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ES2535724T3 - Tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria por modulación de anexina-1 (lipocortina 1) - Google Patents

Tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria por modulación de anexina-1 (lipocortina 1) Download PDF

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ES2535724T3
ES2535724T3 ES09774914.7T ES09774914T ES2535724T3 ES 2535724 T3 ES2535724 T3 ES 2535724T3 ES 09774914 T ES09774914 T ES 09774914T ES 2535724 T3 ES2535724 T3 ES 2535724T3
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ES
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anx
annexin
mice
lymphocytes
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Mauro Perretti
Fulvio D'acquisto
Roderick John Flower
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Queen Mary University of London
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Queen Mary and Westfiled College University of London
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Abstract

Un anticuerpo anti-anexina-1 (Anx-A1), o uno de sus fragmentos que se une a Anx-A1, para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria.

Description

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erosión ósea, destrucción del cartílago y pérdida completa de la integridad de las articulaciones. Finalmente, pueden verse afectadosmúltiples sistemas de órganos.
En otra realización, la enfermedad autoinmunitaria es lupus eritematoso sistémico (SLE). Los autores de la presente invención han encontrado ahora que el mRNA de Anx-A1 y su proteína se expresan en mayores niveles en los linfocitos T de pacientes con SLE que en los linfocitos T de voluntarios sanos.
Con relación a la capacidad de Anx-A1 para favorecer la diferenciación en linfocitos Th1, también se puede utilizar la presente invención, por ejemplo, para limitar las respuestas celulares protectoras no controladas (Th1) contra patógenos intracelulares y para tratar la infección extracelular (respuesta Th2) suprimiendo la diferenciación en Th1 y favoreciendo la diferenciación en Th2.
La molécula de unión específica que se une a Anx-A1 se formula típicamente para uso con un soporte, excipiente, vehículo, adyuvante y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención abarca por tanto una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-anexina-1 (Anx-A1) o uno de sus fragmentos para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria. La composición farmacéutica comprende un anticuerpo antianexina-1 (Anx-A1) o uno de sus fragmentos y un soporte, excipiente, vehículo, adyuvante y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones se pueden preparar por cualquier método conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo mezclando el ingrediente activo con el soporte, excipiente, vehículo, adyuvante y/o diluyente en condiciones estériles.
Los soportes, vehículos, adyuvantes y/o diluyentes adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen solución salina, solución salina tamponada con fosfato (PBS), carboximetilcelulosa (CMC), metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), dextrosa, liposomas, poli(alcohol vinílico), almidón de calidad farmacéutica, manitol, lactosa, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa (y otros azúcares), carbonato de magnesio, gelatina, aceite, alcohol, detergentes, emulsionantes o agua (preferiblemente estéril). El anticuerpo anti-Anx-A1 o su fragmento se puede formular como una formulación líquida, que consistirá generalmente en una suspensión o solución del anticuerpo anti-Anx-A1 o su fragmento en un vehículo o vehículos líquidos acuosos o no acuosos adecuados, por ejemplo, agua, etanol, glicerina, polietilenglicol (PEG) o un aceite.
Típicamente, el anticuerpo es PEGilado, es decir, unido covalentemente a un polietilenglicol. Típicamente, esto tiene el efecto de reducir la inmunogenicidad y aumentar la semivida de dicho anticuerpo.
El anticuerpo anti-Anx-A1 o su fragmento se puede administrar solo o junto con otro agente.
El anticuerpo anti-Anx-A1 o su fragmento para uso en la presente invención se administra típicamente a un sujeto en una cantidad terapéuticamente eficaz. Dicha cantidad es una cantidad eficaz para mejorar, eliminar o prevenir uno o más síntomas de una enfermedad autoinmunitaria. Preferiblemente, el sujeto que se va a tratar es un ser humano. Sin embargo, la presente invención es igualmente aplicable a la medicina humana o veterinaria. Por ejemplo, la presente invención puede encontrar uso en el tratamiento de animales de compañía, tales como perros y gatos, o animales de trabajo, tales como caballos de carreras.
El anticuerpo anti-Anx-A1 o su fragmento se puede administrar al sujeto por cualquier medio adecuado. El anticuerpo anti-Anx-A1 o su fragmento se puede administrar sistémicamente, en particular, por vía intra-articular, intraarterial, intraperitoneal (i.p.), intravenosa o intramuscular. Sin embargo, el anticuerpo anti-Anx-A1 o su fragmento también puede ser administrado por otras vías enterales o parenterales, tales como por vía subcutánea, intradérmica, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), oral (incluyendo bucal o sublingual), nasal, vaginal, anal, pulmonar u otras vías de administración apropiadas.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración oral pueden presentarse como unidades individuales, tales como cápsulas o comprimidos; como polvos o gránulos; como soluciones, jarabes o suspensiones (en líquidos acuosos o no acuosos; o como espumas o batidos comestibles; o como emulsiones). Los excipientes adecuados para comprimidos o cápsulas de gelatina dura incluyen lactosa, almidón de maíz o sus derivados, ácido esteárico o sus sales. Los excipientes adecuados para uso con cápsulas de gelatina blanda incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc. Para la preparación de soluciones y jarabes, los excipientes que se pueden usar incluyen, por ejemplo, agua, polioles y azúcares. Para la preparación de suspensiones, se pueden utilizar aceites (por ejemplo, aceites vegetales) para proporcionar suspensiones del tipo aceite en agua o agua en aceite.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica se pueden presentar como parches individuales destinados a permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede suministrar desde el parche por iontoforesis como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6): 318 (1986).
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica se pueden formular como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites. Para las infecciones de los ojos u otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las composiciones se aplican preferiblemente como una pomada o crema tópica. Cuando se formula como una pomada, el ingrediente activo se puede emplear
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con una base de pomada parafínica o miscible con agua. Alternativamente, el ingrediente activo se puede formular como una base de crema del tipo aceite en agua o una base del tipo agua en aceite. Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica a los ojos incluyen colirios, en los que el ingrediente activo está disuelto o en suspensión en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso. Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administracióntópica en la bocaincluyen pastillas para chupar, pastillas y colutorios.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal se pueden presentar como supositorios o enemas.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal, en las que el vehículo es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partículas, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micrómetros, que se administra esnifando, es decir, por inhalación rápida a través del conducto nasal desde un recipiente del polvo mantenido cerca de la nariz. Las composiciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para administración como una pulverización nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración por inhalación incluyen polvos o nieblas de partículas finas que se pueden generar por medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados dosificadores.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración vaginal se pueden presentar como óvulos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones para pulverización.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea sustancialmente isotónica conla sangre del receptor al que están destinadas; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de puesta en suspensión y agentes espesantes. Los excipientes que se pueden usar para las soluciones inyectables incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Las composiciones se pueden presentar en recipientes de unidosis o multi-dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y se pueden conservar en un estado secado por congelación (liofilizado) que requiere sólo la adición del líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. También pueden contener agentes terapéuticamente activos además del anticuerpo anti-Anx-A1 o su fragmento.
La dosis del anticuerpo anti-Anx-A1 o su fragmento que se ha de administrar se puede determinar de acuerdo con diversos parámetros, especialmente de acuerdo con el anticuerpo anti-Anx-A1 o su fragmento usado; la edad, el peso y el estado del paciente que se va a tratar; la vía de administración; y el régimen requerido. Un médico podrá determinar la vía de administración yla dosificación requeridas para un paciente particular.
Esta dosificación se puede repetir con la frecuencia adecuada. Si se presentan efectos secundarios, la cantidad y/o frecuencia de la dosificación se pueden reducir, de acuerdo con la práctica clínica normal.
Para la administración a mamíferos, y particularmente a seres humanos, se espera que la dosificación diaria del agente activo sea de 1 μg/kg a 10 mg/kg de peso, típicamente alrededor de 10 μg/kg a 1 mg/kg de peso. En cualquier caso el médico determinará la dosificación real que sea la más adecuada para un individuo y dependerá de factores que incluyen la edad, el peso, el sexo y la respuesta del individuo. Las dosificaciones anteriores son ilustrativas del caso medio. Naturalmente, puede haber casos en los que se requieran dosis mayores o menores, y dichas dosis están dentro del alcance de esta invención
En un segundo aspecto de la invención, se proporciona el uso de un anticuerpo anti-Anx-A1 o uno de sus fragmentos que se une a Anx-A1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria.
Las características preferidas para el segundo y tercer aspectos de la invención son mutatis mutandis como para el primer aspecto.
La invención se describirá ahora adicionalmente haciendo referencia a los siguientes Ejemplos y Figuras que se proporcionan solamente para fines de ilustración y no han de ser interpretados como limitativos de la invención. Se hace referencia alas Figuras por sus números, en las que:
La Figura 1A es un diagrama de cintas de la estructura de la anexina-1 que muestra las cuatro repeticiones de anexina y el dominio N-terminal. La Figura 1B es una representación esquemática de las repeticiones de anexina y la ubicación de la secuencia bioactiva, el péptido Ac.2-26A de la anexina-1. La Figura 1C muestra la secuencia de aminoácidos del péptido Ac.2-26, que es un fragmento acetilado del péptido N-terminal de Anx-A1.
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La Figura 15 muestra cortes de la médula espinal de ratones C57BL/6 inmunizados con MOG35-55 y CFA y de los cuales se extrajo la médula espinal el día 12 (puntuación 0), el día 18 (puntuación 2) y el día 20 (puntuación 4). Los cortes fueron teñidos con hematoxilina y eosina (H&E, Figura 15A) o anti-Anx-A1 (Figura 15B). Para cada tinción, los paneles de la derecha (20 aumentos) muestran un aumento mayor de una zona de los paneles de la izquierda (4 aumentos). Los resultados son representativos de 3 experimentos.
La Figura 16 muestra cortes de la médula espinal de ratones C57BL/6 inmunizados con MOG35-55 y CFA y de los cuales se extrajo la médula espinal el día 20 (puntuación 4). Los cortes fueron teñidos con anti-Anx-A1 y anti-CD3
(A)
o anti-F4/80 (B). Los paneles de la derecha muestran una superposición de las dos coloraciones individuales en la derecha. Los resultados sonrepresentativos de 3 experimentos.
La Figura 17 muestra los resultados de un estudio en el cual fueron inmunizados ratones C57BL/6 con MOG35-55 y CFA y se monitorizaron diariamente para detectar signos y síntomas de la EAE (A) o la ganancia/pérdida de peso
(B)
durante 23 días. Los resultados son valores medios ± error típico de la media (SEM) (n=10/grupo), **p<0,01, representativos de 3 experimentos.
La Figura 18 muestra la incorporación de 3H-timidina (A) y la producción de IL-2 (B) de los linfocitos de ganglios linfáticos obtenidos de ratones Anx-A1+/+ y Anx-A1-/-inmunizados con MOG35-55 y CFA y sacrificados después de 14 días. Los linfocitos fueron estimulados con MOG35-55 durante48 horas y sepulsaron con 1 µgCi de 3H-timidina durante 12 horas. Los líquidos sobrenadantes de las células se utilizaron para medir la producción de IL-2. Los resultados son valores medios ± SEM (n=4/grupo), *p<0,05, **p<0,01, representativos de 3 experimentos.
La Figura 19 muestra el número total de linfocitos del bazo (A) y de los ganglios linfáticos (B) obtenidos de ratones Anx-A1+/+y Anx-A1-/-inmunizados con MOG35-55 y CFA y sacrificados después de 14 días. Los gráficos C y D muestran el análisis citofluorimétrico de los linfocitos de ganglios linfáticos con anti-CD4 FITC y anti-CD8 PE. Los resultados son valores medios ± SEM (n=10/grupo), **p<0,01, representativos de 3 experimentos.
La Figura 20 muestra los niveles de (A) IFN-γ, (B) IL-2, (C) TNF-α y (D) IL-17 en los líquidos sobrenadantes de linfocitos de nódulos linfáticos obtenidos de ratones Anx-A1+/+y Anx-A1-/-inmunizados con MOG35-55 y CFA y sacrificados después de 14 días. Los linfocitos fueron estimulados con laconcentración indicada de MOG35-55 durante 4 días y los líquidos sobrenadantes se utilizaron para análisis de las citoquinas por ELISA. Los resultados son valores medios ± SEM (n= 4/grupo), *p<0,05, **p<0,01, representativos de 3 experimentos.
La Figura 21 muestra la tinción con hematoxilina-eosina de cortes de la médula espinal obtenida de ratones Anx-A1+/+ y Anx-A1-/-inmunizados con MOG35-55 y CFA y sacrificados después de 22 días. Para cada tinción, los paneles de la derecha (20 aumentos) muestran un aumento mayor de una zona que los paneles de la izquierda (4 aumentos). Los cortes consecutivos se tiñeron con anti-CD3 (C) o anti-F4/80 (D). Las imágenes son representativas de tres experimentos separados con resultados similares.
La Figura 22 muestra el análisis por FACS de células mononucleares positivas CD3 (A) y F4/80 (B) recuperadas en gradiente de Percoll de homogeneizados de médula espinal obtenida de ratones Anx-A1+/+ y Anx-A1-/-inmunizados con MOG35-55 y CFA y sacrificados después de 14 días. Los gráficos de puntos y los histogramas son de un solo ratón y representativos de 2 experimentos con n = 4 ratones. Los números de los histogramas indican el porcentaje de células CD3+y F4/80+.
Ejemplos 1 a 10
Materiales ymétodos
Reactivos
Anti-CD3 de ratón (clon 145-2C11), anti-CD28 de ratón (clon 37.51), anti-CD3 humano (clon OKT3), anti-CD28 humano (clon CD28.2), anti-CD69 conjugado con PE (clon H1.2F3), anti-CD25 conjugado con FITC (clon PC61.5), IL2, IL-4, IFN-γ, IL-12, anti-IL-4 (clon 11B11) y anti-IFN-γ (clon XMG1.2) de múridos fueron adquiridos a eBioscience (Wembley, Reino Unido). La Anx-A1 recombinante humana (hrAnx-A1) libre de endotoxina se preparó como se describe. En algunos experimentos, los autores de la presente invención utilizaron hrAnx-A1 desnaturalizada (inactivada por calor a 95ºC durante 5 minutos) como control positivo. Salvo indicación contraria, todos los demás reactivos fueron de Sigma-Aldrich (St Louis, MO).
Ratones
Ratones macho BALB/C, C57/BL6 y DBA/1 se obtuvieron de Charles River Laboratories (Wilmington, MA). En el laboratorio de los inventores se generaron ratones nulos en anexina 1 BALB/C y se criaron en condiciones libres de patógenos las instalaciones de animales de los inventores. Todos los ratones utilizados en estos estudios tenían entre 6 y 8 semanas. El trabajo con animales se realizó de acuerdo con las disposiciones de la United Kingdom Home Office (Guidance on the Operation of Animals, Scientific Procedures Act 1986) y con las directivas de la Unión Europea.
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Se detectó una inmunorreactividad clara para Anx-A1 en la proximidad de la capa fibrosa tanto en el seno aórtico (Figura 11A) como en BCA (Figura 11B) y en la proximidad del núcleo necrósico de la placa en el seno aórtico (Figura 11B). Estos resultados demuestran que Anx-A1 se expresa tanto en las placas ateroscleróticas humanas como de múridos y sugieren que su expresión podría influir potencialmente sobre la estabilidad dela placa.
Ejemplo 9 -Anx-A1 y lupus eritematoso sistémico (SLE)
Estudios clínicos sobre las funciones biológicas de anexina-1 han asociado la presencia de auto-anticuerpos contra esta proteína con el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias incluyendo el lupus eritematoso sistémico (SLE), la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal. A la luz de estos hallazgos los autores de la invención han planteado la hipótesis de que la generación de estos autoanticuerpos podría ser debida a una expresión incontrolada de anexina-1 en estos pacientes. Para verificar esta hipótesis, se analizó el nivel de expresión de anexina-1 en linfocitos T recogidos de voluntarios sanos y pacientes con SLE. El mRNA de anexina-1 y su proteína se expresaron a un nivel mucho más marcado en los linfocitos T de pacientes con lupus eritematoso sistémico (Figura 12). Por lo tanto, estos resultados apoyan la hipótesis de que el aumento de la expresión de anexina-1 en los linfocitos T de pacientes con lupus eritemasoso sistémico y por lo tanto en los linfocitos T de pacientes con otras patologías autoinmunitarias, podía ser responsable del aumento de niveles de las citoquinas Th1 descritas en estas patologías, representando con ello un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias.
Ejemplo 10 -Inhibición dela activación de linfocitos T por anticuerpos anti-Anx-A1
Se incubaron linfocitos T de sangre periférica humana purificada con una mezcla de anticuerpos anti-CD3 y anti-CD28 (5 µg/mL) para activar el receptor del linfocito T (TCR): esto ocurrió como se demuestra en la Figura 13 por la notable producción de interleuquina 2 (IL-2), una citoquina central en la activación y diferenciación de linfocitos T.
A continuación se incubaron células con diferentes concentraciones (1,0, 0,1, 0,01 y 0,001 microgramos/mL) de un anticuerpo monoclonal de ratón neutralizante producido contra anexina-1 recombinante humana (mAb1A). La producción de este anticuerpo está descrita en Pepinsky et al., FEBS Letters 261: 247-252, 1990, y en el Ejemplo 8.
El tratamiento con mAb1A produjo una inhibición dependiente de la concentración de la producción de IL-2 (Figura 13) y de la proliferación celular (datos no presentados). Se utilizó IgG como control a concentraciones de 1,0, 0,1, 0,01 y 0,001 microgramos/mL y no fue eficaz a ninguna concentración. Los resultados mostraron que el bloqueo de los efectos de la anexina-1 parecía ser más eficaz a menores concentraciones del anticuerpo monoclonal específico mAb1A.
En todos los casos, los datos son lamedia ± S.E.M de lasmediciones por triplicado. *P<0,01.
A continuación se incubaron linfocitos T de sangre periférica humana purificada de un donante diferente con una mezcla de anticuerpos anti-CD28 y anti-CD3 a una concentración diferente (1 µg/mL) para activar el receptor de linfocitos T (TCR). De nuevo, se produjo esta activación como se demuestra en la Figura 14 por la producción de interleuquina-2 (IL-2), pero a un nivel menor debido a la menor concentración de anticuerpos anti-CD28 y anti-CD3 utilizada.
De nuevo, las células se incubaron a continuación con diferentes concentraciones (1,0, 0,1, 0,01 y 0,001 microgramos/mL) del anticuerpo monoclonal de ratón neutralizante producido contra la anexina-1 recombinante humana (mAb1A). El tratamiento conmAb1A produjo una inhibición dependiente de la concentración de la producción de IL-2 (Figura 14). Se utilizó IgG como control a una concentración de 1,0 microgramos/mL y no fue eficaz. Otra vez, los resultados mostraron que el bloqueo de los efectos de anexina-1 parecía ser más eficaz a menores concentraciones del anticuerpo monoclonal específicomAb1A, excepto con una concentración de 1,0 microgramos/mL demAb1A.
En todos los casos, los datos son lamedia ± S.E.M de lasmediciones por triplicado, *P<0,01.
Estos experimentos demuestran que la anexina-1 endógena promueve la activación de los linfocitos T en presencia de un estímulo específico. Además, el bloqueo de la vía de la anexina-1 atenúa la activación de los linfocitos T hasta un 50%. El hecho de que la inhibición alcance un máximo de alrededor del 50% sugiere que la inmunidad "normal y constitutiva" no se vería afectada por el tratamiento de enfermedades mediadas por linfocitos T usando una molécula que se une específicamente a Anx-A1, como se reivindica.
Ejemplo 11 -Anx-A1 y esclerosismúltiple (MS)
Materiales ymétodos
Reactivos
El péptido glicoproteína de mielina de oligodendrocitos (MOG)33-55 (MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK) fue sintetizado y purificado por Cambridge Research Biochemicals (Billingham, Reino Unido). El adyuvante de Freund completo que contenía Mycobacterium tuberculosis H37a fue adquirido a Difco mientras que la toxina de Bordetella pertussis fue comprada a Sigma-Aldrich Co (Poole, Reino Unido). A menos que se especifique lo contrario, todos los demás reactivos eran de Sigma-Aldrich Co.
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Ratones
Los ratones nulos en Anx-A1 machos fueron como los descritos anteriormente (Hannon et al., FASEB J., 17: 253255, 2003; Roviezzo et al., J. Physiol. Pharmacol. 53: 541-553, 2002) (de 9-11 semanas) y se retrocruzaron en un antecedente C57BL/6 durantemás de 10 generaciones y se criaron en instalaciones para el cuidado de animales de B&K (Hull, Reino Unido). Se utilizaron ratones C57BL/6 de igual edad y género como controles para todos los experimentos. Los animales se mantuvieron en condiciones estándares en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h/12 h a 22 ± 1ºC, de acuerdo con las regulaciones de la United Kingdom Home Office (Animal Act 1986) y las directivas de la Unión Europea.
Inducción de la encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE)
Se inmunizaron ratones por vía subcutánea el día 0 con 300µL de emulsión que consistía en 300 µg de MOG35-55 en PBS combinada con un volumen igual de CFA que contenía 300 µg de M. tuberculosis H37Ra muertos por calor. La emulsión se inyectó en ambos costados y fue seguida por una inyección intraperitoneal de la toxina de B. pertussis (500 ng/100 µL) en 100… de solución salina los días 0 y 2. Los ratones se observaron diariamente para detectar signos de EAE y pérdida de peso. La gravedad de la enfermedad se puntuó en una escala de 6 puntos: 0 = sin enfermedad; 1 = cola flácida parcial; 2 = cola flácida completa; 3 = hipotonía de las extremidades posteriores; 4 = parálisis parcial de las extremidades posteriores; 5 = parálisis completa de las extremidades posteriores; 6 = animal moribundo o muerto.
Ensayo de proliferación celular
Linfocitos de ganglios linfáticos (105 linfocitos/200 µL) obtenidos de ratones inmunizados con MOG33-55 durante 14 días fueron estimulados con MOG33-55 (50-100 µg/200 µL) durante 48 horas en placas de 96 pocillos. Durante las últimas 12 horas, los cultivos se pulsaron con 1 µCi de [3H] -timidina (Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, Reino Unido) y se midió la radiactividad incorporada por un contador de centelleo automatizado (Packard Instrument Company, Inc., Illinois, Estados Unidos).
ELISA de citoquinas
Linfocitos de ganglios linfáticos (106 linfocitos/mL) obtenidos de ratones inmunizados con MOG33-55 durante 14 días fueron estimuladas con MOG33-55 (100 µg/mL) durante 4 días. Se recogieron los líquidos sobrenadantes celulares y se analizaron para determinar el contenido de IFN-γ, IL-2, IL-17A y TNF-α usando kits de ELISA (eBioscience, Dorset, Reino Unido) de acuerdo conlas instrucciones del fabricante.
Aislamiento de células inflamatorias de la médula espinal
Se sacrificaron los ratones usando CO2. Las médulas espinales fueron expulsadas de la columna vertebral con PBS por presión hidrostática usando una jeringa unida a una aguja de calibre 21. Se cortaron los tejidos en trozos pequeños y se pasaron por un filtro de células (70 nm; BD Falcon) usando el émbolo de una jeringa estéril de 1 mL. Se centrifugó la única suspensión celular durante 10 minutos a 390xg, se volvió a poner en suspensión en 20 mL de PBS que contenía 30% de Percoll (Sigma) y se superpuso sobre 10 mL de PBS que contenía 70% de Percoll. Después de centrifugación a 390xg durante 20 minutos, se separaron las células mononucleares de la interfase, se lavaron y se volvieron a poner en suspensión en tampón FACS (PBS que contiene 1% de FCS y 0,02% de NaN2) para su análisis posterior.
Citometría de flujo
Se volvieron a poner en suspensión muestras celulares de tejidos de médula espinal purificados con Percoll o de ganglios linfáticos purificados con Ficoll en tampón FACS que contenía anticuerpo bloqueante de FcγIIR de CD16/CD32 (clon 93; eBioscience) durante 30 minutos a 4ºC. A continuación, las suspensiones celulares se marcaron con el anti-CD3 conjugado con FITC (1:100; clon 145 2C11) o anti-F4/80 (1:100; clon BMT) mientras que se teñían los linfocitos de ganglios linfáticos con anti-CD4-FITC (1:500; clon L3T4) y anti-CD8 (1:1000; clon Ly-2) durante 30 minutos a 4ºC, antes del análisis por FACS Calibur utilizando el programa informático CellQuest (Becton Dickinson). Se analizaron al menos 104linfocitos por muestra y se realizó la determinación de las poblaciones positivas y negativas basándose en la tinción alcanzada con los isotipos irrelevantes de IgG.
Histología
Se diseccionaron tejidos de la médula espinal y se fijaron en 4% de formalina tamponada neutra durante 48 horas y después se incubaron con solución descalcificante que contenía EDTA (0,1 mM en PBS) durante 14 días antes de la incrustación en parafina. Se realizó la evaluación histológica en cortes incrustados en parafina tomados como muestra en diversosmomentos dependiendo de la gravedad de la enfermedad. Se desparafinaron los cortes de la médula espinal (5 µm) con xileno y se tiñeron con hematoxilina y eosina (H&E) para evaluar la inflamación. Se realizó la tinción para Anx-A1 en cortes congelados usando los anticuerpos anti-Anx-A1 (dilución 1:500; Zymed, Invitrogen) y anti-Ig de conejo conjugado con peroxidasa de rábano silvestre (HRP) (dilución 1: 500; Dako). Se realizó una doble tinción para Anx-A1 y CD3 o F4/80 como se ha descrito anteriormente utilizando anti-CD3 conjugado con FITC
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(1:100; clon 145 2C11) o anti-F4/80 (1:100; clon BMT). Los cortes también se contratiñeron con hematoxilina. En todos los casos, se evaluó un mínimo de ≥3 cortes por animal. Se tomaron imágenes digitales por contraste de fase usando el paquete de programas informáticos para análisis de imágenes Image Pro.
Análisis estadístico
Se utilizó el programa informático Prism (programa informático GraphPad) para realizar todos los ensayos. Las evaluaciones estadísticas de la frecuencia, proliferación y producción de citoquinas de las células se realizaron usando las pruebas t de Student desapareadas de dos colas. Se aplicó ANOVA para analizar la clasificación clínica de EAE. Un valor de p<0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Valores de P inferiores a 0,05 se consideraron significativos. Los datos se presentan como media ± S.E.M de n muestras por grupo.
Resultados
La expresión de Anx-A1 está correlacionada con la gravedad de la encefalomielitis autoinmuniaria experimental (EAE)
La correlación entre los niveles de Anx-A1 en el contenido de la médula espinal y el alcance de la infiltración de células mononucleares en el sistema nervioso central (SNC) se determinó en un modelo de ratón con MS inducida por inmunización con MOG35-55, EAE. La EAE inducida por MOG35-55 es un modelo para la desmielinización autoinmunitaria del sistema nervioso central y se ha usado ampliamente para investigar los mecanismos patogénicos responsables del desarrollo de la MS. Para este objetivo se recogieron médulas espinales y cerebros de ratones de tipo natural inmunizados con el péptido MOG35-55 en diferentes etapas de las enfermedades, es decir, el día 12 (puntuación 0), el día 18 (puntuación 2) y el día 20 (puntuación 4) y se realizó la inmunohistoquímica para Anx-A1 junto con tinción con hematoxilina y eosina.
Como se muestra en la Figura 15, los tejidos de la médula espinal recogidos durante la fase de inducción de los ratones sin signos de enfermedad mostraron una tinción débil para Anx-A1 (puntuación 0, Fig.15A y B, respectivamente). Sin embargo, con la aparición de signos clínicos y el aspecto de los infiltrados inflamatorios en el sistema nervioso central (SNC), se observaron parches discretos de de inmunotinción de Anx-A1 todo alrededor de las meninges (puntuación 2, Fig.15A y B, respectivamente). A medida que la enfermedad progresaba, se observó un aumento en el número de parches de infiltrados celulares positivos a Anx-A1 (puntuación 4, Fig.15A y B, respectivamente), lo que sugiere que la infiltración de células inflamatorias que expresan altos niveles de Anx-A1 está correlacionada con la gravedad dela enfermedad.
Para identificar las fuentes celulares de la inmunorreactividad de Anx-A1 en la médula espinal se realizó la tinción por inmunofluorescencia doble de los cortes con anti-Anx-A1 y anti-CD3 (marcador de linfocitos T) o anti-F4/80 (marcador de macrófagos). Se detectó un gran número de linfocitos T y macrófagos infiltrados en los cortes de la médula espinal de ratones en el pico de EAE (Fig.16A y B, paneles centrales, respectivamente). Sin embargo, la tinción de Anx-A1 en los mismos cortes mostró una co-localización parcial tanto con linfocitos T como con macrófagos sin preferencia particular por uno u otro tipo de células (Fig.16A y B, paneles de la derecha, respectivamente).
Los ratones Anx-A1-/-desarrollan una EAE debilitada
Puesto que la expresión de Anx-A1 estaba sobre-regulada en el pico de la EAE, se investigó el papel de esta proteína en el desarrollo de la EAE. Los ratones Anx-A1+/+y Anx-A1-/-se inmunizaron s.c. con el péptido MOG35-55 en CFA el día 0, y luego se inyectaron i.v. con la toxina de B. pertussis tanto el día 0 como el día 2. Tanto los ratones AnxA1+/+como Anx-A1-/-empezaron a desarrollar EAE desde el día 12 después de la inmunización, alcanzando el pico de la enfermedad alrededor del día 20. Sin embargo, los ratones Anx-A1-/-habían reducido los niveles de enfermedad en comparación con los ratones Anx-A1+/+(Figura 17A). Curiosamente, esto era evidente y significativo sólo en la etapa posterior de la enfermedad, es decir, desde el día 18 al 23 y en adelante.
Los estudios en modelos animales de EAE han demostrado que la fase aguda de la enfermedad coincide con la pérdida de peso, debido probablemente a anorexia y deficiente absorción de fluidos. La medición del peso de los ratones inmunizados estaba correlacionada con la gravedad de la puntuación clínica y mostró una pérdida de peso reducida -desde eldía18enadelante -enlosratones Anx-A1-/-encomparaciónconloscontrolesAnx-A1+/+(Figura 17B). Además la comparación del desarrollo de la EAE en ratones Anx-A1+/+y Anx-A1-/-mostró una disminución tanto en la tasa de mortalidad como en la puntuación máxima de la enfermedad, sin diferencias en la tasa de incidencia o aparición dela enfermedad (Tabla 1).
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