ES2542647T3

ES2542647T3 - Derivados de pirido[2,3 b]pirazina y sus usos terapéuticos

Info

Publication number: ES2542647T3
Application number: ES12704233.1T
Authority: ES
Inventors: Dieter Dorsch; Alfred Jonczyk; Guenter Hoelzemann; Christiane Amendt; Frank Zenke
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2011-03-09
Filing date: 2012-02-13
Publication date: 2015-08-07
Anticipated expiration: 2032-02-13
Also published as: EA201300997A1; AR085637A1; CA2829287A1; AU2012224979A1; WO2012119690A1; EP2683715B1; SG193301A1; US9051318B2; US20130345227A1; CA2829287C; AU2012224979B2; KR20140022829A; CN103391938B; EP2683715A1; MX2013010163A; IL228265A; IL228265A0; JP6104824B2; JP2014511390A; ZA201307511B

Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** donde: X indica ausente, NR4 o CR5R6; R1 indica un arilo monocíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o un heteroarilo monocíclico que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente entre sí por al menos 10 un sustituyente seleccionado a partir del grupo compuesto por Y, Hal, CN, CF3 y OY; R2 indica H, A, -OY, -NH2 o -NAA; R3 indica H, A, -OY o -NYY; R4, R5, R6 indican independientemente entre sí ausente, H, A; R7 indica Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, (CYY)n-Het2, (CYY)n-O-Het215 , SY, NO2, CN, COOY, - CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(O)mA, -CO-Het2, -O(CYY)n-NYY, -O(CYY)n-Het2, - NH-COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO-(CYY)n-NYY, -NH-COO-(CYY)n-Het2, -NH-CO-NH-(CYY)n- NYY, -NH-CO-NH(CYY)n-Het2,-OCO-NH-(CYY)n-NYY, -OCO-NH-(CYY)n-Het2, CHO, COA, >=S, >=NY y >=O; Y indica H o A; A indica un alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C, en el que 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de H pueden estar sustituidos independientemente entre sí por Hal y/o en el que uno o dos grupos CH2 pueden estar sustituidos independientemente entre sí por O, S, SO, SO2, un grupo -CY>=CY- y/o un grupo -CºC-, o indica alquilo cíclico con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C; Het indica un heterociclo mono, bi o tricíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, que pueden estar sustituidos independientemente entre sí por al menos un sustituyente R7; Het2 indica un heterociclo mono, bi o tricíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, que pueden estar sustituidos independientemente entre sí por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo compuesto por Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, (CYY)n-Het3, (CYY)n-O-Het3, SY, NO2, CN, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(O)mA, -COHet 3, -O(CYY)n-NYY, -O(CYY)n-Het3, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO-(CYY)n-NYY, -NHCOO-( CYY)n-Het3, -NH-CO-NH-(CYY)n-NYY, -NH-CO-NH(CYY)n-Het335 ,-OCO-NH-(CYY)n-NYY, - OCO-NH-(CYY)n-Het3, CHO, COA, >=S, >=NY y >=O; Het3 indica un heterociclo mono, bi o tricíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, que pueden estar sustituidos independientemente entre sí por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo compuesto por Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, SY, NO2, CN, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(O)mA, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, CHO, COA, >=S, >=NY y >=O.

Description

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La cita de cualquier referencia en esta solicitud no supone la admisión de que esta referencia es la técnica previa relevante para esta solicitud.

Descripción de la invención

La presente invención tiene el objeto de proporcionar nuevos derivados de pirido[2,3-b]pirazina.

5 El objeto de la presente invención se ha resuelto sorprendentemente en un aspecto proporcionando compuestos de fórmula (I)

Het

R1

(I)

10 donde:

X indica ausente, NR4 o CR5R6;

R1 indica un arilo monocíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o un heteroarilo monocíclico que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente entre sí por al menos un sustituyente

15 seleccionado a partir del grupo compuesto por Y, Hal, CN, CF3 y OY;

R2 indica H, A, -OY, -NH2 o -NAA;

R3 indica H, A, -OY o -NYY;

R4, R5, R6 indican independientemente entre sí ausente, H, A;

R7 indica Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, (CYY)n-Het2, (CYY)n-O-Het2, SY, NO2, CN, COOY,

20 CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(O)mA, -CO-Het2, -O(CYY)n-NYY, -O(CYY)n-Het2, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO-(CYY)n-NYY, -NH-COO-(CYY)n-Het2, -NH-CO-NH-(CYY)n-NYY, -NH-CO-NH(CYY)n-Het2,-OCO-NH-(CYY)n-NYY, -OCO-NH-(CYY)n-Het2, CHO, COA, =S, =NY y =O;

Y indica H o A;

25 A indica un alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C, en el que 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de H pueden estar sustituidos independientemente entre sí por Hal y/o en el que uno o dos grupos CH2 pueden estar sustituidos independientemente entre sí por O, S, SO, SO2, un grupo -CY=CY-y/o un grupo -C≡-, o indica alquilo cíclico con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C;

30 Het indica un heterociclo mono, bi o tricíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, que pueden estar sustituidos independientemente entre sí por al menos un sustituyente R7;

Het2 indica un heterociclo mono, bi o tricíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, que 35 pueden estar sustituidos independientemente entre sí por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo compuesto por Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, (CYY)n-Het3, (CYY)n-O-Het3, SY, NO2, CN, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(O)mA, -CO-Het3, -O(CYY)n-NYY, -O(CYY)n-Het3, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO-(CYY)n-NYY, -NHCOO-(CYY)n-Het3, -NH-CO-NH-(CYY)n-NYY, -NH-CO-NH(CYY)n-Het3,-OCO-NH-(CYY)n-NYY,

40 OCO-NH-(CYY)n-Het3, CHO, COA, =S, =NY y =O;

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Het3 indica un heterociclo mono, bi o tricíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, que pueden estar sustituidos independientemente entre sí por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo compuesto por Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, SY, NO2, CN,

5 COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(O)mA, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, CHO, COA, =S, =NY y =O;

Hal indica F, Cl, Br o I;

m indica 0, 1 o 2;

n indica 0, 1, 2, 3 o 4;

10 y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una realización preferida se proporciona un compuesto según la fórmula (II),

(II)

15

donde:

A’ indica ausente o, junto con X y W5 y W6, indica arilo mono o bicíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C, cada uno de los cuales puede estar sustituido por al menos un sustituyente R7 como se define arriba o, junto con X y W5 y W6, indica Het como se define arriba;

20 X indica ausente, NR4 o CR5R6, siendo R4, R5, R6 como se define arriba o, junto con A’ y W5 y W6, indica arilo mono o bicíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente entre sí por al menos un sustituyente R7 como se define arriba o, junto con A' y W5 y W6, indica Het como se define arriba; con la primera condición de que si X está ausente, A' también está ausente y W5 está unido directamente al

25 resto pirido[2,3-b]pirazina, y con la segunda condición de que si X es NR4, W5 es CR8;

