ES2573642T3 - Anticuerpos anti-FLT3 y métodos de usar los mismos - Google Patents
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Abstract
Un anticuerpo IgG que se une al receptor tirosina quinasa humano FLT3, dicho anticuerpo comprende una cadena pesada y una cadena ligera y una sustitución de aminoácidos en la región constante relativo a un anticuerpo anti-FLT3 progenitor, en donde dicha sustitución de aminoácidos comprende las sustituciones de aminoácidos S239D e I332E, en donde la numeración posicional es según el índice EU.
Description
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de la cadena pesada de IgG humana habitualmente se define que comprende desde los residuos C226 o P330 hasta su extremo carboxilo, en donde la numeración es según el índice EU como en Kabat. Fc se puede referir a esta región en aislamiento, o esta región en el contexto de un polipéptido Fc, por ejemplo, un anticuerpo.
Mediante “polipéptido Fc” como se usa en el presente documento se quiere decir un polipéptido que comprende todo
o parte de una región Fc. Los polipéptidos Fc incluyen fusiones de Fc de anticuerpos, Fc aisladas y fragmentos Fc.
Mediante “receptor gamma de Fc” o “FcγR” como se usa en el presente documento se quiere decir cualquier miembro de la familia de proteínas que se unen a la región Fc del anticuerpo IgG y están sustancialmente codificadas por los genes FcγR. En seres humanos esta familia incluye, pero no está limitada a FcγRI (CD64), que incluye las isoformas FcγRIa, FcγRIb y FcγRIc; FcγRII (CD32), que incluye las isoformas FcγRIIa (incluyendo los alotipos H131 y R131), FcγRIIb (incluyendo FcγRIIb-1 y FcγRIIb-2), y FcγRIIc; y FcγRIII (CD16), que incluye las isoformas FcγRIIIa (incluyendo los alotipos V158 y F158) y FcγRIIIb (incluyendo los alotipos FcγRIIIb-NA1 y FcγRIIIb-NA2) (Jefferis et al., 2002, Immunol Lett 82:57-65), así como cualquier FcγR humano o isoformas o alotipos de FcγR no descubiertos. Los FcγR de ratón incluyen, pero no están limitados a, FcγRI (CD64), FcγRII (CD32), FcγRIII (CD16), y FcγRIII-2 (CD16-2), así como cualquier FcγR de ratón o isoformas o alotipos de FcγR no descubiertos. Un FcγR puede ser de cualquier organismo incluyendo, pero no limitado a seres humanos, ratones, ratas, conejos, y monos.
Mediante “ligando de Fc” o “receptor de Fc” como se usa en el presente documento se quiere decir una molécula, por ejemplo, un polipéptido, de cualquier organismo que se une a la región Fc de un anticuerpo para formar un complejo Fc-ligando. Los ligandos de Fc incluyen, pero no están limitados a FcγR, FcRn, C1q, C3, lectina que se une a manano, receptor de manosa, proteína A estafilocócica, proteína G estreptocócica, y FcγR vírico. Los ligandos de Fc también incluyen homólogos del receptor de Fc (FcRH), que son una familia de receptores de Fc que son homólogos a los FcγR (Davis et al., 2002, Immunological Reviews 190:123-136). Los ligandos de Fc pueden incluir moléculas no descubiertas que se unen a Fc.
Mediante “IgG” como se usa en el presente documento se quiere decir un polipéptido que pertenece a la clase de anticuerpos que están sustancialmente codificados por un gen gamma de inmunoglobulina reconocido. En seres humanos esta clase comprende IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. En ratones esta clase comprende IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3.
Mediante “inmunoglobulina (Ig)” en el presente documento se quiere decir una proteína que consiste en uno o más polipéptidos sustancialmente codificados por genes de inmunoglobulinas. Las inmunoglobulinas incluyen, pero no están limitadas a anticuerpos. Las inmunoglobulinas pueden tener un número de formas estructurales incluyendo, pero no limitado a anticuerpos de longitud completa, fragmentos de anticuerpos, y dominios de inmunoglobulinas individuales.
Mediante “dominio de inmunoglobulina (Ig)” en el presente documento se quiere decir una región de una inmunoglobulina que existe como una entidad estructural distinta determinado por un experto en la materia de la estructura de proteínas. Los dominios Ig típicamente tienen una topología de plegamiento en sándwich β característico. Los dominios Ig conocidos en la clase IgG de anticuerpos son VH, Cγ1, Cγ2, Cγ3, VL y CL.
Mediante “modificación de aminoácido” en el presente documento se quiere decir una sustitución, inserción y/o deleción de aminoácido en una secuencia polipeptídica.
