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ES2594614T3 - Omega-aminoalquilamidas de ácidos R-2-arilpropiónicos como inhibidores del quimiotactismo de células polimorfonucleares y mononucleares - Google Patents

Omega-aminoalquilamidas de ácidos R-2-arilpropiónicos como inhibidores del quimiotactismo de células polimorfonucleares y mononucleares Download PDF

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ES2594614T3
ES2594614T3 ES02744900.8T ES02744900T ES2594614T3 ES 2594614 T3 ES2594614 T3 ES 2594614T3 ES 02744900 T ES02744900 T ES 02744900T ES 2594614 T3 ES2594614 T3 ES 2594614T3
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ES
Spain
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phenyl
mmol
propionamide
Prior art date
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ES02744900.8T
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English (en)
Inventor
Marcello Allegretti
Riccardo Bertini
Valerio Berdini
Cinzia Bizzarri
Maria Candida Cesta
Vito Di Cioccio
Gianfranco Caselli
Francesco Colotta
Carmelo Gandolfi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dompe Farmaceutici SpA
Original Assignee
Dompe Farmaceutici SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I),**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ar se selecciona del grupo consistente en: 4-isobutilfenilo, 2-(2,6-diclorofenilamino)fenilo, 3-isopropilfenilo, 3-pent-3-ilfenilo, 3-fenoxifenilo, 3-benzoilfenilo, 3- acetilfenilo, 3-[CH3-CH(OH)]fenilo, 3-[C6H5-CH(OH)]fenilo y 3(α-metilbencil)fenilo, R es H, X representa: un alquileno C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido en C1 con un grupo -CO2R3 o con un grupo CONHR4 en el que R4 representa hidrógeno, alquilo C2-C6 lineal o ramificado o con un grupo OR3, en el que R3 representa H, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o un grupo alquenilo C2-C6 lineal o ramificado; un grupo (CH2)m-B-(CH2)n, en el que B es un grupo CONH o un átomo de oxígeno, m es un entero de 1 a 3 y n es un entero de 2 a 3; o X, junto con el átomo de N del grupo omega-amino y con R1, forma un anillo cicloalifático que contiene nitrógeno seleccionado de 1-metilpiperidin-4-ilo y 1,5-tropan-3-ilo; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, un grupo hidroxialquilo C2-C3, alquilo C1-C6 lineal o ramificado; o R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene nitrógeno de fórmula (II)**Fórmula** en la que p es un entero de 0 a 3, Y representa un enlace simple, CH2, O, S o un grupo N-Rc, en que Rc es H o alquilo C1-C4, o, siendo R1 como se define anteriormente, R2 representa un grupo de fórmula (III):**Fórmula** en la que Ra es H y Rb es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4 o un grupo NRdRe en el que Rd y Re son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4; o Ra y Rb, junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; o dicho compuesto se selecciona de (R)-2-(3-isobutil)fenil-N-[3-(dimetilamino)propil]propionamida y (R),(R',S')-2-[3- (α-hidroxi-α-metilbencil)fenil]-N-(3-dimetilaminopropil)propionamida para su uso como medicamento para el tratamiento de enfermedades que implican el quimiotactismo inducido por C5a de monocitos y leucocitos polimorfonucleares , seleccionadas del grupo consistente en: psoriasis, pénfigo y penfigoide, artritis reumatoide, patologías inflamatorias crónicas intestinales, síndrome de dificultades respiratorias agudas, fibrosis idiopática, fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y glomerulonefritis, y también para la prevención y el tratamiento de lesión causada por isquemia y reperfusión.

Description

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preferidas los carbonatos y bicarbonatos alcalinos y alcalinotérreos, tales como por ejemplo carbonato de potasio finamente molido, bicarbonato de potasio y carbonato de magnesio y/o calcio.
Las amidas protegidas obtenidas pueden convertirse en amidas de fórmula (I) escindiendo los grupos protectores y cualquier grupo éster que pudiera estar presente. Es un éster particularmente preferido de esta clase el éster alílico, que es retirable en condiciones altamente selectivas, por ejemplo, mediante la transferencia del grupo alilo a una molécula de morfolina que, en presencia de Pd(O) como catalizador, actúa como cedente de H y como aceptor nucleófilo según el procedimiento dado a conocer en J. Org. Chem., 54, 751, 1989.
Las amidas de fórmula (I) en la que R2 es un grupo de fórmula (III) pueden prepararse mediante reacción de aminas primarias y secundarias de fórmula (I) con un isotioureido o las correspondientes sales de isotiouronio de fórmula (IlIa)
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en la que Alk es un alquilo C1-C3 y Ra y Rb son como se definen anteriormente.
La preparación de hidroxiisotioureas de fórmula (IlIa), en la que Ra es OH y Rb es H, se describe en Bernd Clement, Arch. Pharm. (Wheineim) 319, 968 (1986); otros compuestos de fórmula IIIa son compuestos conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos convencionales de alquilación en medio básico de las correspondientes tioureas lineales y/o cíclicas y tiosemicarbazidas. Los compuestos de fórmula IIIa se aíslan como sales de isotiouronio y pueden hacerse reaccionar con las aminas de fórmula Ie según el procedimiento dado a conocer en Bodansky M. et al., J. Am. Chem. Soc., 86, 4452, 1964. Como alternativa, se añade un exceso de disolvente tal como acetato de etilo (AcOEt) a una solución o suspensión acuosa de sal de isotiouronio de fórmula IIIa y se neutraliza con agitación vigorosa la sal añadiendo la solución básica equivalente (NaOH N, carbonato de potasio N), procurando el correspondiente isotioureido.
Las amidas de fórmula (Ia)
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en la que Ar1, Ar2, X, R, R1 y R2 tienen los significados dados a conocer anteriormente, pueden experimentar reducción del grupo carbonilo de fenona, dando un par diastereoisomérico de alcoholes R',S', opcionalmente separados por cristalización fraccionada y/o cromatografía preparativa, proporcionando los diastereómeros individuales de fórmula (Ib):
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Se ha adoptado la convención de indicar como configuración absoluta S’ el diastereómero más polar.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables mediante salificación de los grupos básicos o ácidos que están presentes en su estructura, usando ácidos o bases farmacéuticamente aceptables respectivamente. Son ejemplos de sales con bases farmacéuticamente aceptables aquellas con metales alcalinos o alcalinotérreos, preferiblemente litio, sodio y magnesio, o con bases orgánicas tales como trometamina, D-glucosamina, lisina y arginina.