W1, W2, W3, indican independientemente entre sí N o CR8, con la

W4, W5, W6 condición de que al menos uno de W1, W2, W3, W4, W5, W6 sea N;

R8 indica ausente, H, A, -OY, -NYY, -NY-COY o Het2, siendo Y Het2 como se define arriba, donde en caso de Het2 se refiere a Het3, siendo Het3 también como se define arriba;

30 y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una realización preferida se proporciona un compuesto según la fórmula (I) o la fórmula (II), donde:

X indica NR4 o CR5R6, siendo R4, R5, R6 como se define arriba, indica preferiblemente NR4, y donde en caso de la fórmula (II), A' está ausente;

35 y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

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Het3 indica un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de C y 1 o 2 átomos de N, que pueden estar sustituidos independientemente entre sí por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo compuesto por Hal o A; y

W1, W2, W3, en caso de la fórmula (II) independientemente entre sí

5 W4, W5, W6 indican N o CR8, con la condición de que al menos uno de W1, W2, W3, W4, W5, W6 sea N; preferiblemente uno de W1, W2 o W3 es N y los demás W son CR8; y

R1 indica arilo monocíclico que tiene 5 o 6 átomos de C que pueden estar sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo compuesto por Y, Hal, CN, CF3 y OY; y

R2, R3, R4 independientemente entre sí indican H o A; y

10 R7 indica A, -(CYY)n-NYY, -(CYY)n-Het2; y

R8 indica ausente, H, A, -NYY o Het2; e Y indica H o A; y A indica alquilo sin ramificar o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; y Hal indica F o Cl; y

15 n es0,1o2;

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. En otro aspecto, el objeto de la presente invención se ha resuelto de forma sorprendente proporcionando un

compuesto seleccionado a partir del grupo formado por:

20

Compuesto 1: N N N F HN N

Compuesto 2: N N N F HN N Cl

Compuesto 3: N N N F N N NH2

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(continuación)

Compuesto 4: N N N F N NH2

Compuesto 5: N N N F N N NH2 Cl

Compuesto 6: N N N F NN NH2

Compuesto 7: N N N F N N

Compuesto 8: N N N F N N NH2 F

Compuesto 9: N N N N F N N N

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(continuación)

Compuesto 10: N N N F N N N

Compuesto 11: N N N N F N N N Cl

Compuesto 12: HO N N N F N N N F

Compuesto 13: N N N F N Cl N

Compuesto 14: N Cl N N HN F N O

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

5 Para evitar dudas, si el nombre químico y la estructura química de los compuestos mostrados anteriormente no se corresponden debido a un error, se considera que la estructura química define al compuesto sin ambigüedad alguna.

Todos los compuestos descritos genérica o explícitamente arriba, incluyendo subgrupos/realizaciones preferidas de la formula (I) y la fórmula (II) y los compuestos 1 a 14 descritos en este documento, se denominan a partir de ahora

10 compuestos de la (presente) invención.

La nomenclatura utilizada en este documento para definir los compuestos, especialmente los compuestos según la invención se basa, en general, en las normas de la organización IUPAC para compuestos químicos y, especialmente, para compuestos orgánicos.

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preferiblemente como inhibidores, de las vías de señalización descritas en este documento, en particular de la vía de señalización de TGFβ.

Sorprendentemente, el objeto de la presente invención se ha resuelto en otro aspecto proporcionando el uso de un compuesto de la invención para la inhibición de proteínas que consumen ATP, preferiblemente el receptor quinasa 5 de TGF-beta, RON, TAK1, PKD1, MINK1, SAPK2-alfa, SAPK2-beta y/o CHK2.

Los términos «inhibición y/o retraso» pretenden hacer referencia al objetivo de la presente invención de la siguiente forma: «inhibición y/o retraso parciales o completos». En este caso, están dentro del conocimiento especializado del experto medio en la técnica medir y determinar dicha inhibición y/o retraso mediante los métodos normales de medición y determinación. Por tanto, una inhibición y/o retraso parciales, por ejemplo, pueden medirse y

10 determinarse en relación con una inhibición y/o retraso completos.

Sorprendentemente, el objeto de la presente invención se ha resuelto en otro aspecto proporcionando un proceso para la preparación de un compuesto de la invención, que comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)

R3

R2

15 (III) donde Z indica Hal o B(OH)2, y R1, R2, R3 y Hal tienen el significado que se define anteriormente, 20 con un compuesto de fórmula (IVa), fórmula (IVb) o fórmula (V) H-X-Het o Z’-Het o (IVa) (IVb)

Z''

(V)

25

donde Z’, Z’’ independientemente entre sí indican Hal, ácido borónico o un éster de ácido borónico, y X, Het, A’, W1, W2, W3, W4, W5, W6 y Hal tienen el significado que se define anteriormente, para obtener el compuesto de fórmula (I) o fórmula (II)

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imagen16 W1 imagen17 imagen18 W2

W6 A'

imagen19Het W3

W5 W4 imagen20 X R3 N

R3

R2 NNR1 R2 NR1

(I) o (II)

donde R1, R2, R3, X, Het, A’, W1, W2, W3, W4, W5 y W6 tienen el significado que se define anteriormente,

5 o

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI)

imagen21 W1 imagen22 imagen23 NW6 A' W3 W5

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W4 R3

R2 NR1

(VI) donde 10 R1, R2, R3, X, A’, W1, W3, W4, W5 y W6 tienen el significado que se define anteriormente, con cloruro de alquil-o arilsulfonilo, como cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo, piridina o alquil

piridina y una alquilamina primaria, como etanolamina o propilamina, para obtener el compuesto de fórmula (II') y/o fórmula (II'')

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(II'')

donde

R1, R2, R3, X, A’, W1, W3, W4, W5 y W6 tienen el significado que se define anteriormente,

y, opcionalmente,

(c) convertir una base o un ácido del compuesto de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (II') o fórmula (II'') en una sal del mismo.

Algunos productos sin procesar se sometieron a cromatografía convencional usando mezclas de solventes que contenían metanol, etanol, isopropanol, n-hexano, ciclohexano, diclorometano, n-heptano o éter de petróleo, respectivamente.

Para una descripción más detallada de los procesos de fabricación, consulte también los ejemplos y la descripción general que aparece a continuación de las condiciones preferidas.

También puede obtenerse una sal fisiológicamente aceptable de un compuesto de la invención aislando y/o tratando el compuesto de la invención obtenido mediante la reacción descrita con un ácido o una base.

Los compuestos de la invención y también las materias primas para su preparación se preparan mediante métodos como los descritos en los ejemplos o mediante métodos conocidos per se, como se describe en la literatura (por ejemplo en trabajos convencionales, como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de química orgánica], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York), para ser precisos en las condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para dichas reacciones. También puede hacerse uso aquí de variantes que sean conocidas per se, aunque estas no se mencionan en este documento con mayor detalle.

