ES2455124T5 - Biomarcadores lipidómicos para la aterosclerosis y afección cardíaca - Google Patents
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Description
DESCRIPCIÓN
Biomarcadores lipidómicos para la aterosclerosis y afección cardíaca 5 Campo de la Invención
Esta invención se refiere a métodos y usos que implican niveles lipídicos para el diagnóstico, predicción y/o tratamiento de la aterosclerosis o una afección cardiaca (CVD) y sus complicaciones mortales y no mortales que incluyen, por ejemplo, infarto agudo de miocardio y muerte. Los métodos incluyen analizar los niveles lipídicos de 10 una muestra biológica y comparar los con un control.
Antecedentes de la Invención
En todo el mundo, las afecciones cardiacas están entre las causas principales de mortalidad y morbilidad con una 15 prevalencia en constante aumento. El inicio temprano de medidas preventivas particulares sería de gran utilidad y puede proporcionar una gran oportunidad para reducir la mortalidad y la morbilidad. Con este fin, es esencial la identificación precisa de individuos que todavía son asintomáticos pero que tiene un riesgo elevado. Sin embargo, la determinación tradicional de riesgo falla al reconocer una proporción sustancial de pacientes con riesgo elevado mientras que una gran parte de individuos se clasifican por tener riesgo intermedio, habiendo un seguimiento del 20 paciente incierto. Por lo tanto, existe todavía la gran necesidad de estrategias adicionales que refinen más la valoración de riesgo. Con este fin, los inventores han evaluado el papel de nuevos biomarcadores lipidómicos como herramientas diagnósticas de aterosclerosis. Estos nuevos biomarcadores se pueden utilizar en la identificación de un individuo con un riesgo alto de un acontecimiento CVD, tal como una angina de pecho, infarto de miocardio, ictus (en inglés “stroke") y muerte cardiovascular.
25
Las concentraciones de colesterol total en suero o plasma, LDL-colesterol o HDL-colesterol se han usado como biomarcadores patrón de referencia para la predicción de riesgo a CVD/CAD. Sin embargo, existe un número de pacientes con enfermedad arterial coronaria (CAD) o infarto agudo de miocardio (AMI) que muestran niveles de LDL- C dentro del rango recomendado, sugiriendo la necesidad de medidas diagnósticas adicionales del riesgo residual. 30 Es evidente de estudios anteriores realizados a gran escala entre la población, que estas medidas se asocian con el riesgo de CAD y extremos de CAD como AMI o muerte cardiovascular. Por lo tanto, las estrategias de tratamiento preventivo se han dirigido a disminuir las concentraciones de LDL-C (principalmente por tratamiento con estatina) y más recientemente también se han hecho intentos de incrementar HDL-C (por ejemplo mediante inhibidores CETP). Por otro lado, también se ha observado que una mitad de los pacientes con AMI tienen niveles de colesterol LDL 35 normales y que existe un riesgo residual sustancial en pacientes tratados con estatina a pesar de disminuir LDL-C. Además, publicaciones recientes han demostrado que los niveles en plasma de apolipoproteína B (apoB), la proteína principal de superficie en partículas LDL, y LDL-C, la cantidad de colesterol en esas partículas están correlacionados y considerados como factores de riesgo positivo separados. Los niveles en plasma de apolipoproteína A1, la principal proteína de superficie en partículas HDL, y HDL-C, la cantidad de colesterol en esas 40 partículas, también están correlacionados entre ellos, y considerados como factores de riesgo negativo separados. De manera destacable, para una apoB habitual dada, se ha observado que niveles más bajos de LDL-C se asocian con un riesgo mayor de AMI, soportando la idea de que, en promedio, las partículas LDL con bajo contenido en colesterol por partícula (partículas LDL densas pequeñas) son particularmente peligrosas. De esta manera, parece posible que LDL-C se asocie directamente con las moléculas más peligrosas portadas por partícula LDL y que LDL- 45 C es sólo una medición indirecta del riesgo. Por lo tanto, es de importancia buscar moléculas, por ejemplo especies lipídicas que jueguen un papel activo en el desarrollo de CAD.
El desequilibrio en metabolitos lipídicos es una causa probable de dislipidemia y de la consiguiente aterosclerosis que se manifiesta en su forma más grave como placa aterosclerótica vulnerable. Las placas ateroscleróticas son 50 formaciones moleculares complejas que contienen numerosos lípidos. Sin embargo, existen otros factores además de las placas ricas en lípidos o el LDL-colesterol que hacen de los lípidos un grupo atractivo de moléculas para el estudio de CVD. Los lípidos están regulados estrechamente, lo que hace que los datos lipidómicos sean robustos e informativos del estado actual del organismo estudiado. Adicionalmente, los lípidos son uno de los puntos de culminación de un sistema biológico, más como resultado que como predictor. La combinación de los datos 55 lipidómicos con el material clínico de biocontado adecuado ofrece una buena oportunidad de desarrollar biomarcadores. Además, la lipidómica se puede usar como indicador de eficacia y seguridad en el desarrollo de un fármaco y que evoluciona a teragnóstico. Los biomarcadores lipidómicos son candidatos fundamentales para una auténtica guía diagnóstica en el área del CVD y ofrece también muchas oportunidades para la medicina traduccional mejorada.
60
Actualmente se pueden resolver mediante estudios lipidómicos los bloques de construcción de placas y los componentes lipoproteicos que se creen que dirigen los lípidos al sitio de formación de la lesión, correlacionando la estructura del lípido y composición con la función y, así, la patogénesis de la enfermedad. Si bien el número de mediadores lipídicos en el cuerpo humano es aplastante, su identificación y cuantificación está favorecida por los 65 avances en espectrometría de masas y bioquímica de lípidos, los cuales permiten en la actualidad la identificación de alto rendimiento (“high throughput identificaron”) y cuantificación simultáneas de cientos de especies lipídicas
moleculares en diversas clases de lípidos (Ejsing CS, et al: Global analysis of the yeast lipidome by quantitative shotgun mass spectrometry. Proc Natl Acad Sci USA 2009, 106:2136-2141; Stahlman M, et al: High-throughput shotgun lipidomics by quadrupole time-of-flight mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci
2009 Hiukka A, et al: ApoCIII-enriched LDL in type 2 diabetes displays altered lipid composition, increased 5 susceptibility for sphingomyelinase, and increased binding to biglycan. Diabetes 2009, 58:2018-2026; Linden D, et al:
Liver-directed overexpression of mitochondrial glycerol-3-phosphate acyltransferase results in hepatic steatosis, increased triacylglycerol secretion and reduced fatty acid oxidation. FASEB J2006, 20:434-443) colectivamente referidas como lipidoma. Los estudios lipidómicos identifican la distribución celular de los lípidos y describen sus mecanismos bioquímicos, interacciones y dinámicas. De manera destacable, la lipidómica cuantifica la composición 10 química exacta de lipidomas (Han X, Gross RW: Global analyses of cellular lipidomes directly from crude extracts of biological samples by ESI mass spectrometry: a bridge to lipidomics. JLipid Res 2003,44:1071-1079).
