ES2595501T3

ES2595501T3 - Dipiridil-dihidropirazolonas sustituidas y su uso

Info

Publication number: ES2595501T3
Application number: ES07819021.2T
Authority: ES
Inventors: Kai Thede; Ingo Flamme; Felix Oehme; Jens-Kerim ERGÜDEN; Friederike Stoll; Hanno Wild; Peter Kolkhof; Hartmut Beck; Mario Jeske
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2006-10-26
Filing date: 2007-10-16
Publication date: 2016-12-30
Anticipated expiration: 2027-10-16
Also published as: CA2667385A1; EP2097404B1; EP2097404A1; DE102006050515A1; US8609698B2; JP2010507605A; CN101600710A; CA2667385C; CL2007003082A1; US20100093803A1; WO2008067874A1; KR20090081000A

Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que A representa CH, R1 representa un sustituyente seleccionado de la serie de cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -O-C(>=O)-NR9R10, -NR11-C(>=O)-R12, -NR13-C(>=O)-OR14, -NR15- C(>=O)-NR16R17, -NR18-SO2-R19 y -NR25R26, en los que (i) cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros por su parte en cada caso pueden estar sustituidos de una a tres veces, de manera igual o distinta, con restos seleccionados de la serie de alquilo (C1-C6), halógeno, ciano, oxo, hidroxilo, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, -C(>=O)-NR6R7, -O-C(>=O)-NR9R10, -NR11-C(>=O)-R12, -NR13-C(>=O)-OR14, -NR15-C(>=O)- NR16R17, -NR18-SO2-R19, -OR23 y -NR25R26, pudiendo estar sustituido el resto alquilo mencionado en último lugar por su parte hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halógeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, monoalquil( C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo y/o heteroarilo de 5 o 6 miembros, (ii) R6, R9, R12, R14, R16, R19, R23 y R25 independientemente entre sí en cada aparición individual representan un resto seleccionado de la serie de alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo y pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halógeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y/o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, (iii) R7, R10, R11, R13, R15, R17, R18 y R26 independientemente entre sí en cada aparición individual representan un resto seleccionado de la serie de hidrógeno y alquilo (C1-C6), pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halógeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo, y/o en los que (iv) R6 y R7, R9 y R10, R11 y R12, R13 y R14, R15 y R16, R18 y R17, R18 y R19 así como R25 y R26 pueden formar en cada caso por parejas junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)- amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo, R2 representa un sustituyente seleccionado de la serie -O-C(>=O)-NR9AR10A, -NR11A-C(>=O)-R12A, -NR13A-C(>=O)- OR14A, -NR15A-C(>=O)-NR16AR17A, -NR18A-SO2-R19A y -NR25AR26A, en los que (i) R9A, R12A, R14A, R16A, R19A y R25A independientemente entre sí representan alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido en cada caso con halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(C1-C4)-carbonilo, (ii) R10A, R11A, R13A, R15A, R17A, R18A y R26A independientemente entre sí representan hidrógeno o alquilo (C1- C6), que puede estar sustituido en cada caso con halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(C1-C4)- carbonilo, y/o en los que (iii) R9A y R10A, R11A y R12A, R13A y R14A, R15A y R16A, R16A y R17A, R18A y R19A así como R25A y R26A pueden formar en cada caso por parejas junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1- C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo, m representa el número 1, n representa los números 0 o 1 y R3 representa hidrógeno, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

DESCRIPCION

Dipiridil-dihidropirazolonas sustituidas y su uso

La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de dipiridildihidropirazolona sustituidos, a procedimientos para su preparacion, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asf como a su uso para la preparacion de farmacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de enfermedades cardiovasculares y hematologicas, de enfermedades renales asf como para potenciar la cicatrizacion de heridas.

Una provision deficiente de oxfgeno al organismo humano o sus componentes, que deteriora el funcionamiento regular del organismo o sus componentes debido a su duracion y/o su extension o causa la completa desactivacion de su funcionamiento, se denomina hipoxia. Una hipoxia puede originarse por una reduccion del oxfgeno disponible en el aire respirado (por ejemplo durante periodos a gran altura), por trastornos de la respiracion externa (por ejemplo como resultado de alteraciones del funcionamiento de los pulmones u obstruccion de las vfas respiratorias), por una reduccion del volumen minuto cardiaco (por ejemplo en el caso de una insuficiencia cardiaca, una sobrecarga aguda del ventnculo derecho con embolia pulmonar), por una capacidad demasiado baja de transporte de oxfgeno por la sangre (por ejemplo como resultado de anemia o intoxicacion, por ejemplo con monoxido de carbono), localmente limitada por una reduccion del flujo sangumeo como consecuencia de oclusiones vasculares (estados de isquemia, por ejemplo en general del corazon, de las extremidades inferiores o del cerebro, macro y microangiopatfas diabeticas) o tambien por aumento del requerimiento de oxfgeno por los tejidos (por ejemplo como resultado de aumento de la actividad muscular o inflamaciones locales) [Eder, Gedigk (ed.), Allgemeine Pathologie y pathologische Anatomie, 33a ed., Springer Verlag, Berlin, 1990].

El organismo humano puede, de manera condicionada, adaptarse de manera aguda y cronica a situaciones de provision reducida de oxfgeno. Ademas de una respuesta inmediata, que incluye entre otras cosas un incremento del volumen minuto cardiaco y el volumen respiratorio, asf como una dilatacion local de los vasos sangumeos a traves de mecanismos de control nerviosos vegetativos, la hipoxia genera un cambio en la transcripcion de numerosos genes. La funcion de los productos genicos sirve a este respecto para la compensacion de la deficiencia de oxfgeno. Asf se incrementa la expresion de varias enzimas de la glicolisis y el transportador de glucosa 1, de manera que aumenta la obtencion anaerobica de ATP y permite la supervivencia a la deficiencia de oxfgeno [Schmidt, Thews (ed.), Physiologie des Menschen, 27a edicion, Springer Verlag, Berlin, 1997; Loffler, Petrides (ed.), Biochemie y Pathobiochemie, 7a edicion, Springer Verlag, Berlin, 2003].

Ademas, la hipoxia conduce al incremento de la expresion del factor de crecimiento de celulas endoteliales vasculares, VEGF, de manera que se estimula la regeneracion de los vasos sangumeos (angiogenesis) en los tejidos hipoxicos. Por lo tanto, se mejora el flujo sangumeo a traves del tejido isquemico a largo plazo. Esta contrarregulacion sucede evidentemente solo de manera muy insuficiente en el caso de diversas enfermedades cardiovasculares y enfermedades por oclusion vascular [revision en: Simons y Ware, Therapeutic angiogenesis in cardiovascular disease, Nat. Rev. Drug. Discov. 2 (11), 863-71 (2003)].

Ademas, en caso de hipoxia sistemica, se incrementa la expresion de la hormona peptfdica eritropoyetina formada sobre todo en los fibroblastos intersticiales de los rinones. Por lo tanto, se estimula la formacion de eritrocitos en la medula osea, y con ello se incrementa la capacidad de transporte de oxfgeno por la sangre. Este efecto se ha usado y se usa por atletas de alto rendimiento en lo que se denomina entrenamiento a gran altura. Un descenso de la capacidad de transporte de oxfgeno por la sangre, por ejemplo como resultado de una anemia despues de una hemorragia, por lo general causa un incremento de la produccion de eritropoyetina en el rinon. En ciertas formas de anemia, este mecanismo regulador puede estar alterado, o su valor normal puede estar fijado mas bajo. Asf, por ejemplo en pacientes que padecen insuficiencia renal, si bien se produce eritropoyetina en el parenquima renal, sin embargo en cantidades claramente reducidas con respecto a la capacidad de transporte de oxfgeno por la sangre, lo que tiene como consecuencia una denominada anemia renal. La anemia renal en particular, pero tambien las anemias causadas por tumores e infeccion por VIH se tratan convencionalmente mediante administracion parenteral de eritropoyetina recombinante humana (rhEPO). Actualmente no existe ninguna terapia alternativa a esta terapia costosa con un farmaco disponible por via oral [revision en: Eckardt, The potential of erythropoietin and related strategies to stimulate erythropoiesis, Curr. Opin. Investig. Drugs 2(8), 1081-5 (2001); Berns, Should the target hemoglobin for patients with chronic kidney disease treated with erythropoietic replacement therapy be changed?, Semin. Dial. 18 (1), 22-9 (2005)]. Estudios recientes demuestran que, ademas de su accion de incremento de la eritropoyesis, la eritropoyetina tambien ejerce una accion protectora (antiapoptotica) independiente de esto sobre el tejido hipoxico, en particular el corazon y el cerebro. Ademas, de acuerdo con estudios recientes, una terapia con eritropoyetina reduce la severidad promedio de morbilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca [revision en: Caiola y Cheng, Use of erythropoietin in heart failure management, Ann. Pharmacother. 38 (12), 2145-9 (2004); Katz, Mechanisms and treatment of anemia in chronic heart failure, Congest. Heart. Fail. 10 (5),243-7 (2004)].

Los genes descritos anteriormente inducidos por hipoxia tienen la caractenstica comun de que el incremento de su expresion en hipoxia se causa por el denominado factor de transcripcion inducible por hipoxia (HIF). En el caso de HIF se trata de un factor de transcripcion heterodimerico que esta constituido por una subunidad alfa y una subunidad beta. Se han descrito tres isoformas de HIF alfa, de las cuales HIF-1 alfa y HIF-2 alfa son altamente homologas y tienen importancia para la expresion genica inducida por hipoxia. Mientras que la subunidad beta (de la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

que se han descrito 2 isoformas), tambien denominada ARNT (traslocador nuclear de receptor hidrocarbonado arilo), es de expresion constitutiva, la expresion de la subunidad alfa depende del contenido en oxfgeno en la celula. En normoxia, la protema HIF alfa se poliubiquitiniza y luego se degrada en el proteosoma. En hipoxia, esta degradacion esta inhibida, de modo que HIF alfa puede dimerizarse con ARNT y puede activar sus genes diana. El dfmero de HIF se une segun esto a los denominados elementos responsables de la hipoxia (HRE) en las secuencias reguladoras de sus genes dianas. Los HRE se definen mediante una secuencia consenso. Los HRE funcionales se han detectado en los elementos reguladores de numerosos genes inducidos por hipoxia [revision en: Semenza, Hypoxia- inducible factor 1: oxygen homeostasis and disease pathophysiology, Trends Mol. Med. 7 (8), 345-50 (2001); Wenger y Gassmann, Oxygen(es) and the hypoxia-inducible factor-1, Biol. Chem. 378 (7), 609-16 (1997)].

El mecanismo molecular sobre el que se basa esta regulacion de HIF alfa se aclaro por los trabajos de varios grupos de investigadores independientes. El mecanismo esta conservado entre especies: HIF alfa se hidroxila por una subclase de prolil-4-hidroxilasas dependientes de oxfgeno denominada PHD o EGLN, en dos restos prolilo espedficos (P402 y P564 de la subunidad HIF-1 alfa humana). En el caso de las HIF-prolil-4-hidroxilasas se trata de dioxigenasas que convierten 2-oxoglutarato dependientes de hierro [Epstein et al., C. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation, Cell 107 (1), 43-54 (2001); Bruick y McKnight, A conserved family of prolil-4-hydroxylases that modify HIF, Science 294 (5545), 1337-40 (2001); Ivan et al., Biochemical purification and pharmacological inhibition of a mammalian prolyl hydroxylase acting on hypoxia-inducible factor, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (21), 13459-64 (2002)]. Las enzimas fueron registradas como prolil-hidroxilasas por primera vez en 2001 [Aravind y Koonin, The DNA-repair protein AlkB, EGL-9, and leprecan define new families of 2-oxoglutarate- and irondependent dioxygenases, Genome Biol. 2 (3), research0007.1-0007.8, Epub 2001 Feb 19].

La protema supresora de tumor pVHL, que junto con las elonginas B y C conforma el denominado complejo VBC, que adapta la subunidad HIF alfa a una E3 ubiquitina-ligasa, se une a la subunidad de HIF alfa prolilhidroxilada. Dado que la prolil-4-hidroxilacion de la subunidad HIF alfa y su posterior degradacion se efectua dependiendo de la concentracion intracelular de oxfgeno, las HIF-prolil-4-hidroxilasas tambien se han denominado sensores de oxfgeno celular. Se han identificado tres isoformas de estas enzimas: EGLN1/PHD2, EGLN2/PHD1 y EGLN3/PHD3. Dos de estas enzimas (EGLN2/PHD1 y EGLN3/PHD3) se inducen por transcripcion incluso en hipoxia y posiblemente son responsables de la reduccion de los niveles de HIF alfa que se observan en hipoxia cronica [revision en: Schofield y Ratcliffe, Oxygen sensing by HIF hydroxylases, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 5 (5), 343-54 (2004)].

Una inhibicion farmacologica selectiva de las HIF-prolil-4-hidroxilasas causa el incremento de la expresion genica de los genes diana dependientes de HIF y con ello es beneficiosa para la terapia de numerosos smdromes patologicos. En el caso de enfermedades del sistema cardiovascular en particular, es de esperar una mejora del curso de las enfermedades a partir de la induccion de nuevos vasos sangumeos y el cambio de la situacion metabolica de los organos isquemicos de la produccion de ATP aerobica a la produccion anaerobica. Una mejora de la vascularizacion de heridas cronicas promueve el proceso de la curacion, especialmente en el caso de ulcera venosa de mala cicatrizacion y otras heridas cutaneas cronicas. La induccion de eritropoyetina endogena en ciertas formas de enfermedad, en particular en pacientes con anemia renal, tambien es un objetivo terapeutico deseado.

Los inhibidores de HIF-prolil-4-hidroxilasa descritos hasta ahora en la literatura cientffica no cumplen los requisitos exigidos a un farmaco. Segun esto se trata o bien de analogos de oxoglutarato competitivos (tal como por ejemplo N-oxalilglicina), que se caracterizan por su muy baja potencia de accion, y por tanto en modelos in vivo han demostrado hasta ahora no tener accion en el sentido de una induccion de los genes diana de HIF. O se trata de agentes formadores de complejos de hierro (quelantes), tal como desferroxamina, que actuan como inhibidores no espedficos de dioxigenasas que contienen hierro, y aunque llevan a cabo una induccion de los genes diana, tal como por ejemplo eritropoyetina, in vivo, evidentemente actuan contra la eritropoyesis al formar complejos con el hierro disponible.

El objetivo de la presente invencion es la facilitacion de nuevos compuestos que pueden usarse para el tratamiento de enfermedades, en particular enfermedades cardiovasculares y hematologicas.

En el contexto de la presente invencion se describen ahora compuestos que actuan como inhibidores espedficos de las HIF-prolil-4-hidroxilasas y debido a este mecanismo de accion espedfico provoca in vivo, tras la administracion parenteral u oral, la induccion de genes diana de HIF, tales como por ejemplo eritropoyetina, y de los procesos biologicos originados mediante esto, tal como por ejemplo eritropoyesis.

Las 2-heteroaril-4-aril-1,2-dihidropirazolonas con accion bactericida y/o fungicida se divulgan en los documentos EP 165 448 y EP 212 281. El uso de 2-heteroaril-4-aril-1,2-dihidropirazolonas como inhibidores de lipoxigenasas para el tratamiento de enfermedades de las vfas respiratorias, cardiovasculares e inflamatorias se reivindica en el documento EP 183 159. Las 2,4-difenil-1,2-dihidropirazolonas con actividad herbicida se describen en el documento DE 2 651 008. Sobre la preparacion y las propiedades farmacologicas de ciertas 2- piridil-1,2-dihidropirazolonas se informa en Helv. Chim. Acta 49 (1), 272-280 (1966). En los documentos WO 96/12706, WO 00/51989 y WO 03/074550 se reivindican otros compuestos con estructura parcial de dihidropirazolona asf como su uso para el tratamiento de enfermedades, y en el documento WO 02/092573 se describen derivados de pirazol-4-ilpiridina y de pirazol-4-ilpirimidina como inhibidores de cinasa. Los derivados de pirazoles sustituidos con heteroarilo para el

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

tratamiento del dolor y diversas enfermedades del SNC tambien se describen en los documentos WO 03/051833 y WO 2004/089303. Mientras tanto, en el documento WO 2006/114213 se han divulgado 2,4-dipiridil-1,2- dihidropirazolonas como inhibidores de HIF-prolil 4-hidroxilasas.

Son objeto de la presente invencion compuestos de formula general (I)

imagen1

en la que

A

representa CH,

representa un sustituyente seleccionado de la serie cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -O-C(=O)-NR9R10, -NR11-C(=O)-R12, -NR13-C(=O)-OR14, -NR15-C(=O)-

NR16R17, -NR18-SO2-R19 y -NR25R26

en los que

(i) cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros por su parte en cada caso pueden estar sustituidos de una a tres veces, de manera igual o distinta, con restos seleccionados de la serie alquilo (C1-C6), halogeno, ciano, oxo, hidroxilo, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, -C(=O)-NR6R7, -O-C(=O)-NR9R10, -NR11-C(=O)-R12, -NR13-C(=O)-OR14, -NR15-C(=O)- NR16R17, NR18-SO2-R19, -OR23 y-NR25R26,

pudiendo estar sustituido el resto alquilo mencionado en ultimo lugar por su parte hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono- alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo y/o heteroarilo de 5 o 6 miembros,

(ii) R6, R9, R12

R23 y R25 independientemente entre si en cada aparicion individual representan

R14, R16, R

un resto seleccionado de la serie alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo y

pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y/o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

(iii) R7 R10, R11

R18 y R26 independientemente entre si en cada aparicion individual representan

R13, R15, R

un resto seleccionado de la serie hidrogeno y alquilo (C1-C6),

pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo, y/o en los que

(iv) R6 y R7, R9 y R10,

R11 y R12, R13y R14,

R15y R16,

R16 y R17,

R18 y R19 as^ como R25 y R26 pueden formar en

cada caso por parejas junto con los atomos a los que estan unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)- amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

representa un sustituyente seleccionado de la serie -O-C(=O)-NR9AR10A, OR14A, -NR15A-C(=O)-NR16AR17A, -NR18A-SO2-R19A y -NR25AR26A, en los que

NR11A-C(=O)-R12A,

-NR13A-C(=O)-

(i) R9A, R12A, R14A, R16A, R19A y R25A independientemente entre s^ representan alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido en cada caso con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

(ii) R10A, R11A, R13A, R15A, R17A, R18A y R26A independientemente entre si representan hidrogeno o alquilo (C1- C6), que puede estar sustituido en cada caso con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(C1-C4)- carbonilo,

y/o en los que

R

2

R

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

(iii) R9A y R10A,

R11a y R12A,

R13A y R14A,

R15A y R16A,

R16A y R17A,

r18A y r19A as^ como R25A y R26A pueden

formar en cada caso por parejas junto con los atomos a los que estan unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(Ci- C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(Ci-C4)-carbonilo,

m

representa el numero 1,

n representa el numero 0 o 1

y

R3 representa hidrogeno,

as^ como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos de acuerdo con la invencion son los compuestos de formula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos por la formula (I) de las formulas mencionadas a continuacion y sus sales solvatos y solvatos de las sales asf como los compuestos mencionados a continuacion como ejemplos de realizacion, comprendidos por la formula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, en tanto que no se trate ya, en caso de los compuestos mencionados a continuacion, comprendidos por la formula (I), de sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden existir dependiendo de su estructura en formas estereoisomericas (enantiomeros, diastereomeros). Por tanto, la invencion comprende los enantiomeros o diastereomeros y sus respectivas mezclas. A partir de tales mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros pueden aislarse los componentes unitarios estereoisomericos de manera conocida.

Siempre que los compuestos de acuerdo con la invencion puedan existir en formas tautomericas, la presente invencion comprende todas las formas tautomericas.

Como sales se prefieren en el contexto de la presente invencion sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion. Estan comprendidas tambien sales que no son adecuadas por sf mismas para las aplicaciones farmaceuticas, sin embargo por ejemplo pueden usarse para el aislamiento o la purificacion de los compuestos de acuerdo con la invencion.

Las sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion comprenden sales de adicion de acido de acidos minerales, acidos carboxflicos y acidos sulfonicos, por ejemplo sales del acido clorhudrico, acido bromhudrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido naftalenodisulfonico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido lactico, acido tartarico, acido malico, acido cftrico, acido fumarico, acido maleico y acido benzoico.