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Se evaluó en los compuestos de la invención de fórmula (I) "in vitro" su capacidad de inhibir el quimiotactismo de leucocitos polimorfonucleares (a los que se hace referencia de aquí en adelante como PMN) y monocitos, inducido por las fracciones de complemento C5a y C5a-desArg. Con este fin, para aislar los PMN de sangre humana heparinizada, tomada de voluntarios adultos sanos, se retiraron los mononucleares mediante sedimentación en dextrano (según el procedimiento dado a conocer en W.J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987) y los glóbulos rojos mediante una solución hipotónica. Se calculó la vitalidad celular mediante exclusión con azul de tripano, mientras que se estimó la relación de PMN en el citocentrifugado después de tinción con Diff Quick.
Se usaron las fracciones hr-C5a y hrC5a-desArg (Sigma) como agentes estimulantes en experimentos de quimiotactismo, obteniendo resultados prácticamente idénticos.
Se disolvió C5a liofilizada en un volumen de HBSS que contenía 0,2 % de BSA, para obtener una solución madre que tiene una concentración de 10-5 M, para diluir en HBSS a una concentración de 10-9 M para los ensayos de quimiotactismo.
En los experimentos de quimiotactismo, se incubaron los PMN con los compuestos de la invención de fórmula (I) durante 15 min a 37 ºC en una atmósfera que contenía 5 % de CO2.
Se evaluó la actividad quimiotáctica de C5a sobre polimorfonucleares (PMN) en circulación humanos resuspendidos en HBSS a una concentración de 1,5x106 PMN por mol.
Durante el ensayo de quimiotactismo (según W. Falket et al., J. ImmunoI. Methods, 33, 239, 1980), se usaron filtros exentos de PVP con una porosidad de 5 μm y microcámaras adecuadas para llevar a cabo la prueba.
Se evaluaron los compuestos de la invención de fórmula (I) a una concentración en el intervalo entre 10-6 y 10-10 M; con este fin, se añadieron a la misma concentración tanto a los poros inferiores como superiores de la microcámara. Los pocillos en la parte inferior contienen la solución de C5a o el portador solo, aquellos en la parte superior contienen la suspensión en PMN.
Se evaluó la inhibición de la actividad quimiotáctica inducida por C5a por los compuestos individuales de la invención de fórmula (I) incubando la microcámara para quimiotactismo durante 60 min a 37 ºC en una atmósfera que contenía 5 % de CO2.
Se llevó a cabo la evaluación de la capacidad de los compuestos de la invención de fórmula (I) de inhibir el quimiotactismo inducido por C5a de monocitos humanos según el procedimiento reseñado anteriormente (Van Damme J. et al., Eur. J. ImmunoI., 19, 2367, 1989). Se evaluó la inhibición de la actividad quimiotáctica inducida por C5a por los compuestos individuales de la invención de fórmula (I) hacia monocitos humanos a una concentración en el intervalo de entre 10-6 y 10-10 M mediante incubación de la microcámara para quimiotactismo durante 120 min a 37 ºC en atmósfera que contiene 5 % de CO2.
Se evaluó también en los compuestos de la invención su capacidad de inhibir el quimiotactismo inducido por IL-8 de PMN humanos. Con este fin, se usó interleucina 8 humana recombinante (rhIL-8, Pepro Tech): se disolvió la proteína liofilizada en HBSS (solución salina equilibrada de Hank) a la concentración de 100 μg/ml y se diluyó entonces a una concentración de 10 ng/ml en los experimentos de quimiotactismo. Se usó R(-)-2-[(4'isobutil)fenil]propionilmetanosulfonamida (DE50= 10-9 M), descrita en el documento WO 00124710, como patrón de referencia.
Se enumeran en la Tabla I los resultados de la inhibición del quimiotactismo inducido por C5a y por IL-8.
Los resultados muestran que las diferentes estructuras del grupo amida pueden conducir a una diferente selectividad en los compuestos de la presente invención.
Un número seleccionado de compuestos son inhibidores duales, que inhiben el quimiotactismo inducido tanto por C5a como por IL-8, otros son inhibidores selectivos del quimiotactismo inducido por C5a.
Por ejemplo, las N-(1-metilpirid-4-il)amidas, -tropilamidas y N-(H2N-alquil)amidas de fórmula (I) son todas inhibidores selectivos del quimiotactismo inducido por C5a de PMN y de monocitos en el intervalo de concentración entre 10-6 y 10-8 M. Todos estos compuestos han mostrado baja actividad como inhibidores del quimiotactismo inducido por interleucina 8 en el mismo intervalo de concentración.
Un número seleccionado de compuestos de la invención son capaces de inhibir también el quimiotactismo inducido por interleucina 8 de leucocitos PMN y linfocitos T, además del quimiotactismo inducido por C5a de leucocitos PMN y monocitos en el intervalo de concentración entre 10-6 y 10-8 M. Más particularmente, los compuestos de fórmula (I) en la que R1 y R2 son diferentes de hidrógeno, ejercen ambas actividades de inhibición del quimiotactismo inducido por C5a y el quimiotactismo inducido por IL-8. Ambas actividades están presentes en compuestos en los que la distancia entre el N básico terminal y el N de amida es de entre 2 y 4 átomos de C, con un óptimo de n= 3. En este marco estructural, puede afirmarse que los compuestos de la invención ejercen el papel dual de inhibidores del quimiotactismo inducido por C5a y el quimiotactismo inducido por IL-8.
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como almidón o lactosa; un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina o un agente aromatizante tal como menta piperita, salicilato de metilo o aroma de naranja.