Debido tanto a la elevada sensibilidad como selectividad de la lipidómica, incluso se pueden analizar en la actualidad las cantidades más pequeñas de muestra. En la actualidad, el volumen de datos sobre lípidos en el estado de la 15 técnica presenta los lípidos en un formato de composición total, es decir, fosfatidilcolina (PC) 34:1 (Brugger B, et al: Quantitative analysis of biological membrane lipids at the low picomole level by nano-electrospray ionization tandem mass spectrometry. Proc Natl Acad Sci USA 1997, 94:2339-2344) en donde el lípido molecular y las colas de ácidos grasos enganchadas están sin identificar. La principal característica de la lipidómica avanzada es la identificación de las especies lipídicas moleculares, p.ej. PC 16:0/18:1 (Ekroos K, et al: Charting molecular composition of 20 phosphatidylcholines by fatty acid scanning and ion trap MS3 fragmentation. JLipid Res 2003, 44:2181-2192), lo cual ofrece especies lipídicas moleculares altamente resueltas más que información resumida de ácidos grasos. Por ejemplo, se muestra la información de los tipos de ácidos grasos y sus posiciones de enganche al esqueleto de glicerol haciendo la molécula PC concreta. Existen técnicas convencionales tales como la cromatografía de capa fina combinada con la cromatografía de gas que no sólo requieren cantidades considerablemente elevadas y una 25 preparación de la muestra tediosa, sino que tampoco proporcionan las especies lipídicas moleculares. A pesar de las múltiples técnicas de espectrometría de masas capaces de caracterizar entidades lipídicas, la mayoría de ellas todavía son incapaces de proporcionar datos cuantitativos de alta calidad fiables en términos de concentraciones absolutas o cercanas a las absolutas. En el contexto de la presente invención, la lipidómica basada en la espectrometría de masa de ionización por electroespray es la tecnología preferida y puede utilizarse tanto la 30 lipidómica dirigida como la global (en inglés ““shotgun") para el descifrado exhaustivo y la cuantificación precisa de lipidomas moleculares. La calidad y especificidad superiores de la lipidómica dirigida y la global cumplirá con patrones regulatorios estrictos, tales como los requisitos para las buenas prácticas de laboratorio (GLP), cuando se constituye en el entorno adecuado. Usando estas tecnologías es posible la cuantificación de hasta dos mil lípidos moleculares incluso en un formato de alto rendimiento.
35
Ekroos et al. describen la lipidómica como una posible herramienta para la identificación de biomarcadores basados en lípidos para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades, incluyendo la aterosclerosis (Ekroos K et al., Julio
2010 (publicado en internet el 28 Abril 2010). "Lipidomics: a tool for studies of atherosclerosis." Current Atherosclerosis Reports. 12(4): 273-281). De manera similar, Laaksonen et al. Describen la lipidómica como una
40 posible técnica para el estudio del papel de los lípidos en una enfermedad y potencialmente predecir y tratar mejor el CVD (Laaksonen R et al., 1 Abril 2010. "Lipidomics as a tool for atherosclerosis research." New Biotechnology. 27: S18-S19). Stahlman M et al. (15 Septiembre 2009, "High-throughput shotgun lipidomics by quadrupole time-of-flight mass spectrometry." J. Chromatography. 877(26):2664-2672) describen el uso de la lipidómica global automatizada para la caracterización y cuantificación de especies lipídicas en una escala de lipidoma global.
45
También se ha discutido el potencial de la metabolómica para comprender los mecanismos de la patología y como aproximación para el descubrimiento de biomarcadores en enfermedad cardiovascular (Waterman C et al., 1 Marzo 2010. "Metabolomic strategies to study lipotoxicity in cardiovascular disease." Biochimica and Biophysica Acta. Mol. Cell Biology of Lipids. 1801(3): 230-234). De manera similar, Hu et al. discuten métodos analíticos para la lipidómica 50 y su aplicación en el descubrimiento de biomarcadores de enfermedades (Hu C et al., 15 Sept 2009. "Analytical strategies in lipidomic and applications in disease biomarker discovery." J. Chromatography. 877(26): 2836-2846). Adicionalmente, también ha sido descrito el potencial de la lipidómica en el establecimiento de nuevos biomarcadores sensibles para el seguimiento de la eficacia de un fármaco y la seguridad de las estatinas y otros fármacos que disminuyen el nivel de lípidos en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular (Janis M et al., 55 Junio 2008. "Metabolomic strategies to identify tissue-specific effects of cardiovascular drugs." Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 4(6): 665-680).
CN 101 522 910 A describe un método diagnóstico para determinar una miopatía inducida por estatina, comparando el perfil lipidómico de una muestra biológica con marcadores lipidómicos de referencia. WO 2007/144467 A1 60 describe marcadores lipídicos identificados mediante comparación del perfil lipidómico de una muestra biológica y comparándolo con un perfil lipidómico de referencia establecido por combinación de un perfil de expresión de genes proinflamatorios con un perfil lipidómico asociado a un tratamiento con alta dosificación de estatina.
La lipidómica también se ha usado previamente para comparar perfiles lipídicos de agentes que responden de 65 manera fuerte o escasa a tratamiento con simvastatina (Kaddurah-Daouk R et al., Junio 2010 (publicado en internet el 1 Abril 2010). "Lipidomic analysis of variation in response to simvastatin in the Colesterol and Pharmacogenetics
Study." Metabolomics. 6(2): 191-201; US2009/197242 A1; WO2007/127192 A2). US 2009/029473 A1 describe biomarcadores basados en perfiles lipídicos y métodos para el uso de los biomarcadores en el diagnóstico y detección de enfermedades neurodegenerativas y afecciones neurológicas. WO 2004/085610 A2 describe un método para la determinación del contenido en lípidos y/o la composición de especies lipídicas moleculares y su 5 cantidad directamente a partir de extractos lipídicos de una muestra biológica y US 2004/143461 A1 describe métodos para generar, ensamblar, organizar, extraer, analizar y mostrar datos metabolómicos lipídicos (lipidómicos).
La lipidómica es una herramienta para diferenciar pacientes basada en sus perfiles lipídicos moleculares. La medicina y el diagnóstico personalizados que proporciona la lipidómica facilitarán la objetivo del derecho a recibir de 10 manera individual el fármaco correcto, en el momento y dosis adecuados. Se han llevado a cabo varios estudios utilizando analitos que consisten en lípidos, proteínas y moléculas hidrofílicas, entre otras muchas, para satisfacer las necesidades de la medicina personalizada. Recientemente, se han usado los cribados metabolómicos dirigidos sin ninguna hipótesis, para identificar nuevos biomarcadores de CVD.
15 Por ejemplo, WO2004/038381 describe un método para facilitar de manera metabolómica el diagnóstico de un estadio de una enfermedad en un individuo, o para predecir si un individuo está predispuesto a tener un estadio de enfermedad, en donde se obtiene el perfil de moléculas pequeñas de un individuo y se compara con un perfil de moléculas pequeñas patrón.