Las sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion comprenden tambien sales de bases habituales, tales como a modo de ejemplo y preferentemente sales de metal alcalino (por ejemplo sales de sodio y potasio), sales alcalinoterreas (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amomaco o aminas organicas con 1 a 16 atomos de C, tal como a modo de ejemplo y preferentemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procama, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.

Como solvatos se denominan, en el contexto de la invencion, aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invencion que forman un complejo en estado solido o lfquido mediante coordinacion con moleculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de los solvatos, en los que se realiza la coordinacion con agua. Como solvatos se prefieren, en el contexto de la presente invencion, hidratos.

En el contexto de la presente invencion, los sustituyentes tienen, en tanto que no se especifique lo contrario, el siguiente significado:

alquilo (C1-CR) y alquilo (C1-C4) representan en el contexto de la invencion un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 o 1 a 4 atomos de carbono. Se prefiere un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 atomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ferc-butiio, 1 -etil-propilo, n-pentilo y n-hexilo.

Alcoxilo (C1-Cb) y alcoxilo (C1-C4) representan en el contexto de la invencion un resto alcoxilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 o 1 a 4 atomos de carbono. Se prefiere un resto alcoxilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 atomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, ferc-butoxilo, n-pentoxilo y n-hexoxilo.

Mono-alquil(C1-C6)-amino y mono-alquil(C1-C4)-amino representan en el contexto de la invencion un grupo amino con un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificado que presenta de 1 a 6 o de 1 a 4 atomos de carbono. Se prefiere un resto monoalquilamino de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 atomos de carbono. A modo de ejemplo y

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

preferentemente se mencionan: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, ferc-butilamino, n-pentilamino y n-hexilamino.

Di-alquil(Ci-Cfi)-amino y di-alquil(Ci-C4)-amino representan en el contexto de la invencion un grupo amino con dos sustituyentes alquilo iguales o distintos de cadena lineal o ramificados, que presentan en cada caso de 1 a 6 o de 1 a 4 atomos de carbono. Se prefieren restos dialquilamino de cadena lineal o ramificados con en cada caso de 1 a 4 atomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil- N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N,N-diisopropilamino, N-n-butil-N-metilamino, N- ferc-butil-N-metilamino, N-metil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino.

Acilo (C1-C4) [alcanoflo (C1-C4)] representa en el contexto de la invencion un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 atomos de carbono, que lleva en la posicion 1 un atomo de oxfgeno unido de manera doble y esta enlazado a traves de la posicion 1. Se prefiere un resto acilo con 1 a 4 atomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: formilo, acetilo, propionilo, n-butirilo e /so-butirilo.

Acil(C1-C4)-amino representa en el contexto de la invencion un grupo amino con un sustituyente acilo de cadena lineal o ramificado que presenta 1 a 4 atomos de carbono y esta enlazado a traves del grupo carbonilo con el atomo de N. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: formilamino, acetilamino, propionilamino, n-butirilamino e /so-butirilamino.

Alcoxi(C1-C6)-carbonilo y alcoxi(C1-C4)-carbonilo representan en el contexto de la invencion un resto alcoxilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 o 1 a 4 atomos de carbono, que esta enlazado a traves de un grupo carbonilo. Se prefiere un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 atomos de carbono en el grupo alcoxilo. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxi-carbonilo y ferc-butoxicarbonilo.

Cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquilo (C3-C6) representan en el contexto de la invencion un carbociclo monodclico, saturado con 3 a 7 o 3 a 6 atomos de carbono de anillo. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

Heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros representa en el contexto de la invencion un heterociclo monodclico, saturado con en total de 4 a 7 atomos de anillo, que contiene uno o dos heteroatomos de anillo de la serie N, O y/o S y esta enlazado a traves de un atomo de carbono de anillo o eventualmente un atomo de nitrogeno de anillo. A modo de ejemplo se mencionan: azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, 1,3- oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, hexahidroazepinilo, hexahidro-1,4-diazepinilo. Se prefiere un resto heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros con en total de 4 a 6 atomos de anillo, que contiene uno o dos heteroatomos de anillo de la serie N y/o O, tal como por ejemplo pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo.

Heteroarilo de 5 o 6 miembros representa en el contexto de la invencion un heterociclo aromatico (compuestos heteroaromaticos) con en total 5 o 6 atomos de anillo, que contiene hasta cuatro heteroatomos de anillo iguales o distintos de la serie N, O y/o S y esta enlazado a traves de un atomo de carbono de anillo o eventualmente a traves de un atomo de nitrogeno de anillo. A modo de ejemplo se mencionan: furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo. Se prefieren restos de heteroarilo de 5 o 6 miembros con hasta tres heteroatomos de anillo de la serie N, O y/o S, tal como por ejemplo furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo.

Halogeno incluye en el contexto de la invencion fluor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren fluor, cloro y bromo, se prefieren especialmente fluor y cloro.

Si los restos en los compuestos de acuerdo con la invencion estan sustituidos, los restos pueden estar sustituidos una o varias veces, en tanto que no se especifique lo contrario. En el contexto de la presente invencion se aplica que para todos los restos que aparecen varias veces, su significado sea independiente entre sf. Se prefiere una sustitucion con uno, dos o tres sustituyentes iguales o distintos. Se prefiere muy especialmente la sustitucion con uno o dos sustituyentes iguales o distintos.

Se prefieren en el contexto de la presente invencion compuestos de formula (I), en la que

A representa CH,

R1 * * representa un sustituyente seleccionado de la serie cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -O-C(=O)-NR9R10, -NR11-C(=O)-R12, -NR13-C(=O)-OR14, -NR15-C(=O)- NR16R17, -NR18-SO2-R19 y -NR25R26, en los que

(i) cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros por su

parte en cada caso pueden estar sustituidos de una a tres veces, de manera igual o distinta, con restos

seleccionados de la serie alquilo (C1-C6), halogeno, ciano, oxo, hidroxilo, amino, hidroxicarbonilo,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

aminocarbonilo, -C(=O)-NR6R

NR16R17, -NR18-SO2-R19,

OR23 y

-O-C(=O)-NR9R10,

-nr25r26,

-NR11-C(=O)-R12,

-NR13-C(=O)-OR14,

-NR15-C(=O)-

(ii) R6, R9, R12

R23 y R25 independientemente entre s^ en cada aparicion individual representan

R, R16, R

(iii) R7, R10, R11

R18 y R26 independientemente entre si en cada aparicion individual representan

R, R, R

un resto seleccionado de la serie hidrogeno y alquilo (C1-C6),

(iv) R6 y R7, R9 y R10,

R11 y R12,

R13y R14,

R15y R16,

R16y R17,

R18 y R19 as^ como R25 y R26 pueden formar en

cada caso por parejas junto con los atomos a los que estan unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluoro-metilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)- amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

m

representa un sustituyente seleccionado de la serie halogeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), trifluorometoxilo, amino, hidroxicarbonilo y -C(=O)-NH-R7A, en los que alquilo (C1-C6) y alcoxilo (C1-C6) pueden estar sustituidos por su parte con hidroxilo y

R7A significa hidrogeno o alquilo (C1-C4), representa el numero 1,

n representa el numero 0 o 1

y

R3 representa hidrogeno,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Se prefieren en el contexto de la presente invencion tambien compuestos de formula (I), en la que

A representa CH,

R1 representa un sustituyente seleccionado de la serie alquilo (C1-C6), trifluorometilo, halogeno, ciano, nitro,

hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), amino, hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C6)-carbonilo y -C(=O)-NH-R7, en los que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido por su parte con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)- amino, di-alquil(c1-C4)-amino o un grupo de formula -NH-C(=O)-R12 -NH-C(=O)-NH-R16 o -NH-SO2-R19, en los que

12 16 19

R , R y R significan en cada caso alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido con hidroxilo o alcoxilo (C1-

C4),

y7

R significa hidrogeno o alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido con hidroxilo o alcoxilo (C1-C4),

■NR11A-C(=O)-R12A,

-NR13A-C(=O)-

(i) R9A, R12A, R14A, R16A, R19Ay R25A independientemente entre si representan alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido en cada caso con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

o1 A °11A 0 3A o15A °17A °18A " °26A independientemente entre si representan hidrogeno o alquilo (C1-

(ii) R10A, R11A, R13A, R

^ R17A, R18A y R2

2

R

2

R

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Cq), que puede estar sustituido en cada caso con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(C1-C4)- carbonilo, y/o en los que

(iii) R9A y R10A, R11a y R12A, R13A y R14A, R15A y R1qa, R1qa y R17A, R18A y R19A as^ como R25A y R2QA pueden formar en cada caso por parejas junto con los atomos a los que estan unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o Q miembros que puede estar sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1- C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

m

representa el numero 1,

n representa el numero 0 o 1 y

R3 representa hidrogeno,

as^ como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

A representa CH,

R1 representa alquilo (C1-Cq), que

(i) esta sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie halogeno, ciano, trifluorometilo cicloalquilo (C3-Cq), heterocicloalquilo de 4 a Q miembros, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, -C(=O)-NRQR7, -O-C(=O)-NR9R10, -NR11-C(=O)-R12, -NR13-C(=O)-OR14, -NR15-C(=O)- NR1QR17, -NR18-SO2-R19, -OR23 y-NR25R2Q

y ademas puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1- C4)-amino o acil(C1-C4)-amino, o

(ii) esta sustituido dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino y acil(C1-C4)-amino, en los que

(a) los restos cicloalquilo y heterocicloalquilo mencionados anteriormente pueden estar sustituidos por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di- alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

(b) R7, R10, R11, R13, R15, R17, R18 y R2Q independientemente entre sf en cada aparicion individual

representan un resto seleccionado de la serie hidrogeno y alquilo (C1-Cq),

pudiendo estar sustituido alquilo (C1-Cq) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-

amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

(c) Rq, R9 y R14 independientemente entre si en cada aparicion individual representan un resto seleccionado de la serie alquilo (C1-Cq), cicloalquilo (C3-Cq) y heterocicloalquilo de 4 a Q miembros, pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-Cq) y heterocicloalquilo de 4 a Q miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo

y

amino, hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-Cq) y/o heterocicloalquilo de 4 a Q miembros,

(d) R , R y R independientemente entre si en cada aparicion individual representan un resto seleccionado de la serie alquilo (C1-Cq), cicloalquilo (C3-Cq) y heterocicloalquilo de 4 a Q miembros, pudiendo estar sustituido cicloalquilo (C3-Cq) y heterocicloalquilo de 4 a Q miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo

y

pudiendo estar sustituido alquilo (C1-Cq) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie halogeno, ciano, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-Cq) y heterocicloalquilo de 4 a Q miembros,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

R2

(e) R23 y R25 independientemente entre sf en cada aparicion individual representan un resto seleccionado de la serie alquilo (C1-Ca), cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo y

estando sustituido alquilo (C1-Ca) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie halogeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono- alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y/o en los que

(f) R6 y R7, R9 y R10, R11 y R12, R13 y R14, R15 y R16, R16 y R17, R18 y R19 as^ como R25 y R26 pueden formar en cada caso por parejas junto con los atomos a los que estan unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono- alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

representa un sustituyente seleccionado de la serie halogeno, ciano, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, -C(=O)-NR6AR7A, -O-C(=O)-NR9AR10 , -NR11A- C(=O)-R12A, -NR13A-C(=O)-OR14A, -NR15A-C(=O)-NR16AR17A, -NR18a-S02-R19A, -OR23A y -NR25AR26A, en los que

(i) alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(C1-C4)- carbonilo,

(ii) R6A, R9A, R12A, R14A, R16A, R19A, R23A y R25A independientemente entre s^ representan alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido en cada caso con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

(iii) R7A, R10A, R11A, R13A, R15A, R17A, R18A y R26A independientemente entre si representan hidrogeno o alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido en cada caso con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

y/o en los que

(iv) R6A y R7A, R9A y R10A, R11A y R12A, R13A y R14A, R15A y R16A, R16A y R17A, R18A y R19A as^ como R25A y R26A pueden formar en cada caso por parejas junto con los atomos a los que estan unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

m representa el numero 1,

n representa el numero 0 o 1

y

R3 representa hidrogeno,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Se prefieren en el contexto de la presente invencion tambien compuestos de formula (I), en la que A representa CH,

R1 representa alcoxilo (C1-C6), que esta sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con un resto

seleccionado de la serie halogeno, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, hidroxilo, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, -C(=O)-NR°R7 -O-C(=O)-NR9R10, -NR11-C(=O)- R12, -NR13-C(=O)-OR14, -NR15-C(=O)-NR16R17, -NR18-SO2-R19, -OR23 y -NR25R26, en los que

(i) cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada caso pueden estar sustituidos de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1- C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

(ii) R6, R9, R12, R14, R16, R19, R23 y R25 independientemente entre s^ en cada aparicion individual representan

un resto seleccionado de la serie alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

R2

caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(Ci-C4)-carbonilo

y

pudiendo estar sustituido alquilo (Ci-Ca) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino,

hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-Ca) y/o heterocicloalquilo de 4 a a miembros,

7 in A A ho h c 17 h 0 Oft

(iii) R , R , R , R , R , R , R y R independientemente entre sf en cada aparicion individual representan un resto seleccionado de la serie hidrogeno y alquilo (Ci-Ca),

pudiendo estar sustituido alquilo (Ci-Ca) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (Ci-C4), amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino,

hidroxicarbonilo y/o alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, y/o en los que

(iv) Ra y R7, R9 y Ri0,

R11 y Ri2, Ri3 y Ri4, Ri5 y Ria, Ria y Ri7, Ri8 y Ri9 asf como R25 y R2a pueden formar en

cada caso por parejas junto con los atomos a los que estan unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o a miembros que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (Ci-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (Ci-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(Ci-C4)- amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(Ci-C4)-carbonilo,

representa un sustituyente seleccionado de la serie halogeno, ciano, alquilo (Ci-Ca), trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, -C(=O)-NRaAR7A, -O-C(=O)-NR9ARi0 , -NR11A- C(=O)-Ri2A, -NRi3A-C(=O)-ORi4A, -NRi5A-C(=O)-NRiaARi7A, -NRi8A-SO2-Ri9A, -OR23A y -NR25AR2aA, en los que

(i) alquilo (Ci-Ca) puede estar sustituido con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (Ci-C4), amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(Ci-C4)- carbonilo,

(ii) RaA, R9A, Ri2A, Ri4A, RiaA, Ri9A, R23A y R25A independientemente entre s^ representan alquilo (Ci-Ca), que puede estar sustituido en cada caso con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (Ci-C4), amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(Ci-C4)-carbonilo,

(iii) R7A, Ri0A, RiiA, Ri3A, Ri5A, Ri7A, Ri8A y R2aA independientemente entre sf representan hidrogeno o alquilo (Ci-Ca), que puede estar sustituido en cada caso con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (Ci-C4), amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(Ci-C4)-carbonilo,

y/o en los que

(iv) RaA y R7A, R9A y Ri0A, RiiA y Ri2A, Ri3A y Ri4A, Ri5A y RiaA, RiaA y Ri7A, Ri8A y Ri9A asf como R25A y R2aA pueden formar en cada caso por parejas junto con los atomos a los que estan unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o a miembros que puede estar sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (Ci-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (Ci-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(Ci-C4)-carbonilo,

m representa el numero i,

n representa el numero 0 o i

y

R3 representa hidrogeno,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

A representa CH,

R1 representa el grupo -C(=O)-NRaR7,

en el que (i)

Ra significa cicloalquilo (C3-Ca) o heterocicloalquilo de 4 a a miembros, que pueden estar sustituidos en cada caso de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, o

significa alquilo (Ci-Ca) que

(a) esta sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie halogeno, ciano, trifluorometilo, amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y ademas puede estar sustituido con hidroxilo o alcoxilo (C1-C4), o

(b) esta sustituido dos veces con hidroxilo y/o alcoxilo (C1-C4), y

R7 significa hidrogeno, o en el que (ii)

R6 significa alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo y

y7

R significa alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1- C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo, o en el que (iii)

R6 y R7 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)- amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

representa un sustituyente seleccionado de la serie halogeno, ciano, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, -C(=O)-NR6AR7A, -O-C(=O)-NR9AR10 , -NR11A- C(=O)-R12A, -NR13A-C(=O)-OR14A, -NR15A-C(=O)-NR16AR17A; -NR-SO2-R19A; -OR23A y -NR25AR26A, en los que

(ii) R6A, R9A, R12A

23A 25A

R y R independientemente entre si representan alquilo (C1-C6), que

R'4A, R'6A, R

puede estar sustituido en cada caso con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

(iii) R7A, R10A

IIA ^ I3A ^ I5A ^ l/A ^ IOr

(C1-C6), que puede estar sustituido

y R independientemente entre si representan hidrogeno o alquilo en cada caso con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(C1-C4)-carbonilo, y/o en los que

(iv) R6A y R7A,

R9A y R10A,

R11A y R12A,

R13A y R14A,

R15A y R16A,

R16A y R17A,

R1OA y R19A as^ como R25A y R26A

pueden formar en cada caso por parejas junto con los atomos a los que estan unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

m representa el numero 1,

n representa el numero 0 o 1 y

R3

representa hidrogeno,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Se prefieren especialmente en el contexto de la presente invencion compuestos de formula (I-A) o (I-B)

2

R

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen2

en las que

R1 representa heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que pueden estar

sustituidos en cada caso una o dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie fluor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), hidroxilo, amino, hidroxicarbonilo, -OR23 y-NR25R26, en los que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido por su parte de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo y/o heteroarilo de 5 o 6 miembros,

R23 y R25 independientemente entre si en cada aparicion individual significan alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y/o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y

R en cada aparicion individual significa hidrogeno o alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(Ci- C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino y/o hidroxicarbonilo, y

R2 representa hidrogeno, fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxilo (C1-C4),

trifluorometoxilo, amino o hidroxicarbonilo,

as^ como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Se prefieren especialmente en el contexto de la presente invencion tambien compuestos de formula (I-A) o (I-B)

imagen3

en las que

R1 representa alquilo (C1-C6) que

(i) esta sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie fluor, cloro, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, hidroxicarbonilo, - C(=O)-NR6R7 -O-C(=O)-NR9R10, -NR11-C(=O)-R12, -NR13-C(=O)-OR14, -NR15-C(=O)-NR16R17, -NR18-SO2-R19,

-OR23 y -NR25R26

y ademas puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci- C4)-amino o acil(Ci-C4)-amino, o

(a) los restos cicloalquilo y heterocicloalquilo mencionados anteriormente pueden estar sustituidos por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), oxo, amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino y/o hidroxicarbonilo,

(b) R7, R10, R11, R13, R15, R17, R18 y R26 independientemente entre s^ en cada aparicion individual

representan un resto seleccionado de la serie hidrogeno y alquilo (C1-C4), pudiendo estar sustituido alquilo

5

10

15

20

25

30

35

40

45

(C1-C4) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino y/o hidroxicarbonilo,

(c) R6, R9 y R14 independientemente entre s^ en cada aparicion individual representan un resto

seleccionado de la serie alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino y/o

hidroxicarbonilo

y

pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino,

hidroxicarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y/o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

(d) R , R y R independientemente entre si en cada aparicion individual representan un resto

hidroxicarbonilo

y

estando sustituido alquilo (C1-C4) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie fluor, cloro, ciano, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

(e) R23 y R25 independientemente entre si en cada aparicion individual representan un resto seleccionado de la serie alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino y/o

hidroxicarbonilo y

estando sustituido alquilo (C1-C4) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie fluor, cloro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di- alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y/o en los que

(f) R6 y R7, R9 y R10, R11 y R12, R13 y R14, R15 y R16, R16 y R17, R18 y R19 as^ como R25 y R26 pueden formar

en cada caso por parejas junto con los atomos a los que estan unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di- alquil(C1-C4)-amino y/o hidroxicarbonilo,

y

trifluorometoxilo, amino o hidroxicarbonilo,

as^ como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

imagen4

en las que

seleccionado de la serie fluor, cloro, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, hidroxilo, amino, hidroxicarbonilo, -C(=O)-NR6R7, -O-C(=O)-NR9R10, -NR11-C(=O)-R12, -NR13-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

C(=O)-OR14, -NR15-C(=O)-NR16R17, -NR18-SO2-R19, -OR23 y-NR25R26, en los que

R2

(i) cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada caso pueden estar sustituidos de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), oxo, amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino y/o hidroxicarbonilo,

(ii) R6, R9, R12, R14, R16, R19, R23 y R25 independientemente entre sf en cada aparicion individual representan

un resto seleccionado de la serie alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino y/o hidroxicarbonilo

y

pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y/o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

7 10 A A ho h c 17 h 0 Oft

(iii) R , R , R , R , R , R , R y R independientemente entre si en cada aparicion individual representan un resto seleccionado de la serie hidrogeno y alquilo (C1-C4), pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono- alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino y/o hidroxicarbonilo,

y/o en los que

(iv) R6 y R7, R9 y R10, R11 y R12, R13 y R14, R15 y R16, R16 y R17

R18 y R19 as^ como R25 y R26 pueden formar en

cada caso por parejas junto con los atomos a los que estan unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)- amino y/o hidroxicarbonilo, y

representa hidrogeno, fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, amino o hidroxicarbonilo,

as^ como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

imagen5

en las que

R1 representa el grupo -C(=O)-NR6R7,

en el que (i)

R6 significa cicloalquilo (C3-C6) o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que pueden estar sustituidos en cada caso de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino y/o hidroxicarbonilo, o

significa alquilo (C1-C6) que

(a) esta sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie fluor, cloro, ciano, trifluorometilo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros

y ademas puede estar sustituido con hidroxilo o alcoxilo (C1-C4), o

(b) esta sustituido dos veces con hidroxilo y/o alcoxilo (C1-C4), y

R7 significa hidrogeno, o en el que (ii)

5

10

15

20

25

30

R6 significa alquilo (C-i-Ca), cicloalquilo (C3-C6) o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), oxo, amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino y/o hidroxicarbonilo y pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y/o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

y7

R significa alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino y/o hidroxicarbonilo, o en el que (iii)

R6 y R7 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)- amino y/o hidroxicarbonilo,

R2 representa hidrogeno, fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, amino o hidroxicarbonilo,

as^ como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Las definiciones de restos indicadas en detalle en las respectivas combinaciones o combinaciones preferentes de restos se sustituyen, independientemente de las respectivas combinaciones de restos indicadas, de manera discrecional tambien por definiciones de restos de otras combinaciones.