Las composiciones inyectables están basadas típicamente en solución salina estéril inyectable o solución salina tamponada con fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la materia. Como se menciona anteriormente, el derivado de amida de fórmula I en dichas composiciones es típicamente un componente minoritario, frecuentemente en el intervalo entre 0,05 y 10 % en peso, siendo el resto portador inyectable y similares. La dosificación diaria media dependerá de diversos factores, tales como la gravedad de la enfermedad y las condiciones del paciente (edad, sexo y peso). La dosis variará generalmente de 1 mg o pocos mg hasta 1500 mg de los compuestos de fórmula (I) al día, dividida opcionalmente en múltiples administraciones. Pueden administrarse dosificaciones mayores también gracias a la baja toxicidad de los compuestos de la invención durante largos periodos de tiempo.
Los componentes anteriormente descritos para composiciones administradas por vía oral o inyectables son meramente representativos. Se precisan materiales adicionales así como técnicas de procesamiento y similares en la parte 8 de "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", 18ª edición, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, que se incorpora a la presente memoria como referencia.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse también en formas de liberación prolongada o sistemas de suministro de fármaco de liberación prolongada. Puede encontrarse también una descripción de materiales de liberación prolongada representativos en los materiales incorporados en el “Remington's Handbook” anterior.
La presente invención se ilustrará mediante los siguientes ejemplos, que no ha de interpretarse que se vean como limitantes del alcance de la invención.
En la descripción de los compuestos de la invención de fórmula (I), se ha adoptado la convención de indicar las configuraciones absolutas de cualquier sustituyente quiral adicional opcionalmente presente en la estructura de dichos compuestos con signos prima (p.ej., R’, S’, S’’ etc.).
Son ejemplos de abreviaturas: AcOH para ácido acético, AcOEt para acetato de etilo, BOC para N-tercbutoxicarbonilo, DCC para diciclohexilcarbodiimida, DCU para diciclohexilurea, DMF para dimetilformamida, EtOH para etanol, Et2O para dietiléter, HOBZ para 1-hidroxibenzotriazol, h para hora u horas, MeOH para metanol, ta para temperatura ambiente, THF para tetrahidrofurano y Z para N-benciloxicarbonilo.
Preparaciones:
Los compuestos intermedios, que se usan en los Ejemplos a continuación en la presente memoria, se han preparado según los siguientes procedimientos.
1-Amino-4-dimetilaminobutano:
Se añaden clorhidrato de dimetilamina (1,2 g; 12,5 mmol) y, 1 h después, 4-bromobutilftalimida (3,5 g; 12,4 mmol) a una suspensión de K2CO3 (4,3 g; 31 mmol) en acetona (5 ml) a 25 ºC; se calienta entonces a reflujo la suspensión durante una noche. Después de enfriar a ta, se filtra la mezcla y se evapora hasta sequedad; la cromatografía ultrarrápida en gel de sílice del aceite residual (eluyente CHCl3/CH3OH 8:2) procura N-(4-dimetilaminobutil)ftalimida en forma de un sólido blanco (2,2 g; 8,94 mmol).
Se calienta a temperatura de reflujo una solución de dicho compuesto en EtOH, tratada con hidrazina acuosa al 35 % (0,45 ml), hasta que desaparecen todos los reactivos (~ 2 h), se filtra y se evapora hasta sequedad. La cristalización final con CH2Cl2/CH3OH (98:2) procura 0,85 g (7,32 mmol; 82 % de rendimiento) de 1-amino-4dimetilaminobutano en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (CDCl3): δ 7,75 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,35 (t, 2H, J= 7Hz); 2,23 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 1,56 (s a, 2H, NH2); 1,48 (m, 2H).
1-Amino-4-metilaminobutano
Se obtiene un lote de 1-amino-4-metilaminobutano usando metilamina en lugar de dimetilamina en el procedimiento anterior.
1-(3-Aminopropil)tiamorfolina:
Se calienta a la temperatura de reflujo durante 24 h una solución de bromuro de 3-BOC-aminopropilo (3,07 g; 12,9 mmol) y tiamorfolina (2,6 ml; 25,8 mmol) en CH2Cl2 (25 ml). Se enfría la mezcla a ta, se filtra, se lava con agua (2x50 ml), se seca sobre Na2SO4 y se evapora hasta sequedad a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente CHCl3/CH3OH 9:1) procura 1-(3-BOC-aminopropil)tiamorfolina (3,1 g; 11,96 mmol) en forma de un aceite transparente.
La escisión del grupo protector se efectúa disolviendo 1,4 g (5,4 mmol) de dicho compuesto en HCl acuoso 3 N (6
ml) a ta; 18 h después, se extrae con CH2Cl2 (2x10 ml) la solución, alcalinizada por la adición de NaOH 2 N acuoso hasta alcanzar pH= 8. Se evaporan hasta sequedad los extractos combinados sobre Na2SO4, dando 1-(3aminopropil)tiamorfolina en forma de un aceite transparente (0,63 g; 3,96 mmol).
RMN-1H (CDCl3): δ 7,75 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,35 (t, 2H, J= 7Hz); 2,23 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 1,56 (s a, 2H, NH2); 1,48 (m, 2H).
1-(3-Aminopropil)-4-metilpiperazina (aislada en forma de sal clorhidrato)
RMN-1H (D2O): δ 3,75 (m, 7H); 3,45 (m, 3H); 3,15 (m, 2H); 3,05 (m, 4H); 2,20 (m,2H).
Se obtiene usando 4-metilpiperazina en lugar de tiamorfolina en el mismo procedimiento.
1-(3-Aminopropil)piperidina
RMN-1H (CDCl3): δ 2,85 (t, 2H, J= 8Hz); 2,45 (m, 6H); 1,90 (s a, 2H, NH2); 1,8-1,62 (m, 6H); 1,55 (m, 2H).
Se obtiene usando piperidina en lugar de tiamorfolina en el mismo procedimiento.