Las materias primas para el proceso reivindicado también pueden, si se desea, obtenerse in situ, sin aislarlas a partir de la mezcla de reacción, sino que en su lugar se convierten inmediatamente en los compuestos de la invención. Por otro lado, es posible realizar la reacción por pasos.

Preferiblemente, la reacción de los compuestos tiene lugar en presencia de un solvente idóneo, que preferiblemente es inerte en las condiciones respectivas de reacción. Son ejemplos de solventes idóneos hidrocarburos, como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o diclorometano; alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol

o terc-butanol; éteres, como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres de glicol, como éter monometílico o monoetílico de etilenglicol o éter dimetílico de etilenglicol (diglima); cetonas, como acetona o butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidinona (NMP); nitrilos, como acetonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido (DMSO); compuestos nitrogenados, como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, como acetato de etilo, o mezclas de dichos solventes o mezclas con agua. En general, se prefieren los solventes polares. Son ejemplos de solventes polares idóneos los hidrocarburos clorados, alcoholes, éteres de glicol, nitrilos, amidas y sulfóxidos o mezclas de los mismos. Las amidas son las más preferidas, especialmente la dimetilformamida (DMF).

Como se estableció previamente, la temperatura de reacción está entre aproximadamente -100ºC y 300ºC, dependiendo de la etapa de la reacción y de las condiciones utilizadas.

Los tiempos de reacción están generalmente dentro del intervalo de algunos minutos a varios días, dependiendo de la reactividad de los respectivos compuestos y de las respectivas condiciones de reacción. Los tiempos de reacción idóneos se determinan fácilmente mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, realizando un

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diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneración, rechazo de trasplante, crecimiento metastásico, fibrosis, restenosis, infección por VIH, ateroesclerosis, inflamación y trastornos de la curación de heridas, angiogénesis, sistema cardiovascular, hueso, SNC y/o SNP». Se pretende que comprenda el uso correspondiente para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de las afecciones mencionadas

5 anteriormente. También se pretende que comprenda un método de tratamiento correspondiente que suponga la administración de al menos un compuesto de la invención a un paciente que lo necesite.

Los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con una o más sustancias activas (principios, fármacos) adicionales en el tratamiento, prevención, supresión o mejoría de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de la invención o las otras sustancias son útiles. Normalmente, la combinación de los fármacos 10 es más segura o eficaz que cada fármaco por separado, o la combinación es más segura o eficaz que lo que podría esperarse en función de las propiedades aditivas de los fármacos individuales. Estos fármacos adicionales pueden administrarse mediante una vía y en una cantidad utilizada normalmente de forma simultánea o secuencial con un compuesto de la invención. Cuando un compuesto de la invención se usa de forma simultánea con uno o más fármacos adicionales, se prefiere un producto de combinación que contenga estos fármacos adicionales y el 15 compuesto de la invención. Sin embargo, la politerapia también incluye tratamientos en los que el compuesto de la invención y uno o más fármacos adicionales se administran en diferentes pautas solapadas. Se contempla que cuando se usa en combinación con otros principios activos, el compuesto de la presente invención, el otro principio activo o ambos puedan usarse de forma eficaz a dosis más bajas que cuando se usan cada uno por separado. Por consiguiente, entre las composiciones farmacéuticas de la presente invención se incluyen aquellas que contienen

20 uno o más principios activos adicionales además del compuesto de la invención.

Entre los ejemplos de otras sustancias activas (principios, fármacos) que pueden administrarse en combinación con un compuesto de la invención y administrarse por separado o en la misma composición farmacéutica se incluyen, aunque no exclusivamente, las clases de compuestos y compuestos específicos enumerados en la tabla 1:

Tabla 1

Agentes alquilantes: Ciclofosfamida Busulfano Ifosfamida Melfalano Hexametilmelamina Tiotepa Clorambucilo Dacarbazina Carmustina Lomustina Procarbazina Altretamina Fosfato de estramustina Mecloretamina Estreptozocina Temozolomida Semustina

Agentes de platino: Cisplatino Oxaliplatino Espiroplatino Carboxiftalatoplatino Tetraplatino Ormiplatino Iproplatino Carboplatino ZD-0473 (AnorMED) Lobaplatino (AeternaZentaris) Satraplatino (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)

Antimetabolitos: Azacitidina Gemcitabina Capecitabina 5-Fluorouracilo Floxuridina 2-Clordesoxiadenosina 6-Mercaptopurina 6-Tioguanina Citarabina 2-Fluordesoxicitidina Metotrexato Idatrexato Tomudex Trimetrexato Deoxicoformicina Fludarabina Pentostatina Raltitrexede Hidroxiurea Decitabina (SuperGen) Clofarabina (Bioenvision) Irofulveno (MGI Pharma) DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho)

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Tabla 1

Inhibidores de la: Amsacrina Rubitecano (SuperGen)

topoisomerasa: Epirubicina Etopósido Tenipósido o mitoxantrona Irinotecán (CPT-11) 7-Etil-10-hidroxicamptotecina Topotecán Dexrazoxanet (TopoTarget) Pixantrona (Novuspharma) Análogo de rebecamicina (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma) Exatecanmesilato (Daiichi) Quinamed (ChemGenex) Gimatecano (Sigma-Tau) Diflomotecano (Beaufour-Ipsen) TAS-103 (Taiho) Elsamitrucina (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)

Antibióticos: Dactinomicina (Actinomicina D) Amonafida

antitumorales: Doxorubicina (Adriamicina) Desoxirubicina Valrubicina Daunorubicina (Daunomicina) Epirubicina Terarubicina Idarubicina Rubidazona Plicamicina Porfiromicina Cianomorfolinodoxorubicina Mitoxantrona (Novantron) Azonafida Antrapirazol Oxantrazol Losoxantrona Sulfato de bleomicina (Blenoxan) Ácido bleomicínico Bleomicina A Bleomicina B Mitomicina C MEN-10755 (Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)

Agentes antimitóticos: Paclitaxel Docetaxel Colchicina Vinblastina Vincristina Vinorelbina Vindesina Dolastatina 10 (NCI) Rizoxina (Fujisawa) Mivobulina (Warner-Lambert) Cemadotina (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) Epotilón B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) Criptoficina 52 (Eli Lilly) Vinflunina (Fabre) Auristatina PE (Teikoku Hormone) BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) Taxoprexina (Protarga) SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) Combretastatina A4 (BMS) Isohomohalicondrina-B (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-Paclitaxel (Enzon) AZ10992 (Asahi) IDN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) Azaepotilona B (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) CA-4-Profármaco (OXiGENE) Dolastatina-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE)

Inhibidores de la: Aminoglutetimida Exemestano

aromatasa: Letrozol Anastrazol Formestano Atamestano (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi)

Inhibidores de la timidilato sintetasa: Pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) Nolatrexed (Eximias) CoFactor™ (BioKeys)

Antagonistas de ADN: Trabectedina (PharmaMar) Glufosfamida (Baxter International) Albúmina + 32P (Isotope Solutions) Timectacina (NewBiotics) Edotreotida (Novartis) Mafosfamida (Baxter International) Apaziquona (Spectrum Pharmaceuticals) O6-Bencilguanina (Paligent)

