ES2543064T3 - Compuestos de 1-(2-fenoximetilheteroaril)piperidina y piperazina - Google Patents
Compuestos de 1-(2-fenoximetilheteroaril)piperidina y piperazina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2543064T3 ES2543064T3 ES11714878.3T ES11714878T ES2543064T3 ES 2543064 T3 ES2543064 T3 ES 2543064T3 ES 11714878 T ES11714878 T ES 11714878T ES 2543064 T3 ES2543064 T3 ES 2543064T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compounds
- pain
- sert
- net
- serotonin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
- C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** en la que: X es -CH- o -N-; HAr es seleccionado de 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 2-furilo, 4-furilo, 2- tienilo, 3-tienilo, y 4-tienilo; a es 0 o 1; R1 es halo o trifluorometilo; y R2-6 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6, -CF3, alquinilo C2-6, -O-alquilo C1-6, -OCF3, alquileno C1-4-O-alquilo C1-4, alquilen C0-1-fenilo, -Oalquilen C0-3-fenilo -alquilen C0-6-OH, -CN, -COOH, -CHO, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-4, -CH2SH, -Salquilo C1-6, alquilen C1-4-S-alquilo C1-4 o -NO2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos de 1-(2-fenoximetilheteroaril)piperidina y piperazina
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
5 La presente invención se refiere a compuestos de 1-(2-fenoximetilheteroaril)piperidina y 1-(2-fenoximetilheteroaril)piperazina que tienen actividad como inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT) y norepinefrina (NE). La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y a procedimientos y productos intermedios para preparar tales compuestos. La invención encuentra utilidad en procedimientos de uso de tales compuestos para el tratamiento de un trastorno del dolor, tal como el dolor
10 neuropático, y otras dolencias.
Estado de la técnica
El dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con un daño tisular real o potencial o descrito en términos de dicho daño (Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP), Terminología de dolor). El dolor crónico persiste más allá del dolor agudo o más allá del tiempo previsto para que una lesión se cure
15 (Sociedad Americana del Dolor. “Control del dolor en el contexto de la atención primaria.” 2006:15). El dolor neuropático es el dolor iniciado o producido por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso. El dolor neuropático periférico se produce cuando la lesión o disfunción afecta al sistema nervioso periférico y el dolor neuropático central cuando la lesión o disfunción afecta al sistema nervioso central (IASP).
Actualmente se usan varios tipos de agentes terapéuticos para tratar el dolor neuropático, lo que incluye por
20 ejemplo, antidepresivos tricíclicos (ATC), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), ligandos de los canales de calcio (por ejemplo, gabapentina y pregabalina), lidocaína tópica y agonistas opioides (por ejemplo, morfina, oxicodona, metadona, levoríanol y tramadol). Sin embargo, el dolor neuropático puede ser muy difícil de tratar, y no más del 40-60 % de los pacientes consiguen, en el mejor de los casos, un alivio parcial de su dolor (Dworkin y col., Pain 2007:132 -237(-251). Además, todos los agentes terapéuticos que se usan
25 actualmente para tratar el dolor neuropático poseen varios efectos secundarios (por ejemplo, náuseas, sedación, mareos y somnolencia) que pueden limitar su eficacia en algunos pacientes (Dworkin y col., citado anteriormente).
Los IRSN, como la duloxetina y la venlafaxina, a menudo se usan como terapia de primera línea para el tratamiento del dolor neuropático. Estos agentes inhiben la recaptación tanto de la serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) como de la norepinefrina (NE) mediante la unión a los transportadores de serotonina y norepinefrina (SERT y NET,
30 respectivamente). Sin embargo, tanto la duloxetina como la venlafaxina poseen una afinidad más alta por el SERT que por el NET (Vaishnavi y col., (2004) Biol. Psychiatry 55(3):320-322).
Los estudios preclínicos sugieren que la inhibición tanto del SERT como del NET puede ser necesaria para un tratamiento con eficacia máxima del dolor neuropático y otros estados de dolor crónico (Jones y col., (2006) Neuropharmacology 51(7-8):1172-1180; Vickers y col., (2008) Bioorg. Med. Chem. Lett. 18:3230-3235; Fishbain y 35 col., (2000) Pain Med. 1(4):310-316; y Mochizucki (2004) Human Psychopharmacology 19:S1S-S19). Sin embargo, en los estudios clínicos, se ha descrito que la inhibición del SERT está relacionada con las náuseas y otros efectos secundarios (Greist y col., (2004) Clin. Ther, 26(9): 1446-1455). Por lo tanto, es esperable que los agentes terapéuticos con una afinidad por SERT y NET más equilibrada o una afinidad por NET ligeramente superior sean particularmente útiles para el tratamiento del dolor crónico y produciendo menos efectos secundarios, tales como
40 náuseas.
Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos compuestos que sean útiles para el tratamiento del dolor crónico, tal como el dolor neuropático. En particular, existe una necesidad de nuevos compuestos que sean útiles en el tratamiento del dolor crónico y que posean efectos secundarios reducidos, tales como las náuseas También existe una necesidad de nuevos compuestos de acción dual que inhiban tanto el SERT como el NET con una afinidad
45 elevada (por ejemplo, pHi ≥ 7,0 o Ki ≤ 100 nM) y con una inhibición equilibrada (por ejemplo, una proporción de la Ki de unión a SERT/NET de 0, 1 a 100). Gray et al, Bioorg & Med Chem Lett, 19(23) 6604-6607 divulgan éteres de arilpiperazina y de piperidina como inhibidores de la recaptación de norepinefrina y agonistas parciales 5-HT1A.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos que se ha determinado que poseen actividad inhibidora de la
50 recaptación de serotonina y actividad inhibidora de la recaptación de norepinefrina. De acuerdo con ello, se espera que los compuestos de la invención sean útiles y ventajosos como agentes terapéuticos para las enfermedades y trastornos que pueden tratarse mediante inhibición del transportador de serotonina y/o norepinefrina, tal como el dolor neuropático.
Un aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula I:
2
E11714878
20-07-2015
R2 es flúor y R3-R6 son hidrógeno; R2 es hidrógeno, R3 es cloro y R4-R6 son hidrógeno; R2 es flúor , R3-R5 son hidrógeno y R6 es flúor; R2 es flúor , R3-R5 son hidrógeno y R6 es cloro;
5 R2 es cloro, R3-R5 son hidrógeno y R6 es cloro; R2 es cloro, R3-R5 son hidrógeno y R6 es flúor; R2 y R3 son flúor, R4 y R5 son hidrógeno y R6 es flúor; R2 es flúor, R3 es hidrógeno, R4 es flúor, R5 es hidrógeno y R6 es flúor; R2 es flúor, R3 es hidrógeno, R4 es cloro, R5 es hidrógeno y R6 es flúor; y
10 R2 es flúor, R3 y R4 son hidrógeno, R5 es flúor y R6 es cloro. En un aspecto, estas realizaciones tienen fórmulas (Ia) -(II).
En una realización particular, los compuestos de la invención tienen la fórmula II:
en la que: X, HAr, a, R1, y de R3 a R6 son como se define para la fórmula I; o una sal farmacéuticamente aceptable 15 del mismo. En una realización específica de la fórmula II: X es -CH-; a es 0; y R3-6 son independientemente hidrógeno o halo.
