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ES2546732T3 - STXBP1 como biomarcador psiquiátrico en un sistema de modelo murino y sus usos - Google Patents

STXBP1 como biomarcador psiquiátrico en un sistema de modelo murino y sus usos Download PDF

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ES2546732T3
ES2546732T3 ES09781956.9T ES09781956T ES2546732T3 ES 2546732 T3 ES2546732 T3 ES 2546732T3 ES 09781956 T ES09781956 T ES 09781956T ES 2546732 T3 ES2546732 T3 ES 2546732T3
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Spain
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María José Guerrero Martínez
Laureano SIMÓN BUELA
Marcel Ferrer-Alcón
Antonio MARTÍNEZ MARTÍNEZ
José Javier Meana
Luis Felipe Callado
Leyre Uriguen
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Euskal Herriko Unibertsitatea
Brainco Biopharma SL
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Euskal Herriko Unibertsitatea
Brainco Biopharma SL
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Abstract

Un ratón transgénico que tiene un polinucleótido que codifica un polipéptido de STXBP1 (proteína de unión a sintaxina 1), polinucleótido que está unido operativamente a un promotor EAAT3 (transportador de aminoácidos excitadores 3), en donde dicho ratón transgénico tiene una expresión del polipéptido de STXBP1 mayor que la de tipo silvestre en al menos una región cerebral seleccionada entre: corteza, cuerpo estriado, hipocampo y cerebelo.

Description

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El método de este aspecto de la invención puede ir seguido adicionalmente del aislamiento del agente de ensayo y, opcionalmente, formular el agente de ensayo en una composición farmacéutica con al menos una sal, transportador
o excipiente farmacéuticamente aceptable.
5 La divulgación proporciona un agente identificado, o que se puede identificar, por un método del aspecto anterior de la invención. El agente puede ser para su uso en medicina. Preferentemente, el agente es para su uso en un método para tratar una enfermedad psiquiátrica, particularmente esquizofrenia y trastornos bipolares. Preferentemente, el agente comprende:
una molécula de unión o fragmento de unión al mismo que se puede unir a un polipéptido de STXBP1 (por ejemplo, un polipéptido de STXBP1 tal como se define en relación a cualquier aspecto de la presente invención); o un ácido nucleico de sentido contrario, ribozima, molécula de triple hélice, ARNip u otro ácido nucleico que pueda
15 inhibir la expresión génica de STXBP1 (por ejemplo, que pueda hibridarse con al menos una porción de un polinucleótido que codifica el polipéptido de STXBP1 tal como se define en relación a cualquier aspecto de la presente invención o que pueda hibridarse con al menos una porción de un polinucleótido que sea complementario del polipéptido que codifica el polipéptido de STXBP1).
La divulgación proporciona el uso de un agente identificado o que se pueda identificar por un método del cuarto o quinto aspecto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica, particularmente esquizofrenia y trastornos bipolares. Dicho agente se puede definir con respecto a la divulgación.
25 La divulgación proporciona además un método para tratar una enfermedad neuropsiquiátrica, particularmente esquizofrenia y/o trastorno bipolar, en un sujeto (por ejemplo, un paciente humano necesitado de dicho tratamiento), que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente identificado, o que se puede identificar, por un método del cuarto o quinto aspecto de la invención. Dicho agente se puede definir con respecto al aspecto anterior de la divulgación.
También se describe un método para evaluar la presencia de, o la susceptibilidad a, una enfermedad neuropsiquiátrica, particularmente esquizofrenia y/o trastorno bipolar, en un sujeto de ensayo, que comprende:
detectar y/o determinar la cantidad de un polipéptido de STXBP1 y/o la cantidad de un ARNm o ADNc que
35 codifica un polipéptido de STXBP1 en una muestra que se ha obtenido de dicho sujeto de ensayo; y comparar dicha cantidad del polipéptido de STXBP1 y/o dicha cantidad del ARNm i ADNc que codifica el polipéptido de STXBP1 con uno o más valores de referencia que corresponden a la cantidad del polipéptido de STXBP1 y/o la cantidad del ARNm o el ADNc que codifica el polipéptido de STXBP1 en una muestra control obtenida de un sujeto control que no tiene una enfermedad neuropsiquiátrica. La muestra puede comprender sangre, plasma, suero o tejido. Preferentemente, la muestra comprende tejido del sistema nervioso central (por ejemplo, tejido de la corteza prefrontal).