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Tabla 1

Inhibidores de la farnesiltransferasa: Arglabina (NuOncology Labs) lonafarnib (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) Tipifarnib (Johnson & Johnson) Alcohol perílico (DOR BioPharma)

Inhibidores de la bomba: CBT-1 (CBA Pharma) Tariquidar (Xenova) MS-209 (Schering AG) Zosuquidar-triclorhidrato (Eli Lilly) Biricodar-dicitrato (Vertex)

Inhibidores de la histona acetiltransferasa: Tacedinalina (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) Pivaloiloximetilbutirato (Titan) Depsipéptido (Fujisawa)

Inhibidores de metaloproteinasas / Inhibidores de la ribonucleósido reductasa: Neovastat (Aeterna Laboratories) Marimastat (British Biotech) Maltolato de galio (Titan) Triapina (Vion) CMT -3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) Tezacitabina (Aventis) Didox (Molecules for Health)

Agonistas/antagonistas del TNF-alfa: Virulicina (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Revimida (Celgene)

Antagonistas del receptor de endotelina-A: Atrasentano (Abbott) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi)

Agonistas del receptor del ácido retinoico: Fenretinida (Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) Alitretinoína (Ligand)

Inmunomoduladores: Interferón Oncophage (Antigenics) GMK (Progenics) Vacuna contra el adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) Vacuna Synchrovax (CTL Immuno) Vacuna contra el melanoma (CTL Immuno) Vacuna p21-RAS (GemVax) Terapia dexosoma (Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) Vacuna contra el cáncer (Intercell) Norelina (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) 13-Aletina (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen)

Agentes hormonales y antihormonales: Estrógenos Estrógenos conjugados Etinilestradiol Clorotrianiseno Idenestrol Caproato de hidroxiprogesterona Medroxiprogesterona Testosterona Propionato de testosterona Fluoximesterona Metiltestosterona Dietilestilbestrol Megestrol Tamoxifeno Toremofina Dexametasona Prednisona Metilprednisolona Prednisolona Aminoglutetimida Leuprólido Goserelina Leuporelina Cetrorelix Bicalutamida Flutamida Octreotida Nilutamida Mitotano P-04 (Novogen) 2-Metoxiestradiol (EntreMed) Arzoxifeno (Eli Lilly)

Agentes fotodinámicos: Talaporfina (Light Sciences) Theralux (Theratechnologies) Gadolinio motexafina (Pharmacyclics) Bacteriofeoforbida de Pd (Yeda) Texafrina de lutecio (Pharmacyclics) Hipericina

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Tabla 1

Inhibidores de la tirosina quinasa: Imatinib (Novartis) Leflunomida (Sugen/Pharmacia) ZDl839 (AstraZeneca) Erlotinib (Oncogene Science) Canertinib (Pfizer) Escualamina (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) Vatalanib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Kahalid F (PharmaMar) CEP-701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) Fenoxodiol O Trastuzumab (Genentech) C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone)

Diferentes agentes: SR-27897 (inhibidor de CCK-A, Sanofi-Synthelabo) Tocladesina (agonista de AMP cíclico, Ribapharm) Alvocidib (inhibidor de CDK, Aventis) CV-247 (inhibidor de COX-2, Ivy Medical) P54 (inhibidor de COX-2, Phytopharm) CapCell™ (estimulantes de CYP450, Bavarian Nordic) GCS-IOO (antagonista de gal3, GlycoGenesys) Inmunógeno G17DT (inhibidor de gastrina, Aphton) Efaproxiral (oxigenador, Allos Therapeutics) PI-88 (inhibidor de heparanasa, Progen) Tesmilifeno (antagonista de histamina, YM BioSciences) Histamina (agonista del receptor H2 de histamina, Maxim) Tiazofurina (inhibidor de IMPDH, Ribapharm) Cilengitida (antagonista de integrina, Merck KGaA) SR-31747 (antagonista de IL-1, Sanofi-Synthelabo) CCI-779 (inhibidor de la quinasa mTOR, Wyeth) Exisulind (inhibidor de PDE-V, Cell Pathways) CP-461 (inhibidor de PDE-V, Cell Pathways) AG-2037 (inhibidor de GART, Pfizer) WX-UK1 (inhibidor del activador del plasminógeno, Wilex) PBI-1402 (estimulantes de PMN, ProMetic LifeSciences) Bortezomib (inhibidor de proteosomas, Millennium) SRL-172 (estimulantes de células T, SR Pharma) TLK-286 (inhibidor de la glutatión BCX-1777 (inhibidor de PNP, BioCryst) Ranpirnasa (estimulante de la ribonucleasa, Alfacell) Galarubicina (inhibidor de la síntesis de ARN, Dong-A) Tirapazamina (agente reductor, SRI International) N-Acetilcisteína (agente reductor, Zambon) R-Flurbiprofeno (inhibidor de NFkappaB, Encore) 3CPA (inhibidor de NF-kappaB, Active Biotech) Seocalcitol (agonista del receptor de vitamina-D, Leo) 131-I-TM-601 (antagonista de ADN, TransMolecular) Eflornitina (inhibidor de ODC, ILEX Oncology) Ácido minodrónico (inhibidor de osteoclastos, Yamanouchi) Indisulam (estimulante de p53, Eisai) Aplidina (inhibidor de PPT, PharmaMar) Rituximab (anticuerpo anti-CD20, Genentech) Gemtuzumab (anticuerpo anti-CD33, Wyeth Ayerst) PG2 (potenciador de hematopoyesis, Pharmagenesis) Immunol™ (irrigación oral de triclosano, Endo) Triacetiluridina (profármaco de uridina, WelIstat) SN-4071 (fármaco para el sarcoma, Signature BioScience) TransMID-107™ (inmunotoxina, KS Biomedix) PCK-3145 (potenciador de la apoptosis, Procyon) Doranidazol (potenciador de la apoptosis, Pola) CHS-828 (agente citotóxico, Leo) Ácido trans-retinoico (diferenciador, NIH)

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Los contenidos de todas las referencias citadas en este documento se incorporan por referencia en su integridad. La invención se explica con más detalle mediante los ejemplos siguientes sin que, no obstante, se vea restringida por los mismos.

Ejemplos

I. Síntesis de compuestos seleccionados de la invención

Se sintetizaron y caracterizaron los siguientes compuestos. No obstante, se encuentra en el conocimiento de un experto en la materia preparar y caracterizar estos compuestos de modo diferente.

Ejemplo 1: Síntesis del compuesto 1

imagen34F (HO)2B imagen35Cl

imagen36Cl THF

imagen37Cl NN F

+ imagen38O H2N N Cl temperatura N N Cl PdCl2(PPh3)2 N N ambiente KHCO3/THF

O H2N

imagen39

1.: Una solución de 4,81 g (27 mmol) de 4,6-dicloro-piridin-2,3-diamina (síntesis descrita en J. E. Schelling, C. A. Salemink, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 91, 650 [1972]) en 50 ml de THF se trató con 5,22 g (27 mmol) de una solución al 30 % de glioxal en agua y la mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre diclorometano y una solución de carbonato sódico diluida. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente, para obtener 6,8-dicloro-pirido[2,3-b]pirazina como agujas finas blanquecinas; HPLC/EM (B): 1,93 min, [M+H] 200.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 9,16 (d, J=1,7, 1H), 9,05 (d, J=1,7, 1H), 7,89 (s, 1H).

2.: Se calentó una solución de 1,60 g (8,00 mmol) de 6,8-dicloro-pirido[2,3-b]pirazina, 1,12 g (8,00 mmol) de ácido 2-fluorofenilborónico y 961 mg (9,60 mmol) de bicarbonato potásico en 16 ml de THF y 1,6 ml de agua a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadieron 112 mg (0,16 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio(II) y la mezcla se agitó durante 16 h a 80 °C. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el precipitado se recogió por filtración, se secó al vacío y se recristalizó a partir de 2-propanol: 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-pirido[2,3-b]pirazina como cristales ligeramente amarillos; HPLC/EM (B): 2,68 min, [M+H] 260.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 9,08 (d, J=1,7, 1H), 8,96 (d, J=1,7, 1H), 8,36 (d, J=1,4, 1H), 8,27 (td, J=7,9, 1,8, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7.17 (ddd, J=11,6, 8,3, 0,8, 1H).

3.: Se calentó una solución de 52,2 mg (0,20 mmol) de 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-pirido[2,3-b]pirazina en 1 ml de dioxano a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadieron 20,7 mg (0,22 mmol) de 4-aminopiridina y 47,3 mg (0,42 mmol) de terc-butóxido de potasio y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El filtrado se extrajo varias veces con diclorometano; la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se combinó con el filtrado y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y se repartieron entre solución de bicarbonato sódico y diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para obtener [6-(2-fluorofenil)-pirido[2,3-b]pirazin-8-il]-piridin-4-il-amina como cristales de color amarillo; HPLC/EM (A): 1,37 min, [M+H] 318.

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RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ = 10,06 (s, 1H), 9,19 (d, J=1,8, 1H), 8,99 (d, J=1,8, 1H), 8,50 (m, 2H), 8,11 (td, J=8,0, 1,9, 1H), 7,97 (d, J=1,5, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,41 (m, 2H). Los compuestos 2 y 14 se prepararon de forma similar. Ejemplo 2: Síntesis del compuesto 3

imagen40

imagen41

imagen42Oimagen43 imagen44O imagen45 imagen46B

imagen47Cl imagen48B(OH)2 PdCl2(PPh3)2

O OF N F

NaHCO3N

KOAc NN

DMF/H2O PdCl2(PPh3)2

THF

imagen49

1. Se añadieron lentamente, con agitación, 184 ml (2,00 mol) de oxicloruro de fósforo a una suspensión de 146 g (1,00 mol) 2,6-naftiridin-1(2H)-ona en 1500 ml de clorobenceno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se

10 calentó a 100 °C, se agitó a esta temperatura durante 16 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con clorobenceno y se secaron al vacío. El residuo se recogió en 1,5 l de agua enfriada en hielo, 350 ml de solución acuosa de hidróxido sódico al 50 % hasta alcanzar un valor de pH de 7 a 8. El precipitado así formado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, para obtener 1-cloro-[2,6]naftiridina como cristales de color marrón; HPLC/EM (A): 1,62 min, [M+H] 165.

15 RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ = 9,54 (d, J=0,8, 1H), 8,86 (d, J=5,9, 1H), 8,54 (d, J=5,6, 1H), 8,11 (dd, J=5,6, 0,8, 1H), 8,07 (d, J=5,9, 1H).

2. Se añadieron, con agitación, 205 ml (1,2 mol) de ácido peracético (solución al 39 % en ácido acético) a una solución de 98,8 g (0,60 mol) de 1-cloro-[2,6]naftiridina en 500 ml de acetato de etilo y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y ácido acético, se trató con porciones

20 de disulfito sódico con agitación hasta que la prueba de peróxido fue negativa. La mezcla se ajustó, a continuación, a un valor de pH de 8 con solución acuosa de NaOH. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron, para obtener 1-cloro-[2,6]-naftiridin 6-óxido como cristales ligeramente amarillos. La fase orgánica del filtrado se separó, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de terc-butil-metil-éter, para obtener más cantidad de producto. HPLC/EM (A): 1,16 min, [M+H] 181.

25 RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ = 9,00 (d, J=1,8, 1H), 8,33 (d, J=5,7, 1H), 8,28 (dd, J=7,3, 1,8, 1H), 8,04 (d, J=7,3, 1H), 7,71 (d, J=5,6, 1H).

3. Se calentó una suspensión de 1,30 g (5,00 mmol) de 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-pirido[2,3]pirazina, 1,65 g (6,50 mmol) de bis-pinacolato-diboro y 1,47 g (15 mmol) de acetato de potasio seco en 20 ml de THF a 80 °C bajo

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atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadieron 70 mg (0,10 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio(II) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener ácido [6-(2fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-8-il]-borónico como un sólido gris oscuro; HPLC/EM (A): 1,72 min, [M+H] 270.

5 RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ = 9,23 (d, J=1,8, 1H), 9,10 (d, J=1,8, 1H), 9,06 (s, 2H), 8,44 (d, J=2,5, 1H), 8,10 (td, J=7,8, 1,6, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,44 (m, 2H).

4. Se calentó una suspensión de 120 mg (0,45 mmol) de ácido [6-(2-fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-8-il]borónico, 73 mg (0,41 mmol) de 6-óxido de 1-cloro-[2,6]-naftiridina y 41 mg (0,49 mmol) de bicarbonato sódico en 1 ml de DMF y 0,5 ml de agua a 50 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadieron 5,7 mg (0,008 mmol) de

10 cloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio(II). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. Se añadió agua y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener 6-(2-fluorofenil)-8-(6-oxi[2,6]naftiridin-1-il)-pirido[2,3-b]pirazina como un sólido de color marrón; HPLC/EM (A): 1,61 min, [M+H] 370.

5. Se añadieron lentamente 40 mg (0,35 mmol) de cloruro de metanosulfonilo a una suspensión de 107 mg (0,29 mmol) de 6-(2-fluorofenil)-8-(6-oxi-[2,6]naftiridin-1-il)-pirido[2,3-b]pirazina en 0,9 ml de piridina y la mezcla de 15 reacción se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 430 mg (7,27 mmol) de propilamina y la mezcla se agitó durante otros 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para obtener 5[6-(2-fluorofenil)-pirido[2,3-b]pirazin-8-il]-[2,6]naftiridin-1-il-amina como cristales marrón claro; HPLC/EM (A): 1,45

20 min, [M+H] 369. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ = 9,20 (d, J=1,7, 1H), 8,91 (d, J=1,7, 1H), 8,71 (d, J=5,8, 1H), 8,31 (d, J=2,2, 1H), 8,25 (dd, J=5,8, 0,8, 1H), 8,21 (td, J=7,9, 1,8, 1H), 7,77 (d, J=6,0, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,26 (s, 2H), 6,33 (dd, J=6,0, 0,8, 1H).

25 Los compuestos 5 y 8 se prepararon de forma similar.

El compuesto 4 se preparó de forma similar según el siguiente esquema de reacción:

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DMF/H2O

1.: CH3SO2Cl/piridina

2.: propilamina

imagen51

Ejemplo 3: Síntesis del compuesto 6

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imagen52

NH2

N

N +

imagen53PdCl2(PPh3)2

Br

imagen54

La reacción se realizó de forma similar al paso 4 del ejemplo 2. Ejemplo 4: Síntesis del compuesto 7 imagen55Cl imagen56N

N

Cs2CO3

F + NN

N Pd2(dba)3H

Xantphos dioxano

imagen57

La reacción se puede realizar de forma similar a un procedimiento de la literatura: J. Yin, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043-6048.

Ejemplo 5: Síntesis del compuesto 10

imagen58

imagen59

imagen60 imagen61PdCl2(PPh3)2

I imagen62

N PdCl2(PPh3)2

NaHCO3

+

K3PO4

DMF/H2O

Br

imagen63Br

DME

imagen64

1. Se calentó una suspensión de 5,68 g (20,0 mmol) de 3-bromo-5-yodo-piridina, 4,37 g (21,0 mmol) de 1-metil-4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol y 8,49 g (40,0 mmol) de fosfato tripotásico trihidrato en 15 40 ml de 1,2-dimetoxietano a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadieron 281 mg (0,40 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio(II). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para obtener 3-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)

20 piridina como cristales incoloros; HPLC/EM (A): 1,77 min, [M+H] 238/240.

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2. Se calentó una suspensión de 119 mg (0,50 mmol) de 3-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridina, 148 mg (0,55 mmol) de ácido [6-(2-fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-8-il]-borónico y 7,0 mg (0,01 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II) en 1 ml de DMF a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadió una solución de 50 mg (0,60 mmol) de bicarbonato sódico en 0,5 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para obtener 6-(2-fluorofenil)-8-[5-(1metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-pirido[2,3-b]pirazina como un sólido blanquecino; HPLC/EM (B): 2,27 min, [M+H]

383.

RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ = 9,24 (d, J=1,7, 1H), 9,12 (d, J=1,7, 1H), 8,98 (d, J=2,1, 1H), 8,84 (d, J=2,0, 1H), 8,41 (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,16 (td, J=8,0, 1,8, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 3,91 (s, 3H).

El compuesto 11 se puede preparar de forma similar.

Ejemplo 6: Síntesis del compuesto 9 I imagen65 imagen66Oimagen67N

imagen68O imagen69 imagen70N imagen71N

+ O

O

PdCl2(PPh3)2Br

DME Br

imagen72

imagen73

1.: Se calentó una suspensión de 5,68 g (20,0 mmol) de 3-bromo-5-yodo-piridina, 7,55 g (20,0 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-piperidin-1-carboxílico (síntesis descrita en el documento WO 2007/066187) y 8,49 g (40,0 mmol) de fosfato tripotásico trihidrato en 40 ml de 1,2-dimetoxietano a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadieron 421 mg (0,60 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio(II) y 50 µl (0,361 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se repartió entre THF y solución de cloruro sódico saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se recristalizó a partir de isopropanol para obtener éster terc-butílico del ácido 4-[4-(5-bromo-piridin-3-il)-pirazol-1-il]-piperidin-1-carboxílico como cristales ligeramente amarillos; HPLC/EM (A): 2,41 min, [M+H] 407/409.

2.: Se calentó una suspensión de 296 mg (0,73 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(5-bromo-piridin-3-il)pirazol-1-il]-piperidin-1-carboxílico, 215 mg (0,80 mmol) de ácido [6-(2-fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-8-il]borónico y 10 mg (0,015 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio(II) en 1,5 ml de DMF a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadió una solución de 73 mg (0,87 mmol) de bicarbonato sódico en

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0,75 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para obtener éster terc-butílico del ácido 4-(4-{5-[6-(2-fluorofenil)-pirido[2,3-b]pirazin-8-il]-piridin-3-il}

5 pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxílico como cristales sólidos blanquecinos; HPLC/EM (A): 2,37 min, [M+H] 552.

3. Se trató una solución de 85 mg (0,15 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(4-{5-[6-(2-fluorofenil)-pirido[2,3-b]pirazin-8-il]-piridin-3-il}-pirazol-1-il)-piperidin-1-carboxílico en 0,5 ml de ácido fórmico con 36 µl (0,45 mmol) de una solución acuosa de formaldehído al 35 % y se calentó a 80 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 4 horas. El volumen de la mezcla de reacción se redujo al vacío y se añadió

10 una solución acuosa de NaOH 2 N. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó en agua y se secó. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para obtener 6-(2-fluorofenil)-8-{5-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-piridin-3-il}-pirido[2,3-b]pirazina como un sólido blanquecino; HPLC/EM: 1,47 min, [M+H] 466.

RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ = 9,24 (d, J=1,7, 1H), 9,12 (d, J=1,7, 1H), 8,99 (d, J=2,1, 1H), 8,82 (d, J=2,0, 1H),

15 8,45 (s, 1H), 8,41 (t, J=2,1, 1H), 8,40 (d, J=2,1, 1H), 8,15 (td, J=8,0, 1,9, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 2,86 (d, J=11,3, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,02 (m, 6H).

Ejemplo 7: Síntesis del compuesto 12

imagen74

imagen75

La síntesis se puede realizar de forma similar al ejemplo 2. Ejemplo 8: Síntesis del compuesto 13

5

10

15

20

25

30

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imagen76

B(OH)2

imagen77PdCl2(PPh3)2

imagen78N

N

+

Cl

imagen79

imagen80

NaHCO3

N

Cl

Br

DMF/H2O

F

La síntesis se puede realizar como en el paso 5 del ejemplo 1.

II. Ensayos

Ejemplo 9: Ensayo (enzimático) in vitro para la determinación de la eficacia de inhibidores de la inhibición de los efectos mediados por TGF-beta

El ensayo de quinasas se realizó como ensayo FlashPlate en placas de 384 pocillos. Se incubaron 31,2 nM de GST-ALK5, 439 nM de GST-SMAD2 y 3 mM de ATP (con 0,3 µCi de 33P-ATP/pocillo) en un volumen total de 35 µl (20 mM de HEPES, 10 mM de MgCl2, 5 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,1 % de BSA, pH 7,4) sin o con sustancia problema (5-10 concentraciones) a 30 °C durante 45 min. La reacción se detuvo con 25 µl de 200 mM de solución de EDTA, se filtró con succión a temperatura ambiente después de 30 min y los pocillos se lavaron 3 veces con 100 µl de solución de NaCl al 0,9 %. La radioactividad se midió en el TopCount. El valor de IC50 se calculó usando RS1. Los resultados se muestran en la tabla 2.

Ejemplo 10: Inhibición de la fosforilación de Smad2/3 en células Mv1Lu mediante inhibidores del receptor quinasa I de TGF-beta

Este ensayo se usó para determinar la potencia inhibidora de los compuestos sobre la fosforilación inducida por TGF-beta de Smad2 (Ser465/467) y Smad3 (Ser423/425). Se sembraron células Mv1-Lu (línea de células epiteliales de pulmón de visón Mustela vison; número ATCC: CCL-64) en DMEM (Invitrogen) suplementado con suero bovino fetal al 10 % (Pan Biotech) a una densidad celular definida en placas de 24 o 96 pocillos (placa de 24 pocillos: 1,5 x 105 células por pocillo; placa de 96 pocillos: 4 x 104 células por pocillo). Los cultivos celulares se incubaron en DMEM a 37 °C y con CO2 al 10 %. Al día siguiente, el medio se cambió y las células estuvieron sin suero durante 16 a 20 horas. El día siguiente se añadieron a los pocillos diluciones seriadas de compuestos que se preincubaron durante 1,5 horas antes de añadir el ligando TGF-beta 1 recombinante (concentración final: 5 ng/ml; R&D Systems). Después de una hora de estimulación con el ligando, se prepararon los lisados y se analizaron usando un kit de ensayo de inmunoadsorción ligado a enzima (kit PathScan Phospho-Smad2, Cell Signaling Technologies). El ELISA detecta Smad2 fosforilado, así como Smad3 también fosforilado con el anticuerpo específico de fosforilación. Las células estimuladas con TGF-beta y las no estimuladas sirvieron como controles positivo y negativo (control 100% y fondo). La concentración del vehículo DMSO se mantuvo constante a 0,2 % (v/v) en todos los pocillos. La relación dosis-respuesta se ajustó usando algoritmos de ajuste de la curva del paquete de software de estadística RS1 (Brooks Automation Inc. RS/1-Statistical Tools Handbook. Versión 6.2) para determinar la concentración a la cual se consigue el 50 % de la inhibición máxima (IC50) de la fosforilación de Smad2/3. Los resultados se muestran en la tabla 2.

Tabla 2

Compuesto: Estructura Nombre HPLC/ EM tR [min] HPLC /EM [M+H] Actividad TβR (Ejemplo 9) 0 >10 µM + 1-10 µM ++ <1 µM Actividad TβR (Ejemplo 10) 0 >10 µM + 1-10 µM ++ <1 µM

1: N N N F HN N [6-(2-Fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-8il]-piridin-4il-amina 1,37 (A) 318 ++ ++

E12704233

14-07-2015 E12704233

2: N N N F HN N Cl [6-(5Cloro-2fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-8il]-piridin-4il-amina 1,55 (A) 352 ++ ++

3: N N N NH2 5-[6-(2-Fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-8 1,45 (A) 369 ++ ++

N N F: il]-[2,6]naftiridin-1il-amina

4: N N NH2 5-[6-(2-Fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-8 1,61 (A) 368 ++ ++

N N F: il]-isoquinolin-1il-amina

5: N N N NH2 5-[6-(5Cloro-2fluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-8 1,72 (A) 403 ++

N N F: Cl il]-[2,6]naftiridin-1il-amina

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NH2: 4-[6-(2-

NN: Fluoro

fenil)

6: N pirido[2,3-b]pirazin-8 1,32 (A) 369 ++ ++

N N F: il]-[2,7]naftiridin-1il-amina

8: N NH2 F N N N F N 5-[6-(2,5-Difluorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-8il]-2,6naftiridin-1amina 1,67 (B) 387 ++

9: N N N NN 6-(2-Fluorofenil)-8-{5[1-(1-metilpiperidin-4il)-1Hpirazol-4 1,47 (A) 466 ++ ++

N N F: il]-piridin-3il}-pirido[2,3-b]pirazina

N N: 6-(2-Fluorofenil)

N: -8-[5-(1

10: N metil-1Hpirazol-4il)-piridin-3 2,27 (B) 383 ++ ++

N N: il]-pirido-

F: [2,3-b]pirazina

N N N OH: 2-[4-[5-[6(2-Fluoro

imagen81: fenil)pirido

12: N [2,3-b]pirazin-8 1,63 (A) 413 ++ ++

N N: il]-3-piridil]pirazol-1-

F: il]etanol

imagen82

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Compuesto de fórmula (I)

R1

(I)

5

donde:

X

indica ausente, NR4 o CR5R6;

R1

indica un arilo monocíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o un heteroarilo monocíclico

que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, cada uno de

10

los cuales puede estar sustituido independientemente entre sí por al menos un sustituyente

seleccionado a partir del grupo compuesto por Y, Hal, CN, CF3 y OY;

R2

indica H, A, -OY, -NH2 o -NAA;

R3

indica H, A, -OY o -NYY;

R4, R5, R6

indican independientemente entre sí ausente, H, A;

15

R7 indica Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, (CYY)n-Het2, (CYY)n-O-Het2, SY, NO2, CN, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(O)mA, -CO-Het2, -O(CYY)n-NYY, -O(CYY)n-Het2 , -NH-COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO-(CYY)n-NYY, -NH-COO-(CYY)n-Het2, -NH-CO-NH-(CYY)n -NYY, -NH-CO-NH(CYY)n-Het2,-OCO-NH-(CYY)n-NYY, -OCO-NH-(CYY)n-Het2, CHO, COA, =S,

=NY y =O;

20

Y indica H o A;

A

indica un alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C,

en el que 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de H pueden estar sustituidos independientemente entre sí

por Hal y/o en el que uno o dos grupos CH2 pueden estar sustituidos independientemente

entre sí por O, S, SO, SO2, un grupo -CY=CY-y/o un grupo -C≡C-, o indica alquilo cíclico con

25

3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C;

Het

indica un heterociclo mono, bi o tricíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,

11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, que

pueden estar sustituidos independientemente entre sí por al menos un sustituyente R7;

Het2

indica un heterociclo mono, bi o tricíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,

30

11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, que

35

pueden estar sustituidos independientemente entre sí por al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo compuesto por Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, (CYY)n-Het3 , (CYY)n-O-Het3, SY, NO2, CN, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(O)mA, -CO-Het3 , -O(CYY)n-NYY, -O(CYY)n-Het3 , -NH-COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO-(CYY)n-NYY, -NHCOO-(CYY)n-Het3 , -NH-CO-NH-(CYY)n-NYY, -NH-CO-NH(CYY)n-Het3,-OCO-NH-(CYY)n-NYY, -OCO-NH-(CYY)n-Het3, CHO, COA, =S, =NY y =O;

Het3

indica un heterociclo mono, bi o tricíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,