En una realización particular, los compuestos de la invención tienen la fórmula III:
en la que: HAr y de R2 a R6 son como se define para la fórmula I; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20 En una realización específica de la fórmula III, R2-6 son independientemente hidrógeno o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Procedimientos generales de síntesis
Los compuestos de la invención pueden prepararse a partir de materiales de partida disponibles fácilmente usando los siguientes procedimientos generales, los procedimientos que se indican en los Ejemplos o usando otros 25 procedimientos, reactivos y materiales de partida conocidos para los expertos en la materia. Aunque los siguientes procedimientos pueden ilustrar una realización particular de la invención, se entiende que otras realizaciones de la invención se pueden preparar de forma similar usando el mismo procedimiento o similares, o usando otros procedimientos, reactivos y materiales de partida conocidos para los expertos en la materia. También se debe apreciar que aunque se proporcionan las condiciones típicas o preferibles (es decir, temperaturas de reacción,
30 tiempos, proporciones molares de los reactivos, disolventes, presiones, etc.) también pueden usarse otras condiciones de procedimiento a no ser que se indique de otro modo. Mientras las condiciones de reacción óptimas normalmente variarán dependiendo de varios parámetros de reacción como los reactivos, disolventes y cantidades particulares usados, los expertos en la materia pueden determinar fácilmente las condiciones de reacción adecuadas usando los procedimientos de optimización habituales.
35 Adicionalmente, tal como resultará evidente para los expertos en la materia, pueden resultar necesarios o deseados grupos protectores convencionales para evitar que determinados grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular así como las condiciones y reactivos adecuados para la protección y desprotección de tales grupos funcionales son bien conocidos en la materia. Pueden usarse grupos protectores distintos a los ilustrados en los procedimientos descritos en el presente
40 documento, si se desea. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores, su introducción y eliminación en
T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley, Nueva York, 1999, y las referencias que se citan en éste.
9 5
10
15
20
25
30
E11714878
20-07-2015
Más concretamente, en los esquemas siguientes, P representa un "grupo protector amino", una expresión que se usa en el presente documento con el significado de un grupo protector adecuado para evitar reacciones no deseadas en un grupo amino. Los grupos protectores amino representativos incluyen, pero no se limitan a, tbutoxicarbonilo (Boc),tritilo (Tr), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), formilo y bencilo. Las técnicas y reactivos de desprotección estándar como TFA en DCM o HCl en 1, 4-dioxano, metanol o etanol, se usan para eliminar los grupos protectores, cuando están presentes. Por ejemplo, un grupo Boc puede eliminarse usando un reactivo ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, mientras un grupo Cbz puede eliminarse usando condiciones de hidrogenación catalítica tal como H2 (1 atm), Pd/C al 10 % en un disolvente alcohólico. Los esquemas se ilustran con Boc como grupo protector.
Los diluyentes o disolventes inertes adecuados para su uso en estos esquemas incluyen, a modo de ilustración y sin limitaciones, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), tolueno, diclorometano (DCM) y cloroformo (CHCl3).
Todas las reacciones normalmente se realizan a una temperatura en intervalo de aproximadamente -78 ºC a aproximadamente 110 ºC, por ejemplo a temperatura ambiente. Las reacciones pueden monitorizarse usando una cromatografía en capa fina (TLC), cromatografía líquida de elevado rendimiento (HPLC) y/o CLEM, hasta su finalización. Las reacciones pueden completarse en minutos, pueden llevar horas, normalmente de 1-2 horas y hasta 48 horas, o días, como hasta 3-4 días. Tras su finalización, la mezcla o producto de reacción resultante puede tratarse adicionalmente para obtener el producto deseado. Por ejemplo, la mezcla o producto de reacción resultante puede someterse a uno o más de los siguientes procedimientos: dilución (por ejemplo con NaHCO3 saturado),extracción (por ejemplo, con acetato de etilo, CHCl3, DCM, HCl acuoso), lavado (por ejemplo, con DCM, NaCl acuoso saturado, o NaHCO3 acuoso saturado), secado (por ejemplo, sobre MgSO4 o Na2SO4, o al vacío), filtración, concentración (por ejemplo, al vacío), redisolución (por ejemplo en una proporción 1:1 de la solución de ácido acético:H2O),y/o purificación (por ejemplo mediante HPLC preparativa, HPLC preparativa de fase reversa o cristalización).
A modo de ilustración, se pueden preparar los compuestos de la invención mediante el esquema A, B o C, que se detallan en los ejemplos.
Esquema A
Los compuestos de la invención se pueden preparar usando la reacción de acoplamiento de Mitsunobu (Mitsunobu y Yamada (1967) M. Bull. Chem. Soc. JPN. 40:2380-2382), seguido de la desprotección de la amina, tal como se muestra en el Esquema A. Esta reacción se lleva a cabo típicamente usando condiciones de acoplamiento estándar de Mitsunobu, usando un sistema redox que contiene un azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) o azodicarboxilato de dietilo (DEAD), y un catalizador de fosfina tal como trifenilfosfina (PPh3).
10
5
15
25
35
45
55
E11714878
20-07-2015
pueden determinarse a partir de los estudios de unión de radioligando con 3H-nisoxetina (para el transportador de norepinefrina, NET) y 3H-citalopram (para el transportador de serotonina, SERT),como se describe en el Ensayo 1. Estos valores de Ki se derivan de los valores de CI50 en el ensayo de unión usando la ecuación de Cheng-Prusoff y la Kd del radioligando (Cheng & Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22(23):3099-3108). Los valores de CI50 funcional pueden determinarse en los ensayos de inhibición funcional de la captación descritos en el Ensayo 2. Estos valores de CI50 pueden convertirse en valores de Ki usando la ecuación de Cheng-Prusoff y la Km del transmisor de ese transportador. No obstante, cabe destacar que las condiciones del ensayo de captación descritas en el Ensayo 2 son tales que los valores de CI50 son muy similares a los valores de Ki, sería deseable una conversión matemática, ya que la concentración de neurotransmisor (5-HT o NE) usada en el ensayo está muy por debajo de su Km para el transportador respectivo.
Una medida de afinidad de un compuesto por SERT o NET es la constante de inhibición (pKi) para la unión al transportador. El valor de pKi es el logaritmo negativo en base 10 de la Ki. Los compuestos de la invención de particular interés son aquellos que tienen una pKi para el SERT superior o igual a aproximadamente 5,0; y en otra realización particular superior o igual a aproximadamente 7,0. Los compuestos de la invención de particular interés también incluyen aquellos que tienen una pKi para el NET superior o igual a aproximadamente 5,0; y en otra realización particular superior o igual a aproximadamente 7,0. En otra realización, los compuestos de interés muestran una pKi para el SERT y para el NET superior o igual a aproximadamente 7,0. En otra realización, los compuestos de interés muestran una actividad en SERT y NER equilibrada, es decir tienen el mismo valor de pKi tanto para el SERT como para el NET ± 0,5. Dichos valores pueden determinarse mediante técnicas que son bien conocidas en la materia, así como con los ensayos descritos en el presente documento.