Se prefieren muy especialmente combinaciones de dos o varios de los intervalos preferentes mencionados anteriormente.

Los derivados de 1,2-dihidropirazol-3-ona de formula (I) de acuerdo con la invencion pueden encontrarse tambien en la forma tautomerica 1H-pirazol-5-ol (I') (vease el siguiente esquema 1); las dos formas tautomericas se incluyen de manera explfcita por la presente invencion.

Esquema 1

imagen6

Otro objeto de la invencion es un procedimiento para la preparacion de los compuestos de formula (I) de acuerdo con la invencion, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de formula

imagen7

en la que R2, R3 y n presentan los significados indicados anteriormente y Z1 representa metilo o etilo,

en un disolvente inerte eventualmente en presencia de un acido con un compuesto de formula (III)

imagen8

5 en la que A, R1ym presentan los significados indicados anteriormente, para dar compuestos de formula (IV)

imagen9

en la que Z1, A, R1, R2, R3, m y n presentan los significados indicados anteriormente,

que ciclan ya en estas condiciones de reaccion o en una etapa de reaccion posterior bajo la influencia de una base 10 para dar los compuestos de formula (I),

y los compuestos de formula (I) se transforman eventualmente con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

Los compuestos de formula (I) de acuerdo con la invencion, en la que R3 significa hidrogeno, pueden prepararse tambien debido a que se condensa en primer lugar un compuesto de formula (V)

15

en la que Z1, R2 y n presentan los significados indicados anteriormente, con un compuesto de formula (VI)

imagen10

en la que

Z2 representa metilo o etilo,

20 para dar compuestos de formula (VII)

H3C

h3c

M

o—z

o-z

(VI),

imagen11

5

10

15

20

25

30

35

40

en la que Z1, R2yn presentan los significados indicados anteriormente,

y a continuacion se hacen reaccionar en presencia de un acido con un compuesto de formula (III) para dar compuestos de formula (IV-A)

imagen12

en la que Z1, A, R1, R2, m y n presentan los significados indicados anteriormente, que ciclan ya en estas condiciones de reaccion o en una etapa de reaccion posterior bajo la influencia de una base para dar los compuestos de formula (I), en la que R3 representa hidrogeno.

Otros compuestos de acuerdo con la invencion pueden prepararse eventualmente tambien mediante transformaciones de grupos funcionales de sustituyentes individuales, en particular los expuestos en R1 y R2, partiendo de los compuestos de formula (I) obtenidos segun los procedimientos anteriores. Estas transformaciones se realizan segun procedimientos habituales conocidos por el experto y comprenden por ejemplo reacciones tales como sustitucion nucleofila o electrofila, oxidacion, reduccion, hidrogenacion, reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transicion, alquilacion, acilacion, aminacion, esterificacion, disociacion de esteres, eterificacion, disociacion de eteres, formacion de carbonamidas, sulfonamidas, carbamatos y ureas, asf como la introduccion y eliminacion de grupos protectores temporales.

Como disolventes inertes para las etapas de procedimiento (II) + (III) ^ (IV), (IV) ^ (I), (VII) + (III) ^ (IV-A) y (IV-A) ^ (I) son adecuados en particular eteres tales como dietileter, metil-terc-butileter, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y dioxano, o alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol y terc- butanol. Preferentemente se usan metanol, etanol, tetrahidrofurano o mezclas de estos disolventes.

La etapa de procedimiento (V) + (VI) ^ (VII) se realiza preferentemente en dimetilformamida como disolvente o tambien en presencia de un exceso de (VI) sin otro disolvente. Eventualmente puede realizarse la reaccion tambien ventajosamente con radiacion de microondas. La reaccion se realiza en general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +150 °C, preferentemente a de +80 °C a +120 °C [vease tambien J.P. Bazureau et al., Synthesis 1998,967; ibid 2001 (4), 581].

Las etapas de procedimiento (II) + (III) ^ (IV) y (VII) + (III) ^ (IV-A) pueden realizarse eventualmente de manera ventajosa con adicion de un acido. Para ello son adecuados acidos inorganicos u organicos habituales tales como por ejemplo acido clorhudrico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico o acido canfor-10-sulfonico. Preferentemente se usan acido acetico o en particular acido canfor-10-sulfonico o acido p- toluenosulfonico.

La reaccion (II) + (III) ^ (IV) se realiza en general en un intervalo de temperatura de 0 °C a +100 °C, preferentemente a de +10 °C a +50 °C. La reaccion (VII) + (III) ^ (IV-A) se realiza en general en un intervalo de temperatura de +20 °C a +120 °C, preferentemente a de +50 °C a +100 °C.

Las secuencias de procedimiento (II) + (III) ^ (IV) ^ (I) y (VII) + (III) ^ (IV-A) ^ (I) pueden realizarse con realizacion de reaccion en dos etapas o tambien como reaccion en un solo recipiente, sin aislamiento de los compuestos intermedios (IV) o (IV-A). Para esta ultima variante es adecuada en particular la reaccion de los componentes con radiacion de microondas; la reaccion se realiza segun esto en general en un intervalo de temperatura de +50 °C a +200 °C, preferentemente a de +100 °C a +180 °C.

Parcialmente se produce un cierre de anillo para dar (I) tambien ya en la preparacion de (IV) o (IV-A); la ciclacion puede completarse entonces eventualmente mediante tratamiento in situ de la mezcla de reaccion con una base.

Como base para una etapa de ciclacion separada de este tipo (IV) ^ (I) o (IV-A) ^ (I) son adecuadas bases inorganicas u organicas habituales. A esto pertenecen en particular hidroxidos alcalinos tales como por ejemplo hidroxido de sodio o potasio, carbonatos alcalinos o alcalinoterreos tales como carbonato de sodio, potasio, calcio o cesio, alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o potasio, metanolato de sodio o potasio o terc-butilato

de sodio o de potasio, o hidruros alcalinos tales como hidruro de sodio. Preferentemente se usan metanolato o etanolato de sodio.

La reaccion inducida por bases (IV) ^ (I) o (IV-A) ^ (I) se realiza en general en un intervalo de temperatura de 0 °C a +60 °C, preferentemente a de 0 °C a +30 °C.

5 Todas las etapas de procedimiento pueden realizarse a presion normal, elevada o a presion reducida (por ejemplo de 50 a 500 kPa). En general se trabaja a presion normal.

Los compuestos de formula (II) pueden prepararse segun procedimientos habituales en la bibliograffa para la acilacion de C de esteres de acidos carboxflicos a partir de compuestos de formula (V). Los compuestos de formulas (III), (V) y (VI) pueden obtenerse comercialmente, se conocen en la bibliograffa o pueden prepararse en analogfa a 10 procedimientos descritos en la bibliograffa.

La preparacion de los compuestos de acuerdo con la invencion puede ilustrarse mediante el siguiente esquema de reaccion 2:

Esquema 2

imagen13

15 [a): DMF, 16 h, +100 °C; b): etanol, acido canfor-10-sulfonico catalttico, +78 °C; c): NaOEt, etanol, 1 h, TA].

Los compuestos de acuerdo con la invencion muestran un valioso espectro de accion farmacologico imprevisible. Por tanto son adecuados para su uso como farmacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y animales.

Los compuestos de acuerdo con la invencion se caracterizan como inhibidores espedficos de HIF-prolil-4- 20 hidroxilasas.

Debido a sus propiedades farmacologicas, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, en particular de insuficiencia cardiaca, enfermedad de las arterias coronarias, angina de pecho, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, arteriosclerosis,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

hipertension esencial, pulmonar y maligna asf como enfermedad oclusiva arterial periferica.

Los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados ademas para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos de la formacion de la sangre, tales como por ejemplo anemias idiopaticas, anemia renal y anemias que acompanan una enfermedad tumoral (en particular una anemia inducida por quimioterapia), una infeccion (en particular infeccion por VIH) u otra enfermedad inflamatoria, como por ejemplo artritis reumatoide. Los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados ademas para el tratamiento coadyuvante de anemias como resultado de perdida de sangre, anemia por deficiencia de hierro, anemia por deficiencia de vitaminas (por ejemplo como resultado de deficiencia de vitamina B12 o como resultado de deficiencia de acido folico), anemia hipoplasica y aplasica, anemia hemolftica o para el tratamiento coadyuvante de anemias como resultado de trastornos del uso de hierro (anemia sideroacresica) o anemias como resultado de otros trastornos endocrinos (por ejemplo, hipotiroidismo).

Los compuestos tambien son adecuados para incrementar el hematocrito con la finalidad de obtener sangre para autodonacion de sangre antes de intervenciones quirurgicas.

Los compuestos de acuerdo con la invencion ademas pueden usarse para el tratamiento y/o la profilaxis de estados de isquemia relacionados con intervenciones quirurgicas y sus secuelas tras intervenciones quirurgicas, en particular intervenciones del corazon que usan una maquina corazon-pulmon (por ejemplo operaciones de bypass, implantes de valvulas cardiacas), intervenciones de las arterias carotidas, intervenciones de la aorta e intervenciones con apertura instrumental o penetracion del craneo. Los compuestos tambien son adecuados para el tratamiento general y/o la profilaxis en el caso de intervenciones quirurgicas con la finalidad de acelerar la cicatrizacion de heridas y acortar el tiempo de convalecencia.

Los compuestos son adecuados ademas para el tratamiento y la profilaxis de secuelas de estados isquemicos agudos y prolongados del cerebro (por ejemplo accidente cerebrovascular, asfixia perinatal).

Los compuestos pueden usarse ademas para el tratamiento y/o la profilaxis de cancer y para el tratamiento y/o la profilaxis del deterioro del estado de salud que ocurre en el curso del tratamiento de cancer, en particular despues de la terapia con agentes citostaticos, antibioticos e irradiaciones.

Los compuestos tambien son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades de origen reumatico y otras formas patologicas que se cuentan como enfermedades autoinmunitarias y en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de un deterioro del estado de salud que ocurre en el curso del tratamiento farmacologico de enfermedades de este tipo.

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse ademas para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades del ojo (por ejemplo glaucoma), del cerebro (por ejemplo enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia, sensacion de dolor cronico), de enfermedades renales cronicas, insuficiencia renal e insuficiencia renal aguda y para potenciar la cicatrizacion de heridas.

Los compuestos son adecuados ademas para el tratamiento y/o la profilaxis de debilidad ffsica general, hasta caquexia, en particular que se produce en grado extendido en una edad mas avanzada.

Los compuestos son adecuados ademas para el tratamiento y/o la profilaxis de la disfuncion sexual. Los compuestos son adecuados ademas para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes mellitus y sus secuelas, tales como por ejemplo macro y microangiopatfa diabetica, nefropatfa y neuropatfa diabetica.

Los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados ademas para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades fibroticas por ejemplo del corazon, los pulmones y el tugado.

En particular, los compuestos de acuerdo con la invencion tambien son adecuados para la profilaxis y el tratamiento de retinopatfas en ninos prematuros (Retinopathia prematurorum).

Ademas se divulga el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Otro objeto de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para la preparacion de un farmaco para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Ademas se divulga un procedimiento para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente, usando una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invencion.

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse solos o, si se requiere, en combinacion con otros principios activos. Otro objeto de la presente invencion son farmacos que contienen al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invencion y uno o varios principios activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o la prevencion de las enfermedades mencionadas anteriormente. Como principios activos de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

combinacion adecuados se mencionan a modo de ejemplo y preferentemente: inhibidores de ACE, antagonistas de receptor de angiotensina II, bloqueadores de receptor beta, antagonistas de calcio, inhibidores de PDE, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, diureticos, aspirina, suplementos de hierro, suplementos de vitamina B12 y acido folico, estatinas, derivados de digitalis (digoxina), agentes antineoplasicos tumorales as^ como antibioticos.

Los presentes compuestos pueden administrarse en combinacion con un inhibidor de ACE, tal como a modo de ejemplo y preferentemente enalaprilo, captoprilo, lisinoprilo, ramiprilo, delaprilo, fosinoprilo, quinoprilo, perindoprilo o trandoprilo.

Los presentes compuestos pueden administrarse en combinacion con un antagonista de angiotensina AII, tal como a modo de ejemplo y preferentemente losartan, candesartan, valsartan, telmisartan o embusartan.

Los presentes compuestos pueden administrarse en combinacion con un bloqueador de receptores beta, tal como a modo de ejemplo y preferentemente propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol.

Los presentes compuestos pueden administrarse en combinacion con un antagonista de calcio, tal como a modo de ejemplo y preferentemente nifedipino, amlodipino, verapamilo o diltiazem.

Los presentes compuestos pueden administrarse en combinacion con un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE), tal como a modo de ejemplo y milrinona, amrinona, pimobendan, cilostazol, sildenafilo, vardenafilo o tadalafilo.

Los presentes compuestos pueden administrarse en combinacion con un antagonista de receptores mineralocorticoides, tal como a modo de ejemplo y preferentemente espironolactons, eplerenona, canrenona o canrenoato de potasio.

Los presentes compuestos pueden administrarse en combinacion con un diuretico, tal como a modo de ejemplo y preferentemente furosemida, bumetanida, torsemida, bendroflumetiazida, clortiazida, hidroclortiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclorometiazida, clortalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, glicerina, isosorbida, manitol, amilorida o triamteren.

Los presentes compuestos pueden administrarse en combinacion con un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa de la clase de las estatinas, tal como a modo de ejemplo y preferentemente lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina o pitavastatina.

Los presentes compuestos pueden administrarse en combinacion con un agente antineoplasico tumoral, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los complejos de platino, tales como por ejemplo cisplatino y carboplatino, de los agentes alquilantes, tal como por ejemplo ciclofosfamida y clorambucilo, de los antimetabolitos, tal como por ejemplo 5-fluorouracilo y metotrexato, de los inhibidores de la topoisomerasa, tal como por ejemplo etoposido y camptotecina, de los antibioticos, tal como por ejemplo doxorubicina y daunorubicina, o de los inhibidores de cinasa, tal como por ejemplo sorafenib y sunitinib.

Los presentes compuestos pueden administrarse en combinacion con un antibiotico, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de las penicilinas, cefalosporinas o quinolonas, tal como por ejemplo ciprofloxacina y moxifloxacina. Otro objeto de la presente invencion son farmacos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invencion, habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes, no toxicos, farmaceuticamente adecuados, asf como su uso para los fines mencionados anteriormente.

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden actuar sistemica y/o localmente. Para este fin pueden administrarse de manera adecuada, tal como por ejemplo por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dermica, transdermica, conjuntival, otica o como implante o endoprotesis vascular.

Para estas vfas de administracion, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden administrarse en formas de administracion adecuadas.

Para la administracion oral son adecuadas formas de administracion que suministran los compuestos de acuerdo con la invencion de manera rapida y/o modificada, que actuan de acuerdo con el estado de la tecnica, que contienen los compuestos de acuerdo con la invencion en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tales como por ejemplo comprimidos (comprimidos recubiertos o no recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gastricos o que se disuelven de manera retardada o insolubles, que controlan la liberacion del compuesto de acuerdo con la invencion), comprimidos que se disgregan rapidamente en la cavidad bucal o pelfculas/obleas, pelfculas/liofilizados, capsulas (por ejemplo capsulas de gelatina duras o blandas), grajeas, granulos, microgranulos, polvo, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.

La administracion parenteral puede efectuarse evitando una etapa de absorcion (por ejemplo por via intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o insertando una absorcion (por ejemplo por via intramuscular, subcutanea, intracutanea, percutanea o intraperitoneal). Para la administracion parenteral son adecuadas como

formas de administracion entre otras cosas preparaciones para inyeccion e infusion en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos esteriles.

Para los otros modos de administracion son adecuadas por ejemplo formas farmaceuticas para inhalacion (entre otros inhaladores de polvo, nebulizadores), pulverizaciones, soluciones o gotas nasales, comprimidos que van a 5 aplicarse por via lingual, sublingual o bucal, peffculas/obleas o capsulas, supositorios, preparaciones oticas u oftalmicas, capsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipofilas, pomadas, cremas, sistemas terapeuticos transdermicos (por ejemplo parches), leche, pastas, espumas, polvos dispersables, implantes o endoprotesis vasculares.

Se prefieren la administracion oral o parenteral, en particular la administracion oral y la intravenosa.

10 Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden transformarse en las formas de administracion mencionadas. Esto puede efectuarse de manera en sf conocida mediante mezclado con coadyuvantes inertes, no toxicos, farmaceuticamente adecuados. A estos coadyuvantes pertenecen entre otros vehffculos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles ffquidos), emulsionantes y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por 15 ejemplo polivinilpirrolidona), poffmeros sinteticos y naturales (por ejemplo albumina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes tales como por ejemplo acido ascorbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorganicos tales como por ejemplo oxidos de hierro) y agentes correctores del sabor y/u olor.

En general ha resultado ventajoso administrar, en caso de administracion parenteral, cantidades de aproximadamente 0,001 mg/kg a 1 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a 0,5 mg/kg de peso 20 corporal para lograr resultados eficaces. En caso de administracion oral, la dosificacion asciende a aproximadamente 0,01 mg/kg a 100 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a 20 mg/kg y de manera muy especialmente preferente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal.

Aun asf puede ser necesario eventualmente desviarse de las cantidades mencionadas, y concretamente dependiendo del peso corporal, via de administracion, comportamiento individual frente al principio activo, tipo de 25 preparacion y momento en o intervalo con el que se realiza la administracion. Asf puede ser suficiente en algunos casos pasar con menos de las cantidades mrnimas mencionadas anteriormente, mientras que en otros casos deben superarse los ffmites anteriormente mencionados. En el caso de la administracion de cantidades superiores puede ser recomendable distribuir estas en varias administraciones individuales a lo largo del dfa.

Los ejemplos de realizacion siguientes explican la invencion. La invencion no esta limitada a los ejemplos.

30 Los datos de porcentaje en las siguientes pruebas y ejemplos son, siempre que no se indique lo contrario, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las proporciones de disolventes, proporciones de dilucion y datos de concentracion de soluciones ffquido/ffquido se refieren respectivamente al volumen.

