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ES2550479T3 - Derivados de heteroarilo bicíclico condensado - Google Patents

Derivados de heteroarilo bicíclico condensado Download PDF

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ES2550479T3
ES2550479T3 ES08739652.9T ES08739652T ES2550479T3 ES 2550479 T3 ES2550479 T3 ES 2550479T3 ES 08739652 T ES08739652 T ES 08739652T ES 2550479 T3 ES2550479 T3 ES 2550479T3
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ES
Spain
Prior art keywords
mmol
methyl
group
benzimidazol
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08739652.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Kousei Shimada
Yoshiyuki Onishi
Makoto Mori
Eri Tokumaru
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula general (I):**Fórmula** en la que R1 representa un grupo arilo C6-C10 que puede estar sustituido con entre 1 y 5 grupos seleccionados independientemente de entre el Grupo Sustituyente a, o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados independientemente de entre el Grupo Sustituyente a, R2 representa un grupo alquilo C1-C6, R3 representa un grupo arilo C6-C10 que puede estar sustituido con entre 1 y 5 grupos seleccionados independientemente de entre el Grupo Sustituyente a, Q representa un grupo representado por la fórmula >=CH-o un átomo de nitrógeno, y Grupo Sustituyente a representa un grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo carboxilo, un grupo carbamoílo, un grupo alquilcarbonilo C2-C7, un grupo alcoxicarbonilo C2-C7, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alcoxi C1- C6 halogenado, un grupo alquilcarboniloxi C2-C7, un grupo alcoxicarboniloxi C2-C7, un grupo amino, un grupo alquilcarbonilamino C2-C7, un grupo alcoxicarbonilamino C2-C7, un grupo alquilsulfonilamino C1-C6, un grupo 4- morfolinilo y un grupo di-(alquilo C1-C6)amino] o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

Description

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E08739652
19-10-2015
El derivado de heteroarilo bicíclico condensado o una sal farmacológicamente aceptable del mismo que tiene la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención incluye todos los isómeros (tal como un isómero cetoenólico, un diastereómero, un isómero óptico, un rotámero, etc.). El derivado de heteroarilo bicíclico condensado
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo que tiene la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención tiene varios isómeros debido a que existen átomos de carbono asimétricos en la molécula. Estos isómeros y las mezclas de estos isómeros de la presente invención están representados todos por una única fórmula, específicamente, la fórmula general (I). Por consiguiente, la presente invención incluye todos estos isómeros y las mezclas de estos isómeros en proporciones arbitrarias.
Los anteriormente mencionados estereoisómeros pueden obtenerse mediante la síntesis del compuesto de la presente invención mediante el uso de un compuesto ópticamente activo como material de partida o mediante el uso de una síntesis asimétrica o de una técnica de inducción asimétrica o mediante el aislamiento del compuesto sintetizado de la presente invención mediante un procedimiento de resolución óptica o de separación habitual, si se desea.
La "sal farmacológicamente aceptable del mismo" representa una sal que puede ser obtenida haciendo reaccionar el derivado de heteroarilo bicíclico condensado que tiene la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, que tiene un grupo básico tal como un grupo amino, con un ácido, o haciendo reaccionar el derivado que tiene un grupo ácido, tal como un grupo carboxilo, con una base.
Algunos ejemplos preferibles de la sal basada en un grupo básico incluyen halohidratos tales como fluorhidratos, clorhidratos, bromhidratos y yodhidratos; sales de ácidos inorgánicos tales como nitratos, percloratos, sulfatos y fosfatos; sulfonatos de alquilo tales como metansulfonatos y etansulfonatos; sulfonatos de haloalquilo tales como trifluorometansulfonatos; sulfonatos de arilo tales como bencenosulfonatos y p-toluenosulfonatos; y sales de ácidos orgánicos tales como acetatos, malatos, fumaratos, succinatos, citratos, ascorbatos, tartratos, oxalatos y maleatos.
Por otro lado, algunos ejemplos preferibles de la sal basada en un grupo ácido incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, sales de potasio y sales de litio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y sales de magnesio; y sales de metales tales como sales de aluminio y sales de hierro.
El derivado de heteroarilo bicíclico condensado o una sal farmacológicamente aceptable del mismo que tiene la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención puede absorber humedad o adsorber agua para formar un hidrato cuando se deja reposar al aire o en una etapa de purificación o de preparación, y dicho hidrato también está incluido en la sal de la presente invención.
El derivado de heteroarilo bicíclico condensado o una sal farmacológicamente aceptable del mismo que tiene la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención puede absorber alguno de los otros disolventes específicos para formar un solvato, y dicho solvato también está incluido en la sal de la presente invención.
Algunos ejemplos específicos del compuesto que tiene la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención incluyen los compuestos mostrados en la siguiente Tabla 1; sin embargo, la presente invención no está limitada a estos grupos.
Las abreviaturas de la siguiente Tabla 1 son como sigue. Específicamente,
Me representa un grupo metilo,
Et representa un grupo etilo,
Ph representa un grupo fenilo,
3-CO2H-Ph representa un grupo 3-carboxifenilo,
4-Mor representa un grupo 4-morfolinilo,
5-CO2H-3-Py representa un grupo 5-carboxi-3-piridilo,
Het (A) representa un grupo tetrahidro-2H-piran-4-ilo,
Het (B) representa un grupo tetrahidrofuran-3-ilo,
Het (C) representa un grupo 2,3-dihidro-1-benzofuran-6-ilo, y
Het (D) representa un grupo 1,3-benzodioxol-5-ilo.
[Fórmula 2]
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En la Tabla 1, los compuestos preferidos son los compuestos Nº 1 -19, 1 -27, 1 -35, 1 -43, 1 -50, 1 -59, 1 -99, 1 107, 1 -115, 1 -123, 1 -131, 1 -139, 1 -164, 1 -168, 1 -170, 1 -173, 1 -175, 1 -176, 1 -179, 1 -188, 1 -198, 1 204, 1-210, 1-217, 1-220, 1-221, 1-222, 1-223, 1-224 y 1-227.
Los compuestos más preferidos son
5 ácido 3-{[6-(3-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -35), ácido 3-[6-(3-clorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi] benzoico (Compuesto Nº 1 -51), ácido 3-{[6-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -99), ácido 3-{[6-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -115), ácido 3-{[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -131),
10 ácido 3-{[6-(2-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -164), ácido 3-{[1-metil-6-(4-metilfenoxi)-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -168), ácido 3-{[6-(3-etilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -170), ácido 3-{[6-(3-metoxifenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -173), ácido 3-({1-metil-6-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]-1H-bencimidazol-2-il}metoxi) benzoico (Compuesto Nº 1 -176),
15 ácido 3-{[6-(2,5-difluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -179), ácido 3-{[6-(3,4-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxilbenzoico (Compuesto Nº 1 -198), ácido 3-{[6-(3-metoxi-4-metilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -204), ácido 3-{[6-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxilbenzoico (Compuesto Nº 1 210),
20 ácido 3-{[3-metil-5-(4-metilfenoxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -221), ácido 3-fluoro-5-{[3-metil-5-(4-metilfenoxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -222) y ácido 3-{[5-(3,4-dimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -223).
Los compuestos aún más preferidos son
25 ácido 3-{[6-(3-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -35), ácido 3-[6-(3-clorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi] benzoico (Compuesto Nº 1 -51), ácido 3-{[6-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -99), ácido 3-{[6-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -115), ácido 3-{[6-(2-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -164),
30 ácido 3-{[1-metil-6-(4-metilfenoxi)-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -168), ácido 3-{[6-(2,5-difluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -179) y ácido 3-{[6-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 210).
Ventajas de la invención
35 Se ha averiguado que los derivados de heteroarilo bicíclico condensado o las sales farmacológicamente aceptables del mismo que tienen la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención tienen un excelente efecto hipoglucémico, un efecto de mejora en el metabolismo de los carbohidratos o de los lípidos, un efecto de mejora en la resistencia a la insulina o un efecto de mejora en el denominado síndrome metabólico tal como la arteriosclerosis, la hipertensión, el trastorno cardiovascular o las complicaciones derivados de los mismos, o una patología causada
40 por diversas inflamaciones. También se ha averiguado que los compuestos son ligandos que actúan sobre el PPARγ y por lo tanto tienen un efecto de inhibición del crecimiento de las células cancerosas. Los compuestos son útiles en un agente terapéutico o en un agente profiláctico para un síndrome metabólico, específicamente, una enfermedad tal como la diabetes, la hiperglucemia, la hiperlipidemia, la adiposidad, la tolerancia alterada a la glucosa (IGT), la resistencia a la insulina, la alteración de la glucosa en ayunas (IFG), la hipertensión, el hígado graso, la
45 esteatohepatitis no alcohólica (NASH), las complicaciones diabéticas (tales como la retinopatía, la nefropatía o la neuropatía), la arteriosclerosis, la diabetes sacarina gestacional (GDM) o el síndrome del ovario poliquístico (PCOS), la enfermedad inflamatoria (tales como la artrosis, el dolor o la enteritis inflamatoria), el acné, la quemadura solar, la psoriasis, el eccema, la enfermedad alérgica, el asma, la úlcera péptica, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la enfermedad arterial coronaria, la arteriosclerosis, la aterosclerosis, la retinopatía diabética, la maculopatía
50 diabética, el edema macular, la nefropatía diabética, la insuficiencia cardiaca isquémica, el trastorno cerebrovascular, las alteraciones en la circulación periférica, la enfermedad autoinmune (tal como el lupus eritematoso sistémico, el reúma crónico, el síndrome de Sjogren, la esclerosis sistémica, la enfermedad del tejido conectivo mixto, la enfermedad de Hashimoto, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Addison idiopática, la esterilidad masculina, el síndrome de Goodpasture, la glomerulonefritis de progresión rápida,
55 la miastenia gravis, la polimiositis, la esclerosis múltiple, la anemia hemolítica autoinmune, el púrpura trombocitopénico idiopático, la enfermedad de Behcet o el síndrome CREST), la pancreatitis, la caquexia, el cáncer (tal como el cáncer gástrico, el cáncer de pulmón, el cáncer de mama, el cáncer de colon, el cáncer de próstata, el cáncer de páncreas o el cáncer de hígado), la leucemia, el sarcoma (tal como el liposarcoma), la osteoporosis, la osteoporosis involutiva, la enfermedad neurodegenerativa, la enfermedad de Alzheimer, la hiperuricemia o la
60 xeroftalmía. Los compuestos también pueden usarse como un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente.
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[Fórmula 5]
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En la presente invención, R1, R2, R3, Q, R1a y R3a son como se ha definido anteriormente. Etapa C1 Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto que tiene la fórmula general (XI). Esta etapa se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (X), que es un
compuesto conocido o que se obtiene fácilmente a partir de un compuesto conocido como un material de partida mediante un procedimiento similar a un procedimiento conocido, con un compuesto que tiene la fórmula general (III) en un disolvente en presencia de una base.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente una amida, y más preferentemente N,N-dimetilformamida o N
metil-2-pirrolidona. La base usada en esta etapa es preferentemente un hidruro de un metal alcalino, y más preferentemente hidruro de sodio.
La temperatura de reacción en esta etapa es habitualmente de entre -78 ºC y 150 ºC, y preferentemente de entre
0 ºC y 100 ºC. El tiempo de reacción en esta etapa es habitualmente de entre 0,5 y 48 horas, y preferentemente de entre 1 y 24 horas.
Etapa C2 Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto que tiene la fórmula general (XII). Esta etapa se lleva a cabo de la misma forma que en la Etapa A2 del anterior Procedimiento A haciendo reaccionar
el compuesto que tiene la fórmula general (XI) con hierro en un disolvente en presencia de cloruro de amonio o mediante la reducción del compuesto que tiene la fórmula general (XI) en un disolvente en presencia de un catalizador de paladio en una atmósfera de hidrógeno.
Etapa C3 Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto que tiene la fórmula general (XIII). Esta etapa se lleva a cabo de la misma forma que en la Etapa B1 del anterior Procedimiento B haciendo reaccionar
el compuesto que tiene la fórmula general (XII) con un compuesto que tiene la fórmula general (VIII) en un disolvente en presencia de un agente de condensación y a base. Etapa C4
Esta etapa es una etapa de producción de un compuesto que tiene la fórmula general (I). Esta etapa se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto que tiene la fórmula general (XIII) con ácido acético de la misma forma que en la Etapa B2 del anterior Procedimiento B y después eliminando el (los) grupo(s) protector(es) del grupo amino, del grupo hidroxi y/o del grupo carboxilo en R1a y/o R3a según se desee.
El compuesto del material de partida que tiene la fórmula general (II), (III), (VII), (VIII) o (X) es un compuesto conocido o que se produce fácilmente a partir de un compuesto conocido como un material de partida mediante un procedimiento conocido o un procedimiento similar al procedimiento.
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El grupo protector del "grupo amino que puede estar protegido", del "grupo hidroxi que puede estar protegido" y del "grupo carboxilo que puede estar protegido" como se ha definido anteriormente para R1a y R3a se refiere a un grupo protector qué puede ser escindido mediante un procedimiento químico tal como una hidrogenólisis, una hidrólisis, una electrólisis o una fotolisis, y representa un grupo protector usado generalmente en la química sintética orgánica (véase T. W. Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Edición, John Wiley & Sons, Inc. (1999), por ejemplo).
El "grupo protector" del "grupo hidroxi que puede estar protegido" como se ha definido anteriormente para R1a y R3a no está particularmente limitado siempre que sea un grupo protector de un grupo hidroxi usado en el campo de la química sintética orgánica; el grupo protector es un "grupo protector general para un grupo hidroxi que es un éster", por ejemplo. Algunos ejemplos preferibles del grupo protector incluyen un grupo formilo; "grupos alquilcarbonilo" tales como los anteriores "grupos alquilcarbonilo C2-C7", grupos alquilcarbonilo halogenados tales como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo, grupos alcoxialquilcarbonilo tales como metoxiacetilo, y grupos alquilcarbonilo insaturados tales como acriloílo, propioloílo, metacriloílo, crotonoílo, isocrotonoílo y (E)-2-metil-2butenoílo; "grupos arilcarbonilo" tales como grupos arilcarbonilo tales como benzoílo, α-naftoílo y β-naftoílo, grupos arilcarbonilo halogenados tales como 2-bromobenzoílo y 4-clorobenzoílo, grupos arilcarbonilo alquilados C1-C6 tales como 2,4,6-trimetilbenzoílo y 4-toluoílo, grupos arilcarbonilo alcoxilados C1-C6 tales como 4-anisoílo, grupos arilcarbonilo nitrados tales como 4-nitrobenzoílo y 2-nitrobenzoílo, grupos arilcarbonilo alcoxicarbonilados C2-C7 tales como 2-(metoxicarbonil) benzoílo, y grupos arilcarbonilo arilados tales como 4-fenilbenzoílo; "grupos alcoxicarbonilo" tales como los anteriores "grupos alcoxicarbonilo C2-C7", y grupos alcoxicarbonilo C2-C7 sustituidos con halógeno o un grupo tri-(alquilo C1-C6) sililo tales como 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo; "grupos tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo" tales como tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo y 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; "grupos tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo" tales como tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrotiofuran-2-ilo; "grupos sililo" tales como grupos tri(alquilo C1-C6) sililo tales como trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo y triisopropilsililo, y grupos (alquilo C1-C6) diarilsililo o di-(alquilo C1-C6) arilsililo tales como difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo; "grupos alcoximetilo" tales como grupos (alcoxi C1-C6) metilo tales como metoximetilo, 1,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y t-butoximetilo, grupos (alcoxi C1-C6)-(alcoxi C1-C6) metilo tales como 2-metoxietoximetilo, y grupos (alcoxi C1-C6 halogenado) metilo tales como 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi) metilo; "grupos etilo sustituidos" tales como grupos (alcoxi C1-C6) etilo tales como 1-etoxietilo y 1-(isopropoxi) etilo, y grupos etilo halogenados tales como 2,2,2-tricloroetilo; "grupos aralquilo" tales como grupos alquilo C1-C6 sustituidos con entre 1 y 3 grupos arilo tales como bencilo, α-naftilmetilo, β-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, α-naftildifenilmetilo y 9antrilmetilo, y grupos alquilo C1-C6 sustituidos con entre 1 y 3 grupos arilo que tienen un anillo de arilo sustituido con un grupo alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, nitro, halógeno o ciano tales como 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4bromobencilo y 4-cianobencilo; "grupos alqueniloxicarbonilo" tales como viniloxicarbonilo y aliloxicarbonilo; y "grupos aralquiloxicarbonilo" que tienen un anillo de arilo que puede estar sustituido con 1 o 2 grupos alcoxi C1-C6 o nitro tales como benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo. Son más preferibles los grupos alquilcarbonilo, los grupos sililo o los grupos aralquilo.