En una realización, los compuestos de la invención muestran una pKi para NET ≥ 7 y: una Ki para SERT/ Ki para NET dentro del intervalo de 0, 1 a 100, una Ki para SERT/ Ki para NET dentro del intervalo de 0, 3 a 100, una Ki para SERT/ Ki para NET dentro del intervalo de 0, 3 a 10 o una Ki para SERT/ Ki para NET dentro del intervalo de 0, 1 a
30.
Otra medida de la inhibición de la recaptación de serotonina y norepinefrina es el valor de pCI50. En una realización, los compuestos de interés muestran un valor de pCI50 de inhibición de la recaptación de serotonina superior o igual a aproximadamente 7,0 y un valor de pCI50 de inhibición de la recaptación de norepinefrina superior o igual a aproximadamente 7,0. En una realización en particular, los compuestos de interés muestran un valor de pCI50 de inhibición de la recaptación de serotonina superior o igual a aproximadamente 7,0 y un valor de pCI50 de inhibición de la recaptación de norepinefrina superior o igual a aproximadamente 7,0. En una realización en particular, los compuestos de la invención tienen valores de pCI50 equilibrados, es decir tienen el mismo valor de pCI50 ± 0, 5 tanto para SERT como para NET.
En otra realización, los compuestos de la invención son selectivos de la inhibición de SERT y NET sobre la del transportador de dopamina (DAT). Por ejemplo, en esta realización, los compuestos de particular interés son aquellos que muestran una afinidad de unión por SERT y NET que es al menos 5 veces mayor que la afinidad de unión para el DAT, o que es al menos 10 veces mayor que para el DAT, o al menos 20 o 30 veces mayor que para el DAT. En otra realización, los compuestos no muestran una inhibición significativa del DAT. En otra realización, los compuestos muestran menos del 50 % de inhibición de la actividad de DAT cuando se mide a una concentración de 794 nM. En las condiciones de ensayo usadas, un compuesto que tiene ≤ 50 % de inhibición poseería un valor de pKi estimada para DAT de ≤ 6,1.
En otra realización, los compuestos de la invención poseen actividad inhibidora de la recaptación de dopamina así como de la actividad de SERT y NET. Por ejemplo, en esta realización, los compuestos de particular interés son aquellos que muestran una pKi para SERT y NET superior o igual a aproximadamente 7,0 y una pKi para DAT superior o igual a aproximadamente 7,0.
Cabe destacar que, en algunos casos, los compuestos de la invención pueden poseer una actividad inhibidora débil de la recaptación de serotonina o una actividad inhibidora débil de la recaptación de norepinefrina. En estos casos, los expertos en la materia reconocerán que tales compuestos siguen siendo de utilidad ante todo como inhibidores de NET o inhibidores de SERT, respectivamente, o serán útiles como herramientas de investigación.
Ejemplos de ensayos para la determinación de la actividad inhibidora de la recaptación de serotonina y/o de norepinefrina de los compuestos de la invención incluyen, a modo de ilustración y no como limitación, los ensayos que miden la unión a SERT y NET, por ejemplo, como se describe en el Ensayo 1 y en Tsuruda y col., (2010) Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 61(2):192-204. Además, es útil entender el nivel de unión a DAT y la captación en un ensayo como el que se describe en el Ensayo 1. Otros ensayos secundarios útiles incluyen los ensayos de captación de neurotransmisor para medir la inhibición de la captación de serotonina y norepinefrina en células que expresan el respectivo transportador recombinante humano o de rata (hSERT, hNET o hDAT) como se describe en el Ensayo 2, y los ensayos de captación de neurotransmisor y de unión de radioligando ex vivo que se usan para determinar la ocupación in vivo de SERT, NET y DAT en tejidos, como se ha descrito en el Ensayo 3. Otros ensayos que son útiles para evaluar las propiedades farmacológicas de los compuestos de prueba incluyen aquellos que se indican en el Ensayo 4. Ejemplos de ensayos in vivo incluyen la prueba de la pata en formalina descrita en el Ensayo 5, que es un predictor fiable de la eficacia clínica del tratamiento del dolor neuropático, y el
13 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E11714878
20-07-2015
modelo de ligación del nervio espinal descrito en el Ensayo 6. Los ensayos anteriormente mencionados son útiles para determinar la utilidad terapéutica, por ejemplo, la actividad de alivio del dolor neuropático, de los compuestos de la invención. Otras propiedades y utilidades de los compuestos de la invención pueden demostrarse usando varios ensayos in vitro e in vivo bien conocidos para los expertos en la materia.
Es esperable que los compuestos de la invención sean útiles para el tratamiento y/o la prevención de afecciones médicas en las que la regulación de la función del transportador de monoaminas esté implicada, en particular las afecciones mediadas o que responden a la inhibición de la recaptación de serotonina y de norepinefrina. Por lo tanto, es esperable que los pacientes que sufren una enfermedad o trastorno que se trata mediante la inhibición del transportador de la serotonina y/o de la norepinefrina pueden tratarse administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la recaptación de serotonina y de norepinefrina de la invención. Tales afecciones médicas incluyen, a modo de ejemplo: trastornos dolorosos tales como el dolor neuropático, fibromialgia y dolor crónico, trastornos depresivos tales como depresión mayor; trastornos afectivos como trastorno de ansiedad; trastorno de hiperactividad con déficit de atención; trastornos cognitivos tales como la demencia; incontinencia urinaria por estrés: dolor lumbar crónico y osteoartritis.
La cantidad de agente activo administrado por dosis o la cantidad total diaria administrada puede predeterminarse o puede determinarse en base a un paciente individual teniendo en cuenta numerosos factores, incluidas la naturaleza y la gravedad del estado del paciente, la afección que se va a tratar, la edad, el peso y el estado de salud general del paciente, la tolerancia del paciente al agente activo, la vía de administración, las consideraciones farmacológicas tales como los perfiles de actividad, eficacia, farmacocinética y toxicología del agente activo y cualquier agente secundario que se vaya a administrar, y similares. El tratamiento de un paciente que sufre una enfermedad o afección médica (tal como el dolor neuropático) puede iniciarse con una dosis predeterminada o una dosis determinada por el facultativo responsable del tratamiento, y continuará durante el periodo de tiempo necesario para evitar, reducir, suprimir o aliviar los síntomas de la enfermedad o afección médica. Normalmente se monitorizará a los pacientes que se sometan a dicho tratamiento en base a una rutina para determinar la eficacia de la terapia. Por ejemplo, en el tratamiento del dolor neuropático, una medida de la eficacia del tratamiento puede implicar la evaluación de la calidad de vida del paciente, por ejemplo, las mejoras en el patrón de sueño del paciente, asistencia al trabajo, capacidad de hacer ejercicio y estar ambulatorio, etc. También pueden usarse escalas de dolor, que funcionan basándose en puntos, para ayudar a evaluar el nivel de dolor de un paciente. Los indicadores para el resto de las enfermedades y afecciones descritas en el presente documento son bien conocidos para los expertos en la materia y están fácilmente disponibles para el facultativo al cargo del tratamiento. La monitorización continua del facultativo asegurará que se está administrando la cantidad óptima de agente activo en cualquier momento dado, así como facilitará la determinación de la duración del tratamiento. Esto es de particular importancia cuando también se están administrando otros agentes secundarios, ya que su selección, dosificación y duración de la terapia también puede requerir ajustes. De este modo, el régimen de tratamiento y el programa de dosificación puede ajustarse a lo largo del curso de la terapia de manera se administre la menor cantidad de agente activo que muestre la eficacia deseada y, además, que se mantenga la administración solo durante el tiempo necesario para tratar de forma exitosa la enfermedad o afección médica.
