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ES2556633T3 - Derivados de 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo - Google Patents

Derivados de 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo Download PDF

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ES2556633T3
ES2556633T3 ES09780600.4T ES09780600T ES2556633T3 ES 2556633 T3 ES2556633 T3 ES 2556633T3 ES 09780600 T ES09780600 T ES 09780600T ES 2556633 T3 ES2556633 T3 ES 2556633T3
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ES
Spain
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phenyl
dihydro
oxazol
ylamine
halogen
Prior art date
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Active
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ES09780600.4T
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English (en)
Inventor
Guido Galley
Annick Goergler
Katrin Groebke Zbinden
Roger Norcross
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HOFFMANN LA ROCHE
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
HOFFMANN LA ROCHE
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Abstract

Un compuesto (4S)-4-(4,4,4-trifluoro-3-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (4S)-4-(3-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (4S)-4-(3-fenil-pentil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (4S)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (4S)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-pentil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (4S)-4-metil-4-(3-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (4S)-4-[3-(4-cloro-fenil)-pentil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (4S)-4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-pentil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (4S)-4-(3-m-tolil-pentil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-[(S)-3-(4-fluoro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-[(R)-3-(4-fluoro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o (4S)-4-[3-(3,5-difluoro-fenil)-pentil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina abarcados por la fórmula**Fórmula** en el que R1 es hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, ciano, nitro, hidroxi, C(O)O-alquilo C1-7, S(O)2-alquilo C1-7, C(O)OCH2-fenilo, OCH2-fenilo, tetrazol-1-ilo, fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es feniloxi opcionalmente sustituido por halógeno, o es bencilo opcionalmente sustituido por halógeno o es benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno, en el que los sustituyentes para n> 1 pueden ser el mismo o diferente; R' es alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno o alquilo C1-7; Y es fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-6 o piridin-2-o 3-ilo, pirimidin-2-ilo o quinolin-6 o 7-ilo; n es 1, 2 o 3; o una sal de adición ácida farmacéuticamente adecuada.

Description

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Derivados de 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo
DESCRIPCION
La invencion esta se refiere a compuestos abarcados por la formula
(Rl)n
imagen1
X.
R
N
VNH2
O
I
en los que
R1 es hidrogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1.7, alquilo C1-C4 sustituido por halogeno, alcoxi C1-C4 sustituido por
halogeno, halogeno, ciano, nitro, hidroxi, C(O)O-alquilo C1.7, S(O)2-alquilo C1-C4, C(O)OCH2-fenilo, OCH2-fenilo, tetrazol-1-ilo, fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, o es feniloxi opcionalmente sustituido por halogeno, o es bencilo opcionalmente sustituido por halogeno o es benciloxi opcionalmente sustituido por halogeno, en el que los sustituyentes para n> 1 pueden ser el mismo o diferente;
X es -(CH2)2-CHR', -CHR'-(CH2)2-, -CRV(CH2)2-, -CH2-CHR'-CH2-, -CH2-CR''2-CH2-, CF2(CH2-,
,0m ;
o / \
para m siendo 0, 1, 2 o 3;
R' es alquilo C1-7, alcoxi C1.7 o alquilo C1.7 sustituido por halogeno;
R'' es alquilo C1.7 o alquilo C1-7 sustituido por halogeno;
R2 es hidrogeno o alquilo C1-7;
Y es arilo, cicloalquilo o heteroarilo; n es 1, 2 o 3;
o a una sal de adicion acida farmaceuticamente adecuada.
La invencion incluye todas las mezclas racemicas, todos sus correspondientes enantiomeros y/o isomeros opticos de los compuestos reivindicados.
Ademas, todas las formas tautomericas de los compuestos reivindicados abarcados por la formula I tambien estan abarcados por la presente invencion.
Los compuestos reivindicados abarcados por la presente formula I pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la funcion biologica de los receptores asociados a aminas traza, cuyas enfermedades son depresion, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de deficit de atencion por hiperactividad, trastornos relacionados con el estres, trastornos psicoticos, esquizofrenia, enfermedades neurologicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migrana, abuso de sustancias y trastornos metabolicos, trastornos alimenticios, diabetes, complicaciones diabeticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo de energfa y asimilacion, trastornos y disfuncion de la homeostasis de la temperatura corporal, trastornos del sueno y del ritmo circadiano, y trastornos cardiovasculares.
Las 2-aminooxazolinas se describen en la literatura como agentes hipersensibles con buena afinidad por el receptor adrenergico o como intermediarios en los procesos para la preparacion de agentes farmaceuticos activos, por ejemplo en la PE 0 167 459, US 4,311,840, DE 2,253,555, Tetrahedron (2001), 57(1), 195 -200 o en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(2), 313-316.
Se ha encontrado que los compuestos de formula I presentan una buena afinidad por los receptores asociados a aminas traza (TAAR), especialmente para TAAR1.
Los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de depresion, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de deficit de atencion con hiperactividad (TDAH), trastornos relacionados con el estres, trastornos psicoticos como esquizofrenia, enfermedades neurologicas como enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos como enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migrana, hipertension, abuso de sustancias y trastornos metabolicos como trastornos alimenticios, diabetes, complicaciones diabeticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo de energfa y asimilacion, trastornos y disfuncion de la homeostasis de la temperatura corporal, trastornos del sueno y del ritmo circadiano, y trastornos cardiovasculares.
Algunos de los efectos fisiologicos (es decir, efectos cardiovasculares, hipotension, induccion de la sedacion) que han sido descritos para los compuestos que se pueden unir a los receptores adrenergicos (WO02/076950, WO97/12874 o EP 0717 037) pueden considerarse como efectos secundarios no deseados en el caso de medicamentos que pretenden tratar enfermedades del sistema nervioso central como se ha descrito anteriormente. Por lo tanto es deseable obtener medicamentos que poseen selectividad por el receptor TAAR1 vs receptores adrenergicos. Los objetos de la presente invencion muestran selectividad para el receptor TAAR1 sobre los
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receptores adrenergicos, en particular buena selectividad vs los receptores adrenergicos humano y de rata alfal y alfa2.
Las aminas biogenicas clasicas (serotonina, norepinefrina, epinefrina, dopamina, histamina) juegan papeles importantes como neurotransmisores en el sistema nervioso central y periferico [1]. Su smtesis y almacenamiento, asf como su degradacion y recaptacion tras la liberacion estan fuertemente reguladas. Un desequilibrio en los niveles de las aminas biogenicas se conoce que es responsable de alteraciones en la funcion cerebral bajo muchas condiciones patologicas [2-5]. Una segunda clase de compuestos amina endogenos, las llamadas aminas traza (TA del ingles “trace amines”) se superponen significativamente con las aminas biogenicas clasicas respecto a su estructura, metabolismo y localizacion subcelular. Las TA incluyen p-tiramina, p-feniletilamina, triptamina y octopamina, y estan presentes en el sistema nervioso de mairuferos a niveles generalmente inferiores a los de las aminas biogenicas clasicas [6].
Su desregulacion esta ligada a varias enfermedades psiquiatricas como la esquizofrenia y la depresion [7] y para otras condiciones como el trastorno de deficit de atencion por hiperactividad, dolor de cabeza por migrana, enfermedad de Parkinson, abuso de sustancias y trastornos alimenticios [8,9].
Durante mucho tiempo, solo se han hipotetizado que existian receptores espedficos de TA en base a los sitios de union a TA de alta-afinidad anatomicamente discretos en el SNC de humanos y otros mamfferos [10,11]. De acuerdo con esto, se cree que los efectos farmacologicos de las TA estan mediados a traves de la maquinaria bien conocida de las aminas biogenicas clasicas, bien accionando su liberacion, inhibiendo su recaptacion o mediante reaccion cruzada con sus sistemas de receptores [9,12,13]. Esta vision cambio significativamente con la reciente identificacion de varios miembros de una nueva familia de GPCR, los receptores asociados a las aminas traza (TAAR) [7,14]. Existen 9 genes TAAR en humanos (incluyendo 3 pseudogenes) y 16 genes en raton (incluyendo 1 pseudogen). Los genes TAAR no contienen intrones (con una excepcion, TAAR2 contiene 1 intron) y estan localizados uno al lado del otro en el mismo segmento cromosomico. Las relaciones filogeneticas de los genes de los receptores, de acuerdo con una profunda comparacion de la similitud del farmacoforo de GPCR y los datos farmacologicos sugieren que estos receptores forman tres subfamilias distintas [7,14]. TAAR1 esta en la primera subclase de cuatro genes (TAAR1-4) altamente conservados entre humanos y roedores. Las TA activan el TAAR1 a traves de Ga. la desregulacion de las TA mostro que contribrnan a la etiologfa de varias enfermedades como depresion, psicosis, trastorno de deficit de atencion por hiperactividad, abuso de sustancias, enfermedad de Parkinson, dolor de cabeza por migrana, trastornos alimenticios, trastornos metabolicos y por lo tanto los ligandos de TAAR1 poseen un alto potencial para el tratamiento de estas enfermedades.
Por lo tanto, existe un gran interes para aumentar el conocimiento sobre los receptores asociados a aminas traza. Referencias utilizadas:
1 Deutch, A.Y. y Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. En Fundamental Neuroscience (2a ed.) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, y Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press;
2 Wong, M.L. y Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351;
3 Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260;
4 Tuite, P. y Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352,
5 Castellanos, F.X. y Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628;
6 Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976);
7 Lindemann, L. y Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281;
8 Branchek, T.A. y Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97;
9 Premont, T.A. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 94749475;
10 Mousseau, D.D. y Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291;
11 McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101;
12 Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156;
13 Parker, E.M. y Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenyletylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210;
14 Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
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Un objeto de la presente invencion son compuestos espedficos comprendidos en el alcance de la formula I.
Las indicaciones preferibles para utilizar los compuestos de la presente invencion son depresion, psicosis, enfermedad de Parkinson, ansiedad, diabetes y trastorno de deficit de atencion con hiperactividad (TDAH).
Tal como se utiliza aqm, el termino "alquilo inferior" indica un grupo saturado de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 7 atomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferibles son los grupos con 1 - 4 atomos de carbono.
Tal como se utiliza aqm, el termino "alcoxi inferior" indica un grupo en el que el residuo alquilo es como se ha definido anteriormente y que esta unido mediante un atomo de oxfgeno.
Tal como se utiliza aqm, el termino "alquilo inferior sustituido por halogeno" indica un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, en el que al menos un atomo de hidrogeno esta sustituido por halogeno, por ejemplo CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 y similares.
Tal como se utiliza aqm, el termino "alcoxi inferior sustituido por halogeno" indica un grupo alcoxi como se ha definido anteriormente, en el que al menos un atomo de hidrogeno esta sustituido por halogeno, por ejemplo OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH2CF3, OCH2CH2CF3, OCH2CF2CF3 y similares.
El termino "halogeno" indica cloro, yodo, fluor y bromo.
El termino “cicloalquilo” es un anillo alquileno, que contiene de 3 a 6 atomos de carbono en el anillo.
El termino “arilo” indica un anillo aromatico monodclico o bidclico, por ejemplo fenilo o naftilo. Es preferable fenilo.
El termino “heteroarilo” indica un anillo aromatico de uno o dos miembros, en el que al menos un atomo de C esta sustituido por un heteroatomo, por ejemplo piridina-2- o 3-ilo, pirimidina-2-ilo o quinolina-6 o 7-ilo.
El termino "sales de adicion acida farmaceuticamente aceptablees" abarca las sales con acidos inorganicos y organicos, como acido clorddrico, acido dtrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido citrico, acido formico, acido fumarico, acido maleico, acido acetico, acido sucdnico, acido tartarico, acido metanosulfonico, acido p- toluenosulfonico y similares.
Los siguientes compuestos estan descritos por la presente invencion:
Los compuestos espedficos que siguen
(4S)-4-(4,4,4-trifluoro-3-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(4S)-4-(3-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(4S)-4-(3-fenil-pentil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(4S)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(4S)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-pentil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(4S)-4-metil-4-(3-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(4S)-4-[3-(4-cloro-fenil)-pentil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(4S)-4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-pentil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(4S)-4-(3-m-tolil-pentil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(s)-4-[(S)-3-(4-fluoro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(s)-4-[(R)-3-(4-fluoro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
(4S)-4-[3-(3,5-difluoro-fenil)-pentil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
estan abarcados por un compuesto de formula I-4
imagen2
en donde
R1 es hidrogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1.7, alquilo C1-C7 sustituido por halogeno, alcoxi C1-7 sustituido por
halogeno, halogeno, ciano, nitro, hidroxi, C(O)O-alquilo C1.7, S(O)2-alquilo C1.7, C(O)OCH2-fenilo, OCH2-fenilo, tetrazol-1-ilo, fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, o es feniloxi opcionalmente sustituido por halogeno, o es bencilo opcionalmente sustituido por halogeno o es benciloxi opcionalmente sustituido por halogeno, en el que los sustituyentes para n> 1 pueden ser el mismo o diferente;
R' es alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por halogeno;
R2 es hidrogeno o alquilo C1-7;
Y es fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-6 o piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo o quinolin-6 o 7-ilo; n es 1, 2 o 3;
5
10
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20
25
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35
40
45
50
o una sal de adicion acida farmaceuticamente adecuada.
El compuesto espedfico (4S)-4-(2-metil-3-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina esta comprendido en un compuesto de formula I-5
imagen3
en el que
R1 es hidrogeno, alquilo C1.7, alcoxi C1-7, alquilo C1.7 sustituido por halogeno, alcoxi C1.7 sustituido por
halogeno, ciano, nitro, hidroxi, C(O)O-alquilo C1.7, S(O)2-alquilo C1.7, C(O)OCH2-fenilo, OCH2-fenilo, tetrazol-1-ilo, fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, o es feniloxi opcionalmente sustituido por halogeno, o es bencilo opcionalmente sustituido por halogeno o es benciloxi opcionalmente sustituido por halogeno, en el que los sustituyentes para n> 1 pueden ser el mismo o diferente;
R' es alquilo C1-7, alcoxi C1.7 o alquilo C1-7 sustituido por halogeno;
R2 es hidrogeno o alquilo C1.7;
Y es fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-6 o piridin-2-o 3-ilo, pirimidin-2-ilo o quinolin-6 o 7-ilo, n es 1, 2 o 3;
o una sal de adicion acida farmaceuticamente adecuada.
Los siguientes compuestos espedficos:
(S)-4-(3-metil-3-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (s)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-metil-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o (s)-4-[3-(4-cloro-fenil)-3-metil-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
imagen4
en el que
R1 es hidrogeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halogeno, alcoxi C1-C7 sustituido por
halogeno, ciano, nitro, hidroxi, C(O)O-alquilo C1-C7, S(O)2-alquilo C1-C7, C(O)OCH2-fenilo,
OCH2-fenilo, tetrazol-1-ilo, fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, o es feniloxi opcionalmente susti tuido por halogeno, o es bencilo opcionalmente sustituido por halogeno o es benciloxi opcionalmente susti tuido por halogeno, en el que los sustituyentes para n> 1 pueden ser el mismo o diferente;
R'' es alquilo C1-C7 o alquilo C1-C7 sustituido por halogeno;
R2 es hidrogeno o alquilo C1-C7;
Y es fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-6 o piridin-2-ilo, primidin-2-ilo o quinolin-6 o 7-ilo;;
n es 1, 2 o 3;
o una sal de adicion acida farmaceuticamente adecuada.
Los siguientes compuestos espedficos
(S)-4-{2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-[2-(1-fenil-ciclopropil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-{2-[1-(4-fluoro-fenil)-ciclopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(s)-4-{2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-ciclopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-{2-[1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-ciclopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(s)-4-{2-[1-(3,4-difluoro-fenil)-ciclopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(s)-4-{2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-{2-[1-(3,5-difluoro-fenil)-ciclopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
(S)-4-{2-[1-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-ciclopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
(S)-4-{2-[1-(4-bromo-fenil)-ciclopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen5
5
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60
65
R1 es hidrogeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halogeno, alcoxi C1-C7 sustituido por
halogeno, halogeno, ciano, nitro, hidroxi, C(O)O-alquilo C1-C7, S(O)2-alquilo C1-C7, C(O)OCH2-fenilo, OCH2- fenilo, tetrazol-1-ilo, fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, o es feniloxi opcionalmente sustituido por halogeno, o es bencilo opcionalmente sustituido por halogeno o es benciloxi opcionalmente sustituido por halogeno, en el que los sustituyentes para n> 1 pueden ser el mismo o diferente;
m es 0, 1,2 o 3;
R2 es hidrogeno o alquilo C1-C7;
Y es fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-6 o pirimidin-2- o 3-ilo, pirimidin-2-ilo o quinolin-6 o 7-ilo;
n es 1, 2 o 3;
o una sal de adicion acida farmaceuticamente adecuada.
El siguiente compuesto espedfico
(RS)-4-(2,2-dimetil-3-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
esta comprendido en un un compuesto de formula I-11
(R')r
imagen6
, , xVnh9
/R" R'' 2
I-11
en el que
R1 es hidrogeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halogeno, alcoxi C1-C7 sustituido por
halogeno, halogeno, ciano, nitro, hidroxi, C(O)O-alquilo C1-C7, S(O)2-alquilo C1-C7, C(O)OCH2-fenilo, OCH2-fenilo, tetrazol-1-ilo, fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, o es feniloxi opcionalmente susti tuido por halogeno, o es bencilo opcionalmente sustituido por halogeno o es benciloxi opcionalmente susti tuido por halogeno, en el que los sustituyentes para n> 1 pueden ser el mismo o diferente;
R” es alquilo C1-C7 o alquilo C1-C7 sustituido por halogeno;
R2 es hidrogeno o alquilo C1-C7;
Y es fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-6 o piridin-2 o 3-ilo, pirimidin-2-ilo o quinolin 6 o 7-ilo;
n es 1, 2 o 3;
o una sal de adicion acida farmaceuticamente adecuada.
El siguiente compuesto espedfico
(4S)-4-(1-metil-3-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina esta comprendido en un compuesto de formula I-14
, r; R2
(R1)n^ARn |-14
f y ) T x^nh2
en el que
R1 es hidrogeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halogeno, alcoxi C1-C7 sustituido por
halogeno, ciano, nitro, hidroxi, C(O)O-alquilo C1-C7, S(O)2-alquilo C1-C7, C(O)OCH2-fenilo, OCH2- fenilo, tetrazol-1-ilo, fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, o es feniloxi opcionalmente sustituido por halogeno, o es bencilo opcionalmente sustituido por halogeno o es benciloxi opcionalmente sustituido por halogeno, en el que los sustituyentes para n> 1 pueden ser el mismo o diferente;
R' es alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o alquilo C1-C7 sustituido por halogeno;
R2 es hidrogeno o alquilo C1-C7;
Y es fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-C6 o piridin-2- o 3-ilo, pirimidin-2-ilo o quinolin-6 o 7-ilo; n es 1, 2 o 3;
o una sal de adicion acida farmaceuticamente adecuada.
El siguiente compuesto espedfico:
(S)-4-[3,3-difluoro-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina esta abarcado por un compuesto de formula I-17
(R)n
imagen7
17
O
2
en el que
R1 es hidrogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alquilo inferior sustituido por halogeno, alcoxi inferior sustituido por
halogeno, ciano, nitro, hidroxi, C(O)O-alquilo C1-7, S(O)2-alquilo C1.7, C(O)OCH2-fenilo, OCH2- fenilo, tetrazol-1-ilo, fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, o es feniloxi opcionalmente sustituido por halogeno, o es bencilo opcionalmente sustituido por halogeno o es benciloxi opcionalmente sustituido por
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halogeno, en el que los sustituyentes para n> 1 pueden ser el mismo o diferente;
R2 es hidrogeno o alquilo inferior;
Y es fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-6 o piridin-2- o 3-ilo, pirimidin-2-ilo o quinolin-6 o 7-ilo; n es 1, 2 o 3;
o una sal de adicion acida farmaceuticamente adecuada.
Los presentes compuestos de formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden prepararse mediante metodos conocidos en la materia, por ejemplo, mediante los procesos descritos a continuacion, dichos procesos comprenden
a) hacer reaccionar un compuesto de formula
imagen8
II
con bromuro de cianogeno en un compuesto de formula
(R')n'
imagen9
imagen10
imagen11
I
en el que las definiciones son como se ha descrito anteriormente o
si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables.
La preparacion de compuestos de formula I de la presente invencion puede llevarse a cabo en rutas sinteticas secuenciales o convergentes. La smtesis de los compuestos de la invencion se muestra en los siguientes esquemas 1-18. La habilidad necesaria para llevar a cabo la reaccion y purificacion de los productos resultantes es conocida por los expertos en la materia. Los sustituyentes e indices utilizados en la siguiente descripcion de los procesos poseen el significado dado anteriormente a no ser que se indique lo contrario.
En mas detalle, los compuestos de formula I pueden fabricarse mediante los metodos dados a continuacion, mediante los metodos dados en los ejemplos o mediante metodos analogos. Las condiciones de reaccion apropiadas para los pasos de reaccion individuales son conocidas por los expertos en la materia. La secuencia de reaccion no esta limitada al dispuesto en los esquemas 1 a 18, no obstante, dependiendo de los materiales de partida y su correspondiente reactividad, los pasos de la secuencia de reaccion pueden alterarse libremente. Los materiales de partida estan comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante metodos analogos a los metodos dados a continuacion, mediante metodos descritos en las referencias citadas en la descripcion o en los ejemplos, o mediante metodos conocidos en la materia.
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55
PROCEDIMIENTO GENERAL
Esquema 1
(R')n
CHO
+ Z-CN + Aux*-NH2
A
Reaccion de Strecker
IX
X XI
(R')n
NC
r
-Aux*
XII
B
Escision de auxiliar y saponificacion de nitrilo
NH
imagen12
2
D
Reaccion con BrCN
imagen13
2
C
Reduccion
imagen14
2
Los sustituyentes son como se ha descrito anteriormente, R3 es metilo o etilo, Z es trimetilsililo o dietilaluminio y Aux* es (S)-l-feniletilo, (S)-1-(4-metoxifenil)etilo o (S)-p-toluenosulfinilo.
Paso A: La reaccion de un aldehfdo IX adecuado, una fuente de cianuro X y una amina quiral XI para formar aminonitrilo XII puede lograrse como una reaccion en un solo paso o como un proceso por pasos mediante varios metodos conocidos por los expertos en la materia (esta transformacion se conoce como reaccion Asimetrica o diastereoselectiva de Strecker, vease Juaristi et al, Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 2441).
Las condiciones preferibles son un procedimiento en dos pasos utilizando (S)-(+)-p-toluenosulfinamida y etoxido de titanio en diclorometano a temperatura ambiente durante la noche como primer paso seguido de la adicion de cianuro de dietilaluminio en tetrahidrofurano a -78 °C durante la noche como segundo paso tal como se describe por ejemplo en Davis et al en Heterocycles 2002, 58, 251.
Paso B: La escision del auxiliar y la saponificacion del nitrilo puede efectuarse bajo condiciones addicas en diferentes solventes. Los acidos adecuados son acidos minerales como HCl, H2SO4 o H3PO4 o acidos organicos como CF3COOH, CHC^COOH, HOAc o acido p-toluonosulfonico en un solvente como MeOH o EtOH entre -40 y 100 °C.