El "grupo protector" del "grupo carboxilo que puede estar protegido" como se ha definido anteriormente para R1a y R3a no está particularmente limitado siempre que sea un grupo protector para un grupo carboxilo usado en el campo de la química sintética orgánica; el grupo protector es un "grupo protector general para un grupo carboxilo que es un éster", por ejemplo. Algunos ejemplos preferibles del grupo protector incluyen los anteriores "grupos alquilo C1-C6"; "grupos alquenilo C2-C6" tales como etenilo, 1-propenilo y 2-propenilo; "grupos alquinilo C2-C6" tales como etinilo, 1propinilo y 2-propinilo; los anteriores "grupos alquilo C1-C6 halogenado"; los anteriores "grupos hidroxialquilo C1-C6"; grupos (alquilcarbonilo C2-C7)-(alquilo C1-C6) tales como acetilmetilo; los anteriores "grupos aralquilo"; y los anteriores "grupos sililo". Son más preferibles los grupos alquilo C1-C6 o los grupos aralquilo.
El "grupo protector" del "grupo amino que puede protegido" como se ha definido anteriormente para R1a y R3a no está particularmente limitado siempre que sea un grupo protector para un grupo amino usado en el campo de la química sintética orgánica; el grupo protector es el mismo "grupo alquilcarbonilo"; "grupo arilcarbonilo"; "grupo alcoxicarbonilo"; "grupo sililo ; "grupo aralquilo"; "grupo alqueniloxicarbonilo"; o "grupo aralquiloxicarbonilo" que en el "grupo protector general para un grupo hidroxi que es un éster" o un "grupo metileno sustituido que forma una base de Schiff" tal como N,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 4-metoxibencilideno, 4-nitrobencilideno, salicilideno, 5clorosalicilideno, difenilmetileno o (5-cloro-2-hidroxifenil) fenilmetileno, por ejemplo, y es preferentemente un grupo alquilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo o un grupo alcoxicarbonilo, y más preferentemente un grupo alcoxicarbonilo.
Las etapas implicadas en la protección y la desprotección se llevan a cabo de acuerdo con los procedimientos conocidos (tales como un procedimiento descrito en "Protective Grupos in Organic Synthesis" (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, 1999, publicado por A Wiley-Interscience Publication)).
El derivado de heteroarilo bicíclico condensado o una sal farmacológicamente aceptable del mismo que tiene la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención usado como una medicina puede ser administrado por vía oral en forma de comprimidos, de cápsulas, de gránulos, de polvo o de jarabe, o administrado por vía parenteral en forma de una inyección o de un supositorio, por ejemplo, solo o en una mezcla con un excipiente, un diluyente
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cromatografía en columna sobre gel de sílice (10% de metanol -acetato de etilo). La espuma resultante se cristalizó en acetato de etilo y hexano para obtener el compuesto deseado (4,5 g, rendimiento: 26%).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,26 (9H, s), 2,21 (6H, s), 3,75 (3H, s), 4,89 (2H, s), 6,67 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 2 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 7,63 (1H, d, J = 9 Hz).
(1 b) diclorhidrato de 3-{[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo
Se añadieron tri-n-butilfosfina (0,41 g, 2,0 mmol) y 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (0,50 g, 2,0 mmol) a una solución de {6-[4-(terc-butiloxicarbonilamino)-3,5-dimetilfenoxil-1-metil-1H-bencimidazol-2-il} metanol (0,40 g, 1,0 mmol) y 3hidroxibenzoato de metilo (0,23 g, 1,5 mmol) en tolueno, seguido de una agitación durante 10 horas. La solución de reacción se concentró y después se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: hexano / acetato de etilo = 1 / 2). Después se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N / 1,4dioxano (10 ml), seguido de una agitación durante dos horas. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo y éter. El compuesto del título deseado (0,32 g, rendimiento: 63%) se obtuvo mediante un secado a presión reducida.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,25 (6H, s), 3,87 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,60 (2H, s), 6,74 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 7,8, 8,3 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,69 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,8 Hz).
MS (IEN+) m/z: 432 (M + H)+.
HRMS (IEN+) m/Z: 432,19037 (M + H)+, calculado, 432,19233 (-1,96 mmu).
(Ejemplo 2) diclorhidrato del ácido 3-{[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (diclorhidrato del Compuesto Nº 1 -131)
Se añadió una solución acuosa de sodio hidróxido 1 N (10 ml, 10 mmol) a una solución del diclorhidrato de 3-{[6-(4amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo sintetizado en el Ejemplo 1 (0,22 g, 0,4 mmol) en 1,4-dioxano, y la mezcla se agitó a 60 ºC durante dos horas. La solución de reacción se trató con ácido clorhídrico concentrado (1,5 ml) y después se concentró. El sólido resultante se lavó con agua y acetato de etilo y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título deseado (0,12 g, rendimiento: 61%).
P. f. de 235-239ºC,
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,30 (6H, s), 3,91 (3H, s), 5,65 (2H, s), 6,78 (2H, s), 7,11 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,8 Hz).
MS (IEN+) m/z: 418 (M + H)+, 440 (M + Na)+, 462 (M + 2 Na-H)+.
HRMS (IEN+) m/Z: 418, 18023 (M + H)+, calculado, 418,17668 (3,55 mmu).
(Ejemplo 3) diclorhidrato de 4-{[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de etilo (diclorhidrato del Compuesto Nº 1 -134)
Se añadieron tri-n-butilfosfina (0,41 g, 2,0 mmol) y 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (0,50 g, 2,0 mmol) a una solución de {6-[4-(terc-butiloxicarbonilamino)-3,5-dimetilfenoxil-1-metil-1H-bencimidazol-2-il} metanol (0,40 g, 1,0 mmol) y 4hidroxibenzoato de etilo (0,25 g, 1,5 mmol) en tolueno, seguido de una agitación durante 10 horas. La solución de reacción se concentró y después se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: hexano / acetato de etilo = 1 / 2). Después se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N / 1,4dioxano (10 ml), seguido de una agitación durante dos horas. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo y éter. El compuesto del título deseado (0,35 g, rendimiento: 67%) se obtuvo mediante un secado a presión reducida.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,12 (6H, s), 3,90 (3H, s), 4,29 (2H, c, J = 7,0 Hz), 5,66 (2H, s), 6,71 (2H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,51 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,8 Hz).
MS (IEN+) m/z: 446 (M + H)+.
HRMS (IEN+) m/Z: 446,20801 (M + H)+, calculado, 446,20798 (0,03 mmu).
(Ejemplo 4) diclorhidrato del ácido 4-{[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (diclorhidrato del Compuesto Nº 1 -133)
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (10 ml, 10 mmol) a una solución de diclorhidrato de 4-{[6(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de etilo (0,26 g, 0,4 mmol) en 1,4-dioxano,
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en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio bajo enfriamiento con hielo. Adicionalmente se añadió diisopropil éter, seguido de una agitación. Después de varios minutos se generó un polvo de color amarillo pálido. El polvo se recogió por filtración, se lavó secuencialmente con una solución mixta de acetato de etilo y n-hexano, y agua, y se secó para obtener el compuesto deseado (3,85 g, rendimiento: 42%) en forma de un polvo de color amarillo pálido.
H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,78 (3H, s), 4,88 (2H, s), 6,69 (1H, dd, J = 3,9, 10,1 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 3,2, 10,1 Hz), 6,93-6,95 (2H, m), 7,28 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,7 Hz).
(9 c) clorhidrato de 3-{[6-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo
Se añadieron tri-n-butilfosfina (0,61 g, 3,0 mmol) y 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (0,76 g, 3,0 mmol) a una solución de [6-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol (0,46 g, 1,5 mmol) y 3-hidroxibenzoato de metilo (0,34 g, 2,3 mmol) en tolueno, seguido de una agitación durante 10 horas. La solución de reacción se concentró y después se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: hexano / acetato de etilo = 1 / 2). Después se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N / 1,4-dioxano (10 ml), seguido de una agitación durante dos horas. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo y éter. El compuesto del título deseado (0,44 g, rendimiento: 61%) se obtuvo mediante un secado a presión reducida.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,87 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,66 (2H, s), 6,88 (1H, ddd, J = 1,3, 2,8, 8,9 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,8, 10,8 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,47 (1H, ddd, J = 1,1,2,6, 8,3 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 7,5, 8,3 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,8, 8,9 Hz), 7,64 (1H, ddd, J = 1,1, 1,5, 7,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 1,5, 2,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,8 Hz).
MS (IEN+) m/z: 441 (M + H)+, 443 (M + H+2)+, 463 (M + Na)+, 465 (M + Na+2)+.
HRMS (IEN+) m/Z: 441,10171 (M + H)+, calculado, 441,10174 (-0,03 mmu).
(Ejemplo 10) clorhidrato del ácido 3-{[6-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (clorhidrato del Compuesto Nº 1 -99)
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (10 ml, 10 mmol) a una solución del clorhidrato de 3-{[6-(4cloro-3-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo sintetizado en el Ejemplo 9 (0,33 g, 0,69 mmol) en 1,4-dioxano, y la mezcla se agitó a 60 ºC durante dos horas. La solución de reacción se trató con ácido clorhídrico concentrado (1,5 ml) y después se concentró. El sólido resultante se lavó con agua y acetato de etilo y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título deseado (0,23 g, rendimiento: 72%).
P. f. de 197-201ºC.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,94 (3H, s), 5,68 (2H, s), 6,88 (1H, ddd, J = 1,3, 2,8, 8,9 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 2,8, 10,7 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,44 (1H, ddd, J = 1,1,2,6, 8,3 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 7,6, 8,3 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,8, 8,9 Hz), 7,63 (1H, ddd, J = 1,1, 1,3, 7,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 1,3, 2,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,8 Hz).
MS (IEN+) m/z: 427 (M + H)+, 429 (M + H+2)+, 449 (M + Na)+, 451 (M + Na+2)+.
HRMS (IEN+) m/Z: 427,08529 (M + H)+, calculado, 427,08609 (-0,80 mmu).
(Ejemplo 11) clorhidrato de 3-{[6-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo (clorhidrato del Compuesto Nº 1 -116)
(11 a) [(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto deseado (15,50 g, rendimiento: 100%) se obtuvo en forma de unos cristales aciculares de color amarillo pálido mediante una síntesis a partir de 3-cloro-4-fluorofenol (5,97 g, 36,7 mmol), (5-cloro-2-nitrofenil) metilcarbamato de terc-butilo (10,40 g, 36,3 mmol), hidruro de sodio (> 56% en aceite, 1,58 g, 36,3 mmol) y N,Ndimetilformamida (200 ml) de la misma forma que en el Ejemplo 7a.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,32 (9H, s), 3,26 (3H, s), 6,19 -6,85 (2H, m), 6,95 -6,91 (1H, m), 1,15 -1,18 (2H, m), 1,91 -1,93 (1H, m).
(11 b) [2-amino-5-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-fenil] metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto deseado se obtuvo en forma de unos cristales de color marrón pálido (6,98 g, rendimiento: 93%) mediante una síntesis a partir de [(3-cloro-4-fluorofenoxi)-2-nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo (1,51 g, 18,1 mmol), polvo de hierro (4,84 g, 90,5 mmol), cloruro de amonio (0,48 g, 9,05 mmol), etanol (100 ml) y agua (50 ml) de la misma forma que en el Ejemplo 1b.
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RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,58 (9H, s), 3,14 (3H, s), 3,12 (1H, ancho), 6,14 -6,82 (4H, m), 6,90 -6,99 (1H, m), 1,05 (1H, t, J = 8,8 Hz).
(11 c) [6-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol
El compuesto deseado se obtuvo en forma de unos cristales de color marrón pálido (2,42 g, rendimiento: 48%) mediante una síntesis a partir de [2-amino-5-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-fenil] metilcarbamato de terc-butilo (6,89 g, 16,6 mmol), ácido glicólico (1,89 g, 24,9 mmol) y una solución de ácido clorhídrico 4 N -1,4-dioxano (120 ml) de la misma forma que en el Ejemplo 1b.
H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,18 (3H, s), 4,89 (2H, s), 6,85 -1,00 (4H, m), 1,09 (1H, t, J = 8,6 Hz), 1,05 (1H, d, J = 8,8 Hz).
(11 d) clorhidrato de 3-{[6-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo
Se añadieron tri-n-butilfosfina (0,61 g, 3,0 mmol) y 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (0,16 g, 3,0 mmol) a una solución de [6-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol (0,46 g, 1,5 mmol) y 3-hidroxibenzoato de metilo (0,34 g, 2,3 mmol) en tolueno, seguido de una agitación durante 10 horas. La solución de reacción se concentró y después se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: hexano / acetato de etilo = 1 / 2). Después se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N / 1,4-dioxano (10 ml), seguido de una agitación durante dos horas. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo y éter. El compuesto del título deseado (0,48 g, rendimiento: 61%) se obtuvo mediante un secado a presión reducida.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,81 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,66 (2H, s), 1,06 (1H, ddd, J = 3,0, 3,9, 9,1 Hz), 1,19 (1H, dd, J = 2,2, 8,9 Hz), 1,28 (1H, dd, J = 3,0, 6,3 Hz), 1,46 (1H, dd, J = 8,9, 9,1 Hz), 1,41 1 (1H, ddd, J = 1,1,2,2, 8,2 Hz), 1,53 (1H, dd, J = 1,6, 8,2 Hz), 1,59 (1H, d, J = 2,2 Hz), 1,65 (1H, ddd, J = 1,1, 1,5, 1,6 Hz), 1,11 (1H, dd, J = 1,5, 2,2 Hz), 1,19 (1H, d, J = 8,9 Hz).