Trastornos del dolor
Se ha demostrado que los IRSN poseen un efecto beneficioso sobre el dolor, tal como la neuropatía diabética dolorosa (duloxetina, Goldstein y col., (2005) Pain 116:109-118; venlafaxina, Rowbotham y col., (2004) Pain 110:697-706), fibromialgia (duloxetina, Russell y col., (2008) Pain 136(3):432-444; milnacipran, Vitton y col., (2004) Human Psychopharmacology 19:S27-S35), y la migraña (venlafaxina, Ozyalcin y col., (2005) Headache 45(2):144152). Por lo tanto, una realización de la invención encuentra utilidad en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno de dolor, que comprende la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Normalmente, la cantidad terapéuticamente eficaz será la cantidad que es suficiente para aliviar el dolor. Ejemplos de trastornos dolorosos incluyen, a modo de ilustración, dolor agudo, dolor persistente, dolor crónico, dolor inflamatorio y dolor neuropático. Más específicamente, estos incluyen el dolor asociado o causado por: artritis, dolor lumbar, incluido el dolor lumbar crónico; cáncer, incluido el dolor relacionado con tumores (por ejemplo, dolor óseo, dolor de cabeza, dolor facial o dolor visceral) y el dolor asociado con la terapia del cáncer (por ejemplo, síndrome posterior a la quimioterapia, síndrome del dolor posquirúrgico crónico y síndrome posterior a la radiación); síndrome del túnel carpiano; fibromialgia; dolores de cabeza, incluidos dolores de cabeza por tensión crónicos; inflamación asociada con polimialgia; artritis reumatoide y osteoartritis; migraña; dolor neuropático, incluido el síndrome del dolor regional complejo; dolor general; dolor postoperatorio; dolor en el hombro; síndromes de dolor central, incluido el dolor posterior a una apoplejía y el dolor asociado con lesiones en la médula espinal y esclerosis múltiple; dolor del miembro fantasma; dolor asociado con la enfermedad de Parkinson ;y dolor visceral (por ejemplo, síndrome del intestino irritable). Es de particular interés el tratamiento del dolor neuropático, que incluye neuropatía periférica diabética (NPD), neuropatía relacionada con el VIH, neuralgia postherpética (NPH) y la neuropatía periférica inducida por la quimioterapia. Cuando se usa para tratar trastornos dolorosos, tal como el dolor neuropático, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, incluidos anticonvulsivos, antidepresivos, relajantes musculares, AINE, agonistas opioides, antagonistas opioides, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, bloqueantes de los canales de sodio y simpaticolíticos. En el presente documento se describen ejemplos de compuestos dentro de estas clases.
14 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E11714878
20-07-2015
Trastornos depresivos
Otra realización de la invención encuentra utilidad en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno depresivo, que comprende la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Normalmente, la cantidad terapéuticamente eficaz será la cantidad que es suficiente para aliviar la depresión y proporcionar una sensación de bienestar general. Ejemplos de trastornos depresivos incluyen, a modo de ilustración pero sin limitación: depresión asociada con la enfermedad de Alzheimer, trastorno bipolar, cáncer, abuso infantil, infertilidad, enfermedad de Parkinson, infarto de miocardio y psicosis; distimia; síndrome del anciano gruñón o irritable; depresión inducida; depresión mayor, depresión pediátrica; depresión posmenopáusica; depresión posparto; depresión recurrente; depresión de episodio único y la depresión sintomática subsíndrome. Es de particular interés el tratamiento de la depresión mayor. Cuando se usan para tratar los trastornos depresivos, los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo antidepresivos e inhibidores dobles de la recaptación de serotonina y norepinefrina. En el presente documento se describen ejemplos de compuestos dentro de estas clases.
Trastornos afectivos
Otra realización de la invención encuentra utilidad en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno afectivo, que comprende la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Ejemplos de trastornos afectivo incluyen, a modo de ilustración pero sin limitación: trastornos de ansiedad tales como trastorno de ansiedad general, trastorno de personalidad de evitación; trastornos de la alimentación, tales como anorexia nerviosa, bulimia nerviosa y obesidad; trastorno obsesivo compulsivo; trastorno de pánico; trastornos de la personalidad, tales como trastorno de personalidad de evitación y trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), síndrome de estrés postraumático; fobias, tales como la agorafobia, así como otras fobias simples y específicas, y fobia social; síndrome premenstrual; trastornos psicóticos, tales como esquizofrenia y manía; trastorno afectivo estacional; disfunción sexual, incluida eyaculación precoz, impotencia masculina y disfunción sexual femenina tal como trastorno de la excitación sexual femenina; trastorno de ansiedad social y trastornos de abuso de sustancias, incluidas las dependencias químicas, tales como adicciones al alcohol, benzodiacepinas, cocaína, heroína, nicotina y fenobarbital, así como los síndromes de abstinencia que pueden surgir de estas dependencias. Cuando se usan para tratar los trastornos afectivos, los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo antidepresivos. En el presente documento se describen ejemplos de compuestos dentro de estas clases.
La atomoxetina, que es 10 veces más selectiva de NET, está aprobado para la terapia del trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y los estudios clínicos han demostrado que el IRSN, venlafaxina, puede también tener un efecto beneficioso en el tratamiento del TDAH (Mukaddes y col., (2002) Eur. Neuropsychopharm. 12 (Supp 3): 421). Por lo tanto, se espera también que los compuestos de la invención sean útiles en procedimientos para el tratamiento del trastorno de déficit de atención con hiperactividad mediante la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Cuando se usan para tratar la depresión, los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo antidepresivos. En el presente documento se describen ejemplos de compuestos dentro de estas clases.
Trastornos cognitivos
Otra realización de la invención encuentra utilidad en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno cognitivo, que comprende la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Ejemplos de trastornos cognitivos incluyen, a modo de ilustración pero sin limitación: demencia, que incluye la demencia degenerativa (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Greutzfeldt-Jakob, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick y demencia senil), demencia vascular (por ejemplo, demencia por infartos múltiples) y la demencia asociada con lesiones que ocupan el espacio intracraneal, traumatismos, infecciones y afecciones relacionadas (incluida la infección por el VIH), metabolismo, toxinas, anoxia y deficiencia de vitaminas, y leve deterioro cognitivo asociado con el envejecimiento, tal como el deterioro de la memoria asociado con la edad, trastorno amnésico y descenso cognitivo relacionado con la edad. Cuando se usan para tratar los trastornos cognitivos, los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo agentes contra el Alzheimer y agentes contra el Parkinson. En el presente documento se describen ejemplos de compuestos dentro de estas clases.
Otros trastornos
También se ha demostrado que los IRSN son eficaces para el tratamiento de la incontinencia urinaria por estrés (Dmochowski (2003) Journal of Urology 170(4): 1259-1263). Por lo tanto, otra realización de la invención encuentra utilidad en un procedimiento para el tratamiento de la incontinencia urinaria por estrés, que comprende la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Cuando se usan para tratar la incontinencia urinaria por estrés, los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo anticonvulsivos. En el presente documento se describen ejemplos de compuestos dentro de estas clases.