A. Ejemplos

Abreviaturas y acronimos:

35

40

45

50

ac. acuoso

cat. catafftico

d dfa(s)

DCI ionizacion qmmica directa (en EM)

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfoxido

d. t. del teorico (en rendimiento)

EI ionizacion por impacto electronico (en EM)

ESI ionizacion por electropulverizacion (en EM)

Et etilo

CG-EM espectrometna de masas acoplada con cromatograffa de gases h hora(s)

HPLC cromatograffa de ffquidos de alta resolucion, a alta presion conc. concentrado

CL-EM espectrometna de masas acoplada con cromatograffa de ffquidos proc. procedimiento

min minuto(s)

EM espectrometna de masas

RMN espectrometna de resonancia nuclear

rac racemico

Rt tiempo de retencion (en HPLC)

TA temperatura ambiente

TFA acido trifluoroacetico

THF tetrahidrofurano

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Procedimientos de CL-EM, CG-EM y HPLC:

Procedimiento 1:

Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Thermo Hypersil GOLD 3 |i, 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % de A ^ 0,2 min 100 % de A ^ 2,9 min 30 % de A ^ 3,1 min 10 % de A ^ 5,5 min 10 % de A; horno: 50 °C; flujo: 0,8 ml/min; deteccion UV: 210 nm.

Procedimiento 2:

Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2 |i Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 2,5 min 30 % de A ^ 3,0 min 5 % de A ^ 4,5 min 5 % de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min ^ 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50 °C; deteccion UV: 210 nm.

Procedimiento 3:

Instrumento MS: Micromass TOF (LCT); instrumento HPLC: Waters 2690; automuestreador: Waters 2700; columna: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4,6 mm, 3,0 |im; eluyente A: agua + 0,1 % de acido formico, eluyente B: acetonitrilo + 0,1 % de acido formico; gradiente: 0,0 min 100 % de A ^ 0,2 min 95 % de A ^ 1,8 min 25 % de A ^ 1,9 min 10 % de A ^ 2,0 min 5 % de A ^ 3,2 min 5 % de A ^ 3,21 min 100 % de A ^ 3,35 min 100 % de A; horno: 40 °C; flujo: 3,0 ml/min; deteccion UV: 210 nm.

Procedimiento 4:

Instrumento de EM: Waters ZQ 2000; instrumento de HPLC: Agilent 1100, circuito de 2-columnas; automuestreador: HTC PAL; columna: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4,6 mm, 3,0 |im; eluyente A: agua + 0,1 % de acido formico, eluyente B: acetonitrilo + 0,1 % de acido formico; gradiente: 0,0 min 100 % de A ^ 0,2 min 95 % de A ^ 1,8 min 25 % de A ^ 1,9 min 10 % de A ^ 2,0 min 5 % de A ^ 3,2 min 5 % de A ^ 3,21 min 100 % de A ^ 3,35 min 100 % de A; horno: 40 °C; flujo: 3,0 ml/min; deteccion UV: 210 nm.

Procedimiento 5:

Instrumento: Micromass QuattroPremier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 |i 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 0,1 min 90 % de A ^ 1,5 min 10 % de A ^ 2,2 min 10 % de A; flujo: 0,33 ml/min; horno: 50 °C; deteccion UV: 210 nm.

Procedimiento 6:

Instrumento: Micromass Quattro Micro MS con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Thermo Hypersil GOLD 3 |i 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % de A ^ 3,0 min 10 % de A ^ 4,0 min 10 % de A ^ 4,01 min 100 % de A (flujo 2,5 ml/min) ^ 5,00 min 100 % de A; horno: 50 °C; flujo: 2 ml/min; deteccion UV: 210 nm.

Procedimiento 7:

Tipo de aparato de EM: Waters ZQ; tipo de aparato de HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; columna: Thermo Hypersil GOLD 3 |i 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % de A ^ 3,0 min 10 % de A ^ 4,0 min 10 % de A ^ 4,1 min 100 % de A; flujo: 2,5 ml/min; horno: 55 °C; deteccion UV: 210 nm.

Procedimiento 8:

Instrumento de EM: Micromass TOF (LCT); instrumento de HPLC: Waters 2690; automuestreador: Waters 2700; columna: YMC-ODS-AQ, 3 |i, 50 mm x 4,6 mm; eluyente A: agua + 0,1 % de acido formico, eluyente B: acetonitrilo + 0,1 % de acido formico; gradiente: 0,0 min 100 % de A ^ 0,2 min 95 % de A ^ 1,8 min 25 % de A ^ 1,9 min 10 % de A ^ 2 min 5 % de A ^ 3,2 min 5 % de A ^ 3,21 min 100 % de A ^ 3,35 min 100 % de A; horno: 40 °C; flujo: 3 ml/min; deteccion UV: 210 nm.

Procedimiento 9:

Procedimiento 10:

Instrumento: HP 1100 con deteccion DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 |im; eluyente A: 5 ml de acido perclorico (al 70 %) / litro de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2 % de B ^ 0,5 min 2 % de B ^ 4,5 min 90 % de B ^ 6,5 min 90 % de B ^ 6,7 min 2 % de B ^ 7,5 min 2 % de B; flujo: 0,75 ml/min; temperatura 5 de la columna: 30 °C; deteccion UV: 210 nm.

Procedimiento 11:

Instrumento: Micromass GCT, GC6890; columna: Restek RTX-35, 15 m x 200 |im x 0,33 |im; flujo constante con helio: 0,88 ml/min; horno: 70 °C; entrada: 250 °C; gradiente: 70 °C, 30 °C/min ^ 310 °C (mantener 3 min).

Compuestos de partida y productos intermedios:

10 Ejemplo 1A

Nitrilo de acido 2-hidrazino-isonicotmico

imagen14

Se disponen 20,0 g (144 mmol) de nitrilo de acido 2-cloroisonicotmico en 150 ml de 1-butanol, se mezclan con 303 ml (303 mmol) de una solucion 1 M de hidrato de hidrazina en THF y se calientan durante 16 h (110 °C de 15 temperatura de bano). Se concentra y el residuo se purifica por medio de cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente: diclorometano/metanol 10:1).

Rendimiento: 9,48 g (49 % d. t.)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8.15 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.30 (s, 2H).CL-EM (Metodo 1): Rt = 0.52 min; EM (ESIpos): m/z = 135 [M+H]+.

20 Ejemplo 2A

Ester etflico del acido 3-(dimetilamino)-2-piridin-3-il-acnlico

imagen15

Se calientan 37,4 g (226 mmol) de ester etflico del acido piridin-3-ilacetico en 100 g (679 mmol) de dietilacetal de dimetilformamida durante la noche a 100 °C. Tras el enfriamiento se concentra y se purifica previamente el residuo 25 por medio de cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente: gradiente ciclohexano/acetato de etilo 1:1 ^ acetato de etilo/etanol 9:1). El producto obtenido se purifica de manera fina mediante destilacion a vacfo (0,1 kPa, 200 °C de temperatura de bano).

Rendimiento: 35,0 g (70 % d. t.)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8.37 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (dt, 1H), 7.29 (ddd, 1H), 4.00 (c, 30 2H), 2.67 (s, 6H), 1.11 (t, 3H).CL-EM (Metodo 1): Rt = 2.38 min; EM (ESIpos): m/z = 221 [M+H]+.

Ejemplo 3A

2-(4-Cianopiridin-2-il)-4-piridin-3-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

imagen16

Se agitan 545 mg (4,06 mmol) del compuesto del ejemplo 1A y 1,07 g (4,88 mmol) del compuesto del ejemplo 2A en 15 ml de acido acetico glacial durante 2 h a TA. La mezcla de reaccion se concentra, el residuo se suspende en 300 ml de acetato de etilo y se lava varias veces con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo se suspende en 30 ml de etanol, se 5 mezcla a TA con 1,33 g (4,88 mmol) de una solucion al 25 % de etanolato de sodio en etanol y se agita durante 30 min. Mediante adicion de acido clorhndrico 1 M se ajusta un valor de pH de 5, se separa por filtracion con succion el solido producido, se lava con dietileter y se seca a alto vado.

Rendimiento: 890 mg (83 % d. t.)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 9.01-8.98 (m, 2H), 8.54 (dd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.39 10 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H).CL-EM (Metodo 2): Rt= 1.13 min; EM (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+.

Ejemplo 4A

Diclorhidrato de 2-[4-(aminometil)piridin-2-il]-4-piridin-3-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

imagen17

Se disuelven 100 mg (380 |imol) del compuesto del ejemplo 3A en 10 ml de acido acetico glacial, se mezclan con 15 50,0 mg de catalizador (10 % de paladio sobre carbon) y se agitan durante la noche bajo atmosfera de hidrogeno a

presion normal y TA. A continuacion se filtra la mezcla de reaccion, se concentra y el residuo se purifica por medio de HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido clorlddrico conc.).

Rendimiento: 64 mg (49 % d. t.)

20 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 9.38 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.75 (s, 3H), 8.64 (d, 1H), 8.56 (d, 1H),

8.48 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.21 (c, 2H).CL-EM (Metodo 1): Rt = 1.39 min; EM (ESIpos): m/z = 268 [M+H]+.

Ejemplo 5A

1-(6-Hidrazinopiridin-3-il)-W-metilmetanoamina

25

Se disponen 1,0 g (6,4 mmol) de 1-(6-cloropiridin-3-il)-A/-metilmetanoamina [preparacion vease el documento EP 0 556 684-A1] en 1,5 ml (1,6 g, 31,9 mmol) de hidrato de hidrazina y se agitan durante 12 h en el calor de ebullicion a una temperatura de bano de 150 °C. La solucion de reaccion enfriada se concentra y el residuo se seca a vacfo. Se obtienen 1,1 g del compuesto del tttulo, que se usa sin purificacion posterior.

30 CL-EM (Metodo 1): Rt = 0.52 min; EM (ESIpos): m/z = 153 [M+H]+.

Ejemplo 6A

imagen18

W-[(6-Hidrazinopiridin-3-il)metil]-2-metoxietanoamina

imagen19

Se disponen 3,6 g (17,7 mmol) de W-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2-metoxietanoamina [preparado de manera analoga al 35 documento WO 2004/081007] en 4,3 ml (4,4 g, 88,5 mmol) de hidrato de hidrazina y se agitan durante 16 h en el calor de ebullicion a una temperatura de bano de 150 °C. La solucion de reaccion enfriada se concentra y el residuo se purifica mediante cromatograffa en columna en gel de sflice (eluyente: acetonitrilo/agua 9:1).

Rendimiento: 1,6 g (47 % d. t.)

CL-EM (Metodo 1): Rt = 0.44 min; EM (ESIpos): m/z = 197 [M+H]+.

5

10

15

20

25

30

2-Hidrazino-5-(metilsulfonil)piridina

imagen20

Se mezclan 2,0 g (8,5 mmol) de 2,5-bis(metilsulfonil)piridina [Woods et al., J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 97-101] en 15 ml de etanol con 1,7 ml (1,7 g, 34,0 mmol) de hidrato de hidrazina y se agitan durante 4 h con reflujo. Para el procesamiento se enfna la solucion de reaccion hasta 15 °C, se separa por filtracion con succion el solido precipitado, se lava el residuo de filtro con etanol y dietileter y se seca el producto a vado.

Rendimiento: 1,4 g (89 % d. t.)

CL-EM (Metodo 1): Rt = 0.51 min; EM (ESIpos): m/z = 188 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 8.56 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.11 (s, 3H).

Ejemplo 8A

Ester etflico del acido (5-bromopiridin-3-il)acetico

imagen21

Se mezclan 5,0 g (23,1 mmol) de acido (5-bromopiridin-3-il)acetico en 30 ml de etanol con 15 gotas de acido sulfurico concentrado y se calientan durante 16 h con reflujo. Tras enfriar hasta TA se concentra a vacfo, el residuo se suspende en acetato de etilo y se lava con solucion acuosa semiconcentrada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacfo.

Rendimiento: 5,2 g (91 % d. t.)

CL-EM (Metodo 2): Rt = 1.48 min; EM (ESIpos): m/z = 244 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8.61 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 4.10 (c, 2H), 3.33 (s, 2H), 1.20 (t, 3H).

Ejemplo 9A

Ester etflico del acido (2Z)-2-(5-bromopiridin-3-il)-3-(dimetilamino)prop-2-enoico

imagen22

Se calientan 5,1 g (20,8 mmol) del compuesto del ejemplo 8A en 7,1 ml (6,2 g, 41,8 mmol) de dietilacetal de dimetil- formamida durante 16 h hasta 100 °C. Tras el enfriamiento se concentra a vacfo.

Rendimiento: 6,1 g (73 % d. t.)

CL-EM (Metodo 6): Rt = 1.86 min; EM (ESIpos): m/z = 299 [M+H]+.

Ejemplo 10A 2-Hidrazino-4-metilpiridina

imagen23

Se disponen 3,3 g (30,0 mmol) de 2-fluoro-4-metilpiridina en 40 ml de etilenglicolmonoetileter, la solucion se mezcla con 14,6 ml (15,0 g, 300 mmol) de hidrato de hidrazina y se agita la mezcla de reaccion en el calor de ebullicion (150 °C de temperatura de bano) durante 16 h. La solucion de reaccion se concentra entonces en un rotavapor, el residuo

5

10

15

20

25

30

35

40

se anade a 100 ml de agua y se extrae con acetato de etilo (tres veces en cada caso 100 ml). Las fases organicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtras y se concentras. El residuo obtenido se seca a vado. Rendimiento: 1,90 g (51 % d. t.)

CL-EM (Metodo 1): Rt = 0.80 min; EM (ESIpos): m/z = 124 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 7.83 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).

Ejemplo 11A

2-Hidrazino-5-metilpiridina

imagen24

Se mezclan 1,0 g (7,8 mmol) de 2-cloro-5-metilpiridina con 5,7 ml (5,9 g, 117,6 mmol) de hidrato de hidrazina y se agitan durante 16 h en el calor de ebullicion (150 °C de temperatura de bano). La mezcla de reaccion enfriada se concentra despues en un rotavapor y el residuo se co-evapora tres veces con en cada caso 10 ml de etilenglicolmonoetileter. El residuo se suspenden entonces en diclorometano, se separa el precipitado y se concentra el filtrado a vado.

Rendimiento: 644 mg (67 % d. t.)

CL-EM (Metodo 6): Rt = 0.35 min; EM (ESIpos): m/z = 124 [M+H]+.

Ejemplo 12A

2-Cloro-5-(metoximetil)piridina

imagen25

Se disuelven 2,6 g (23,0 mmol) de ferc-butilato de potasio en 50 ml de THF. Se anaden 3,0 g (20,9 mmol) de (6- cloropiridin-3-il)metanol y se agita durante 15 min a TA. Se anaden entonces lentamente 4,4 g (31,3 mmol) de yodometano y se agita durante aproximadamente 30 min, hasta que se haya extinguido la reaccion ligeramente exotermica. Se separa el disolvente, se suspende el residuo en diclorometano y se lava dos veces con agua. Se seca la fase organica sobre sulfato de magnesio, se concentra y se purifica el residuo mediante cromatograffa en columna en gel de sflice (cromatograffa Biotage, eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 85:15).

Rendimiento: 2,2 g (68 % d. t.)

CL-EM (Metodo 1): Rt = 2.62 min; EM (ESIpos): m/z = 158 [M+H]+ (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.41 (s, 3H).

Ejemplo 13A

5-(ferc-Butoximetil)-2-cloropiridina

'H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 = 8.34 (d, 1H), 7.65

imagen26

Se disponen 7,2 g (50,0 mmol) (6-cloropiridin-3-il)metanol en 50 ml de diclorometano. Se anaden 25,1 g (115,0 mmol) de dicarbonato de di-ferc-butilo y 1,1 g (5,0 mmol) de perclorato de magnesio y se agita durante 24 h a 40 °C. Se enfffa entonces hasta TA, se anaden otros 12,5 g (57,3 mmol) de dicarbonato de di-ferc-butilo asf como 600 mg (2,7 mmol) de perclorato de magnesio y se agita de nuevo durante 2,5 h con reflujo. Se anaden otra vez 12,5 g (57,3 mmol) de dicarbonato de di-ferc-butilo y se agita durante otras 3 h con reflujo. Despues se diluye con diclorometano y se lava una vez con agua y una vez con solucion saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y se purifica el residuo mediante cromatograffa en columna en gel de sflice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 85:15).

Rendimiento: 7,9 g (79 % d. t.)

CL-EM (Metodo 5): Rt = 1.12 min; EM (ESIpos): m/z = 200 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8.35 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 1.22 (s, 9H).

5

10

15

20

25

30

35

6-Hidrazinopiridin-3-carbonitrilo

imagen27

Se mezclan 25,0 g (180,4 mmol) de nitrilo de acido 6-cloronicotmico con 90,3 g (1,8 mol) de hidrato de hidrazina y se agitan durante 15 min a 100 °C de temperatura de bano. La mezcla de reaccion enfriada hasta TA se diluye con agua y se agita durante 30 min a TA. Se separa por filtracion el precipitado formado, se lava el residuo de filtro con agua, se secan los cristales durante 24 h al aire y se recristaliza una vez en acetato de etilo.

Rendimiento: 18,7 g (77 % d. t.)

CL-EM (Metodo 1): Rt = 0.51 min; EM (ESIpos): m/z = 135 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) = 8.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 6.76 (s a, 1H), 4.42 (s, 2H).

Ejemplo 15A

Ester ferc-butilico del acido 6-hidrazinopiridin-3-carboxflico

imagen28

Se disponen 18,0 g (84,2 mmol) de ester ferc-butilico del acido 6-cloropiridin-3-carboxflico en 85 ml de etanol. Se anaden 42,2 g (842,0 mmol) de hidrato de hidrazina y se agita durante 2 h a 100 °C. Se concentra entonces y se suspende el residuo en una mezcla de acetato de etilo y agua. Se separan las fases, se lava la fase organica una vez con agua y una vez con solucion saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra de nuevo. El residuo se mezcla agitando en eter de petroleo, se separa por filtracion el solido formado y se seca a alto vado.

Rendimiento: 16,4 g (78 % d. t.)

CL-EM (Metodo 1): Rt = 2.30 min; EM (ESIpos): m/z = 210 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 8.49 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).

Ejemplo 16A

2-Hidrazino-5-(metoximetil)piridina

imagen29

Se disponen 2,2 g (14,0 mmol) del compuesto del ejemplo 12A en 10 ml de etanol. Se anaden 7,0 g (140,0 mmol) de hidrato de hidrazina y se agita durante 16 h con reflujo. A continuacion se hace reaccionar la mezcla de reaccion otra vez durante 2 h en un microondas de modo unico, single mode, (CEM Explorer) a 150 °C. Se concentra entonces en un rotavapor, se suspende en acetato de etilo, se lava una vez con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra de nuevo y se seca el residuo a alto vado.

Rendimiento: 970 mg (45 % d. t.)

CL-EM (Metodo 7): Rt = 0.20 min; EM (ESIpos): m/z = 154 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 = 8.09 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.00 (s a, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.75 (s a., 2H), 3.35 (s, 3H).

Ejemplo 17A

5-(ferc-Butoximetil)-2-hidrazinopiridina

imagen30

Se disuelven 7,9 g (40,0 mmol) del compuesto del ejemplo 13A en 45 ml de etanol. Se distribuye la solucion en tres recipientes de reaccion y se anade en cada caso 6,6 g (131,9 mmol) de hidrato de hidrazina. Se hace reaccionar cada mezcla de reaccion durante en cada caso 4 h a 170 °C en un microondas de modo unico, single mode, (CEM Explorer). Se combinan entonces las tres mezclas y se separa el disolvente. El residuo se suspende en acetato de 5 etilo y se lava una vez con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrae de nuevo una vez con acetato de etilo. Las dos fases de acetato de etilo se combinan y se lavan una vez con solucion saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio y se separa el disolvente. El residuo se mezcla agitando en eter de petroleo, el solido obtenido se separa por filtracion y se seca a alto vado.

Rendimiento: 1,6 g (21 % d. t.)

10 CL-EM (Metodo 5): Rt = 0.77 min; EM (ESIpos): m/z = 196 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8 = 8.09 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.75 (s a, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.85 (s a, 2H), 1.28 (s, 9H).