20 Adicionalmente, Zhang et al. utilizaron una cromatografía líquida ultra-rápida acoplada a una espectrometría de masas IT-TOF (UFLC/MS-IT-TOF) para estudiar los perfiles metabólicos en plasma y orina de ratas ateroescleróticas (Zhang F, et al: Metabonomics study of atherosclerosis rats by ultra fast liquid chromatography coupled with ion trap-time offlight mass spectrometry. Talanta 2009, 79:836-844). Sus observaciones sugieren que el metabolismo anormal de fenilalanina, triptófano, ácidos biliares y aminoácidos puede estar relacionado con el 25 desarrollo de ateroesclerosis. Además, Zha et al. identificaron un huella metabólica de veintiún compuestos en hámsters que podían ser un marcador potencial para el desarrollo de aterosclerosis (Zha W, et al: Metabonomic characterization of early atherosclerosis in hamsters with induced colesterol. Biomarkers 2009, 14:372-380).
Más específicamente, US2008/0085939 se refiere al uso de esfingolípidos específicos, especialmente 30 fitoesfingosina, esfingosina y/o esfinganina en la prevención y/o tratamiento de procesos inflamatorios asociados a aterosclerosis. Esto se basa en la observación de que los esfingolípidos tienen un efecto anti-inflamatorio. De manera similar, WO2008/148857 describe un método para determinar el riesgo a una enfermedad cardiovascular (incluyendo ateroesclerosis) en un paciente mediante aislamiento de la subfracción y fracción HDL de una muestra de sangre del paciente. Los componentes de la subfracción o fracción de HDL a ser medida fueron la esfingosina-1- 35 fosfato (S1P), esfingomielina (SM) y apolipoproteína A-I (apoA-1).
WO2008/1194 además describe marcadores para detectar una enfermedad arterial coronaria que puede indicar a un paciente el riesgo de tener o desarrollar una enfermedad arterial coronaria. Estos incluyen las 15 moléculas de “primera elección” que son C 18:3 éster de colesterol, C32:1 fosfatidilcolina, alanina, lípido (principalmente VLDL), 40 Lisina, ácido hexadecanoico, C36:2 fosfatidilcolina, Formato, C32:2 fosfatidilcolina, C18:2 (ácido linoleico), Colesterol, C 18:2 Liso-fosfatidilcolina, C36:3 fosfatidilcolina, C34:4 fosfatidilcolina y C34:3 fosfatidilcolina.
Además, US2007/0099242 describe un método para determinar si un sujeto tiene el riesgo de desarrollar, o está sufriendo, una enfermedad cardiovascular. El método implica determinar un cambio en la cantidad de un 45 biomarcador en la muestra biológica o subfracción de HDL de la misma, comparada con una muestra control, en donde el biomarcador es al menos uno de Apolipoproteína C-IV ("ApoC-IV"), Paraoxonasa 1 ("PON-1"), Factor de complemento 3 ("C3"), Apolipoproteína A-IV ("ApoA-IV"), Apolipoproteína E ("ApoE"), Apolipoproteína LI ("ApoL1"), Factor C4 de complemento ("C4"), Factor de complemento C4B1 ("C4B1"), Histona h2a, Apolipoproteína C-II ("ApoC-II"), Apolipoproteína M ("ApoM"), Vitronectina, proteína relacionada con haptoglobina y Clusterina. El 50 documento también describe un método para detectar la presencia de una o más lesiones ateroescleróticas, en donde se detecta un cambio en la cantidad de un biomarcador en la muestra biológica o subfracción HDL de la misma, comparado con una muestra control y en donde el biomarcador se selecciona de PON-1, C3, C4, ApoE, ApoM y C4B1. Todos los biomarcadores mencionados en este documento son proteínas son biomarcadores proteicos o lipoproteicos.
55
Del trabajo anterior no se puede extrapolar que el análisis de lípidos pueda proporcionar, por defecto, un biomarcador de CVD. Los intentos analíticos anteriores para encontrar biomarcadores específicos, que también han incluido algunos analitos lipídicos no generó el hallazgo de nuevos biomarcadores lipídicos de valor clínico. La presente invención identifica biomarcadores de CVD por cuantificación absoluta, o casi absoluta, de especies 60 lipídicas moleculares definidas en lugar de perfilar analitos múltiples. De manera destacable, si bien muchos de los candidatos a biomarcador existentes son huellas de composite de factores múltiples, la aproximación lipidómica del presente documento muestra un valor casi a un nivel de especies sencillas o relaciones de las mismas. La presente invención del presente documento es la primera vez en la que se han medido y cuantificado las concentraciones de biomarcadores lipídicos, añadiendo por lo tanto mayor precisión a los hallazgos y permitiendo un uso preciso del 65 biomarcador de base lipídica. Los biomarcadores lipídicos del presente documento no se han asociado a predicción de riesgo a CVD en las publicaciones anteriores. Se alcanzó otro nivel de precisión a través de la selección
cuidadosa del paciente ya que es importante tener en cuenta aquellos factores que pueden afectar las concentraciones de lípido medidas. Así, se excluyeron usuarios de la estatina, casos coincidentes y controles para niveles de apoB (partícula portadora principal de lípidos en sangre) y se incluyeron únicamente varones. A pesar de los esfuerzos previos descritos más arriba, nosotros usamos plataformas dirigidas específicas sobre una tecnología 5 singular puesta a punto para analizar especies lipídicas en particular.
La tecnología y la manera en que fue aplicada en el contexto de la enseñanza inventiva presentada en el presente documento se distancian de los esfuerzos similares en el sector, entre otros, debido a los siguientes criterios. En la preparación de la muestra, las muestras se controlan estrictamente y se tratan de manera idéntica para evitar 10 artefactos potenciales que pudieran aparecer por una incorrecta manipulación. En relación con la presente invención, las muestras se descongelaron cuidadosamente en hielo y se sometieron a continuación directamente a una extracción de lípidos automatizada hecho a medida que posee en la actualidad la precisión más elevada en la manipulación con líquidos, minimizando de esta manera errores potenciales. Además, los ciclos de descongelación de la muestra se controlaron estrictamente ya que esto puede afectar considerablemente a la estabilidad de los 15 lípidos. La extracción de lípidos automatizada se basa en el método de Folch y colegas (Folch J, et al: A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues. J Biol Chem 1957, 226(1):497-509) que usa cloroformo y metanol. Este método es preferido cuando se va a extraer un amplio rango de clases de lípidos, desde polares a no polares, con recuperaciones óptimas, previniendo de esta manera la pérdida de especies de lípidos. Los lípidos no endógenos específicos de la clase de lípidos se usaron, cuando fue posible, como patrón 20 interno para conseguir una mayor precisión en la identificación (minimizando los falsos positivos) y la cuantificación de las especies lipídicas moleculares seguidas. De esta manera, se determinaron las cantidades absolutas o semi- absolutas de lípidos moleculares endógenos con la mayor precisión que se puede conseguir con las tecnologías de hoy en día. Los lípidos endógenos y sus respectivos patrones se siguieron a nivel de lípido molecular. De esta manera, no solo se minimizaron los falsos positivos, sino que los lípidos moleculares se pudieron determinar y 25 cuantificar de manera precisa. La calidad del análisis se controló estrictamente usando un nuevo sistema de control de calidad. Esto se controló principalmente por patrones internos múltiples (IS), patrones externos (ES), relaciones IS/ES, y muestras de control de instrumental. Controlando de manera estricta estos componentes, los valores atípicos técnicos y biológicos se identificaron fácilmente y se rechazaron del análisis adicional. Para obtener una mayor precisión en sensibilidad, selectividad y cuantificación, se usó para cada lípido molecular diferentes 30 plataformas dirigidas. Algunos lípidos son mejor analizados usando la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o una cromatografía líquida de ultra-rápida resolución (UHPLC) combinada con espectrometría de masas basada en la monitorización de reacción múltiple (MRM) mientras que otros se analizan mejor mediante infusión directa en combinación con la espectrometría de masas basada en técnicas de escaneo del ión precursor y pérdida neutral.
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Descripción resumida de la Invención
La presente invención proporciona nuevos marcadores lipidómicos para predecir el desarrollo de aterosclerosis o afección cardiovascular (CVD). Específicamente, se ha encontrado que las moléculas lipídicas, relaciones lípido- 40 lípido y relaciones de concentración lípido-clínica proporcionados en el presente documento, cuando muestran un nivel incrementado o disminuido, según pueda ser el caso, en muestras de pacientes ateroescleróticos o con CVD, son marcadores lipidómicos útiles en métodos y usos de acuerdo con la presente invención. Estos marcadores sensibles y específicos se estudiaron específicamente para determinar si mostraban un mayor valor diagnóstico y pronóstico en comparación con los marcadores clínicos que se usan actualmente para predecir aterosclerosis y 45 CVD. La presente invención, por lo tanto, representa un avance significativo respecto a otros marcadores que actualmente se usan en el diagnóstico y/o predicción de aterosclerosis o CVD, estos marcadores incluyendo LDL-C, colesterol total en plasma/suero y apolipoproteína B y A1. Así, los marcadores lipidómicos proporcionados en el presente documento permiten un mejor diagnóstico de o una mejor evaluación del riesgo a desarrollar ateroesclerosis o CVD y/o complicaciones importantes de CVD, tal como AMI o muerte CVD.
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De acuerdo con la presente invención, se describen en el presente documento métodos, entre otros, para determinar el riesgo de que un paciente desarrolle CVD, para determinar los primeros indicios de CVD en dicho paciente, para determinar o predecir la ocurrencia de aterosclerosis en un paciente; y/o predecir y/o diagnosticar CVD y/ complicaciones de CVD, incluyendo la muerte, infarto de miocardio (MI), angina de pecho, ataque transisquémico 55 (TIA) e ictus.
Los métodos de la presente invención comprenden, en general, las etapas de: a) proporcionar una muestra biológica de un paciente antes o durante la ateroesclerosis; b) determinar una concentración de lípido, una relación lípido- lípido, o una relación de concentración lípido-clínica o (a) correspondientes perfil(es) de dicha muestra (i.e., 60 determinar información sobre un marcador lipidómico de acuerdo con la invención); y (c) comparar dicha concentración determinada de lípido, relación lípido-lípido, o relación de concentración lípido-clínica o dicho(s) perfil(es) correspondientes con la concentración de lípido correspondiente, relación lípido-lípido, relación de concentración lípido-clínica o el/los correspondientes perfiles en un control.
65 El control puede ser una muestra de un individuo sano. También puede ser una muestra que representa una combinación de muestras de una población generalizada de individuos sanos. Alternativamente, el control puede ser
un conjunto de datos relativos a un marcador lipidómico de acuerdo con la presente invención, p. ej., información sobre la concentración de un/unos lípido(s), relación(s) lípido-lípido, o relaciones de concentración lípido-clínica de acuerdo con la presente invención en una muestra que es tomada de un individuo sano, o en una combinación de muestras tomadas de una población generalizada de individuos sanos. Dicha información, y así el conjunto de datos 5 correspondiente, se puede haber determinado, calculado o extrapolado anteriormente, o se puede determinar, calcular o extrapolar a partir de la literatura.
Como se ha indicado anteriormente, el marcador lipidómico a ser comparado entre la muestra del sujeto y el control (o muestra control) puede ser una o más de concentración/concentraciones de lípido, relación(s) lípido-lípido, o 10 relaciones de concentración lípido-clínica o combinaciones de las mismas, es decir, el/los correspondiente(s) pefil(es), según se describe y reivindica en el presente documento. En este sentido, el control o muestra control permite establecer una línea base o punto de partida para el marcador lipidómico.
En relación con todos los aspectos y realizaciones de la invención descrita y reivindicada en el presente documento, 15 la determinación de la(s) concentración/concentraciones de lípido, la(s) relación(es) lípido-lípido o la(s) relaciones de concentración lípido-clínica se lleva a cabo generalmente usando un ensayo. La recogida de información sobre un marcador lipidómico (es decir, la(s) concentración/concentraciones de lípido, el/los relación(es) lípido-lípido o las relaciones de concentración lípido-clínica o combinaciones de las mismas, es decir, correspondiente(s) perfil(es)) a partir de la muestra de un paciente y, si es necesario, de una muestra control correspondiente, se puede llevar a 20 cabo con varias técnicas analíticas de alta resolución y químicas. Técnicas analíticas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, espectrometría de masas y espectroscopia de resonancia nuclear. Cualquier técnica de alta resolución capaz de resolver lípidos individuales o clases de lípidos y proporcionar información estructural del mismo, se puede usar para recoger la información sobre el marcador lipidómico en cuestión, por ejemplo, un perfil lipídico de la muestra biológica. La recogida de información sobre el marcador lipidómico con espectrometría de masas (MS) es 25 una de las realizaciones preferidas de la invención actual. El instrumento MS se puede acoplar directamente a un método de infusión de muestra directa, tal como un dispositivo de fuente de iones con nanoflujo robótico, o un método de separación de alta resolución, tal como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o la cromatografía líquida de ultra-resolución (UPLC).
30 Otra vez, de acuerdo con todos los aspectos y realizaciones descritos y reivindicados en el presente documento, tanto la muestra del sujeto como la muestra control son preferiblemente una muestra de sangre, más preferiblemente una muestra de plasma de sangre, o también preferiblemente una muestra de suero de sangre. Puede ser también una fracción de sangre, plasma sanguíneo o suero sanguíneo, p. ej. una fracción de lipoproteína. Se puede preparar una muestra de sangre, y el plasma o suero, o las fracciones de las mismas, se pueden separar 35 de ahí usando técnicas bien conocidas para el experto en la materia. Alternativamente, tanto la muestra del sujeto como la muestra control pueden ser de una muestra de tejido, por ejemplo un tejido arterial, tal como tejido de arteria carótida, o material de placa arterial, tal como material de placa de arteria carótida.
Los marcadores lipidómicos de la presente invención permiten la predicción temprana de la aterosclerosis o CVD o 40 de complicaciones mortales o no mortales de CVD. Esto facilitará una intervención más temprana, el desarrollo y sufrimiento de menos síntomas y una mortalidad disminuida asociada con CVD. Así, los marcadores lipidómicos descritos y reivindicados en el presente documento permiten adaptar individualmente la intervención con fármacos en pacientes que sufren o tienen riesgo de desarrollar aterosclerosis o CVD o sus complicaciones.
45 En otras palabras, la presente invención describe marcadores lipídicos diagnósticos y/o predictivos y relaciones lípido-lípido y/o de concentración lípido-clínica para su uso en el diagnóstico y predicción de aterosclerosis o CVD o sus complicaciones, tal como AMI o muerte por CVD. La invención usa la medición de las concentraciones de lípido, relaciones lípido-lípido y/o de concentración lípido-clínica para determinar el riesgo de que dicho sujeto desarrolle CVD; determinar señales de alarma tempranas de CVD en dicho sujeto; determinar o predecir ateroesclerosis en un 50 sujeto; y/o predecir y/o diagnosticar CVD. El sujeto puede haber sufrido con anterioridad una afección cardiovascular tal como angina de pecho, infarto de miocardio, ictus y muerte cardiovascular. El CVD puede ser o no el resultado de la aterosclerosis.
De acuerdo con lo anterior, en un aspecto descrito o reivindicado en el presente documento, se proporciona un 55 método para determinar si un sujeto está en riesgo de desarrollar o de sufrir aterosclerosis o una enfermedad cardiovascular (CVD) y/o una o más de sus complicaciones, tal como AMI o muerte CVD, dicho método comprendiendo determinar en una muestra de dicho paciente la(s) concentración/concentraciones de uno o más lípido(s), en donde un incremento o descenso de la(s) concentración/concentraciones en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto sufre de o tiene el riesgo de desarrollar 60 aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tal como AMI o muerte por CVD, en donde uno o más lípido(s) cuyo incremento de concentración se compara con el control se selecciona(n) de: Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/20:0), Cer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/16:0),
GlcCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/20:0), LacCer(d18:1/22:0), LacCer(d18:1/24:1), LacCer total, LacCer(d18:1/24:0), Cer total, GlcCer(d18:1/24:0), GlcCer total y LacCer(d18:1/16:0); y en donde el uno o más 65 lípido(s) cuyo descenso de concentración se compara con el control se selecciona(n) de:
PC 35:3 (PC O-34:3), Cer(d18:0/24:0), GD3-d18:1/16:0, PC 16:0/16:1, PC 37:5 (PC O-38:5), SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), SM (d18:1/18:1), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GD3 total, PC O total, PC total, PC 16:0/20:4, CE 18:0, Cer(d18:1/26:1), CE 15:0, SM (d18:1/15:0) (d18:1/14:1-OH), GM3-d18:1/18:0, PC 37:5 (PC O-36:5), GM3- d18:1/21:0, PC 16:0/18:2, PI total, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH), Cer(d18:1/26:0), PC 18:0/20:5, PI 38:3, PC 5 40:5, GM2-d18:1/18:0, GM2 total, GD1-d18:1/16:0, PC 16:0/20:5, PC 16:0/22:5, PC 18:0/20:3, PC 16:0/22:6, PI 38:4, y PC 16:0/20:4 (véase Tablas 5, 8, 11 y 14).
En una realización preferida, el uno o más lípido(s) cuyo incremento de concentración se compara con el control se selecciona(n) de:
10
Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/16:0),
GlcCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/20:0), LacCer(d18:1/22:0), y LacCer(d18:1/24:1).
15 En otra realización descrita en este documento, el uno o más lípidos cuyo descenso de concentración se compara con el control se selecciona(n) de:
CE 16:0, CE 17:1, PC 35:3 (PC O-34:3), CE 14:0, CE 20:3, CE total, Cer(d18:0/24:0), GD3-d18:1/16:0, PC 16:0/16:1, PC 37:5 (PC O-38:5), SM (d18:1/18:1), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), GD3 20 total, y PC total (véase Tablas 17 y 18).
En una realización particularmente preferida, el uno o más lípidos cuyo incremento de concentración se compara con el control se selecciona(n) de:
25 Cer(d18:1/16:0), LacCer(d18:1/22:0), y LacCer(d18:1/24:1).
En otra realización descrita en este documento, el uno o más lípidos cuyo descenso de concentrado se compara con el control se selecciona(n) de:
30
CE 14:0 y CE 20:3 (véase Tabla 23).
En una realización alternativa descrita o reivindicada en el presente documento, se proporciona un método para determinar si un sujeto en riesgo de desarrollar, o que está sufriendo aterosclerosis o una afección cardiovascular 35 (CVD) y/o una o más de sus complicaciones tal como AMI o muerte por CVD, que comprende determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relaciones lípido-lípido, en donde un incremento o descenso de el/los relaciones lípido-lípido en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto sufre o tiene un riesgo incrementado de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tal como AMI o muerte por CVD, en donde la una o más relaciones lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se 40 selecciona(n) de:
CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/LPC 16:0, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2,
Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:2 (PC O-34:2),
Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-36:3), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:4 (PC O-36:4),Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3,
45 Cer(d18:1/16:0)/PC 36:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:3 (PC O-34:3),Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/18:0),
Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH),
Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH),
Cer(d18:1/16:0)/CE total, Cer(d18:1/16:0)/ LPC total, Cer(d18:1/16:0)/Total PC, Cer(d18:1/20:0)/LPC 18:2, Cer(d18:1/22:0)/LPC 18:2, Cer(d18:1/22:0)/PC 33:3 (PC 0-34:3), Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), 50 Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/24:1)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH),
GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:2, GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH), LacCer(d18:1/18:0)/PC 36:4, LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, LacCer(d18:1/22:0)/PC 18:0/20:4,
LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), LacCer(d18:1/22:0)/PC 36:4, LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) 55 (d18:1/23:1-OH), LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH), LacCer(d18:1/22:0)/CE total,
LacCer(d18:1/24:1 )/PC 16:0/20:4, LacCer(d18:1/24:1)/PC 18:0/20:4, LacCer(d18:1/24:1)/PC 36:4,
LacCer(d18:1/24:1 )/CE total, PC 38:0/PC 38:5, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, DAG 16:1/16:1/PI 38:4, GM3-d18:1/24:1/SM(d18:1/16:1) (d18:1/15:2-0H),GM3-d18:1/24:1/SM(d18:1/18:1),
GlcCer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), y SM (d18:1/16:0) (d18:1/15:1-OH)/SM (d18:1/16:1) 60 (d18:1/15:2-OH), PC 18:0/20:3/PC33:3(PC O-34:3),GlcCer(d18:1/26:1)/LPC 18:2, LacCer(d18:1/24:1)/CE total, Cer(d18:1/24:1)/CE total, LacCer(d18:1/22:0)/CE total, CE 22:2/LPC 20:4, Cer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/22:0)/CE total, LacCer(d18:1/18:0)/PC 40:7, GlcCer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH),
Cer(d18:1/24:1 )/PC35:4(PC O-36:4), Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH),
65 Cer(d18:1/20:0)/CE total, Cer(d18:1/16:0)/PC 3 6:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 18:0/18:2, Cer(d18:1/22:0)/PC 40:7, Cer(d18:1/22:0)/PC 39:0 (PC O-40:0), GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:1, CE 20:0/PC 40:4, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 36:2,
LacCer(d18:1/16:0)/PC 35:2 (PC O-36:2), PC 39:7 (PC O-40:7)/CE total, PC 38:0/CE total, PC 38:0/PC 35:6 (PC O- 36:5), LacCer total/PC O total, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), LPC 18:1/PC 32:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:1/PC 32:1, DAG 16:1/16:1/PC 30:0, Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/18:1), GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1), GM3-d18:1/24:1/SM 5 (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 32:1, LacCer(d18:1/16:0)/PC 40:6, Cer(d18:1/24:1)/PC 38:4, LPC 18:0/PC 32:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:2, GM3-d18:1/24:2/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:2/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/PC 34:2, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/PC 36:4, GM3-d18:1/16:0/SM (d 18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:1/PC 34:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:2, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:2, GM3-d18:1/16:0/PC 32:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:3, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:1, GM3- 10 d18:1/18:0/PC 32:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:3, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:3, LPC 16:0/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1- OH), GlcCer(d18:1/20:0)/PC 34:3 y GlcCer(d18:1/18:0)/PC 34:3;
y en donde la una o más relaciones lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control se selecciona(n) de:
15 LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE 20:4/GlcCer(d18:1/26:1), CE 16:1/ LacCer total, CE 22:6/LacCer(d18:1/22:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 14:0/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/Total LacCer, CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 16:0/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/24:1), CE 18:1/GlcCer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/Cer(d18:1/24:1), CE 17:1/LacCer(d18:1/22:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 22:6/GlcCer(d18:1/16:0), CE 20 total/LacCer total, CE 14:0/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/LacCer(d18:1/16:0), CE 22:6/LacCer total, CE 22:6/LacCer(d18:1/24:1), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/LacCer(d18:1/22:0), CE 16:0/LacCer(d18:1/16:0), CE 16:1/CE22:2, CE 16:1/Cer(d18:1/24:1), CE 22:6/LacCer(d18:1/18:0), CE 22:6/LacCer(d18:1/20:0), CE 20:4/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/CE 20:0, CE
20:4/Cer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 20:4/GlcCer total, CE 20:4/LacCer total, CE 20:4/SM 25 (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE 14:0/Cer(d18:1/16:0), CE 17:1/Cer(d18:1/16:0), CE 17:1/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/GlcCer(d18:1/18:0), CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/24:1), CE 16:0/Cer(d18:1/24:1), CE 16:0/DAG 16:1/16:1, CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 16:1/GM3-d18:1/24:1, CE 16:1/LPC 16:0, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/GlcCer(d18:1/24:1), CE 18:2/GM3- d18:1/24:1, CE 18:3/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/22:0)/PE 36:2,
30 Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1), GD3-
d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), GM3- d18:1/18:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/21:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-
d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/23:0/GM3-d18:1/24:1, PC 16:0/18:2/PE 36:2, PC 32:1/PC 36:1, PC 34:1/PE 36:2, PC 34:2/PE 36:2, PC 34:3/PE 36:2, PC 36:2/PE 36:2, SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)/SM (d18:1/24:1) 35 (d18:1/23:2-OH), SM (d18:1/18:1)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), SM(d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM
(d 18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/Cer total, CE 18:2/Cer(d18:1/22:0), PC 36:4/PC 38:0, CE 18:2/Cer total, CE 20:4/Cer(d18:1/22:0), CE 18:1/LacCer(d18:1/16:0), CE 18:1/GlcCer(d18:1/18:0), CE 18:1/LacCer(d18:1/22:0), CE total/LacCer total, CE 18:1/LacCer total, CE 18:1/LacCer(d18:1/24:1), CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), LPC 18:2/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/LacCer total, CE 17:1/LacCer(d18:1/20:0), CE 40 20:4/LacCer(d18:1/24:1), CE 16:1/GlcCer(d18:1/18:0), LPC 20:4/PC 38:0, GM3-d2 8:1/20:0/GM3-d18:1/22:0, GM3- d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/16:0), GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, CE
18:2/GlcCer(d18:1/26:1), CE 18:3/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), GD3-d18:1/16:0/GM3-d18:1/24:1, Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/24:1), CE 16:1/LPC 16:0, CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/LPC 18:1, CE 16:1/DAG 16:1/16:1 y CE 16:1/LacCer(d18:1/16:0) (véase Tablas 6, 9, 12 y 15).
45
En una realización, la una o más relaciones cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5, LacCer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4, GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), 50 Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3), GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2,
LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4),
LacCer(d18:1/24:1 )/CE total, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), y GM3- d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1).
55
En otra realización preferida, la una o más relaciones lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control se selecciona(n) de:
CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 60 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE total/LacCer total, CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), Cer(d 18:1/24: 0)/Cer(d 18:1/24:1), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1),
GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3- 65 d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), PC 16:0/18:2/PE 36:2, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM (d18:1/24:1)
(d18:1/23:2-OH), CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), y CE 16:1/LPC 16:0 (véase Tablas 19 y 20).
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
En una realización particularmente preferida, la una o más relaciones lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, LacCer(d18:1/24:1)/CE total, CE 19:1/LPC 20:4, y Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3;
y la relación lípido-lípido cuya expresión se compara con el control es: CE 20:4/Cer(18:1/24:1) (véase Tabla 23).
En todavía otra realización alternativa descrita o reivindicada en el presente documento, se proporciona un método para determinar si un sujeto está en riesgo de desarrollar, o está sufriendo, aterosclerosis o una afección cardiovascular (CVD) y/o una o más de sus complicaciones, tal como AMI o muerte CVD, que comprende determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relaciones de concentración lípido-clínica, en donde un aumento o disminución de la(s)relación(es) de concentración lípido-clínica, al compararse con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto sufre o tiene un riesgo elevado de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tal como AMI o muerte por CVD, en donde la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:0/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d 18:0/24:1)/éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína B (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína E (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/índice de masa corporal (kg/m2), Cer(d18:1/16:0)/ éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/colesterol libre(mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL fosfolípido (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/LDL fosfolípido (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/ éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL),
GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína GlcCer(d18:1/16:0)/ éster de GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína GlcCer(d18:1/26:1)/apolipoproteína LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína LacCer(d18:1/22:0)/ éster de LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster
A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II
colesterol (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I A-II (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/éster de colesterol A-II (mg/dL), GlcCer(d18:1/26:1)/ éster de colesterol A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II
colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL colesterol (EDTA)
de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/LDL colesterol libre
(mg/dL),
(mg/dL),
(mg/dL),
(mg/dL),
(mg/dL),
(mg/dL),
(mg/dL),
(mg/dL),
(mg/dL),
LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/ éster de colesterol
LacCer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), PC 18:0/20:3/vLdL apolipoproteína B (mg/dL), Cer total/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer total/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer total/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer total/apolipoproteína A-II (mg/dL), DaG 16:1/16:1/HDL, GM3-d18:1/24:2/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, Cer(d18:1/24:1)/LDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, Cer(d18:1/16:0)/Col, Cer(d18:1/24:1)/HDL, GM3- d18:1/24:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, Cer(d18:1/16:0)/HDL, Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína E (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL),
LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína C-II (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL),
LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer total/HDL éster de colesterol (mg/dL),
Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL),
Cer(d18:1/20:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/24:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL),
LacCer(d18:1/18:0)/LDL colesterol (EdTA) (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL),
GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL),
Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/20:0)/HDL fosfolípido (mg/dL), LacCer total/ éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/LDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), GlcCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL),
LacCer(d18:1/24:1)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer(18:1/24:1)/LDL fosfolípido (mg/dL), GlcCer
total/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/LDL colesterol libre (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/ éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína B (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer total/éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/HDL colesterol libre(mg/dL), LacCer total/LDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer total/colesterol total (EDTA) (mg/dL), LacCer total/fosfolípido (mg/dL), GlcCer(d18:1/20:0)/ éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/HDL colesterol libre (mg/dL), LacCer total/apolipoproteína B (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/LDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/LDL fosfolípido (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/1 6:1/HdL, Cer(d18:1/24:1 )/LDL, Cer(d18:1/24:1 )/Col, y Cer(d18:1/16:0)/Col;
CE 14:0/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 16:0/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 17:1/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 17:1/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 17:1/glicerol libre (mg/dL), CE 18:0/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 18:1/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:3/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 5 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/ácidos grasos libres (mmol/L), LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), PC 18:1/18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), PC 39:0 (PC O-40:0)/ácidos grasos libres (mmol/L), PC 40:7/ácidos grasos libres (mmol/L), SM (d 18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/apolipoproteína C-III (mg/dL), SM (d 18:1/23:0) (d18:1/22:1- OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), CE total/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 14:0/TG, CE 16:0/TG, CE 16:1/Col, CE 16:1/TG, CE 18:0/TG, CE 18:2/TG, 10 CE 18:3/TG, CE 20:4/TG, Cer(d18:0/22:0)/TG, Cer(d18:0/24:0)/TG, Cer(d18:0/24:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, Cer(d18:1/26:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GD3-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, GM3- d18:1/21:0/TG, LacCer(d18:1/22:0)/TG, PC 16:0/16:1/TG, PC 16:0/18:1/TG, PC 16:0/18:2/TG, PC 16:0/20:4/TG, PC 16:0/22:5/TG, PC 16:0/22:6/TG, PC 18:0/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, PC 18:2/18:2/TG, PC 30:0/TG, PC 32:1/TG, PC 34:1/TG, PC 34:2/TG, PC 34:3/TG, PC 35:2/TG, PC 36:2/TG, PC 36:4/TG, PC 38:3/TG, PC 38:4/TG, PC 40:6/TG, 15 PC 35:2 (PC O-36:2)/TG, PI 36:2/TG, PI 38:3/TG, PI 38:4/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)/TG, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/TG, SM (d18:1/18:1)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2- OH)/TG, SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG, CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 14:0/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/ácidos grasos libres (mmol/L), LPC 20:4/ácidos grasos libres (mmol/L), PC O total/proteína C reactiva (mg/dL), Cer(d18:1/24:0)/Col, CE 18:0/LDL, CE 18:2/LDL, Cer(d18:1/26:0)/Col, CE 18:2/Col, CE 20:5/LDL, 20 CE 18:3/Col, CE 20:5/Col, PE 38:5/TG, CE 17:0/TG, CE 16:1/Col, Cer(d18:1/22:0)/TG, PE 38:4/TG, Cer(d18:1/18:0)/TG, CE 22:6/TG, CE 15:0/TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:5/TG, PC 32:0/TG, CE 16:0/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, CE 20:5/TG, PC 40:6/TG, GM3-d18:1/21:0/TG; SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG, PC 35:2 (PC O-36:2)/TG, CE 18:3/TG, PC 35:2 (PC O-34:2)/TG, PC 16:0/20:5/TG, CE 18:2/TG, CE 18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, PC 16:0/22:6/TG, CE 14:0/TG, PC 34:1/TG, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/TG, PC 36:5/TG, PC 25 38:3/TG, PC 18:0/20:3/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, PC 34:2/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, CE 16:1/TG, PC 18:2/18:2/TG y PC 32:1/TG. (véase Tablas 7, 10, 13 y 16).
En una realización preferida, la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
30
Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/ éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), 35 Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL, Cer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, y GM3-d18:1/24:2/HDL.
40
En otra realización preferida, el uno o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo descenso se compara con el control se selecciona(n) de:
LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 45 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), Cer(d18:0/24:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, CE 18:2/TG, SM (d18:1/18:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, PI 38:3/TG, GD3-d18:1/16:0/TG, LacCer(d18:1/22:0)/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, CE 16:1/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, PC 18:2/18:2/TG, y CE 16:1/Col. (véase Tablas 21 y 22).
50
En una realización particularmente preferida, la relación de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control es: GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL) (véase Tabla 23).
En otro aspecto descrito en el presente documento se proporciona un método para evaluar la eficacia de un 55 tratamiento de la aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tal como AMI o muerte por CVD, en un sujeto, que comprende determinar en una muestra de dicho sujeto la(s) concentración/concentraciones de uno o más lípidos en dicha muestra, en donde un incremento o descenso de la concentración/concentraciones en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de la eficacia de dicho tratamiento, en donde el uno o más lípidos cuyo incremento de concentración se compara con el control se selecciona(n) de:
60
Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/20:0),
Cer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/16:0), GlcCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/20:0),
LacCer(d18:1/22:0), LacCer(d18:1/24:1), LacCer total; LacCer(d18:1/24:0), Cer total, GlcCer(d18:1/24:0), GlcCer total y LacCer(d18:1/16:0);
CE 14:0, CE 16:0, CE 17:1, CE 20:3, PC 35:3 (PC O-34:3), Cer(d18:0/24:0), GD3-d18:1/16:0, PC 16:0/16:1, PC 37:5 (PC O-38:5), SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), SM (d18:1/18:1), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), CE total, GD3 total, PC O total, PC total, PC 16:0/20:4, CE 18:0, Cer(d18:1/26:1), CE 15:0, SM (d18:1/15:0) (d18:1/14:1-OH), GM3- 5 d18:1/18:0, PC 37:5 (PC O-36:5), GM3-d18:1/21:0, PC 16:0/18:2, PI total, SM(d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH), Cer(d18:1/26:0), PC 18:0/20:5, PI 38:3, PC 40:5, GM2-d18:1/18:0, GM2 total, GD1-d18:1/16:0, PC 16:0/20:5, PC 16:0/22:5, PC 18:0/20:3, PC 16:0/22:6, PI 38:4, y PC 16:0/20:4 (véase Tablas 5 y 8, 11 y 14).
En otra realización descrita en este documento, el uno o más lípidos cuyo incremento de concentración se compara 10 con el control se selecciona(n) de:
Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:1),
GlcCer(d18:1/16:0), GlcCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/20:0), LacCer(d18:1/22:0), y
LacCer(d18:1/24:1).
15
En otra realización descrita en este documento, el uno o más lípidos cuyo descenso de concentración se compara con el control se selecciona(n) de:
CE 16:0, CE 17:1, PC 35:3 (PC O-34:3), CE 14:0, CE 20:3, CE total, Cer(d18:0/24:0), GD3-d18:1/16:0, PC 16:0/16:1, 20 PC 37:5 (PC O-38:5), SM (d18:1/18:1), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), GD3 total, y PC total (véase Tablas 17 y 18).