15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E11714878
20-07-2015
del paso (a) con el valor del segundo ensayo de la etapa (b). Los ejemplos de ensayos biológicos incluyen ensayos de recaptación de serotonina y norepinefrina.
Composiciones y formulaciones farmacéuticas
Los compuestos de de la invención se administran habitualmente a un paciente en forma de una composición o formulación farmacéutica. Dichas composiciones farmacéuticas se pueden administrar al paciente mediante cualquier vía de administración aceptable incluidas, entre otras, los modos de administración oral, rectal, vaginal, nasal, inhalado, tópica (incluida la transdérmica) y parenteral. Además, los compuestos de la invención pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, en dosis múltiples al día (por ejemplo, dos veces, tres veces o cuatro veces al día), en una sola dosis diaria, en una dosis dos veces al día, en una sola dosis semanal, y así sucesivamente. Se entenderá que cualquier forma de los compuestos de la invención (es decir, base libre, sal farmacéuticamente aceptable, solvato etc.) que sea adecuada para el modo particular de administración, se puede usar en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento.
Por consiguiente, en una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención. Las composiciones pueden comprender otros agentes terapéuticos y/o de formulación, si se desea. Cuando se habla de composiciones, el "compuesto de la invención" puede también denominarse en el presente documento el "agente activo", para distinguirlo de otros componentes de la formulación, tal como el vehículo. Por lo tanto, se entiende que la expresión "agente activo" incluye compuestos de fórmula I así como las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.
Las composiciones farmacéuticas de la Invención normalmente contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Los expertos en la materia reconocerán, sin embargo, que una composición farmacéutica puede contener más de una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, composiciones de relleno, o menos de una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, dosis unitarias individuales diseñadas para administración múltiple para lograr una cantidad terapéuticamente eficaz. Normalmente, la composición contendrá de 0,01 a 95 % en peso del agente activo, incluyendo, de 0,01 a 30 % en peso, tal como de 0,01 a 10 % en peso, dependiendo la cantidad real de la propia formulación, la vía de administración, la frecuencia de dosificación, y así sucesivamente. En una realización, una composición adecuada para una forma de dosificación oral, por ejemplo, puede contener de 5 a 70 % en peso, o de 10 a 60 % en peso de agente activo. En una realización de ejemplo, una composición farmacéutica contiene de 1 a 20 mg de agente activo, incluyendo de 1 a 15 mg de agente activo y de 1 a 10 mg de agente activo. En otra forma de realización de ejemplo, una composición farmacéutica contiene de 5 a 20 mg de agente activo, incluyendo de 7, 5 a 15 mg de agente activo. Por ejemplo, el agente activo puede formularse en dosis unitarias de 1 mg y de 10 mg.
En las composiciones farmacéuticas de la invención se puede usar cualquier vehículo o excipiente convencional. La elección de un vehículo o excipiente particular, o combinaciones de vehículos o excipientes, dependerá del modo de administración que se esté usando para tratar a un paciente particular o del tipo de enfermedad o afección médica. En este sentido, la preparación de una composición adecuada para un modo de administración particular se encuentra dentro del alcance de los expertos en las técnicas farmacéuticas. Además, los vehículos o excipientes usados en dichas composiciones están disponibles comercialmente. A modo de ilustración adicional, las técnicas de formulación convencionales se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); and H.C. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7ª Edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999).
Ejemplos representativos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, los siguientes: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa, tal como celulosa microcristalina y sus derivados, tales como carboximeticelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; goma tragacanto en polvo; malta, gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de tamponamiento, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones de tampón fosfato; gases propelentes comprimidos tales como clorofluorocarbonos e hidrofluorocarbonos; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en las composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas se preparan normalmente mezclando completa e íntimamente o fundiendo el agente activo con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más ingredientes opcionales. La mezcla uniformemente combinada resultante se puede conformar o cargar en comprimidos, cápsulas, píldoras, botes, cartuchos o dispensadores usando procedimientos y equipos convencionales.
En una realización, las composiciones farmacéuticas son adecuadas para administración oral. Un régimen de dosificación de ejemplo sería una forma de dosificación oral administrada una vez o dos veces al día. Las composiciones adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de cápsulas, comprimidos, píldoras, pastillas, sellos, grageas, polvos, gránulos; soluciones o suspensiones en un líquido acuoso o no acuoso;
17
5
10
15
20
25
E11714878
20-07-2015
Azúcar granulado 25,5 g Sorbitol (solución del 70 % 12,85 g Veegum® K (silicato de magnesio aluminio) 1,0 g Aromatizante 0,035 ml Colorantes 0,5 mg Agua destilada c.s. hasta 100 ml
Formulación inyectable de ejemplo para administración mediante inyección
Un compuesto de la invención (0, 2 g) se mezcla con una solución tamponada de acetato sódico 0,4 M (2,0 ml). El pH de la solución resultante se ajusta a pH 4 usando ácido clorhídrico acuoso 0,5 N o hidróxido sódico acuoso 0,5 N, según sea necesario y después se añade suficiente agua para inyección para proporcionar un volumen total de 20 ml. La mezcla se filtra después a través de un filtro estéril (0, 22 micrómetros) para proporcionar una solución estéril adecuada para la administración por inyección.
Composiciones de ejemplo para administración mediante inhalación
Compuesto de la invención (0, 2 mg) se microniza y después se mezcla con lactosa (25 mg). Esta mezcla se carga a continuación en un cartucho de gelatina para inhalación. El contenido del cartucho se administra usando, por ejemplo, un inhalador de polvo seco.
Como alternativa, un compuesto micronizado de la invención (10 g) se dispersa en una solución preparada disolviendo lecitina (0,2 g) en agua desmineralizada (200 ml). La suspensión resultante se liofiliza y después se microniza para formar una composición micronizada que comprende partículas con un diámetro medio inferior a aproximadamente 1,5 µm. La composición micronizada se carga después en cartuchos de inhaladores de dosis medidas que contienen 1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente 10 µg a aproximadamente 500 µg del compuesto de la invención por dosis cuando se administra mediante el inhalador.
Como alternativa, un compuesto de la invención (25 mg) se disuelve en solución salina isotónica tamponada con citrato (pH 5) (125 ml). La mezcla se agita y se sonica hasta que se disuelve el compuesto. El pH de la solución se comprueba y se ajusta, si es necesario, hasta pH 5 mediante la adición lenta de hidróxido de sodio acuoso 1N. La solución se administra mediante un dispositivo nebulizador que proporciona de aproximadamente 10 µg a aproximadamente 500 µg del compuesto de la invención por dosis.
Ejemplos
Las siguientes preparaciones y ejemplos se proporcionan para ilustrar realizaciones específicas de la invención. Estas formas de realización específicas, sin embargo, no pretenden limitar el alcance de la invención en modo alguno a menos que se indique de forma específica.