Ejemplo 18A

(4-Cloro-6-hidrazinopiridin-3-il)metanol

imagen31

15 Se disponen 500 mg (2,8 mmol) de (4,6-dicloropiridin-3-il)metanol en 2 ml de etanol. Se anaden 7,3 mg (14,0 mmol) de hidrato de hidrazina y se agita durante 20 h a 100 °C. Se deja enfriar entonces hasta TA, se separa por filtracion el solido formado, se descarta, se concentra la lejfa madre en un rotavapor y se obtiene asf el compuesto del tttulo en mezcla con aproximadamente un 10 % de [4,6-bis(hidrazino)piridin-3-il]metanol.

Rendimiento: 450 mg (92 % d. t.)

20 CL-EM (Metodo 6): Rt = 0.25 min; EM (ESIpos): m/z = 174 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7.75 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.20 (s a, 1H), 4.35 (s a, 2H).

Ejemplo 19A

5-(2,2-Dimetilpropoxi)-2-hidrazinopiridina

imagen32

25 Etapa a): 2-cloro-5-(2,2-dimetilpropoxi)piridina

imagen33

Se dividen 5,2 g (40,0 mmol) de 6-cloropiridin-3-ol, 11,9 g (60,0 mmol) de 1-yodo-2,2-dimetilpropano, 19,6 g (60,0 mmol) de carbonato de cesio y 120 ml de dietilenglicoldimetileter en cinco porciones en cada caso de igual tamano y se hacen reaccionar por porciones en un microondas de modo unico, single mode, (CEM Explorer) a 160 °C durante 30 4 h. Se combinan entonces las cinco mezclas de reaccion obtenidas, se separa por filtracion el solido, se lava

posteriormente el solido con dietilenglicoldimetileter y se combinan el filtrado y las soluciones de lavado. La gran parte del disolvente se separa y la solucion concentrada (aproximadamente 50 ml) se mezcla con 300 ml de agua. Se mezcla agitando durante 30 min, se separa por filtracion el solido obtenido, se lava una vez con agua y se seca a alto vacfo.

35 Rendimiento: 7,0 g (88% d. t.)

CL-EM (Metodo 6): Rt = 2.47 min; EM (ESIpos): m/z = 200 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 = 8.05 (d, 1H), 7.257.15 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.03 (s, 9H).

5

10

15

20

25

30

35

40

Etapa b): 5-(2,2-dimetilpropoxi)-2-hidrazinopiridina

imagen34

Se dividen 6,2 g (30,8 mmol) de 2-cloro-5-(2,2-dimetilpropoxi)piridina junto con 60 ml (1,2 mol) de hidrato de hidrazina en cuatro porciones en cada caso de igual tamano y se mezclan con en cada caso 10 ml de etanol. Cada porcion se hace reaccionar en un microondas de modo unico, single mode, (CEM Explorer) a 170 °C (200 vatios) durante en cada caso 12 h. Se combinan entonces las cuatro mezclas y se separa el disolvente. El residuo se suspende en acetato de etilo y en cada caso se lava una vez con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solucion saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio y se separa el disolvente a vado. Rendimiento: 6,0 g (76 % d. t.)

CL-EM (Metodo 6): Rt = 1.28 min; EM (ESIpos): m/z = 196 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8 = 7.84 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.54 (s a, 1H), 3.80 (s a, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.02 (s, 9H).

Ejemplo 20A

2-Bromo-4,5-dimetilpiridina

imagen35

Se disponen 71,3 g (0,8 mol) de 2-(dimetilamino)-etanol en 500 ml de n-hexano y se enfnan hasta 0 °C. Se anade lentamente 1,0 litro (1,6 mol) de solucion de n-butil-litio (1,6 M en n-hexano) y se agita durante 15 min a 0 °C. Se anade gota a gota entonces una solucion de 17,9 g (166,7 mmol) de 3,4-lutidina en 500 ml de n-hexano y se agita durante 1 h a 0 °C. A continuacion se enfna hasta -78 °C y se mezcla con una solucion de 331,7 g (1,0 mol) de tetrabromometano en 1,0 litro de THF. Se agita posteriormente durante 1 h a -78 °C y se deja calentar la mezcla de reaccion despues hasta TA. Se enfna de nuevo hasta 0 °C y se anade gota a gota lentamente 1,5 litros de agua. Se separan las fases, se lava la fase organica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a vado. El residuo se purifica previamente en primer lugar en aproximadamente 1 kg de gel de sflice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 9:1, entonces 7:3). Las fracciones que contienen producto se combinan y se concentran a vado. El residuo se purifica entonces otra vez en gel de sflice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 9:1). El producto asf obtenido contiene aproximadamente un 10 % de la 2-bromo-3,4-dimetilpiridina regioisomerica. Rendimiento: 6,7 g (20 % d. t.)

GC-EM (Metodo 11): Rt = 4.24 min; EM (ESIpos): m/z = 187 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 = 8.07 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).

Ejemplo 21A

2-Hidrazino-4,5-dimetilpiridina

imagen36

Se disponen 3,8 g (18,4 mmol, 90 % de pureza) del compuesto del ejemplo 20A en 12,5 ml de etanol. Se anaden 8,9 ml (9,2 g, 183,8 mmol) de hidrato de hidrazina y se hacen reaccionar en un microondas de modo unico, single mode, (CEM Explorer) a 170 °C (100 vatios) durante 2 h. La solucion de reaccion se concentra entonces, el residuo se suspende en acetato de etilo y en cada caso se lava una vez con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solucion saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vado.

Rendimiento: 2,2 g (86 % d. t.)

CL-EM (Metodo 6): Rt = 0.75 min; EM (ESIpos): m/z = 138 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8 = 7.86 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.61 (s a, 1H), 3.72 (s a, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).

5

10

15

20

25

Ejemplo 1

1-(3-Metilciclohexil)-3-{[2-(5-oxo-4-piridin-3-il-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)piridin-4-il]-metil}urea

imagen37

Se disponen 13,9 mg (100 |imol) de 3-metilciclohexilisocianato, se mezclan con 34,0 mg (100 |imol) del compuesto del ejemplo 4A, disueltos en 0,6 ml de 1,2-dicloroetano, asf como 25,8 mg (200 |imol) de diisopropiletilamina y se agitan durante la noche a TA. A continuacion se concentra, se suspende el residuo en DMSO, se separa por filtracion el precipitado y se purifica el filtrado por medio de HPLC preparativa (procedimiento 3).

Rendimiento: 5.7 mg (14% d. t.) CL-EM (Metodo 3): Rt= 1.40 min; EM (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+.

Ejemplo 2

W-({[2-(5-Oxo-4-piridin-3-il-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)piridin-4-il]metil}carbamoil)-L-valinato de metilo

imagen38

El compuesto del tttulo se obtiene en analogfa al ejemplo 1 partiendo del ejemplo 4A y el correspondiente isocianato. Rendimiento: 7 % d. t.

CL-EM (Metodo 3): Rt = 1.22 min; EM (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+.

Ejemplo 3

2-(4-{[(Ciclohexilmetil)amino]metil}piridin-2-il)-4-piridin-3-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

imagen39

Se disponen 11,2 mg (100 |imol) de ciclohexanocarbaldehndo, se mezclan con 34,0 mg (100 |imol) del compuesto del ejemplo 4A, disueltos en 0,6 ml de etanol, asf como 25,8 mg (200 |imol) de diisopropiletilamina y se agitan durante la noche a TA. A continuacion se anaden 5,7 mg (150 |imol) de borohidruro de sodio y se agita durante 3 h a TA. Entonces se anaden 100 |il de agua y se concentran. Se suspende el residuo en DMSO, se separa por filtracion el precipitado y se purifica el filtrado por medio de HPLC preparativa (procedimiento 4).

Rendimiento: 2,6 mg (7 % d. t.)

CL-EM (Metodo 4): Rt = 1.30 min; EM (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+.

Clorhidrato de 2-{5-[(metilamino)metil]piridin-2-il}-4-piridin-3-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

imagen40

Se disuelven 300 mg (1,4 mmol) del compuesto del ejemplo 2A y 207 mg (1,4 mmol) del compuesto del ejemplo 5A 5 en 2 ml de etanol y se mezclan con 47 mg (0,3 mmol) de acido p-toluenosulfonico. Se calienta durante 24 h con reflujo, entonces se enfna hasta TA y se purifica directamente por medio de HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico en agua). Las fracciones que contienen producto se concentran a vado, el residuo se disuelve en 1,5 ml de etanol y se mezcla con 0,5 ml de una solucion 4 N de cloruro de hidrogeno en dioxano. Se agita durante 30 min a TA, entonces se concentra a vado y el 10 residuo se seca a alto vado.

Rendimiento: 25 mg (5 % d. t.)

CL-EM (Metodo 1): Rt = 1.68 min; EM (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 9.39-9.35 (m, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 3H).

15 Ejemplo 5

Clorhidrato de 2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)-4-piridin-3-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

imagen41

Se disuelven 200 mg (0,9 mmol) del compuesto del ejemplo 2A y 178 mg (0,9 mmol) del compuesto del ejemplo 6A en 2 ml de etanol y se mezclan con 42 mg (0,2 mmol) de acido p-toluenosulfonico. Se calienta durante 24 h con 20 reflujo, entonces se enfna hasta TA y se purifica directamente por medio de HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico en agua). Las fracciones que contienen producto se concentran a vado, el residuo se disuelve en 1 ml de etanol y se mezcla con 0,5 ml de una solucion 4 N de cloruro de hidrogeno en dioxano. Se agita durante 30 min a TA, entonces se concentra a vado y el residuo se seca a alto vado.

25 Rendimiento: 10 mg (3% d. t.)

HPLC (Metodo 10): Rt = 2.84 min; EM (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 9.47 (s a, NH), 9.40 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.15-3.11 (m, 2H).

Ejemplo 6

30 Clorhidrato de 2-[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]-4-piridin-3-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

imagen42

Se disuelven 200 mg (0,9 mmol) del compuesto del ejemplo 2A y 170 mg (0,9 mmol) del compuesto del ejemplo 6A en 2 ml de etanol y se mezclan con 31 mg (0,2 mmol) de acido p-toluenosulfonico. Se calienta durante 24 h con reflujo, entonces se enfna hasta TA y se purifica directamente por medio de HPLC preparativa (columna RP18;

35 eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico en agua). Las fracciones que contienen producto se concentran a vado, el residuo se disuelve en 1 ml de etanol y se mezcla con 0,5 ml de una solucion 4 N de cloruro de hidrogeno en dioxano. Se agita durante 30 min a TA, entonces se concentra a vado y el residuo se seca a alto vado.

Rendimiento: 224 mg (66 % d. t.)

CL-EM (Metodo 1): Rt = 2.12 min; EM (ESIpos): m/z = 317 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.98-8.94 (m, 2H), 8.71 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 3.37 (s, 3H).

Ejemplo 7

5 Clorhidrato de 4-(5-bromopiridin-3-il)-2-(4-metilpiridin-2-il)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

imagen43

Se disuelven 1070 mg (3,6 mmol) del compuesto del ejemplo 9A y 441 mg (3,6 mmol) del compuesto del ejemplo 10A en 10 ml de etanol y se mezclan con 123 mg (0,7 mmol) de acido p-toluenosulfonico. Se calienta durante 24 h con reflujo, entonces se enfna hasta TA y se separa por decantacion la solucion sobrenadante. El residuo se 10 disuelve en 10 ml de etanol y se mezcla con 1 ml de una solucion 4 N de cloruro de hidrogeno en dioxano. Se agita durante 30 min a TA, entonces se concentra a vacfo y el residuo se seca a alto vacfo.

Rendimiento: 470 mg (36 % d. t.)

CL-EM (Metodo 6): Rt = 1.99 min; EM (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 9.12 (s, 1H), 8.66-8.62 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 2.46 (s, 3H).

15 Ejemplo 8

Clorhidrato de 5-[2-(4-metilpiridin-2-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il]piridin-3-carbonitrilo

imagen44

Se hacen reaccionar 200 mg (0,5 mmol) del compuesto del ejemplo 7, 47 mg (0,4 mmol) de cianuro de cinc y 19 mg (0,02 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) en 3 ml de dMf durante 50 min a 220 °C en un microondas de modo 20 unico, single mode, (Emrys Optimizer). La mezcla de reaccion se concentra despues a vacfo, el residuo se suspende en 2 ml de etanol y la mezcla se ajusta con solucion de hidroxido de sodio 1 N a pH 10. Se extrae con acetato de etilo, se seca la fase organica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacfo y el residuo se purifica por medio de HPLC preparativa (columna RP 18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de acido formico en agua). Las fracciones que contienen producto se concentran a vacfo, el residuo se disuelve en 1 ml de etanol y 25 se mezcla con 0,5 ml de una solucion 4 N de cloruro de hidrogeno en dioxano. Se agita durante 30 min a TA, entonces se concentra a vacfo y el residuo se seca a alto vacfo.

Rendimiento: 12 mg (7 % d. t.)

CL-EM (Metodo 6): Rt = 1.79 min; EM (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 9.38 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 2.46 (s, 3H).

30 Ejemplo 9

Clorhidrato de ester ferc-butilico del acido 6-[4-(5-bromopiridin-3-il)-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piridin-3- carboxflico

imagen45

Se disuelven 500 mg (1,7 mmol) del compuesto del ejemplo 9A y 350 mg (1,7 mmol) del compuesto del ejemplo 15A 35 en 2 ml de etanol y se mezclan con 58 mg (0,3 mmol) de acido p-toluenosulfonico. Se calienta durante 24 h con reflujo, entonces se enfna hasta TAy se mezcla con 0,5 ml de una solucion 4 N de cloruro de hidrogeno en dioxano.

Se agita durante 30 min a TA. El precipitado se separa por filtracion, se lava posteriormente con etanol y dietileter y se seca a alto vado.

Rendimiento: 425 mg (56 % d. t.)

CL-EM (Metodo 5): Rt = 1.47 min; EM (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 9.15 (s, 1H), 5 8.91 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.52-8.49 (m, 2H), 8.43 (d, 1H), 1.58 (s, 9H).

Ejemplo 10

Clorhidrato del acido 6-[4-(5-bromopiridin-3-il)-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]piridin-3-carbox^lico

imagen46

Se suspenden 60 mg (0,1 mmol) del compuesto del ejemplo 9 en 2 ml de diclorometano y se mezclan con 0,5 ml de 10 TFA. Se agita durante 4 h a TA, entonces se concentra a vado y el residuo se mezcla con 0,5 ml de una solucion 4 N de cloruro de hidrogeno en dioxano. Se agita durante 30 min a TA. El precipitado se separa por filtracion, se lava posteriormente con dietileter y se seca a alto vado.

Rendimiento: 37 mg (70 % d. t.)

CL-EM (Metodo 6): Rt = 1.83 min; EM (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 9.16 (s, 1H), 15 8.97 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.52-8.47 (m, 2H), 8.46 (d, 1H).

Ejemplo 11

Clorhidrato de 2-(5-metilpiridin-2-il)-4-piridin-3-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

imagen47

Se disuelven 100 mg (0,5 mmol) del compuesto del ejemplo 9A y 62 mg (0,5 mmol) del compuesto del ejemplo 11A 20 en 1,5 ml de etanol y se mezclan con 16 mg (0,1 mmol) de acido p-toluenosulfonico. Se calienta durante 24 h con reflujo, entonces se enfna hasta TA y se concentra a vado. El residuo se suspende en 2 ml de etanol y se mezcla con 1 ml de una solucion 4 N de cloruro de hidrogeno en dioxano. Se agita durante 30 min a TA. El precipitado se separa por filtracion, se lava posteriormente con etanol y dietileter y se seca a alto vado.

Rendimiento: 66 mg (50 % d. t.)

25 CL-EM (Metodo 6): Rt = 1.07 min; EM (ESIpos): m/z = 253 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 9.31 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 2.36 (s, 3H).

Ejemplo 12

Clorhidrato de 6-(5-oxo-4-piridin-3-il-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carbonitrilo

imagen48

30 Se disponen 11,8 g (53,7 mmol) del compuesto del ejemplo 2A y 7,2 g (53,7 mmol) del compuesto del ejemplo 14A en 175 ml de etanol. Se anaden 2,0 g (10,7 mmol) de acido p-toluenosulfonico monohidratado y se agita durante 16 h con reflujo. A continuacion se enfna hasta 0 °C, se separa por filtracion el solido formado y seca este a alto vado. Se mezcla agitando el solido durante 30 min en una solucion 4 N de cloruro de hidrogeno en dioxano, se separa de nuevo por filtracion el precipitado y se seca a alto vado.

35 Rendimiento: 10,8 g (67 % d. t.)

CL-EM (Metodo 1): Rt = 2.22 min; EM (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 9.40 (s, 1H), 9.02-8.96 (m, 3H), 8.68-8.61 (m, 2H), 8.49 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H).

Diclorhidrato de 2-[5-(aminometil)piridin-2-il]-4-piridin-3-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

imagen49

Se disponen 10,0 g (38,0 mmol) del compuesto del ejemplo 12 en 300 ml de acido acetico. Se anaden 20 ml de una 5 solucion 4 N de cloruro de hidrogeno en dioxano as^ como 5,0 g (4,7 mmol) de paladio sobre carbon (10 %) y se hidrogena durante 96 h a TA con presion normal. A continuacion se mezcla con agua, hasta que se haya disuelto de nuevo el solido organico formado, y se separa por filtracion el catalizador a traves de tierra de diatomeas. Se concentra el filtrado y se purifica el residuo mediante cromatograffa en columna en gel de sflice (eluyente: mezcla de ciclohexano/acetato de etilo). A continuacion se mezcla agitando el producto obtenido durante 30 min en una 10 solucion 4 N de cloruro de hidrogeno en dioxano, se separa por filtracion el solido y se seca este a alto vado. El solido se disuelve finalmente en aproximadamente 300 ml de agua y la solucion se liofiliza.

Rendimiento: 8,7 g (67 % d. t.)

CL-EM (Metodo 6): Rt = 0.71 min; EM (ESIpos): m/z = 268 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 9.42 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.68-8.53 (m, 4H), 8.45 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 4.12 (d, 2H).

15 Ejemplo 14

Clorhidrato de 2,2-dimetil-W-{[6-(5-oxo-4-piridin-3-il-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]metil}-propanoamida

imagen50

Se suspenden 100 mg (0,3 mmol) del compuesto del ejemplo 13 en 3 ml de diclorometano. Se anaden 152 mg (1,2 mmol) de W,A/-diisopropiletilamina (base de Hunig) y se agita durante 5 min a TA. A continuacion se anaden 43 mg 20 (0,4 mmol) de cloruro de acido 2,2-dimetilpropanoico y se agita durante 16 h a TA. Se concentra entonces en un

rotavapor, se suspende el residuo en 5 ml de dioxano y se mezcla con 1 ml solucion de hidroxido de sodio 1 N. Esta mezcla se purifica a continuacion por medio de HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de TFA en agua). Las fracciones que contienen producto se combinan y se concentran en un rotavapor. El residuo se disuelve en acido clorhfdrico 1 N y la solucion se liofiliza. A continuacion 25 se mezcla agitando durante 30 min en ferc-butilmetileter, se separa por filtracion el solido y se seca este a alto vado. Rendimiento: 71 mg (62 % d. t.)

CL-EM (Metodo 1): Rt = 2.37 min; EM (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 9.39 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.27 (t, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 4.33 (d, 2H), 1.12 (s, 9H).

30 Ejemplo 15

Ester ferc-butilico del acido 6-(5-oxo-4-piridin-3-il-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxflico

imagen51

Se disponen 2,2 g (10,0 mmol) del compuesto del ejemplo 2A en 50 ml de etanol. Se anaden 2,1 g (10,0 mmol) del compuesto del ejemplo 15A asf como 380 mg (2,0 mmol) de acido p-toluenosulfonico y se agita durante 16 h con 35 reflujo. Se enfna entonces hasta 0 °C, se separa por filtracion el solido formado y se lava este una vez con poco etanol (carga 1). La lejfa madre se concentra y el residuo se mezcla agitando en poco etanol. Se separa por filtracion el solido obtenido y se lava una vez con etanol (carga 2). Las dos cargas de solido se combinan y se secan a alto vado. A continuacion se mezcla agitando durante 30 min en ferc-butilmetileter, se separa por filtracion de nuevo el solido y se seca a alto vado.

40 Rendimiento: 2,7 g (79% d. t.)

CL-EM (Metodo 5): Rt = 0.93 min; EM (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 9.11 (d, 1H),

5

10

15

20

25

8.91 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 1.58 (s, 9H).