Las condiciones preferibles son reflujo con HCl 5,5 N en EtOH durante 4 horas.
Paso C: La reduccion de un grupo ester (R3 = metilo o etilo) puede efectuarse mediante tratamiento con LiAlH4, LiBH4, NaBH4 o Red-Al en un solvente adecuado como 1,2-dimetoxietano, THF, eter dietflico, tolueno, MeOH o EtOH a -78 °C -> reflujo durante 1 - 24 horas.
Las condiciones preferibles son LiAlH4 en THF a t.a. o a 50 °C durante varias horas.
Paso D: La ciclacion del amino alcohol en los correspondientes 2-aminooxazolina puede lograrse mediante tratamiento con bromuro de cianogeno en THF como solvente y K2CO3 como base a t.a. durante la noche, o mediante tratamiento con bromuro de cianogeno en metanol como solvente y acetato sodico como base a 0 °C a t.a. durante la noche.
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10
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MeO
Me
R2 XIV
imagen15
+
(R')n
imagen16
Y
hal
XV
R2 = H, alquilo inferior hal = I, Br, Cl
imagen17
Me
XVI
B
Escision de eter de bis-lactima
imagen18
NH,
OH
O
imagen19
imagen20
XVII
D
H
H
2
2
II
Los sustituyentes son como se ha descrito anteriormente.
Paso A: La desprotonacion de eter de bis-lactima XIV (tambien llamado “auxiliar quiral de Schollkopf”) con una base adecuada como n-butil-litio o terc-butil-litio en un solvente organico apropiado como tetrahidrofurano a baja temperatura, opcionalmente en presencia de un aditivo como hexametilfosforamida, seguido por la adicion del haluro organico XV y reaccion durante varias horas conduce al producto XVI (Vassiliou, S. et al Synlett 2003, 2398-2400; Schollkopf, U. Topics Curr. Chem. 1983, 109, 65).
Las condiciones preferibles son el uso de terc-butil-litio y un yoduro organico en tetrahidrofurano a -78 °C y permitiendo a la mezcla alcanzar temperatura ambiente durante la noche.
Paso B: La escision del producto de eter de bis-lactima XVI bajo condiciones addicas utilizando un acido mineral como HCl, H2SO4 o H3PO4 o un acido organico como CF3COOH, CHC^COOH, HOAc o acido p-toluonosulfonico en un solvente como acetonitrilo, CH2Cl2, CHCh, THF, MeOH, EtOH o H2O entre 0 y 60 °C.
Las condiciones preferibles son 10 % acido trifluoroacetico en una mezcla de agua y acetonitrilo (1:3) a 40 °C durante la noche.
Paso C: La reduccion del ester XVII puede efectuarse mediante tratamiento con LiAlH4, LiBH4, NaBH4 o Red-Al en un solvente adecuado como 1,2-dimetoxietano, THF, eter dietflico, tolueno, MeOH o EtOH a -78 °C -> reflujo durante 1 - 24 horas.
Las condiciones preferibles para acidos y esteres son LiAlH4 en THF a t.a. durante la noche.
Paso D: La ciclacion del amino alcohol II en las correspondientes 2-aminooxazolina I puede lograrse mediante tratamiento con bromuro de cianogeno en THF como solvente y K2CO3 como base a t.a. durante la noche, o mediante tratamiento con bromuro de cianogeno en metanol como solvente y acetato sodico como base a 0 °C a t.a. durante la noche.
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imagen21
O -R
+
imagen22
3
imagen23
NH
imagen24
H 2
11-4-1
imagen25
H 2
XXI
Los sustituyentes son como se ha descrito anteriormente y R3 es metilo o etilo.
Paso A: La reaccion de Wittig Horner entre (S)-2,2-dimetil-4-(2-oxo-etil)-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo XVIII (CAS 147959-19-1) y un fosfonato de dialquilo bencilo-sustituido XIX puede lograrse utilizando una base como NaH, KOtBu, NaOMe, NaOEt, n-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA en un solvente como THF, dioxano, acetonitrilo, 1,2-dimetoxietano, DMF, benceno, tolueno o mezclas de los mismos a temperatures entre -78 °C y - 80 °C durante 15 min. a 8 horas y si es apropiado la adicion opcional de un eter corona para la generacion de iluros y despues condensando el iluro con el compuesto carbonilo en el mismo solvente a una temperatura entre 0 y 80 °C durante 1 - 24 horas. Alternativamente, la base, el compuesto carbonilo y la base y el eter de corona opcional pueden anadirse a la mezcla de reaccion a la vez sin la preformacion del iluro a temperaturas entre -78 °C y 80 °C.
Las condiciones preferibles son formacion de iluro a -78 °C utilizando solucion LDA en hexano/THF como base y THF como solvente, hacer reaccionar el fosfonato durante 30 min. a -78 °C, y despues la condensacion con el componente carbonilo a -78 °C y despues dejar calentar a temperatura ambiente durante la noche.
Paso B: La escision simultanea de los grupos protectores amino alcohol puede efectuarse con un acido mineral como HCl, H2SO4 o H3PO4 o un acido organico como CF3COOH, CHC^COOh, HOAc o acido p-toluonosulfonico en un solvente como CH2Cl2, CHCh, THF, MeOH, EtOH o H2O entre 0 y 60 °C.
Las condiciones preferibles son HCl 4 N en dioxano a temperatura ambiente durante 18 horas.
Paso C: La reduccion del alqueno puede efectuarse mediante hidrogenacion con hidrogeno bajo presion normal o elevada o mediante hidrogenacion de transferencia utilizando formato amonico o ciclohexadieno como fuente de hidrogeno con un catalizador como PtO2, Pd-C o rnquel Raney en solventes como MeOH, EtOH, H2O, dioxano, THF, HOAc, EtOAc CH2O2, CHCl3, DMF o mezclas de los mismos. Alternativamente, la reduccion del alqueno puede efectuarse mediante Mg en MeOH o mediante LiAlH4 en THF o eter dietflico.
Las condiciones preferibles para R1D£ yodo, bromo o cloro, son hidrogenacion en presencia de Pd/C como catalizador con EtOH como solvente.
Las condiciones preferibles para R1D= yodo, bromo o cloro son hidrogenacion en presencia de PtO2 como catalizador con THF o EtOAc como solvente.
Paso D: La ciclacion del amino alcohol en la correspondiente 2-aminooxazolina puede lograrse mediante tratamiento con bromuro de cianogeno en THF como solvente y K2CO3 como base a t.a. durante la noche, o mediante tratamiento con bromuro de cianogeno en metanol como solvente y acetato sodico como base a 0 °C a t.a. durante la noche.
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imagen26
'Alcohol de Garner
imagen27
B
Reaccion con
imagen28
(R )n
imagen29
I-7-1
E
Reaccion con BrCN
H D
2 Escision de
grupos protectores
(R)n
imagen30
(R )n
Y R
XXXII
II-7-1
O
Los sustituyentes son como se ha descrito anteriormente.
Paso A: La smtesis del reactivo de Julia (derivado de benzotiazol-2-sulfonilo) XXIX a partir del “alcohol de Garner” XXVIII se logro como se describe en la bibliografia (Dandanpani, S. et al., Journal of Organic Chemistry 2005, 70(23), 9447).
Paso B: La reaccion de Julia entre un aldehfdo XXX y el compuesto sulfonilo de benzotiazol puede lograrse utilizando una base como LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, KOtBu, DBU en un solvente como THF, eter dietilico, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, DMF o mezclas de los mismos a temperatures entre -100 °C -t.a. durante 15 min. y 8 horas para la generacion del anion y despues condensar el iluro con el compuesto carbonilo en el mismo solvente a temperaturas entre -100 °C y t.a. durante 1 - 24 horas.
Las condiciones preferibles son generacion de anion con LiHMDS a -78 °C en THF y la posterior condensacion con el componente carbonilo bajo las mismas condiciones.
Paso C: La reduccion del alqueno puede efectuarse mediante hidrogenacion con hidrogeno bajo presion normal o elevada o mediante transferencia de la hidrogenacion utilizando formato amonico o ciclohexadieno como fuente de hidrogeno con un catalizador como PtO2, Pd-C o rnquel Raney en solventes como MeOH, EtOH, H2O, dioxano, THF, HOAc, EtOAc CH2O2, CHCl3, DMF o mezclas de los mismos. Alternativamente, la reduccion del alqueno puede efectuarse mediante Mg en MeOH o mediante LiAlH4 en THF o eter dietflico.
Las condiciones preferibles para R1D£ yodo, bromo o cloro son hidrogenacion en presencia de Pd/C como catalizador con EtOH como solvente.
Las condiciones preferibles para R1D= yodo, bromo o cloro son hidrogenacion en presencia de PtO2 como catalizador con THF o EtOAc como solvente.
Paso D: La escision simultanea de los grupos protectores amino alcohol puede efectuarse con un acido mineral como HCl, H2SO4 o H3PO4 o un acido organico como CF3COOH, CHC^COOh, HOAc o acido p-toluonosulfonico en un solvente como CH2Cl2, CHCh, THF, MeOH, EtOH o H2O entre 0 y 60 °C.
Las condiciones preferibles son HCl 2N en EtOH a reflujo durante 1 -3 horas o HCl 4N en dioxano a t.a. durante la noche.
Paso E: La ciclacion del amino alcohol en la correspondiente 2-aminooxazolina puede lograrse mediante tratamiento con bromuro de cianogeno en THF como solvente y K2CO3 como base a t.a. durante la noche, o mediante tratamiento con bromuro de cianogeno en metanol como solvente y acetato sodico como base a 0 °C a t.a. durante la noche.
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CHO
i
(R)n
imagen31
Reaccion de Bucherer-Bergs
imagen32
Y
XXXIII
(R )n
imagen33
Hidrolisis de hidantoina
HO
imagen34
(R)n
XXXIV
imagen35
XXXV
B
H
H
O
2
C
Reduccion
NH2
imagen36
D
Reaccion con BrCN
imagen37
2
Los sustituyentes son como se ha descrito anteriormente.
Paso A: Se prepara una hidantoina XXXIV mediante tratamiento del aldehndo apropiado XXXIII con carbonato amonico y cianuro sodico o cianuro potasico en una mezcla de EtOH o MeOH y agua a t.a. -> 100 °C durante varias horas hasta varios dfas.
Paso B: La hidrolisis de la hidantoina XXXIV se efectua mediante tratamiento con NaOH 1N - 4N a 60 °C - 120 °C durante varias horas hasta varios dfas.
Paso C: La reduccion del aminoacido XXXV en el correspondiente amino alcohol II-0 puede efectuarse mediante tratamiento con LiAlH4, Red-Al, DIBAH, BH3 o LiBHVTMS-Cl en un solvente adecuado como 1,2-dimetoxietano, THF, eter dietflico o tolueno a -78 °C -> reflujo durante 1 - 24 horas.
Las condiciones preferibles son LiBH4/TMSCl en THF a t.a. o a 0 °C -> t.a. durante varias horas.
Paso D: La ciclacion del amino alcohol en la correspondiente 2-aminooxazolina puede lograrse mediante tratamiento con bromuro de cianogeno en THF como solvente y K2CO3 como base a t.a. durante la noche, o mediante tratamiento con bromuro de cianogeno en metanol como solvente y acetato sodico como base a 0 °C a t.a. durante la noche.
Esquema 6
imagen38
NH,
A
Transformacion de sustituyentes
imagen39
Paso A: Los compuestos I-0 con sustituyentes adecuados de R1 pueden transformarse en nuevos compuestos I-0-1 llevando otros sustituyentes R1. Dicha transformacion puede ser una desbencilacion (R1 = O-bencilo transformado en R1 = OH). Una desbencilacion puede lograrse mediante hidrogenacion con hidrogeno bajo presion normal o elevada o mediante transferencia de la hidrogenacion utilizando formato amonico o ciclohexadieno como fuente de hidrogeno con un catalizador como PtO2, Pd-C o mquel Raney en solventes como MeOH, EtOH, H2O, dioxano, THF, HOAc, EtOAc CH2O2, CHCl3, DMF o mezclas de los mismos.
Las condiciones preferibles para una desbencilacion son el uso de 1 atmosfera de hidrogeno y paladio sobre carbono en metanol a temperatura ambiente durante 1 hora.
5
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15
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(R')n
%
XLIII
A
dihidroxilacion Asimetrica _
(R1)
OH
R3SO
-OH proteccion del grupo
,OH
OH primario
(R1)n
imagen40
XLIV
R3Si=TBDMS o TIPS
XLV
C
transformacior OH a azida
imagen41
2
E
Reaccion con BrCN
H
2
(R1)
II-0
D
Reduccion/
Desproteccion
de Azida
(R1)
R3SO
3
XLVI
Paso A: La dihidoxilacion asimetrica de la olefina XLIII puede lograrse mediante la reaccion con el compuesto osmio(IV) como tetroxido de osmio o osmiato potasico, un oxidante como ferricianuro potasico y un ligando quiral como (DHQ)2PHAL en un solvente adecuado como una mezcla de terc-butanol-agua como se describe en Sharpless et al en Chem. Reviews 1994, 94, 2483-2547. Estos reactivos pueden comprarse por separado o como una mezcla preformada llamada AD-mix alpha.
Las condiciones preferibles son agitar la olefina con AD-mix alpha en terc-butanol y agua durante 2 dfas a 0°C.
Paso B: El diol XLIV puede transformarse en el compuesto sililo XLV mediante reaccion con agentes sililantes adecuados como cloruro de terc-butildimetilsililo o cloruro de triisopropilsililo y una base como imidazol, trietilamina, N-etildiisopropilamina, piridina o dimetilaminopiridina en un solvente adecuado como tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilformamida o acetato de etilo.
Las condiciones preferibles son cloruro de terc-butildimetilsililo, imidazol y dimetilaminopiridina en tetrahidrofurano a 0 °C durante 2 horas seguido por agitacion durante la noche a temperatura ambiente.
Paso C: La formacion de la azida XLVI puede lograrse mediante la primera transformacion del grupo OH del compuesto sililo XLV en un grupo saliente mejor seguido por la reaccion con una azida inorganico como azida sodica. Este grupo saliente mejor puede ser un metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, yoduro, bromuro o similares. La transformacion en el metanosulfonato puede efectuarse mediante el uso de cloruro de metanosulfonilo o anhfdrido metanosulfonico y una base como trietilamina, piridina, N-etildiispropilamina o similares en un solvente adecuado como diclorometano o tetrahidrofurano. La transformacion en el yoduro puede lograrse mediante el uso de yodo, imidazol y una fosfina como trifenilfosfina. La reaccion con una azida inorganica puede lograrse haciendo reaccionar el metanosulfonato con azida sodica en un solvente adecuado como dimetilformamida o dimetilsulfoxido a temperatura ambiente o temperatura elevada.
Las condiciones preferibles son transformacion del alcohol en el mesilato mediante el uso de cloruro de metanosulfonilo y trietilamina en diclorometano a 0 °C durante 2 horas seguido por reaccion con azida sodica durante la noche a 100°C en dimetilformamida.
Paso D: La transformacion de la azida XLVI en el aminoalcohol II-0 puede lograrse utilizando una tetrahidruroaluminato como hidruro de aluminio-litio en un solvente adecuado como tetrahidrofurano, eter dietflico o dioxano a temperaturas entre 0°C y el punto de ebullicion del solvente utilizado. Durante la reconstitucion acuosa, el grupo sililo puede ya eliminarse o eliminarse despues agitando con acido o una fuente de fluoruro como fluoruro de tetrabutilamonio en un solvente adecuado como tetrahidrofurano. Alternativamente, puede utilizarse una reaccion de la azida XLVI con una fosfina como trifenilfosfina y agua en un solvente como metanol o tetrahidrofurano (conocida como reaccion de Staudinger) seguido por la eliminacion del grupo sililo con acido o una fuente de fluoruro. Otro metodo puede ser la hidrogenacion de la azida XLVI utilizando un catalizador como paladio sobre carbono seguido de la eliminacion del grupo sililo con acido o una fuente de fluoruro.
Las condiciones preferibles son hidruro de aluminio-litio en THF a temperatura ambiente durante 24 horas.
Paso E: La ciclacion del amino alcohol en la correspondiente 2-aminooxazolina puede lograrse mediante tratamiento con bromuro de cianogeno en THF como solvente y K2CO3 como base a temperatura ambiente durante la noche, o
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mediante tratamiento con bromuro de cianogeno en metanol como solvente y acetato sodico como base a 0 °C a temperatura ambiente durante la noche.
Aislamiento y purificacion de los compuestos
El aislamiento y la purificacion de los compuestos e intermediarios descritos aqu puede efectuarse, si se desea, mediante cualquier separacion adecuada o proceso de purificacion como, por ejemplo, filtracion, extraccion, cristalizacion, cromatograffa en columna, cromatograffa en capa fina, cromatograffa en capa gruesa, cromatograffa ffquida preparativa de alta o baja presion o una combinacion de estos procedimientos. Las ilustraciones espedficas de procesos de separacion y aislamiento adecuados se pueden obtener por referencia a las preparaciones y ejemplos siguientes. No obstante, pueden utilizarse otros procesos de separacion y aislamiento equivalentes. Las mezclas racemicas de los compuestos quirales de formula I pueden separarse utilizando HPLC quiral.
Sales de compuestos de formula I
Los compuestos de formula I son basicos y pueden convertirse en las correspondientes sales de adicion acida. La conversion se logra mediante tratamiento con al menos una cantidad estequiometrica de un acido apropiado, como acido clortffdrico, acido bromddrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido fosforico y similares, y acidos organicos como acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido malico, acido malonico, acido sucdnico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido dtrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido salidlico y similares. Normalmente, la base libre se disuelve en un solvente organico inerte como eter diefflico, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares, y el acido se anade en un solvente similar. La temperatura se mantiene entre 0 °C y 50 °C. La sal resultante precipita espontaneamente o puede sacarse de la solucion con un solvente menos polar.
Las sales de adicion acida de los compuestos basicos de formula I pueden convertirse en las correspondientes bases libres mediante tratamiento con al menos un equivalente estequiometrico de una base adecuada como hidroxido sodico o potasico, carbonato potasico, bicarbonato sodico, amoniaco y similares.
Los compuestos de formula I y sus sales de adicion farmaceuticamente utilizables poseen propiedades farmacologicas valiosas. Espedficamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invencion poseen una buena afinidad a los receptores asociados a las aminas traza (TAAR), especialmente TAAR1.
Los compuestos se investigaron de acuerdo con el ensayo dado previamente.
Materiales y metodos
Construccion de plasmidos de expresion de TAAR y lrneas celulares transfectadas de forma estable Para la construccion de plasmidos de expresion, se amplificaron las secuencias codificantes de TAAR 1 de humanos, ratas y ratones a partir de DNA genomico esencialmente como se describe en Lindemann et al. [14]. El sistema Expand High Fidelity PCR de (Roche Diagnostics) se utilizo con Mg2+ 1,5 mM y los productos de PCR purificados se clonaron en el vector de clonacion pCR2.1-TOPO (Invitrogen) siguiendo las instrucciones del fabricante. Los productos de PCR se subclonaron en el vector pIRESneo2 (BD Clontech, Palo Alto, California), y se verificaron las secuencias de los vectores de expresion antes de su introduccion en lrneas celulares.
Las celulas HEK293 (ATCC N° CRL-1573) se cultivaron esencialmente como se describe en Lindemann et al. (2005). Para la generacion de lrneas celulares transfectadas de forma estable, se transfectaron celulas HEK293 con los plasmidos de expresion pIRESneo2 que contienen las secuencias que codifican TAAR (descritas anteriormente) con Lipofectamina 2000 (Invitrogen) de acuerdo con las instrucciones del fabricante, y 24 horas despues de la transfeccion el medio de cultivo se suplemento con 1 mg/ml de G418 (Sigma, Buchs, Suiza). Tras un periodo de cultivo de alrededor de 10 dfas, se aislaron los clones, se expandieron y se ensayaron para su respuesta a aminas traza (todos los compuestos se compraron a Sigma) con el sistema de inmunoensayo enzimatico (EIA) de cAMP de Biotrak (Amersham) seguido del proceso de EIA sin acetilacion proporcionado por el fabricante. Las lrneas de celulas monoclonales que presentaron de forma estable una CE50 para un periodo de cultivo de 15 pases, se utilizaron para todos los estudios posteriores.
Preparacion de membranas y union de radioligandos
Las celulas en confluencia se enjuagaron con tampon fosfato salino enfriado con hielo sin Ca2+ ni Mg2+ que contiene EDTA 10 mM y se centrifugo a 1000 rpm durante 5 min. a 4 °C. El boton de centrifugado se lavo entonces dos veces con tampon fosfato salino enfriado con hielo y el boton de centrifugado se congelo inmediatamente por inmersion en nitrogeno ffquido y se almaceno a -80 °C hasta su utilizacion. El boton celular se suspendio entonces en 20 ml de HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,4 que contiene EDTA 10 mM, y se homogeneizo con un Polytron (PT 3000, Kinematica) a 10000 rpm durante 10 s. El homogenado se centrifugo a 48000Xg durante 30 min. a 4 °C y el boton celular se resuspendio en 20 ml HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,4 que contiene EDTA 0,1 mM (tampon A), y se homogeneizo con un Polytron a 10000 rpm durante 10 s. El homogenado se centrifugo entonces a 48000Xg durante 30 min. a 4 °C y el boton celular se resuspendio en 20 ml de tampon A, y se homogeneizo con un Polytron a 10000 rpm durante 10 s. La concentracion de protema se determino mediante el metodo de Pierce (Rockford, IL). El homogenado se centrifugo entonces a 48000Xg durante 10 min. a 4 °C, se resuspendio en HEPES-NaOH (20 mM),
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pH 7,0 que incluye MgCl2 (10 mM) y CaCl2 g de protema por ml y (2 mM) (tampon B) a 200 homogenizado con un Polytron a 10000 rpm durante 10 s.
El ensayo de union se realizo a 4 °C en un volumen final de 1 ml, y con un tiempo de incubacion de 30 min. El radioligando [3H]-rac-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-2-imidazolina se utilizo a una concentracion igual al valor Kd calculado de 60 nM para proporcionar una union de alrededor del 0,1 % de la concentracion total de radioligando anadido, y un union espedfica que representa aproximadamente el 70 - 80 % de la union total. La union no espedfica se define como la cantidad de [3H]-rac-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-2-imidazolina unida en presencia del ligando apropiado no marcado (10|jM). Los ligandos que compiten se analizaron en un amplio rango de concentraciones (10 pM - 30 jM). La concentracion final de dimetilsulfoxido en el ensayo fue del 2%, y no afecto a la union del radioligando. Cada experimento se realizo por duplicado. Todas las incubaciones finalizaron mediante una filtracion rapida a traves de placas UniFilter-96 (Packard Instrument Company) y filtro de vidrio GF/C, prehumedecido durante al menos 2 h en polietilenimina al 0,3%, y utilizando un recogedor de celulas Filtermate 96 (Packard Instrument Company). Los tubos y filtros se lavaron entonces 3 veces con alfcuotas de 1 ml de tampon B fno. Los filtros no se secaron y se empaparon con Ultima gold (45 jl/pocillo, Packard Instrument Company) y se conto la radioactividad unida mediante un contador de centelleo de microplacas TopCount (Packard Instrument Company).