Los siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados a menos que se indique otra cosa y cualquier abreviatura usada en el presente documento y no definida tiene su significado estándar:
AcOH ácido acético BSA seroalbúmina bovina DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano o trietilendiamina DCM diclorometano (es decir, cloruro de metileno) DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DMAP N,N-dimetilpiridin-4-amina DMEM Medio Eagle modificado de Dulbecco DPPF 1,1'-bis(difenilfosfano)ferroceno DMSO dimetilsulfóxido EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato EDTA ácido etilendiaminotetraacético EtOAc acetato de etilo EtOH etanol FBS suero bovino fetal hDAT transportador de dopamina humano HEPES Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico hNET transportador de norepinefrina humana hSERT transportador de serotonina humano 5-HT 5-hidroxitriptamina Me metilo MeCN acetonitrilo (CH3CN) MeOH Metanol Pd(PPh3)2Cl2 Diclorobis(trifenilfosfina)paladio, (II) PBS solución salina tamponada con fosfato
22
E11714878
20-07-2015
(continuación)
- Ej.
- R1a R1b R1c R2 R3 R4 R5 R6
- 16
- H F H F F H H F
- 17
- H H F F F H H F
- 18
- F H H F H F H F
- 19
- H F H F H F H F
- 20
- H H F F H F H F
- 21
- F H H F H H F Cl
- 22
- H F H F H H F Cl
- 23
- H H F F H H F Cl
- 24
- -CF3 H H F H H H Cl
- 25
- H -CF3 H F H H H Cl
- 26
- H H -CF3 F H H H Cl
- 27
- -CF3 H H F F H H F
- 28
- H -CF3 H F F H H F
- 29
- H H -CF3 F F H H F
- 30
- -CF3 H H F H F H F
- 31
- H -CF3 H F H F H F
- 32
- H H -CF3 F H F H F
- 33
- F F H F H H H F
- 34
- F H F F H H H F
- 35
- H F F F H H H F
- 36
- F F H F H H H Cl
- 37
- F H F F H H H Cl
- 38
- H F F F H H H Cl
- 39
- F F H F H F H F
- 40
- F H F F H F H F
- 41
- H F F F H F H F
- 42
- F F H F F H H F
- 43
- F H F F F H H F
- 44
- H F F F F H H F
- 45
- F F H F H H F Cl
- 46
- F H F F H H F Cl
- 47
- H F F F H H F Cl
27
E11714878
20-07-2015
(continuación)
- Ej.
- R1a R1b R1c R2 R3 R4 R5 R6
- 17
- H H F F F H H F
- 18
- F H H F H F H F
- 19
- H F H F H F H F
- 20
- H H F F H F H F
- 21
- F H H F H H F Cl
- 22
- H F H F H H F Cl
- 23
- H H F F H H F Cl
- 24
- -CF3 H H F H H H Cl
- 25
- H -CF3 H F H H H Cl
- 26
- H H -CF3 F H H H Cl
- 27
- -CF3 H H F F H H F
- 28
- H -CF3 H F F H H F
- 29
- H H -CF3 F F H H F
- 30
- -CF3 H H F H F H F
- 31
- H -CF3 H F H F H F
- 32
- H H -CF3 F H F H F
- 33
- F F H F H H H F
- 34
- F H F F H H H F
- 35
- H F F F H H H F
- 36
- F F H F H H H Cl
- 37
- F H F F H H H Cl
- 38
- H F F F H H H Cl
- 39
- F F H F H F H F
- 40
- F H F F H F H F
- 41
- H F F F H F H F
- 42
- F F H F F H H F
- 43
- F H F F F H H F
- 44
- H F F F F H H F
- 45
- F F H F H H F Cl
- 46
- F H F F H H F Cl
- 47
- H F F F H H F Cl
Ejemplo 8
Siguiendo los procedimientos descritos en los Esquemas y / o en los ejemplos anteriores (por ejemplo usando la 32
E11714878
20-07-2015
- Ej.
- R1a R1b R1c R2 R3 R4 R5 R6
- 1
- H H H F H H H Br
- 2
- H H H F Cl H H F
- 3
- H H H F H Br H Cl
- 4
- H H H F H F H Cl
- 5
- H H H F Me H H F
- 6
- F H H F H H H H
- 7
- H F H F H H H H
- 8
- H H F F H H H H
- 9
- F H H F H H H F
- 10
- H F H F H H H F
- 11
- H H F F H H H F
- 12
- F H H F H H H Cl
- 13
- H F H F H H H Cl
- 14
- H H F F H H H Cl
- 15
- F H H F F H H F
- 16
- H F H F F H H F
- 17
- H H F F F H H F
- 18
- F H H F H F H F
- 19
- H F H F H F H F
- 20
- H H F F H F H F
- 21
- F H H F H H F Cl
- 22
- H F H F H H F Cl
- 23
- H H F F H H F Cl
- 24
- -CF3 H H F H H H Cl
- 25
- H -CF3 H F H H H Cl
- 26
- H H -CF3 F H H H Cl
- 27
- -CF3 H H F F H H F
36
E11714878
20-07-2015
(continuación)
- Ej.
- R1a R1b R1c R2 R3 R4 R5 R6
- 28
- H -CF3 H F F H H F
- 29
- H H -CF3 F F H H F
- 30
- -CF3 H H F H F H F
- 31
- H -CF3 H F H F H F
- 32
- H H -CF3 F H F H F
- 33
- F F H F H H H F
- 34
- F H F F H H H F
- 35
- H F F F H H H F
- 36
- F F H F H H H Cl
- 37
- F H F F H H H Cl
- 38
- H F F F H H H Cl
- 39
- F F H F H F H F
- 40
- F H F F H F H F
- 41
- H F F F H F H F
- 42
- F F H F F H H F
- 43
- F H F F F H H F
- 44
- H F F F F H H F
- 45
- F F H F H H F Cl
- 46
- F H F F H H F Cl
- 47
- H F F F H H F Cl
Ejemplo 12
Siguiendo los procedimientos descritos en los Esquemas y / o en los ejemplos anteriores (por ejemplo usando la reacción de Ullmann) y sustituyendo los materiales de partida y reactivos apropiados, también se prepararon los compuestos 12-1 a 12-15, que tienen la fórmula Ic''':
- Ej.
- R2 R3 R4 R5 R6
- 1
- F H F H F
- 2
- H H H H H
37
E11714878
20-07-2015
(continuación)
- Ej.
- R1a R1b R1c R2 R3 R4 R5 R6
- 12
- H H F F H H H F
- 13
- F H H F H H H Cl
- 14
- H F H F H H H Cl
- 15
- H H F F H H H Cl
- 16
- F H H F F H H F
- 17
- H F H F F H H F
- 18
- H H F F F H H F
- 19
- F H H F H F H F
- 20
- H F H F H F H F
- 21
- H H F F H F H F
- 22
- F H H F H H F Cl
- 23
- H F H F H H F Cl
- 24
- H H F F H H F Cl
- 25
- -CF3 H H F H H H Cl
- 26
- H -CF3 H F H H H Cl
- 27
- H H -CF3 F H H H Cl
- 28
- -CF3 H H F F H H F
- 29
- H -CF3 H F F H H F
- 30
- H H -CF3 F F H H F
- 31
- -CF3 H H F H F H F
- 32
- H -CF3 H F H F H F
- 33
- H H -CF3 F H F H F
- 34
- F F H F H H H F
- 35
- F H F F H H H F
- 36
- H F F F H H H F
- 37
- F F H F H H H Cl
- 38
- F H F F H H H Cl
- 39
- H F F F H H H Cl
- 40
- F F H F H F H F
- 41
- F H F F H F H F
- 42
- H F F F H F H F
- 43
- F F H F F H H F
- 44
- F H F F F H H F
41
E11714878
20-07-2015
(continuación)
- Ej.