Mediante “sustitución de aminoácido” o “sustitución” en el presente documento se quiere decir el cambio de un aminoácido en una posición particular en una secuencia polipeptídica progenitora con otro aminoácido. Por ejemplo, la sustitución I332F se refiere a un polipéptido variante, en este caso una variante de la cadena pesada constante, en la que la isoleucina en la posición 332 se sustituye con ácido glutámico. El residuo de tipo salvaje se puede designar o no. Para el ejemplo precedente, 332E indica la sustitución de la posición 332 con un ácido glutámico. Para los fines en el presente documento, múltiples sustituciones están típicamente separadas por una barra oblicua. Por ejemplo, 239D/332E se refiere a una variante doble que comprende las sustituciones 229D y 332E.
Mediante “inserción de aminoácido” o “inserción” en el presente documento se quiere decir la adición de un aminoácido en una posición particular en una secuencia polipeptídica progenitora. Por ejemplo, inserto -236G designa una inserción de glicina en la posición 236.
Mediante “deleción de aminoácido” o “deleción” en el presente documento se quiere decir la eliminación de un aminoácido en una posición particular en una secuencia polipeptídica progenitora. Por ejemplo, G236-designa la deleción de glicina en la posición 236.
Mediante “polipéptido progenitor”, “proteína progenitora”, “polipéptido precursor” o “proteína precursora” como se usan de forma intercambiable en el presente documento se quiere decir un polipéptido que se modifica posteriormente para generar una variante, por ejemplo, cualquier polipéptido que sirva como molde y/o base para al menos una modificación de aminoácido descrita en el presente documento. El polipéptido progenitor puede ser un
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Los síntomas de la LMA están causados por la sustitución de médula ósea normal con células leucémicas, lo que produce una caída en glóbulos rojos, plaquetas, y glóbulos blancos normales. Estos síntomas incluyen fatiga, falta de aliento, cardenales y hemorragias con facilidad, y riesgo aumentado de infección. Aunque se han identificado varios factores de riesgo para LMA, la causa específica de la enfermedad permanece poco clara. Como una leucemia aguda, la LMA evoluciona rápidamente y típicamente es letal en semanas o meses si se deja sin tratar.
La LMA tiene varios subtipos; el tratamiento y pronóstico varía entre subtipos. La supervivencia a cinco años varía del 15-70% y la tasa de recaída varía del 78-33%, dependiendo del subtipo.
Los anticuerpos monoclonales son una clase de proteínas terapéuticas que se pueden usar para tratar enfermedades y trastornos proliferativas de células, en particular las que afectan al sistema hematopoyético. Un número de propiedades variables de los anticuerpos, incluyendo, pero no limitadas a especificidad para la diana, capacidad de mediar mecanismos efectores inmunitarios, y larga semivida en suero, hacen los anticuerpos fármacos poderosos. La presente invención describe anticuerpos contra el protooncogén FLT3.
Se ha encontrado que FLT3 desempeña un papel significativo en el inicio y evolución de leucemias, en particular, LMA, y los primeros ensayos con inhibidores de FLT3 en pacientes de LMA han mostrado resultados prometedores. Sin embargo, aún existe la necesidad para anticuerpos anti-FLT3 que sean útiles en el tratamiento de leucemias, tal como LMA.
El éxito clínico de los anticuerpos dirigidos contra FLT3 depende de su(s) potencial(es) mecanismo(s) de acción. Hay un número de posibles mecanismos por los cuales los anticuerpos median efectos celulares, incluyendo antiproliferación mediante el bloqueo de rutas de crecimiento necesarias, señalización intracelular que produce apoptosis, disminución y/o recambio aumentado de receptores, citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP) y fomento de una respuesta inmunitaria adaptativa (Cragg et al , 1999, Curr Opin Immunol 11 541-547, Glennie of al , 2000, Immunol Today 21 403-410). La eficacia del anticuerpo puede ser debida a una combinación de estos mecanismos, y su importancia relativa en terapia clínica para oncología parece ser dependiente del cáncer.
La importancia de las funciones efectoras mediadas por FcγR para la actividad de algunos anticuerpos se ha demostrado en ratones (Clynes et al, 1998, Proc Natl Acad Sci U S A 95 652-656, Clynes et al, 2000, Nat Med 6 443-446), y de correlaciones observadas entre eficacia clínica en seres humanos y su alotipo de formas polimórficas de alta (V158) o baja (F158) afinidad de FcγRIIla (Cartron et al, 2002, Blood 99 754-758, Weng & Levy, 2003, Journal of Clinical Oncology, 21 3940-3947). Estos datos juntos sugieren que un anticuerpo que está optimizado para unirse a ciertos FcγR puede mediar mejor las funciones efectoras, y por tanto destruir células diana más eficazmente en pacientes. Por tanto, un medio prometedor para aumentar la potencia antitumoral de anticuerpos es a través del aumento de su capacidad de mediar funciones efectoras citotóxicas tal como ADCC, ADCP y CDC. Además, los anticuerpos pueden mediar mecanismos antitumorales a través de señalización inhibidora de crecimiento o apoptótica que se puede producir cuando un anticuerpo se une a su diana en células tumorales. Tal señalización se puede potenciar cuando los anticuerpos se presentan a las células tumorales unidos a células inmunitarias a través de FcγR. Por tanto, la afinidad aumentada de anticuerpos a FcγR puede producir efectos antiproliferativos aumentados.