En algunos casos de este método, el sujeto de ensayo no ha recibido previamente un diagnóstico de tener una enfermedad neuropsiquiátrica. En algunos otros casos, el método, el sujeto de ensayo no ha recibido previamente
45 un diagnóstico de tener una enfermedad neuropsiquiátrica. El método se puede usar para evaluar la etapa y/o la gravedad de la enfermedad neuropsiquiátrica o para seguir el efecto de un tratamiento administrado al sujeto de ensayo.
La divulgación proporciona también un vector que comprende un polinucleótido que codifica un polipéptido asociado a una neuropatología unido operativamente a un promotor EAAT3 y opcionalmente secuencias reguladoras adicionales. Preferentemente, el promotor EAAT3 comprende o consiste de un polinucleótido que tiene al menos un 80 %, 90 %, 95 % o 99 % de identidad de secuencia de ácido con la secuencia de SEC ID Nº: 6 o el promotor EAAT3 comprende o consiste en un polinucleótido que tiene la secuencia de la SEC ID Nº: 6. El polinucleótido que codifica un polinucleótido asociado a una neuropatología es preferentemente un gen, cuya expresión elevada se ha
55 encontrado asociada con una enfermedad neuropsiquiátrica (por ejemplo, esquizofrenia o trastorno bipolar).
En otro aspecto, la divulgación proporciona el uso de un vector de ese tipo en la producción de un ratón transgénico que tiene una expresión de dicho polipéptido asociado a la neuropatía mayor de el tipo silvestre en al menos una región del cerebro. El ratón transgénico así producido y su progenie se puede utilizar en la exploración de agentes de ensayo para los tratamientos potenciales de la neuropatología.
Descripción de las figuras
La Figura 1 muestra un ejemplo de una corteza cerebral prefrontal separada en un gel de poliacrilamida
65 bidimensional de tamaño de poro conocido (12 %) y teñida con nitrato de plata para visualizar las proteínas. Se ha ampliado el área que contiene las manchas que corresponden a la proteína STXBP1.
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Ejemplos
Ejemplo 1 -Análisis de tejido cerebral usando electroforesis bidimensional
5 Se analizaron veinticuatro muestras de tejido de la corteza cerebral prefrontal humana (área de Brodmann 9) de individuos diagnosticados con esquizofrenia que fallecieron por suicidio o causas naturales o accidentales (n=14) y de sujetos control sin antecedentes psiquiátricos conocidos que fallecieron por causas naturales o accidentales (n=10). Estas muestras se obtuvieron del Basque Institute of Legal Medicine (Instituto Vasco de Medicina Legal) según la normativa y las consideraciones éticas. Las muestras se procesaron y almacenaron a -80 °C
10 inmediatamente después de la autopsia (Tabla 1).
Tabla 1: Muestras incluidas en el estudio.
Muestras
Diagnóstico Causa del fallecimiento Sexo (Varón/Mujer) Edad (años) Intervalo post-mortem Interval (horas) Toxicología en plasma
PK 1 PK 2 PK 3 PK 4 PK 5 PK 6 PK 7 PK 15 PK 18 PK 19 PK 21 PK 22 PK 24 PK 25
Esquizofrenia Esquizofrenia Esquizofrenia Esquizofrenia Esquizofrenia Esquizofrenia Esquizofrenia Esquizofrenia Esquizofrenia Esquizofrenia Esquizofrenia Esquizofrenia Esquizofrenia Esquizofrenia Suicidio Suicidio Suicidio Suicidio Accidental Natural Natural Suicidio Suicidio Suicidio Suicidio Suicidio Suicidio Suicidio Varón Varón Mujer Varón Mujer Varón Varón Varón Varón Varón Varón Varón Varón Varón 27 41 25 30 39 43 43 66 57 48 30 24 32 31 17 16 19 13 11 65 19 57 19 19 19 45 8 11 Clozapina (-) (-) (-) (-) Clozapina (-) Olanzapina Quetiapina Fenobarbital (-) Olanzapina (-) Quetiapina, Lorazepan Paracetamol (-)
12 Varones 2 mujeres
38±12 años 24±17 Horas
PK 8 PK 9 PK 11 PK 12 PK 13 PK 14 PK 17 PK 20 PK 23 PK 26
Control Control Control Control Control Control Control Control Control Control Natural Natural Natural Accidental Accidental Accidental Accidental Accidental Accidental Accidental Varón Mujer Varón Mujer Varón Varón Varón Varón Varón Varón 30 30 27 35 38 48 70 54 28 32 10 15 10 8 59 16 41 26 15 28 (-) (-) (-) (-) (-) (-) Alcohol (-) Alcohol Alcohol, Anfetaminas
8 Varones 2 mujeres
39±13 años 23±16 años
En la Tabla 1, la información asociada con cada muestra está distribuida en columnas. La primera de estas
15 corresponde al diagnóstico, y va seguida por la causa de la muerte, sexo, edad, intervalo post-mortem (PMI), y finalmente los datos toxicológicos ((-) corresponde a una toxicología negativa).