Los compuestos preferibles muestran un valor de Ki (jM) en ratones sobre TAAR1 en el rango de <0,01 jM como se muestra en la tabla a continuacion.
Ejemplo
Ki(jM)raton Ejemplo Ki(jM)raton Ejemplo Ki(jM) raton
7
0,0032 60 0,0025 144 0,0005
13
0,0073 89 0,0059 162 0,0022
14
0,0056 90 0,008
17
0,0012 91 0,0006
18
0,0026 108 0,0014
25
0,003 110 0,0059
26
0,0007 115 0,0031
27
0,0017 116 0,0011
28
0,0013 124 0,001
30
0,0004 142 0,0013
31
0,0005 143 0,0009
Los compuestos reivindicados comprendidos en la formula I y las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmaceuticas. Las preparaciones farmaceuticas pueden administrarse por via oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, capsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administracion puede, no obstante, efectuarse tambien por via rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o por via parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones para inyeccion.
Los compuestos reivindicados comprendidos en la formula I pueden procesarse con transportadores farmaceuticamente inertes, inorganicos u organicos para la produccion de preparaciones farmaceuticas. Puede utilizarse lactosa, almidon de mafz o derivados de los mismos, talco, acidos estearicos o sus sales y similares, por ejemplo, como dichos transportadores para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y capsulas de gelatina duras. Los transportadores adecuados para las capsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles lfquidos y semisolidos y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, no son normalmente necesarios transportadores en el caso de capsulas blandas de gelatina. Los transportadores adecuados para la produccion de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Los transportadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles lfquidos o semilfquidos y similares.
Las preparaciones farmaceuticas pueden, ademas, contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presion osmotica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden tambien contener aun otras sustancias terapeuticas valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto reivindicado comprendido en la formula I o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos y un transportador terapeuticamente inerte son tambien un objeto de la presente invencion, asf como un proceso para su produccion, que comprende traer uno o mas compuestos de formula I y/o sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables y, si se desea, una o mas sustancias terapeuticamente valiosas diferentes en una forma de administracion galenica junto con uno o mas transportadores terapeuticamente inertes.
Las indicaciones mas preferibles de acuerdo con la presente invencion son aquellas, que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevencion de depresion, psicosis, enfermedad de Parkinson, ansiedad y trastorno de deficit de atencion con hiperactividad (TDAH).
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La dosificacion puede variar dentro de amplios Smites y debera, por supuesto, ajustarse a los requisitos individuals de cada caso particular. En el caso de la administracion oral la dosificacion para adultos puede variar desde alrededor de 0,01 mg a alrededor de 1000 mg por dfa de un compuesto de formula general I o de las correspondientes cantidades de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. La dosificacion diaria puede administrate como una dosis unica o en dosis divididas y, ademas, el lfmite superior puede tambien excederse cuando se crea que debe ser indicado.
Formulacion de comprimidos (Granulacion humeda)
Elemento Ingredientes mg/comprimido
1.
Compuesto de formula I 5 mg 5 25 mg 25 100 mg 100 500 mg 500
2.
Lactosa Anhidra DTG 125 105 30 150
3.
Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4.
Celulosa Microcristalina 30 30 30 150
5.
Estearato magnesico 1 1 1 1
Total 167 167 167 831
Procedimiento de fabricacion
1. Mezclar los elementos 1,2, 3 y 4 y granular con agua purificada.
2. Secar los granulos a 50°C.
3. Pasar los granulos a traves de un equipo de molienda adecuado.
4. Anadir el elemento 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
Formulacion de Capsulas
Elemento Ingredientes mg/capsula
1.
Compuesto de formula I 5 mg 5 25 mg 25 100 mg 100 500 mg 500
2.
Lactosa hidratada 159 123 148 ---
3.
Almidon de mafz 25 35 40 70
4.
Talco 10 15 10 25
5.
Estearato magnesico 1 2 2 5
Total 200 200 300 600
Procedimiento de fabricacion
1. Mezclar los elementos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos.
2. Anadir los elementos 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
3. Rellenar en una capsula adecuada.
Solo los ejemplos espedficos 7, 12, 13, 14, 15, 17, 18, 22, 25, 26, 27, 28, 30, 31, 38, 42, 60, 89, 91, 108, 110, 115, 116, 124, 142, 143 y 144 estan abarcados por el presente invento.
Ejemplo 1
(S)-4-(2-Fenoxi-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH
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O
O
N
2
a) (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-4-fenoxi-butirato de metilo
A una solucion agitada de (S)-(terc-butoxicarbo-nilamino)-4-hidroxibutirato de metilo (1,43 g; CAS 120042-11-7) en THF (4 ml) se le anadio fenol (692 mg), trifenilfosfina (1,77 g) y diisopropil azodicarboxilato (1,36 g). La solucion amarilla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se evaporo y se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2; gradiente: heptano/EtOAc 100:0 -> 90:10) para proporcionar (S)- 2-terc-butoxicarbonilamino-4-fenoxi-butirato de metilo (1,16 g, 61 %) como un aceite amarillo claro. eM (ISP): 210,1 ([M+H-BOC]+)).
b) (S)-2-Amino-4-fenoxi-butirato de metilo
A una solucion de (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-fenoxi-butirato de metilo (1,15 g) en diclorometano (3 ml) se anadio bajo una atmosfera de argon acido trifluoroacetico (4,2 ml). La mezcla se agito durante 16 h. La mezcla se concentro. El residuo se trato con una solucion de bicarbonato sodico hasta que el pH fue basico y se extrajo con diclorometano dos veces. Las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El producto se utilizo sin purificacion para el siguiente paso, aceite amarillo. EM (ISP): 210,3 ([M+H]+)).
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c) (S)-2-Amino-4-fenoxi-butan-1 -ol
A una suspension de hidruro de aluminio litio (282 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) se anadio una solucion de (S)-2- amino-4-fenoxi-butirato de metilo (778 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) y la mezcla se agito durante 2 horas a 50 °C. La solucion de hidroxido sodico (4N) se anadio hasta que ceso la evolucion del gas y la suspension se filtro a traves de Celite. El solvente se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatograffa (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: acetato de etilo/ MeOH = 98:2) para proporcionar un aceite incoloro, (180 mg, 27 %); EM (ISP): 182,3 ((M+H)+).
d) (S)-4-[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
A una mezcla agitada de (S)-2-amino-4-fenoxi-butan-1-ol (175 mg) y K2CO3 (200 mg) en THF (5 ml) bajo una atmosfera de argon se anadio una solucion de bromuro de cianogeno (123 mg) en THF (1 ml). La mezcla se agito durante 18 horas, despues se anadieron agua y acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua, se seco sobre MgSO4 y se evaporo sobre Isolute® Flash-NH2 gel de sflice. Cromatograffa (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: acetato de etilo/ MeOH = 95:5) proporcionando el compuesto del fftulo como un solido blanco, (62 mg, 31 %); EM (ISP): 207,1 ((M+H)+).
Ejemplo 2
(S)-4-[2-(4-Fluoro-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
O
nh2
ft
N
F
imagen43
O
El compuesto del fftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 1 comenzando a partir de 4-fluorofenol en lugar de fenol. Aceite marron claro. EM (ISP): 225,1 ([M+H]+)
Ejemplo 3
(S)-4-[2-(4-Cloro-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH,
O
N
O
Cl
a) (S)-4-[2-(4-Cloro-fenoxi)-etil]-2,2-dimetil-oxazo-lidina-3-carboxilato de terc-butilo
A una solucion agitada de (S)-4-(2-hidroxietil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (411 mg; CAS 147959-18-0) en THF (6 ml) se le anadio 4-clorofenol (283 mg), trifenilfosfina (630 mg) y azodicarboxilato de dietilo (40 % en tolueno, 0,92 ml). La solucion amarilla resultante se coloco en un horno microondas a 100 °C durante 20 min. La solucion de hidroxido sodico (1M) y acetato de etilo se anadieron, tras la separacion la fase organica se lavo una segunda vez con una solucion de hidroxido sodico 1M, se seco sobre sulfato magnesico y se concentro al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2; gradiente: heptano/EtOAc 100:0 -> 90:10) para proporcionar (S)-4-[2-(4-cloro-fenoxi)-etil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (540 mg, 76 %) como un aceite amarillo claro. EM (ISP): 356,1 ([M+H]+)).
b) (S)-2-Amino-4-(4-cloro-fenoxi)-butan-1-ol
A (S)-4-[2-(4-cloro-fenoxi)-etil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (530 mg) se anadio bajo una atmosfera de argon una solucion de HCl 5,5 M en etanol (2 ml). La mezcla se agito durante 16 h. La mezcla se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano y se anadio un exceso de amoniaco en metanol y algo de gel de sflice. Los solventes se evaporaron y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: diclorometano/metanol= 90:10) para proporcionar (S)-2-amino-4-(4-cloro- fenoxi)-butan-1-ol (185 mg, 58 %) como un solido blanco. EM (ISP): 216,3 ([M+H]+)).
c) (S)-4-[2-(4-Cloro-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
En analogfa al ejemplo 1d (S)-2-amino-4-(4-cloro-fenoxi)-butan-1-ol se hizo reaccionar con bromuro de cianogeno para proporcionar (S)-4-[2-(4-cloro-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Solido blanco. EM (ISP): 240,9 ([M+H]+))
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Ejemplo 4
(S)-4-[2-(3-TrifluorometN-fenoxi)-etM]-4,5-dihidro-oxazol-2-Namma
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NH,
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 3-trifluorometil-fenol en lugar de 4-clorofenol. Aceite marron claro.
MS (ISP): 275,3 ([M+H]+)
Ejemplo 5
(S)-4-[2-(3-Cloro-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
O
NH
\\
N
Cl
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O
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 3-cloro-fenol en lugar de 4- clorofenol. Aceite amarillo claro. EM (ISP): 241,4 ([M+H]+)
Ejemplo 6
(S)-4-[2-(2-Cloro-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
nh2
O
N
Cl
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O
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 2-cloro-fenol en lugar de 4- clorofenol. Aceite amarillo claro. EM (ISP): 241,4 ([M+H]+)
Ejemplo 7
(S)-4-(3-Metil-3-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH,
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a) [4-metil-4-fenil-pent-(E)-iliden1-amida del acido (S)-4-metil-bencenosulfinico
A una solucion agitada de (S)-(+)-p-toluenosulfinamida (1,89 g) en diclorometano (10 ml) se le anadio 4-metil-4-fenil- 1-pentanal (1,65 g; CAS 120384-23-8) en diclorometano (25 ml) y etoxido de titanio (IV) (11,64 g). Tras agitar la mezcla durante la noche se enfrio a 4 °C y se anadio agua (50 ml). La suspension se filtro a traves de Celite. La solucion se lavo con una solucion de cloruro sodico, se seco (MgSO4) y se concentro. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2; gradiente: heptano/EtOAc 100:0 -> 90:10) para proporcionar ((S)-1-ciano- 4-metil-4-fenil-pentil)-amida del acido (S)-4-metil-bencenosulfmico (1,29 g, 44 %) como un aceite amarillo claro que se utilizo directamente para el siguiente paso.
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b) ((S)-1-ciano-4-metil-4-fenil-pentil)-amida del acido (S)-4-metil-bencenosulffnico
La [4-metil-4-fenil-pent-(E)-iliden]-amida del acido (S)-4-metil-bencenosulffnico (1,29 g) se disolvio en tetrahidrofurano (35 ml) y se enfrio a -78 °C. en un segundo frasco de solucion de cianuro de dietilaluminio (1N en tolueno, 9,5 ml) se diluyo con tetrahidrofurano (35 ml). Tras enfriar a -78 °C se anadio isopropanol (0,31 ml) y la mezcla se agito 30 min. mas a temperatura ambiente. Esta mezcla se anadio lentamente a la solucion de imina en el primer frasco a -78 °C y se agito durante la noche mientras se calentaba a temperatura ambiente. Tras enfriar a - 78 °C se anadio la solucion saturada de cloruro de amonio (18 ml). La suspension se filtro a traves de Celite. Se anadio acetato de etilo y la solucion se lavo con una solucion de cloruro sodico, se seco (MgSO4) y se concentro. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2; heptano/EtOAc 4:1) para proporcionar la ((S)-1- ciano-4-metil-4-fenil-pentil)-amida del acido (S)-4-metil-bencenosulffnico (0,6 g, 43 %) como un aceite amarillo claro.
c) (S)-2-Amino-5-metil-5-fenil-hexanoato de etilo
A la ((S)-1-ciano-4-metil-4-fenil-pentil)-amida del acido (S)-4-metil-bencenosulffnico (600 mg) bajo una atmosfera de argon se le anadio una solucion de HCl 5,5 M en etanol (50 ml). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 h. La mezcla se concentro, se anadio agua y la mezcla se llevo a pH neutro al anadir amoniaco acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2; heptano/acetato de etilo= 4:1) para proporcionar (S)-2- amino-5-metil-5-fenil-hexanoato de etilo (280 mg, 63 %) como un ffquido amarillo claro. EM (ISP): 250,2 ([M+H]+)).
d) (S)-2-Amino-5-metil-5-fenil-hexan-1-ol
A una suspension de hidruro de aluminio litio (68 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) se le anadio una solucion de (S)-2- amino-5-metil-5-fenil-hexanoato de etilo (280 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) y la mezcla se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. Se anadio una solucion de sulfato sodico (1N) hasta que ceso la evolucion de gas y la suspension se filtro a traves de Celite. El solvente se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatograffa (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: diclorometano/ MeOH = 90:10) para proporcionar un aceite amarillo claro, (122 mg, 52 %); EM (ISP): 208,2 ((M+H)+).
e) (S)-4-(3-Metil-3-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
En analogfa al ejemplo 1d (S)-2-amino-5-metil-5-fenil-hexan-1-ol se hizo reaccionar con bromuro de cianogeno para proporcionar (S)-4-(3-metil-3-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Solido blanco. EM (ISP): 233,1 ([M+H]+))
Ejemplo 8
(S)-4-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH
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2
F
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O
Cl
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 3-cloro-4-fluoro-fenol en lugar de 4-clorofenol. Solido amarillo claro. EM (ISP): 258,8 ([M+H]+)
Ejemplo 9
(S)-4-[2-(3,4-Difluoro-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH,
O
N
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El compuesto del fftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 3,4-difluoro-fenol en lugar de 4- clorofenol. Solido amarillo claro.
MS (ISP): 243,1 ([M+H]+)
Ejemplo 10
(S)-4-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
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O
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\\
„N
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F
El compuesto del fftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 2-cloro-4-fluoro-fenol en lugar de 4-clorofenol. Solido blanco. EM (ISP): 259,1 ([M+H]+)
Ejemplo 11
(S)-4-[2-(2,4-Difluoro-fenoxi)-etM]-4,5-dihidro-oxazol-2-Mamma
O
nh2
\\
^N
imagen52
El compuesto del fftulo se obtuvo en analog^a al ejemplo 3 comenzando a partir de 2,4-difluoro-fenol en lugar de 4- clorofenol. Solido blanco. EM (ISP): 243,3 ([M+H]+)
Ejemplo 12
(4s)-4-(4,4,4-Trifluoro-3-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen53
NH
F
O
F
a) rac-(3-Iodo-1-trifluorometil-propil)-benceno
A una solucion agitada de trifenilfosfina (3,93 g) e imidazol (1,02 g) en diclorometano (20 ml) bajo una atmosfera de argon se le anadio lentamente yodo (3,81 g) y rac-4,4,4-trifluoro-3-fenil-butan-1-ol (2,04 g, CAS 65948-16-5). La mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente, despues se anadio diclorometano (50 ml) y la mezcla se extrajo con solucion saturada de tiosulfato sodico (50 ml) y acido clortffdrico (1N, 25 ml). La fase organica se seco sobre MgSO4 y se evaporo. El residuo se suspendio en eter y se filtro para eliminar el oxido de trifenilfosfina insoluble. El eter se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, heptano/EtOAc= 9:1) para proporcionar un lfquido amarillo claro, (1,99 g, 63 %).
b) (2R.5S)-2-Isopropil-3.6-dimetoxi-5-(4.4.4-trifluoro-3-fenil-butil)-2.5-dihidro-pirazina
Una solucion de (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropilpirazina (1,1 g) en tetrahidrofurano (25 ml) se enfrio a - 70 °C, despues se anadio tercbutil-litio (1,7 M en pentano, 3,88 ml) y la mezcla se agito durante 1 hora. Una solucion de (3-iodo-1-trifluorometil-propil)-benceno (1,98 g) en tetrahidrofurano (7 ml) se anadio lentamente y la mezcla se agito durante la noche a -70 °C. Se anadio una solucion saturada de cloruro de amonio a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo tres veces con eter. Las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2, heptano/EtOAc= 9:1 para proporcionar un lfquido amarillo, (1,86 g, 83 %).
c) (S)-2-Amino-6,6.6-trifluoro-5-fenil-hexanoato de metilo
A una solucion de (2R,5S)-2-isopropil-3,6-dimetoxi-5-(4,4,4-trifluoro-3-fenil-butil)-2,5-dihidro-pirazina (1,86 g) en acetonitrilo (18 ml) se le anadio agua (7 ml) y acido trifluoroacetico (3,8 ml). La mezcla se agito durante la noche a 40 °C. Se anadio una solucion saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con diclorometano tres veces. Las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2, EtOAc/MeOH= 98:2 para proporcionar un solido amarillo claro, (0,98 g, 71 %); EM (ISP): 276,1 ((M+H)+).
d) (S)-2-Amino-6,6.6-trifluoro-5-fenil-hexan-1-ol
A una suspension de hidruro de aluminio litio (0,267 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se le anadio una solucion de (S)- 2-amino-6,6,6-trifluoro-5-fenil-hexanoato de metilo (0,97 g) en tetrahidrofurano (3 ml) y la mezcla se agito durante 2 horas a 50°C. Se anadio una solucion de sulfato sodico (2M, 0,3 ml) y la mezcla se filtro a traves de Celite. El
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solvente se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatograffa (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: acetato de etilo/ MeOH = 98:2) para proporcionar un ffquido amarillo claro, (0,50 g, 57 %); EM (ISP): 248,1 ((M+H)+).
e) (4S)-4-(4.4.4-Trifluoro-3-fenil-butil)-4.5-dihidro-oxazol-2-ilamina
En analog^a al ejemplo 1d (S)-2-amino-6,6,6-trifluoro-5-fenil-hexan-1-ol se hizo reaccionar con bromuro de cianogeno para proporcionar (4S)-4-(4,4,4-trifluoro-3-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Solido blanco. EM (ISP): 273,1 ([M+H]+))
Ejemplo 13
(4S)-4-(3-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
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a) (4S)-2.2-Dimetil-4-((E)-3-fenil-but-2-enil)-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
A una solucion agitada de N,N-diisopropilamina (1,74 ml) en tetrahidrofurano (8 ml) a -78 °C se anadio por goteo una solucion de n-butil-litio (7,71 ml, 1,6 M en hexano) y la mezcla de reaccion se calento entonces a 0 °C durante 15 min. Tras reenfriar a -78°C, una solucion de dietil 1 -feniletil fosfonato (2,76 ml) en tetrahidrofurano (8 ml) se anadio por goteo. La mezcla se agito a -78°C durante 30 min. y despues una solucion de (S)-2,2-dimetil-4-(2-oxo-etil)- oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (2,00 g, CAS 147959-19-1) en tetrahidrofurano (8 ml) se anadio por goteo durante 20 min. La mezcla se dejo calentar entonces a temperatura ambiente y la agitacion continuo a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se paro entonces mediante la adicion de acido clorhfdrico acuoso (2N) y despues se hizo basico mediante la adicion de una solucion acuosa de hidroxido sodico (1 N). La mezcla se recogio en acetato de etilo y se separaron las fases. La fase organica se lavo secuencialmente con agua y con salmuera saturada, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, gradiente de heptano/EtOAc) para proporcionar un aceite amarillo, (1,16 g, 44 %); EM (ISP): 332,1 ([M+H]+).
b) (E)-(2S)-2-Amino-5-fenil-hex-4-en-1-ol
A una solucion agitada de (4S)-2,2-dimetil-4-((E)-3-fenil-but-2-enil)-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (1,15 g) en dioxano (10 ml) a temperatura ambiente se le anadio una solucion 4 M de cloruro de hidrogeno en dioxano (17,4 ml de solucion) y la agitacion continuo a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se recogio en acetato de etilo y se lavo secuencialmente con solucion acuosa de hidroxido sodico (1 N), agua y salmuera saturada. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, gradiente de heptano/diclorometano; eluyente que contiene amoniaco ac. al 1%) para proporcionar un aceite amarillo, (185 mg, 28 %); EM (ISP): 192,1 ([M+H]+).
c) (2S)-2-Amino-5-fenil-hexan-1-ol
A una solucion de (E)-(2S)-2-amino-5-fenil-hex-4-en-1-ol (180 mg) en metanol (25 ml) a temperatura ambiente se le anadio paladio sobre carbono al 10% (50 mg). La mezcla se agito bajo una atmosfera de hidrogeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se elimino mediante filtracion y el filtrado se concentro al vado para proporcionar un aceite incoloro, (160 mg, 88 %); EM (ISP): 194,3 ([M+H]+).
d) (4S)-4-(3-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
A una solucion agitada de (2S)-2-amino-5-fenil-hexan-1-ol (160 mg) en metanol (11 ml) a temperatura ambiente se le anadio acetato sodico (136 mg). La mezcla se enfrio a 0°C y una solucion de bromuro de cianogeno (96 mg) en metanol (2 ml) se anadio por goteo. La mezcla se agito a 0 °C durante 30 min. y despues a temperatura ambiente durante la noche antes de concentrarse al vado. El residuo se resuspendio en tetrahidrofurano/acetato de etilo (1/2) y se lavo secuencialmente con una solucion saturada acuosa de bicarbonato sodico y salmuera saturada. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, gradiente de heptano/diclorometano/metanol; eluyente que contiene amoniaco ac. al 1%) para proporcionar un aceite incoloro, (128 mg, 71 %); EM (ISP): 219,2 ([M+H]+).
Ejemplo 14
(4s)-4-(3-fenil-pentil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
O
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Ejemplo 15
(4S)-4-(2-Metil-3-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
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NH
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El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 12 comenzando a partir de 2-metil-3-fenil-propan-1-ol en lugar de 4,4,4-trifluoro-3-fenil-butan-1-ol. Solido amarillo claro. EM (ISP): 219,2 ([M+H]+).
Ejemplo 16
(4s)-4-(2-Fenoxi-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH,
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O
O
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 12 comenzando a partir de 2-fenoxi-propan-1-ol en lugar de 4,4,4-trifluoro-3-fenil-butan-1-ol. Aceite amarillo claro. EM (ISP): 221,3 ([M+H]+).
Ejemplo 17
(4S)-4-[3-(4-Fluoro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
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a) Rac-[1-(4-Fluoro-fenil)-etil1-fosfonato de dietilo
A una solucion agitada de dietil (4-fluoro-bencil)fosfonato (5,3 g) en tetrahidrofurano (15 ml) a 0 °C se le anadio por goteo una solucion de cloruro de metilmagnesio (11,5 ml, 3 M en tetrahidrofurano) y la mezcla de reaccion se agito entonces a 0 °C durante 30 min. y despues a temperatura ambiente durante otros 30 min. Tras reenfriar a 0 °C, una solucion de dimetil sulfato (2,25 ml) en tetrahidrofurano (5 ml) se anadio por goteo. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2,5 h y despues la mezcla se paro mediante adicion por goteo de acido clorhndrico acuoso (2N) seguido por la adicion de acido clortndrico acuoso (5N). La mezcla se recogio en acetato de etilo y las fases se separaron. La fase organica se lavo secuencialmente con agua y con salmuera saturada, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, gradiente de heptano/EtOAc) para proporcionar un aceite incoloro, (2,00 g, 36 %); EM (ISP): 261,1 ([M+H]+).