Se ha alcanzado algo de éxito modificando anticuerpos con unión selectivamente aumentada a FcγR para proporcionar funcionar efectora aumentada. La manipulación de anticuerpos para función efectora optimizada se ha alcanzado usando modificaciones de aminoácidos (véase, por ejemplo, la solicitud de patente en EE UU US 20040132101 o la solicitud de patente en EE UU 2006-0024298).
Desgraciadamente, no se sabe a priori que mecanismos de acción pueden ser óptimos para un antígeno diana determinado. Además, no se sabe que anticuerpos pueden ser capaces de mediar un mecanismo de acción determinado contra una célula diana. En algunos casos una falta de actividad de anticuerpo, bien mediada por Fv o mediada por Fc, se puede deber a dirigirse a un epítopo en el antígeno diana que es malo para mediar tal actividad. En otros casos, el epítopo diana puede ser susceptible a una actividad mediada por Fv o mediada por Fc deseada, con todo, la afinidad (afinidad de la región Fv para antígeno o afinidad de la región Fc para receptores de Fc) puede ser insuficiente. Hacia abordar este problema, la presente invención describe modificaciones en anticuerpos anti-FLT3 que proporcionan actividades mediadas por Fc, por ejemplo, actividad medida por Fc generada de nuevo u optimizada.
Los anticuerpos son proteínas inmunológicas que se unen a un antígeno específico. En la mayoría de los mamíferos, incluyendo seres humanos y ratones, los anticuerpos se construyen de cadenas polipeptídicas pesadas y ligeras apareadas. Las regiones variables de la cadena ligera y pesada muestran diversidad de secuencia significativa entre anticuerpos, y son responsables de la unión al antígeno diana. Cada cadena está hecha de dominios de inmunoglobulina (Ig) individuales, y por tanto el término genérico inmunoglobulina se usa para tales proteínas.
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determinantes antigénicos alotípicos denominados alotipos G1m, G2m y G3m para marcadores de las moléculas IgG1, IgG2 e IgG3 humanas (no se han encontrado alotipos Gm en la cadena gamma 4). Los marcadores se pueden clasificar en “alotipos” e “isoalotipos”. Estos se distinguen en diferentes bases serológicas dependientes de las homologías de secuencia fuertes entre isotipos. Los alotipos son determinantes antigénicos especificados por formas alélicas de los genes Ig. Los alotipos representan ligeras diferencias en las secuencias de aminoácidos de las cadenas pesadas o ligeras de diferentes individuos. Incluso una diferencia de un único aminoácido puede dar lugar a un determinante alotípico, aunque en muchos casos hay varias sustituciones de aminoácidos que se han producido. Los alotipos con diferencias de secuencia entre alelos de una subclase por lo cual antisueros reconocen solo las diferencias alélicas. Un isoalotipo es un alelo en un isotipo que produce un epítopo que está compartido con una región homóloga no polimórfica de uno o más de otros isotipos y debido a esto los antisueros reaccionarán tanto con los alotipos relevantes como los isotipos homólogos relevantes (Clark, 1997, IgG effector mechanisms, Chem. Immunol. 65-88-110, Gorman & Clark, 1990, Semin. Immunol. 2(6):457-66).
Las formas alélicas de las inmunoglobulinas humanas se han caracterizado bien. Además, se han caracterizado otros polimorfismos (Kim, et al., 2001, J. Mol. Evol. 54 1-9) Actualmente, se conocen 18 alotipos Gm: G1m (1, 2, 3, 17) o G1m (a, x, f, z), G2m (23) o G2m (n), G3m (5, 6, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 21, 24, 26, 27, 28) o G3m (b1, c3, b5, b0, b3, b4, s, t, g1, c5, u, v, g5) (Lefranc, et al , The human IgG subclasses: molecular analysis of structure, function and regulation Pergamon, Oxford, pp 43-78 (1990), Lefranc, G et al., 1979, Hum. Genet.: 50, 199-211). Los alotipos que se heredan en combinaciones fijadas se llaman haplotipos Gm. Los anticuerpos de la presente invención pueden estar sustancialmente codificados por cualquier alotipo, isoalotipo, o haplotipo de cualquier gen de inmunoglobulina. Los anticuerpos de la presente invención pueden estar sustancialmente codificados por genes de cualquier organismo, por ejemplo, mamíferos, incluyendo pero no limitados a seres humanos, roedores incluyendo, pero no limitados a ratones y ratas, lagomorfos incluyendo, pero no limitados a conejos y liebres, camélidos incluyendo, pero no limitados a camellos, llamas y dromedarios, y primates no humanos incluyendo, pero no limitados a prosimios, platirrinos (monos del nuevo mundo), cercopitecos (monos del viejo mundo), y homínidos incluyendo los gibones, y grandes simios y simios menores.