- R1a R1b R2 R3 R4 R5 R6
- 6
- H H F H Cl H F
- 7
- H H F H H F Cl
- 8
- H H F Cl H H F
- 9
- H H F H Br H Cl
- 10
- H H F H F H Cl
- 11
- H H F Me H H F
- 12
- F H F H H H H
- 13
- H F F H H H H
- 14
- F H F H H H F
- 15
- H F F H H H F
- 16
- F H F H H H Cl
- 17
- H F F H H H Cl
- 18
- F H F F H H F
- 19
- H F F F H H F
- 20
- F H F H F H F
- 21
- H F F H F H F
- 22
- F H F H H F Cl
- 23
- H F F H H F Cl
- 24
- -CF3 H F H H H Cl
- 25
- H -CF3 F H H H Cl
- 26
- -CF3 H F F H H F
- 27
- H -CF3 F F H H F
- 28
- -CF3 H F H F H F
- 29
- H -CF3 F H F H F
- 30
- F F F H H H F
- 31
- F F F H H H Cl
- 32
- F F F H F H F
- 33
- F F F F H H F
- 34
- F F F H H F Cl
Ejemplo 20
Siguiendo los procedimientos descritos en los Esquemas y / o en los ejemplos anteriores y sustituyendo los materiales de partida y reactivos apropiados, también se prepararon los compuestos 20-1 a 20-35, que tienen la fórmula If':
45
E11714878
20-07-2015
- Ej.
- R1a R1b R2 R3 R4 R5 R6
- 1
- H H F H F H F
- 2
- H H F H H H F
- 3
- H H F H H H H
- 4
- H H F H Cl H F
- 5
- H H F F H H F
- 6
- H H F Cl H H F
- 7
- H H F -CH3 H H F
- 8
- H H F H H F Cl
- 9
- H H F H H H Cl
- 10
- H H F H H H Br
- 11
- H H F H Br H Cl
- 12
- H H F H F H Cl
- 13
- F H F H H H H
- 14
- H F F H H H H
- 15
- F H F H H H F
- 16
- H F F H H H F
- 17
- F H F H H H Cl
- 18
- H F F H H H Cl
- 19
- F H F F H H F
- 20
- H F F F H H F
- 21
- F H F H F H F
- 22
- H F F H F H F
- 23
- F H F H H F Cl
- 24
- H F F H H F Cl
- 25
- -CF3 H F H H H Cl
- 26
- H -CF3 F H H H Cl
- 27
- -CF3 H F F H H F
- 28
- H -CF3 F F H H F
46
E11714878
20-07-2015
Ejemplo 23
Siguiendo los procedimientos descritos en los Esquemas y / o en los ejemplos anteriores y sustituyendo los materiales de partida y reactivos apropiados, también se prepararon los compuestos 23-1 a 23-33, que tienen la fórmula Ig'':
- Ej.
- R1a R1b R2 R3 R4 R5 R6
- 1
- H H F H H H H
- 2
- H H F H H H Cl
- 3
- H H F H H H Br
- 4
- H H F F H H F
- 5
- H H F H Cl H F
- 6
- H H F H H F Cl
- 7
- H H F Cl H H F
- 8
- H H F H Br H Cl
- 9
- H H F H F H Cl
- 10
- H H F Me H H F
- 11
- F H F H H H H
- 12
- H F F H H H H
- 13
- F H F H H H F
- 14
- H F F H H H F
- 15
- F H F H H H Cl
- 16
- H F F H H H Cl
- 17
- F H F F H H F
- 18
- H F F F H H F
- 19
- F H F H F H F
- 20
- H F F H F H F
- 21
- F H F H H F Cl
- 22
- H F F H H F Cl
- 23
- -CF3 H F H H H Cl
- 24
- H -CF3 F H H H Cl
- 25
- -CF3 H F F H H F
49
E11714878
20-07-2015
Ejemplo 26
Siguiendo los procedimientos descritos en los Esquemas y / o en los ejemplos anteriores y sustituyendo los materiales de partida y reactivos apropiados, también se prepararon los compuestos 26-1 a 26-31, que tienen la fórmula Ih'':
- Ej.
- R1a R1b R2 R3 R4 R5 R6
- 1
- H H F H H H H
- 2
- H H F H H H Br
- 3
- H H F H F H F
- 4
- H H F H Cl H F
- 5
- H H F Cl H H F
- 6
- H H F H Br H Cl
- 7
- H H F H F H Cl
- 8
- H H F Me H H F
- 9
- F H F H H H H
- 10
- H F F H H H H
- 11
- F H F H H H F
- 12
- H F F H H H F
- 13
- F H F H H H Cl
- 14
- H F F H H H Cl
- 15
- F H F F H H F
- 16
- H F F F H H F
- 17
- F H F H F H F
- 18
- H F F H F H F
- 19
- F H F H H F Cl
- 20
- H F F H H F Cl
- 21
- -CF3 H F H H H Cl
- 22
- H -CF3 F H H H Cl
- 23
- -CF3 H F F H H F
- 24
- H -CF3 F F H H F
- 25
- -CF3 H F H F H F
52
E11714878
20-07-2015
Se prepararon soluciones madre (10 mM en DMSO) del compuesto de ensayo y se realizaron diluciones en serie usando tampón de dilución (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5mM, a pH 7,4, 0,1 % de BSA, ácido ascórbico 400 µM). La unión inespecífica a radioligando se determinó en presencia de duloxetina 1 µM, desipramina 1 µM o GBR12909 10 µM (cada uno en tampón de dilución) para los ensayos de hSERT, hNET o hDAT, respectivamente.
5 Tras una incubación de 60 minutos a 22 ºC (o un período suficiente para alcanzar el equilibrio), las membranas se recogieron mediante filtración rápida sobre una placa de 96 pocillos UniFilter GF / B, se pretrataron con 0,3 % de polietilenimina y se lavaron 6 veces con 300 µl de tampón de lavado (Tris-HCl 50 mM, 0,9 % de NaCl, a pH 7,5 a 4 ºC). Las placas se secaron durante la noche a temperatura ambiente, se añadieron ~ 45 µl de MicroScint ™-20 (Perkin Elmer) y la radiactividad unida se cuantificó mediante espectroscopia de centelleo líquido. Las curvas de
10 inhibición y las isotermas de saturación se analizaron usando el paquete de software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Los valores de CI50 se generaron a partir de las curvas de respuesta a la concentración usando el algoritmo sigmoidal de respuesta a la dosis (pendiente variable) en GraphPad Prism. Los valores de Kd y Bmax para el radioligando se generaron a partir de las isotermas de saturación usando el algoritmo de ajuste global de la unión por saturación en Prism GraphPad. Los valores de pKi (logaritmo decimal negativo de la Ki)
15 para los compuestos de ensayo se calcularon a partir de los valores de CI50 de mejor ajuste y el valor de Kd del radioligando, usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng & Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22(23):30993108): Ki = CI50/(1+[L]/Kd), en la que [L] = concentración de radioligando.