Se extrajeron las proteínas del tejido de la corteza cerebral prefrontal humana post mortem, y un volumen de 1 ml de tampón de lisis (urea 7 M; tiourea 2 M; CHAPS al 2 %, D-Streak al 0,2 %, 20 µl de inhibidores de la proteasa) se
20 añadió a 0,1 g de tejido. La mezcla se sometió a ultrasonidos durante ciclos de 20 segundos durante dos minutos y después se centrifugó a una velocidad de 75000 rpm durante una hora a una temperatura de 4 °C. El sobrenadante se recogió, y la concentración de proteína se determinó usando el ensayo de Bradford. El intervalo de concentración de las muestras estaba comprendido entre 2 y 12 µg/µl en un volumen aproximado de 1 ml.
25 A continuación, 250 µg de proteína de cada muestra se resuspendió en 450 µl de tampón de hidratación (urea 7 M; tiourea 2 M; CHAPS al 2 %, tampón IPG pH 3-10 al 2 %, D-streak al 2 % y azul de bromofenol al 0,002 %) y se solubilizó a temperatura ambiente durante una hora como mínimo.
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novedoso restando el tiempo pasado con el objeto familiar del tiempo pasado con el objeto novedoso, y dividiendo este tiempo por el tiempo total pasado explorando ambos objetos. El valor resultante fue un índice de discriminación, en el que un valor de 0 indicó que se pasó el mismo tiempo investigando ambos objetos, y un valor de 1 indicó que todo el tiempo pasó investigando el objeto novedoso.
5 En NORT, el índice de reconocimiento aumentó significativamente en las tres líneas de ratones transgénicos, 3, 7 y 8, (ANOVA monolateral seguida de una prueba de la F Tukey (20,23)= 5,927; p < 0,05 para línea 3 y 7 y p < 0,001 para la línea 8) cuando se compararon con sus controles (Figura 9F). Se cree que este aumento en el índice de reconocimiento se debe a un aumento en la respuesta al estrés del animal debido a la presencia de un objeto nuevo.
10 La línea de ratón transgénico de acuerdo con la invención se comparó con los ratones de tipo silvestre en una gama de ensayos conductuales. Los resultados se describen en la Tabla 2 siguiente.
Tabla 2: Resultados de la prueba conductual
Prueba
Resultados
Campo abierto
La prueba de campo abierto está diseñada para medir respuestas conductuales tales como actividad locomotora, hiperactividad y conducta exploratoria. La prueba de campo abierto también se utiliza como medida de la ansiedad. En los experimentos de los inventores, los ratones transgénicos pasaron menos tiempo en el centro del campo abierto en comparación con el grupo de ratones de tipo silvestre, esta conducta se asocia con respuestas de tipo ansiedad. Se considera que este fenotipo refleja una menor motivación por la parte de los animales transgénicos hacia la exploración, que podría estar relacionada con los síntomas negativos de la esquizofrenia (disminución de la motivación, y retraimiento social) y se ha observado en otros modelos con animales [Hattori et al 2008]
Laberinto en
Los ratones transgénicos mostraron un aumento en el tiempo pasado en los brazos más cercanos
cruz elevado
del laberinto en cruz elevado (EPM) en comparados con el grupo de ratones de tipo silvestre. La conducta observada en el EPM siguió la misma tendencia que los resultados obtenidos en los experimentos de campo abierto. Se considera que esta conducta es una respuesta de tipo ansiedad con similitudes a los síntomas negativos observados en la esquizofrenia [Hattori et al., 2008].