Ejemplo 16

Clorhidrato de ester terc-butilico del acido 6-(5-oxo-4-piridin-3-il-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carbox^lico

imagen52

Se mezclan agitando 100 mg (0,3 mmol) del compuesto del ejemplo 15 durante 30 min en una solucion 4 N de cloruro de hidrogeno en dioxano a TA. Se separa por filtracion el solido despues y se seca este a alto vado. Rendimiento: 90 mg (81 % d. t.)

CL-EM (Metodo 1): Rt = 3.04 min; EM (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 9.39 (s, 1H), 8.99-8.86 (m, 3H), 8.65 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 1.57 (s, 9H).

Ejemplo 17

Clorhidrato de amida del acido 6-(5-oxo-4-piridin-3-il-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxflico

imagen53

Etapa a):

Cloruro del acido 6-(5-oxo-4-piridin-3-il-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxflico

imagen54

Se disponen 2,5 g (8,9 mmol) de acido 6-(5-oxo-4-piridin-3-il-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxflico [WO 2006/114213, ejemplo 39] en 50 ml de diclorometano. Se anaden con agitacion 0,1 ml de DMF y entonces lentamente 2,2 g (17,7 mmol) de dicloruro de acido oxalico a TA. Tras la extincion del desarrollo de gases se agita durante 1 h con reflujo. A continuacion se concentra en un rotavapor, se seca el residuo a alto vacfo y se hace reaccionar el cloruro de acido asf obtenido directamente en la siguiente etapa.

Etapa b):

imagen55

Se suspenden 337 mg (1,0 mmol) de cloruro de acido 6-(5-oxo-4-piridin-3-il-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)piridin-3- carboxfiico en 5 ml de dioxano. Se anaden lentamente con agitacion 4 ml de una solucion 5 N de amomaco en dioxano y se agita durante 16 h a TA. Se concentra entonces, se suspende el residuo en DMSO y se purifica por medio de HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de TFA en agua). Las fracciones que contienen producto se combinan y se concentran en un rotavapor. El residuo se

disuelve en acido clorhndrico 1 N y se liofiliza la solucion a continuacion.

Rendimiento: 47 mg (15 % d. t.)

CL-EM (Metodo 1): Rt = 2.01 min; EM (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 9.41 (s, 1H), 9.00-8.95 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.56-8.42 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.63 (s, 1H).

5 Ejemplo 18

Clorhidrato de A/-ferc-butil-6-(5-oxo-4-piridin-3-il-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida

imagen56

Se disponen 337 mg (1,0 mmol) de cloruro de acido 6-(5-oxo-4-piridin-3-il-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)piridin-3- carboxflico del ejemplo 17 (etapa a), se anade una solucion de 293 mg (4,0 mmol) de ferc-butilamina en 15 ml de 10 THF y se agita durante 1 h a TA. Se concentra entonces en un rotavapor y se purifica el residuo por medio de HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de TFA en agua). Las fracciones que contienen producto se combinan y se concentran. El residuo se disuelve en acido clorhndrico 1 N y la solucion a continuacion se liofiliza.

Rendimiento: 47 mg (12 % d. t.)

15 CL-EM (Metodo 1): Rt = 2.50 min; EM (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 9.41 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.64 (d, 1H), 8.51-8.39 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 1.40 (s, 9H).

Ejemplo 19

Clorhidrato de 2-[5-(metoximetil)piridin-2-il]-4-piridin-3-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

imagen57

20 Se disponen 661 mg (3,0 mmol) del compuesto del ejemplo 2A y 460 mg (3,0 mmol) del compuesto del ejemplo 16A en 10 ml de etanol. Se anaden 114 mg (0,6 mmol) de acido p-toluenosulfonico y se agita durante 16 h con reflujo. Se deja enfriar entonces hasta TA, se separa por filtracion el solido formado y se lava este una vez con etanol (carga 1). La lejfa madre se concentra y el residuo se purifica por medio de HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de TFA en agua) (carga 2). Las dos cargas se combinan, se 25 disuelven en acido clorhndrico 1 N y la solucion a continuacion se liofiliza.

Rendimiento: 625 mg (65 % d. t.)

CL-EM (Metodo 7): Rt = 1.08 min; EM (ESIpos): m/z = 283 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 9.41 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.06-8.04 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.34 (s, 3H).

Ejemplo 20

30 2-[5-(ferc-Butoximetil)piridin-2-il]-4-piridin-3-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

imagen58

Se disponen 661 mg (3,0 mmol) del compuesto del ejemplo 2A y 586 mg (3,0 mmol) del compuesto del ejemplo 17A en 10 ml de etanol. Se anaden 114 mg (0,6 mmol) de acido p-toluenosulfonico y se agita durante 16 h con reflujo. Se deja enfriar entonces hasta TA, se separa por filtracion el solido formado, se lava este una vez con etanol y se seca 35 a alto vado. El solido se mezcla agitando entonces durante 30 min en ferc-butilmetileter, se separa por filtracion de nuevo y se seca a alto vado (carga 1). Los filtrados y soluciones de lavado obtenidos anteriormente se combinan, se concentran y el residuo se mezcla agitando en solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se separa por filtracion el solido obtenido, se lava una vez con agua y se purifica el residuo de filtro entonces por medio de HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de TFA en agua). Las 40 fracciones de producto se combinan y se concentran (carga 2).

Rendimiento: juntos 487 mg (50 % d. t.)

CL-EM (Metodo 5): Rt = 0.82 min; EM (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 9.08 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 4.49 (s, 2H), 1.25 (s, 9H).

Ejemplo 21

5 Clorhidrato de 2-[5-(ferc-butoximetil)piridin-2-il]-4-piridin-3-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

imagen59

Se mezclan agitando 400 mg (1,2 mmol) del compuesto del ejemplo 20 durante 30 min en 20 ml de una solucion 4 N de cloruro de hidrogeno en dioxano a TA. Se separa por filtracion el solido y se seca este a alto vado. A continuacion se disuelve en agua y se liofiliza la solucion. El liofilizado se mezcla de nuevo agitando durante 30 min 10 con 10 ml de una solucion 4 N de cloruro de hidrogeno en dioxano. Se separa por filtracion el solido, se lava una vez con ferc-butilmetileter y se seca a alto vado.

Rendimiento: 306 mg (69 % d. t.)

CL-EM (Metodo 5): Rt = 0.81 min; EM (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 9.38 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 4.35 (d, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 1.25 (s, 9H).

15 Ejemplo 22

Clorhidrato de 4-piridin-3-il-2-[5-(1H-pirrol-1-ilmetil)piridin-2-il]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

imagen60

Se disponen 565 mg (9,4 mmol) de acido acetico en 0,3 ml de agua. Se anaden lentamente 744 mg (9,4 mmol) de piridina. A continuacion se anaden 191 mg (0,6 mmol) del compuesto del ejemplo 13 asf como 74 mg (0,6 mmol) de 20 2,5-dimetoxitetrahidrofurano y se agita durante 16 h a 100 °C. Se concentra entonces en un rotavapor, se mezcla con 3 ml de acetonitrilo asf como 3 ml de acido clorddrico 1 N y se agita posteriormente durante 30 min a TA. Se separa por filtracion el solido formado, se lava una vez con agua y se seca a alto vado.

Rendimiento: 150 mg (76 % d. t.)

CL-EM (Metodo 5): Rt = 0.74 min; EM (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 9.35 (s, 1H), 25 8.88 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.97-7.86 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.05 (s, 2H), 5.70

(s, 2H).

Ejemplo 23

Trifluoroacetato de 2-[4-cloro-5-(hidroximetil)piridin-2-il]-4-piridin-3-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

imagen61

30 Se disponen 345 mg (1,6 mmol) del compuesto de 2A, 272 mg (1,6 mmol) del compuesto del ejemplo 18A y 60 mg (0,3 mmol) de acido p-toluenosulfonico en una mezcla de 10 ml de THF y 5 ml de etanol. Se hace reaccionar durante 3 h a 150 °C en un microondas de modo unico, single mode, (CEM Explorer). A continuacion se concentra en un rotavapor y se suspende el residuo en una mezcla de 5 ml de metanol y 4 ml de acido clorddrico 1 N. Se purifica dos veces sucesivamente por medio de HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua 35 con adicion del 0,1 % de tFa en agua).

Rendimiento: 16 mg (2 % d. t.)

CL-EM (Metodo 6): Rt = 1.04 min; EM (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 9.38 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 4.57 (s, 2H).

5

10

15

20

25

Clorhidrato de 2-[4-cloro-5-(hidroximetil)piridin-2-il]-4-piridin-3-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

imagen62

Se mezclan agitando 12 mg (0,03 mmol) del compuesto del ejemplo 23 durante 30 min en 1,5 ml de una solucion 4 N de cloruro de hidrogeno en dioxano. Despues se separa por decantacion, se mezcla agitando el residuo en terc- butilmetileter, de separa por decantacion de nuevo y se seca el solido que queda en primer lugar al aire y entonces a alto vado.

Rendimiento: 10 mg (95 % d. t.)

CL-EM (Metodo 6): Rt = 1.06 min; EM (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 9.31 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.63 (d, 2H), 8.03 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.61 (s, 2H).

Ejemplo 25

1-(2,4-Difluorofenil)-3-{[2-(5-oxo-4-piridin-3-il-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)piridin-4-il]-metil}urea

imagen63

Se disuelven 2,7 g (10 mmol) del compuesto del ejemplo 4A en 60 ml de 1,2-dicloretano y se proporcionan como solucion madre.

Se disponen 16 mg (0,1 mmol) de 2,4-difluoro-1-isocianatobenceno y se mezclan con 600 |il (0,1 mmol) de la solucion madre anterior asf como 26 mg (0,2 mmol) de W,W-diisopropiletilamina (base de Hunig). Se agita la mezcla de reaccion durante 16 h a TA. Para el procesamiento se separa el disolvente a vado, se suspende el residuo en DMSO, se filtra y se purifica el filtrado directamente por medio de CL-EM preparativa (procedimiento 8). Las fracciones de producto se concentran a vado y el residuo se seca.

Rendimiento: 3 mg (10 % d. t.)

CL-EM (Metodo 8): Rt = 1.33 min; EM (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+.

De manera analoga a las instrucciones de trabajo del ejemplo 25 se preparan los compuestos expuestos en la tabla 1 a partir de 0,1 mmol del compuesto del ejemplo 4A y 0,1 mmol del isocianato correspondiente:

Tabla 1

N.° de ejemplo: Estructura Rendimiento (% d. t.) ES (ESI): [M+H]+; EL-EM: Rt (procedimiento 8)

26: LJ H H / ■ CH, 9% m/z = 425; 1.32 min

27: h3q h £&\x A N—y H 7% m/z = 415; 1.31 min

28: H H 11% m/z = 401; 1.28 min

29: F u H K H ki_ AM-0 H 10% m/z = 423; 1.20 min

30: AA h )3 H 8% m/z = 401; 1.25 min

31: u H H 1ST H 13% m/z = 456; 1.57 min

32: H 18% m/z = 415; 1.30 min

33: f |_j H M'Avo H 17% m/z = 441; 1.38 min

34: u H H N-^ .A Am H 15% m/z = 455; 1.52 min

35: H,C-„ h AM N—^ H 10% m/z = 447; 1.31 min

36: ovYx P - Q-XO H 16% m/z = 415; 1.30 min

37: ,ch3 / U H \ H fj,__ H 7% m/z = 429; 1.37 min

38: u H H N__ XS-x-o Br N—^ H 18% m/z = 465; 1.44 min

39: u H H N. Cllx-O n—y H 11% m/z = 417; 1.33 min

40: u H H ^rCi X x A W^CH' SXyX N—^ H 8% m/z = 415; 1.36 min

41: H tL XXrQ n/ H 14% m/z = 431; 1.34 min

42: H fj SX>-0 HjC H 15% m/z = 381; 1.31 min

43: ■*V\ il, SIX 8 .X tX VO CH, \ // N— J N—“ H 11% m/z = 439; 1.33 min

44: H3C’—^ H X H sx .A! H 14% m/z = 457; 1.51 min

45: U H H N._ H 14% m/z = 455; 1.52 min

46: H N-^ hjyO J N—V H 10% m/z = 447; 1.33 min

47: ii H H H 20% m/z = 455; 1.47 min

48: H RL ffhjrO n—*•* H 4% m/z = 407; 1.22 min

49: H RL tPb-xc ch3 n> // N"^ N—^ H 15% m/z = 415; 1.35 min

50: u H Wr^ CF3 N—^ H 15% m/z = 455; 1.48 min

51: H *L „Cp Pkc HsC 'CH> N VJ H 17% m/z = 415; 1.42 min

52: U. H H N-^ H,c^^ Jx VO N—J H 3% m/z = 367; 1.21 min

53: U H H KL W-o HjC H 13% m/z = 425; 1.19 min

54: u H N—^ H 16% m/z = 421; 1.36 min

55: ■ 1 H H nl t&bjrO N —1 H 12% m/z = 465; 1.37 min

56: „ H H N-^ N—^ H 8% m/z = 393; 1.29 min

57: L. H H fsji__ ^o-tV-o H 10% m/z = 415; 1.35 min

58: u H H Nw N—" H 15% m/z = 387; 1.28 min

59: u H H CH3 N_i/ H 19% m/z = 401; 1.35 min

60: h3Q N—^ H 17% m/z = 431; 1.40 min

61: n,c h fl ^ °h-&j H 14% m/z = 367; 1.20 min

62: u H H N-_ H 10% m/z = 405; 1.33 min

63: h SL H 26% m/z = 435; 1.49 min

64: u H H b^rO H 22% m/z = 401; 1.35 min

65: Z&bjrO H 8% m/z = 455; 1.28 min

66: u H H H 12% m/z = 405; 1.31 min

67: u H H CH N— ^ H 6% m/z = 415; 1.44 min

68: U, H H H 13% m/z = 415; 1.30 min

69: H RL b^X) N—7 H 7% m/z = 465; 1.44 min

Ejemplo 70

(2,3-dimetilfenil)-carbamato de [6-(5-oxo-4-pindin-3-N-2,5-dihidro-1H-pirazoM-N)piridin-3-N]metNo

imagen64

Se disuelven 2,7 g (10 mmol) de 2-[5-(hidroximetil)piridin-2-il]-4-piridin-3-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona [preparacion vease el documento WO 2006/114213] en 60 ml de 1,2-dicloroetano y se proporcionan como solucion madre.

Se disponen 15 mg (0,1 mmol) de 1-isocianato-2,3-dimetilbenceno y se mezclan con 600 |il (0,1 mmol) de la solucion madre anterior asf como 26 mg (0,2 mmol) de W,W-diisopropiletilamina (base de Hunig). Se agita la mezcla 5 de reaccion durante 16 h a TA. Para el procesamiento se separa el disolvente a vado, el residuo se suspende en DMSO, se filtra y se purifica el filtrado directamente por medio de CL-EM preparativa (procedimiento 9). Las fracciones de producto se concentran a vacfo y se seca el residuo.

Rendimiento: 0,6 mg (2 % d. t.)

CL-EM (Metodo 9): Rt = 1.58 min; EM (ESIpos): m/z = 416 [M+H]+.

10 De manera analoga a las instrucciones de trabajo del ejemplo 70 se preparan los compuestos expuestos en la tabla 2 a partir de 0,1 mmol de 2-[5-(hidroximetil)piridin-2-il]-4-piridin-3-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona y 0,1 mmol del correspondiente isocianato:

Tabla 2

N.° de ejemplo: Estructura Rendimiento (% d. t.) EM (ESI): [M+H]+; CL-EM: R, (procedimiento 9)

71: HN N—' 6, ' 4% m/z = 406; 1.55 min

72: HN N—' h Cr 2% m/z = 422; 1.63 min

73: HN U *-> i? CHj 1% m/z = 402; 1.57 min

74: HN ° ^CHS 3% m/z = 416; 1.67 min

75: HN'^0 ■V 2% m/z = 424; 1.44 min

76: HN 'P F 2% m/z = 442; 1.58 min

77: o 2% m/z = 388; 1.48 min

78: <> F 4% m/z = 406; 1.52 min

79: CO'f^O HN u N—' 2% m/z = 436; 1.53 min

80: HN U N—“ b" 1% m/z = 402; 1.51 min

81: HN U N—" ..& " hjc"0 ' CH, 2% m/z = 448; 1.55 min

imagen65

Se disuelven 2,7 g (10 mmol) del compuesto del ejemplo 4A en 60 ml de etanol y se proporcionan como solucion 5 madre.

Se disponen 11 mg (0,1 mmol) de piridin-2-carbaldehndo y se mezclan con 600 |il (0,1 mmol) de la solucion madre anterior asf como 26 mg (0,2 mmol) de W,W-diisopropiletilamina (base de Hunig). Se agita la mezcla de reaccion durante 16 h a TA, se anaden entonces 4 mg (0,1 mmol) de borohidruro de sodio y se agita durante otras 3 h a TA. Para el procesamiento se anaden 100 |il de agua, se separa el disolvente a vado y se disuelve el residuo en DMSO. 10 Tras la filtracion se purifica el filtrado por medio de CL-EM preparativa (procedimiento 9). Las fracciones de producto se concentran a vacfo y el residuo se seca.

Rendimiento: 0,7 mg (2 % d. t.)

CL-EM (Metodo 9): Rt = 1.56 min; EM (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+.

De manera analoga a las instrucciones de trabajo del ejemplo 82 se preparan los compuestos expuestos en la tabla 15 3 a partir de 0,1 mmol del compuesto del ejemplo 4A y 0,1 mmol del correspondiente aldelddo:

Tabla 3

83: M—' H 2% m/z = 386; 1.31 min

84: O-A G^yO N—' H 2% m/z = 364; 1.59 min

85: H R r-N. O-JyO N—” H 4% m/z = 347; 1.36 min

5

10

15

20

25

30

imagen66

Se disponen 220 mg (1,0 mmol) del compuesto del ejemplo 2A en 5 ml de etanol. Se anaden 137 mg (1,0 mmol) del compuesto del ejemplo 21A asf como 38 mg (0,2 mmol) de acido p-toluenosulfonico y se agita durante 16 h con reflujo. Se deja enfriar entonces hasta TA, se separa por filtracion el solido formado, se lava con ferc-butilmetileter y se seca el solido a alto vado. Se obtienen asf 28 mg del compuesto del tttulo. La lejfa madre se guarda y se usa para la preparacion del clorhidrato (vease ejemplo 87).

Rendimiento: 28 mg (11 % d. t.)

CL-EM (Metodo 6): Rt = 1.10 min; EM (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 9.05 (s, 1H), 8.37-8.28 (m, 2H), 8.24-8.15 (m, 2H), 8.09-7.95 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).

Ejemplo 87

Clorhidrato de 2-(4,5-dimetilpiridin-2-il)-4-piridin-3-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

imagen67

La lejfa madre obtenida en el curso de la preparacion del ejemplo 86 (vease anteriormente) se concentra en un rotavapor y el residuo se purifica por medio de HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de TFA en agua). El residuo obtenido tras concentrar las fracciones de producto se mezcla agitando durante 30 min en 5 ml de una solucion 4 N de cloruro de hidrogeno en dioxano. Se separa por filtracion el solido, se lava dos veces con ferc-butil-metileter y se seca a alto vado.

Rendimiento: 100 mg (33 % d. t., con respecto a 1,0 mmol del compuesto del ejemplo 21 A)

CL-EM (Metodo 6): Rt = 1.12 min; EM (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 9.32 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).

Ejemplo 88

2-[5-(2,2-Dimetilpropoxi)piridin-2-il]-4-piridin-3-il-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona

imagen68

Se disponen 220 mg (1,0 mmol) del compuesto del ejemplo 2A en 5 ml de etanol. Se anaden 260 mg (pureza del 75 %, 1,0 mmol) del compuesto del ejemplo 19A asf como 38 mg (0,2 mmol) de acido p-toluenosulfonico y se agita durante 16 h con reflujo. Se deja enfriar entonces hasta TA, se separa por filtracion el solido formado, se lava con ferc-butilmetileter y se seca el solido a alto vado. Se obtienen asf 37 mg del compuesto del tttulo. La lejfa madre se guarda y se usa para la preparacion del clorhidrato (vease ejemplo 89).

Rendimiento: 37 mg (11 % d. t.)