1-BOC-propano-1,3-diamina:
Se añaden una solución acuosa (5 ml) de NaN3 (1,4 g; 21,5 mmol) y 2-3 gotas de Aliquat 336 a una solución agitada de bromuro de 3-BOC-aminopropilo (5 g; 21,5 mmol) en tolueno (10 ml); se calienta la mezcla a la temperatura de reflujo durante 4 h. Después de enfriar a ta, se separa la fase orgánica, se seca sobre Na2SO4 y se evapora hasta sequedad a vacío, dando azida de 3-BOC-aminopropilo (3,75 g; 18,3 mmol) en forma de un aceite transparente (rendimiento 85 %).
Se añade gota a gota una solución de trifenilfosfina (4,8 g; 18,3 mmol) en THF (15 ml) a una solución agitada de la azida anterior en THF (30 ml)/H2O (0,3 ml; 18,3 mmol); se continúa la agitación durante 24 h a ta. Después de la retirada de los disolventes hasta sequedad a vacío, se retoma el residuo con un poco de EtOH para separar un precipitado blanco de óxido de trifenilfosfina agitando durante 6 h a ta. La retirada de EtOH final hasta sequedad, a baja presión, da 3,22 g (18 mmol) de 1-BOC-propano-1,3-diamina en forma de un aceite amarillo pálido.
RMN-1H (CDCl3): δ 4,90 (s a, 1H, CONH); 3,25 (m, 2H), 2,85 (t, 2H, J= 7Hz); 1,75 (t, 2H, J= 7Hz); 1,60 (s a, 2H, NH2); 1,55 (s, 9H).
3-(BOC-metilamino)propilamina
Se obtiene mediante el uso de bromuro de 3-(BOC-metilamino)propilo en el procedimiento anterior.
(S)-2-Amino-3-dimetilaminopropionato de metilo
Se añade gota a gota una solución de dimetilamina 2 M en THF (2,5 ml) a una solución agitada de (S)-2-BOCamino-3-bromopropionato de metilo (0,45 g; 1,42 mmol) (Weiss R.G. et al., J. Org. Chem., 36, 403, 1971; Kang M. et al., ibídem, 61, 5528, 1996) en THF anhidro (10 ml) a 25 ºC. Se agita la mezcla durante una noche a ta y se evapora hasta sequedad a vacío. Se reparte el residuo entre Et2O (30 ml) y NaOH acuoso 0,5 N (2x5 ml); se combinan los extractos etéreos, se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se evaporan hasta sequedad, obteniendo 0,34 g (1,22 mmol) de (S)-2-amino-3-dimetilaminopropionato de metilo en forma de un aceite amarillo pálido.
RMN-1H (CDCl3): δ 7,45 (m, 5H); 5,73 (s a, 1H, CONH); 5,15 (s, 2H), 4,32 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 2,75 (m, 2H); 2,22 (s, 6H).
Se trata una solución agitada de dicho éster metílico (0,34 g; 1,22 mmol) en acetonitrilo (12 ml) con yoduro de trimetilsililo (0,21 ml; 1,46 mmol) a ta; 3 h después, se inactiva la mezcla con MeOH (0,24 ml; 5,9 mmol) y se evapora a vacío hasta sequedad. Se retoma el residuo con Et2O (2x10 ml); se reextraen los extractos etéreos con AcOH acuoso al 30 % (2x5 ml), se recogen, se alcalinizan hasta pH= 8 y se extraen con CH2Cl2 (2x10 ml). Se combinan los extractos de diclorometano, se secan sobre Na2SO4 y se evaporan hasta sequedad, procurando 0,16 g (1,1 mmol) de (S)-2-amino-3-dimetilaminopropionato de metilo.
RMN-1H (CDCl3): δ 4,32 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,24 (s a, 2H, NH2); 2,75 (m, 2H), 2,22 (s, 6H).
(S)-2-Amino-5-(piperidin-1-il)pentanoato de metilo
Se añaden con agitación, y con enfriamiento externo para mantener la temperatura de reacción entre 20-25 ºC, 0,03 equivalentes molares de solución de B2H6 1 N (diborano) en THF a una solución 0,01 M de éster 1-hemimetílico del ácido (S)-2-BOC-amino-1,5-pentadioico en THF (15 ml); 2 h después, se destruye el exceso de diborano mediante la adición cuidadosa de agua. Después de concentrar a un volumen pequeño a vacío, se diluye la solución con AcOEt (25 ml). Se lava la fase orgánica con NaHCO3 acuoso al 5 %, salmuera y agua hasta neutralidad, se seca sobre Na2SO4 y se evapora hasta sequedad.
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Se trata una suspensión de N-ftalimido-N',N’-dimetilbutin-2-il-1,4-diamina (0,5 g; 2,05 mmol) en alcohol etílico (10 ml) con hidrato de hidrazina (98 μl; 2 mmol)) y se calienta la mezcla a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se separa por filtración el precipitado y se evapora el filtrado a vacío; se trata el residuo bruto con acetona a temperatura ambiente dando, después de la retirada del precipitado formado, el producto puro N,Ndimetilbutin-2-il-1,4-diamina en forma de un aceite rojo (0,2 g; 1,78 mmol).
RMN-1H (CDCl3): δ 3,52 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 2,35 (s, 6H); 1,90-1,65 (s a, 2H, NH2).
2-(Aminoxi)-N-metil-N-(2-hidroxietil)]etilamina
a) Ácido (Z-aminoxi)acético
Manteniendo la temperatura de reacción a aproximadamente 0-5 ºC mediante enfriamiento externo, se añaden gota a gota y alternadamente cloroformiato de bencilo (1,41 ml, 10 mmol) y NaOH acuoso 4 N (2,23 ml) a una solución en NaOH 2 N acuoso (5 ml) de 2,18 g (10 mmol) de hemiclorhidrato de carboximetoxilamina [(reactivo comercial) también llamado clorhidrato de ácido (aminoxi)acético]. Se continúa la agitación durante 15 min antes de la retirada de cualquier impureza orgánica con Et2O (2x15 ml) y después la adición de hielo triturado y acidificación hasta pH= 2 con HCl al 37 % procura un sólido que se filtra, se lava con agua fría y se seca a vacío a T= 40 ºC, dando 2,62 g (8,2 mmol) de ácido (Z-aminoxi)acético.