En una forma de realización, los anticuerpos de la presente invención son sustancialmente humanos. Los anticuerpos de la presente invención pueden estar sustancialmente codificados por genes de inmunoglobulinas que pertenecen a cualquiera de las clases de anticuerpos. Los anticuerpos de la presente invención comprenden secuencias que pertenecen a la clase IgG de anticuerpos, incluyendo las subclases humanas IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Los anticuerpos de la presente invención pueden comprender más de una cadena proteica. Es decir, la presente invención puede encontrar uso en un anticuerpo que es un monómero o un oligómero, incluyendo un homo-o hetero-oligómero.
Los anticuerpos de la invención se basan en secuencias de IgG humanas, y por tanto se usan secuencias de IgG humanas como las secuencias “base” contra las que se comparan otras secuencias, incluyendo, pero no limitadas a secuencias de otros organismos, por ejemplo, secuencias de roedores y primates, así como secuencias de otras clases de inmunoglobulinas tal como IgA, IgE, IgD, IgM y similares. Se contempla que, aunque los anticuerpos de la presente invención se manipulan en el contexto de un anticuerpo progenitor, las variantes se pueden manipular en o “transferir” al contexto de otro, segundo anticuerpo progenitor. Esto se hace determinando los residuos “equivalentes” o “correspondientes” y las sustituciones entre el primer y segundo anticuerpo, típicamente basadas en homología de secuencia o estructural entre las secuencias de los dos anticuerpos. Para establecer homología, la secuencia de aminoácidos de un primer anticuerpo esbozado en el presente documento se compara directamente con la secuencia de un segundo anticuerpo. Después de alinear las secuencias, usando uno o más de los programas de alineamiento de homología conocidos en la técnica (por ejemplo, usando residuos conservados como entre especies), permitiendo las inserciones y deleciones necesarias para mantener el alineamiento (es decir, evitando la eliminación de residuos conservados mediante deleción e inserción arbitraria), se definen residuos equivalentes a aminoácidos particulares en la secuencia primaria del primer anticuerpo. El alineamiento de residuos conservados puede conservar el 100% de tales residuos. Sin embargo, el alineamiento de más del 75% o de tan poco como el 50% de residuos conservados también es adecuado para definir residuos equivalentes. Los residuos equivalentes también se pueden definir determinando la homología estructural entre un primer y un segundo anticuerpo que es a nivel de estructura terciaria para anticuerpos cuya estructura se ha determinado. En este caso, los residuos equivalentes se definen como esos para los que las coordenadas atómicas de dos o más de los átomos de la cadena principal de un residuo de aminoácido particular del progenitor o precursor (N en N, CA en CA, C en C, y O en O) están en 0,13 nm, por ejemplo, 0,1 nm, después del alineamiento. El alineamiento se alcanza después de que el mejor modelo se haya orientado y colocado para dar la máxima superposición de coordenadas atómicas de átomos de proteína no hidrógeno de las proteínas. Independientemente de cómo se determinan los residuos equivalentes o correspondientes, e independientemente de la identidad del anticuerpo progenitor en el que se hacen los anticuerpos, lo que se pretende que se va a transmitir es que los anticuerpos descubiertos por la presente invención se pueden manipular en cualquier segundo anticuerpo progenitor que tiene homología de secuencia o estructural significativa con el anticuerpo. Por tanto, por ejemplo, si se genera un anticuerpo variante en donde el anticuerpo progenitor es IgG1 humano, usando los métodos descritos anteriormente u otros métodos para determinar los residuos equivalentes, el anticuerpo variante se puede manipular en un anticuerpo progenitor IgG2 humano, un anticuerpo progenitor IgA humano, un anticuerpo progenitor IgG2a o IgG2b de ratón, y similares. De nuevo, como se ha descrito anteriormente, el contexto de un anticuerpo progenitor no afecta la capacidad de
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transferir los anticuerpos de la presente invención a otros anticuerpos progenitores. Por ejemplo, los anticuerpos variantes que se manipulan en un anticuerpo IgG1 humano que se dirige a un epítopo antigénico se pueden transferir a un anticuerpo IgG2 humano que se dirige a un epítopo antigénico diferente, y así sucesivamente.