CL-EM (Metodo 5): Rt = 1.05 min; EM (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 9.08 (s, 1H), 8.45-8.35 (m, 2H), 8.32-8.15 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.37 (dd; 1H), 3.76 (s, 2H), 1.01 (s, 9H).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

imagen69

La lejfa madre obtenida en el curso de la preparacion del ejemplo 88 (vease anteriormente) se concentra en un rotavapor y el residuo se purifica por medio de HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de TFA en agua). El residuo obtenido tras concentrar las fracciones de producto se mezcla agitando durante 30 min en 5 ml de una solucion 4 N de cloruro de hidrogeno en dioxano. Se separa por filtracion el solido, se lava dos veces con ferc-butil-metileter y se seca a alto vado.

Rendimiento: 160 mg (44 % d. t., con respecto a 1,0 mmol del compuesto del ejemplo 19A)

CL-EM (Metodo 2): Rt = 1.52 min; EM (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+;1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 9.39 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 3.78 (s, 2H), 1.01 (s, 9H).

B. Evaluacion de la actividad farmacologica

Las propiedades farmacologicas de los compuestos de acuerdo con la invencion pueden demostrarse en los siguientes ensayos:

Abreviaturas:

DMEM Medio Eagle modificado por Dulbecco FCS Suero de ternero fetal TMB 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina Tris tris(hidroximetil)-aminometano

1. Pruebas in vitro para la determinacion de la actividad y la selectividad de los inhibidores de HIF-prolil-4- hidroxilasa

1.a) Inhibicion de la actividad de HIF-prolil-hidroxilasa:

El HIF hidroxilado se une espedficamente al complejo de protema de von Hippel-Lindau-elongina B-elongina C (complejo VBC). Esta interaccion solo ocurre si el HlF esta hidroxilado en un resto prolilo conservado. Esta es la base para la determinacion bioqmmica de la actividad de HIF-prolil-hidroxilasa. La prueba se realiza tal como se describe [Oehme F., Jonghaus W., Narouz-Ott L., Huetter J., Flamme I., Anal. Biochem. 330 (1), 74-80 (2004)]:

una placa transparente de microtitulacion de 96 pocillos revestida con NeutrAvidin HBC (empresa Pierce) se incuba con casema bloqueadora durante 30 minutos. A continuacion se lava la placa tres veces con en cada caso 200 |il de tampon de lavado (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCI 100 mM, 10 % (v/v) de casema bloqueadora, 0,5 % (v/v) de Tween 20) por pocillo. Se anade el peptido biotina-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL (empresa Eurogentec, 4102 Seraing, Belgica) en una concentracion de 400 nM en 100 |il de tampon de lavado. Este peptido sirve como sustrato para la prolil-hidroxilacion y se fija en la placa de microtitulacion. Tras una incubacion durante 60 minutos se lava la placa tres veces con tampon de lavado, se incuba con biotina 1 mM en casema bloqueadora durante 30 minutos y luego se vuelve a lavar tres veces con tampon de lavado.

Para la realizacion de la reaccion de prolilhidroxilasa, el sustrato peptfdico fijado a la placa se incuba con un lisado celular que contiene prolilhidroxilasa durante 1 a 60 minutos. La reaccion tiene lugar en 100 |il de tampon de reaccion (Tris 20 mM, pH 7,5, KCI 5 mM, MgCh 1,5 mM, 2-oxoglutarato 1 |iM - 1 mM, FeSO4 10 |im, ascorbato 2 mM) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion tambien contiene diversas concentraciones del inhibidor de prolilhidroxilasa que va a someterse a prueba. La sustancia de prueba preferentemente, pero no exclusivamente, se usa en concentraciones de entre 1 nM y 100 |iM. La reaccion se detiene mediante lavado de la placa tres veces con tampon de lavado.

Para la determinacion cuantitativa de la prolilhidroxilacion se anade una protema de fusion que contiene tanto tiorredoxina de E. coli como el complejo VBC en 80 |il de tampon de union (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 120 mM). Despues de 15 minutos, se anaden 10 |il de una solucion de anticuerpos policlonales anti-tiorredoxina de conejo en tampon de union. Despues de otros 30 minutos se anaden 10 |il de una solucion de inmunoglobulina anti-conejo acoplada con peroxidasa de rabano en tampon de union. Tras una incubacion durante 30 minutos a temperatura ambiente se lava la placa tres veces con tampon de lavado a fin de eliminar el complejo VBC no unido y los anticuerpos. A fin de determinar la cantidad de complejo VBC unido, la placa se incuba con TMB durante 15

5

10

15

20

25

30

35

40

minutos. La reaccion de color termina por adicion de 100 |il de acido sulfurico 1 M. La cantidad de complejo VBC unido se determina por medicion de la densidad optica a 450 nm. Esta es proporcional a la cantidad de prolina hidroxilada en el sustrato peptfdico.

Como alternativa puede usarse un complejo VBC acoplado con europio (empresa Perkin Elmer) para la deteccion de la prolilhidroxilacion. En este caso se determina la cantidad de complejo VBC unido por la fluorescencia con respecto al tiempo. Tambien es posible el uso de complejo VBC marcado con [35S]-metionina. Para ello puede prepararse el complejo VBC marcado radiactivamente por transcripcion-traduccion in vitro en lisado de reticulocitos.

Los ejemplos de realizacion inhiben la actividad de la HIF-prolilhidroxilasa en esta prueba con un valor CI50 de < 30 |iM. Los valores de CI50 representativos para los ejemplos de realizacion se reproducen en la siguiente tabla 1:

Tabla 1

N.° de ejemplo: CI50 [p.M]

5: 6.3

8: 5.2

10: 0.26

18: 0.91

22: 3.24

65: 0.9

80: 1.6

89: 3.7

1.b) Prueba celular funcional in vitro:

La cuantificacion de la actividad de los compuestos de acuerdo con la invencion se realiza con la ayuda de una lmea celular recombinante. La celula deriva originalmente de una lmea celular de carcinoma de pulmon humano (A549, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, EE. UU.). La lmea celular de prueba se transfecta en forma estable con un vector que contiene el gen indicador de la luciferasa de Photinus pyralis (denominado luciferasa en adelante) bajo el control de un promotor mmimo artificial. El promotor mmimo comprende dos elementos responsables de hipoxia en el sentido de 3' de una caja TATA [Oehme F., Ellinghaus P., Kolkhof P., Smith T.J., Ramakrishnan S., Hutter J., Schramm M., Flamme I., Biochem. Biophys. Res. Commun. 296 (2), 343-9 (2002)]. Bajo el efecto de la hipoxia (por ejemplo por cultivo en presencia del 1 % de oxfgeno durante 24 horas) o bajo la accion de inhibidores no selectivos de dioxigenasa (por ejemplo desferroxamina en una concentracion de 100 |iM, cloruro de cobalto en una concentracion de 100 |iM o ester dietflico de W-oxalilglicina en una concentracion de 1 mM), la lmea celular de prueba produce luciferasa, que puede detectarse y cuantificarse con ayuda de reactivos de bioluminiscencia adecuados (por ejemplo Steady-Glo® Luciferase Assay System, Promega Corporation, Madison, Wl 53711, EE.UU.) y un luminometro adecuado.

Desarrollo de la prueba: el dfa anterior a la prueba, las celulas se colocan en placa en una cantidad exactamente calculada de medio de cultivo (DMEM, 10 % de FCS, glutamina 2 mM) en placas de microtitulacion de 384 o 1.536 pocillos y se mantienen en una incubadora celular (96 % de humedad del aire, 5 % v/v de CO2, 37 °C). El dfa de la prueba se anaden las sustancias de prueba al medio de cultivo en concentraciones graduadas. No se anaden sustancias de prueba a las celulas en los lotes que sirven como control negativo. Como control positivo para la determinacion de la sensibilidad de la celula a los inhibidores, por ejemplo, se anade desferroxamina en una concentracion final de 100 |iM. De seis a 24 horas despues de la transferencia de las sustancias de prueba a los pocillos de las placas de microtitulacion se mide la senal de luz resultante en un luminometro. Por medio de los valores de medicion se establece una relacion de dosis-accion que sirve como base para la determinacion de la mitad de la concentracion de accion maxima (designada como valor CE50).

1.c) Prueba celular funcional in vitro para la modificacion de la expresion genica:

Para someter a estudio la modificacion de la expresion de ARNm espedficos en lmeas celulares humanas despues del tratamiento con sustancias de prueba, se cultivan las siguientes lmeas celulares en placas de 6 o 24 pocillos: celulas de hepatoma humano (HUH, JCRB Cell Bank, Japon), fibroblastos de rinon embrionario humano (HEK/293, ATCC, Manassas, VA 20108, Ee.UU.), celulas de carcinoma cervical humano (HeLa, ATCC, Manassas, Va 20108, EE.UU.), celulas endoteliales de vena umbilical humanas (HUVEC, Cambrex, East Rutherford, Nueva Jersey 07073,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

EE.UU.). Las celulas se lavan 24 horas despues de la adicion de las sustancias de prueba con solucion salina tamponada con fosfato y se obtiene de estas el ARN total mediante el uso de un procedimiento adecuado (por ejemplo reactivo Trizol®, Invitrogen GmbH, 76131 Karlsruhe, Alemania).

Para un tipico experimento de analisis se digieren con DNasa I 1 |ig de los ARN totales asf obtenidos y se traducen en un ADN complementary (ADNc) mediante el uso de una reaccion de transcriptasa inversa adecuada (ImProm-ll Reverse Transcription System, Promega Corporation, Madison, Wl 53711, EE.uU.). En cada caso se usa un 2,5 % del lote de ADNc asf obtenido para la reaccion en cadena de la polimerasa. El nivel de expresion del ARNm de los genes sometidos a estudio se estudia mediante la reaccion en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real [TaqMan-PCR; Heid C.A., Stevens J., Livak K.J., Williams P.M., Genome Res. 6 (10), 986-94 (1996)] mediante el uso de un instrumento de deteccion de secuencia ABI Prism 7700 (empresa Applied Biosystems, Inc.). Las combinaciones de cebador-sonda usadas segun esto se generan mediante el software Primer Express 1.5 (empresa Applied Biosystems, Inc.). En particular, se someten a estudio los ARNm de eritropoyetina, carboanhidrasa IX, lactatodeshidrogenasa A y un factor de crecimiento de celulas endoteliales vasculares.

Las sustancias de acuerdo con la presente invencion conducen a un significativo incremento dependiente de la dosis del ARNm de los genes inducidos por hipoxia en celulas de origen humano.

2. Pruebas in vivo para la deteccion de la accion en el sistema cardiovascular

2.a) Prueba in vivo para la modificacion de la expresion genica:

Los compuestos de prueba disueltos en disolventes adecuados se administran a ratones o ratas o bien por via oral mediante administracion por sonda gastrica, por via intraperitoneal o intravenosa. Las dosificaciones tfpicas son 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 y 300 mg de sustancia por kg de peso corporal y administracion. Los animales control solo reciben disolvente. 4, 8 o 24 horas despues de la administracion de la sustancia de prueba se sacrifican los animales con una sobredosis de isofluran y posterior fractura del cuello, y se extraen los organos que van a someterse a estudio. Las partes de los organos se congelan por shock en nitrogeno lfquido. Se obtiene el ARN total de las partes de organos tal como se describe en B.1.a) y este se traduce en un ADNc. El nivel de expresion del ARNm de los genes que van a someterse a estudio se estudia mediante la reaccion en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real [TaqMan-PCR; Heid C.A., Stevens J., Livak K.J., Williams P.M., Genome Res. 6 (10), 986-94 (1996)] mediante el uso de un instrumento de deteccion de secuencias ABI Prism 7700 (Applied Biosystems, Inc.).

Las sustancias de acuerdo con la presente invencion conducen a un significativo incremento dependiente de la dosis del ARNm de eritropoyetina en el rinon despues de la administracion oral o parenteral en comparacion con el control con placebo.

2.b) Determinacion del nivel de eritropoyetina en suero:

La sustancia de prueba en un disolvente adecuado se administra a ratones o ratas o bien por via intraperitoneal o por via oral una o dos veces por dfa. Las dosificaciones tfpicas son 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 y 300 mg de sustancia por kg de peso corporal y administracion. Los animales de control con placebo reciben solo disolvente. Antes de la administracion y cuatro horas despues de la ultima administracion de la sustancia se extraen 50 |il de sangre de los animales, bajo narcosis corta, del plexo venoso retroorbital o de la vena de la cola. La sangre se mantiene sin coagular mediante adicion de heparina de litio. El plasma sangumeo se obtiene por centrifugacion. El contenido de eritropoyetina en el plasma sangumeo se determina mediante la ayuda de eritropoyetina-ELISA (Quantikine® mouse Epo Immunoassay, R&D Systems, Inc., Minneapolis, EE.UU.) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los valores de medicion se convierten en pg/ml con la ayuda de una medicion de referencia registrada para eritropoyetina de raton.

Las sustancias de acuerdo con la presente invencion conducen a un significativo aumento dependiente de la dosis de la eritropoyetina plasmatica despues de la administracion oral y parenteral, en comparacion con el valor de partida y el control con placebo.

2.c) Determinacion de la composicion celular de sangre periferica:

La sustancia de prueba en un disolvente adecuado se administra a ratones o ratas por via intraperitoneal o por via oral una o dos veces por dfa durante varios dfas. Las dosificaciones tfpicas son por ejemplo 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 y 300 mg de sustancia por kg de peso corporal y administracion. Los animales control solo reciben disolvente. Al final del estudio, se extrae sangre de los animales desde el plexo venoso del angulo del ojo o de la vena de la cola con narcosis corta y se mantiene sin coagular mediante adicion de citrato de sodio. Las concentraciones de eritrocitos, leucocitos y trombocitos se determinan en las muestras de sangre en un aparato de medicion adecuado. La concentracion de los reticulocitos se determina por medio de analisis microscopico de en cada caso 1000 eritrocitos con la ayuda de extendidos sangumeos tenidos con una solucion de tincion adecuada para este fin (empresa KABE Labortechnik, Numbrecht). Para la determinacion del hematocrito se extrae sangre del plexo venoso retroorbital mediante un capilar de hematocrito y se lee el valor del hematocrito manualmente despues de la centrifugacion del capilar en una centnfuga adecuada para este fin.

5

10

15

20

25

30

35

Las sustancias de acuerdo con la presente invencion conducen a un incremento significativo dependiente de la dosis del hematocrito, el recuento de eritrocitos y los reticulocitos despues de la administracion oral y parenteral, en comparacion con el valor de partida y el control de placebo.

C. Ejemplos de realizacion para composiciones farmaceuticas

Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden convertirse de la siguiente manera en preparaciones farmaceuticas:

Comprimido:

Composicion:

100 mg del compuesto de acuerdo con la invencion, 50 mg de lactosa (monohidratada), 50 mg de almidon de mafz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.

Peso del comprimido 212 mg. Diametro 8 mm, radio de convexidad 12 mm.

Preparacion:

La mezcla del compuesto de acuerdo con la invencion, lactosa y almidon se granula con una solucion al 5 % (p/p) de PVP en agua. El granulado se mezcla despues del secado con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se comprime con una maquina prensadora de comprimidos habitual (vease anteriormente el formato del comprimido). Como norma para la operacion de prensado se usa una fuerza de prensado de 15 kN.

Suspension administrable por via oral:

Composicion:

1000 mg del compuesto de acuerdo con la invencion, 1000 mg de etanol (96 %), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de la empresa FMC, Pennsylvania, EE.UU.) y 99 g de agua.

Una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invencion corresponde a 10 ml de suspension oral. Preparacion:

Se suspende el Rhodigel en etanol, se anade el compuesto de acuerdo con la invencion a la suspension. Con agitacion se realiza la adicion de agua. Se agita durante aproximadamente 6 h hasta que termina el hinchamiento de Rhodigel.

Solucion administrable por via oral:

Composicion:

500 mg del compuesto de acuerdo con la invencion, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. Una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invencion corresponde a 20 g de solucion oral.

Preparacion:

El compuesto de acuerdo con la invencion se suspende en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitacion. El procedimiento de agitacion se continua hasta la disolucion completa del compuesto de acuerdo con la invencion.

Solucion i.v.:

El compuesto de acuerdo con la invencion se disuelve en una concentracion por debajo de la solubilidad de saturacion en un disolvente fisiologicamente compatible (por ejemplo solucion de cloruro de sodio isotonica, solucion de glucosa al 5 % y/o solucion de PEG 400 al 30 %). La solucion se esteriliza por filtracion y se envasa en recipientes para inyeccion esteriles y libres de pirogenos.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de formula (I)

en la que

imagen1

A representa CH,

R1 representa un sustituyente seleccionado de la serie de cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -O-C(=O)-NR9R1 C(=O)-NR16R17, -NR18-SO2-R19 y -NR25R26, en los que

-NR11-C(=O)-R12,

NR13-C(=O)-OR14, -NR15-

(i) cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros por su parte en cada caso pueden estar sustituidos de una a tres veces, de manera igual o distinta, con restos seleccionados de la serie de alquilo (C1-C6), halogeno, ciano, oxo, hidroxilo, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, -C(=O)-NR6R7, -O-C(=O)-NR9R10, -NR11-C(=O)-R12, -NR13-C(=O)-OR14, -NR15-C(=O)- NR16R17, -NR18-SO2-R19, -OR23 y -NR25R26,

pudiendo estar sustituido el resto alquilo mencionado en ultimo lugar por su parte hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono- alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo y/o heteroarilo de 5 o 6 miembros,

(ii) R6, R9, R12, R14, R16, R19, R23 y R25 independientemente entre sf en cada aparicion individual representan un resto seleccionado de la serie de alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo y

pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino,

hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y/o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

7 10 A A ho h c h 7' h 0 Oft \ \ / j 1

(iii) R , R , R , R , R , R , R y R independientemente entre si en cada aparicion individual representan un resto seleccionado de la serie de hidrogeno y alquilo (C1-C6),

pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino,

hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo, y/o en los que

(iv) R6 y R7, R9 y R10, R11 y R12, R13 y R14, R15 y R16, R18 y R17,

R18 y R19 asf como R25 y R26 pueden formar en

cada caso por parejas junto con los atomos a los que estan unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)- amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

R2 re

spresenta un sustituyente seleccionado de la serie -O-C(=O)-NR R

A md15a hd16^d17A -NR18A-SO-R19A y md25a°26a

OR , -NR-C(=O)-NRl6AR

-NR11A-C(=O)-R12A,

-NR13A-C(=O)-

Nr25ar26a, en los que

(i) R9A, r12A, r14A,

R1

R19A y R25A independientemente entre si representan alquilo (C1-C6), que puede estar

sustituido en cada caso con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

(ii) R10A, R11A, R13A, R15A, R17A, R18A y R26A independientemente entre s^ representan hidrogeno o alquilo (C1- C6), que puede estar sustituido en cada caso con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(C1-C4)- carbonilo,

y/o en los que

(iii) R9A y R10A, R11A y R12A, R13A y R14A, R15A y R16A, R16A y R17A, R18A y R19A asf como R25A y R26A pueden formar en cada caso por parejas junto con los atomos a los que estan unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(Cr C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

m representa el numero 1, n representa los numeros 0 o 1

y3

R representa hidrogeno,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
2. Compuesto de formula (I), en la que

A representa CH, R1 representa un

sustituyente seleccionado de la serie de cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4 a 6

miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros,

C(

=O)-NR16R17,

-NR1

-SO2-R19 y

NR25R26,

-O-C(=O)-NR9R10,

-NR"-C(=O)-R'

-NR13-C(=O)-OR14, -NR15-

en los que

(i) cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros por su parte en cada caso pueden estar sustituidos de una a tres veces, de manera igual o distinta, con restos seleccionados de la serie de alquilo (C1-C6), halogeno, ciano, oxo, hidroxilo, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, -C(=O)-NR6R7, -O-C(=O)-NR9R10, -NR11-C(=O)-R12, -NR13-C(=O)-OR14, -NR15-C(=O)- NR16R17, -NR18-SO2-R19, -OR23 y -NR25R26,

pudiendo estar sustituido el resto alquilo mencionado en ultimo lugar por su parte hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono- alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxi-carbonilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo y/o heteroarilo de 5 o 6 miembros,

(ii) R6, R9, R12, R14, R16, R19, R23 y R25 independientemente entre si en cada aparicion individual representan

un resto seleccionado de la serie de alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo y

pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y/o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros

(iii) R7, R10, R11

R13, R15, R17,

R18 y R26 independientemente entre si en cada aparicion individual representan

un resto seleccionado de la serie de hidrogeno y alquilo (C1-C6),

pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo, y/o en los que

(iv) R6 y R7, R9 y R10, R11 y R12, R13 y R14, R15 y R16, R16 y R17, R18 y R19 as^ como R25 y R26 pueden formar en

cada caso por parejas junto con los atomos a los que estan unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)- amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

R2 representa un sustituyente seleccionado de la serie de halogeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C6), trifluorometilo,

hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), trifluorometoxilo, amino, hidroxicarbonilo y -C(=O)-NH-R alquilo (C1-C6) y alcoxilo (C1-C6) pueden estar sustituidos por su parte con hidroxilo y

R7A significa hidrogeno o alquilo (C1-C4), m representa el numero 1, n representa los numeros 0 o 1

y3

R representa hidrogeno,

en los que

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
3. Compuesto de formula (I), en la que A representa CH,

R1 representa un sustituyente seleccionado de la serie de alquilo (C1-C6), trifluorometilo halogeno, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), amino, hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C6)-carbonilo y -C(=O)-NH-R7, en los que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido por su parte con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)- amino, di-alquil(C1-C4)-amino o un grupo de formula -NH-C(=O)-R12, -NH-C(=O)-NH-R16 o -NH-SO2-R19, en los que

R , R y R significan en cada caso alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido con hidroxilo o alcoxilo (C1-C4), y

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

R7 significa hidrogeno o alquilo (C-i-Ca), que puede estar sustituido con hidroxilo o alcoxilo (C1-C4),

R2 representa un sustituyente seleccionado de la serie de -O-C(=O)-NR9AR10A, -NR11A-C(=O)-R12A, -NR13A-C(=O)- OR14A, -NR15A-C(=O)-NR16AR17A, -NR18A-SO2-R19A y -NR25AR26A, en los que

(i) R9A, r12A, r14A, r16A,

R19A y R25A independientemente entre s^ representan alquilo (Ci-Ca), que puede estar

sustituido en cada caso con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(Ci-C4)-carbonilo,

(ii) R10A, R11A, R13A, R15A, R17A, R18A y R2aA independientemente entre si representan hidrogeno o alquilo (Ci- Ca), que puede estar sustituido en cada caso con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(Ci-C4)- carbonilo,

y/o en los que

(iii) R9A y R10A, R11A y R12A, R13A y R14A, R15A y RiaA, RiaA y R17A, R18A y R19A as^ como R25A y R2aA pueden formar en cada caso por parejas junto con los atomos a los que estan unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o a miembros que puede estar sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(Ci- C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(Ci-C4)-carbonilo,

m representa el numero 1, n representa el numero 1 y R3 representa hidrogeno,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
4. Compuesto de formula (I), en la que

A representa CH,

R1 representa alquilo (Ci-Ca) que

(i) esta sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con un halogeno, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-Ca), heterocicloalquilo de 4 aminocarbonilo, -C(=O)-NRaR7, -O-C(=O)-NR9Ri0, -NR-1-C(=O)-R12, -NR13-C(=O)-OR14

NRiaR17, -NR18-SO2-R19

-OR23 y

NR25R2a

resto seleccionado de la serie de a a miembros, hidroxicarbonilo, -NR15-C(=O)-

y ademas puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci- C4)-amino o acil(Ci-C4)-amino, o

(ii) esta sustituido dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino y acil(Ci-C4)-amino, en los que

(a) los restos cicloalquilo y heterocicloalquilo mencionados anteriormente pueden estar sustituidos por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di- alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(Ci-C4)-carbonilo,

(b) R, R10, R11, R13, R15, R17, R18 y R2a independientemente entre si en cada aparicion individual

representan un resto seleccionado de la serie de hidrogeno y alquilo (C1-Ca),

pudiendo estar sustituido alquilo (C1-Ca) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-

amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

(c) Ra, R9 y R14 independientemente entre s^ en cada aparicion individual representan un resto seleccionado de la serie de alquilo (C1-Ca), cicloalquilo (C3-Ca) y heterocicloalquilo de 4 a a miembros, pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-Ca) y heterocicloalquilo de 4 a a miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo

y

pudiendo estar sustituido alquilo (C1-Ca) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-

amino, hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-Ca) y/o heterocicloalquilo de 4 a a miembros,

(d) R , R y R independientemente entre si en cada aparicion individual representan un resto seleccionado de la serie de alquilo (C1-Ca), cicloalquilo (C3-Ca) y heterocicloalquilo de 4 a a miembros, pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-Ca) y heterocicloalquilo de 4 a a miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

y

estando sustituido alquilo (C1-C6) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie de halogeno, ciano, amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

(e) R23 y R25 independientemente entre s^ en cada aparicion individual representan un resto seleccionado de la serie de alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo

y

estando sustituido alquilo (C1-C6) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie de halogeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono- alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi(C1-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y/o en los que

(f) R6 y R7, R9 y R10, R11 y R12, R13 y R14, R15 y R16, R16 y R17, R18 y R19 asf como R25 y R26 pueden formar en cada caso por parejas junto con los atomos a los que estan unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono- alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

R2 representa un sustituyente seleccionado de la serie de halogeno, ciano, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, -C(=O)-NR6AR7A, -O-C(=O)-NR9AR10A, -NR11A- C(=O)-R12A, -NR13A-C(=O)-OR14A, -NR15A-C(=O)-NR16AR17A, -NR18A-SO2-R19A, -OR23Ay -NR25AR26A, en los que

(i) alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(C1-C4)- carbonilo,

(ii) R6A, r9A, r12A, R14A, R16A, R

puede estar sustituido en cada caso con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4_)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

23A 25A

R y R independientemente entre si representan alquilo (C1-C6), que

trifluorometoxilo, alcoxilo

(iii) R, R10A

R1

p13A R1>5A

R17A

y R independientemente entre s^ representan hidrogeno o alquilo en cada caso con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo o

R18A

(C1-C6), que puede estar sustituido trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino alcoxi(C1-C4)-carbonilo, y/o en los que (iv) R6A y R7A,

pueden formar en cada caso por parejas junto con los atomos a los que estan unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

R9A y R10A,

R11A y R12A,

R13A y R14A,

R15A y R16A,

R16A y R17A,

R18A y R19A

asf como R25A y R26A

m representa el numero 1, n representa los numeros 0 o 1

y3

R representa hidrogeno,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
5. Compuesto de formula (I), en la que

A representa CH,

R1 representa alcoxilo (C1-C6) que esta sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie de halogeno, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, hidroxilo, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, -C(=O)-NR6R, -O-C(=O)-NR9R, -NR-C(=O)-R, -NR13-C(=O)-OR14, -NR15-C(=O)-NR16R17, -NR18-SO2-R19, -OR23 y -NR25R26, en los que (i) (ii)

(i) cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada caso pueden estar sustituidos de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1- C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(C1-C4)-carbonilo,

(ii) R6, R9, R12, R14, R16, R19, R23 y R25 independientemente entre si en cada aparicion individual representan un resto seleccionado de la serie de alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(Ci-C4)-carbonilo

y

pudiendo estar sustituido alquilo (Ci-Ca) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino,

hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-Ca) y/o heterocicloalquilo de 4 a a miembros,

7 10 A A ho Ac ' -i q Oft \ \ f j 1

(iii) R , R , R , R , R , R , R y R independientemente entre sf en cada aparicion individual representan un resto seleccionado de la serie de hidrogeno y alquilo (Ci-Ca),

pudiendo estar sustituido alquilo (Ci-Ca) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (Ci-C4), amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino,

hidroxicarbonilo y/o alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, y/o en los que

(iv) Ra y R7, R9 y Ri0, Rii y Ri2, Ri3 y Ri4, Ri5 y Ria, Ria y Ri7, Ri8 y Ri9 as^ como R25 y R2a pueden formar en

cada caso por parejas junto con los atomos a los que estan unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o a miembros que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (Ci-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (Ci-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(Ci-C4)- amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(Ci-C4)-carbonilo,

R2 representa un sustituyente seleccionado de la serie de halogeno, ciano, alquilo (Ci-Ca), trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, -C(=O)-NRaAR7A, -O-C(=O)-NR9ARi0A, -NR11a- C(=O)-Ri2A, -NRi3A-C(=O)-ORi4A, -NRi5A-C(=O)-NRiaARi7A, -NRi8A-SO2-Ri9A, -OR23A y -NR25AR2aA, en los que

(i) alquilo (Ci-Ca) puede estar sustituido con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (Ci-C4), amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(Ci-C4)- carbonilo,

i4A DiaA Di9A d23A .. o25A ;—j--------1;—temente entre s^ representan alquilo (Ci-Ca), que

trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo

(ii) RaA, R9A, Ri2A;

R , RlaA, R

puede estar sustituido en cada caso con halogeno, ciano

(Ci-C4), amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(Ci-C4)-carbonilo,

(iii) R7A, Ri0A

Ri

pi3A pi>5A

Ri7A

y R independientemente entre sf representan hidrogeno o alquilo en cada caso con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo o

Ri8A

(Ci-Ca), que puede estar sustituido trifluorometoxilo, alcoxilo (Ci-C4), amino, alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, y/o en los que

(iv) RaA y R7A, R9A y Ri0A,

pueden formar en cada caso por parejas junto con los atomos a los que estan unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o a miembros que puede estar sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (Ci-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (Ci-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(Ci-C4)-carbonilo,

Ri3A y Ri4A,

Ri5A y RiaA,

RiaA y Ri7A,

Ri8A y Ri9A as^ como R25A y R2aA

m representa el numero i, n representa los numeros 0 o i

y 3

R representa hidrogeno,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

a. Compuesto de formula (I), en la que A representa CH,

Ri representa el grupo -C(=O)-NRaR7, en el que (i)

Ra significa cicloalquilo (C3-Ca) o heterocicloalquilo de 4 a a miembros que pueden estar sustituidos en cada caso de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (Ci-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (Ci-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, o

significa alquilo (Ci-Ca) que

(a) esta sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie de halogeno, ciano, trifluorometilo, amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-Ca) y heterocicloalquilo de 4 a a miembros y ademas puede estar sustituido con hidroxilo o alcoxilo (Ci-C4),

o

(b) esta sustituido dos veces con hidroxilo y/o alcoxilo (Ci-C4)

y

5a

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

R7 significa hidrogeno, o en el que (ii)

R6 significa alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (Ci- C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxi-carbonilo y/o alcoxi(Ci-C4)-carbonilo y

pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y/o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

y7

R significa alquilo (Ci-C6) que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (Ci-C4), amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci- C4)-amino, hidroxicarbonilo y/ o alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, o en el que (iii)

R6 y R7 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (Ci-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(Ci-C4)- amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(Ci-C4)-carbonilo,

R2 representa un sustituyente seleccionado de la serie de halogeno, ciano, alquilo (Ci-C6), trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, -C(=O)-NR6AR7A, -O-C(=O)-NR9ARi0A, - NRiiA-C(=O)-Ri2A, -NRi3A-C(=O)-ORi4A, -NRi5A-C(=O)-NRi6ARi7A, -NRi8A-SO2-Ri9A, -OR23A y -NR25AR26A, en los que

(i) alquilo (Ci-C6) puede estar sustituido con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (Ci-C4), amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(Ci-C4)- carbonilo,

(ii) R6A, R9A, Ri2A, Ri4A, Ri6A, Ri9A, R23A y R25A independientemente entre si representan alquilo (Ci-C6), que puede estar sustituido en cada caso con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (Ci-C4), amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo o alcoxi(Ci-C4)- carbonilo,

(iii) R7A, Ri0A, RiiA, Ri3A, Ri5A, Ri7A, Ri8A y R26A independientemente entre s^ representan hidrogeno o alquilo (Ci-C6), que puede estar sustituido en cada caso con halogeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (Ci-C4), amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino,

hidroxicarbonilo o alcoxi(Ci-C4)-carbonilo,

y/o en los que

(iv) R6A y R7A, R9A y Ri0A, RiiA y Ri2A, Ri3A y Ri4A, Ri5A y Ri6A, Ri6A y Ri7A, Ri8A y Ri9A as^ como R25A y

R26a pueden formar en cada caso por parejas junto con los atomos a los que estan unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con halogeno, ciano, alquilo (Ci-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (Ci-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi(Ci-C4)-carbonilo,

m representa el numero i, n representa los numeros 0 o i

y3

R representa hidrogeno,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
7. Compuesto segun la reivindicacion 2 de formulas (I-A) o (I-B)

imagen2

en las que

Ri representa heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que pueden estar sustituidos en cada caso una o dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie de fluor, cloro, bromo, ciano, alquilo (Ci-C4), hidroxilo, amino, hidroxicarbonilo, -OR23 y -NR25R26, en los que alquilo

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

(C1-C4) puede estar sustituido por su parte de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo y/o heteroarilo de 5 o 6 miembros,

R23 y R25 independientemente entre s^ en cada aparicion individual significan alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y/o

heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y

R en cada aparicion individual significa hidrogeno o alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)- amino, di-alquil(C1-C4)-amino y/o hidroxicarbonilo y

R2 representa hidrogeno, fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, amino o hidroxicarbonilo,

asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
8. Compuesto segun la reivindicacion 4 de formulas (I-A) o (I-B)

imagen3

en las que

R1 representa alquilo (C1-C6) que

(i) esta sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie de fluor, cloro, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, hidroxicarbonilo, - C(=O)-NR6R7 -O-C(=O)-NR9R10, -NR11-C(=O)-R12, -NR13-C(=O)-OR14, -NR15-C(=O)-NR16R17, -NR18-SO2-R19,

-OR23 y -NR25R-26

y ademas puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1- C4)-amino o acil(C1-C4)-amino, o

(ii) esta sustituido dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie de hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino y acil(C1-C4)-amino, en los que

(a) los restos cicloalquilo y heterocicloalquilo mencionados anteriormente pueden estar sustituidos por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino y/o hidroxicarbonilo,

(b) R7, R10, R11, R13, R15 , R17 , R18 y R26 independientemente entre s^ en cada aparicion individual

representan un resto seleccionado de la serie de hidrogeno y alquilo (C1-C4),

pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino y/o

hidroxicarbonilo,

(c) R6, R9 y R14 independientemente entre s^ en cada aparicion individual representan un resto seleccionado de la serie alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino y/o

hidroxicarbonilo

y

pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino,

hidroxicarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y/o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

(d) R12, R16 y R19 independientemente entre s^ en cada aparicion individual representan un resto seleccionado de la serie de alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino y/o

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

hidroxicarbonilo

y

estando sustituido alquilo (C1-C4) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie de fluor, cloro, ciano, amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

(e) R23 y R25 independientemente entre s^ en cada aparicion individual representan un resto seleccionado de la serie de alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), oxo, amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)-amino y/o hidroxicarbonilo

y

estando sustituido alquilo (C1-C4) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie de fluor, cloro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y/o en los que

(f) R6 y R7, R9 y R10, R11 y R12, R13 y R14, R15 y R16, R16 y R17, R18 y R19 as^ como R25 y R26 pueden formar

en cada caso por parejas junto con los atomos a los que estan unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di- alquil(C1-C4)-amino y/o hidroxicarbonilo,

R2 representa hidrogeno, fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, amino o hidroxicarbonilo,

as^ como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
9. Compuesto segun la reivindicacion 5 de formulas (I-A) o (I-B)

imagen4

en las que

R1 representa alcoxilo (C1-C6) que esta sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie de fluor, cloro, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, hidroxilo, amino, hidroxicarbonilo, -C(=O)-NR6R7, -O-C(=O)-NR9R10, -NR11-C(=O)-R12, -NR13-C(=O)- OR14, -NR15-C(=O)-NR16R17, -NR18-SO2-R19, -OR23 y -NR25R26, en los que

(i) cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada caso pueden estar sustituidos de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino y/o hidroxicarbonilo,

(ii) R6, R9, R12,

R14, R16

19 23 25

R , R y R independientemente entre si en cada aparicion individual representan

un resto seleccionado de la serie de alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino y/o hidroxicarbonilo y pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y/o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

1 1 i n ' i i *1 1 c a~j a q 1 'jpi

(iii) R , R , R , R , R , R , R y R independientemente entre si en cada aparicion individual representan un resto seleccionado de la serie de hidrogeno y alquilo (C1-C4),

pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino y/o hidroxicarbonilo, y/o en los que

(iv) R6 y R7, R9 y R10, R11 y R12, R13 y R14, R15 y R16, R16 y R17, R18 y R19 as^ como R25 y R26 pueden formar en

cada caso por parejas junto con los atomos a los que estan unidos, un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(Ci-C4)-amino, di-alquil(Ci-C4)- amino y/o hidroxicarbonilo,

y

R2 representa hidrogeno, fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, amino o hidroxicarbonilo,

as^ como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
10. Compuesto segun la reivindicacion 6 de formulas (I-A) o (I-B)

imagen5

en las que

R1 representa el grupo -C(=O)-NR6R7, en el que (i)

R6 significa cicloalquilo (C3-C6) o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que pueden estar sustituidos en cada caso de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino y/o hidroxicarbonilo, o

significa alquilo (C1-C6) que

(a) esta sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie de fluor, cloro, ciano, trifluorometilo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros

y ademas puede estar sustituido con hidroxilo o alcoxilo (C1-C4), o

(b) esta sustituido dos veces con hidroxilo y/o alcoxilo (C1-C4), y R7 significa hidrogeno,

o en el que (ii)

R6 significa alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte en cada caso hasta tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), oxo, amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino y/o hidroxicarbonilo y

pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, hidroxicarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) y/o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

y7

R significa alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino y/o

hidroxicarbonilo, o en el que (iii)

R6 y R7 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido de una a tres veces, de manera igual o distinta, con fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-C4)-amino y/o hidroxicarbonilo, y

R2 representa hidrogeno, fluor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, amino o hidroxicarbonilo,

as^ como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
11. Procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I), tal como se define en las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de formula (II)

5

10

15

imagen6

en la que R2, R3 y n presentan los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 10 y Z1 representa metilo o etilo,

en un disolvente inerte dado el caso en presencia de un acido con un compuesto de formula (III)

imagen7

H

en la que A, R1 y m presentan los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 10, para dar compuestos de formula (IV)

imagen8

en la que Z1, A, R1, R2, R3, m y n presentan los significados indicados anteriormente,

que ciclan ya en estas condiciones de reaccion o en una etapa de reaccion posterior bajo la influencia de una base para dar los compuestos de formula (I),

y los compuestos de formula (I) se transforman dado el caso con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o acidos en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
12. Procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I), tal como se define en las reivindicaciones 1 a 10, en la que R3 representa hidrogeno, caracterizado porque se condensa en primer lugar un compuesto de formula (V)

imagen9

en la que R2 y n presentan los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 10 y

Z1 representa metilo o etilo, con un compuesto de formula (VI)

imagen10

en la que

5

10

15

20

25

Z2 representa metilo o etilo, para dar compuestos de formula (VII)

imagen11

en la que Z1, R2 y n presentan los significados indicados anteriormente,

y a continuacion se hacen reaccionar en presencia de un acido con un compuesto de formula (III)

imagen12

en la que A, R1 y m presentan los significados indicados en las reivindicaciones 1a 10, para dar compuestos de formula (IV-A)

imagen13

en la que Z1, A, R1, R2, m y n presentan los significados indicados anteriormente,

que ciclan ya en estas condiciones de reaccion o en una etapa de reaccion posterior bajo la influencia de una base para dar los compuestos de formula (I), en la que R3 representa hidrogeno.
13. Compuesto, tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 10, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
14. Uso de un compuesto, tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparacion de un farmaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardfaca, anemia, enfermedades renales cronicas e insuficiencia renal.
15. Farmaco que contiene un compuesto, tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 10, en combinacion con un coadyuvante inerte, no toxico, farmaceuticamente adecuado.
16. Farmaco que contiene un compuesto, tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 10, en combinacion con uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo que esta constituido por inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II, bloqueadores de receptores beta, antagonistas del calcio, inhibidores de PDE, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, diureticos, aspirina, suplementos de hierro, suplementos de vitamina B12 y de acido folico, estatinas, derivados de digitalis (digoxina), agentes antineoplasicos tumorales y antibioticos.
17. Farmaco segun las reivindicaciones 15 o 16 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardfaca, anemia, enfermedades renales cronicas e insuficiencia renal.