b) 2-(Z-Aminoxi)-N-metil-N-(2-hidroxietil)acetamida
Se añade cloruro de tionilo (0,78 ml, 9 mmol) a una solución agitada de ácido (Z-aminoxi)acético (2,62 g, 8,2 mmol) en MeOH (10 ml). Se mantiene la mezcla durante una noche a temperatura ambiente, dando una muestra bruta de cloruro de (Z-aminoxi)acetilo después de la evaporación de disolvente habitual en condiciones de alto vacío. Sin purificación adicional, se añade gota a gota una solución de dicho compuesto en CH2Cl2 (10 ml) a ta a una solución agitada de 2-metilaminoetanol (1,44 ml, 18 mmol) en CH2Cl2 (5 ml); 18 h después, se diluye la mezcla de reacción con HCl 1 N acuoso (15 ml). Se separa la fase orgánica, se lava con agua (2x15 ml), se seca sobre Na2SO4 y se evapora, procurando 2-(Z-aminoxi)-N-metil-N-(2-hidroxietil)acetamida (2,64 g, 7 mmol) en forma de un aceite transparente.
c) 2-(Z-Aminoxi)-N-metil-N-(2-hidroxietil)etilamina
La reducción selectiva con diborano de 2-(Z-aminoxi)-N-metil-N-(2-hidroxietil)acetamida, llevada a cabo según el procedimiento de Brown (J. Am. Chem. Soc. 86, 3566, 1964 y J. Org. Chem., 38, 912, 1973) procura 2,1 g (5,8 mmol) de 2-(Z-aminoxi)-N-metil-N-(2-hidroxietil)etilamina en forma de un aceite.
d) 2-(Aminoxi)-N-metil-N-(2-hidroxietil)etilamina
La escisión hidrogenolítica de benciloxicarbonilo, llevada a cabo en presencia de formiato de amonio según el procedimiento de Makowski (Liebigs Ann. Chem., 1457, 1985) da 2-(aminoxi)-N-metil-N-(2-hidroxietil)etilamina (1,06 g, 4,64 mmol) en forma de un aceite transparente.
RMN-1H (CDCl3): δ 5,28 (s a, 2H, ONH2); 4,67 (t, 2H, J= 7Hz); 3,40 (m, 2H); 2,75 (t, 2H, J= 7Hz); 2,42 (t, 2H, J= 7Hz); 2,21 (s, 3H); 1,8 (s a, 1H, OH).
Cloruros de 2-arilpropionilo de fórmula V (procedimiento general)
Se calienta a reflujo durante 3 h una solución de 72,8 mmol de un ácido 2-arilpropiónico de fórmula V [por ejemplo, ácido (R)-2-(4-isobutilfenil)propiónico, (R)(-)-ibuprofeno, 72,8 mmol] en cloruro de tionilo (37,5 ml). Se enfría la mezcla a ta; se evapora al reactivo en exceso hasta sequedad a vacío. Se añaden entonces dos veces en sucesión pequeñas cantidades de dioxano anhidro y se evaporan hasta sequedad en condiciones de alto vacío para eliminar completamente cualquier cloruro de tionilo residual. Se usa el residuo oleoso final en las siguientes reacciones.
IR (película) cm-1: 1800 (ClC=O).
Clorhidrato de (S)-2-(4-isobutilfenil)]-N-(3-dimetilaminopropil)propionamida
Usando el procedimiento anterior, se convirtió (S)(+)-ibuprofeno (reactivo de Fluka) en su cloruro de propionilo, cuyo tratamiento con 3-dimetilaminopropilamina, en el procedimiento del ejemplo 1, permite obtener una muestra de clorhidrato de (S)-2-(4-isobutilfenil)]-N-(3-dimetilaminopropil)propionamida, p.f. 97-98 ºC, []D =+27 (c=1; CH3OH).
RMN-1H (D2O): δ 7,45-7,21 (m, 4H); 3,75 (c, 1H, J1= 7Hz, J2= 7Hz); 3,45-3,15 (m, 2H); 2,95 (t, 2H, J= 8Hz); 2,85 (s, 6H); 2,52 (d, 2H, J= 7Hz); 1,98 (m, 1H); 1,47 (d, 3H, J= 7Hz); 0,90 (d, 6H, J= 7Hz).
Ejemplo 1
Clorhidrato de (R)-2-(4-isobutilfenil)-N-(3-dimetilaminopropil)propionamida
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Clorhidrato de (R)-2-(4-isobutilfenil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)propionamida
Se añaden formiato de amonio (15,4 g; 240 mmol) y Pd/C al 10 % (3,14 g; 29 mmol) a una solución de 1-metil-4piperidona (3,26 ml; 26,5 mmol) en metanol acuoso (80 ml, CH3OH/H2O 9:1); se agita la mezcla durante 24 h a ta; la retirada de catalizador mediante filtración sobre Celite y evaporación del disolvente hasta sequedad a baja presión dan un residuo amarillo pálido de 1-metil-4-aminopiperidina. La adición gota a gota de HCl al 37 % (4,6 ml) a una solución agitada de dicha amina en EtOH (50 ml) separa un precipitado blanco de clorhidrato de 1-metil-4aminopiperidina que se filtra 18 h después, después de enfriar 18 h a T= + 4 ºC. Finalmente, se extrae con CH2Cl2 (3x10 ml) una solución acuosa del clorhidrato tratada con exceso de NaOH 0,1 N (≈ 10 ml). Después del procesamiento habitual, la evaporación de disolvente hasta sequedad procura 1-metil-4-aminopiperidina pura (1,4 g; 12,4 mmol).
RMN-1H (CDCl3): δ 2,85 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,01 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,63 (s a, 2H, NH2); 1,47 (m, 2H).
A temperatura ambiente, se añade gota a gota lentamente una solución de cloruro de (R)-2-(4-isobutilfenil)propionilo (1,12 g; 5 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) a una solución de 1-metil-4-aminopiperidina (1,1 g; 10 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). Después de 3 h, se diluye de nuevo la mezcla de reacción con CH2Cl2 (10 ml), se lava con HCl 1 N (25 ml) y con salmuera y se seca sobre Na2SO4, dando después de la retirada de disolvente hasta sequedad clorhidrato de (R)-2(4-isobutilfenil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)propionamida en forma de un sólido vítreo (1,2 g; 3,5 mmol).