(b) (4S)-4-[3-(4-Fluoro-fenil)-butil1-4.5-dihidro-oxazol-2-ilamina
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa a la secuencia del ejemplo 13 comenzando a partir de rac-[1-(4-fluoro- fenil)-etil]-fosfonato de dietilo. Aceite incoloro. EM (ISP): 237,3 ([M+H]+).
Ejemplo 18
(4S)-4-[3-(4-Fluoro-fenil)-pentil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
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a) Rac [1-(4-Fluoro-fenil)-propil]-fosfonato de dietilo
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa a la secuencia del ejemplo 17(a) comenzando a partir de dietil (4- fluoro-bencil)fosfonato y sulfato de dietilo. Aceite incoloro. EM (ISP): 275,2 ([M+H]+).
(b) (4S)-4-[3-(4-Fluoro-fenil)-pentil]-4.5-dihidro-oxazol-2-ilamina
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa a la secuencia del ejemplo 13 comenzando a partir de rac-[1-(4-fluoro- fenil)-etil]-fosfonato de dietilo. Aceite incoloro. EM (ISP): 251.2 ([M+H]+).
Ejemplo 19
(S)-4-[2-(3-Trifluorometoxi-fenoxi)-etM]-4,5-dihidro-oxazol-2-Namma
imagen61
NH,
El compuesto del tttulo se obtuvo en analog^a al ejemplo 3 comenzando a partir de 3-trifluorometoxi-fenol en lugar de 4-clorofenol. Aceite incoloro.
MS (ISP): 291.2 ([M+H]+).
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F
Ejemplo 20
(S)-4-[2-(3-Metoxi-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen62
NH
O
N
O
O
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 3-metoxi-fenol en lugar de 4- clorofenol. Aceite incoloro. EM (ISP): 237.1 ([M+H]+).
Ejemplo 21
(S)-4-[2-(3-Isopropil-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NHj
O
N
O
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 3-isopropil-fenol en lugar de 4- clorofenol. Aceite incoloro. EM (ISP): 249.3 ([M+H]+)
Ejemplo 22
(4S)-4-Metil-4-(3-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
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El compuesto del titulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 12 comenzando a partir de 3-fenil-butan-1-ol en lugar de 4,4,4-trifluoro-3-fenil-butan-1-ol en el paso a) y (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-5-metilpirazina en lugar de (R)-(-)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-pirazina en el paso b). Aceite incoloro. EM (ISP): 232,9 ([M+H]+).
Ejemplo 23
(4S)-4-(2-fenil-ciclopropilmetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
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El compuesto del fftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 12 comenzando a partir de 2-fenil-ciclopropanometanol en lugar de 4,4,4-trifluoro-3-fenil-butan-1-ol en el paso a). Solido blanco. EM (ISp): 217,3 ([M+H]+).
Ejemplo 24
(4s)-4-(1-fenil-etoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
O
N
NH2
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a) (S)-2-Benciloxicarbonilamino-3-(1-fenil-etoxi)-propionato de metilo
A una solucion agitada de 1-bencil-2-metil (S)-(-)-1,2-aziridinedicarboxilato (1,88 g) en diclorometano (30 ml) se le anadio a 0 °C 1 -fenil-etanol (9,77 g) y eterato de trifluoruro de boro (2,0 ml). Tras agitar la mezcla durante una hora, el bano fffo se retiro y la agitacion continuo durante la noche. Despues la mezcla de reaccion se vertio en una solucion saturada de bicarbonato sodico y se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2; gradiente: heptano/EtOAc 100:0 -> 90:10) para proporcionar S)-2-benciloxi-carbonilamino-3-(1- fenil-etoxi)-propionato de metilo (1,34 g, 47 %) como un aceite amarillo claro. EM (ISP): 358,2 ([M+H]+)).
b) (S)-2-Amino-3-(1-fenil-etoxi)-propionato de metilo
A una solucion de (S)-2-benciloxicarbonilamino-3-(1-fenil-etoxi)-propionato de metilo (1,1 g) en metanol (5 ml) se le anadio amoniaco en metanol (solucion 7 N, 0,22 ml) y paladio sobre carbono (5 %, 110 mg). La mezcla se agito vigorosamente bajo una atmosfera de hidrogeno durante 30 min. El catalizador se elimino por filtracion y el filtrado se evaporo. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2; diclorometano/ MeOH = 98:2) para proporcionar (R)-2-amino-3-(1-fenil-etoxi)-propan-1-ol (280 mg, 86 %) como un lfquido amarillo claro. EM (ISP):
224,2 ([M+H]+)).
c) (R)-2-Amino-3-(1-fenil-etoxi)-propan-1-ol
A una suspension de hidruro de aluminio litio (212 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se le anadio una solucion de (S)-2- amino-3-(1-fenil-etoxi)-propionato de metilo (280 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. La solucion de hidroxido sodico (4N) se anadio hasta que ceso la evolucion de gas, se anadio eter y la suspension se filtro a traves de Celite. El solvente se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatograffa (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: diclorometano/ MeOH = 90:10) para proporcionar un lfquido amarillo claro, (130 mg, 24 %); EM (ISP): 196,1 ((M+H)+ ).
d) (4S)-4-(1-fenil-etoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
En analogfa al ejemplo 1d (R)-2-amino-3-(1-fenil-etoxi)-propan-1-ol se hizo reaccionar con bromuro de cianogeno para proporcionar (4S)-4-(1-fenil-etoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Aceite amarillo claro. EM (ISP): 221,3 ([M+H]+)).
Ejemplo 25
(S)-4-[3-(4-Fluoro-fenil)-3-metil-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
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a) 2-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-propionaldehido
A una solucion agitada de cloruro de oxalilo (2,81 ml) en diclorometano (30 ml) a -60 °C se anadio por goteo una solucion de dimetilsulfoxido seco (4,84 ml) en diclorometano (20 ml). La mezcla se agito durante 15 min. a - 60 °C y despues una solucion de 2-(4-fluoro-fenil)-2-metil-propan-1-ol (4,59 g; CAS 703-10-6) en diclorometano (20 ml) se anadio por goteo. La mezcla se agito a -60 °C durante 2 horas y despues se anadio trietilamina por goteo (18,9 ml). La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se diluyo con agua y con diclorometano. Las fases se separaron y la fase organica se lavo con agua y despues se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, gradiente de heptano/EtOAc) para proporcionar un aceite incoloro, (3,47 g, 77 %).
b) (E)-4-(4-Fluoro-fenil)-4-metil-pent-2-enoato de etilo
A una solucion agitada de fosfonoacetato de trietilo (4,58 ml) en tetrahidrofurano (30 ml) se anadio hidruro sodico en porciones (1,00 g, 60 % de dispersion en aceite). La mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente y despues una solucion de 2-(4-fluoro-fenil)-2-metil-propionaldel'ndo (3,46 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se anadio por goteo a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 1 dfa. La mezcla se acidifico entonces mediante la adicion de acido clorhfdrico acuoso 1 M y se recogio en acetato de etilo. La mezcla se lavo secuencialmente con agua y con salmuera saturada, despues se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, gradiente de heptano/EtOAc) para proporcionar un aceite incoloro, (4,14 g, 84 %); EM (ISP): 237,3 ([M+H]+).
c) 4-(4-Fluoro-fenil)-4-metil-pentanoato de etilo
A una solucion de (E)-4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-pent-2-enoato de etilo (4,10 g) en metanol (150 ml) a temperatura ambiente se le anadio oxido de platino (IV) (788 mg). La mezcla se agito bajo una atmosfera de hidrogeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se elimino por filtracion y el filtrado se concentro al vado para proporcionar un aceite amarillo, (3,97 g, 96 %); EM (ISP): 239,2 ([M+H]+).
d) Metoxi-metil-amida del acido 4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-pentanoico
A una solucion agitada de 4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-pentanoato de etilo (3,97 g) y clorhidrato de N,O- dimetilhidroxilamina (2,44 g) en tetrahidrofurano (40 ml) a -18 °C se le anadio por goteo una solucion de cloruro de isopropilmagnesio (25,0 ml, solucion 2 M en THF). La mezcla se agito durante 30 min. a -15 °C y despues se paro mediante la adicion de una solucion saturada de cloruro de amonio. La mezcla se acidifico entonces a pH 1 mediante la adicion de acido clortndrico acuoso 1M y se recogio en acetato de etilo. La mezcla se lavo secuencialmente con agua y con salmuera saturada, despues se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, gradiente de heptano/EtOAc) para proporcionar un aceite incoloro, (3,91 g, 93 %); EM (ISP): 254,2 ([M+H]+).
e) 4-(4-Fluoro-fenil)-4-metil-pentanal
A una solucion de metoxi-metil-amida del acido 4-(4-fluoro-fenil)-4-metil-pentanoico (3,90 g) en tetrahidrofurano (70 ml) a -30 °C se le anadio por goteo durante 10 min. una suspension de hidruro de aluminio litio en tetrahidrofurano (15,4 ml, suspension 1 M). La mezcla se agito durante otros 30 min. a - 30 °C y despues se enfrio a -78 °C. La mezcla se paro mediante la adicion por goteo de acetona (25 ml) y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo entonces con agua y se recogio en acetato de etilo. La mezcla se lavo secuencialmente con acido clortndrico acuoso 1N y con salmuera saturada, despues se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, gradiente de heptano/EtOAc) para proporcionar un aceite incoloro, (1,62 g, 54 %).
f) (S)-4-[3-(4-Fluoro-fenil)-3-metil-butil1-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa a la secuencia del ejemplo 7 comenzando a partir de 4-(4-fluoro-fenil)- 4-metil-pentanal. Aceite incoloro. EM (ISP): 251,2 ([M+H]+)
Ejemplo 26
(S)-4-[3-(4-Cloro-fenil)-3-metil-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
O
,NH2
\\
,N
imagen67
Cl
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa a la secuencia del ejemplo 25 comenzando a partir de 2-(4-cloro-fenil)- 2-metil-propan-1-ol (CAS 80854-14-4). Aceite incoloro. EM (ISP): 269,2 ([{37Cl}M+H]+), 267,2 ([{35Cl}M+H]+).
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nh2
a) Rac-[1-(4-Cloro-fenil)-propil]-fosfonato de dietilo
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 17(a) comenzando a partir de (4-cloro-bencil)fosfonato de dietilo y sulfato de dietilo. Aceite incoloro. EM (ISP): 293,1 ([{37Cl}M+H]+), 291,1 ([{35Cl}M+H]+).
(b) (4S)-4-[3-(4-cloro-fenil)-pentil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
El compuesto del tftulo se obtuvo en analog^a a la secuencia del ejemplo 13 comenzando a partir de rac-[1-(4-cloro- fenil)-propil]-fosfonato de dietilo, excepto que el oxido de (IV) se utilizo en lugar de paladio sobre carbono durante el paso de hidrogenacion. Aceite incoloro. EM (ISP): 269,2 ([{37Cl}M+H]+), 267,2 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 28
(4s)-4-[3-(3-Trifluorometil-fenil)-pentil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen69
nh2
F
F
F
a) Rac-[1-(3-Trifluorometil-fenil)-propil1-fosfonato de dietilo
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 17(a) comenzando a partir de 3-(trifluorometil)- bencilfosfonato de dietilo y sulfato de dietilo. Aceite incoloro. Em (ISP): 325,4 ([M+H]+)
(b) (4S)-4-[3-(3-Trifluorometil-fenil)-pentil1-4.5-dihidro-oxazol-2-ilamina
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa a la secuencia del ejemplo 13 comenzando a partir de rac-[1-(3- trifluorometil-fenil)-propil]-fosfonato de dietilo. Aceite incoloro. EM (ISP): 301,4 ([M+H]+)
Ejemplo 29
(RS)-4-Metil-4-(2-fenoxi-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH,
a) (3-Metil-but-3-eniloxi)-benceno A una solucion agitada de 3-metil-3-buten-1-ol (1,17 ml) en tetrahidrofurano (30 ml) se le anadio secuencialmente fenol (1,32 g), trifenilfosfina (3,85 g) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (3,27 g). La mezcla se calento a 70 °C durante la noche y despues se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2; gradiente: heptano/EtOAc 100:0 -> 70:30) para proporcionar (3-metil-but-3-eniloxi)-benceno (2,06 g, cuant.) como un semisolido incoloro que cristalizo al momento.
O
N
O
(b) (RS)-4-Metil-4-(2-fenoxi-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
A una solucion agitada de (3-metil-but-3-eniloxi)-benceno (0,50 g) en acetato de etilo (18,5 ml) y acetonitrilo (12,3 ml) se anadio cianato de plata (0,52 g). La suspension resultante se enfrio a 0 °C y despues se anadio por goteo una solucion de yodo (0,94 g) en acetato de etilo (12,3 ml). La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente durante la noche y despues se filtro a traves de decalite y el filtro se lavo con acetato de etilo. El filtrado se trato con una solucion de amoniaco acuoso (15 ml, solucion al 25 %) y la mezcla resultante se agito durante la
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noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente gradiente: diclorometano/MeOH 100:0 -> 90:10) seguido por trituracion en eter para proporcionar un solido blanquecino, (52 mg, 8 %); EM (ISP): 221,2 ([M+H]+).
Ejemplo 30
(S)-4-{2-[1-(4-Cloro-fenil)-cidopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH,
imagen70
Cl
a) (R)-4-(Benzotiazol-2-ilsulfanil-metil)-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
A una solucion, enfriada (0°C) y agitada de (S)-4-hidroximetil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (1,36
g), 2-mercaptobenzotiazol (1,48 g) y trifenilfosfina (2,32 g) en THF (80 ml) bajo una atmosfera de argon se anadio azodicarboxilato de dietilo (4,1 ml; solucion al 40 % en tolueno). La mezcla (que viro pronto a una suspension amarilla, se calento lentamente a t.a.) se agito durante 18 h durante la noche, despues se diluyo con EtOAc y se lavo con Na2CO3 sat. acuoso. La fase acuosa se reextrajo con EtOAc. Los organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2; gradiente: ciclohexano -> ciclohexano/EtOAc 85:15) para proporcionar (R)-4- (benzotiazol-2-ilsulfanil-metil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (2,1 g) como un aceite viscoso amarillo claro.
b) (R)-4-(Benzotiazol-2-sulfonilmetil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
A una solucion agitada de (R)-4-(benzotiazol-2-ilsulfanil-metil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (2,0 g) a 0 °C en diclorometano (80 ml) bajo una atmosfera de argon se anadio acido 3-cloroperbenzoico (2,29 g) en una porcion. La mezcla (lentamente calentada a t.a.) se agito durante la noche. La mezcla se lavo con bisulfito sodico al 10 % (80 ml), Na2CO3 sat. ac. y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El producto bruto se aislo mediante cromatograffa en columna (SO2; gradiente: ciclohexano -> ciclohexano/EtOAc 3:2) para proporcionar (R)- 4-(benzotiazol-2-sulfonilmetil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (1,6 g) como un solido blanco. EM (ISP): 413,3 ([M+H]+))
c) (S)-4-{(Z)-2-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil]-vinil}-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
A una solucion, enfriada (0°C) y agitada de 1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbaldel'ffdo (0,36 g) en tetrahidrofurano (15 ml) se anadio bajo una atmosfera de argon (R)-4-(benzotiazol-2-sulfonilmetil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3- carboxilato de terc-butilo (1,0 g) seguido por una solucion 1 M de LiHMDS en THF (4,8 ml). Tras 1 h a 0 °C el bano frio se retiro y la agitacion continuo durante la noche. La mezcla se paro mediante la adicion de NH4Cl sat. acuoso (15 ml) y H2O (15 ml) y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se reextrajo con EtOAc. Los organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2; gradiente: heptano -> heptano/EtOAc 2:1) para proporcionar (S)-4-{(Z)-2- [1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-vinil}-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (0,72 g) como un aceite viscoso amarillo claro. EM (ISP): 378,3 ([M+H1+))
d) (S)-4-{2-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil1-etil}-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
A una solucion agitada de (S)-4-{(Z)-2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-vinil}-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc- butilo (0,55 g) a temperatura ambiente en metanol (2 ml) bajo una atmosfera de argon se anadio oxido de platino (31 mg). La mezcla se agito a t.a. bajo una atmosfera de hidrogeno durante 1 hora. El catalizador se elimino por filtracion, el filtrado se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2; heptano/EtOAc) para proporcionar (S)-4-{2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (0,5 g) como un solido blanco. EM (ISP): 380,4 ([M+H]+))
e) (S)-2-Amino-4-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil1-butan-1-ol
A (S)-4-{2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (0,5 g) se le anadio bajo una atmosfera de argon una solucion de HCl 5,5 M en etanol (2 ml). La mezcla se agito durante 16 h. La mezcla se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano y se anadio un exceso de amoniaco en metanol y algo de gel de sflice. Los solventes se evaporaron y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: diclorometano/metanol= 90:10) para proporcionar (S)-2-amino-4-[1-(4- cloro-fenil)-ciclopropil]-butan-1-ol (0,27g) como un solido blanco. EM (ISP): 240,2 ([M+H]+)).
f) (S)-4-{2-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclopropil1-etil}-4.5-dihidro-oxazol-2-ilamina
En analogfa al ejemplo 1d (S)-2-amino-4-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-butan-1-ol se hizo reaccionar con bromuro de cianogeno para proporcionar (S)-4-{2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Solido blanco. EM (ISP): 265,1([M+H]+))
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nh2
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El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 30 comenzando a partir de 1-fenil- ciclopropanocarbaldehndo en lugar de 1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbaldel'ndo. Solido amarillo claro. EM (ISP):
206,2 ([M+H]+).
Ejemplo 32
(S)-4-(2-m-Toliloxi-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
O
,NH2
\\
,N
imagen72
O
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 3-metilfenol en lugar de 4- clorofenol. Solido blanco. EM (ISP): 221,2 ([M+H]+).
Ejemplo 33
(S)-4-[2-(Bifenil-3-iloxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
O
nh2
,N
O
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de bifenil-3-ol en lugar de 4- clorofenol. Solido blanco. EM (ISP): 283,1 ([M+H]+)
Ejemplo 34
(S)-4-[2-(3-Benciloxi-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
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O
nh2
\\
,N
imagen74
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 3-benciloxi-fenol en lugar de 4- clorofenol. Solido blanco.
MS (ISP): 313,2 ([M+H]+)
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NH,
El compuesto del tftulo se obtuvo en analog^a al ejemplo 3 comenzando a partir de 3-bromofenol en lugar de 4- clorofenol. Aceite incoloro.
MS (ISP): 284,9; 287,0 ([M+H]+)
Ejemplo 36
(S)-4-[2-(4-Fenoxi-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen76
imagen77
NH
2
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 4-fenoxi-fenol en lugar de 4- clorofenol. Solido blanco.
MS (ISP): 299,2 ([M+H]+)
Ejemplo 37
(4s)-4-[2-(4-Cloro-fenoxi)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
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NH,
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 12 comenzando a partir de 2-(4-cloro-fenoxi)-propan-1-ol (CAS 63650-24-8) en lugar de 4,4,4-trifluoro-3-fenil-butan-1-ol. Goma incolora. EM (ISP): 257,3 ([{37Cl}M+H]+), 255,2 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 38
(RS)-4-(2,2-Dimetil-3-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
U A k<0
nh2
a) (RS)-5-(2.2-Dimetil-3-fenil-propil)-imidazolidina-2.4-diona
A una suspension agitada de 3,3-dimetil-4-fenil-butiraldel'ndo (2,46 g; CAS 15674-36-9) a t.a. en etanol (25 ml) bajo una atmosfera de argon se le anadio H2O (25 ml), carbonato amonico (6,71 g) y NaCN (0,82 g). La mezcla se calento a 60 °C (temperatura interna), y la agitacion continuo durante 17 h. La mezcla se enfrio a 0 °C. El reactor estaba equipado con una trampa de NaOH 4 N para atrapar el HCN envolvente. Se anadio HCl 3 N (25 ml) por goteo durante 10 min. (la temperatura de la mezcla de reaccion no supero los 9 °C durante la adicion). Cuando se completo la adicion, se paso una corriente de aire a traves de la mezcla de reaccion (todavfa en un bano de hielo) durante 30 min. para asegurar la eliminacion completa del HCN. El producto se recogio mediante filtracion, se lavo con mucha H2O y ciclohexano y se seco para proporcionar (RS)-5-(2,2-dimetil-3-fenil-propil)-imidazolidina-2,4-diona (2,05 g) como un polvo blanquecino. EM (ISN): 245,2 ([M-H]-))
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b) Acido (RS)-2-amino-4.4-dimetil-5-fenil-pentanoico Una suspension de (RS)-5-(2.2-dimetil-3-fenil-propil)-imidazolidina-2.4-diona (2.04 g) en NaOH 4 N se calento bajo una atmosfera de argon a 120 °C (temperatura del bano de aceite). Tras 30 min. se observo mucho espumeo. Se anadio mas NaOH 4 N (20 ml). La suspension se calento hasta 120 °C durante 2 dfas, volviendose una solucion clara. La mezcla se enfrio a t.a. y el material insoluble se elimino por filtracion. El filtrado se enfrio en un bano de hielo y se anadio con cuidado HCl concentrado hasta alcanzar un pH ~ 6. El solido que habfa precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con mucha H2O y con Et2O, y se seco para proporcionar el acido (RS)-2-amino-4,4- dimetil-5-fenil-pentanoico (5,39 g, el producto contiene una gran cantidad de sal) como un solido blanco que se utilizo en el siguiente paso sin mas purificacion.
c) (RS)-2-Amino-4.4-dimetil-5-fenil-pentan-1-ol
Una solucion 2M de LiBH4 a t.a. en THF (12,2 ml) se diluyo bajo una atmosfera de argon con THF (20 ml). A esta se anadio rapidamente cloruro de trimetilsililo (4,11 ml). Se formo un precipitado blanco al final de la adicion. La mezcla se enfrio entonces en un bano de hielo y se anadio acido (RS)-2-amino-4,4-dimetil-5-fenil-pentanoico (producto que contiene sal del ejemplo 38.b) en porciones (jburbujas!) durante un periodo de 5 min. La agitacion a 0°C continuo durante 1 h, se retiro entonces el bano de hielo y la suspension compacta amarilla clara se agito a t.a. durante 18 h. La mezcla se enfrio de nuevo a 0 °C y se anadio metanol (12 ml) por goteo conduciendo a un fuerte burbujeo y evolucion de gas. El bano de hielo se retiro y la agitacion a t.a. continuo durante 30 min. La mezcla se filtro y se concentro para dejar una pasta blanquecina. Esta se recogio en H2O (30 ml) y se acidifico a pH ~ 1 mediante la adicion de HCl 3 N con agitacion vigorosa. Tras agitar 30 min. a t.a. la solucion casi clara se lavo con EtOAc. La capa acuosa se llevo a pH 12 mediante la adicion de NaOH 4 N y el producto se extrajo con EtOAc. Los organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar (RS)-2- amino-4,4-dimetil-5-fenil-pentan-1-ol (974 mg) como un aceite viscoso amarillo claro que se volvio un solido blanquecino tras mantenerse unas cuantas horas a t.a. El producto bruto se utilizo en el siguiente paso de reaccion sin mas purificacion. EM (ISP): 208,3 ([M+H]+))
d) (RSM-^^-Dimetil^-fenil-propilM^-dihidro-oxazol^-ilamina
A una solucion agitada de (RS)-2-amino-4,4-dimetil-5-fenil-pentan-1-ol (0,97 g) a t.a. en THF (15 ml) bajo una atmosfera de argon se le anadio K2CO3 (0,78 g) y una solucion de BrCN (0,59 g) en THF (10 ml). La mezcla se agito durante 17 h. La suspension se diluyo con EtOAc y se lavo con H2O. La fase acuosa se reextrajo con EtOAc. Los organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en Isolute® Flash-NH2 gel de sflice de Separtis (gradiente: ciclohexano -> CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1) para proporcionar (RS)-4-(2,2-dimetil-3-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (0,59 g) como un solido blanquecino pegajoso. EM (ISP): 233,2 ([M+H]+))
Ejemplo 39
(Rs)-4-[2-(4-Fluoro-fenoxi)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH
imagen79
2
F
imagen80
O
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 29 comenzando a partir de 3-metil-3-buten-1-ol y 4-fluoro- fenol. Aceite marron claro viscoso. EM (ISP): 239,1 ([M+H]+).
Ejemplo 40
(Rs)-4-[2-(3,4-Difluoro-fenoxi)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
nh2
imagen81
F
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 29 comenzando a partir de 3-metil-3-buten-1-ol y 3,4- difluoro-fenol. Aceite marron claro viscoso. EM (ISP): 257,1 ([M+H]+).
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Ejemplo 41
(4s)-4-(2-m-Toliloxi-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
nh2
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O
El compuesto del tttulo se obtuvo en analog^a al ejemplo 12 comenzando a partir de 2-m-toliloxi-propan-1-ol (CAS 6773-95-1) en lugar de 4,4,4-trifluoro-3-fenil-butan-1-ol. Aceite incoloro. EM (ISP): 235,2 ([M+H]+).
Ejemplo 42
(4s)-4-(3-m-Tolil-pentil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen84
nh2
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa a la secuencia del ejemplo 28 comenzando a partir de dietil 3-(metil)- bencilfosfonato y dietil sulfato. Aceite incoloro. EM (ISP): 247,4 ([M+H]+)
Ejemplo 43
(S)-4-[2-(Dimetil-fenil-silanil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH
O
N
2
imagen85
Si—
\
a) (S)-4-[2-(Dimetil-fenil-silanil)-etil1-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
(S)-2,2-Dimetil-4-vinil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (750 mg; CAS 133625-87-3) se disolvio en dimetilfenilosilano (25 ml). se anadio oxido de platino (IV) (187 mg) y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. El catalizador se elimino por filtracion y el filtrado se evaporo al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2; heptano/ acetato de etilo = 4:1) para proporcionar (S)-4-[2- (dimetil-fenil-silanil)-etil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (1.14 g. 95%) como un aceite incoloro. que se utilizo directamente para el siguiente paso.
b) (S)-2-Amino-4-(4-dimetil-fenil-silanil)-butan-1-ol
A (S)-4-[2-(dimetil-fenil-silanil)-etil]-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (1.14 g) se anadio bajo una atmosfera de argon una solucion de HCl 5.5 M en etanol (5 ml). La mezcla se agito durante 2 h. Se anadio bicarbonato sodico (1 g) como un polvo. Se anadio agua (5 ml) y la suspension se extrajo con diclorometano (3 veces 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: diclorometano/metanol= 95:5) para proporcionar (S)-2-amino-4-(4-dimetil-fenil-silanil)-butan-1-ol (540 mg. 77%) como un aceite incoloro. EM (ISP):
224.2 ([M+H]+)).
c) (S)-4-[2-(Dimetil-fenil-silanil)-etil1-4.5-dihidro-oxazol-2-ilamina
En analogfa al ejemplo 1d (S)-2-amino-4-(4-dimetil-fenil-silanil)-butan-1-ol se hizo reaccionar con bromuro de cianogeno para proporcionar (S)-4-[2-(dimetil-fenil-silanil)-etil]-4.5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Aceite incoloro. EM (ISP): 249.1 ([M+H]+)).
Ejemplo 44
(RS)-4-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenoxi)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
nh2
imagen86
Cl
5
El compuesto del tttulo se obtuvo en analog^a al ejemplo 29 comenzando a partir de 3-metil-3-buten-1-ol y 3-cloro-4- fluoro-fenol. Aceite marron claro viscoso. EM (ISP): 275,2 ([{37Cl}M+H]+). 273,1 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 45
(S)-4-[(S)-2-(4-Cloro-fenoxi)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen87
NH
2
10
15
a) (S)-4-((R)-2-Hidroxi-propil)-2.2-dimetil-oxazolidi-na-3-carboxilato de terc-butilo y (S)-4-((S)-2-Hidroxi-propil)-2.2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
imagen88
imagen89
A una solucion agitada de (S)-2.2-dimetil-4-(2-oxo-etil)-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (12.0 g; CAS 14795919-1) en eter dietilico seco (200 ml) bajo una atmosfera de argon a temperatura ambiente se anadio por goteo una 20 solucion de bromuro metilmagnesio en eter dietflico (49.3 ml. solucion 3 M) y la agitacion continuo durante la noche. La mezcla de reaccion se paro entonces mediante la adicion cuidadosa de agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico. se filtraron y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2; gradiente: heptano/EtOAc 100:0 ^ 50:50) para proporcionar (S)-4-((R)-2-hidroxi-propil)-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (5.89 g) a partir de las 25 fracciones que eluyeron primero y (S)-4-((S)-2-hidroxi-propil)-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (4.07 g) a partir de las fracciones que eluyeron despues. ambos compuestos como un aceite amarillo claro. (S)-4-((R)-2- hidroxi-propil)-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo: 1H RMN □□(CDCl3. 300 MHz): 4.60 (1H. br. D. J = 3.3 Hz). 4.23 (1H. m). 4.00 (1H. dd. J = 8.7 & 5.4 Hz). 3.71 (1H. m). 3.65 (1H. d. J = 8.7 Hz). 1.76 (1H. td. J = 11.4 & 2.1 Hz). 1.61-1.46 (16H. m). 1.20 (3H. d. J = 6.3 Hz). (S)-4-((S)-2-hidroxi-propil)-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato 30 de terc-butilo: 1H RMN □ (CDCla. 300 MHz): 4.13 (1H. m). 3.98 (1H. m). 3.85-3.60 (2H. m). 2.50 (1H. br. s). 1.80 (1H. m). 1.60-1.49 (16H. m). 1.22 (3H. d. J = 6.3 Hz).
b) (S)-4-[(S)-2-(4-Cloro-fenoxi)-propil1-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
imagen90
35 A una solucion agitada de (S)-4-((R)-2-hidroxi-propil)-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (2.74 g) en THF (25 ml) se le anadio 4-clorofenol (1.65 g). trifenilfosfina (3.50 g) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (3.00 g). La
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solucion amarilla resultante se agito a 70 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo, y despues se lavo dos veces con una solucion 1 M de hidroxido sodico ac. 1M. La fase organica se separo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2; gradiente: heptano/EtOAc 100:0 ^ 70:30) para proporcionar (S)-4-[(S)-2- (4-cloro-fenoxi)-propil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (1,35 g, 34 %) como un solido blanco. EM (ISP): 372,2 ([{37Cl}M+H]+), 370,2 ([{35Cl}M+H]+).
c) (2S.4S)-2-Amino-4-(4-cloro-fenoxi)-pentan-1-ol
OH
imagen91
NH,
Cl
A una solucion de acido trifluoroacetico (0,85 ml) en agua (18 ml) se anadio por goteo una solucion de (S)-4-[(S)-2- (4-cloro-fenoxi)-propil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (1,34 g) en acetonitrilo (3 ml). La mezcla se calento durante 4 h a 80 °C con agitacion mecanica. La mezcla se enfrio entonces a temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo. La mezcla se lavo con una solucion acuosa de bicarbonato sodico y despues se separo la fase organica, se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vado para proporcionar (2S,4S)-2-amino-4-(4-cloro- fenoxi)-pentan-1-ol (0,76 g, 92 %) como un solido blanquecino. EM (ISP): 232,1 ([{37Cl}M+H]+), 230,2 ([{35Cl}M+H]+).
d) (S)-4-[(S)-2-(4-Cloro-fenoxi)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
En analogfa al ejemplo 1d (2S,4S)-2-amino-4-(4-cloro-fenoxi)-pentan-1-ol se hizo reaccionar con bromuro de cianogeno para proporcionar (S)-4-[(S)-2-(4-cloro-fenoxi)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Solido amarillo claro. EM (ISP): 257,2 ([{37Cl}M+H]+), 255,2 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 46
(4S)-4-(3-Metoxi-3-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen92
NH,
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 12 comenzando a partir de 3-metoxi-3-fenil-propan-1-ol en lugar de 4,4,4-trifluoro-3-fenil-butan-1-ol. Solido blanquecino. EM (ISP): 235,2 ([M+H]+).
Ejemplo 47
(S)-4-[2-(4-Bencil-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
nh2
imagen93
N
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 4-bencil-fenol en lugar de 4- clorofenol. Solido blanco. EM (ISP): 297,2 ([M+H]+).
Ejemplo 48
(S)-4-[2-(4'-Fluoro-bifenil-4-iloxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen94
NH,
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El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 4'-fluoro-bifenil-4-ol en lugar de 4-clorofenol. Solido blanco. EM (ISP): 301,3 ([M+H]+).
Ejemplo 49
(RS)-4-Metil-4-[2-(3-trifluorometil-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamma
nh2
O
w
,N
F
imagen95
O
El compuesto del tftulo se obtuvo en analog^a al ejemplo 29 comenzando a partir de 3-metil-3-buten-1-ol y 3- trifluorometil-fenol. Aceite marron claro viscoso. EM (ISP): 289,2 ([M+H]+).
Ejemplo 50
(Rs)-4-Metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
nh2
imagen96
F
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 29 comenzando a partir de 3-metil-3-buten-1-ol y 4- trifluorometil-fenol. Aceite marron claro viscoso. EM (ISP): 289,1 ([M+H]+).
Ejemplo 51
4-[2-(2-Cloro-fenoxi)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
O
nh2
w
,N
Cl
O
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 29 comenzando a partir de 3-metil-3-buten-1-ol y 2-cloro- fenol. Aceite marron claro viscoso. EM (ISP): 257,3 ([{37Cl}M+H]+), 255,2 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 52
(Rs)-4-Metil-4-(2-m-toliloxi-etM)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamma
nh2
imagen97
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 29 comenzando a partir de 3-metil-3-buten-1-ol y 3-metil- fenol. Aceite marron claro viscoso. EM (ISP): 235,3 ([M+H]+).
Ejemplo 53
(S)-4-(2-Ciclohexiloxi-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
5
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NH2
O
\\
N
O
a) (S)-2.2-Dimetil-4-(2-fenoxi-etil)-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
imagen98
O
O
imagen99
O
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3a comenzando a partir de fenol en lugar de 4-clorofenol. Aceite incoloro. EM (ISP): 322.3 ([M+H]+).
b) (S)-4-(2-Ciclohexiloxi-etil)-2.2-dimetil-oxazolidi-na-3-carboxilato de terc-butilo
O
imagen100
N
O-
O
imagen101
O
A una solucion de (S)-2.2-dimetil-4-(2-fenoxi-etil)-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (150 mg) en etanol (3 ml) a temperature ambiente se anadio rodio sobre alumina activada (15 mg). La mezcla se agito bajo una atmosfera de hidrogeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 16 h. El catalizador se elimino mediante filtracion y el filtrado se concentro al vacfo para proporcionar (S)-4-(2-ciclo-hexiloxi-etil)-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo como un aceite negro (145 mg. 95%); EM (ISP): 328.4 ([M+H]+).
c) (S)-4-(2-Ciclohexiloxi-etil)-4.5-dihidro-oxazol-2-ilamina
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3b-c comenzando a partir de (S)-4-(2-ciclohexiloxi-etil)-2.2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo. Aceite incoloro. EM (ISP): 213.3 ([M+H]+).
Ejemplo 54
(S)-4-[2-(4-Cloro-3-fluoro-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
nh2
O
N
imagen102
O
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 4-cloro-3-fluoro-fenol en lugar de 4-clorofenol. Solido cristalino blanco. EM (ISP): 261.1 ([{37Cl}M+H]+). 259.2 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 55
(S)-4-[2-(4-Bromo-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen103
El compuesto del titulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 4-cloro-3-fluoro-fenol en lugar de 4-clorofenol. Solido cristalino blanco. EM (ISP): 287,0 ([{81Br}M+H]+), 285,1 ([{79Br}M+H]+).
Ejemplo 56
4-[2-((S)-2-Amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etoxi]-benzonitrilo
10
imagen104
NH,
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N
El compuesto del titulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 4-ciano-fenol en lugar de 4- clorofenol. Solido cristalino blanco. EM (ISP): 232,3 ([M+H]+).
Ejemplo 57
(S)-4-[2-(3,4-Dicloro-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH,
imagen106
Cl
El compuesto del titulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 3,4-dicloro-fenol en lugar de 415 clorofenol. Solido cristalino blanco. EM (ISP): 279,0 ([{37Cl}M+H]+), 277,1 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 275,2 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 58
(S)-4-[2-(4-Cloro-2-fluoro-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH,
Cl
imagen107
5
O
O
N
O
Cl
O
N
F
O
20 El compuesto del titulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 4-cloro-2-fluoro-fenol en lugar de 4-clorofenol. Solido cristalino blanco. EM (ISP): 261,2 ([{37Cl}M+H]+), 259,2 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 59
(S)-4-[2-(4-Metoxi-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
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O
NH,
{ 2
N
O
O
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 4-metoxi-fenol en lugar de 4- clorofenol. Aceite viscoso amarillo claro. EM (ISP): 237,3 ([M+H]+).
Ejemplo 60
(S)-4-{2-[1-(4-Fluoro-fenil)-ciclopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH
imagen108
F
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 30 comenzando a partir de 1 -(4-fluoro-fenil)- ciclopropanocarbaldetndo en lugar de 1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbaldel'Hdo. Solido blanco. EM (ISP): 249,1 ([M+H]+).
Ejemplo 61
(S)-4-{2-[(3-Cloro-fenil)-dimetil-silanil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH
imagen109
2
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 43 comenzando a partir de (3-cloro-fenil)-dimetil-silano en lugar de dimetilfenilosilano. Aceite incoloro. EM (ISp): 283,1 ([M+H]+).
Ejemplo 62
(RS)-4-[2-(2-Fluoro-fenoxi)-etil]-4-metil-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
O
NH,
<
N
F
O
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 29 comenzando a partir de 3-metil-3-buten-1-ol y 2-fluoro- fenol. Aceite viscoso amarillo. EM (ISP): 239,1 ([M+H]+).
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Ejemplo 63
3-[2-((S)-2-Amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etoxi]-benzonitrilo
nh2
O
w
,N
N
imagen110
O
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 3-ciano-fenol en lugar de 4- clorofenol. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 232,3 ([m+H]+).
Ejemplo 64
((S)-4-[(S)-2-(4-Fluoro-fenoxi)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen111
NH
2
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 4-fluoro-fenol. Solido amarillo claro. eM (ISP): 239,1 ([M+H]+).
Ejemplo 65
4-[2-(4-Cloro-fenoxi)-2-metil-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen112
nh2
a) (2-Metil-pent-4-en-2-oxi)difenilofosfina
imagen113
A una solucion agitada de 2-metil-pent-4-en-2-ol (5,0 g; CAS 624-97-5) en THF (50 ml) se le anadio secuencialmente 4-dimetilaminopiridina (1,22 g), trietilamina(8,32 ml) y clorodifenilofosfina (10,2 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se evaporo y se purifico mediante cromatograffa en columna (alumina basica; gradiente: heptano/EtOAc) para proporcionar (2-metil-pent-4-en-2-oxi)difenilofosfina (8,0 g, 56 %) como un aceite incoloro que se utilizo inmediatamente en el siguiente paso.
b) 1-Cloro-4-(1.1-dimetil-but-3-eniloxi)-benceno
Cl
imagen114
A una mezcla enfriada (0 °C), y agitada de 4-cloro-fenol (4,34 g) y 2,6-dimetilbenzoquinona (4,60 g) se le anadio por goteo una solucion de (2-metil-pent-4-en-2-oxi)difenilofosfina (8,0 g) en dicloroetano (20 ml). La mezcla se calento
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entonces a 95 °C durante 24 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro al vado y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2; gradiente: heptano/EtOAc) para proporcionar 1-cloro- 4-(1,1-dimetil-but-3-eniloxi)-benceno (0,14 g, 2%) como un aceite incoloro. EM (EI): 171,1 ([{37Cl}M-C3H5j+), 1691 ([{35Cl}M-CaH5]+).
c) 4-[2-(4-Cloro-fenoxi)-2-metil-propil1-4.5-dihidro-oxazol-2-ilamina
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 29b comenzando a partir de 1 -cloro-4-(1,1 -dimetil-but-3- eniloxi)-benceno en lugar de (3-metil-but-3-eniloxi)-benceno. Solido blanco. eM (ISP): 271,3 ([{37Cl}M+H]+), 269,2 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 66
(S)-4-{2-[(4-Fluoro-fenil)-dimetil-silanil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen115
NH
2
El compuesto del tftulo se obtuvo en analog^a al ejemplo 43 comenzando a partir de (4-fluoro-fenil)-dimetil-silano en lugar de dimetilfenilosilano. Aceite incoloro. EM (ISP): 267,3 ([M+H]+).
Ejemplo 67
(S)-4-{2-[(4-Cloro-fenil)-dimetil-silanil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH
O
N
2
Cl
imagen116
Si —
\
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 43 comenzando a partir de (4-cloro-fenil)-dimetil-silano en lugar de dimetilfenilosilano. Aceite incoloro. EM (ISp): 283,1 ([M+H]+).
Ejemplo 68
(S)-4-[(S)-2-(3-Cloro-fenoxi)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH
imagen117
imagen118
Cl
O
N
O
2
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 3-cloro-fenol. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 257,1 ([{37Cl}M+H]+), 255,1 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 69
(S)-4-[(S)-2-(3,4-Difluoro-fenoxi)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
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NH
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 3,4-difluoro-fenol. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 257,1 ([M+H]+).
Ejemplo 70
(S)-4-[(S)-2-(4-Cloro-3-fluoro-fenoxi)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen120
NH
2
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 4-cloro-3-fluoro-fenol. Aceite viscoso amarillo claro. EM (ISP): 275,1 ([{37Cl}M+H]+), 273,1 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 71
(S)-4-[(S)-2-(4-Bromo-fenoxi)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH
imagen121
2
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 4-bromo-fenol. Solido blanco. EM (ISp): 301,0 ([{81Br}M+H]+), 299,1 ([{79Br}M+H]+).
Ejemplo 72
(S)-4-[(S)-2-(3-Cloro-4-fluoro-fenoxi)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen122
NH
Cl
2
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 3-cloro-4-fluoro-fenol. Aceite viscoso amarillo claro. EM (ISP): 275,1 ([{37Cl}M+H]+), 273,1 ([{35Cl}M+H]+).
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Ejemplo 73
(S)-4-[(S)-2-(4-Cloro-2-fluoro-fenoxi)-propN]-4,5-dihidro-oxazol-2-Namma
imagen123
NH
2
El compuesto del tttulo se obtuvo en analog^a al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 4-cloro-2-fluoro-fenol. Solido blanco. EM (ISP): 275,1 ([{37Cl}M+H]+), 273,1 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 74
(S)-4-[(S)-2-(2,4-Difluoro-fenoxi)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen124
NH
2
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 2,4-difluoro-fenol. Aceite viscoso amarillo claro. EM (iSP): 257,1 ([M+H]+).
Ejemplo 75
(S)-4-[(S)-2-(3,4-Dicloro-fenoxi)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen125
NH
2
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 3,4-dicloro-fenol. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 292,9 ([{37Cl}M+H]+), 290,9 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 289,0 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 76
4-[(S)-2-((S)-2-Amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-1-metil-etoxi]-benzonitrilo
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NH
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Ejemplo 77
4-[(S)-2-((S)-2-Amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-1-metil-etoxi]-benzonitrilo
imagen127
imagen128
NH
O
N
O
N
2
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 3-ciano-fenol. Solido blanco. EM (ISP): 246,2 ([M+H]+).
Ejemplo 78
(S)-4-[(S)-2-(4-Trifluorometil-fenoxi)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen129
NH
2
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 4-trifluorometil-fenol. Solido blanco. eM (ISP): 289,1 ([M+H]+).
Ejemplo 79
(S)-4-[(S)-2-(4-Fenoxi-fenoxi)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen130
imagen131
NH
2
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 4-fenoxi-fenol. Aceite viscoso amarillo claro. EM (ISP): 313,1 ([M+H]+).
Ejemplo 80
(S)-4-[2-(Piridin-2-iloxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
H2N
//
N.
O
O
imagen132
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 81
(S)-4-[(S)-2-(4-Fenoxi-fenoxi)-propN]-4,5-dihidro-oxazol-2-Namma
imagen133
NH
2
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y fenol. Solido blanco. EM (ISP): 221,2 ([m+H]+).
Ejemplo 82
(S)-4-[(R)-2-(4-Fluoro-fenoxi)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen134
NH
2
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((S)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 4-fluoro-fenol. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 239,1 ([M+H]+).
Ejemplo 83
(S)-4-[(R)-2-(3,4-Difluoro-fenoxi)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen135
NH
F
2
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((S)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 3,4-difluoro-fenol. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 257,1 ([M+H]+).
Ejemplo 84
(S)-4-[(R)-2-(3-Cloro-fenoxi)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
O
,NH2
\\
,N
imagen136
O
Cl
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 85
(S)-4-[(R)-2-(3-Cloro-4-fluoro-fenoxi)-propN]-4,5-dihidro-oxazol-2-Namma
NH,
imagen137
El compuesto del tttulo se obtuvo en analog^a al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((S)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 3-cloro-4-fluoro-fenol. Aceite viscoso incoloro. EM (iSP): 275,1 ([{37Cl}M+H]+), 273,2 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 86
(S)-4-[(R)-2-(4-Bromo-fenoxi)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH„
imagen138
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((S)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 4-bromo-fenol. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 301,0 ([{81Br}M+H]+), 299,1 ([{79Br}M+H]+).
Ejemplo 87
(S)-4-[(R)-2-(4-Cloro-3-fluoro-fenoxi)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen139
Cl
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((S)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 4-cloro-3-fluoro-fenol. Aceite viscoso incoloro. EM (iSP): 275,0 ([{37Cl}M+H]+), 273,1 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 88
(S)-4-[2-(4-Trifluorometil-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH„
O-
NH
O
N
O
N
F
O
F
F
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 89
(S)-4-{2-[1-(2,4-Difluoro-fenM)-cidopropM]-etM}-4,5-dihidro-oxazol-2-Mamma
NH,
imagen140
F
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 30 comenzando a partir de 1 -(2,4-difluoro-fenil)- ciclopropanocarbaldeddo en lugar de 1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbaldel'ndo. Aceite incoloro. EM (ISP): 267,2 ([M+H]+).
Ejemplo 90
(4s)-4-(1-Metil-3-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen141
nh2
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 12 comenzando a partir de 4-fenil-butan-2-ol en lugar de 4,4,4-trifluoro-3-fenil-butan-1-ol. Solido blanco. EM (ISP): 219,3 ([M+H]+).
Ejemplo 91
(S)-4-{2-[1-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-ciclopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH,
imagen142
Cl
F
a) 1-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-ciclopropanocarboni-trilo
A una mezcla de 3-cloro-4-fluoro-fenilacetonitrilo (8,48 g), 1,2-dibromoetano (13 ml) y cloruro de benciltrietilamonio (0,46 g) se anadio la solucion de hidroxido sodico (50% en agua, 20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito vigorosamente durante la noche. Se anadio agua y la fase acuosa se extrajo dos veces con eter dietflico. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2; heptano/EtOAc) para proporcionar 1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)- ciclopropanocarbonitrilo como un ftquido amarillo claro (3,91 g). 1H-RMN (300 MHz, CDCh, □): 1,35-1,40 (m, 2H), 1,72-1,76 (m, 2H), 7,10-7,21 (m , 2H), 7,26-7,34 (m, 1H).
b) 1-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-ciclopropanocarbalde-hido
A una solucion agitada y fria (-78°C) de 1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-ciclopropanocarbaldel'ndo (3,91 g) en tolueno (140 ml) bajo una atmosfera de argon se le anadio lentamente una solucion de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (20 ml; 1,2M en tolueno). La mezcla se agito durante 1 h, despues se retiro el bano de hielo y la mezcla de reaccion se paro anadiendo una solucion acuosa de sal de Seignette. Tras agitar durante 10 min. se anadio acetato de etilo. La fase organica se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro. El residuo se destilo al vacfo (Kugelrohr 160°C, 1 mbar) para proporcionar 1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-ciclopropanocarbaldel'ndo como un ftquido marron claro (1,28 g). 1H-RMN (300 MHz, CDCla, □): 1,36-1,40 (m, 2H), 1,57-1,63 (m, 2H), 6,81-6,89 (m, 2H), 7,15-7,26 (m, 1H), 9,03 (s, 1H).
c) (S)-4-{2-[1-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-ciclopropil1-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
5
10
15
20
25
30
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 30 comenzando a partir de 1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)- ciclopropanocarbaldelddo en lugar de 1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbaldel'Hdo. Solido blanco. EM (ISP): 283,1 ([M+H]+).
Ejemplo 92
(S)-4-[3-(4-Cloro-fenil)-3-metoxi-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen143
NH,
a) (S)-4-[3-(4-Cloro-fenil)-3-hidroxi-prop-1-inil1-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
imagen144
OH
Cl
A una solucion agitada de (S)-4-etinil-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (3.16 g; CAS 173065-16-2) en THF seco (20 ml) bajo una atmosfera de argon a -78 °C se le anadio por goteo una solucion de n-butil-litio en hexano (10.5 ml. solucion 1.6 M) y la agitacion continuo durante 30 min. Se anadio una solucion de 4- clorobenzaldehndo (2.17 g) en THF (10 ml) por goteo y la mezcla se agito durante otras 2 h a -78 °C. La mezcla de reaccion se paro entonces mediante adicion cuidadosa de agua (12 ml) y se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo con salmuera saturada. La fase organica combinada se seco sobre sulfato sodico. se filtro y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2; gradiente: heptano/EtOAc) para proporcionar (S)-4-[3-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-prop-1-inil]-2.2-dimetil-
oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (mezcla de epfmeros) como un aceite amarillo. EM (ISP): 426.1 ([{37Cl}M+OAc]‘). 424.1 ([{35Cl}M+OAc]‘).
b) (S)-4-[3-(4-Cloro-fenil)-3-metoxi-prop-1-inil1-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
imagen145
O
\
Cl
imagen146
A (S)-4-[3-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-prop-1-inil]-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (3.10 g) se le anadio por goteo yodometano (5.27 ml). A la solucion amarilla resultante se anadio oxido de plata (5.89 g) y la mezcla se calento a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio entonces a temperatura ambiente y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2; gradiente: heptano/EtOAc) para proporcionar (S)-4-[3-(4-cloro-fenil)-3-metoxi-prop-1-inil]-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (2.44 g. 76 %) como un aceite incoloro. EM (ISP): 399.2 ([{37Cl}M+NH4]+). 397.2 ([{35Cl}M+NH4]+).
c) (S)-4-[3-(4-Cloro-fenil)-3-metoxi-propil1-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
5
10
15
20
25
imagen147
A una solucion de (S)-4-[3-(4-cloro-fenil)-3-metoxi-prop-1-inil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (2,50 g) en acetato de etilo (100 ml) a temperatura ambiente se anadio oxido de platino (IV) monohidrato (484 mg). La mezcla se agito bajo una atmosfera de hidrogeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 1 h. El catalizador se elimino por filtracion y el filtrado se concentro al vado para proporcionar (S)-4-[3-(4-cloro-fenil)-3-metoxi-propil]-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo claro (1,57 g, 62%); EM (iSP): 386,2 ([{37Cl}M+H]+), 384,2 ([{35Cl}M+H]+).
d) (S)-2-Amino-5-(4-cloro-fenil)-5-metoxi-pentan-1-ol
ho nh2
V-o __[ \
O
Cl
En analogfa al ejemplo 45c (S)-4-[3-(4-cloro-fenil)-3-metoxi-propil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo se hizo reaccionar con acido trifluoroacetico para proporcionar (S)-2-amino-5-(4-cloro-fenil)-5-metoxi-pentan-1-ol. Aceite amarillo. EM (ISP): 246,1 ([{37Cl}M+H]+), 244,1 ([{35Cl}M+H]+).
e) (S)-4-[3-(4-Cloro-fenil)-3-metoxi-propil1-4.5-dihidro-oxazol-2-ilamina en analogia al ejemplo 1d (S)-2-amino-5-(4- cloro-fenil)-5-metoxi-pentan-1-ol se hizo reaccionar con bromuro de cianogeno para proporcionar (S)-4-[3-(4-cloro- fenil)-3-metoxi-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (mezcla de epfmeros). Solido blanco. EM (ISP): 271,2 ([{37Cl}M+H]+), 269,2 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 93
(S)-4-[(R)-2-(2,4-Difluoro-fenoxi)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH„
imagen148
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((S)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 2,4-difluoro-fenol. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 257,1 ([M+H]+).
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen149
a) (S)-4-((R)-2-Hidroxi-butil)-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y (S)-4-((S)-2-Hidroxi-butil)-2.2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
imagen150
OH
imagen151
O
O
OH
y
A una solucion agitada de (S)-2.2-dimetil-4-(2-oxo-etil)-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (15.5 g; CAS 14795919-1) en eter dietflico seco (100 ml) bajo una atmosfera de argon a temperature ambiente se le anadio por goteo una solucion de bromuro de etilmagnesio en eter dietilico (42.6 ml. solucion 3 M) y la agitacion continuo durante 1 hora. La mezcla de reaccion se paro entonces mediante la adicion cuidadosa de agua (10 ml) y la mezcla se filtro entonces a traves de decalite. El filtrado se lavo secuencialmente con agua y con salmuera saturada y despues la fase organica se separo. se seco sobre sulfato sodico. se filtro y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2; gradiente: heptano/EtOAc 100:0 ^ 50:50) para proporcionar (S)-4-((R)-2- hidroxi-butil)-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (7.30 g) a partir de las fracciones que eluyeron primero y (S)-4-((S)-2-hidroxi-butil)-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (6.44 g) a partir de las fracciones que eluyeron despues. ambos compuestos como aceites incoloros. (S)-4-((R)-2-Hidroxi-butil)-2.2-dimetil- oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo: 1H RMN □ (CDCh. 300 MHz): 4.52 (1H. br. D. J = 3.3 Hz). 4.23 (1H. m). 4.00 (1H. dd. J = 8.7 & 5.4 Hz). 3.66 (1H. d. J = 8.7 Hz). 3.40 (1H. m). 1.79 (1H. td. J = 11.4 & 2.1 Hz). 1.60-1.44 (16H. m). 0.95 (3H. t. J = 7.5 Hz). (S)-4-((S)-2-Hidroxi-butil)-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo: 1H RMN □ (CDCla. 300 MHz): 4.12 (1H. m). 3.98 (1H. dd. J = 9.0 & 5.7 Hz). 3.82 (1H. m). 3.55 (1H. m). 2.88 (1H. br. s). 1.79 (1H. m). 1.70-1.40 (16H. m). 0.95 (3H. t. J = 7.5 Hz).
b) (S)-4-[(R)-2-(4-Cloro-fenoxi)-butil]-4.5-dihidro-oxazol-2-ilamina
En analogfa al ejemplo 45b-d (S)-4-((S)-2-hidroxi-butil)-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo se hizo reaccionar secuencialmente con 4-clorofenilo. trifenilfosfina y di-terc-butilo azodicarboxilato. despues con acido trifluoroacetico. y finalmente con bromuro de cianogeno para proporcionar (S)-4-[(R)-2-(4-cloro-fenoxi)-butil]-4.5- dihidro-oxazol-2-ilamina. Goma incolora. EM (ISP): 271.2 ([{37Cl}M+H]+). 269.3 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 95
(S)-4-[(R)-2-(3-Cloro-fenoxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH
O Cl
imagen152
O
N
2
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 94 comenzando a partir de (S)-4-((S)-2-hidroxi-butil)-2.2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 3-cloro-fenol. Goma incolora. EM (ISP): 271.3 ([{37Cl}M+H]+). 269.2 ([{35Cl}M+H]+).
Cl
imagen153
Cl
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((S)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 3,4-dicloro-fenol. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 293,0 ([{37Cl}M+H]+), 291,0 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 289,0 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 97
(S)-4-((R)-2-Fenoxi-propM)-4,5-dihidro-oxazol-2-Namma
NH,
imagen154
O
N
O
5
O
N
O
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((S)-2-hidroxi-propil)-2,2- 10 dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y fenol. Goma incolora. EM (ISP): 221,2 ([M+h]+).
Ejemplo 98
(S)-4-[3-(4-Cloro-fenil)-3-etoxi-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH„
O N
imagen155
15
Cl
El compuesto del tftulo se obtuvo como una mezcla epimerica en analog^a al ejemplo 92 mediante el uso de (S)-4- etinil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo, 4-cloro-benzaldetftdo y yodoetano. Aceite incoloro. EM (ISP): 285,0 ([{3’
r37Cl}M+H]+), 283,1 ([{35Cl}M+H]+).
20 Ejemplo 99
(S)-4-(3-Etoxi-3-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
O
nh2
O^N
imagen156
O
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
El compuesto del tttulo se obtuvo como una mezcla epimerica en analogfa al ejemplo 92 mediante el uso de (S)-4- etinil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo, benzaldetndo y yodoetano. Aceite incoloro. EM (ISP): 249,1 ([M+H]+).
Ejemplos 100 y 101
(S)-4-[(S)-3-(4-Cloro-feml)-3-metoxi-propM]-4,5-dihidro-oxazol-2-Namma & (S)-4-[(R)-3-(4-Cloro-feml)-3-metoxi- propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH„
imagen157
NH„
imagen158
Cl
Cl
y
O
O
(S)-4-[3-(4-Cloro-fenil)-3-metoxi-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (mezcla de epfmeros, ejemplo 92) se separo utilizando HPLC quiral (columna: chiralpak AD, eluyente: etanol al 7% (que contiene cloruro de amonio 0,01 M) en heptano, tasa de flujo: 35 ml/min) para proporcionar muestras estereoqmmicamente puras de (S)-4-[(S)-3-(4-Cloro- fenil)-3-metoxi-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina y (S)-4-[(R)-3-(4-Cloro-fenil)-3-metoxi-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2- ilamina. Tiempos de retencion: (-)-enantiomero 112 min. (ejemplo 100) y (+)-enantiomero 122 min. (ejemplo 101). Ambos solidos cristalinos blancos. EM (ISP): 271,1 ([{37Cl}M+H]+), 269,1 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplos 102 y 103
(S)-4-[(S)-3-(Fenil)-3-metoxi-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina & (S)-4-[(R)-3-(Feml)-3-metoxi-propN]-4,5-
dihidro-oxazol-2-ilamina
NH,
O XN
O
NH
y O XN
imagen159
O
\
Los compuestos del tttulo se obtuvieron en analogfa al ejemplo 141 comenzando a partir de (S)-4-[(S)-3-(4-cloro- fenil)-3-metoxi-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina y (S)-4-[(R)-3-(4-cloro-fenil)-3-metoxi-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2- ilamina en lugar de (S)-4-[(R)-2-(3-benciloxi-fenoxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Ambos solidos cristalinos blancos. EM (ISP): 235,1 ([M+H]+).
Ejemplo 104
4-[(R)-2-(4-Fluoro-fenoxi)-1-metil-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen160
nh2
F
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 12 comenzando a partir de (S)-1-(4-fluoro-fenoxi-propan-2- ol en lugar de 4,4,4-trifluoro-3-fenil-butan-1-ol. Solido blanco. EM (ISP): 239,1 ([M+H]+).
imagen161
O
imagen162
nh2
F
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 12 comenzando a partir de (R)-1-(4-fluoro-fenoxi-propan-2- ol en lugar de 4,4,4-trifluoro-3-fenil-butan-1-ol. Solido blanquecino. EM (ISP): 239,1 ([M+H]+).
5
Ejemplo 106
(S)-4-[(R)-2-(4-Cloro-2-fluoro-fenoxi)-propN]-4,5-dihidro-oxazol-2-Namma
imagen163
NH
2
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((S)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 4-cloro-2-fluoro-fenol. Goma incolora. EM (ISP): 275,0 ([{37Cl}M+H]+), 273,1 ([{35Cl}M+H]+).
10
Ejemplo 107
(S)-4-[(S)-2-(4-Cloro-fenoxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen164
NH
2
15
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 94 comenzando dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 4-cloro-fenol. Aceite ([{37Cl}M+H]+), 269,2 ([{35Cl}M+H]+).
a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-butil)-2,2- viscoso incoloro. EM (ISP): 271,3
20
Ejemplo 108
(S)-4-{2-[1-(3,4-Difluoro-fenil)-ciclopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH„
imagen165
lugar de 3-cloro-4-fluoro-feniloacetonitrilo. Solido blanco. EM
comenzando a partir de 3,4-difluoro-fenilacetoni-trilo en (ISP): 267,2 ([M+H]+).
imagen166
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 94 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-butil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y fenol. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 235,2 ([M+H]+).
5
Ejemplo 110
(S)-4-{2-[1-(4-Cloro-feml)-ciclobutM]-etM}-4,5-dihidro-oxazol-2-Namma
10
imagen167
NH,
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 30 comenzando a partir de 1-(4-cloro-fenil)-ciclobuta- nocarbaldetndo en lugar de 1-(4-cloro-fenil)-ciclopropano-carbaldel'ndo. Solido amarillo claro. EM (ISP): 279,1 ([M+H]+).
15
20
Ejemplo 111
(S)-4-[(S)-2-(4-Bromo-fenoxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 94 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-butil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 4-bromo-fenol. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 314,9 ([{81Brl}M+H]+), 313,0 ([{79Br}M+H]+).
imagen168
NH
2
Ejemplo 112
((S)-4-[(S)-2-(3-Cloro-fenoxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH
imagen169
imagen170
Cl
O
2
El compuesto del tttulo se obtuvo en dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de
([{37Cl}M+H]+), 269,2 ([{35Cl}M+H]+).
analog^a al ejemplo 94 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-butil)-2,2- terc-butilo y 3-cloro-fenol. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 271,3
5
10
15
20
25
imagen171
F
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 94 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-butil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 4-cloro-3-fluoro-fenol. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 288,9 ([{37Cl}M+H]+), 287,0 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 114
(S)-4-[(S)-2-(2,4-Difluoro-fenoxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen172
NH
2
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 94 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-butil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 2,4-difluoro-fenol. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 271,2 ([M+H]+).
Ejemplo 115
(S)-4-[(S)-3-(4-Fluoro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH„
imagen173
F
El compuesto del tttulo se obtuvo en analog^a al ejemplo 12 comenzando a partir de (S)-3-(4-fluoro-fenil)-butan-1-ol (sintetizado de acuerdo con un procedimiento descrito en J. Org. Chem. 2005, 70, 4133) en lugar de 4,4,4-trifluoro-3- fenil-butan-1-ol. Aceite incoloro. EM (ISP): 237,1 ([M+H]+).
Ejemplo 116
(S)-4-[(R)-3-(4-Fluoro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH,
imagen174
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 12 comenzando a partir de (R)-3-(4-fluoro-fenil)-butan-1-ol (sintetizado de acuerdo con un procedimiento descrito en J. Org. Chem. 2005, 70, 4133) en lugar de 4,4,4-trifluoro-3- fenil-butan-1-ol. Aceite incoloro. EM (ISP): 237,1 ([M+H]+).
F
5
10
15
20
25
Ejemplo 117
(S)-4-[(S)-2-(4-Fluoro-fenoxi)-butM]-4,5-dihidro-oxazol-2-Namma
imagen175
NH
2
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 94 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-butil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 4-fluoro-fenol. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 253,1 ([M+H]+).
Ejemplo 118
(4s)-4-(2-Bencil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen176
nh2
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 12 comenzando a partir de 2-bencil-butan-1-ol en lugar de 4,4,4-trifluoro-3-fenil-butan-1-ol. Aceite incoloro. EM (ISP): 233,1 ([M+H]+).
Ejemplo 119
(S)-4-[(S)-2-(3,4-Difluoro-fenoxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen177
NH
F
2
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 94 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-butil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 3,4-difluoro-fenol. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 271,2 ([M+H]+).
Ejemplo 120
(S)-4-[(S)-2-(3-Cloro-4-fluoro-fenoxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen178
NH.,
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 94 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-butil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 3-cloro-4-fluoro-fenol. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 288,9 ([{37Cl}M+H]+), 287,0 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 121
(S)-4-[(S)-2-(4-Trifluorometil-fenoxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH„
imagen179
dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo ([M+H]+).
y 4-trifluorometil-fenol. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 303,1
Ejemplo 122
(S)-4-[(S)-2-(3,4-Dicloro-fenoxi)-butM]-4,5-dihidro-oxazol-2-Namma
5
10
imagen180
NH
2
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 94 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-butil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 3,4-dicloro-fenol. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 307,1 ([{37Cl}M+H]+), 305,0 ([{37Cl35Cl }M+H]+), 303,0 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 123
(S)-4-[(S)-2-(4-Cloro-2-fluoro-fenoxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen181
NH„
15
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 94 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-butil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 4-cloro-2-fluoro-fenol. Goma incolora. EM (ISP): 288,9 ([{37Cl}M+H]+), 287,0 ([{35Cl}M+H]+).
20 Ejemplo 124
(4S)-4-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-pentil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
5
10
15
20
25
30
35
imagen182
imagen183
NH2
a) (S)-4-{(Z)-2-[1-(3,5-Difluoro-fenil)-ciclopropil]-vinil}-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo se obtuvo en analogfa al ejemplo 30 c comenzando a partir de 1-(3.5-difluoro-fenil)-ciclopropanocarbaldel'ndo (obtenido como se describe en el ejemplo 91b, vease tambien el ejemplo 142) en lugar de 1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocar-baldel'ndo. Aceite amarillo claro. EM (ISP): 380,3 ([M+H]+).
b) (S)-4-[3-(3.5-Difluoro-fenil)-pentil1-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
A una solucion agitada de (S)-4-{(Z)-2-[1-(3.5-difluoro-fenil)-ciclopropil]-vinil}-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (0.5 g) a temperatura ambiente en metanol (10 ml) bajo una atmosfera de argon se le anadio paladio sobre carbono (10%. 30 mg) y formato amonico (1.33g). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se elimino por filtracion. el filtrado se concentro. se anadio acetato de etilo y la mezcla se lavo con agua. La fase organica se separo. se seco sobre sulfato magnesico y se concentro para proporcionar (S)-4-[3- (3.5-difluoro-fenil)-pentil]-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (0.5 g) como un lfquido amarillo claro. EM (ISP): 384.3 ([M+H1+).
c) (S)-2-Amino-5-(3.5-difluoro-fenil)-heptan-1-ol
A (S)-4-[3-(3.5-difluoro-fenil)-pentil]-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (0.5 g) se le anadio bajo una atmosfera de argon una solucion de HCl 5.5 M en etanol (2 ml). La mezcla se agito durante 16 h. La mezcla se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano y se anadio un exceso de amoniaco en metanol y algo de gel de sflice. Los solventes se evaporaron y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: diclorometano/metanol= 90:10) para proporcionar (S)-2-amino-5-(3.5- difluoro-fenil)-heptan-1-ol (0.27g) como un lfquido incoloro. EM (ISP): 244.3 ([M+H]+).
d) (4S)-4-[3-(3.5-Difluoro-fenil)-pentil1-4.5-dihidro-oxazol-2-ilamina
En analogfa al ejemplo 1d se hizo reaccionar (S)-2-amino-5-(3.5-difluoro-fenil)-heptan-1-ol con bromuro de cianogeno para proporcionar (4S)-4-[3-(3.5-difluoro-fenil)-pentil]-4.5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Lfquido amarillo claro. EM (ISP): 269.3([M+H1+).
Ejemplo 125
(S)-4-[(R)-2-(4-TrifluorometN-fenoxi)-propM]-4,5-dihidro-oxazol-2-Namma
imagen184
NH
2
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((S)-2-hidroxi-propil)-2.2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 4-trifluorometil-fenol. Aceite viscoso amarillo claro. EM (ISP): 289.1 ([M+H]+).
Ejemplo 126
3-[2-((S)-2-Amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etoxi]-fenol
5
10
15
20
25
O
,nh2
w
,N
imagen185
O
OH
A una solucion agitada de (S)-4-[2-(3-benciloxi-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (0,04 g) a temperatura ambiente en metanol (2 ml) bajo una atmosfera de argon se le anadio paladio sobre carbono (10%, 15 mg). La mezcla se agito a temperatura ambiente bajo una atmosfera de hidrogeno durante 1 hora. El catalizador se elimino por filtracion, el filtrado se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna para proporcionar 3-[2-((S)-2- amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etoxi]-fenol (0,018 g) como un aceite amarillo claro. EM (ISP): 223,3 ([M+H]+).
Ejemplo 127
3-[2-((S)-2-Amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etoxi]-benzoato de metilo
O
nh2
w
,N
O
O
imagen186
O
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de metil 3-hidroxibenzoato en lugar de 4-clorofenol. Aceite viscoso naranja. EM (ISP): 265,1 ([M+H]+).
Ejemplo 128
(S)-4-[2-(3-Tetrazol-1-il-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH,
/ V v1
N=N N^N
r1
N
El compuesto del tttulo se obtuvo en analog^a al ejemplo 3 comenzando a partir de 3-tetrazol-1-il-fenol en lugar de 4- clorofenol. Goma incolora. EM (ISP): 275,1 ([M+H]+).
Ejemplo 129
(S)-4-[2-(3-Metanosulfonil-fenoxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
O
NH,
{
,N
O
//
O
O
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 3-metanosulfonil-fenol en lugar de 4-clorofenol. Solido blanco. EM (ISP): 285,1 ([M+H]+).
NH,
imagen187
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 3,5-difluorofenol en lugar de 4- clorofenol. Solido blanco. EM (ISP): 243,3 ([M+H]+).
Ejemplo 131
(S)-4-[2-(5-Trifluorometil-piridin-2-iloxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH,
O
N
F
O
F
5
O
N
F
imagen188
O
F
a) (S)-2.2-Dimetil-4-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-iloxi)-etil1-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
imagen189
A una solucion agitada de (S)-4-(2-hidroxietil)-2.2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (300 mg; CAS 10 147959-18-0) en THF (4 ml) bajo una atmosfera de argon se le anadio hidruro sodico (59 mg. dispersion al 60% en
aceite). La suspension resultante se calento a 50 °C durante 20 min. y despues se enfrio a 0 °C. Una solucion de 2- cloro-5-trifluorometil-piridina (222 mg) en THF (2 ml) se anadio entonces por goteo y la mezcla resultante se calento a 70 °C durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperature ambiente y se diluyo con acetato de etilo. La mezcla se lavo con salmuera saturada. las fases se separaron y la fase organica se seco sobre sulfato sodico y se 15 concentro al vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2; gradiente: heptano/EtOAc) para proporcionar (S)-2,2-dimetil-4-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-iloxi)-etil]-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (393 mg. 82 %) como un aceite incoloro. EM (ISP): 391.3 ([m+H]+).
b) (S)-2-Amino-4-(5-trifluorometil-piridin-2-iloxi)-butan-1-ol
5
10
15
20
25
HO NH
imagen190
2
O
imagen191
A una solucion de acido trifluoroacetico (0,23 ml) en agua (9 ml) se anadio por goteo una solucion de (S)-2,2-dimetil- 4-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-iloxi)-etil]-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (390 mg) en acetontrilo (1,5 ml). La mezcla se calento durante 90 min. a 80 °C con agitacion. La mezcla se enfrio entonces a temperature ambiente y se hizo basica mediante la adicion de solucion acuosa de hidroxido sodico 2 M, despues se diluyo con acetato de etilo y se lavo secuencialmente con agua y con salmuera saturada. La fase organica se separo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacfo para proporcionar (S)-2-amino-4-(5-trifluorometil-piridin-2-iloxi)-butan-1-ol (284 mg, cuant.) como un aceite amarillo. EM (iSp): 251,2 ([M+H]+).
c) (S)-4-[2-(5-Trifluorometil-piridin-2-iloxi)-etil1-4.5-dihidro-oxazol-2-ilamina
En analog^a al ejemplo 1d se hizo reaccionar (S)-2-amino-4-(5-trifluorometil-piridin-2-iloxi)-butan-1-ol con bromuro de cianogeno para proporcionar (S)-4-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-iloxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Solido blanco. EM (ISP): 276,2 ([M+H]+).
Ejemplo 132
(S)-4-[(S)-2-(5-TrifluorometM-piridm-2-Moxi)-propM]-4,5-dihidro-oxazol-2-Mamma
imagen192
NH
2
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 131 comenzando a partir de (S)-4-((S)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 2-cloro-5-trifluorometil-piridina. Solido blanco. EM (iSP): 290,1 ([M+H]+).
Ejemplo 133
(S)-4-[(R)-2-(5-Trifluorometil-piridin-2-iloxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen193
NH
2
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 131 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-butil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 2-cloro-5-trifluorometil-piridina. Aceite incoloro. EM (ISP): 304,1 ([M+H]+).
imagen194
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 131 comenzando a partir de (S)-4-((S)-2-hidroxi-butil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 2-cloro-5-trifluorometil-piridina. Aceite incoloro. EM (ISP): 304,1 ([M+H]+).
5 Ejemplo 135
(S)-4-[2-(6-Trifluorometil-piridin-3-iloxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
O
,nh2
w
,N
F
imagen195
O
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 3-hidroxi-6-trifluorometil-piridina en lugar de 4-clorofenol. Solido blanco. EM (ISP): 276,2 ([M+H]+).
10 Ejemplo 136
3-[2-((S)-2-Amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etoxi]-benzoato de bencilo
O
,NH2
W
yN
O
O
imagen196
O
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 3-hidroxibenzoato de bencilo en 15 lugar de 4-clorofenol. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 341,1 ([M+H]+).
Ejemplo 137
(S)-4-[2-(5-Fluoro-pirimidin-2-iloxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
O
,NH2
W
,N
F
N
O
N
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 131 comenzando a partir de (S)-4-(2-hidroxietil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 2-cloro-5-fluoro-pirimidina. Solido blanco. EM (ISP): 227,2 ([M+H]+).
5
10
15
20
25
Ejemplo 138
(S)-4-[2-(4-MetN-pirimidm-2-Noxi)-etM]-4,5-dihidro-oxazol-2-Namma
O
nh2
w
,N
imagen197
O
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 131 comenzando a partir de (S)-4-(2-hidroxietil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 2-cloro-4-metil-pirimidina. Aceite incoloro. EM (ISP): 223,2 ([M+H]+).
Ejemplo 139
(S)-4-[2-(4-Trifluorometil-pirimidin-2-iloxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
nh2
O
w
,N
F
imagen198
O
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 131 comenzando a partir de (S)-4-(2-hidroxietil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 2-cloro-4-trifluorometil-pirimidina. Aceite incoloro. EM (ISP): 277,1 ([M+H]+).
Ejemplo 140
(S)-4-[(S)-2-(3-Benciloxi-fenoxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen199
imagen200
NH
2
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 94 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-butil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 3-benciloxi-fenol. Goma amarilla clara. EM (ISP): 341,1 ([M+H]+).
Ejemplo 141
3-[(S)-1-((S)-2-Amino-4,5-dihidro-oxazol-4-ilmetil)-propoxi]-fenol
imagen201
NH,
A una solucion de (S)-4-[(S)-2-(3-benciloxi-fenoxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (60 mg) en metanol (3 ml) a temperatura ambiente se anadio paladio al 10% sobre carbono (19 mg). La mezcla se agito bajo una atmosfera de hidrogeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 1 h. El catalizador se elimino pro filtracion a traves de decalite, se lavo con metanol y con diclorometano, y el filtrado se concentro al vacfo para proporcionar 3-[(S)-1-((S)-2-amino-4,5- dihidro-oxazol-4-ilmetil)-propoxi]-fenol como un solido blanco (44 mg, cuant.); Em (ISP): 251,2 ([M+h]+).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 142
(S)-4-{2-[1-(3,5-Difluoro-fenil)-cidopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen202
F
nh2
a) 1-(3.5-Difluoro-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo
A una mezcla 3.5-difluoro-fenilacetonitrilo (11.48 g). 1,2-dibromoetano (42.2 ml) y cloruro de benciltrietilamonio (0.68 g) se le anadio la solucion de hidroxido sodico (50% en agua. 30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito vigorosamente durante la noche. Se anadio agua y la fase acuosa se extrajo dos veces con eter dietflico. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2; heptano/EtOAc) para proporcionar 1 -(3.5-difluoro-fenil)- ciclopropanocarboni-trilo como un solido rosa claro (8.23 g). 1H-RMN (300 Mhz. CDCl3. □): 1.40-1.44. (m. 2H). 1.781.82 (m. 2H). 6.70-6.85 (m. 3H).
b) 1-(3.5-Difluoro-fenil)-ciclopropanocarbaldehido
A una solucion agitada y enfriada (-78°C) de 1-(3.5-difluoro-fenil)-ciclopropanocarbaldel'ndo (8.0 g) en tolueno (300 ml) bajo una atmosfera de argon se le anadio lentamente una solucion de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (44.6 ml; 1.2M en tolueno). La mezcla se agito durante 1 h. despues se retiro el bano de hielo y la mezcla de reaccion se paro al anadir una solucion acuosa de sal de Seignette. Tras agitar durante 10 min. se anadio acetato de etilo. La fase organica se separo. se lavo con salmuera. se seco sobre MgSO4 y se concentro. El residuo se destilo al vado (Kugelrohr 160°C. 1.2 mbar) para proporcionar 1-(3.5-difluoro-fenil)-ciclopropanocarbaldel'ndo como un lfquido marron claro (7.0 g). 1H-RMN (300 MHz. CDCla. □): 1.40-1.44 (m. 2H). 1.56-1.62 (m. 2H). 6.72-6.85 (m. 3H). 9.14 (s. 1H).
c) r1-(3.5-Difluoro-fenil)-ciclopropil1-acetaldehido
A una solucion agitada y enfriada (0°C) de cloruro de (metoximetil)trifenilofosfonio (24.9 g) en tetrahidrofurano (190 ml) bajo una atmosfera de argon se le anadio lentamente una solucion de tercbutoxido potasico en tetrahidrofurano (30 ml) seguido (despues de 30 min. de agitacion) de una solucion de 1-(3.5-difluoro-fenil)-ciclopropanocarbaldel'ndo (6.3 g) en tetrahidrofurano (40 ml). La agitacion continuo durante la noche. despues la mezcla de reaccion se paro al anadir una solucion acuosa de cloruro sodico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces y las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El eter de enol bruto se disolvio en acetona (20 ml) y se agito con acido clorhfdrico acuoso 6 M (40 ml) durante 6 horas a temperatura ambiente. Se anadio acetato de etilo. la fase organica se separo. se lavo con salmuera. se seco sobre MgSO4 y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2; heptano/EtOAc = 4:1) para proporcionar [1-(3.5-difluoro-fenil)- ciclopropil]-acetaldel'ndo como un lfquido amarillo (2.55 g). 1H-RMN (300 MHz. CDCl3. □): 0.92-0.98 (m. 2H). 1.001.06 (m. 2H). 2.65 (d. J=2 Hz. 2H). 6.60-6.67 (m. 1H). 6.75-6.81 (m. 2H). 9.74 (t. J=2 Hz. 1H).
d) 2-[1-(3.5-difluoro-fenil)-ciclopropil1-etanol
A una solucion agitada y enfriada (0°C) de borhidruro sodico (1.0 g) en metanol (20 ml) bajo una atmosfera de argon se le anadio lentamente una solucion de [1-(3.5-difluoro-fenil)-ciclopropil]-acetaldeddo en metanol (10 ml). La agitacion continuo a temperatura ambiente durante la noche. despues la mezcla de reaccion se paro mediante la adicion lenta de agua. El metanol se evaporo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para proporcionar 2-[1-(3.5-difluoro-fenil)- ciclopropil]-etanol como un lfquido amarillo (2.37 g). 1H-RMN (300 MHz. CDCl3. □): 0.76-0.86 (m. 4H). 1.85 (t. J=7 Hz. 2H). 3.61-3.62 (m. 2H). 6.60-6.67 (m. 1H). 6.78-6.85 (m. 2H).
e) (S)-4-(2-[1-(3.5-Difluoro-fenil)-ciclopropil1-etil)-4.5-dihidro-oxazol-2-ilamina
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 12 comenzando a partir de 2-[1-(3.5-difluoro-fenil)- ciclopropil]-etanol en lugar de 4.4.4-trifluoro-3-fenil-butan-1-ol. Solido blanco. EM (ISP): 267.2 ([M+H]+).
Ejemplo 143
(S)-4-{2-[1-(3-Cloro-5-fluoro-fenil)-ciclopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
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imagen203
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 91 comenzando a partir de 3-cloro-5-fluoro-fenilaceto-nitrilo en lugar de 3-cloro-4-fluoro-feniloacetonitrilo. Aceite incoloro. EM (ISP): 283,1 ([M+H]+).
Ejemplo 144
(S)-4-{2-[1-(4-Bromo-feml)-cidopropM]-etM}-4,5-dihidro-oxazol-2-Namma
NH,
O
imagen204
Br
El compuesto del titulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 91 comenzando a partir de 4-bromo-fenilacetonitrilo en lugar de 3-cloro-4-fluoro-feniloacetonitrilo. Solido blanco. EM (ISP): 309,1, 311,0 ([M+H]+).
Ejemplo 145
(S)-4-[2-(6-Cloro-piridin-3-iloxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH,
O
N
Cl
imagen205
O
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 3-hidroxi-6-cloro-piridina en lugar de 4-clorofenol. Solido blanco. EM (ISP): 244,2 ([[37Cl}M+H]+), 242,2 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 146
(S)-4-[2-(6-Bromo-piridin-3-iloxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH,
O
N
Br
imagen206
O
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3 comenzando a partir de 3-hidroxi-6-bromo-piridina en lugar de 4-clorofenol. Solido blanco. EM (ISP): 288,0 ([{81Br}M+H]+), 286,0 ([{79Br}M+H]+).
5
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15
20
25
O
N
Br
imagen207
O
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 131 comenzando a partir de (S)-4-(2-hidroxietil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 5-bromo-2-fluoro-piridina. Solido blanco. EM (ISP): 287,9 ([{81Br}M+H]+), 286,0 ([{79Br}M+H]+).
Ejemplo 148
(S)-4-[2-(1-Piridm-3-M-cidopropM)-etM]-4,5-dihidro-oxazol-2-Mamma
imagen208
y
N
nh2
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 30 comenzando a partir de 1-(6-cloro-pirid-3-il)- ciclopropanocarbaldetndo en lugar de 1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbaldel'ndo (decloracion hidrogenolttica completa ocurrio en el paso d). Aceite amarillo claro. EM (iSp): 232,1 ([M+H]+).
Ejemplo 149
(S)-4-[2-(5-Cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
O
nh2
W
,N
imagen209
Cl
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 131 comenzando a partir de (S)-4-(2-hidroxietil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato ([{37Cl}M+H]+), 242,2 ([{35Cl}M+H]+).
de terc-butilo y 5-cloro-2-fluoro-piridina. Solido blanco. EM (ISP): 244,3
O
Ejemplo 150
(S)-4-[2-(4-Fluoro-fenilsulfanil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
O
NH,
W
,,N
F
S
a) (S)-4-[2-(4-Fluoro-fenilsulfanil)-etil1-2.2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
A una solucion agitada de (S)-4-(2-hidroxietil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (1,0 g) a 0°C (enfriado en hielo) en diclorometano (25 ml) bajo una atmosfera de argon se le anadio N-etildiisopropilamina (3,5 ml)
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y cloruro de metanosulfonilo (0,56 g). La mezcla se agito a 0°C durante 2,5 horas. Se anadio agua y la mezcla se extrajo 3 veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se evaporaron para proporcionar (S)-4-(2-metanosulfoniloxi-etil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo bruto. A una solucion agitada de este compuesto (1,4 g) a temperatura ambiente en tetrahidrofurano (15 ml) bajo una atmosfera de argon se le anadio 4-fluorotiofenol (1,11g) y trietilamina (0,88 g). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2; heptano/EtOAc = 4:1) para proporcionar (S)-4-[2-(4-fluoro-fenilsulfanil)-etil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (1,0 g) como un aceite incoloro que se utilizo para el siguiente paso.
b) (S)-2-Amino-4-(4-fluoro-fenilsulfanil)-butan-1-ol
A (S)-4-[2-(4-fluoro-fenilsulfanil)-etil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (0,5 g) se le anadio bajo una atmosfera de argon una solucion de HCl 5,5 M en etanol (2 ml). La mezcla se agito durante 16 h. La mezcla se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano y se anadio un exceso de amoniaco en metanol y algo de gel de sflice. Los solventes se evaporaron y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: diclorometano/metanol= 90:10) para proporcionar (S)-2-amino-4-(4-fluoro- fenilsulfanil)-butan-1-ol (0,25g) como un ffquido incoloro. EM (ISP): 216,3 ([M+H]+).
c) (S)-4-[2-(4-Fluoro-fenilsulfanil)-etil1-4.5-dihidro-oxazol-2-ilamina
En analogfa al ejemplo 1d (S)-2-amino-4-(4-fluoro-fenilsulfanil)-butan-1-ol se hizo reaccionar con bromuro de cianogeno para proporcionar (S)-4-[2-(4-fluoro-fenilsulfanil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Aceite incoloro. EM (ISP): 241,2([M+H]+).
Ejemplo 151
(S)-4-[2-(4-Fluoro-bencenosulfonil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
F
imagen210
NH
r
O
O
N
2
a) (S)-4-[2-(4-Fluoro-bencenosulfonil)-etil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
A una solucion agitada de (S)-4-[2-(4-fluoro-fenilsulfanil)-etil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (0,25 g) a 0°C en acetato de etilo (2 ml) se le anadio una solucion de acido m-cloroperbenzoico (0,24 g) en acetato de etilo (2,5 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues se anadio una solucion saturada de sulfito sodico y una solucion saturada de bicarbonato sodico y la mezcla se agito durante 30 min. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo, las fases organicas combinadas se secaron con sulfato magnesico, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2; heptano/EtOAc = 4:1) para proporcionar (S)-4-[2-(4-fluoro-bencenosulfonil)-etil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (0,21 g) como un aceite incoloro que se utilizo para el siguiente paso.
b) (S)-2-Amino-4-(4-fluoro-bencenosulfonil)-butan-1-ol
A (S)-4-[2-(4-fluoro-fenilsulfonil)-etil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (0,21 g) se le anadio bajo una atmosfera de argon una solucion de HCl 5,5 M en etanol (2 ml). La mezcla se agito durante 4 h. La mezcla se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano y se anadio un exceso de amoniaco en metanol y algo de gel de sflice. Los solventes se evaporaron y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (columna: Isolute® Flash-NH2 de Separtis; eluyente: diclorometano/metanol= 90:10) para proporcionar (S)-2-amino-4-(4-fluoro- fenilsulfonil)-butan-1-ol (0,10 g) como un aceite incoloro. EM (ISP): 248,1 ([M+H]+).
c) (S)-4-[2-(4-Fluoro-fenilsulfonil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
En analogfa al ejemplo 1d (S)-2-amino-4-(4-fluoro-fenilsulfonil)-butan-1-ol se hizo reaccionar con bromuro de cianogeno para proporcionar (S)-4-[2-(4-fluoro-fenilsulfonil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Aceite incoloro. EM (ISP): 273,1([M+H]+).
Ejemplo 152
(S)-4-[(S)-2-(2,4,5-Trifluoro-fenoxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
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El compuesto del fftulo se obtuvo en analog^a al ejemplo 94 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-butil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 2,4,5-trifluoro-fenol. Goma incolora. EM (iSp): 289,3 ([M+H]+).
Ejemplo 153
imagen212
El compuesto del fftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 94 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-butil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 2-naftol. Solido blanco. EM (ISP): 285,4 ([M+H]+).
Ejemplo 154
(S)-4-[1-(4-Fluoro-fenM)-1 -metil-etoximetil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
A
O
nh2
imagen213
F
a) (1-(1-Aliloxi-1-metil-etil)-4-fluoro-benceno
A una solucion agitada de hidruro sodico (1,47 g) en tetrahidrofurano seco (60 ml) se anadio por goteo bajo una atmosfera de argon una solucion de 2-(4-fluorofenil)-2-propanol (4,35 g) en tetrahidrofurano seco (10 ml). La suspension amarilla resultante se agito a temperatura ambiente durante 10 min. Se anadio lentamente una solucion de bromuro de alilo (3,1 ml) se diluyo en tetrahidrofurano seco (10 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 30 min. y se apro mediante la adicion de agua. La solucion se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2; gradiente: heptano/EtoAc 100:0 -> 90:10) para proporcionar 1-(1-aliloxi-1-metil-etil)-4-fluoro- benceno (3,30 g, 60 %) como un ffquido amarillo claro. EM (EI): 179,0 ([M-CH3]).
b) (S)-3-[1-(4-Fluoro-fenil)-1-metil-etoxi1-propano-1.2-diol
AD-MIX-beta (3,25 g) se agito en t-BuOH/H2O 1:1 (24 ml) durante 15 min. y se enfrio a 0 ° C. A esta solucion se anadio 1-(1-aliloxi-1-metil-etil)-4-fluoro-benceno (0,50 g). La mezcla se agito durante 16 h a 0 ° C. La mezcla de reaccion se trato con sulfito sodico y se agito durante 30 min. La solucion se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El producto se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2; heptano/EtOAc 2:1) para proporcionar (S)-3-[1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etoxi]- propano-1,2-diol (0,47 g, 80 %) como un ffquido amarillo claro. EM (EI): 213,0 ([M-CH3]), 137,0 (F-CaH4-C(CH3)2+)
c) (R)-1-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-3-[1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etoxi1-propan-2-ol
A una solucion de (S)-3-[1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etoxi]-propano-1,2-diol (0,46g) en tetrahidrofurano (6 ml) se le anadio imidazol (0,32g ) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catafftica). La mezcla se enfrio a 0 °C y una solucion de terc-butil(cloro)dimetilsilano (0,32 g) en tetrahidrofurano (2 ml) se anadio por goteo. Tras 2 horas a 0° C, la mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 16 horas. Se anadio agua y la mezcla se extrajo dos veces con eter diefflico. Las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El producto
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bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2; gradiente: heptano/EtOAc 90:10 -> 75:25) para proporcionar (R)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-[1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etoxi]-propan-2-ol (0,57 g, 83 %) como un kquido incoloro.
1H RMN (300 MHz, CDCI3, □): 0,00 (s, 6H), 0,82 (s, 9H),1,48 (s, 6H), 2,49 (bs, 1H), 3,15 (d, J= 4Hz, 2H), 3,56 (t, J= 4 Hz, 2H), 3,68 (m, 1H)
d) ((S)-2-Azido-3-[1-(4-fIuoro-fenii)-1-metiI-etoxi1-propoxi)-terc-butiI-dimetiI-siIano
A una mezcIa agitada de (R)-1-(terc-butiI-dimetiI-siIaniIoxi)-3-[1-(4-fIuoro-feniI)-1-metiI-etoxi]-propan-2-oI (560 mg) y trietiIamina (0,3 mI) en dicIorometano (5 mI) a 0 °C se Ie anadio cIoruro de metano suIfoniIo (225 mg). La mezcIa se agito durante 30 min. a 0°C y 2 h a temperatura ambiente, despues se anadio soIucion saturada de cIoruro de amonio y dicIorometano. La fase acuosa se extrajo una segunda vez con dicIorometano, y Ias fases organicas combinadas se Iavaron con saImuera y se secaron sobre MgSO4. EI soIvente se evaporo y eI producto se seco bajo un vado eIevado. EI mesiIato (324 mg) se disolvio en 1 mI de DMF y se anadio azida sodica (100 mg). La mezcIa de reaccion se agito a 100°C durante 16 horas. La reaccion se paro con agua y se extrajo dos veces con acetato de etiIo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. Ei producto bruto se purifico mediante cromatograffa en coiumna (SO2; gradiente: heptano/EtOAc 100:0 -> 90:10) para proporcionar {(S)-2-azido- 3-[1-(4-fIuoro-feniI)-1-metiI-etoxi]-propoxi}-terc-butiI-dimetiI-siIano ( 140 mg) como un Ifquido amariiio ciaro.
1H RMN (300 MHz, CDCI3, D):1,56 (s, 6H), 1,97 (bs, 1H), 3,33 (d, J=4,8 Hz, 2H), 3,59-3,66 (m, 2H), 3,72-3,74 ( m, 1H), 7,03 (t, J= 7,5 Hz), 7,36-7,41 (dd, J=7,5 Hz, J=4,2 Hz).
e) (R)-2-Amino-3-[1-(4-fIuoro-feniI)-1-metiI-etoxi1-propan-1-oI
A una soIucion agitada de hidruro de aiuminio iitio (41 mg) en tetrahidrofurano seco (2 mi) se anadio por goteo bajo una atmosfera de argon una soIucion de {(S)-2-azido-3-[1-(4-fIuoro-feniI)-1-metiI-etoxi]-propoxi}-terc-butiI-dimetiI- siiano (200 mg) en tetrahidrofurano seco (0,5 mi). La mezcIa de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 48 horas y se paro mediante ia adicion de agua (0,04 mi), NaOH 4 N (0,04 mi) y H2O ( 0,12 mi). La suspension se agito durante 30 min. y se fiitro a traves de Ceiite y MgSO4. EI fiitrado se evaporo para proporcionar (R)-2-amino-3- [1-(4-fIuoro-feniI)-1-metiI-etoxi]-propan-1-oI bruto (128 mg) como un Ifquido amariiio ciaro. eM (ISP): 228,3 ([M+H]+)
f) (S)-4-[1-(4-FIuoro-feniI)-1-metiI-etoximetiI1-4.5-dihidro-oxazoI-2-iIamina
En analogfa ai ejempio 1d, (R)-2-amino-3-[1-(4-fIuoro-feniI)-1-metiI-etoxi]-propan-1-oI se hizo reaccionar con bromuro de cianogeno para proporcionar (S)-4-[1-(4-fIuoro-feniI)-1-metiI-etoximetiI]-4,5-dihidro-oxazoI-2-iIamina. Aceite incoIoro. EM (ISP): 253,3 ([M+H]+).
Ejempio 155
(S)-4-[(S)-1-(4-Fluoro-fenM)-etoximetM]-4,5-dihidro-oxazol-2-Namma
rV
I //K-NH2
r 'N 2
imagen214
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejempio 154 comenzando a partir de (S)-1-(4-fiuorofenii)-etanoI en lugar de 2-(4-fiuorofenii)-2-propanoI. L^quido amariiio ciaro. EM (ISP): 239,0 ([M+H]+).
Ejempio 156
(S)-4-((S)-1-fenil-propoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen215
nh2
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejempio 154 comenzando a partir de (S)-1-fenii-propan-1-oi en lugar de 2-(4-fiuorofenii)-2-propanoI. L^quido amariiio ciaro. EM (ISP): 235,2 ([M+H]+).
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NH
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El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 94 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-butil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 7-hidroxiquinolina. Goma incolora. EM (ISP): 286,3 ([M+H]+).
Ejemplo 158
(S)-4-[(S)-2-(2,4-Dicloro-fenoxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen217
NH
2
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 94 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-butil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 2,4-dicloropiridina. Goma incolora. EM (ISP): 307,3 ([{37Cl}M+H]+), 305,2 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 303,3 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 159
(S)-4-[(S)-2-(Quinolin-6-iloxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen218
NH,
El compuesto del tttulo se obtuvo en analog^a al ejemplo 94 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-butil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 6-hidroxiquinolina. Goma incolora. EM (ISP): 286,3 ([M+H]+).
Ejemplo 160
(S)-4-[(S)-2-(3,5-Bis-benciloxi-fenoxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen219
imagen220
O^. .-s. ,O
imagen221
NH
O
N
O
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El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 94 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-butil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 3,5-bis-benciloxi-fenol. Goma naranja. EM (ISP): 447,3 ([M+H]+).
Ejemplo 161
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NH,
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 141 comenzando a partir de (S)-4-[(S)-2-(3,5-bis-benciloxi- fenoxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina en lugar de (S)-4-[(S)-2-(3-benciloxi-fenoxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2- ilamina. Solido marron claro. EM (ISP): 267,3 ([M+H]+).
Ejemplo 162
(S)-4-[3,3-Difluoro-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
F
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ov
N
F
NH2
a) 1-(4-Fluoro-fenil)-pent-4-en-1-ol
Se colocaron virutas de magnesio (1,28 g) en un frasco de 4 cuellos bajo una atmosfera de argon. Se anadieron cristales de yodo y la mezcla se calento hasta consumir el yodo. El magnesio se recubrio con tetrahidrofurano (20 ml) y se anadio 4-bromo-1-buteno (6,75 g) disuelto en tetrahidrofurano seco (20 ml) por goteo a la mezcla de reaccion. La solucion en ebullicion se calento entonces 1 hora a 70° C, despues se redujo la temperatura a 50 °C y se anadio 4-fluorobenzaldetndo (6,21g) disuelto en tetrahidrofurano seco (90 ml) por goteo a la mezcla de reaccion. Tras agitar durante 1 hora, la mezcla de reaccion se enfrio y se paro con solucion de cloruro de amonio. La solucion se extrajo dos veces con eter dietflico y las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4. El solvente se evaporo y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2; heptano/EtOAc 4:1 -> 75:25) para proporcionar 1-(4-fluoro-fenil)-pent-4-en-1-ol (4,94 g, 55%) como un lfquido amarillo claro. EM (EI): 180,0 ([M+H]+)), 125,0 (F-CaH4CH+OH)
b) 1-(4-Fluoro-fenil)-pent-4-en-1-ona
A una solucion agitada de 1-(4-fluoro-fenil)-pent-4-en-1-ol (4,9 g) en diclorometano (5 ml) se le anadio clorocromato de piridinio (7,033g). La mezcla de reaccion se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. Se anadio gel de sflice y el solvente se evaporo. La cromatograffa en columna (SO2; heptano/EtOAc 4:1) proporciono 1-(4-fluoro- fenil)-pent-4-en-1-ona (4,67 g, 96%) como un lfquido amarillo claro. MS (EI): 178,0 ([M+H]+)), 123,0 (F-C6H4C0+)
c) 1- (1,1-Difluoro-pent-4-enil)-4-fluoro-benceno
A una solucion agitada de 1-(4-fluoro-fenil)-pent-4-en-1-ona (3,0g) en tolueno (3ml) se le anadio trifluoruro de bis(2- metoxietil)aminoazufre (4,90 ml) y la solucion se calento a 70 °C durante 16 horas. Se anadio mas trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (3,2 ml) y la agitacion continuo a 70 °C durante 48 horas. La mezcla de reaccion se enfrio, se diluyo con diclorometano y se neutralizo con una solucion de bicarbonato sodico 1 M. La fase organica se seco sobre MgSO4 y se evaporo y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2; heptano) para proporcionar 1-(1, 1-difluoro-pent-4-enil)-4-fluoro-benceno (1,77 g, 53%) como un lfquido amarillo claro. EM (EI): 200 ([M+H]+ )), 145,0 (F-C6H4F2+)
d) (S)-4-[3, 3-Difluoro-3-(4-fluoro-fenil)-propil1-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
El compuesto del t^tulo se obtuvo en analogfa a la secuencia del ejemplo 154 comenzando a partir de 1-(1, 1- difluoro-pent-4-enil)-4-fluoro-benceno en lugar de (1-(1-aliloxi-1-metil-etil)-4-fluoro-benceno en el paso b). Solido blanco. EM (ISP): 259,1 ([M+H]+).
Ejemplo 163
(S)-4-[2-(5-Fluoro-piridin-2-iloxi)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen224
O
N
O
F
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 131 comenzando a partir de (S)-4-(2-hidroxietil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 2,5-difluoro-piridina. Solido blanco. EM (ISP): 226,2 ([M+H]+).
Ejemplo 164
(S)-4-[(S)-3-(4-Fluoro-fenM)-pentM]-4,5-dihidro-oxazol-2-Namma
NH
imagen225
2
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 12 comenzando a partir de (S)-3-(4-fluoro-fenil)-pentan-1-ol en lugar de 4,4,4-trifluoro-3-fenil-butan-1-ol. Aceite amarillo claro. EM (ISP): 251,4 ([M+H]+).
10
Ejemplo 165
(S)-4-[(R)-3-(4-Fluoro-fenil)-pentil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
NH
imagen226
2
15 El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 12 comenzando a partir de (R)-3-(4-fluoro-fenil)-pentan-1-ol en lugar de 4,4,4-trifluoro-3-fenil-butan-1-ol. Aceite amarillo claro. EM (ISP): 251,4 ([M+H]+).
Ejemplo 166
(S)-4-[(S)-2-(5-Fluoro-piridin-2-iloxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen227
NH
2
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 131 comenzando a partir de (S)-4-((S)-2-hidroxi-butil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 2,5-difluoro-piridina. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 254,2 ([M+H]+).
5
10
15
20
25
30
35
imagen228
(S)-4-[(S)-2-(5-Cloro-piridin-2-iloxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
El compuesto del tttulo se obtuvo en analog^a al ejemplo 131 comenzando a partir de (S)-4-((S)-2-hidroxi-butil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 5-cloro-2-fluoro-piridina. Aceite viscoso amarillo claro. EM (ISP): 272,1 ([{37Cl}M+H]+), 270,2 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 168
(S)-4-[(R)-1-(4-Fluoro-fenil)-etoximetil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
O
N
NH2
imagen229
F
El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 154 comenzando a partir de (R)-1-(4-fluorofenil)-etanol en lugar de 2-(4-fluorofenil)-2-propanol. Aceite incoloro. eM (ISP): 239,1 ([M+H]+).
Ejemplo 169
(S)-4-((R)-1-fenil-propoximetil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen230
O
/)
N
nh2
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 154 comenzando a partir de (R)-1-fenil-propan-1-ol en lugar de 2-(4-fluorofenil)-2-propanol. Aceite incoloro. EM (ISP): 235,2 ([M+H]+).
Ejemplo 170
(S)-4-[(S)-1-(3-Cloro-5-fluoro-fenil)-etoximetil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen231
Cl
F
NH2
a) (S)-1-(3-Cloro-5-fluoro-fenil)-etanol
A una solucion agitada de (R)-MeCBS oxazaborolidina (2,9 ml, solucion 1M en tolueno) en tetrahidrofurano seco (5 ml) se le anadio por goteo un complejo de borano-THF (17,4 ml, solucion 1M en tetrahidrofuran) bajo una atmosfera de argon. La solucion se enfrio a 0°C y se anadio por goteo 3'-cloro-5'-fluoroacetofenona (5,0 g) disuelta en
tetrahidrofurano seco (5 ml) a la mezcla de reaccion en 40 min. La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a 0 °C y se paro lentamente con metanol (5ml) seguido por la adicion de HCl 4M en etanol (1 ml). Tras agitar la mezcla durante 5 min. a 0 °C, se retiro el bano de hielo y la suspension blanca se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La suspension se filtro sobre celite y el filtrado se evaporo sobre gel de sflice para su purificacion. La 5 cromatograffa en columna (SiO2; heptano/EtOAc) proporciono (S)-1-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-etanol (4,50 g, 89%)
como un lfquido incoloro.
1H RMN (300 MHz, CDCla, □): 1,48 (d, J=6,3 Hz, 3H), 1,92 (bs, 1H), 4,87 (q, J=6,6 Hz), 6,98 (m, 2H), 7,16 (s, 1H).
b) (S)-4-[(S)-1-(3-Cloro-5-fluoro-fenil)-etoximetil1-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina 10 El compuesto del tttulo se obtuvo en analogfa a la secuencia del ejemplo 154 comenzando a partir de 1(S)-1-(3- cloro-5-fluoro-fenil)-etanol en lugar de 2-(4-fluorofenil)-2-propanol. Solido blanco. EM (ISP): 273,2 ([M+H]+).
Ejemplo 171
(S)-4-(2-Benciloxi-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
O
NH2
w
,N
imagen232
15
a) (S)-4-(2-Benciloxi-etil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
imagen233
A una solucion de (S)-4-(2-hidroxi-etil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (200 mg) en THF (5 ml) a temperatura ambiente se le anadio secuencialmente yoduro de tetrabutilamonio (15 mg) e hidruro sodico (35 mg, 20 dispersion al 60% en aceite mineral). Tras agitar la mezcla durante 5 min. a temperatura ambiente, se anadio por goteo bromuro de bencilo (0,10 ml) y la agitacion continuo durante otras 16 h. La mezcla se paro mediante la adicion de solucion saturada acuosa de cloruro de amonio (3 ml), se diluyo con agua, y se extrajo dos veces con eter dietflico. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron, y el filtrado se concentro al vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2; heptano/EtOAc) para proporcionar (S)-4-(2- 25 benciloxi-etil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo como un aceite incoloro (199 mg, 73%); EM (ISP): 336,3 ([M+H]+).
b) (S)-4-(2-Benciloxi-etil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 3b-c comenzando a partir de (S)-4-(2-benciloxi-etil)-2,2- 30 dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 221,3 ([M+H]+).
Ejemplo 172
(S)-4-(4-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen234
nh2
5
10
15
20
25
Ejemplo 173
(S)-4-[(S)-3-(4-Cloro-feml)-butM]-4,5-dihidro-oxazol-2-Mamma
NH„
imagen235
Cl
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 12 comenzando a partir de (R)-3-(4-cloro-fenil)-butan-1-ol (sintetizado de acuerdo con un procedimiento descrito en J. Org. Chem. 2005, 70, 4133) en lugar de 4,4,4-trifluoro-3- fenil-butan-1-ol. Aceite amarillo claro. EM (ISP): 253,2 ([M+H]+).
Ejemplo 174
(S)-4-[(R)-2-(4-Cloro-fenoxi)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen236
NH
2
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 45 comenzando a partir de (S)-4-((S)-2-hidroxi-propil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 4-cloro-fenol. Aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 257,2 ([{37Cl}M+H]+), 255,2 ([{35Cl}M+H]+).
Ejemplo 175
(S)-4-[(S)-2-(4-Nitro-fenoxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
O.
imagen237
NH
O
2
El compuesto del tftulo se obtuvo en analogfa al ejemplo 94 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-butil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 4-nitro-fenol. Aceite amarillo claro que cristalizo al dejarlo durante la noche en diclorometano/heptano (1:1). EM (ISp): 280,3 ([M+H]+).
Ejemplo 176
(S)-4-[(S)-2-(4-Metanosulfonil-fenoxi)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
imagen238
O
El compuesto del tttulo se obtuvo en analog^a al ejemplo 94 comenzando a partir de (S)-4-((R)-2-hidroxi-butil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo y 4-metanosulfonil-fenol. Goma incolora. EM (ISP): 313,1 ([M+H]+).
5

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    1. Un compuesto
    (4S)-4-(4,4,4-trifluoro-3-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (4S)-4-(3-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (4S)-4-(3-fenil-pentil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (4S)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (4S)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-pentil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (4S)-4-metil-4-(3-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (4S)-4-[3-(4-cloro-fenil)-pentil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (4S)-4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-pentil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (4S)-4-(3-m-tolil-pentil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (s)-4-[(S)-3-(4-fluoro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (s)-4-[(R)-3-(4-fluoro-fenil)-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
    (4S)-4-[3-(3,5-difluoro-fenil)-pentil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    abarcados por la formula
    R'
    (Rl)n
    imagen1
    N H
    O
    I-4
    en el que
    R1 es hidrogeno, alquilo C1.7, alcoxi C1-7, alquilo C1.7 sustituido por halogeno, alcoxi C1.7 sustituido por halo-
    geno, ciano, nitro, hidroxi, C(O)O-alquilo C1.7, S(O)2-alquilo C1.7, C(O)OCH2-fenilo, OCH2-fenilo, tetrazol-1-ilo, fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, o es feniloxi opcionalmente sustituido por halogeno, o es ben- cilo opcionalmente sustituido por halogeno o es benciloxi opcionalmente sustituido por halogeno, en el que los sustituyentes para n> 1 pueden ser el mismo o diferente;
    R' es alquilo C1-7, alcoxi C1.7 o alquilo C1-7 sustituido por halogeno;
    R2 es hidrogeno o alquilo C1-7;
    Y es fenilo, naftilo, cicloalquilo C3.6 o piridin-2-o 3-ilo, pirimidin-2-ilo o quinolin-6 o 7-ilo;
    n es 1, 2 o 3;
    o una sal de adicion acida farmaceuticamente adecuada.
  2. 2. El compuesto
    (R')r
    imagen2
    R2
    I-5
    en el que
    R1 es hidrogeno, alquilo C1.7, alcoxi C1-7, alquilo C1.7 sustituido por halogeno, alcoxi C1.7 sustituido por
    halogeno, halogeno, ciano, nitro, hidroxi, C(O)O-alquilo C1-7, S(O)2-alquilo C1.7, C(O)OCH2-fenilo, OCH2-fenilo, tetrazol-1-ilo, fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, o es feniloxi opcionalmente sustituido por halogeno, o es bencilo opcionalmente sustituido por halogeno o es benciloxi opcionalmente sustituido por halogeno, en el que los sustituyentes para n> 1 pueden ser el mismo o diferente;
    R' es alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por halogeno;
    R2 es hidrogeno o alquilo C1-7;
    Y es fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-6 o pirididn-2- o 3-ilo, pirimidin-2-ilo o quinolin-6 o 7-ilo;
    n es 1, 2 o 3;
    o una sal de adicion acida farmaceuticamente adecuada.
  3. 3. Un compuesto
    (S)-4-(3-metil-3-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (s)-4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-metil-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o (s)-4-[3-(4-cloro-fenil)-3-metil-butil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina abarcado por la formula
    (R1)n
    R"
    imagen3
    NH„
    O
    I-7
    en el que
    R1 es hidrogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1.7, alquilo C1.7 sustituido por halogeno, alcoxi C1.7 sustituido por haloge-
    no, ciano, nitro, hidroxi, C(O)O-alquilo C1.7, S(O)2-alquilo C1-7, C(O)OCH2-fenilo, OCH2-fenilo, tetrazol-1-ilo, fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, o es feniloxi opcionalmente sustituido por halogeno, o es ben-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    cilo opcionalmente sustituido por halogeno o es benciloxi opcionalmente sustituido por halogeno, en el que los sustituyentes para n> 1 pueden ser el mismo o diferente;
    R” es alquilo C1-7, o alquilo C1-7 sustituido por halogeno;
    R2 es hidrogeno o alquilo C1-7;
    Y es fenilo, naftilo, cicloalquilo C3.6 o piridin-2- o 3-ilo, pirimidin-2-ilo o quinolin-6 o 7-ilo; n es 1, 2 o 3;
    o una sal de adicion acida farmaceuticamente adecuada.
  4. 4. Un compuesto
    (S)-4-{2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-[2-(1-fenil-ciclopropil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-{2-[1-(4-fluoro-fenil)-ciclopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (s)-4-{2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-ciclopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-{2-[1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-ciclopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (s)-4-{2-[1-(3,4-difluoro-fenil)-ciclopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (s)-4-{2-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-{2-[1-(3,5-difluoro-fenil)-ciclopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    (S)-4-{2-[1-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-ciclopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina o
    (S)-4-{2-[1-(4-bromo-fenil)-ciclopropil]-etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
    abarcados por la formula
    ,()
    (R')n
    imagen4
    N
    NH
    O
    I-8
    en el que
    R1 es hidrogeno, alquilo C1.7, alcoxi C1-7, alquilo C1.7 sustituido por halogeno, alcoxi C1.7 sustituido por haloge
    no, halogeno, ciano, nitro, hidroxi, C(O)O-alquilo C1.7, S(O)2-alquilo C1-7, C(O)OCH2-fenilo, OCH2-fenilo, tetrazol-1-ilo, fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, o es feniloxi opcionalmente sustituido por halogeno, o es bencilo opcionalmente sustituido por halogeno o es benciloxi opcionalmente sustituido por halogeno, en el que los sustituyentes para n> 1 pueden ser el mismo o diferente;
    m es 0, 1, 2 o 3;
    R2 es hidrogeno o alquilo C1-7;
    Y es fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-6 o piridin-2-o 3-ilo, pirimidin-2-ilo o quinolin-6 o 7-ilo
    n es 1, 2 o 3;
    o una sal de adicion acida farmaceuticamente adecuada.
  5. 5. El compuesto
    (RS)-4-(2,2-dimetil-3-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina abarcado por la formula (R1)n^^v^N
    y A T xVnhj-11
    R'' L-o" 2
    en el que
    R1 es hidrogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1.7, alquilo C1.7 sustituido por halogeno, alcoxi C1.7 sustituido por haloge
    no, ciano, nitro, hidroxi, C(O)O-alquilo C1-7, S(O)2-alquilo inferior, C(O)OCH2-fenilo, OCH2-fenilo, tetrazol-1- ilo, fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, o es feniloxi opcionalmente sustituido por halogeno, o es benciloxi opcionalmente sustituido por halogeno, en donde los sustituyentes para n> 1 pueden ser el mismo o diferente;
    R” es alquilo C1-7 o alquilo sustituido por halogeno,
    R2 es hidrogeno o alquilo C1-7;
    Y es fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-6 o piridin-2 o 3-ilo, pirimidin-2-ilo o quinolin-6 o 7-ilo;
    n es 1, 2 o 3;
  6. 6. El compuesto
    (4S)-4-(1-metil-3-fenil-propil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina abarcado por la formula
    en el que
    (R1)n
    R' R2
    N
    imagen5
    NH
    O
    I-14
    5
    10
    15
    20
    25
    -< 70 73
    R1 es hidrogeno, alquilo C1.7, alcoxi C1.7, alquilo C1-7 sustituido por halogeno, alcoxi C1.7 sustituido por haloge-
    no, halogeno, ciano, nitro, hidroxi, C(O)O-alquilo C1.7, S(O)2-alquilo C1.7, C(O)OCH2-fenilo, OCH2-fenilo, tetrazol-1-ilo, fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, o es feniloxi opcionalmente sustituido por halogeno, o es bencilo opcionalmente sustituido por halogeno o es benciloxi opcionalmente sustituido por halogeno, en el que los sustituyentes para n> 1 pueden ser el mismo o diferente; es alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por halogeno; es hidrogeno o alquilo C1.7;
    es fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-6 o piridin-2-o 3-ilo, pirimidin-2-ilo o quinolin-6 o 7-ilo; n es 1, 2 o 3;
    o una sal de adicion acida farmaceuticamente adecuada.
  7. 7. El compuesto
    (S)-4-[3,3-difluoro-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina abarcado por la formula
    (R1)n
    imagen6
    NH,
    O
    I-17
    en el que
    R1 es hidrogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1.7, alquilo C1.7 sustituido por halogeno, alcoxi C1-7 sustituido por halogeno,
    halogeno, ciano, nitro, hidroxi, C(O)O-alquilo C1.7, S(O)2-alquilo C1.7, C(O)OCH2-fenilo, OCH2-fenilo, tetra- zol-1-ilo, fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, o es feniloxi opcionalmente sustituido por halogeno, o es bencilo opcionalmente sustituido por halogeno o es benciloxi opcionalmente sustituido por halogeno, en el que los sustituyentes para n> 1 pueden ser el mismo o diferente;
    R2 es hidrogeno o alquilo C1-7;
    Y es fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-6 o piridin-2-o 3-ilo, pirimidin-2-ilo o quinolin-6 o 7-ilo;
    n es 1, 2 o 3;
    o una sal de adicion acida farmaceuticamente adecuada.
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