MS (IEN+) m/z: 441 (M + H)+, 443 (M + H+2)+, 463 (M + Na)+, 465 (M + Na+2)+.
HRMS (IEN+) m/Z: 441,10182 (M + H)+, calculado, 441,10114 (0,08 mmu).
(Ejemplo 12) clorhidrato del ácido 3-{[6-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (clorhidrato del Compuesto Nº 1 -115)
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (10 ml, 10 mmol) a una solución del clorhidrato de 3-{[6-(3cloro-4-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo sintetizado en el Ejemplo 11 (0,34 g, 0,1 mmol) en 1,4-dioxano, y la mezcla se agitó a 60 ºC durante dos horas. La solución de reacción se trató con ácido clorhídrico concentrado (1,5 ml) y después se concentró. El sólido resultante se lavó con agua y acetato de etilo y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título deseado (0,23 g, rendimiento: 10%).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,94 (3H, s), 5,69 (2H, s), 1,01 (1H, ddd, J = 3,0, 3,9, 9,1 Hz), 1,22 (1H, dd, J = 2,2, 8,9 Hz), 1,29 (1H, dd, J = 3,0, 6,2 Hz), 1,44 (1H, ddd, J = 1,1,2,1, 8,2 Hz), 1,46 (1H, dd, J = 9,1,9,1 Hz), 1,50 (1H, dd, J = 1,6, 8,2 Hz), 1,63 (1H, d, J = 2,2 Hz), 1,64 (1H, ddd, J = 1,1, 1,3, 1,6 Hz), 1,10 (1H, dd, J = 1,3, 2,1 Hz), 1,82 (1H, d, J = 8,9 Hz).
MS (IEN+) m/z: 421 (M + H)+, 429 (M + H+2)+, 449 (M + Na)+, 451 (M + Na+2)+.
HRMS (IEN+) m/Z: 421,08535 (M + H)+, calculado, 421,08609 (-0,14 mmu).
(Ejemplo 13) clorhidrato de 3-[(1-metil-6-fenoxi-1H-bencimidazol-2-il)metoxi] benzoato de metilo (clorhidrato del Compuesto Nº 1 -20)
(13 a) (6-fenoxi-1-metil-1H-bencimidazol-2-il) metanol
Se disolvieron 2-nitro-4-clorofenil(metil) carbamato de terc-butilo (22,5 g, 18,6 mmol) y fenol (1,5 g, 18,6 mmol) en tetrahidrofurano (180 ml) y DMF (20 ml). Se añadió hidruro de sodio (3,4 g, 18,6 mmol) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 10 horas. La solución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo, seguido de una extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en 250 ml de etanol, y se añadió un 10% de paladio carbono (8 g). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 60 ºC durante cuatro horas. El catalizador se eliminó a través de celita, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (80 ml) y ácido clorhídrico 4 N -dioxano (80 ml). Se añadió ácido glicólico (8,7 g, 115 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante dos horas. La solución de reacción se enfrió y después se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado. Los cristales generados se filtraron y se lavaron con agua y acetato de etilo para obtener 14 g del compuesto deseado (rendimiento: 73%).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,77 (3H, s), 4,70 (2H, s), 6,85 -6,97 (3H, m), 7,05 -7,11 (1H, m), 7,23 -7,28 (3H, m), 7,58 -7,61 (1H, m).
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(13 b) clorhidrato de 3-[(1-metil-6-fenoxi-1H-bencimidazol-2-il)metoxi] benzoato de metilo
Se añadieron tri-n-butilfosfina (0,61 g, 3,0 mmol) y 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (0,76 g, 3,0 mmol) a una solución de (1-metil-6-fenoxi-1H-bencimidazol-2-il) metanol (0,38 g, 1,5 mmol) y 3-hidroxibenzoato de metilo (0,34 g, 2,3 mmol) en tolueno, seguido de una agitación durante 10 horas. La solución de reacción se concentró y después se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: hexano / acetato de etilo = 1 / 2). Después se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N / 1,4-dioxano (10 ml), seguido de una agitación durante dos horas. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo y éter. El compuesto del título deseado (0,42 g, rendimiento: 66%) se obtuvo mediante un secado a presión reducida.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,88 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,69 (2H, s), 7,02 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,15 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,41 (2H, dd, J = 7,5, 8,7 Hz), 7,48 (1H, ddd, J = 1,3, 2,6, 8,2 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,5, 8,2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,66 (1H, ddd, J = 1,3, 1,5, 7,5 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 1,5, 2,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz). MS (IEN+) m/z: 389 (M + H)+, 441 (M + Na)+.
HRMS (IEN+) m/Z: 389,15176 (M + H)+, calculado, 389,15013 (1,63 mmu).
(Ejemplo 14) clorhidrato del ácido 3-[(1-metil-6-fenoxi-1H-bencimidazol-2-il)metoxi] benzoico (clorhidrato del Compuesto Nº 1 -19)
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (10 ml, 10 mmol) a una solución del clorhidrato de 3-[(1metil-6-fenoxi-1H-bencimidazol-2-il)metoxi] benzoato de metilo sintetizado en el Ejemplo 13 (0,28 g, 0,7 mmol) en 1,4-dioxano, y la mezcla se agitó a 60 ºC durante dos horas. La solución de reacción se trató con ácido clorhídrico concentrado (1,5 ml) y después se concentró. El sólido resultante se lavó con agua y acetato de etilo y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título deseado (0,19 g, rendimiento: 70%).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,95 (3H, s), 5,72 (2H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,41 (2H, dd, J = 7,5, 8,8 Hz), 7,46 (1H, ddd, J = 1,1,2,6, 8,2 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 7,5, 8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,64 (1H, ddd, J = 1,1, 1,5, 7,5 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 1,5, 2,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,8 Hz).
MS (IEN+) m/z: 375 (M + H)+, 397 (M + Na)+, 419 (M + 2 Na-H)+.
HRMS (IEN+) m/Z: 375,13441 (M + H)+, calculado, 375,13448 (-0,07 mmu).
(Ejemplo 15) diclorhidrato de 3-[(3-metil-5-fenoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metoxi] benzoato de metilo (diclorhidrato del Compuesto Nº 1 -28)
(15 a) (3-metil-5-fenoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) metanol
Se disolvió fenol (12,08 g, 128 mmol) en THF (200 ml) y se añadió hidruro de sodio (60%, 5,12 g, 128 mmol). Posteriormente, se añadió 6-cloro-N-metil-3-nitropiridin-2-amina (20 g, 107 mmol) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante cuatro horas. La solución de reacción se vertió en agua, seguido de una extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua, una solución de hidróxido de potasio 1 N, agua y salmuera, se secó y después se concentró. El residuo se disolvió en THF (50 ml) -etanol (50 ml) y se añadió hidróxido de paladio (500 mg). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante una noche. El catalizador se eliminó a través de celita, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (150 ml) y ácido clorhídrico 4 N -dioxano (150 ml). Se añadió ácido glicólico (24,4 g, 321 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 horas. La solución de reacción se enfrió y después se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de una extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y salmuera y se secó. Después se evaporó el disolvente a presión reducida. Los cristales generados se lavaron meticulosamente con diisopropil éter para obtener 21,8 g del compuesto deseado (rendimiento: 80%).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,67 (3H, s, J = 7 Hz), 4,69 (2H, d, J = 5 Hz), 5,61 (1H, t, J = 5 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12 -7,23 (3H, m), 7,39 -7,45 (2H, m), 8,06 (1H, d, J = 8 Hz).
(15 b) diclorhidrato de 3-[(3-metil-5-fenoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metoxi] benzoato de metilo
Se añadieron tri-n-butilfosfina (0,61 g, 3,0 mmol) y 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (0,76 g, 3,0 mmol) a una solución de (3-metil-5-fenoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) metanol (0,38 g, 1,5 mmol) y 3-hidroxibenzoato de metilo (0,34 g, 2,3 mmol) en tolueno, seguido de una agitación durante 10 horas. La solución de reacción se concentró y después se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: hexano / acetato de etilo = 1 / 2). Después se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N / 1,4-dioxano (10 ml), seguido de una agitación durante dos horas. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo y éter. El compuesto del título deseado (0,40 g, rendimiento: 58%) se obtuvo mediante un secado a presión reducida.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,72 (3H, s), 3,86 (3H, s), 5,54 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,43 (2H, m), 7,45 (1H, dd, J = 7,6, 8,2 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 1,5, 7,6 Hz), 7,66 (1H,
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dd, J = 1,5, 2,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,6 Hz).
MS (IEN+) m/z: 390 (M + H)+, 412 (M + Na)+.
HRMS (IEN+) m/Z: 390,14693 (M + H)+, calculado, 390,14538 (1,55 mmu).
(Ejemplo 16) diclorhidrato del ácido 3-[(3-Metil-5-fenoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metoxi] benzoico (diclorhidrato del Compuesto Nº 1 -27)
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (10 ml, 10 mmol) a una solución del diclorhidrato de 3-[(3metil-5-fenoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metoxi] benzoato de metilo sintetizado en el Ejemplo 15 (0,25 g, 0,6 mmol) en 1,4-dioxano, y la mezcla se agitó a 60 ºC durante dos horas. La solución de reacción se trató con ácido clorhídrico concentrado (1,5 ml) y después se concentró. El sólido resultante se lavó con agua y acetato de etilo y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título deseado (0,16 g, rendimiento: 65%).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,73 (3H, s), 5,53 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,38 (1H, ddd, J = 1,1,2,6, 8,2 Hz), 7,42 (2H, m), 7,46 (1H, dd, J = 7,6, 8,2 Hz), 7,59 (1H, ddd, J = 1,1, 1,3, 7,6 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 1,3, 2,6 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,6 Hz).
MS (IEN+) m/z: 376 (M + H)+, 398 (M + Na)+, 420 (M + 2 Na-H)+.
HRMS (IEN+) m/Z: 376,12947 (M + H)+, calculado, 376,12973 (-0,26 mmu).
(Ejemplo 19) diclorhidrato de 3-{[1-metil-6-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo (diclorhidrato del Compuesto Nº 1 -68)
(19 a) metil-[5-(3-morfolin-4-il-fenoxi)-2-nitro-fenil]-carbamato de terc-butilo
El compuesto en bruto deseado se obtuvo a partir de (5-cloro-2-nitro-fenil) metilcarbamato de terc-butilo (5,0 g, 17 mmol), hidruro de sodio (761 mg, 17 mmol) y 3-morfolin-4-il-fenol (3,2 g, 17 mmol) de la misma forma que en el Ejemplo 7a. El compuesto se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto deseado (6,5 g, rendimiento: 86%) en forma de una espuma de color amarillo.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,32 (9H, s), 3,15 -3,22 (4H, m), 3,25 (3H, s), 3,81 -3,88 (4H, m), 6,57 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,62 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,82 -6,91 (2H, m), 7,24 -7,33 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,8 Hz).
(19 b) [2-amino-5-(3-morfolin-4-il-fenoxi)-fenil] metilcarbamato de terc-butilo
Se suspendieron el metil-[5-(3-morfolin-4-il-fenoxi)-2-nitro-fenil] carbamato de terc-butilo sintetizado en el Ejemplo 19 a (6,5 g, 15 mmol) y paladio -carbono (al 10%, 1,0 g) en acetato de etilo (100 ml), y la suspensión se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante dos horas. El catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto deseado (5,8 g, rendimiento: 96%) en forma de un sólido de color naranja pálido.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,38 (9H, s), 3,09 -3,16 (7H, m), 3,80 -3,84 (4H, m), 6,38 (1H, s a), 6,51 (1H, s), 6,56 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,70 -6,80 (3H, m), 7,13 (1H, t, J = 8,0 Hz).
(19 c) [1-metil-6-(3-morfolin-4-il-fenoxi)-1H-bencimidazol-2-il]-metanol
Se disolvieron el [2-amino-5-(3-morfolin-4-il-fenoxi)-fenil] metilcarbamato de terc-butilo sintetizado en el Ejemplo 19 b (5,8 g, 15 mmol) y ácido glicólico (1,66 g, 22 mmol) en un disolvente mixto de ácido clorhídrico 4 N (60 ml) y 1,4dioxano (60 ml), seguido de un calentamiento a reflujo. El disolvente orgánico se evaporó de la solución de reacción a presión reducida. El resto de la solución acuosa de se lavó con cloruro de metileno, se neutralizó con un exceso de bicarbonato de sodio, se diluyó con acetato de etilo y se agitó. El sólido generado se filtró para obtener el compuesto deseado (2,8 g, rendimiento: 57%) en forma de un sólido de color marrón pálido.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,03 -3,08 (4H, m), 3,67 -3,71 (4H, m), 3,76 (3H, s), 4,66 -4,69 (2H, m), 6,30 (1H, dd, J = 2,0, 7,8 Hz), 6,55 (1H, t, J = 2,35), 6,65 (1H, dd, J = 2,2, 8,0 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,14 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,6 Hz).
(19 d) diclorhidrato de 3-{[1-metil-6-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo
Se añadieron tri-n-butilfosfina (0,61 g, 3,0 mmol) y 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (0,76 g, 3,0 mmol) a una solución de [1-metil-6-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-1H-bencimidazol-2-il] metanol (0,51 g, 1,5 mmol) y 3-hidroxibenzoato de metilo (0,34 g, 2,3 mmol) en tolueno, seguido de una agitación durante 10 horas. La solución de reacción se concentró y después se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: hexano / acetato de etilo = 1 / 2). Después se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N / 1,4-dioxano (10 ml), seguido de una agitación durante dos horas. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo y éter. El compuesto del título deseado (0,49 g, rendimiento: 60%) se obtuvo mediante un secado a presión reducida.
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solución acuosa de bicarbonato de sodio, seguido de una extracción con acetato de etilo dos veces. Después, las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se sometió a una purificación simple mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: hexano / acetato de etilo = 5 / 1 → únicamente acetato de etilo
→ metanol / diclorometano = 1 / 5). El disolvente se evaporó a presión reducida, y el aceite de color marrón oscuro resultante se usó directamente en la siguiente reacción.
(28 d) 3-{[6-(2-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo
Se añadieron tri-n-butilfosfina (0,36 ml, 1,4 mmol) y 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (0,36 g, 1,4 mmol) a una solución del [6-(2-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol producido en el Ejemplo (28 c) (0,20 g, 0,7 mmol) y 3-hidroxibenzoato de metilo (0,16 g, 1,1 mmol) en diclorometano, seguido de una agitación durante 12 horas. La solución de reacción se concentró y después se suspendió en un disolvente mixto de hexano / acetato de etilo (= 3 / 2). Después de un tratamiento con ultrasonidos, el sólido precipitado se separó por filtración. El filtrado se concentró y después se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: hexano / acetato de etilo = 5 / 1 → 1 / 1). El compuesto deseado (0,16 g, rendimiento: 58%) se obtuvo mediante un secado a presión reducida.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,81 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,96 (1H, s), 7,00 -7,05 (2H, m), 7,07 -7,13 (2H, m), 7,20 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,70 -7,74 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 407 (M + H)+.
(28 e) ácido 3-{[6-(2-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (0,54 ml, 0,54 mmol) a una solución del 3-{[6-(2fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo producido en el Ejemplo (28 d) (0,16 g, 0,36 mmol) en 1,4-dioxano, y la mezcla se agitó a 70 ºC durante 1,5 horas. La solución de reacción se concentró y se añadió agua. La mezcla se neutralizó mediante la adición gota a gota de una solución de ácido clorhídrico 1 N. El sólido precipitado se recogió por filtración para obtener el compuesto deseado (0,096 g, rendimiento: 68%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,81 (3H, s), 5,47 (2H, s), 6,94 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 7,04 -7,09 (1H, m), 7,18 (2H, ddd, J = 3,1,3,3, 6,1 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,35 -7,42 (2H, m), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (1H, s), 13,03 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 393 (M + H)+.
Análisis calculado para C22H17FN2O4 + 0,14 H2O: C, 66,91; H, 4,41; N, 7,09; F, 4,81. Encontrado C, 66,86; H, 4,48; N, 7,08; F, 4,80.
(Ejemplo 29) ácido 3-{[6-(3-metoxifenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 173)
(29 a) [5-(3-metoxifenoxi)-2-nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo
La síntesis se llevó a cabo de la misma forma que en el Ejemplo (28 a) mediante el uso de 3-metoxifenol (0,19 ml, 1,7 mmol), (5-cloro-2-nitrofenil) metilcarbamato de terc-butilo (0,50 g, 1,7 mmol), hidruro de sodio (> 56% en aceite, 0,84 g, 1,9 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 ml). El aceite de color amarillo resultante se usó directamente en la siguiente reacción.
(29 b) [2-amino-5-(3-metoxifenoxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo
La síntesis se llevó a cabo de la misma forma que en el Ejemplo (28 b) mediante el uso del [5-(3-metoxifenoxi)-2nitrofenil] metilcarbamato terc-butilo producido en el Ejemplo (29 a) (0,65 g, 1,7 mmol), polvo de hierro (0,47 g, 8,7 mmol), cloruro de amonio (0,047 g, 0,87 mmol), etanol (8,0 ml) y agua (4,0 ml). El aceite resultante se usó directamente en la siguiente reacción.
(29 c) [6-(3-metoxifenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol
La síntesis se llevó a cabo de la misma forma que en el Ejemplo (28 c) mediante el uso del [2-amino-5-(3metoxifenoxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo producido en el Ejemplo (29 b) (0,60 g, 1,7 mmol), ácido glicólico (0,20 g, 2,6 mmol) y una solución de ácido clorhídrico 4 N -1,4-dioxano (10 ml). El aceite de color marrón oscuro resultante se usó directamente en la siguiente reacción.
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(29 d) 3-{[6-(3-metoxifenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (28 d) mediante el uso del [6-(3metoxifenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol producido en el Ejemplo (29 c) (0,24 g, 0,85 mmol), 3hidroxibenzoato de metilo (0,20 g, 1,3 mmol), tri-n-butilfosfina (0,43 ml, 1,7 mmol), 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (0,43 g, 1,7 mmol) y diclorometano (6,0 ml) para obtener el compuesto deseado (0,23 g, rendimiento: 65%).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,77 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,57 (2H, s), 6,55 -6,58 (2H, m), 6,61 -6,69 (1H, m), 7,00 7,07 (2H, m), 7,19 -7,25 (2H, m), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,03 (1H, s).
(29 e) ácido 3-{[6-(3-metoxifenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (28 e) mediante el uso del 3-{[6(3-metoxi-fenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo producido en el Ejemplo (29 d) (0,23 g, 0,56 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (0,83 ml, 0,83 mmol) y 1,4-dioxano para obtener el compuesto deseado (0,20 g, rendimiento: 89%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,77 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,57 (2H, s), 6,55 -6,58 (2H, m), 6,61 -6,69 (1H, m), 7,00 7,07 (2H, m), 7,19 -7,25 (2H, m), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,03 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 405 (M + H)+,
Análisis calculado para C23H20N2O5 + 0,33 H2O: C, 67,31; H, 5,08; N, 6,83. Encontrado C, 67,47; H, 4,94; N, 6,92.
(Ejemplo 30) ácido 3-{[6-(4-metoxifenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 174)
(30 a) [5-(4-metoxifenoxi)-2-nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo
La síntesis se llevó a cabo de la misma forma que en el Ejemplo (28 a) mediante el uso de 4-metoxifenol (0,20 g, 1,7 mmol), (5-cloro-2-nitrofenil) metilcarbamato de terc-butilo (0,50 g, 1,7 mmol), hidruro de sodio (> 56% en aceite, 0,84 g, 1,9 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 ml). El aceite de color amarillo resultante se usó directamente en la siguiente reacción.
(30 b) [2-amino-5-(4-metoxifenoxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo
La síntesis se llevó a cabo de la misma forma que en el Ejemplo (28 b) mediante el uso del [5-(4-metoxifenoxi)-2nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo producido en el Ejemplo (30 a) (0,65 g, 1,7 mmol), polvo de hierro (0,47 g, 8,7 mmol), cloruro de amonio (0,047 g, 0,87 mmol), etanol (8,0 ml) y agua (4,0 ml). El aceite resultante se usó directamente en la siguiente reacción.
(30 c) [6-(4-metoxifenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol
La síntesis se llevó a cabo de la misma forma que en el Ejemplo (28 c) mediante el uso del [2-amino-5-(4metoxifenoxi)fenil] metilcarbamato terc-butilo producido en el Ejemplo (30 b) (0,60 g, 1,7 mmol), ácido glicólico (0,40 g, 5,2 mmol) y una solución de ácido clorhídrico 4 N -1,4-dioxano (20 ml). El aceite de color marrón oscuro resultante se usó directamente en la siguiente reacción.
(30 d) 3-{[6-(4-metoxifenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (28 d) mediante el uso del [6-(4metoxifenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol producido en el Ejemplo (30 c) (0,23 g, 0,79 mmol), 3hidroxibenzoato de metilo (0,18 g, 1,2 mmol), tri-n-butilfosfina (0,40 ml, 2,0 mmol), 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (0,39 g, 2,0 mmol) y diclorometano (4,0 ml) para obtener el compuesto deseado (0,25 g, rendimiento: 75%) en forma de un aceite de color marrón pálido.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,79 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,38 (2H, s), 6,88 -6,91 (3H, m), 6,97 -7,01 (3H, m), 7,27 -7,31 (1H, m), 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,66 -7,73 (3H, m).
(30 e) ácido 3-{[6-(4-metoxifenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (28 e) mediante el uso del 3-{[6(4-metoxi-fenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo producido en el Ejemplo (30 d) (0,25 g, 0,59 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (0,89 ml, 0,89 mmol) y 1,4-dioxano para obtener el compuesto deseado (0,21 g, rendimiento: 86%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 3,79 (3H, s), 3,81 (3H, s), 5,36 (2H, s a), 6,87 -6,93 (3H, m) 6,98 (3H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 -7,29 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,65 -7,76 (3H, m).
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MS (FAB) m/z: 405 (M + H)+.
Análisis calculado para C23H20N2O5 + 1,5 H2O: C, 64,03; H, 5,37; N, 6,49. Encontrado C, 63,96; H, 5,30; N, 6,52.
(Ejemplo 31) clorhidrato del ácido 3-[6-(3-clorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi] benzoico (clorhidrato del Compuesto Nº 1 -51)
(31 a) [5-(3-fluorofenoxi)-2-nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo
Se añadió hidruro de sodio (56%, 0,38 g, 10 mmol) a una solución de 3-clorofenol (1,29 g, 10 mmol) y (5-cloro-2nitrofenil) metilcarbamato de terc-butilo (2,87 g, 10 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante seis horas. Después de dejar enfriar se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción, seguido de una extracción con acetato de etilo (100 ml). Después, la capa orgánica se lavó con agua (100 ml) dos veces y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se purificó mediante una cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1) para obtener el compuesto del título (3,79 g, rendimiento: 99%) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,33 (6H, s), 1,50 (3H, s), 3,27 (3H, s), 6,87 (1H, dd, J = 2,7, 8,6 Hz), 6,89 (1H, s a), 7,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,24 -7,26 (1H, m), 7,38 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,96 (1H, d, J = 9,0 Hz).
(31 b) [2-amino-5-(3-clorofenoxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo
Se agitó una solución del [5-(3-clorofenoxi)-2-nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo (31 a) (3,79 g, 10 mmol), cloruro de amonio (0,27 g, 5,0 mmol) y polvo de hierro (2,79 g, 50 mmol) en etanol (50 ml) y agua (25 ml) con calentamiento a reflujo durante una hora. Después de dejar enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de celita. El filtrado se concentró y después se añadió agua (100 ml), seguido de una extracción con acetato de etilo (100 ml). Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se purificó mediante una cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 5:1) para obtener el compuesto del título (3,49 g, rendimiento: 99%) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,41 (9H, s), 3,16 (3H, s), 3,70 (2H, s a), 6,77 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,82 -6,90 (4H, m), 6,99 -7,01 (1H, m), 7,20 (1H, t, J = 8,2 Hz).
(31 c) [6-(3-clorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol
Se agitó una solución del [2-amino-5-(3-clorofenoxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo (3,49 g, 10 mmol) obtenido en el Ejemplo (31 b) y ácido glicólico (1,52 g, 20 mmol) en ácido clorhídrico 4 M -dioxano (10 ml) con calentamiento a reflujo durante nueve horas. Después de dejar enfriar, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), seguido de una extracción con acetato de etilo (100 ml). Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se purificó mediante una cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol, 95:5) para obtener el compuesto del título (0,66 g, rendimiento: 23%) en forma de un polvo de color marrón pálido.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,79 (3H, s), 4,91 (2H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,95 (1H, s), 6,98 -7,01 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 9,4 Hz).
(31 d) 3-{[6-(3-clorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo
Se agitó una solución del [6-(3-clorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol obtenido en el Ejemplo (31 c) (660 mg, 2,3 mmol), 3-hidroxibenzoato de metilo (522 mg, 3,4 mmol), tri-n-butilfosfina (925 mg, 4,6 mmol) y 1,1’(azodicarbonil) dipiperidina (1,15 g, 4,6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) durante tres horas. La mezcla de reacción se concentró y después se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 2:1) para obtener el compuesto del título (935 mg, rendimiento: 97%) en forma de un sólido amorfo de color blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,85 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,41 (2H, s), 6,89 (1H, ddd, J = 0,8, 3,1,8,2 Hz), 6,97 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,01 -7,07 (3H, m), 7,24 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 -7,32 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, dt, J = 1,1,7,4 Hz), 7,73 -7,74 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 9,4 Hz).
(31 e) clorhidrato del 3 ácido -[6-(3-clorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetoxi] benzoico
Se agitó una solución del 3-{[6-(3-clorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo obtenido en el Ejemplo (31 d) (933 mg, 2,21 mmol) en una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (5 ml) y dioxano (10 ml) con calentamiento a reflujo durante dos horas. Después de dejar enfriar, se añadió ácido clorhídrico 5 M (20 ml) a la mezcla de reacción. El sólido precipitado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (829 mg, rendimiento: 84%) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MH) δ: 3,91 (3H, s), 5,62 (2H, s), 6,98 (1H, dd, J = 3,1,9,0 Hz), 7,04 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,18 -7,20 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 -7,44 (1H, m), 7,49 (1H, t, J = 7,8 Hz),
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(36 e) ácido 3-({1-metil-6-[3-(trifluorometil)fenoxi]-1H-bencimidazol-2-il}metoxi] benzoico
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (28 e) mediante el uso del 3-({1metil-6-[3-(trifluorometil)fenoxi]-1H-bencimidazol-2-il}metoxi) benzoato de metilo producido en el Ejemplo (36 d) (0,33 g, 0,72 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (1,1 ml, 1,1 mmol) y 1,4-dioxano (1,0 ml) para obtener el compuesto deseado (0,28 g, rendimiento: 89%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,84 (3H, s), 5,48 (2H, s), 7,01 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,22 -7,28 (2H, m), 7,32 7,50 (4H, m), 7,60 (3H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz).
MS (FAB) m/z: 443 (M + H)+.
Análisis calculado para C23H17F3N2O4 + 0,10 HCl: C, 61,93; H, 3,86; F, 12,78; N, 6,28; Cl, 0,79. Encontrado C, 61,78; H, 3,85; F, 12,55; N, 6,37; Cl, 0,83.
(Ejemplo 37) ácido 3-{[6-(3-fluoro-4-metilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -186)
(37 a) [5-(3-fluoro-4-metilfenoxi)-2-nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo
La síntesis se llevó a cabo de la misma forma que en el Ejemplo (28 a) mediante el uso de 3-fluoro-4-metilfenol (0,93 g, 7,4 mmol), (5-cloro-2-nitrofenil) metilcarbamato de terc-butilo (2,0 g, 7,0 mmol), hidruro de sodio (> 56% en aceite, 0,29 g, 7,4 mmol) y N,N-dimetilformamida (20 ml). El aceite de color amarillo resultante se usó directamente en la siguiente reacción.
(37 b) [2-amino-5-(3-fluoro-4-metilfenoxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo
La síntesis se llevó a cabo de la misma forma que en el Ejemplo (28 b) mediante el uso del [5-(3-fluoro-4-metilfenoxi)-2-nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo producido en el Ejemplo (37 a) (2,6 g, 7,0 mmol), polvo de hierro (1,9 g, 35 mmol), cloruro de amonio (0,19 g, 3,5 mmol), etanol (20 ml) y agua (10 ml). El aceite resultante se usó directamente en la siguiente reacción.
(37 c) [6-(3-fluoro-4-metilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (34 c) mediante el uso del [2amino-5-(3-fluoro-4-metilfenoxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo producido en el Ejemplo (37 b) (2,4 g, 7,0 mmol), ácido glicólico (0,80 g, 10 mmol), una solución de ácido clorhídrico 5 N (20 ml) y 1,4-dioxano (20 ml) para obtener el compuesto deseado (1,6 g, rendimiento: 81%) en forma de un sólido de color marrón pálido.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,24 (3H, d, J = 2,0 Hz), 3,76 (3H, s), 4,90 (2H, s), 6,63 -6,72 (2H, m), 6,92 -7,01 (2H, m), 7,11 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,6 Hz).
(37 d) 3-{[6-(3-fluoro-4-metilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (28 d) mediante el uso del [6-(3fluoro-4-metilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol producido en el Ejemplo (37 c) (0,25 g, 0,88 mmol), 3hidroxibenzoato de metilo (0,20 g, 1,3 mmol), tri-n-butilfosfina (0,44 ml, 1,8 mmol), 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (0,44 g, 1,8 mmol) y diclorometano (4 ml) para obtener el compuesto deseado (0,30 g, rendimiento: 82%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,24 (3H, d, J = 1,6 Hz), 3,82 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,66 -6,71 (2H, m), 6,98 -7,04 (2H, m), 7,11 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,27 -7,32 (1H, m), 7,38 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,67 -7,70 (1H, m), 7,71 7,75 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 421 (M + H)+.