[]D= -11 (c= 0,5; CH3OH).
RMN-1H (D2O): δ 7,28 (m, 5H); 3,95 (m, 1H); 3,75 (c, 1H, J= 7Hz); 3,54 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,53 (d, 2H, J= 7Hz); 2,28-2,05 (m, 2H); 1,95-1,65 (m, 4H); 1,45 (d, 3H, J= 7Hz); 0,95 (d, 6H, J= 7Hz).
Ejemplo 7
Sal de sodio de (R),(S)-2-(4-isobutilfenil)-N-(1-carboxi-2-dimetilaminoetil)propionamida
Se añade gota a gota una solución de (S)-3-dimetilamino-2-aminopropanoato de metilo (0,16 g; 1,1 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a una suspensión agitada de (R)(-)-ibuprofeno (0,23 g; 1,1 mmol), DCC (0,23 g; 1,1 mmol) y HOBZ (0,17 g; 1,1 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a temperatura ambiente. Se continúa la agitación durante 18 h a ta; después de retirar el DCC por filtración, se evapora la mezcla de reacción hasta sequedad a vacío. Se retoma más veces el residuo con acetonitrilo; se filtran entonces los extractos recogidos y se evaporan hasta sequedad a vacío. Después de purificar, la cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente CH2Cl2/CH3OH 95:5) procura 0,3 g (0,88 mmol) de (S),(R)-3dimetilamino-2-[2-(4-isobutilfenil)propionil]aminopropanoato de metilo (80 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente.
Se trata una solución agitada de dicho éster (0,3 g; 0,88 mmol) en dioxano (2 ml) con una cantidad estequiométrica de NaOH acuoso N (0,88 ml) y se mantiene durante 18 h a ta, antes de diluir con agua enfriada (20 ml). Se liofiliza la solución congelada, procurando 0,307 g (0,88 mmol) de sal de sodio de (R),(S)-2-(4-isobutilfenil)-N-(1-carboxi-2dimetilaminoetil)propionamida en forma de un sólido blanco.
P.f. superior a 240 ºC;
[]D= -25 (c= 0,5; CH3OH)
RMN-1H (CDCl3): δ 7,35 (m, 4H); 6,25 (s a, 1H, CONH); 4,72 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 2,51 (d, 2H, J= 7Hz); 2,30 (d, 2H, J= 7Hz); 2,22 (m, 6H); 1,55 (d, 3H, J= 7Hz); 0,95 (d, 6H, J= 7Hz).
Ejemplo 8-Compuesto de referencia
Sal de sodio de (R),(S)-2-(4-isobutilfenil)-N-(1-carboxi-2-piperidin-1-ilbutil)propionamida y (R),(S)-2-(4-isobutilfenil)-N(1-etoxicarbonil-2-piperidin-1-ilbutil)propionamida
Se obtienen usando (S)-5-(piperidin-1-il)-2-aminopentanoato de metilo en el procedimiento del ejemplo 7 en lugar de (S)-3-dimetilamino-2-aminopropanoato de metilo.
Ejemplo 9
Clorhidrato de R-2-[(4-isobutilfenil)]-N-[2-(dimetilaminoetil)aminocarbonilmetil]propionamida
Se añade HOBZ (0,607 g; 4,49 mmol) a una solución agitada de (R)(-)-ibuprofeno (1,01 g; 4,9 mmol) en DMF (4 ml) a T= 0 ºC y se deja con agitación durante 30 min. Se añade entonces una mezcla de clorhidrato de N-(3dimetilaminopropil)glicinamida (0,64 g; 4,47 mmol) en DMF (8 ml) y trietilamina (0,6 ml; 4,45 mmol) y se añade también N,N-diciclohexilcarbodiimida (1 g, 4,85 mmol) en porciones pequeñas. Se agita la mezcla durante 2 h a T= 0ºC y entonces durante 18 h a ta. Después de filtrar el DCU, se retira entonces la mayoría de la DMF por destilación a baja presión. Se retoma el residuo con agua y se extrae con Et2O (3x25 ml); se combinan los extractos
orgánicos, se secan sobre Na2SO4 y se evaporan a baja presión, procurando un aceite transparente (1 g; 3,43 mmol). Se trata entonces una solución de este compuesto en dioxano (3,5 ml) con NaOH 1 N (3,5 ml), se agita durante 24 h a ta, se diluye con agua (10 ml), se acidifica entonces con HCl 2 N y se extrae con CH2Cl2 (3x10 ml). Se combinan entonces los extractos orgánicos, se secan sobre Na2SO4 y se evaporan a baja presión, procurando clorhidrato de R-2-[(4’-isobutil)fenil]-N-[2-(dimetilaminoetil)aminocarbonilmetil]propionamida (0,68 g; 2,04 mmol) en forma de un aceite amarillo pálido.
[]D= -25 (c= 0,5; CH3OH).
RMN-1H (CDCl3): δ 7,24 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 6,10 (s a, 1H, CONH); 3,55 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 2,45 (d, 2H, J= 7Hz); 2,35 (m, 2H); 2,18 (s, 6H); 1,85 (m, 1H); 1,52 (d, 3H, J= 7Hz); 0,90 (d, 6H, J= 7Hz).
Ejemplo 10
(R)-2-[2-(2,6-Diclorofenilamino)fenil]-N-[3-(dimetilamino)propil]propionamida
Se agita durante 4 h a ta una suspensión de ácido (R)-2-[2-(2,6-diclorofenilamino)]fenil]propiónico (0,15 g; 0,48 mmol), DCC (0,173 g; 0,84 mmol) y HOBZ (0,075 g; 0,56 mmol) en CH2Cl2 (6 ml); se añade entonces gota a gota una solución de 3-(dimetilamino)propilamina (0,06 ml; 0,48 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). Se continúa la agitación durante 18 h a ta, se filtra entonces el DCU separado y se retira el disolvente a baja presión. Se retoma el residuo con acetonitrilo dos veces, se combinan los extractos, se filtran para eliminar totalmente el DCU y se evaporan a baja presión. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyente CH2Cl2/CH3OH 95:5) procura (R)-2-[2-(2,6diclorofenilamino)-fenil]-N-3-(dimetilaminopropil)propionamida (0,141 g; 0,36 mmoI; 75 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente.
[]D= -30 (c= 1; CH3OH).
RMN-1H (D2O): δ 7,38 (m, 4H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 660 (m, 1H + CONH); 4,25 (dd, 2H, J1= 7Hz, J2= 3Hz); 3,30 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 2,10 (s, 6H); 1,65 (m, 2H); 1,65 (d, 3H, J= 7Hz).
Ejemplo 11
Se obtienen las siguientes amidas usando ácido (R),(R',S)-2-[3-(-hidroxibencil)fenil]propiónico, ácido 2-[3’-(hidroxietil)fenil]propiónico y ácido (R),(R',S')-2-[3'-(-hidroxi--metilbencil)fenil]propiónico como material de partida en lugar de ácido (R)-2-[2-(2,6-diclorofenilamino)]fenil]propiónico en el procedimiento del ejemplo 10.
(R),(R',S')-2-[3-(-Hidroxibencil)fenil]-N-[3-(dimetilamino)propil]propionamida en forma de un aceite incoloro. []D= -24 (c= 1; CH3OH). RMN-1H (CDCl3): δ 7,41-7,3 (m, 3H); 7,31-7,14 (m, 6H); 5,75 (s, 1H); 4,02 (s a, 1H, OH); 3,31 (m, 2H); 2,38 (t, 2H, J=
8Hz); 2,15 (s, 6H); 1,75 (m, 2H); 3,68 (c, 1H, J= 7Hz); 1,4 (d, 3H, J= 7Hz). (R),(R',S')-2-[3-(-Hidroxi--metilbencil)fenil]-N-[3-(dimetilamino)propil]propionamida en forma de un aceite incoloro []D= -28 (c= 1; CH3OH). RMN-1H (CDCl3): δ 7,41-7,3 (m, 3H); 7,31-7,14 (m, 6H); 4,02 (s a, 1H, OH); 3,31 (m, 2H); 2,38 (t, 2H, J= 8Hz); 2,15
(s, 6H); 1,75 (m, 2H); 3,68 (c, 1H, J= 7Hz); 1,4 (d, 3H, J= 7Hz). (R),(R',S')-2-[3-(-Hidroxietil)fenil]-N-(3-dimetilaminopropil)propionamida RMN-1H (DMSO-d6): δ 8,12 (s a, 1H, CONH); 7,31 (s, 1H); 7,25-7,10 (m, 3H); 5,1 (s a, 1H, OH); 4,7 (m, 1H); 3,62 (m,
1H); 3,10 (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 3,65 (s, 6H); 1,73 (m, 2H); 1,30 (m, 6H).
Ejemplo 12
(R),(R',S')-2-[3’-(-Metilbencil)fenil]-N-[3-(dimetilamino)propil]propionamida en forma de un aceite amarillo (1,2 g; 3,52 mmol)
[]D= -30 (c= 1; CH3OH). RMN-1H (CDCl3): δ 7,38-7,13 (m, 9H); 6,60 (s a, 1H, CONH); 4,20 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,27 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,12 (s, 6H); 1,72 (d, 3H, J= 7Hz); 1,65 (m, 2H); 1,55 (d, 3H, J= 7Hz)
Se prepara usando cloruro de (R),(R',S’)-2-[3-(-metilbencil)fenil]propionilo en el procedimiento del ejemplo 1 en lugar de cloruro de (R)-2-(4-isobutilfenil)propionilo. El uso alternativo de cloruro de (R)-2-(3-isopropilfenil)propionilo, cloruro de (R)-2-(3-isobutilfenilo); cloruro de (R)-2
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[3-(estiren-1-il)fenil]propionilo y cloruro de (R)-2-[3’-(pent-3-il)fenil]propionilo en el procedimiento del ejemplo 1 da: (R)-2-(3-Isopropilfenil)-N-[3-(dimetilamino)propil]propionamida RMN-1H (CDCl3): δ 7,21-7,13 (m, 4H); 6,95 (s a, 1H, CONH); 3,53 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 2,90 (m, 1H); 2,37 (m, 2H);
2,15 (s, 6H); 1,65 (d, 3H, J= 7Hz); 1,23 (d, 3H, J= 7Hz). (R)-2-(3-Isobutilfenil)-N-[3-(dimetilamino)propil]propionamida []D= -30 (c= 1; CH3OH). RMN-1H (CDCl3): δ 7,21-7,13 (m, 4H); 6,85 (s a, 1H, CONH); 3,53 (m, 1H); 3,25 (m, 2H); 2,48 (d, 2H, J= 7Hz); 2,30
(t, 2H, J= 7Hz); 2,09 (s, 6H); 1,9 (m, 1H); 1,55 (m, 2H); 1,45 (d, 3H, J= 7Hz); 0,95 (d, 3H,J = 7Hz). Compuesto de referencia. (R)-2-[3-(Estiren-1-il)fenil]-N-[3-(dimetilamino)propil]propionamida []D= -31 (c=1; CH3OH). RMN-1H (CDCl3): δ 7,8-7,13 (m, 9H); 6,95 (s a, 1H, CONH); 5,0 (s, 2H); 3,53 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 2,37 (m, 2H);
2,15 (s, 6H). (R)-2-[3’-(Pent-3-il)fenil]-N-3-(dimetilamino)propil]propionamida []D= -28 (c= 1; CH3OH). RMN-1H (CDCl3): δ 7,25 (m, 3H); 7,12 (m, 1H); 7,08 (s a, 1H, CONH); 3,65 (m, 1H); 3,5-3,13 (m, 2H); 2,75 (m, 2H);
2,55 (s, 6H); 2,35 (m, 1H); 1,95 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,50 (d, 3H, J= 7Hz); 0,76 (t, 6H, J= 7Hz). (R)-2-[(3-Benzoil)fenil]-N-(3-dietilaminopropil)propionamida: []D= -11,5 (c= 3; CH3OH) RMN-1H (CDCl3): δ 7,8 (m, 3H); 7,70-7,55 (m, 3H); 7,50-7,28 (m, 3H); 7,25 (s a, 1H, CONH); 3,75 (m, 1H); 3,50-3,20
(m, 2H); 3,315-2,80 (m, 6H); 2,05 (m, 2H); 1,65 (d, 3H, J= 7Hz); 1,70-1,53 (m, 3H); 1,50-1,45 (m, 3H). (R)-2-[(3-Benzoil)fenil]-N-(3-dimetilaminopropil)propionamida []D= -20 (c= 1; CH3OH) RMN-1H (CDCl3): δ 7,88-7,78 (m, 3H); 7,75-7,58 (m, 3H); 7,55-7,46 (m, 3H); 7,25 (s a, 1H, CONH); 3,62 (m, 1H);
3,28 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 2,12 (s, 6H); 1,68-1,53 (m, 5H).
Ejemplo 13
Clorhidrato de (R)-2-(4-isobutilfenil)-N-[3-(guanidinil)propil]propionamida
Se convierte el clorhidrato de (R)-2-[(4-isobutilfenil)-N-[3-(aminopropil)propionamida del ejemplo 5 en la amina libre y se trata con cloruro de isotiouronio según el procedimiento de Bodanszky M. et al., (J. Am. Chem. Soc., 86, 4452, 1964), obteniendo clorhidrato de (R)-2-(4-isobutilfenil)-N-3-(guanidinilpropil)propionamida
P.f. 142-146 ºC; []D= -24 (c= 1; CH3OH).
RMN-1H (D2O): δ 7,2 (d, 2H, J= 8Hz); 7,1 (d, 2H, J= 8Hz); 6,8 (s a, 1H, CONH); 3,6 (c, 1H, J= 7Hz); 3,55 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 2,4 (d, 2H, J= 7Hz); 2,0-1,8 (m, 3H); 1,5 (d, 3H, J= 7Hz); 0,9 (d, 6H, J= 7Hz). El uso alternativo en el mismo procedimiento de la sal clorhidrato del éster metílico del ácido N
hidroxicarbamidotioico y del éster metílico del ácido N-aminocarbamidotioico da: HCl de (R)-2-(4-isobutilfenil)-N-[3-(hidroxiguanidinil)propil]propionamida HCl de (R)-2-(4-isobutilfenil)-N-[3-(aminoguanidinil)propil]propionamida.
Ejemplo 14
(R)-2-(4-Isobutilfenil)-N-[3-(imidazolin-2-il)aminopropil]propionamida
Se convierte el clorhidrato de (R)-2-[(4-isobutilfenil)-N-3-(aminopropil)propionamida (véase el ejemplo 5) en la amina libre y se trata con yodhidrato de 2-metiltio-2-imidazolina (reactante comercial) según el procedimiento de Bodanszky anteriormente citado (J. Am. Chem. Soc., 86, 4452, 1964), dando (R)-2-(4'-isobutilfenil)-N-[3-(imidazolin-2il)aminopropil]propionamida.
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Tabla I
Ejemplo
Estructura % de inhibición del quimiotactismo de PMN inducido por IL-8 (10 ng/ml) % de inhibición del quimiotactismo de PMN inducido por C5a (1 ng/ml)
Clorhidrato de (R),(S’)-2-(4’-isobutilfenil)-N-(1carboxi-5-aminopentil)propionamida
imagen17 10-8 M 5 ± 8 10-5 M 49 ± 3
Sal de sodio de (S’),(R)-2-(4-isobutilfenil)-N-[1carboxi-4-(1-piperidinil)butil]propionamida
56 ± 9 33 ± 15
Clorhidrato de (R)-2-(4-isobutilfenil)-N-(2dimetilaminoetil)propionamida
56 ± 13 62 ± 12
Clorhidrato de (R)-2-(4-isobutilfenil)-N-(3dimetilaminopropil)propionamida
51 ± 15 65 ± 14
Clorhidrato de (R)-2-(4-isobutilfenil)-N-(3aminopropil)propionamida
2 ± 7 84 ± 8
Clorhidrato de (R)-2-(4-isobutilfenil)-N-(4dimetilaminobutil)propionamida
34 ± 6 55 ± 8
Clorhidrato de (R)-2-(4-isobutilfenil)-N-(1metilpiperidin-4-il)propionamida
4 ± 9 48 ± 8
Clorhidrato de (R)-2-(4-isobutilfenil)-N-(exo-8metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)propionamida
3 ± 8 57 ± 6
Clorhidrato de (R)-2-(4-isobutilfenil)-N-[3-(Nmorfolinil)propil]propionamida
55 ± 12 24 ± 11
Clorhidrato de (R)-2-(4-isobutilfenil)-N-[3-(1piperidinil)propil]propionamida
46 ± 8 76 ± 6
Clorhidrato de (R)-2-(4-isobutil)fenil-N-[2(dimetilaminoetil)aminocarbonilmetil]propionamida
31 ± 6 68 ± 4
(R)-2-(3-Isopropilfenil)-N-[3(dimetilamino)propil]propionamida
48 ± 2 (c= 10-6 M) 42 ± 18
(R)-2-(3-Isopropilfenil)-N-[3(dimetilamino)propil]propionamida
5 ± 6 42 ± 18
(R)-2-(3-Benzoilfenil)-N-[3(dimetilamino)propil]propionamida
53 ± 8 56 ± 2
Ejemplo
Estructura % de inhibición del quimiotactismo de PMN inducido por IL-8 (10 ng/ml) % de inhibición del quimiotactismo de PMN inducido por C5a (1 ng/ml)
(R)-2-[2-(2,6-Diclorofenilamino)fenil]-N-[3(dimetilamino)propil]propionamida
58 ± 5 (c= 10-5 M) 41 ± 2
(R)-2-[2-(2,6-Diclorofenilamino)feni]-N-[3(dimetilamino)propil]propionamida
imagen18 1 ± 13 41 ± 2

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