En la clase IgG de inmunoglobulinas hay varios dominios de inmunoglobulina en la cadena pesada. Mediante “dominio de inmunoglobulina (Ig)” en el presente documento se quiere decir una región de una inmunoglobulina que tiene una estructura terciaria clara. De interés en la presente invención son los dominios de la cadena pesada constante incluyendo, los dominios pesados constantes (CH) y la bisagra. En el contexto de anticuerpos IgG, los isotipos IgG tienen cada uno tres regiones CH: “CH1” se refiere a las posiciones 118-220, “CH2” se refiere a las posiciones 237-340, y “CH3” se refiere a las posiciones 341-447 según el índice EU como en Kabat. Mediante “bisagra” o “región bisagra” o “región bisagra de anticuerpo” o “región bisagra de inmunoglobulina” en el presente documento se quiere decir el polipéptido flexible que comprende los aminoácidos entre el primer y segundo dominios constantes de un anticuerpo. Estructuralmente, el dominio CH1 de IgG termina en la posición EU 220, y el dominio CH2 de IgG empieza en el residuo de posición EU 237. Por tanto, para IgG la bisagra se define en el presente documento para incluir las posiciones 221 (D211 en IgG1) a 236 (G236 en IgG1), en donde la numeración es según el índice EU como en Kabat. En algunas formas de realización, por ejemplo, en el contexto de una región Fc, se incluye la bisagra inferior, la “bisagra inferior” generalmente se refiere a las posiciones 226 a 230. La cadena pesada constante, como se define en el presente documento, se refiere al extremo N del dominio CH1 hasta el extremo C del dominio CH3, comprendiendo de esta manera las posiciones 118-447, en donde la numeración es según el índice EU. La cadena ligera constante comprende un único dominio, y como se define en el presente documento se refiere a las posiciones 108-214 de Cκ o Cλ, en donde la numeración es según el índice EU.
Específicamente incluidos en la denominación de “anticuerpo” están los anticuerpos de longitud completa. Mediante “anticuerpo de longitud completa” en el presente documento se quiere decir la estructura que constituye la forma biológica natural de un anticuerpo, incluyendo las regiones variable y constante. Por ejemplo, en la mayoría de los mamíferos, incluyendo seres humanos y ratones, el anticuerpo de longitud completa de la clase IgG es un tetrámero y consiste en dos pares idénticos de dos cadenas de inmunoglobulinas, cada par tiene una cadena ligera y una pesada, cada cadena ligera comprende dominios de inmunoglobulina VL y CL, y cada cadena pesada comprende dominios de inmunoglobulina VH, CH1 (Cγ1), CH2 (Cγ2) y CH3 (Cγ3). En algunos mamíferos, por ejemplo, en camellos y llamas, los anticuerpos IgG pueden consistir en solo dos cadenas pesadas, cada cadena pesada comprende un dominio variable unido a la región Fc.
Alternativamente, los anticuerpos pueden ser una variedad de estructuras incluyendo, pero no limitado a fragmentos de anticuerpo. Los fragmentos de anticuerpos incluyen, pero no están limitados a anticuerpos biespecíficos, minicuerpos, anticuerpos dominio, anticuerpos sintéticos, miméticos de anticuerpos, anticuerpos quiméricos, fusiones de anticuerpos (algunas veces denominados “conjugados de anticuerpos”), y fragmentos de cada uno, respectivamente. Los fragmentos de anticuerpo específicos incluyen, pero no están limitados a, (i) el fragmento Fab que consiste en los dominios VL, VH, CL y CH1, (ii) el fragmento Fd que consiste en los dominios VH y CH1, (iii) el fragmento Fv que consiste en los dominios VL y VH de un único anticuerpo; (iv) el fragmento dAb, que consiste en una única región variable, (v) regiones CDR aisladas, (vi) fragmentos F(ab’)2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos, (vii) moléculas Fv monocatenarias (scFv), en donde un dominio VH y un dominio VL están unidos por un enlazador peptídico lo que permite que los dos dominios se asocien para formar un sitio de unión a antígeno, (viii) dímeros Fv monocatenarios biespecíficos, y (ix) “diacuerpos” o “triacuerppos”, fragmentos multivalentes o multiespecíficos construidos por fusión génica. Los fragmentos de anticuerpo se pueden modificar. Por ejemplo, las moléculas se pueden estabilizar por la incorporación de puentes disulfuro que unen los dominios VH y VL. Se describen ejemplos de formatos y arquitecturas de anticuerpo en Holliger & Hudson, 2006, Nature Biotechnology 23(9):1126-1136, y Carter 2006, Nature Reviews Immunology 6:343-357.
Los anticuerpos de la invención pueden incluir anticuerpos multiespecíficos, notablemente anticuerpos biespecíficos, algunas veces también denominados “diacuerpos”. Estos son anticuerpos que se unen a dos (o más) antígenos diferentes. Los diacuerpos se pueden fabricar en una variedad de formas conocidas en la técnica, por ejemplo, preparados químicamente o a partir de hibridomas híbridos. En una forma de realización, el anticuerpo es un minicuerpo. Los minicuerpos son proteínas similares a anticuerpos minimizadas que comprenden un scFv unido a un dominio CH3. En algunos casos, el scFv se puede unir a la región Fc, y puede incluir algo o toda la región bisagra. Para una descripción de anticuerpos multiespecíficos, véase Holliger & Hudson, 2006, Nature Biotechnology 23(9):1126-1136.
En una forma de realización, el anticuerpo de la invención es un fragmento de anticuerpo. De interés particular son anticuerpos que comprenden regiones Fc, fusiones de Fc, y la región constante de la cadena pesada (CH1-bisagra-CH2-CH3). Los anticuerpos de la presente invención pueden comprender fragmentos Fc. Un fragmento Fc de la presente invención puede comprender del 1-90% de la región Fc, por ejemplo, el 10-90%, el 30-90%, etc. Por tanto, por ejemplo, un fragmento Fc de la presente invención puede comprender un dominio Cγ2 de IgG1, un dominio Cγ2 de IgG1 y la región bisagra, un dominio Cγ3 de IgG1, y así sucesivamente. En una forma de realización, un fragmento Fc de la presente invención comprende además un compañero de fusión, haciéndolo efectivamente una fusión de fragmento Fc. Los fragmentos Fc pueden o no contener secuencia polipeptídica extra.
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presente invención se diferencia en la secuencia de aminoácidos de su anticuerpo progenitor en virtud de al menos dos modificaciones de aminoácidos 239D y 332E. Además, los anticuerpos variantes de la presente invención pueden comprender más de las dos modificaciones de aminoácidos mencionadas anteriormente comparado con el progenitor, por ejemplo, desde aproximadamente tres a cincuenta modificaciones de aminoácidos, por ejemplo, desde aproximadamente tres hasta diez modificaciones de aminoácidos, desde aproximadamente tres hasta aproximadamente cinco modificaciones de aminoácidos, etc., comparado con el progenitor. Por tanto, las secuencias de los anticuerpos variantes y las de los anticuerpos progenitores son sustancialmente homólogas. Por ejemplo, las secuencias del anticuerpo variante en el presente documento poseerán aproximadamente el 80% de homología con la secuencia del anticuerpo progenitor, por ejemplo, al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 95% de homología, etc.
Los anticuerpos de la presente invención pueden comprender modificaciones de aminoácidos que proporcionan propiedades de función efectora optimizada relativo al progenitor. Se describen sustituciones y propiedades de la función efectora optimizada en la solicitud de patente en EE UU 2004-0132101, solicitud PCT US03/30249 y la patente en EE UU 7.317.091 10/822.231 (Las propiedades que se pueden optimizar incluyen, pero no están limitadas a afinidad aumentada o reducida por un FcγR. En una forma de realización, los anticuerpos de la presente invención se optimizan para poseer afinidad aumentada para un FcγR activador humano, por ejemplo, FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIc, FcγRIIIa y FcγRIIIb. En una forma de realización, un anticuerpo de la invención se optimiza para poseer afinidad aumentada para un FcγRIIa humano. En una forma de realización alternativa, los anticuerpos se optimizan para poseer afinidad reducida para el receptor inhibidor humano FcγRIIb. Se anticipa que estas formas de realización proporcionan anticuerpos con propiedades terapéuticas aumentadas en seres humanos, por ejemplo, función efectora aumentada y mayor potencia anticancerosa.
En otras formas de realización, los anticuerpos de la presente invención proporcionan afinidad aumentada para uno
o más FcγR, no obstante afinidad reducida para uno o más otros FcγR. Por ejemplo, un anticuerpo de la presente invención puede tener unión aumentada a FcγRIIIa, no obstante unión reducida a FcγRIIb. Alternativamente, un anticuerpo de la presente invención puede tener unión aumentada a FcγRIIa y FcγRI, no obstante unión reducida a FcγRIIb.
Las modificaciones de la invención pueden aumentar la afinidad de unión para uno o más FcγR. Mediante “mayor afinidad” o “afinidad mejorada” o “afinidad aumentada” o “mejor afinidad” que una inmunoglobulina progenitora, como se usa en el presente documento se quiere decir que una variante de Fc se une a un receptor de Fc con una constante de asociación (Ka) de equilibrio significativamente mayor o constante de disociación (Kd) de equilibrio menor que el polipéptido progenitor cuando las cantidades de polipéptido variante y progenitor en el ensayo de unión son esencialmente iguales. Por ejemplo, la variante de Fc con afinidad de unión a FcγR mejorada puede mostrar desde aproximadamente 5 veces hasta aproximadamente 1000 veces, por ejemplo, desde aproximadamente 10 veces a aproximadamente 500 veces de mejora en afinidad de unión al receptor de Fc comparado con el polipéptido progenitor, donde la afinidad de unión al receptor de Fc se determina por métodos conocidos en la técnica. Según esto, mediante “afinidad reducida” comprado con un polipéptido Fc progenitor como se usa en el presente documento se quiere decir que una variante de Fc se une a un receptor de Fc con Ka significativamente menor o Kd mayor que el polipéptido progenitor.
Formas de realización comprenden la optimización de la unión de Fc a un FcγR humano, sin embargo, en formas de realización alternativas los anticuerpos de la presente invención poseen afinidad aumentada o reducida para FcγR de organismos no humanos incluyendo, pero no limitado a roedores y primates no humanos. Los anticuerpos que se optimizan para unión a FcγR no humanos pueden encontrar uso en experimentación. Por ejemplo, están disponibles modelos de ratón para una variedad de enfermedades que permiten el ensayo de propiedades tal como eficacia, toxicidad, y farmacocinética para un candidato fármaco determinado. Como se sabe en la técnica, se pueden injertar
o inyectar células cancerosas en un ratón para mimetizar un cáncer humano, un proceso denominado xenoinjerto. Los ensayos de anticuerpos que comprenden anticuerpos que están optimizados para uno o más FcγR de ratón, pueden proporcionar información valiosa con respecto a la eficacia de la proteína, su mecanismo de acción, y similares. Los anticuerpos de la presente invención también se pueden optimizar para funcionalidad y/o propiedades de solución aumentadas en forma aglucosilada. En una forma de realización, los anticuerpos aglucosilados de la presente invención se unen a un ligando de Fc con mayor afinidad que la forma aglucosilada del anticuerpo progenitor. Los ligandos de Fc incluyen, pero no están limitados a los FcγR, C1q, FcRn, y proteína A y G, y pueden ser de cualquier fuente incluyendo, pero no limitado a ser humano, ratón, rata, conejo, o mono. En una forma de realización alternativa, los anticuerpos se optimizan para ser más estables y/o más solubles que la forma aglucosilada del anticuerpo progenitor.
Los anticuerpos de la invención pueden comprender modificaciones que modulan la interacción con ligandos de Fc diferentes de los FcγR, incluyendo, pero no limitados a proteínas del complemento, FcRn y homólogos del receptor de Fc (FcRH). Los FcRH incluyen, pero no están limitados a FcRH1, FcRH2, FcRH3, FcRH4, FcRH5, y FcRH6 (Davis et al, 2002, Immunol. Reviews 190:123-136).
Los anticuerpos de la presente invención pueden comprender una o más modificaciones que proporcionan propiedades optimizadas que no están específicamente relacionadas con la función efectora por sí. Las
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modificaciones pueden ser modificaciones de aminoácidos, o pueden ser modificaciones que se hacen enzimática o químicamente. Tal(es) modificación(es) es probable que proporcionen alguna mejora en el anticuerpo, por ejemplo, un aumento en su estabilidad, solubilidad, función, o uso clínico. La presente invención contempla una variedad de mejoras que se pueden hacer acoplando los anticuerpos de la presente invención con modificaciones adicionales.
En una forma de realización, la región variable de un anticuerpo de la presente invención se puede madurar por afinidad, es decir, se han hecho modificaciones de aminoácidos en los dominios VH y/o VL del anticuerpo para aumentar la unión del anticuerpo a su antígeno diana. Tales tipos de modificaciones pueden mejorar la cinética de asociación y/o de disociación para unión al antígeno diana. Otras modificaciones incluyen las que mejoran la selectividad para el antígeno diana frente a dianas alternativas. Estas incluyen modificaciones que mejoran la selectividad para el antígeno expresado en células diana frente a no diana. Se pueden proporcionar otras mejoras a las propiedades de reconocimiento de la diana mediante modificaciones adicionales. Tales propiedades pueden incluir, pero no están limitadas a, propiedades cinéticas específicas (es decir, cinética de asociación y disociación), selectividad para la diana particular frente a dianas alternativas, y selectividad para una forma específica de diana frente a formas alternativas. Los ejemplos incluyen longitud completa frente a variantes de ayuste, formas en superficie celular frente a solubles, selectividad para varias variantes polimórficas, o selectividad para formas conformacionales específicas del antígeno diana.
Los anticuerpos de la invención pueden comprender una o más modificaciones que proporcionan internalización de un anticuerpo reducida o aumentada. En una forma de realización, los anticuerpos de la presente invención se pueden utilizar o combinar con modificaciones adicionales para reducir la internalización celular de un anticuerpo que se produce a través de la interacción con uno o más ligandos de Fc. Esta propiedad se podría esperar que aumentara la función efectora, y potencialmente redujera la inmunogenicidad de los anticuerpos de la invención. Alternativamente, los anticuerpos de la presente invención se pueden utilizar directamente o combinados con modificaciones adicionales para aumentar la internalización celular de un anticuerpo que se produce a través de la interacción con uno o más ligandos de Fc.
En una forma de realización, se hacen modificaciones para mejorar propiedades biofísicas de los anticuerpos de la presente invención incluyendo, pero no limitadas a estabilidad, solubilidad, y estado oligomérico. Las modificaciones pueden incluir, por ejemplo, sustituciones que proporcionan interacciones intramoleculares más favorables en el anticuerpo tal como para proporcionar mayor estabilidad, o sustitución de aminoácidos no polares expuestos con aminoácidos polares para mayor solubilidad. Se describen un número de fines y métodos de optimización en la solicitud de patente en EE UU 2004-0110226, que pueden encontrar uso para manipular modificaciones adicionales para optimizar adicionalmente los anticuerpos de la presente invención. Los anticuerpos de la presente invención también se pueden combinar con modificaciones adicionales para reducir el estado oligomérico o tamaño, de modo que se aumenta la penetración tumoral, o se aumentan las velocidades de depuración in vivo como se desee.
Otras modificaciones a los anticuerpos de la presente invención incluyen las que permiten la formación específica de moléculas homodiméricas u homomultiméricas. Tales modificaciones incluyen, pero no están limitadas a disulfuros manipulados, así como modificaciones químicas o métodos de agregación que pueden proporcionar un mecanismo para generar homodímeros u homomultímeros covalentes. Por ejemplo, se describen métodos de manipulación y composiciones de tales moléculas en Kan et al., 2001, J. Immunol., 2001, 166: 1320-1326; Stevenson et al., 2002, Recent Results Cancer Res. 159 104-12; documento US 5.681.566; Caron et al., 1992, J. Exp. Med. 176:1191-1195, y Shopes, 1992, J. Immunol. 148(9):2918-22. Modificaciones adicionales a las variantes de la presente invención incluyen las que permiten la formación específica de moléculas heterodiméricas, heteromultiméricas, bifuncionales y/o multifuncionales. Tales modificaciones incluyen, pero están limitadas a una o más sustituciones de aminoácidos en el dominio CH3, en el que las sustituciones reducen la formación de homodímeros y aumentan la formación de heterodímeros. Por ejemplo, se describen métodos de manipulación y composiciones de tales moléculas en Atwell et al., 1997, J. Mol. Biol. 270(1):26-35, y Carter et al., 2001, J. Immunol. Methods 248:7-15. Modificaciones adicionales incluyen modificaciones en los dominios bisagra y CH3, en los que las modificaciones reducen la propensión a formar dímeros.
En formas de realización adicionales, los anticuerpos de la presente invención comprenden modificaciones que eliminan sitios de degradación proteolítica. Estos pueden incluir, por ejemplo, sitios de proteasas que reducen los rendimientos de producción, así como sitios de proteasas que degradan la proteína administrada in vivo. En una forma de realización, se hacen modificaciones adicionales para eliminar sitios de degradación covalente tal como sitios de desamidación (es decir, desamidación de residuos de glutaminilo y asparaginilo a los correspondientes residuos de glutamilo y aspartilo), oxidación y degradación proteolítica. Los sitios de desamidación que es particularmente útil eliminar son los que tienen propensión aumentada para desamidación incluyendo, pero no limitados a residuos de asparaginilo y glutamilo seguidos por glicinas (motivos NG y QG, respectivamente). En tales casos, la sustitución de cualquier residuo puede reducir significativamente la tendencia para desamidación. Los sitios de oxidación comunes incluyen residuos de metionina y cisteína. Otras modificaciones covalentes, que se pueden introducir o eliminar, incluyen la hidroxilación de prolina y lisina, la fosforilación de grupos hidroxilo de residuos de serilo o treonilo, metilación de los grupos amino de las cadenas laterales de lisina, arginina e histidina
(T.E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W. H. Freeman & Co., San Francisco, pp. 79-86 (1983)), acetilación de amina N-terminal, y amidación de cualquier grupo carboxilo C-terminal. Las modificaciones
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