(37 e) ácido 3-{[6-(3-fluoro-4-metilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (28 e) mediante el uso del 3-{[6(3-fluoro-4-metilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo producido en el Ejemplo (37 d) (0,30 g, 0,72 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (1,1 ml, 1,1 mmol) y 1,4-dioxano (1,0 ml) para obtener el compuesto deseado (0,27 g, rendimiento: 94%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,18 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,47 (2H, s), 6,72 (6H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 6,80 (6H, dd, J = 2,5, 11,1 Hz), 6,95 (6H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,25 (6H, t, J = 8,6 Hz), 7,35 -7,40 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 -7,69 (1H, m), 13,08 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 407 (M + H)+.
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(39 b) [2-amino-5-(3,5-difluorofenoxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo
La síntesis se llevó a cabo de la misma forma que en el Ejemplo (28 b) mediante el uso del [5-(3,5-difluorofenoxi)-2nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo producido en el Ejemplo (39 a) (8,4 g, 22 mmol), polvo de hierro (5,9 g, 110 mmol), cloruro de amonio (0,59 g, 11 mmol), etanol (30 ml) y agua (15 ml). El sólido de color marrón rojizo resultante se usó directamente en la siguiente reacción.
(39 c) [6-(3,5-difluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (34 c) mediante el uso del [2amino-5-(3,5-difluorofenoxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo producido en el Ejemplo (39 b) (7,7 g, 22 mmol), ácido glicólico (2,5 g, 33 mmol), una solución de ácido clorhídrico 5 N (40 ml) y 1,4-dioxano (40 ml) para obtener el compuesto deseado (4,5 g, rendimiento: 69%) en forma de un sólido de color gris pálido.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,80 (3H, s), 4,92 (2H, s), 6,42 -6,55 (3H, m), 7,00 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz).
(39 d) 3-{[6-(3,5-difluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (28 d) mediante el uso del [6(3,5-difluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol producido en el Ejemplo (39 c) (0,25 g, 0,88 mmol), 3hidroxibenzoato de metilo (0,20 g, 1,3 mmol), tri-n-butilfosfina (0,44 ml, 1,8 mmol), 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (0,44 g, 1,8 mmol) y diclorometano (4,0 ml) para obtener el compuesto deseado (0,32 g, rendimiento: 86%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,86 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,93 (9H, s), 5,41 (2H, s), 6,44 -6,55 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,27 -7,33 (2H, m), 7,39 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,67 -7,71 (1H, m), 7,73 (1H, dd, J = 1,4, 2,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,6 Hz).
(39 e) ácido 3-{[6-(3,5-difluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (28 e) mediante el uso del 3-{[6(3,5-difluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo producido en el Ejemplo (39 d) (0,32 g, 0,75 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (1,9 ml, 1,9 mmol) y 1,4-dioxano (1,5 ml) para obtener el compuesto deseado (0,23 g, rendimiento: 76%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,85 (3H, s), 5,47 (2H, s), 6,69 (2H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,95 (1H, tt, J = 2,2, 9,3 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,30 -7,36 (1H, m), 7,42 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 1,6, 2,4 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz).
MS (FAB) m/z: 411 (M + H)+.
Análisis calculado para C22H16F2N2O4 + 1,00 H2O: C, 61,68; H, 4,24; F, 8,87; N, 6,54. Encontrado C, 61,58; H, 3,95; F, 9,06; N, 6,51.
(Ejemplo 40) ácido 3-{[6-(3-fluoro-5-metilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -188)
(40 a) 1-fluoro-3-metoxi-5-metilbenceno
Se agitó una solución mixta de 3-bromo-5-fluoroanisol (2,05 g, 10 mmol), trimetilboroxina (solución al 50% en THF, 2,51 g, 20 mmol), PdCl2 (dppf) (0,82 g, 1,0 mmol) y carbonato de cesio (6,52 g, 20 mmol) en dioxano (100 ml) y agua (50 ml) con calentamiento a reflujo durante 10 horas. Después de dejar enfriar, se añadió agua (100 ml) a la solución de reacción, seguido de una extracción con acetato de etilo (200 ml) dos veces. Las capas orgánicas se lavaron con agua (100 ml) dos veces y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se purificó mediante una cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 6:1) para obtener el compuesto del título (1,40 g, rendimiento: 66%) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,78 (3H, s), 6,44 (1H, dd, J = 2,0, 11,0 Hz), 6,50 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,51 (1H, s).
(40 b) 3-fluoro-5-metilfenol
Se agitó una solución del 1-fluoro-3-metoxi-5-metilbenceno obtenido en el Ejemplo (40 a) (0,92 g, 6,56 mmol) y tribromuro de boro (solución 1,0 M en cloruro de metileno, 8,53 ml, 8,53 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) a 0 ºC durante 10 horas. Se añadió agua (100 ml) a la solución de reacción, seguido de una extracción con cloruro de metileno (100 ml). Después la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se purificó mediante una cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 1:1) para obtener el compuesto del título (0,83 g, rendimiento: 99%) en forma de un aceite de color amarillo.
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RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,06 (3H, s), 4,97 (1H, s), 6,37 (1H, dt, J = 2,4, 10,2 Hz), 6,44 (1H, s), 6,48 (1H, d, J = 8,6 Hz).
(40 c) [5-(3-fluoro-5-metilfenoxi)-2-nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título deseado (1,71 g, rendimiento: 69%) se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (31 a) mediante el uso del 3-fluoro-5-metilfenol obtenido en el Ejemplo (40 b) (0,83 g, 6,56 mmol), (5-cloro-2-nitrofenil) metilcarbamato de terc-butilo (1,88 g, 6,56 mmol) e hidruro de sodio (56%, 0,25 g, 6,56 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 1,33 (6H, s), 1,51 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,27 (3H, s), 6,63 (1H, dt, J = 2,4, 9,4 Hz), 6,71 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,86 -6,88 (2H, m), 7,95 (1H, d, J = 8,2 Hz).
(40 d) [2-amino-5-(3-fluoro-5-metilfenoxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título deseado (1,38 g, rendimiento: 88%) se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (31 b) mediante el uso del [5-(3-fluoro-5-metilfenoxi)-2-nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo (40 c) (1,71 g, 4,54 mmol) y polvo de hierro (1,27 g, 22,7 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,41 (9H, s), 2,29 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,70 (2H, s a), 6,42 -6,56 (3H, m), 6,75 -6,83 (3H, m).
(40 e) [6-(3-fluoro-5-metilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol
El compuesto del título deseado (0,76 g, rendimiento: 67%) se obtuvo en forma de un aceite de color marrón pálido de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (31 c) mediante el uso del [2-amino-5-(3-fluoro-5metilfenoxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo (40 d) (1,38 g, 3,98 mmol) y ácido glicólico (0,61 g, 7,97 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,31 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,92 (2H, s), 6,49 (1H, dt, J = 2,0, 10,2 Hz), 6,58 (1H, s), 6,61 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,99 -7,01 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 9,4 Hz).
(40 f) 3-{[6-(3-fluoro-5-metilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo
El compuesto del título deseado (0,82 g, rendimiento: 74%) se obtuvo en forma de un polvo de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (31 d) mediante el uso del [6-(3-fluoro-5-metilfenoxi)-1-metil-1Hbencimidazol-2-il] metanol obtenido en el Ejemplo (40 e) (0,76 g, 2,65 mmol), 3-hidroxibenzoato de metilo (0,61 g, 3,98 mmol), tri-n-butilfosfina (1,07 g, 5,31 mmol) y 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (1,34 g, 5,31 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,30 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,49 (1H, dt, J = 2,4, 10,2 Hz), 6,58 (1H, s), 6,60 (1H, d, J = 10,6 Hz), 7,00 -7,03 (2H, m), 7,28 -7,31 (1H, m), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,68 (1H, dt, J = 1,6, 8,6 Hz), 7,72 -7,76 (2H, m).
(40 g) ácido 3-{[6-(3-fluoro-5-metilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico
El compuesto del título deseado (0,55 g, rendimiento: 73%) se obtuvo en forma de un polvo de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (33 e) mediante el uso del 3-{[6-(3-fluoro-5-metilfenoxi)-1-metil1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo obtenido en el Ejemplo (40 f) (0,82 g, 1,86 mmol).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,25 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,47 (2H, s), 6,58 -6,60 (2H, m), 6,75 (1H, d, J = 10,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,37 -7,39 (2H, m), 7,45 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,57 (1H, dt, J = 1,2, 7,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 1,2, 2,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 13,03 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 407 (M + H)+.
P. f.: 224 -226 ºC.
(Ejemplo 41) ácido 3-{[6-(2,5-difluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 179)
(41 a) [5-(2,5-difluorofenoxi)-2-nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (28 a) mediante el uso de 2,5difluorofenol (5,1 g, 38 mmol), (5-cloro-2-nitrofenil) metilcarbamato de terc-butilo (9,8 g, 34 mmol), hidruro de sodio (> 56% en aceite, 1,5 g, 38 mmol) y N,N-dimetilformamida (90 ml) para obtener el compuesto deseado (12 g, rendimiento: 92%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,32 (6H, s), 1,50 (3H, s a), 3,28 (3H, s), 6,81 -7,07 (4H, m), 7,17 -7,26 (1H, m), 7,96 (1 H, d, J = 9,0Hz).
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RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,8 Hz), 2,63 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,77 (3H, s), 4,08 (2H, s), 6,80 (1H, dd, J = 2,0, 8,2 Hz), 6,86 (1H, s), 6,94 -6,95 (2H, m), 6,98 (1H, dd, J = 2. 4, 9,0 Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,6 Hz).
(42 d) 3-{[6-[3-etilfenoxi]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo
El compuesto del título deseado (18,5 g, rendimiento: 80%) se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (31 d) mediante el uso del [6-(3-etilfenoxi)-1-metil-1Hbencimidazol-2-il] metanol obtenido en el Ejemplo (42 c) (12,5 g, 44,3 mmol), 3-hidroxibenzoato de metilo (10,1 g, 66,5 mmol), tri-n-butilfosfina (17,9 g, 88,7 mmol) y 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (22,4 g, 88,7 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz,) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,8 Hz), 2,63 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,82 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,82 (1H, dd, J = 2,4, 8,2 Hz), 6,87 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,29 -7,32 (1H, m), 7,38 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,72 -7,74 (2H, m).
(42 e) ácido 3-{[6-(3-etilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico
El compuesto del título deseado (14,2 g, rendimiento: 83%) se obtuvo en forma de un polvo de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (33 e) mediante el uso del 3-{[6-[3-etilfenoxi]-1-metil-1Hbencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo obtenido en el Ejemplo (42 d) (14,7 g, 35,3 mmol).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,57 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,81 (3H, s), 5,47 (2H, s), 6,76 (1H, dd, J = 2,4, 8,2 Hz), 6,84 (1H, s), 6,92 -9,95 (2H, m), 7,25 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,37 7,40 (1H, m), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,63 -7,65 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 13,03 (1H, s a).
MS (FAB+) m/z: 403 (M + H)+.
P. f.: 204 -208 ºC.
(Ejemplo 43) ácido 3-{[6-(2,4-difluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 178)
(43 a) 5-(2,4-difluorofenoxi)-N-metil-2-nitroanilina
La síntesis se llevó a cabo de la misma forma que en el Ejemplo (28 a) mediante el uso de 2,4-difluorofenol (5,2 g, 38 mmol), 5-cloro-N-metilnitroanilina (6,5 g, 35 mmol), hidruro de sodio (> 56% en aceite, 1,8 g, 46 mmol) y N,Ndimetilformamida (80 ml). El sólido de color amarillo resultante se usó directamente en la siguiente reacción.
(43 b) 4-(2,4-difluorofenoxi)-2-N-metilaminoanilina
La síntesis se llevó a cabo de la misma forma que en el Ejemplo (28 b) mediante el uso de la 5-(2,4-difluorofenoxi)N-metil-2-nitroanilina (9,8 g, 35 mmol) producida en el Ejemplo (43 a), polvo de hierro (9,3 g, 170 mmol), cloruro de amonio (0,93 g, 17 mmol), etanol (30 ml) y agua (15 ml). El aceite de color marrón rojizo resultante se usó directamente en la siguiente reacción.
(43 c) [6-(2,4-difluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (34 c) mediante el uso de la 4(2,4-difluorofenoxi)-2-N-metilaminoanilina producida en el Ejemplo (43 b) (2,4 g, 7,0 mmol), ácido glicólico (3,1 g, 41 mmol), una solución de ácido clorhídrico 5 N (40 ml) y 1,4-dioxano (40 ml) para obtener el compuesto deseado (7,7 g, rendimiento: 76%) en forma de un sólido de color gris rojizo.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,74 (3H, s), 4,58 (1H, s a), 4,87 (2H, s), 6,79 -6,90 (2H, m), 6,90 -7,07 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,6 Hz).
(43 d) 3-{[6-(2,4-difluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (28 d) mediante el uso del [6(2,4-difluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol producido en el Ejemplo (43 c) (0,25 g, 0,86 mmol), 3hidroxibenzoato de metilo (0,20 g, 1,3 mmol), tri-n-butilfosfina (0,43 ml, 1,7 mmol), 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (0,43 g, 1,7 mmol) y diclorometano (4,0 ml) para obtener el compuesto deseado (0,31 g, rendimiento: 84%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,81 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,81 -6,88 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,94 -7,07 (3H, m), 7,29 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,37 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,66 -7,76 (3H, m).
MS (FAB) m/z: 425 (M + H)+.
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(48 e) ácido 3-{[6-(2-fluoro-4-metilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (28 e) mediante el uso del 3-{[6(2-fluoro-4-metilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo producido en el Ejemplo (48 d) (0,38 g, 0,90 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (1,4 ml, 1,4 mmol) y 1,4-dioxano (1,5 ml) para obtener el compuesto deseado (0,41 g, rendimiento: 100%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,31 (3H, s), 3,79 (3H, s), 5,45 (2H, s), 6,90 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 6,99 -7,02 (2H, m), 7,21 (1H, t, J = 6,7 Hz), 7,21 (1H, s), 7,35 -7,40 (1H, m), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,55 -7,59 (1 H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 1,6, 2,4 Hz), 13,03 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 407 (M + H)+.
Análisis calculado para C23H19FN2O4 + 0,20 H2O: C, 67,38; H, 4,77; F, 4,63; N, 6,83. Encontrado C, 67,46; H, 4,72; F, 4,75; N, 6,89.
(Ejemplo 49) ácido 3-{[1-metil-6-(4-metilfenoxi)-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -168)
(49 a) metil[5-(4-metilfenoxi)-2-nitrofenil] carbamato de terc-butilo
Se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título deseado en forma de un polvo de color amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (28 a) mediante el uso de 4-metilfenol (4,53 g, 41,9 mmol), (5-cloro-2nitrofenil) metilcarbamato de terc-butilo (10,0 g, 34,9 mmol) e hidruro de sodio (63%, 1,59 g, 41,9 mmol). El producto en bruto se usó directamente en la siguiente reacción.