Los compuestos de la invención se analizaron en este ensayo y se encontró que exhibían valores de pKi para SERT y NET del siguiente modo:
20 Ensayo 2
Análisis de captación de neurotransmisor de hSERT, hNET y hDAT
Los ensayos de captación de neurotransmisor se usaron para medir la inhibición de la captación de 3H-serotonina
(3H-5-HT), 3H-norepinefrina (3H-NE y 3H-dopamina (3H-DA) en las células que expresan el respectivo transportador
60
Claims (1)
-
imagen1 imagen2
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31609010P | 2010-03-22 | 2010-03-22 | |
| US316090P | 2010-03-22 | ||
| PCT/US2011/029138 WO2011119461A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-03-21 | 1-(2-phenoxymethylheteroaryl)piperidine and piperazine compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2543064T3 true ES2543064T3 (es) | 2015-08-14 |
Family
ID=44211953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11714878.3T Active ES2543064T3 (es) | 2010-03-22 | 2011-03-21 | Compuestos de 1-(2-fenoximetilheteroaril)piperidina y piperazina |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8530663B2 (es) |
| EP (1) | EP2550252B1 (es) |
| JP (1) | JP5769348B2 (es) |
| ES (1) | ES2543064T3 (es) |
| WO (1) | WO2011119461A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2358676B1 (en) | 2008-11-14 | 2012-10-10 | Theravance, Inc. | Crystalline form of a 4-[2-(2-fluorophenoxymethyl)phenyl]piperidine compound |
| WO2011085291A1 (en) | 2010-01-11 | 2011-07-14 | Theravance, Inc. | 1 - (2 - phenoxymethylphenyl) piperazine compounds as serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors |
| US9181185B2 (en) | 2011-10-31 | 2015-11-10 | Purdue Pharma L.P. | Heteroaryl compounds as sodium channel blockers |
| JP2022519535A (ja) * | 2019-01-31 | 2022-03-24 | イデアヤ、バイオサイエンシズ、インコーポレイテッド | Ｄｎａポリメラーゼシータ阻害剤としてのヘテロアリールメチレン誘導体 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
| DE2549999A1 (de) * | 1975-11-07 | 1977-05-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL56369A (en) * | 1978-01-20 | 1984-05-31 | Erba Farmitalia | Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US4179563A (en) * | 1978-05-19 | 1979-12-18 | Warner-Lambert Company | 3-Aryloxy-substituted-aminopyridines and methods for their production |
| US4198417A (en) * | 1979-01-10 | 1980-04-15 | American Hoechst Corporation | Phenoxyphenylpiperidines |
| EP0190496A3 (en) | 1984-12-13 | 1987-05-27 | Beecham Group Plc | Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity |
| DE3541097A1 (de) * | 1985-11-21 | 1987-05-27 | Miles Lab | Verwendung von thiophenen als ph indikatoren insbesondere in einem nicht-enzymatischen glukosetest |
| US4956388A (en) * | 1986-12-22 | 1990-09-11 | Eli Lilly And Company | 3-aryloxy-3-substituted propanamines |
| DE3835291A1 (de) * | 1988-04-19 | 1989-11-02 | Bayer Ag | 1,3-disubstituierte pyrrolidine |
| GB9324018D0 (en) * | 1993-11-23 | 1994-01-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US6518284B2 (en) * | 1998-11-18 | 2003-02-11 | Faes, Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos S.A. | 4-substituted piperidines |
| US6630504B2 (en) * | 2000-08-31 | 2003-10-07 | Pfizer Inc. | Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs |
| US7294637B2 (en) * | 2000-09-11 | 2007-11-13 | Sepracor, Inc. | Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter |
| UA81749C2 (uk) * | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
| AU2003269923A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Eli Lilly And Company | 2- (phenoxymethyl)- and 2- (phenylthiomethyl)-morpholine derivatives for use as selective norepinephrine reuptake inhibitors |
| MXPA05010627A (es) * | 2003-04-04 | 2005-12-12 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 4-(2-feniloxifenil)-piperidina o 1,2,3,6-tetrahidropiridina como inhibidores de la recaptacion de serotonina. |
| KR100803796B1 (ko) * | 2003-06-17 | 2008-02-14 | 화이자 인코포레이티드 | 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제로서의ｎ-피롤리딘-3-일-아미드 유도체 |
| JP2007517855A (ja) * | 2004-01-13 | 2007-07-05 | ファイザー インコーポレイテッド | セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤としての活性を示すピペラジン誘導体 |
| WO2005092835A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-10-06 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical compounds |
| WO2005105763A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Warner-Lambert Company Llc | Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders |
| WO2005110416A2 (en) * | 2004-05-08 | 2005-11-24 | Neurogen Corporation | 4,5-disubstituted-2-aryl pyrimidines |
| MX2009002000A (es) | 2006-08-23 | 2009-03-06 | Pfizer Prod Inc | Derivados de piperidina. |
| US8026257B2 (en) * | 2007-07-11 | 2011-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heterocyclic ethers and their use in CNS disorders |
| TW200918521A (en) * | 2007-08-31 | 2009-05-01 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic amides and methods of use thereof |
| WO2009081259A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Pfizer Inc. | Phenoxy-pyridyl derivatives |
| EP2303859A4 (en) * | 2008-06-20 | 2012-08-22 | Metabolex Inc | ARYL GPR119 AGONISTS AND USES THEREOF |
| EP2358676B1 (en) * | 2008-11-14 | 2012-10-10 | Theravance, Inc. | Crystalline form of a 4-[2-(2-fluorophenoxymethyl)phenyl]piperidine compound |
| ES2440000T3 (es) * | 2009-05-08 | 2014-01-27 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de 8-aza-tetraciclina |
-
2011
- 2011-03-21 ES ES11714878.3T patent/ES2543064T3/es active Active
- 2011-03-21 EP EP20110714878 patent/EP2550252B1/en not_active Not-in-force
- 2011-03-21 WO PCT/US2011/029138 patent/WO2011119461A1/en active Application Filing
- 2011-03-21 US US13/052,273 patent/US8530663B2/en active Active
- 2011-03-21 JP JP2013501347A patent/JP5769348B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-08-09 US US13/963,255 patent/US20130324550A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2550252A1 (en) | 2013-01-30 |
| JP2013522363A (ja) | 2013-06-13 |
| WO2011119461A1 (en) | 2011-09-29 |
| US20130324550A1 (en) | 2013-12-05 |
| JP5769348B2 (ja) | 2015-08-26 |
| EP2550252B1 (en) | 2015-05-06 |
| US8530663B2 (en) | 2013-09-10 |
| US20110230495A1 (en) | 2011-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11596624B2 (en) | Crystalline form of a 4-[2-(2-fluorophenoxymethyl)phenyl]piperidine compound | |
| ES2543064T3 (es) | Compuestos de 1-(2-fenoximetilheteroaril)piperidina y piperazina | |
| JP7157471B2 (ja) | （ｒ）－ジミラセタム（１）と（ｓ）－ジミラセタム（２）を非ラセミ比で含む相乗的組成物 | |
| US9120746B2 (en) | Crystalline form of a 3-phenoxymethylpyrrolidine compound | |
| RU2603770C2 (ru) | Замещенные пиразинопиримидиноны как блокаторы trpa1 каналов, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения | |
| WO2011085291A1 (en) | 1 - (2 - phenoxymethylphenyl) piperazine compounds as serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors |