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ES2457718B1 - Composición farmacéutica bucodispersable de melatonina - Google Patents

Composición farmacéutica bucodispersable de melatonina Download PDF

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ES2457718B1
ES2457718B1 ES201231477A ES201231477A ES2457718B1 ES 2457718 B1 ES2457718 B1 ES 2457718B1 ES 201231477 A ES201231477 A ES 201231477A ES 201231477 A ES201231477 A ES 201231477A ES 2457718 B1 ES2457718 B1 ES 2457718B1
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Universidad de Granada
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Abstract

Composición farmacéutica bucodispersable de melatonina.#La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas sólidas bucodispersables para la administración vía oral de melatonina, sin toma simultánea de líquido y sin problemas de deglución, que utilizan crospovidona como aglutinante mayoritario y permiten incluir altas dosis de melatonina y otros principios activos como la vitamina E y el triptófano en comprimidos de reducido tamaño fabricados mediante compresión directa.

Description



DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica bucodispersable de melatonina.
SECTOR DE LA TÉCNICA 5
La presente invención se enmarca dentro del sector farmacéutico y se refiere a composiciones bucodispersables que comprenden melatonina. En particular, se refiere a comprimidos bucodispersables que comprenden melatonina fabricados mediante compresión directa.
10
ESTADO DE LA TÉCNICA
La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina), es una hormona derivada de la 5-hidroxitriptamina que se segrega fundamentalmente en la glándula pineal y la retina de los vertebrados durante las horas de oscuridad. Su importancia estriba en su capacidad de regular numerosos procesos fisiológicos relacionados con los ritmos 15 biológicos y la función neuroendocrina.
La melatonina es útil para el tratamiento de distintas patologías, entre las que se encuentran la enfermedad de Parkinson (Molina-Carballo et al., 1997. J Pineal Res 23(2):97-105) o trastornos del ritmo circadiano. También es útil para la regulación de la respuesta inflamatoria, el tratamiento del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica 20 (SIRS), el tratamiento del síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS), el tratamiento de la sepsis en neonatos, el tratamiento de la sepsis en adultos, el tratamiento de infartos de miocardio, el tratamiento de daño mitocondrial, el tratamiento de edema pulmonar, el tratamiento de un fallo renal o hepático, o el tratamiento de la situación de estrés oxidativo, y particularmente durante la cirugía abdominal (ES201130791), o para el tratamiento y prevención de mucositis (ES201101158). 25
Por tanto, a la vista de los resultados y de las evidencias científicas sobre el efecto, eficacia y seguridad de la administración de melatonina, resulta necesaria la elaboración de composiciones que admitan altas concentraciones de melatonina y faciliten su administración.
30
En el sentido de la presente invención, se entiende por comprimido bucodispersable, un comprimido que puede disgregarse en la boca, en ausencia de cualquier acción de masticación, en menos de 180 segundos, preferentemente en menos de 60 segundos, al contacto con la saliva formando una suspensión fácil de tragar.
Otro requisito que han de cumplir estas formas farmacéuticas es la de tener una resistencia mecánica adecuada, 35 tanto para su manipulación como para el acondicionamiento secundario y conservación. Además deben presentar buenas características organolépticas para una mayor aceptación por parte del paciente. Los sabores desagradables se suelen enmascarar incorporando a la fórmula azúcares, que dan buen sabor y una viscosidad adecuada cuando se mezcla con la saliva, o saborizantes.
40
Numerosas personas tienen dificultades para tragar los comprimidos convencionales, a menudo de tamaño nada despreciable, por ejemplo los niños y las personas mayores. Los problemas relacionados con la ingestión de medicamentos (ahogo, paso por otro conducto, sofoco por obstrucción de la garganta) son a menudo la causa de una mala aceptación de la posología, incluso de una suspensión del tratamiento. Los comprimidos bucodispersables permiten solventar estos problemas ya que, entre otras ventajas, permiten su administración a pacientes con 45 dificultades para la deglución y tienen una aceptación elevada por parte del paciente. Además al utilizar estos comprimidos mejora la biodisponibilidad del principio activo, un aspecto muy interesante en la administración de melatonina.
Respecto a la elaboración de comprimidos bucodispersables, podemos encontrar diversos procedimientos. Entre 50 ellos, la compresión directa es el procedimiento más sencillo y económico debido a que se requiere un menor número de pasos de procesamiento en comparación a otras técnicas tales como la granulación vía húmeda o seca, la compactación por rodillo, la técnica de liofilizado y la de polisacáridos entrecruzados. La mayoría de los principios activos no pueden comprimirse directamente debido a una carencia de flujo, propiedades cohesivas y lubricación. Por lo tanto, para poder fabricar comprimidos de forma satisfactoria es necesario mezclarlos con otros ingredientes 55 directamente compresibles.
Para la elaboración de este tipo de comprimidos y utilizando esta técnica de obtención (la compresión directa) es necesario el uso de excipientes superdisgregantes, para facilitar la disgregación de estas formas galénicas y además la adición de azúcares para mejorar las características organolépticas de los comprimidos 60 bucodispersables. Las dificultades encontradas para la fabricación de tales comprimidos residen en el hecho de que es muy difícil obtener comprimidos que presenten características físicas constantes, reproducibles y compatibles con las necesidades de manipulación típicas de los comprimidos. Las mezclas de excipientes normalmente utilizadas en galénica conducen a comprimidos de elevada dureza, totalmente inadaptada para una disgregación rápida en la cavidad bucal. 65
Una de las limitaciones que se destacan para este tipo de composiciones bucodispersables, es que el principio activo debe ser de pequeño peso para que la disgregación sea muy rápida.
La crospovidona es una sustancia insoluble y químicamente inerte. Se trata de un polímero sintético formado por 5 grupos lineales Etinil y Pirrolidona. En farmacia se suele aplicar como antidarréico ya que es capaz de formar una capa protectora sobre la mucosa gastrointestinal, que impide la acción de las sustancias irritantes sobre la misma, evitando a través de este mecanismo la peristalsis acelerada del intestino y, como consecuencia, el fenómeno diarreico.
10
En galénica, la crospovidona no suele usarse como aglutinante, ya que se caracteriza por ser buen disgregante y siempre se emplea combinado con otros excipientes aglutinantes.
Existen comprimidos de melatonina bucodispersables en el mercado como Dormir forte®, con 5 mg de melatonina, cuya composición comprende celulosa microcristalina (aglutinante), povidona (disgregante), estearato magnésico 15 (lubricante), talco (lubricante y diluyente), isomalt (edulcorante) y croscarmelosa sódica (diluyente) o Somnio® Flash, comprimidos bucodispersables con 1,9 mg de melatonina, cuya formulación, más compleja, comprende celulosa microcristalina (aglutinante), almidón de maíz (disgregante), polivinil-polipirrolidona (disgregante/aglutinante), clorhidrato de piridoxina (vitamina B6), manitol (edulcorante) y aromas, junto con un agente de recubrimiento que comprende sales sódicas de ácidos grasos . 20
Los inventores no conocen comprimidos bucodispersables de melatonina que utilicen crospovidona como aglutinante mayoritario o único aglutinante.
OBJETO DE LA INVENCIÓN 25
La presente invención tiene por objeto una forma farmacéutica sólida bucodispersable para la administración vía oral de melatonina, así como un derivado, una sal, un profármaco o un solvato de melatonina, sin toma simultánea de un vaso de agua y sin problemas de deglución.
30
El término “profármaco” tal como se usa en esta solicitud se define en el presente documento como que significa un compuesto químico que ha experimentado una derivación química tal como una sustitución o adición de un grupo químico adicional para cambiar (para uso farmacéutico) cualquiera de sus propiedades fisicoquímicas, tales como la solubilidad o biodisponibilidad, por ejemplo derivados de éster, de éter o de amida de un compuesto activo que proporcionan el propio compuesto activo tras la administración a un sujeto. Los expertos en la materia conocen 35 ejemplos de métodos bien conocidos de producción de un profármaco de un compuesto activo dado y pueden encontrarse por ejemplo en Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug design and Discovery, Taylor & Francis (abril de 2002).
Profármacos particularmente favorecidos son aquéllos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta 40 invención cuando se administran tales compuestos a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por vía oral se absorba más fácilmente en la sangre) o que mejoran el suministro del compuesto original a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) con respecto a las especies originales.
45
El término “solvato” según esta invención ha de entenderse como que significa cualquier forma de melatonina según la invención que tiene otra molécula (lo más probablemente un diluyente polar) unido por medio de un enlace no covalente. Los ejemplos de tales solvatos incluyen hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolatos.
Es posible sintetizar sales farmacéuticamente aceptables a partir de la melatonina mediante métodos químicos 50 convencionales, generalmente, haciéndola reaccionar con un ácido apropiado en agua o en un diluyente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido mineral tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácido orgánico tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, 55 metanosulfonato y p-toluenosulfonato.
La preparación de sales, solvatos y profármacos puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la técnica. Se apreciará que sales, solvatos o profármacos no farmacéuticamente aceptables también se encuentran dentro del alcance de la invención puesto que aquéllos pueden ser útiles en la preparación de sales, solvatos o profármacos 60 farmacéuticamente aceptables.
En el estado de la técnica se conocen diversos derivados de la melatonina, los cuales también se incluyen en la presente invención.
En particular, el objeto de la presente invención es fabricar comprimidos bucodispersables con concentraciones elevadas de melatonina, llegando hasta un 40% en peso de melatonina respecto al peso total del comprimido, utilizando crospovidona como único aglutinante o como aglutinante mayoritario, entendiendo como tal, que suponga más de un 50% del peso de todos los aglutinantes utilizados.
5
Una realización preferente de la invención se refiere a una forma farmacéutica sólida bucodispersable que además comprende manitol como diluyente y saborizante.
Una realización preferente de la invención se refiere a una forma farmacéutica sólida bucodispersable que además comprende vitamina E. 10
Otra realización preferente de la invención es una forma farmacéutica sólida bucodispersable que además comprende triptófano.
Estas dos últimas formulaciones favorecen la posología, puesto que en una sola toma, con un comprimido, se 15 administran simultáneamente los activos que se proponen, melatonina con vitamina E por un lado y por otro melatonina con triptófano.
Un segundo aspecto de la invención se refiere al uso de la composición de la invención en la elaboración de un medicamento. 20
Un tercer aspecto de la invención se refiere a la composición de la invención para su uso como medicamento.
Así, la presente invención soluciona algunos de los problemas descritos anteriormente. Por un lado, permite su uso pediátrico al ser comprimidos de tamaño muy reducidos, fácilmente manipulables y que se disgregan en pocos 25 segundos en la boca. Por otro lado, no solamente permiten remediar los inconvenientes conocidos de las formas galénicas convencionales para la deglución, sino que también se permite la obtención de comprimidos con altas dosis de principio activo, superando otras de las limitaciones que presentan este tipo de composiciones.
Desde el punto de vista industrial, la presente invención simplifica el proceso de producción al utilizar métodos de 30 compresión directa, emplear un reducido número de excipientes para obtener los comprimidos y no necesitar agua en el proceso.
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
35
Los autores han descubierto que la crospovidona, empleada de forma habitual como disgregante o superdisgregante, es sorprendentemente eficaz utilizada como agente aglutinante en estos comprimidos de melatonina, permitiendo la fabricación de comprimidos bucodispersables que comprenden melatonina mediante compresión directa en ausencia de otros aglutinantes. En los comprimidos objeto de la invención, la crospovidona es un excipiente que juega el papel de aglutinante y de disgregante al mismo tiempo. 40
La invención se refiere a una forma sólida bucodispersable de melatonina que contiene crospovidona como único aglutinante o como aglutinante mayoritario. De forma preferente se utilizará manitol como diluyente ya que el uso de manitol junto con crospovidona permite una rápida disgregación y además se obtienen comprimidos de sabor aceptable y de textura agradable. 45
La invención permite obtener una formulación de melatonina, sin utilizar agua en el procedimiento de fabricación, en forma de comprimidos con baja friabilidad y de dureza compatible con la obtenida por técnicas de manipulación habituales, con unos valores que oscilan entre los 30-33,2 Newton, si el único principio activo es la melatonina, y entre 10 y 60 Newton, si se incluyen, además, otros principios activos. 50
Por otra parte, este excipiente permite obtener comprimidos con un tamaño muy pequeño, llegando a obtener comprimidos de 150 mg con unas dimensiones de 1,66 mm de altura y 10,12 mm de diámetro. Estas dimensiones reducidas facilitan la administración de altas dosis de melatonina incluso a niños de corta edad.
55
Las composiciones farmacéuticas según la invención se caracterizan preferentemente porque contienen, con respecto al peso total de la composición,
• Entre un 2% y un 40% en peso de melatonina.
• Entre un 10% y 30% en peso de excipientes aglutinantes que a su vez comprenden entre un 50% y 60 un 100% en peso de crospovidona.
De forma preferente, el único aglutinante utilizado será crospovidona, por lo que las composiciones contendrán entre un 10% y 30% en peso de crospovidona, más preferentemente entre un 13% y un 28%.
65
La composición según la invención puede también contener, por motivos de fabricación, uno o varios lubricantes, preferentemente estearato magnésico y sílice coloidal anhidra (Aerosil®), en proporciones diferentes, así como aromas, colorantes y edulcorantes normalmente utilizados.
Como diluyente, la composición contendrá manitol, ya que su uso junto a la crospovidona permite una rápida 5 disgregación y además son organolépticamente aceptables sin necesidad de edulcorantes o aromatizantes adicionales.
Además, junto a la melatonina, estos comprimidos también pueden incluir altas dosis de otros principios activos, como la vitamina E y el triptófano. 10
La presente invención permite obtener composiciones con más de un 10% en peso de vitamina E respecto al peso total de la composición y más de un 70% en peso de triptófano respecto al peso total de la composición.
La composición farmacéutica se presenta en forma de comprimido. Estos comprimidos se fabrican mediante 15 compresión directa y tienen una dureza que se encuentra entre 10 y 60 Newton, preferentemente entre 30 y 56,4 Newton.
MODOS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
20
Ejemplo 1. Comprimidos bucodispersables de melatonina:
Se han fabricado 4 tipos de comprimidos bucodispersables con melatonina en distintas dosis, identificados por las letras A, B, C y D, cuyas composiciones se facilitan a continuación.
25
Los comprimidos se prepararon mezclando los constituyentes y realizando posteriormente una compresión directa.
Comprimido A.
Para su fabricación de ha utilizado una presión de 1,5 Ton durante un tiempo de compresión de 20 segundos. 30
Constituyentes
Cantidad (mg)
Melatonina
3
Manitol
100
Crospovidona
42
Estearato magnésico
3
Aerosil®
2
Peso Total
150
Características de los comprimidos:
Dureza media: 30,4 Newton 35
Temperatura: 37 ºC
Disgregación: 21 seg
Friabilidad: < 1%
Tamaño: Altura: 1,66 mm, diámetro: 10,12 mm
40
Comprimido B: Para su fabricación de ha utilizado una presión de 1,5 Ton durante un tiempo de compresión de 30 segundos.
Constituyentes
Cantidad (mg)
Melatonina
5
Manitol
100
Crospovidona
40
Estearato magnésico
3
Aerosil®
2
Peso Total
150
45
Características de los comprimidos:
Dureza media: 33,2 Newton
Temperatura: 37ºC
Disgregación: 21 seg
Friabilidad: < 1% 50
Tamaño: Altura: 10,08 mm, diámetro: 1,57 mm
Comprimido C: Para su fabricación de ha utilizado una presión de 1,5 Ton durante un tiempo de compresión de 30 segundos.
5
Constituyentes
Cantidad (mg)
Melatonina
10
Manitol
95
Crospovidona
40
Estearato magnésico
3
Aerosil®
2
Peso Total
150
Presión de 1,5 durante un tiempo de compresión de 30 seg
Dureza media: 32,5 Newton
Temperatura: 37 ºC
Disgregación: 25 seg 10
Friabilidad: < 1%
Tamaño: Altura: 10,06 mm, diámetro: 1,53 mm
Comprimido D: Para su fabricación de ha utilizado una presión de 1 Ton durante un tiempo de compresión de 10 segundos. 15
Constituyentes
Cantidad (mg)
Melatonina
60
Manitol
67
Crospovidona
20
Estearato magnésico
2
Aerosil®
1
Peso Total
150
Características de los comprimidos:
Dureza media: 33,1 N 20
Temperatura: 37 ºC
Disgregación: 20 segundos
Friabilidad: 0,91%
Tamaño: Altura: 1,85 mm, diámetro: 10,07 mm
25
Ejemplo 2: Elaboración de comprimidos bucodispersables con melatonina y Vitamina E
La asociación de melatonina con Vitamina E (10 UI) se emplea para el tratamiento de niños con la enfermedad de Duchenne, con la finalidad de potenciar el efecto antioxidante de la melatonina.
30
Comprimidos bucodispersables con 60 mg de melatonina y Acetato de tocoferol (Vitamina E) 10UI.
Para su fabricación se ha utilizado una presión de 1 Ton durante un tiempo de compresión de 10 segundos, se ha suprimido el estearato Mg y como lubrificante solamente se incluye aerosil®. El diluyente y el aglutinante empleado son los mismos que los utilizados para los comprimidos bucodispersables de melatonina 35
Constituyentes
Cantidad (mg)
Melatonina
60
Vitamina E Acetato
18,32
Manitol
50
Crospovidona
49
Aerosil ®
1
Peso Total
178,32
Características de los comprimidos:
Dureza media: 13,7 Newton
Temperatura: 37ºC 40
Disgregación: 30 seg
Friabilidad: < 1%
Tamaño: Altura: 2,34 mm, diámetro: 10,16 mm
Comprimidos bucodispersables con 10 mg de melatonina y Acetato de tocoferol (Vitamina E) 10UI.
Para su fabricación se ha utilizado una presión de 1,5 Ton durante un tiempo de compresión de 30 segundos. De nuevo se incluye el estearato de magnesio y aerosil®. El diluyente y el aglutinante empleados son los mismos que los utilizados para los comprimidos bucodispersables de melatonina. 5
Constituyentes
Cantidad (mg)
Melatonina
10
Vitamina E Acetato
18,32
Manitol
95
Crospovidona
40
Estearato Magnésico
3
Aerosil ®
2
Peso Total
168,32
Características de los comprimidos:
Dureza media: 18,9 Newton
Temperatura: 37ºC 10
Disgregación: 33 seg
Friabilidad: <1%
Tamaño: Altura: 1,86 mm, diámetro: 10,11 mm
15
Ejemplo 3: Elaboración de comprimidos bucodispersables con Melatonina y Triptófano
El triptófano es un aminoácido esencial en la nutrición humana. Es uno de los 20 aminoácidos incluidos en el código genético (codón UGG). Se clasifica entre los aminoácidos apolares, también llamados hidrófobos. Es esencial para promover la liberación del neurotransmisor serotonina, involucrado en la regulación del sueño. 20
A modo de ejemplo, se han elaborado comprimidos bucodispersables de melatonina (5 mg) y triptófano (150 mg). La formación de la hormona comienza con la captación del aminoácido triptófano, procedente del torrente circulatorio, así que si se administra conjuntamente hormona y aminoácido, se verá favorecida la síntesis de la melatonina y la liberación del neurotransmisor serotonina. La
ansiedad, el
insomnio y el
estrés se benefician de un mejor equilibrio 25 gracias al triptófano.
En la composición se ha suprimido el diluyente, dadas las altas proporciones de triptófano que se necesitan utilizar. Aun así, la formulación propuesta, cumple con todos los requisitos exigibles a estas formas farmacéuticas.
30
Para su fabricación de ha utilizado una presión de 1,5 Ton durante un tiempo de compresión de 30 segundos.
Constituyentes
Cantidad (mg)
Melatonina
5
Triptófano
150
Crospovidona
60
Estearato Magnésico
3
Aerosil ®
2
Peso Total
220
Características de los comprimidos: 35
Dureza media: 56,4 Newton
Temperatura: 37ºC
Disgregación: 20 seg
Friabilidad: <1% 40
Tamaño: Altura: 2,51mm, diámetro: 10,06 mm

Claims (12)



  1. REIVINDICACIONES
    1. Composición farmacéutica sólida bucodispersable que comprende melatonina que contiene, con respecto al peso total de la composición,
     Entre un 2% y un 40% en peso de melatonina.
     Entre un 10% y 30% en peso de excipientes aglutinantes que a su vez comprenden entre un 50% y un 5 100% en peso de crospovidona.
  2. 2. Composición farmacéutica sólida bucodispersable que comprende melatonina según reivindicación anterior que contiene, con respecto al peso total de la composición,
     Entre un 2% y un 40% en peso de melatonina
     Entre un 10% y 30% en peso de crospovidona, preferentemente entre un 13% y un 28%. 10
  3. 3. Composición farmacéutica sólida bucodispersable que comprende melatonina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende vitamina E
  4. 4. Composición farmacéutica sólida bucodispersable que comprende melatonina según reivindicación anterior que comprende, respecto al peso total del la composición más del 10% en peso de vitamina E.
  5. 5. Composición farmacéutica sólida bucodispersable que comprende melatonina según cualquiera de las 15 reivindicaciones 1 ó 2 que además comprende triptófano.
  6. 6. Composición farmacéutica sólida bucodispersable que comprende melatonina según reivindicación anterior que comprende, respecto al peso total del la composición más del 70% en peso de triptófano.
  7. 7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se presenta en forma de comprimido. 20
  8. 8. Comprimidos según la reivindicación anterior, caracterizados porque se obtienen por compresión directa.
  9. 9. Comprimidos según la reivindicación anterior, caracterizados porque su dureza se encuentra entre 10 y 60 Newton, preferentemente entre 30 y 56,4 Newton.
  10. 10. Uso de la composición farmacéutica sólida bucodispersable de melatonina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la fabricación de un medicamento. 25
  11. 11. Uso de la composición farmacéutica sólida bucodispersable de melatonina según reivindicaciones 3 ó 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Duchenne.
  12. 12. Uso de la composición farmacéutica sólida bucodispersable de melatonina según reivindicaciones 5 ó 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de patologías asociadas a la producción de serotonina, preferentemente
    ansiedad
    insomnio
    estrés
    ,
    insomnio
    estrés
    y
    estrés
    . 30
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