(49 b) [2-amino-5-(4-metilfenoxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo
Se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título deseado en forma de un polvo de color marrón de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (28 b) mediante el uso del metil[5-(4-metilfenoxi)-2-nitrofenil] carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo (49 a) (12,5 g, 34,9 mmol), polvo de hierro (9,74 g, 174 mmol) y cloruro de amonio (0,933 g, 17,4 mmol). El producto en bruto se usó directamente en la siguiente reacción.
(49 c) [1-metil-6-(4-metilfenoxi)-1H-bencimidazol-2-il] metanol
El compuesto del título deseado (8,31 g, rendimiento: 89%) se obtuvo en forma de un polvo de color marrón de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (28 c) mediante el uso del [2-amino-5-(4-metilfenoxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo (49 b) (11,5 g, 34,9 mmol) y ácido glicólico (3,98 g, 52,3 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,34 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,86 (2H, s), 6,87 -6,92 (3H, m), 6,95 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 7,14 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,6 Hz).
(49 d) 3-{[1-metil-6-(4-metilfenoxi)-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo
El compuesto del título deseado (9,40 g, rendimiento: 83%) se obtuvo en forma de un polvo de color marrón blanquecino de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (28 d) mediante el uso del [1-metil-6-(4metilfenoxi)-1H-bencimidazol-2-il] metanol obtenido en el Ejemplo (49 c) (7,50 g, 28,0 mmol), 3-hidroxibenzoato de metilo (5,10 g, 33,5 mmol), tri-n-butilfosfina (8,38 ml, 33,5 mmol) y 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (8,46 g, 33,5 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 2,34 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,89 -6,97 (3H, m), 7,01 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 -7,31 (1H, m), 7,37 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,66 -7,74 (3H, m).
(49 e) ácido 3-{[1-metil-6-(4-metilfenoxi)-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico
El compuesto del título deseado (5,91 g, rendimiento: 68%) se obtuvo en forma de un polvo de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (28 e) mediante el uso del 3-{[1-metil-6-(4-metilfenoxi)-1Hbencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo (9,00 g, 22,4 mmol) obtenido en el Ejemplo (49 d) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (33,6 ml, 33,6 mmol).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,28 (3H, s), 3,80 (3H, s), 5,46 (2H, s), 6,87 -6,94 (3H, m), 7,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,36 -7,41 (1H, m), 7,45 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,62 -7,67 (2H, m), 13,05 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 389 (M + H)+.
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(54 c) [6-(3-metoxi-4-metilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol
El compuesto del título deseado (8,93 g, rendimiento: 86%) se obtuvo en forma de un polvo de color marrón de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (28 c) mediante el uso del [2-amino-5-(3-metoxi-4metilfenoxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo (54 b) (12,5 g, 34,9 mmol) y ácido glicólico (3,98 g, 52,3 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,19 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,87 (2H, s), 5,10 (1H, s), 6,45 (1H, dd, J = 2,3, 8,2 Hz), 6,57 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,03 -7,07 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz).
(54 d) 3-{[6-(3-metoxi-4-metilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo
El compuesto del título deseado (8,26 g, rendimiento: 71%) se obtuvo en forma de un polvo de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (28 d) mediante el uso del [6-(3-metoxi-4-metilfenoxi)-1-metil1H-bencimidazol-2-il] metanol obtenido en el Ejemplo (54 c) (8,00 g, 26,8 mmol), 3-hidroxibenzoato de metilo (4,90 g, 32,2 mmol), tri-n-butilfosfina (8,04 ml, 32,2 mmol) y 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (8,12 g, 32,2 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 2,19 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 2,4, 8,3 Hz), 6,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 -7,31 (1H, m), 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,67 -7,73 (3H, m).
(54 e) ácido 3-{[6-(3-metoxi-4-metilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico
El compuesto del título deseado (7,44 g, rendimiento: 96%) se obtuvo en forma de un polvo de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (28 e) mediante el uso del 3-{[6-(3-metoxi-4-metilfenoxi)-1-metil1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo obtenido en el Ejemplo (54 d) (8,00 g, 18,5 mmol) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (27,8 ml, 27,8 mmol).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,11 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,81 (3H, s), 5,46 (2H, s), 6,40 (1H, dd, J = 2,3, 7,8 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,36 -7,42 (1H, m), 7,46 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,56 -7,61 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 -7,65 (1H, m).
MS (EI) m/z: 418 M+.
(Ejemplo 55) ácido 3-{[6-(3,4-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 198)
(55 a) [5-(3,4-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo
Se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título deseado en forma de un polvo de color marrón de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (28 a) mediante el uso de 3,4-dimetilfenol (5,11 g, 41,9 mmol), (5-cloro2-nitrofenil) metilcarbamato de terc-butilo (10,0 g, 34,9 mmol) e hidruro de sodio (63%, 1,59 g, 41,9 mmol). El producto en bruto se usó directamente en la siguiente reacción.
(55 b) [2-amino-5-(3,4-dimetilfenoxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo
Se obtuvo un producto en bruto del compuesto del título deseado en forma de un aceite de color marrón de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (28 b) mediante el uso del [5-(3,4-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo (55 a) (13,0 g, 34,9 mmol), polvo de hierro (9,74 g, 174 mmol) y cloruro de amonio (0,933 g, 17,4 mmol). El producto en bruto se usó directamente en la siguiente reacción.
(55 c) [6-(3,4-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol
El compuesto del título deseado (7,98 g, rendimiento: 81%) se obtuvo en forma de un polvo de color marrón de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (28 c) mediante el uso del [2-amino-5-(3,4-dimetilfenoxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo (55 b) (11,9 g, 34,9 mmol) y ácido glicólico (3,98 g, 52,3 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,23 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,86 (2H, s), 4,94 (1H, s), 6,74 (1H, dd, J -8,2, 2,3 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,89 (1H, d, J -2. 3 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz).
(55 d) 3-{[6-(3,4-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo
El compuesto del título deseado (8,36 g, rendimiento: 81%) se obtuvo en forma de un polvo de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (28 d) mediante el uso del [6-(3,4-dimetilfenoxi)-1-metil-1Hbencimidazol-2-il] metanol obtenido en el Ejemplo (55 c) (7,00 g, 24,8 mmol), 3-hidroxibenzoato de metilo (4,53 g, 29,8 mmol), tri-n-butilfosfina (7,43 ml, 29,8 mmol) y 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (7,51 g, 29,8 mmol).
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(Ejemplo 57) ácido 3-{[6-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -210)
(57 a) [5-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-iloxi)-2-nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo
La síntesis se llevó a cabo de la misma forma que en el Ejemplo (28 a) mediante el uso del conocido [J. Am. Chem. Soc., 1948, Vol. 70, pág. 3619] 2,3-dihidro-1-benzofuran-6-ol (2,2 g, 16 mmol), (5-cloro-2-nitrofenil) metilcarbamato de terc-butilo (4,0 g, 14 mmol), hidruro de sodio (> 56% en aceite, 0,66 g, 16 mmol) y N-metilpirrolidinona (30 ml). El aceite de color amarillo resultante se usó directamente en la siguiente reacción.
(57 b) [2-amino-5-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-iloxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo
La síntesis se llevó a cabo de la misma forma que en el Ejemplo (28 b) mediante el uso del [5-(2,3-dihidro-1benzofuran-6-iloxi)-2-nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo producido en el Ejemplo (57 a) (5,4 g, 14 mmol), polvo de hierro (3,7 g, 70 mmol), cloruro de amonio (0,37 g, 7,0 mmol), etanol (40 ml) y agua (20 ml). El aceite resultante se usó directamente en la siguiente reacción.
(57 c) 3-[2-({2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-iloxi)fenil}amino)-2-oxoetoxi] benzoato de metilo
Se disolvieron el [2-amino-5-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-iloxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo producido en el Ejemplo (57 b) (5,0 g, 14 mmol) y ácido [3-(metoxicarbonil)fenoxi] acético (2,9 g, 14 mmol) en diclorometano (100 ml). Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (3,2 g, 17 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2,2 horas. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato de sodio, seguido de una extracción con diclorometano dos veces. Después, las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el sólido resultante se usó directamente en la siguiente reacción.
(57 d) monoclorhidrato de 3-{[6-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo
Se disolvió el 3-[2-({2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-iloxi)fenil}amino)-2-oxoetoxi] benzoato de metilo producido en el Ejemplo (57 c) (7,7 g, 14 mmol) en una solución de ácido clorhídrico 5 N acetato de etilo (50 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante dos horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el sólido de color rojo pálido precipitado se recogió por filtración para obtener el compuesto deseado (7,9 g, rendimiento: 100%).
RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 3,15 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,88 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,57 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,69 (2H, s), 6,47 (2H, s), 7,16 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,47 -7,56 (3H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 9,3 Hz).
MS (FAB) m/z: 431 (M + H)+.
(57 e) ácido 3-{[6-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (28 e) mediante el uso del monoclorhidrato de 3-{[6-(2,3-dihidro-1-benzofuran-6-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo producido en el Ejemplo (57 d) (6,5 g, 14 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (56 ml, 56 mmol) y 1,4-dioxano (60 ml) para obtener el compuesto deseado (4,3 g, rendimiento: 74%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,13 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,81 (3H, s), 4,55 (2H, t, J = 8,6 Hz), 5,46 (2H, s), 6,39 6,44 (2H, m), 6,91 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,36 -7,40 (1H, m), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,58 (1H, dt, J = 1,2, 1,4, 7,6 Hz), 7,62 -7,66 (2H, m), 13,04 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 417 (M + H)+.
Análisis calculado para C24H20N2O5 + 0,33 H2O: C, 68,24; H, 4,93; N, 6,63. Encontrado C, 68,34; H, 4,84; N, 6,79.
(Ejemplo 58) ácido 3-{[6-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -211)
(58 a) [5-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-2-nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo
La síntesis se llevó a cabo de la misma forma que en el Ejemplo (28 a) mediante el uso de sesamol (2,9 g, 21 mmol), (5-cloro-2-nitrofenil) metilcarbamato de terc-butilo (5,0 g, 17 mmol), hidruro de sodio (> 56% en aceite, 0,82 g, 21 mmol) y N-metilpirrolidinona (50 ml). El aceite de color marrón resultante se usó directamente en la siguiente reacción.
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(58 b) [2-amino-5-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo
La síntesis se llevó a cabo de la misma forma que en el Ejemplo (28 b) mediante el uso del [5-(1,3-benzodioxol-5iloxi)-2-nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo producido en el Ejemplo (58 a) (6,8 g, 17 mmol), polvo de hierro (4,7 g, 87 mmol), cloruro de amonio (0,47 g, 8,7 mmol), etanol (40 ml) y agua (20 ml). El aceite de color marrón resultante se usó directamente en la siguiente reacción.
(58 c) 3-[2-({4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]fenil}amino)-2-oxoetoxi] benzoato de metilo
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (57 c) mediante el uso del [2amino-5-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo producido en el Ejemplo (58 b) (6,7 g, 17 mmol), ácido [3-(metoxicarbonil)fenoxi] acético (3,7 g, 17 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (4,0 g, 21 mmol) y diclorometano (70 ml) para obtener un sólido, que se usó directamente en la siguiente reacción.
(58 d) monoclorhidrato de 3-{[6-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (57 d) mediante el uso del 3-[2({4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]fenil}amino)-2-oxoetoxi] benzoato de metilo producido en el Ejemplo (58 c) (9,6 g, 17 mmol) y una solución de ácido clorhídrico 5 N -acetato de etilo (50 ml) para obtener el compuesto deseado (7,3 g, rendimiento: 89%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,11 (3H, s a), 3,93 (3H, s), 4,68 (2H, s), 5,99 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 2,4, 8,2 Hz), 6,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,82 (1H, s a), 6,86 -6,93 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 2,2, 8,0 Hz), 7,42 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,63 (1H, s a), 7,74 (1H, d, J = 7,8 Hz).
(58 e) ácido 3-{[6-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (28 e) mediante el uso del monoclorhidrato de 3-{[6-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi } benzoato de metilo producido en el Ejemplo (58 d) (7,3 g, 15 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (31 ml, 62 mmol) y 1,4-dioxano (60 ml) para obtener el compuesto deseado (6,3 g, rendimiento: 98%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,80 (3H, s), 5,46 (2H, s), 6,03 (2H, s), 6,45 (1H, dd, J = 2,5, 8,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,86 -6,93 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,36 -7,41 (1H, m), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,56 -7,60 (1H, m), 7,61 -7,66 (2H, m), 13,07 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 419 (M + H)+.
Análisis calculado para C23H18N2O6 + 0,25 H2O: C, 65,32; H, 4,41; N, 6,62. Encontrado C, 65,54; H, 4,71; N, 6,65.
(Ejemplo 59) ácido 3-{[6-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi}-5-fluorobenzoico (Compuesto Nº 1 -220)
(59 a) 3-{[6-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi}-5-fluorobenzoato de metilo
El compuesto del título deseado (362 mg, rendimiento: 81%) se obtuvo en forma de un polvo de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (28 d) mediante el uso del [6-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-metil-1Hbencimidazol-2-il] metanol obtenido en el Ejemplo (9 b) (300 mg, 0,978 mmol), 5-fluoro-3-hidroxibenzoato de metilo (200 mg, 1,17 mmol), tri-n-butilfosfina (0,366 ml, 1,47 mmol) y 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (370 mg, 1,47 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,84 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,71 -6,76 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J = 2,7, 10,2 Hz), 7,00 -7,06 (3H, m), 7,31 (1H, dd, J = 8,6, 8,6 Hz), 7,36 -7,41 (1H, m), 7,53 -7,56 (1H, m), 7,77 (1H, dd, J = 0,6, 8,6 Hz).
(59 b) ácido 3-{[6-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi}-5-fluorobenzoico
El compuesto del título deseado (292 mg, rendimiento: 85%) se obtuvo en forma de un polvo de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (28 e) mediante el uso del 3-{[6-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1-metil1H-bencimidazol-2-il]metoxi}-5-fluorobenzoato de metilo obtenido en el Ejemplo (59 a) (354 mg, 0,772 mmol) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (1,16 ml, 1,16 mmol).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,83 (3H, s), 5,52 (2H, s), 6,83 (1H, ddd, J = 1,2, 2,7, 9,0 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 2,7, 10,6 Hz), 7,28 -7,33 (1H, m), 7,35 (1H, ddd, J = 2,3, 2,3, 10,6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,47 -7,51 (1H, m), 7,54 (1H, dd, J = 8,6, 8,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz).
MS (FAB) m/z: 445 (M + H)+.
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RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,74 (3H, s), 3,79 (3H, s), 5,49 (2H, s), 6,89 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 6,92 -7,01 (4H, m), 7,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,27 -7,37 (2H, m), 7,47 -7,50 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 13,37 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 423 (M + H)+.