11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de N, O y/o S, que

pueden

estar sustituidos independientemente entre sí por al menos un sustituyente

40

seleccionado a partir del grupo compuesto por Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, SY, NO2, CN,

COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(O)mA, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, CHO,

COA, =S, =NY y =O;

imagen1

Hal indica F, Cl, Br o I; m indica 0, 1 o 2; n indica 0, 1, 2, 3 o 4; y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo

sus mezclas en todas las proporciones.
2. Compuestos de fórmula (II) según la reivindicación 1,

R3 R2

imagen2

10

donde: A’

15

X

20

25

W1, W2, W3, W4, W5, W6 R8

(II)

indica ausente o, junto con X y W5 y W6, indica arilo mono o bicíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C, cada uno de los cuales puede estar sustituido por al menos un sustituyente R7 según la reivindicación 1 o, junto con X y W5 y W6, indica Het según la reivindicación 1;

indica ausente, NR4 o CR5R6, siendo R4, R5, R6 según la reivindicación 1 o, junto con A’ y W5 y W6, indica arilo mono o bicíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente entre sí por al menos un sustituyente R7 según la reivindicación 1 o, junto con A' y W5 y W6, indica Het según la reivindicación 1; con la primera condición de que si X está ausente, A' también está ausente y W5 está unido directamente al resto pirido[2,3-b]pirazina, y con la segunda condición de que si X es NR4, W5 es CR8;

indican independientemente entre sí N o CR8, con la

condición de que al menos uno de W1, W2, W3, W4, W5, W6 sea N;

indica ausente, H, A, -OY, -NYY, -NY-COY o Het2, siendo Y y Het2 según la reivindicación 1, donde en caso de Het2 se refiere a Het3, siendo Het3 también según la reivindicación 1;

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que

X indica NR4 o CR5R6, siendo R4, R5, R6 según la reivindicación 1, indica preferiblemente NR4, y donde en 30 caso de la fórmula (II), A' está ausente;

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
4. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que

en caso de la fórmula (I) X está ausente o donde en caso de la fórmula (II), X y A' están ambos ausentes y W5 35 está unido directamente al resto pirido[2,3-b]pirazina o donde en caso de la fórmula (II) X, junto con A' y W5 y

imagen3

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
7. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se seleccionan a partir del grupo compuesto por:

Compuesto 1

N N N F HN N

Compuesto 2

N N N F HN N Cl

Compuesto 3

N N N F N N NH2

Compuesto 4

N N N F N NH2

Compuesto 5

N N N F N N NH2 Cl

(continuación)

Compuesto 6

N N N F NN NH2

Compuesto 7

N N N F N N

Compuesto 8

N N N F N N NH2 F

Compuesto 9

N N N N F N N N imagen4

Compuesto 10

N N N F N N N

Compuesto 11

N N N N F N N N imagen5 Cl

(continuación)

Compuesto 12

HO N N N N N F N F

Compuesto 13

N N N F N N imagen6 Cl

Compuesto 14

N N N HN F O N Cl

y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo

sus mezclas en todas las proporciones.

5

8. Proceso para la producción de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) que comprende los siguientes pasos:

(a)

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)

donde

10

Z indica Hal o B(OH)2, y

R1, R2, R3 y Hal tienen el significado que se define anteriormente,

con un compuesto de fórmula (IVa), fórmula (IVb) o fórmula (V)

H-X-Het o

Z’-Het o

(IVa)

(IVb)

imagen7

imagen8

Z''

(V) donde Z’, Z’’ independientemente entre sí indican Hal, ácido borónico o un éster de ácido borónico, y

5 X, Het, A’, W1, W2, W3, W4, W5, W6 y Hal tienen el significado que se define anteriormente, para obtener el compuesto de fórmula (I) o fórmula (II)

imagen9 W1 imagen10 imagen11 W2 W6

A'

imagen12Het W3 W5 W4

imagen13 X R3 N

R3

R2 NNR1 R2 NR1

(I) o

(II) 10 donde

R1, R2, R3, X, Het, A’, W1, W2, W3, W4, W5 y W6 tienen el significado que se define anteriormente, o

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI)

imagen14W1 imagen15 imagen16NW6 A' W3 W5

imagen17

W4 R3

R2 NR1

(VI)

15

donde R1, R2, R3, X, A’, W1, W3, W4, W5 y W6 tienen el significado que se define anteriormente, con cloruro de alquil-o arilsulfonilo, como cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo, piridina o

alquil-piridina y una alquilamina primaria, como etanolamina o propilamina, 20 para obtener el compuesto de fórmula (II') y/o fórmula (II'')

imagen18

(II’)y/o

(II'')

5 donde

R1, R2, R3, X, A’, W1, W3, W4, W5 y W6 tienen el significado que se define anteriormente,

y, opcionalmente,

(c) convertir una base o un ácido del compuesto de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (II') o fórmula (II'') en una sal del mismo.

10 9. Uso de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la inhibición de proteínas que consumen ATP, preferiblemente, el receptor quinasa de TGF-beta, RON, TAK1, PKD1, MINK1, SAPK2-alfa, SAPK2-beta y/o CHK2.
10.

Medicamento que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
11.

Medicamento que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su

15 uso en el tratamiento y/o profilaxis de afecciones fisiológicas y/o fisiopatológicas seleccionadas a partir del grupo compuesto por: «cáncer, tumor, tumores malignos, tumores benignos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, trastornos hiperproliferativos, carcinoides, sarcomas de Ewing, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrales, tumores originados en el cerebro y/o el sistema nervioso y/o las meninges, gliomas, glioblastomas, neuroblastomas, cáncer de estómago, cáncer renal, carcinomas de células renales, cáncer de próstata,

20 carcinomas de próstata, tumores del tejido conjuntivo, sarcomas de tejidos blandos, tumores de páncreas, tumores hepáticos, tumores de cabeza, tumores de cuello, cáncer de laringe, cáncer esofágico, cáncer de tiroides, osteosarcomas, retinoblastomas, timoma, cáncer de testículo, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma pulmonar microcítico, carcinomas bronquiales, cáncer de mama, carcinomas de mama, cáncer intestinal, tumores colorrectales, carcinomas de colon, carcinomas de recto, tumores ginecológicos,

25 tumores de ovario/tumores ováricos, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino, carcinomas de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, carcinoma corpus, carcinomas de endometrio, cáncer de vejiga urinaria, cáncer del aparato genitourinario, cáncer de próstata, cáncer de piel, tumores epiteliales, carcinoma epitelial escamoso, basaliomas, espinaliomas, melanomas, melanomas intraoculares, leucemias, leucemia monocítica, leucemias crónicas, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mielocítica

30 aguda, leucemia linfática aguda, linfomas, enfermedades oftalmológicas, neovascularización coroidea, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneración, rechazo de trasplante, crecimiento metastásico, fibrosis, restenosis, infección por VIH, ateroesclerosis, inflamación y trastornos de la curación de heridas, angiogénesis, sistema cardiovascular, hueso, SNC y/o SNP».

imagen19

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