Inhibición prepulso
Los ratones transgénicos mostraron una inhibición pre-pulso (PPI) reducida cuando se compararon con el grupo control. Se han indicado numerosos informes de una deficiencia en la respuesta PPI en pacientes con esquizofrenia, se ha sugerido que una respuesta PPI reducida cumple los criterios de un endofenotipo para los estudios genéticos de la esquizofrenia [Powell et al., 2009].
Condicionamie
Los ratones transgénicos mostraron una reducción en el porcentaje de tiempo pasado en una
nto de miedo
respuesta congelada comparado con el grupo control. El resultado sugiere que los animales transgénicos mostraron un recuerdo alterado del miedo. Este rasgo se ha descrito en otros modelos animales de la esquizofrenia, y pertenece al grupo de síntomas cognitivos observados en la esquizofrenia [Bhardwaj et al., 2009].
Interacción
En la prueba de interacción social, los ratones transgénicos mostraron una disminución significativa
social
en el número de contactos sociales, comparado con los ratones de tipo silvestre. La reducción en la interacción social es un fenotipo conductual presente en la esquizofrenia que se correlaciona con el resto de síntomas negativos [Koike et al., 2009].
Reconocimient o de objetos nuevos
En esta prueba se descubrió que los ratones tenían una reducción en su memora a corto plazo. El tiempo pasado en presencia de objetos nuevos presentados al grupo transgénico relacionado con el tiempo de exploración tal está reducido cuando se compara con el grupo de tipo silvestre. Las deficiencias en la memoria a corto plazo son consistentes con los síntomas cognitivos asociados con la esquizofrenia, y se han observado en otros modelos animales de la enfermedad [McLean et l 2009]
15
Ejemplo 7 -Método para explorar agentes como potenciales agentes terapéuticos contra la esquizofrenia
Se puede someter a ensayo una agente terapéutico potencial para el tratamiento de la esquizofrenia mediante la administración de la sustancia de ensayo de a un animal transgénico de la invención. Tras la administración de la
20 sustancia, se repitieron los ensayos conductuales (por ejemplo, los ensayos conductuales descritos en el Ejemplo 6 anterior), para evaluar si el compuesto modifica los resultados observados antes de la administración del compuesto. Preferentemente, la una o más pruebas conductuales se realizan adicionalmente en uno o más animales transgénicos de la invención no tratados que actúan como controles.
25 Un agente terapéutico potencial se puede clasificar como un candidato para investigación adicional sobre la base de un resultado de exploración positivo. Un resultado de exploración positivo puede ser aquel en que se descubre que el agente de ensayo puede restaurar o normalizar un resultado conductual de un animal de la invención o hacia el resultado conductual de un animal normal (por ejemplo, un animal que no tiene niveles alterados de STXBP1 pero que por otra parte es idéntico al animal de la invención). En algunos casos, el resultado conductual se puede
30 cuantificar, y medir se el grado de restauración o normalización del resultado conductual. De esta forma, se puede
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Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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Genade Does Nothobranchius furzeri Gonarezhou die from a Parkinson’s-like Disease
Demirel et al. Incontinentia pigmenti with encephalocele in a neonate: a rare association
Chintamen Myeloid Heterogeneity in the Hippocampus
Hinkle Cranial Irradiation-mediated Dendritic Spine Loss Is Microglial Complement Receptor 3-Dependent, Sex-specific, and Associated with Cognitive Impairment
Kim et al. Reduced Interaction of VAMP2 and Aggregated α-synuclein by Environmental Enrichment Alleviates Hyperactivity and Anxiety in a Model of Parkinson’s Disease.
Cooperstein et al. O15: SimPheny: Automated patient matching for genetic diagnosis in rare disease cohorts
Lechermeier Neuroanatomical and Functional Evaluation of Adhd Candidate Genes in the Model Organism Zebrafish (Daniodanio Reriorerio)