(Ejemplo 63) ácido 3-fluoro-5-{[6-(4-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -213)
(63 a) 3-fluoro-5-{[6-(4-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo
El compuesto del título deseado (263 mg, rendimiento: 56%) se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (28 d) mediante el uso del [6-(4-fluorofenoxi)-1-metil-1Hbencimidazol-2-il] metanol obtenido en el Ejemplo (27 c) (300 mg, 1,10 mmol), 5-fluoro-3-hidroxibenzoato de metilo (206 mg, 1,21 mmol), tri-n-butilfosfina (0,413 ml, 1,65 mmol) y 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (417 mg, 1,65 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,81 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,38 (2H, s), 6,92 -7,09 (7H, m), 7,35 -7,41 (1H, m), 7,52 7,56 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 9,0 Hz).
(63 b) ácido 3-fluoro-5-{[6-(4-fluorofenoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico
El compuesto del título deseado (197 mg, rendimiento: 80%) se obtuvo en forma de un polvo de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (28 e) mediante el uso del 3-fluoro-5-{[6-(4-fluorofenoxi)-1-metil1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo obtenido en el Ejemplo (63 a) (255 mg, 0,601 mmol) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (0,900 ml, 0,900 mmol).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,81 (3H, s), 5,50 (2H, s), 6,94 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 7,00 -7,06 (2H, m), 7,16 7,24 (2H, m), 7,28 -7,32 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J = 2,3, 10,6 Hz), 7,47 -7,50 (1H, m), 7,67 (1H, d, J = 9,0 Hz), 13,37 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 411 (M + H)+.
(Ejemplo 64) ácido 3-{[1-metil-(6-tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -208)
(64 a) [5-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-2-nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo
La sustancia del título (1,59 g, rendimiento: 60%) se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo mediante una síntesis de la misma forma que en el Ejemplo (28 a) mediante el uso de tetrahidro-4-piranol (780 mg, 7,5 mmol), (5cloro-2-nitrofenil) metilcarbamato de terc-butilo (2,15 g, 7,5 mmol), hidruro de sodio (> 56% en aceite, 290 mg, 7,5 mmol) y N,N-dimetilformamida (30 ml) y una purificación mediante el uso de un sistema de purificación automático (Isco, 15% de acetato de etilo -hexano).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,33 (6H, s), 1,50 (3H, s), 3,26 (3H, s), 6,81 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 6,85 (1H, s a), 7,07 -7,17 (4H, m), 7,93 -7,97 (1H, m).
(64 b) [2-amino-5-(6-tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo
La síntesis se llevó a cabo de la misma forma que en el Ejemplo (28 b) mediante el uso del [5-(6-tetrahidro-2Hpiran-4-iloxi)-2-nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo producido en el Ejemplo (64 a) (3,2 g, 8,8 mmol), polvo de hierro (2,4 g, 12 mmol), cloruro de amonio (0,24 g, 1,2 mmol), etanol (40 ml) y agua (20 ml). El aceite resultante se usó directamente en la siguiente reacción.
(64 c) [6-(6-tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol
La síntesis se llevó a cabo de la misma forma que en el Ejemplo (28 c) mediante el uso del [2-amino-5-(6-tetrahidro2H-piran-4-iloxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo producido en el Ejemplo (64 b) (2,9 g, 8,8 mmol), ácido glicólico (1,0 g, 13 mmol) y una solución de ácido clorhídrico 4 N -1,4-dioxano (40 ml). El aceite de color marrón oscuro resultante se usó directamente en la siguiente reacción.
(64 d) 3-{[1-metil-(6-tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (28 d) mediante el uso del [6-(6tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol producido en el Ejemplo (64 c) (0,30 g, 1,1 mmol), 3-hidroxibenzoato de metilo (0,25 g, 1,7 mmol), tri-n-butilfosfina (0,55 ml, 2,2 mmol), 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (0,56 g, 2,2 mmol) y diclorometano (6,0 ml) para obtener el compuesto deseado (0,36 g, rendimiento: 81%).
RMN 1H (CDCl3, 500 MHz) δ: 3,82 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,94 -7,05 (5H, m), 7,29 (1H, s a), 7,38 (1 H, t, J = 7,82 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,82 Hz), 7,71 -7,74 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 407 (M + H)+.
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(64 e) ácido 3-{[1-metil-(6-tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (28 e) mediante el uso del 3-{[1metil-(6-tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo producido en el Ejemplo (64 d) (0,34 g, 0,84 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (1,3 ml, 1,3 mmol) y 1,4-dioxano para obtener el compuesto deseado (0,10 g, rendimiento: 37%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 3,81 (3H, s), 5,46 (2H, s), 6,93 (1H, dd, J = 2,44, 8,79 Hz), 7,01 -7,04 (2H, m), 7,19 (2H, t, J = 8,79 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,44 Hz), 7,37 -7,39 (1H, m), 7,45 (1H, t, J = 7,81 Hz), 7,57 (2H, d, J = 7,81 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,63 (1H, s), 13,03 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 393 (M + H)+.
Análisis calculado para C24H22N2O5 + 0,14 H2O: C, 66,91; H, 4,41; N, 7,09; F, 4,81. Encontrado C, 66,85; H, 4,46; N, 7,21; F, 4,81.
(Ejemplo 66) ácido 3-{[1-metil-(6-tetrahidrofuran-3-iloxi)-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -209)
(66 a) [5-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-2-nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo
La síntesis se llevó a cabo de la misma forma que en el Ejemplo (28 a) mediante el uso de 3-hidroxitetrahidrofurano (881 mg, 10 mmol), (5-cloro-2-nitrofenil) metilcarbamato de terc-butilo (2,87 g, 10 mmol), hidruro de sodio (> 56% en aceite, 380 mg, 10 mmol) y N,N-dimetilformamida (40 ml). El aceite resultante (2,93 g) se usó directamente en la siguiente reacción.
(66 b) [2-amino-5-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo
La síntesis se llevó a cabo de la misma forma que en el Ejemplo (28 b) mediante el uso del [5-(tetrahidrofuran-3iloxi)-2-nitrofenil] metilcarbamato de terc-butilo producido en el Ejemplo (66 a) (2,93 g, 8,7 mmol), polvo de hierro (2,3 g, 43 mmol), cloruro de amonio (0,23 g, 4,3 mmol), etanol (40 ml) y agua (20 ml). El aceite resultante (2,67 g) se usó directamente en la siguiente reacción.
(66 c) [6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol
La síntesis se llevó a cabo de la misma forma que en el Ejemplo (28 c) mediante el uso del [2-amino-5(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil] metilcarbamato de terc-butilo producido en el Ejemplo (66 b) (2,67 g, 8,7 mmol), ácido glicólico (1,0 g, 13,0 mmol), una solución de ácido clorhídrico 5 N (25 ml) y dioxano (25 ml). El aceite resultante (1,39 g, rendimiento: 65%) se usó directamente en la siguiente reacción.
(66 d) 3-{[6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (28 d) mediante el uso del [6(tetrahidrofuran-3-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il] metanol producido en el Ejemplo (66 c) (1,39 g, 5,6 mmol), 3hidroxibenzoato de metilo (2,83 g, 11,2 mmol), tri-n-butilfosfina (2,8 ml, 11,2 mmol), 1,1’-(azodicarbonil) dipiperidina (2,83 g, 11,2 mmol) y diclorometano (56 ml) para obtener el compuesto deseado (1,28 g, rendimiento: 60%) en forma de un sólido incoloro.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,23 -2,27 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,94 -3,98 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,03 -4,08 (3H, m), 5,01 -5,05 (1H, m), 5,41 (2H, s), 6,80 -6,82 (1H, m), 6,91 -6,94 (1H, m), 7,30 -7,34 (3H, m), 7,38 -7,42 (1H, m), 7,68 -7,72 (2H, m), 7,73 -7,75 (1H, m).
MS (EI) m/z: 383 (M + H)+.
(66 e) ácido 3-{[6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoico
La reacción y el tratamiento posterior se llevaron a cabo de acuerdo con el Ejemplo (28 e) mediante el uso del 3-{[6(tetrahidrofuran-3-iloxi)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]metoxi} benzoato de metilo producido en el Ejemplo (66 d) (1,28 g, 3,35 mmol), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (5,0 ml, 5,0 mmol) y 1,4-dioxano (5,0 ml) para obtener el compuesto deseado (0,55 g, rendimiento: 45%) en forma de un sólido incoloro.
RMN 1H (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 1,92 -2,01 (1H, m), 2,16 -2,25 (1H, m), 3,71 -3,91 (4H, m), 3,78 (3H, s), 5,03 5,08 (1H, m), 5,38 (2H, s), 6,76 -6,81 (1H, m), 7,07 -7,10 (1H, m), 7,31 -7,36 (1H, m), 7,38 -7,43 (1H, m), 7,47 7,53 (2H, m), 7,57 -7,60 (1H, m), 13,00 (1H, s a).
MS (FAB) m/z: 391 (M + Na)+.
Análisis calculado para C20H20N2O5 + 0,2 H2O: C, 64,58; H, 5,53; N, 7,53. Encontrado C, 64,55; H, 5,43; N, 7,43.
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(Ejemplo 68) ácido 3-{[5-(3-fluoro-4-metilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metoxi} benzoico (Compuesto Nº 1 -227)
(68 a) 6-(3-fluoro-4-metilfenoxi)-N-metil-3-nitropiridin-2-amina
El compuesto del título deseado (1,94 g, rendimiento: 70%) se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (31 a) mediante el uso de 6-cloro-N-metil-3-nitropiridin-2-amina
(J. Med. Chem., 43, 3052, 2000, 1,88 g, 10 mmol), 3-fluoro-4-metilfenol (1,51 g, 12 mmol) e hidruro de sodio (56%, 0,46 g, 12,0 mmol).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,25 (3H, s), 2,76 (3H, d, J = 4,7 Hz), 6,30 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,0, 10,6 Hz), 7,35 (1H, t, J = 8,6 Hz), 8,44 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,75 (1H, s a).
(68 b) 6-(3-fluoro-4-metilfenoxi)-N2-metilpiridin-2,3-diamina
El compuesto del título deseado (1,73 g, rendimiento: 99%) se obtuvo en forma de un aceite de color marrón de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (31 b) mediante el uso de la 6-(3-fluoro-4-metilfenoxi)-N-metil-3nitropiridin-2-amina obtenida en el Ejemplo (68 a) (1,94 g, 7,0 mmol) y polvo de hierro (1,95 g, 35,0 mmol).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,24 (3H, s), 2,96 (3H, d, J = 4,7 Hz), 4,41 (1H, s a), 5,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,80 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,11 (1H, t, J = 8,2 Hz).
(68 c) ácido [3-(metoxicarbonil)fenoxi] acético
Se agitó una solución de bromoacetato de t-butilo (506 g, 2,6 mol), 3-hidroxibenzoato de metilo (395 g, 2,60 mol) y carbonato de potasio (789 g, 5,71 mol) en DMF (2 l) a la temperatura ambiente durante cuatro horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió acetato de etilo (2 l). La mezcla se lavó con agua (1 l) dos veces, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener [3(metoxicarbonil)fenoxi] acetato de t-butilo en bruto. Se añadieron anisol (100 ml) y ácido trifluoroacético (680 ml) a una solución del éster en cloruro de metileno (1 l), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante tres días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en diisopropil éter para obtener el compuesto del título (476 g, 87%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,93 (3H, s), 4,76 (2H, s), 7,18 (1H, dd, J = 2,7, 8,2 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 1,6, 2,7 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,4 Hz).
(68 d) 3-(2-{[6-(3-fluoro-4-metilfenoxi)-2-(metilamino)piridin-3-il]amino}-2-oxoetoxi) benzoato de metilo
Se agitó una solución de la 6-(3-fluoro-4-metilfenoxi)-N2-metilpiridin-2,3-diamina obtenida en el Ejemplo (68 b) (1,11 g, 4,49 mmol), el ácido [3-(metoxicarbonil)fenoxi] acético obtenido en el Ejemplo (68 c) (0,94 g, 4,49 mmol), WSC-HCl (0,86 g, 4,49 mmol) y HOBt (0,61 g, 4,49 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) a la temperatura ambiente durante un día. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después, el residuo se purificó mediante una cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 1:1) para obtener el compuesto del título (1,97 g, rendimiento: 79%) en forma de un aceite de color pardo.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,27 (3H, d, J = 2,0 Hz), 2,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,53 (1H, s a), 4,73 (2H, s), 6,05 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,85 -6,90 (2H, m), 7,15 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,21 (1H, ddd, J = 0,8, 2,7, 8,2 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 1,1,2,4 Hz), 7,74 (1H, s), 7,78 (1H, dt, J = 1,1,7,8 Hz).
(68 e) 3-{[5-(3-fluoro-4-metilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metoxi} benzoato de metilo
Se agitaron el 3-(2-{[6-(3-fluoro-4-metilfenoxi)-2-(metilamino)piridin-3-il]amino}-2-oxoetoxi) benzoato de metilo obtenido en el Ejemplo (68 d) (1,56 g, 3,55 mmol) y ácido acético (20 ml) a 80 ºC durante un día. Después de dejar enfriar, se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción, seguido de una extracción con acetato de etilo (100 ml). Después, la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (100 ml) dos veces y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se purificó mediante una cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 1:1) para obtener el compuesto del título (1,13 g, rendimiento: 76%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,29 (3H, d, J = 1,6 Hz), 3,84 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,38 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,86 -6,91 (2H, m), 7,18 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,26 -7,29 (1H, m), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,69 -7,72 (2H, m), 8,03 (1H, d, J = 8,6 Hz).
(68 f) ácido 3-{[5-(3-fluoro-4-metilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metoxi} benzoico
El compuesto del título deseado (0,79 g, rendimiento: 72%) se obtuvo en forma de un polvo de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (33 e) mediante el uso del 3-{[5-(3-fluoro-4-metilfenoxi)-3-metil3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metoxi} benzoato de metilo obtenido en el Ejemplo (68 e) (1,13 g, 2,68 mmol).
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= 8,3 Hz).
(72 c) ácido 3-fluoro-5-{[3-metil-5-(4-metilfenoxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metoxi} benzoico
El compuesto del título deseado (1,52 g, rendimiento: 72%) se obtuvo en forma de un polvo de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo (28 e) mediante el uso del 3-fluoro-5-{[3-metil-5-(4-metilfenoxi)5 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metoxi}benzoato de metilo obtenido en el Ejemplo (72 b) (2,17 g, 5,15 mmol) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (7,72 ml, 7,72 mmol).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,32 (3H, s), 3,69 (3H, s), 5,50 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 -7,09 (2H, m), 7,20 -7,25 (2H, m), 7,28 -7,36 (2H, m), 7,46 -7,49 (1H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 13,38 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 408 (M + H)+.
10 Ejemplo de ensayo 1: efecto hipoglucémico
Se adquirieron ratones machos KK de seis semanas de edad en CLEA Japan, Inc. y después se alimentaron hasta las 15 a 20 semanas de edad para que desarrollaran una diabetes. Los ratones fueron alimentados individualmente durante el periodo de adaptación y el periodo de ensayo, e ingirieron libremente agua y alimentos (FR2, Funabashi Farm).
15 Al inicio del experimento, después de medir la temperatura corporal, se extrajo sangre de la vena de la cola de los ratones en un tubo de vidrio recubierto con heparina, y se centrifugó, y después se separó el plasma. Se midió el nivel de glucosa en el plasma con un Glucoloader GXT (A&T Corp.), y se seleccionaron los individuos que tenían un nivel de glucosa plasmática de aproximadamente 350 mg/dl o más. Los ratones se agruparon, teniendo cada grupo entre 3 y 4 ratones, para promediar los pesos corporales y los niveles de glucosa plasmática similares. Cada
20 compuesto fue administrado a un grupo con el compuesto con una dieta mixta que contiene un 0,03% del compuesto. Un grupo individual en el que los ratones fueron alimentados únicamente con dieta fue un grupo de control.
El periodo del experimento (el periodo de administración del fármaco) fue de tres días. El día del agrupamiento fue el día 0. El día 3 se registraron los pesos corporales y se recogió sangre de la vena de la cola para medir el nivel de
25 glucosa plasmática.
La tasa hipoglucémica se determinó mediante la siguiente fórmula.
Tasa hipoglucémica = [(nivel de glucosa en sangre del grupo de control -nivel de glucosa en sangre del grupo al que se le administró el compuesto) / nivel de glucosa en sangre del grupo de control] x 100
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 2.
30 (Tabla 2)
Ejemplo
Tasa hipoglucémica (%)
2
37
8
29
10
35
12
30
14
33
16
60
28
61
29
60
31
47
33
42
41
51
42
29
49
48
54
32
55
44
59
47
(continuación)
Ejemplo
Tasa hipoglucémica (%)
69
43
70
38
72
42
Como resulta claro a partir de la Tabla 2, el compuesto de la presente invención tiene un excelente efecto hipoglucémico. Por consiguiente, se asume que el compuesto de la presente invención es útil como un agente terapéutico para la diabetes (especialmente un agente terapéutico para la diabetes de tipo II).
En los siguientes Ejemplos de ensayo 2 hasta 5, cada operación se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito en la bibliografía (Sambrook, J., Fritsch, E. F. y Maniatis, T., "Molecular Cloning", Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989) a menos que se indique de otro modo. Se usaron los reactivos y kits disponibles comercialmente de acuerdo con las instrucciones anexas.
Ejemplo de ensayo 2: evaluación de la actividad de modulación del PPARγ
(Procedimiento 1) Síntesis química del oligómero de ADN como cebador de la reacción en cadena de la polimerasa
Los cebadores de la reacción en cadena de la polimerasa (en lo sucesivo, "PCR") se diseñaron basándose en la secuencia génica del PPARγ2 humano (número de referencia del GenBANK D83233). Se añadieron las secuencias de reconocimiento de la enzima de restricción BglII en las regiones secuencia arriba y secuencia abajo de un gen que codifica para la proteína humana PPARγ2, en las que las secuencias de reconocimiento eran necesarias para la inserción del gen en el sitio de restricción BamHI del plásmido de expresión pSG5 (Stratagene) para el gen. Como cebadores de la PCR se usaron dos polinucleótidos representados por los SEC ID Nº: 1 y 2 en la posteriormente descrita Lista de Secuencias (en lo sucesivo, "S1" y "AS1", respectivamente).
(Procedimiento 2) Síntesis química del oligómero de ADN que contiene la secuencia génica de respuesta al PPARγ
Se usaron dos polinucleótidos representados por los SEC ID Nº: 3 y 4 en la posteriormente descrita Lista de Secuencias (en lo sucesivo, "S2" y "AS2") para la construcción de un plásmido indicador con una secuencia de respuesta al PPAR para medir la capacidad de activación transcripcional a través del PPARγ. El fragmento de ADN que se iba a insertar se diseñó basándose en la secuencia génica de la región del promotor de la oxidasa de acil-CoA de rata (J. D. Tugwood, EMBO J, 1992, Vol. 11, Nº 2, págs. 433 -439). La secuencia de reconocimiento para la enzima de restricción NheI se añadió al S2 y la secuencia de reconocimiento para la enzima de restricción XhoI se añadió al AS2 para su inserción en el plásmido indicador pGV-P2 (Toyo Ink Mfg. Co., Ltd.).
(Procedimiento 3) Construcción del plásmido de expresión del PPARγ humano
La Figura 1 muestra un diagrama esquemático de un plásmido de expresión del PPARγ humano.
La PCR se lleva a cabo mediante el uso de la polimerasa de ADN termoestable Ej-Taq (Takara Shuzo Co., Ltd.) con una biblioteca de ADNc derivado de tejido adiposo humano (Clontech) como molde y los oligómeros de ADN S1 y AS1 obtenidos en el Procedimiento 1 como cebadores de la PCR. Como resultado se amplificó un fragmento de ADN de aproximadamente 1.500 pares de bases (en lo sucesivo, pb). Se repitió un ciclo 30 veces que consiste en una incubación a 94 ºC durante un minuto, una incubación a 55 ºC durante 30 segundos y una incubación a 72 ºC durante 30 segundos. El fragmento de ADN resultante, de aproximadamente 1.500 pb, fue parcialmente escindido por la enzima de restricción BglII e insertado en el sitio de restricción BamHI del pSG5 para obtener un plásmido de expresión del PPARγ humano pSG5-hPPARγ. La secuencia de bases del ADN del fragmento de ADN insertado fue confirmada como el PPARγ2 humano de acuerdo con el método de terminación de la cadena con didesoxinucleótido.
(Procedimiento 4) Construcción de un plásmido indicador
La Figura 2 muestra un diagrama esquemático de un plásmido indicador del PPRE
Se preparó un digerido del vector pGV-P2 mediante una digestión con las enzimas de restricción NheI y XhoI y una purificación mediante una electroforesis en gel de agarosa al 1,0%. Se mezclaron los oligómeros de ADN S2 y AS2 obtenidos en el Procedimiento 2, se incubaron en un baño de agua caliente a 94 ºC durante un minuto, y después se incubaron a 25 ºC durante una hora para formar un ADN bicatenario con los S2 y AS2 hibridados. A continuación se fosforilaron los terminales del ADN bicatenario mediante el uso de una cinasa de polinucleótido de ADN (Toyobo Co., Ltd.) y después se ligaron con el digerido previamente preparado de pGV-P2 mediante el uso de los sitios de restricción NheI y XhoI para obtener un plásmido indicador pGV-P2-PPRE que tiene una secuencia de respuesta al PPAR.
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5
10
15
20
25
30
35
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(Procedimiento 9) Procedimiento para el cálculo de la CI50 y de la CE50
La CI50, la Imáx, la CE50 y la Emáx del compuesto de ensayo que se van a determinar se definen como sigue. La Figura 3 muestra un diagrama conceptual.
Cuando la actividad de la luciferasa del grupo de control positivo es del 100% y la actividad de la luciferasa del grupo de control es del 0%, el máximo en la actividad de la luciferasa mostrado por el compuesto de ensayo solo se define como la Emáx (%), y la inhibición máxima de la actividad de la luciferasa por parte del compuesto de ensayo en presencia de Compuesto A se define como la Imáx (%). Aquí, la concentración del compuesto de ensayo que representa la Emáx / 2 se calcula como la CE50. La concentración del compuesto de ensayo que representa (100 -Imáx) / 2 se calcula como la CI50. La CI50 y la CE50 calculadas de esta forma se usaron para la evaluación de la actividad de modulación del PPARγ.
Los resultados de la medición se muestran en la Tabla 3.
(Tabla 3)
Ejemplo
CE50 (M) Emáx (%) CI50 (M) Imáx (%)
2
3,28 X 10-9 70 5,61 X 10-8 -44
8
7,72 X 10-9 39 7,33 X 10-8 -34
10
2,06 X 10-9 42 3,32 X 10-8 -50
12
2,34 X 10-9 42 4,04 X 10-8 -43
14
5,17 X 10-8 54 6,37 X 10-8 -35
16
2,64 X 10-8 46 4,02 X 10-7 -44
Según se muestra en la Tabla 3, los compuestos de la presente invención tienen una actividad de modulación del PPARγ y son útiles como agentes terapéuticos o como agentes profilácticos para una enfermedad basada en dislipidemia, arteriosclerosis, hiperlipidemia, diabetes, osteoporosis involutiva, adiposis, cáncer, o similares.
Ejemplo de ensayo 3: ensayo de inhibición de la diferenciación de los adipocitos
A este ensayo se sometieron los adipocitos blancos de rata incluidos en un kit de cultivo de adipocitos blancos adquirido en Rat Primary Cell Co., Ltd.. Se usó el medio incluido en el kit de cultivo de adipocitos blancos adquirido en Primary Cell Co., Ltd. como medio de crecimiento o como medio de inducción de la diferenciación. En este ensayo todas las células se cultivaron en una estufa de incubación de CO2 (a 37 ºC, una humedad del 95%, un 5% de CO2).
La totalidad del medio de transporte se extrajo inmediatamente después de la llegada de las células adquiridas. El medio de crecimiento se añadió en una cantidad de 5 ml (/25 cm2-matraz), y las células se cultivaron durante un día. A continuación se preparó una suspensión de células (83.000 células/ml) mediante el uso del medio de crecimiento. La suspensión de células se dispensó en una microplaca de 96 pocillos de tipo I recubierta con colágeno (Becton, Dickinson and Company) a entre 5.000 y 6.000 células/pocillo (60 μl/pocillo). Se proporcionó un pocillo en el que únicamente se dispensó medio de crecimiento que no contiene células (pocillo de blanco) como un grupo de blanco en cada placa.
Al día siguiente se retiró la totalidad del medio de crecimiento y se añadió el medio de inducción de la diferenciación a 147 μl/pocillo. Además, 1) para el grupo con el compuesto de ensayo, se diluyó una solución 100 μM del compuesto de ensayo en DMSO diluido 20 veces con el medio de inducción de la diferenciación; esto se añadió a 3 μl/pocillo (concentración final del compuesto de ensayo: 100 nM, concentración final de DMSO: 0,1% (v/v)) a los pocillos en los que se sembraron las células, y se añadió el anterior Compuesto A a una concentración final de 3,3 nM a los pocillos (aquí, la concentración final de DMSO era del 0,01% y por lo tanto despreciable). 2) Para el grupo de control positivo, el DMSO diluido 20 veces con el medio de inducción de la diferenciación se añadió a 3 μl/pocillo (concentración final de DMSO: 0,1% (v/v)) a los pocillos en los que se sembraron las células, y se añadió el Compuesto A a los pocillos a una concentración final de 3,3 nM. 3) Para el grupo de control negativo, el DMSO diluido 20 veces con el medio de inducción de la diferenciación se añadió a 3 μl/pocillo (concentración final de DMSO: 0,1% (v/v)) a los pocillos en los que se sembraron las células.
Después de cultivar durante cinco días, se retiró la totalidad del medio de inducción de la diferenciación de cada pocillo y se añadieron a cada pocillo 60 μl de una solución de formaldehído al 10% (v/v) (solución de fijación). Las células se incubaron a la temperatura ambiente durante 20 minutos. Se retiró la totalidad de la solución de fijación y se dispensaron 60 μl de una solución al 0,2% (v/v) de Triton X-100 (Sigma) en cada pocillo. Las células se incubaron
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cada pocillo a 100 μl por pocillo, seguido de una agitación a la temperatura ambiente durante cinco minutos. Se midió la absorbancia a 550 nm (ABS550) con un lector multiplaca (Bio-Tek Instruments Inc.), y se midió la cantidad de tinción con Oil Red O. El grado de diferenciación de los adipocitos (%) del grupo con el compuesto de ensayo se calculó asumiendo que la ABS550 medida en el grupo de control positivo era del 100% y que la ABS550 medida en el grupo de control negativo era de 0.
Los resultados se muestran en la Tabla 5.
(Tabla 5)
Ejemplo
CE50 (M) Emáx (%)
2
4,2 X 10-9 73
8
7,4 X 10-9 75
10
6,6 X 10-9 78
12
5,2 X 10-9 82
14
2,0 X 10-8 56
16
6,4 X 10-9 71
Según se muestra en la Tabla 5, se asume que los compuestos de la presente invención promueven parcialmente la
10 diferenciación de los adipocitos como resultado de un aumento en la sensibilidad hacia la insulina, y son útiles como agentes antidiabéticos.
Ejemplo de ensayo 5: medición de la actividad del efecto de activación / modulación del PPARγ
La osiglitazona usada en los Ejemplos es un activador del PPARγ disponible comercialmente y es un compuesto descrito en la patente de EE.UU. Nº 5.002.953, y puede ser producida de acuerdo con el procedimiento descrito en
15 la misma.
Se llevó a cabo un ensayo de acuerdo con el procedimiento de ensayo indicador con referencia a un informe de Kliewer y col. (Journal of Biological Chemistry, 1995, Vol. 270 (22), págs. 12953 -12956) como un procedimiento para la medición de la capacidad de un compuesto para activar el PPARγ (en lo sucesivo, actividad del efecto de activación / modulación del PPARγ). Los detalles se muestran a continuación.
20 (1) Preparación del plásmido de expresión del receptor quimérico GAL4-PPARγ
Se unió el dominio de unión al ligando del PPARγ humano (que se corresponde con aproximadamente 300 aminoácidos del extremo carboxi) al dominio de unión al ADN del factor de transcripción de levadura GAL4 (que se corresponde con 147 aminoácidos del extremo amino) con referencia al informe de Kliewer y col. para preparar un gen que expresa un receptor GAL4-PPARγ.
25 La secuencia de bases del gen del PPARγ humano se describe en la base de datos genética GenBank con el número de referencia Nº X90563.
(1-1) Extracción del ARN total a partir de la línea celular HepG2
La línea celular HepG2 (American Type Culture Collection HB-8065) se adquirió en Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. y se cultivó en un matraz de cultivo tisular con un área de cultivo de 75 cm2 (fabricado por BD Biosciences).
30 Como medio se usó un medio de Eagle modificado por Dulbecco (Gibco D-MEM, elaborado por Invitrogen Corporation) complementado con suero bovino fetal (elaborado por HyClone) a una proporción volumétrica del 10% y una solución antibiótica [solución antifúngica antibiótica, estabilizada (100 x), elaborada por Sigma] a una proporción volumétrica del 1%.
Las células se cultivaron en una estufa de incubación de dióxido de carbono a 37 ºC bajo un 95% de dióxido de
35 carbono durante tres días. Cuando las células crecieron hasta aproximadamente un estado semiconfluyente, se retiró el medio del matraz mediante aspiración. Las células se lavaron mediante la adición de 10 ml de solución salina tamponada con fosfato enfriada en hielo (solución salina tamponada con fosfato de Gibco Dulbecco, elaborada por Invitrogen Corporation), y después se retiró el suero salino mediante aspiración. A continuación se añadieron 7,5 ml del reactivo de Trizol (reactivo de Gibco TRIZOL, elaborado por Invitrogen Corporation) a las
40 células de matraz y se pipetearon repetidamente. Las células se lisaron mediante su incubación a la temperatura ambiente durante aproximadamente cinco minutos.
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