En otra realización descrita en este documento, el uno o más lípidos cuyo incremento de concentración se compara con el control se selecciona de:
25
Cer(d18:1/16:0), LacCer(d18:1/22:0), y LacCer(d18:1/24:1);
y el uno o más lípidos cuyo descenso de concentración es comparado con el control se selecciona(n) de:
30 CE 14:0 y CE 20:3 (véase Tabla 23).
En otra realización alternativa descrita en el presente documento se proporciona un método para determinar la eficacia de un tratamiento de la aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tal como AMI o muerte por CVD, en un sujeto, que comprende determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relaciones lípido- 35 lípido, en donde un incremento o descenso de la(s)relación(es) en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de la eficacia de dicho tratamiento, en donde la una o más relaciones lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/LPC 16:0, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2,
40 Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:2 (PC O-34:2),
Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-36:3), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/18:0),
Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH),
Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH),
45 Cer(d18:1/16:0)/CE total, Cer(d18:1/16:0)/LPC total, Cer(d18:1/16:0)/PC total, Cer(d18:1/20:0)/LPC 18:2, Cer(d18:1/22:0)/LPC 18:2, Cer(d18:1/22:0)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/24:1)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH),
GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:2, GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH), 50 LacCer(d18:1/18:0)/PC 36:4, LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, LacCer(d18:1/22:0)/PC 18:0/20:4,
LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), LacCer(d18:1/22:0)/PC 36:4, LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH), LacCer(d18:1/22:0)/CE total,
LacCer(d18:1/24:1 )/PC 16:0/20:4, LacCer(d18:1/24:1)/PC 18:0/20:4, LacCer(d18:1/24:1)/PC 36:4,
LacCer(d18:1/24:1 )/CE total, PC 38:0/PC 38:5, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, DAG 55 16:1 /16:1/PI 38:4, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1),
GlcCer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), SM (d18:1/16:0) (d18:1/15:1-OH)/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2- OH); PC 18:0/20:3/PC33:3(PC O-34:3),GlcCer(d18:1/26:1)/LPC 18:2, LacCer(d18:1/24:1)/CE total,
Cer(d18:1/24:1)/CE total, LacCer(d18:1/22:0)/CE total, CE 22:2/LPC 20:4, Cer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/22:0)/CE total, LacCer(d18:1/18:0)/PC 40:7, GlcCer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0) 60 (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/PC35:4(PC O-36:4), Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH),
Cer(d18:1/20:0)/CE total, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 18:0/18:2, Cer(d18:1/22:0)/PC 40:7, Cer(d18:1/22:0)/PC 39:0 (PC O-40:0), GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:1, CE 20:0/PC 40:4, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 36:2, LacCer(d18:1/16:0)/PC 35:2 (PC O-36:2), PC 39:7 (PC O-40:7)/CE total, PC 38:0/CE total, PC 38:0/PC 35:6 (PC O- 36:5), LacCer total/PC O total, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), LPC 18:1/PC 65 32:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:1/PC 32:1, DAG 16:1/16:1/PC 30:0, Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/18:1), GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1), GM3-d18:1/24:1/SM
(d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 32:1, LacCer(d18:1/16:0)/PC 40:6, Cer(d18:1/24:1)/PC 38:4, LPC 18:0/PC 32:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:2, GM3-d18:1/24:2/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:2/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/PC 34:2, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/PC 36:4, GM3-d18:1/16:0/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:1/PC 34:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:2, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:2, 5 GM3-d18:1/16:0/PC 32:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:3, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:1, GM3- d18:1/18:0/PC 32:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:3, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:3, LPC 16:0/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1- OH), GlcCer(d18:1/20:0)/PC 34:3 y GlcCer(d18:1/18:0)/PC 34:3;
y en donde una o más relaciones lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control se selecciona(n) de:
10
LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE 20:4/GlcCer(d18:1/26:1), CE 16:1/LacCer total, CE 22:6/LacCer(d18:1/22:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 14:0/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/LacCer total, CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 16:0/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/24:1), CE 18:1/GlcCer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 15 16:0/Cer(d18:1/24:1), CE 17:1/LacCer(d18:1/22:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 22:6/GlcCer(d18:1/16:0), CE total/LacCer total, CE 14:0/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/LacCer(d18:1/16:0), CE 22:6/LacCer total, CE 22:6/LacCer(d 18:1/24:1), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/LacCer(d18:1/22:0), CE 16:0/LacCer(d18:1/16:0), CE 16:1/CE 22:2, CE 16:1/Cer(d18:1/24:1), CE 22:6/LacCer(d18:1/18:0), CE
22:6/LacCer(d18:1/20:0), CE 20:4/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/CE 20:0, CE
20 20:4/Cer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 20:4/GlcCer total, CE 20:4/LacCer total, CE 20:4/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE 14:0/Cer(d18:1/16:0), CE 17:1/Cer(d18:1/16:0), CE 17:1/Cer(d 18:1/24:1), CE 20:4/GlcCer(d18:1/18:0), CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/24:1), CE 16:0/Cer(d18:1/24:1), CE 16:0/DAG 16:1/16:1, CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 16:1/GM3-d18:1/24:1, CE 16:1/LPC 16:0, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/GlcCer(d18:1/24:1), CE 18:2/GM3- 25 d18:1/24:1, CE 18:3/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/22:0)/PE 36:2,
Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1), GD3-
d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), GM3- d18:1/18:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/21:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-
d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/23:0/GM3-d18:1/24:1, PC 16:0/18:2/PE 36:2, PC 32:1/PC 36:1, PC 34:1/PE 30 36:2, PC 34:2/PE 36:2, PC 34:3/PE 36:2, PC 36:2/PE 36:2, SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), SM (d18:1/18:1)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/Cer total, CE 18:2/Cer(d18:1/22:0), PC 36:4/PC 38:0, CE 18:2/Cer total, CE 20:4/Cer(d18:1/22:0), CE 18:1/LacCer(d18:1/16:0), CE 18:1/GlcCer(d18:1/18:0), CE 18:1/LacCer(d18:1/22:0), CE total/LacCer total, CE 18:1/LacCer total, CE 18:1LacCer(d18/24:1), CE 35 20:4/Cer(d18:1/24:1), LPC 18:2/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/ LacCer total, CE 17:1/LacCer(d18:1/20:0), CE 20:4/LacCer(d 18:1/24:1), CE 16:1GlcCer(d18:1/18:0), LPC 20:4/PC 38:0, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/22:0, GM3- d18:1/22:1GM3-d18:1/24:1, Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/16:0), GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1,CE
18:2/GlcCer(d18:1/26:1), CE 18:3/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), GD3-d18:1/16:0/GM3-d1:1/24:1, Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/24:1), CE 16:1/LPC 16:0, CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/LPC 18:1, CE 16:1/DAG 40 16:1/16:1 y CE 16:1/LacCer(d18:1/16:0) (véase Tablas 6 y 9).
En otra realización descrita en este documento, la una o más relaciones de lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
45 CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d1:124:1)/LPC 18:2, Cer(d1:116:0)/LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5, LacCer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4, GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3), GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2,
LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), LacCer(d18:1/24:1)/ CE total, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4,
50 Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM(d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), y GM3- d18:/24:1/SM(d18:1/18:1).
En otra realización descrita en este documento, la una o más relaciones lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control se selecciona(n) de:
55
CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE total/LacCer total, CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1),
60 Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/24:0)/Cer(d8:1/16:0), GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1),
GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3- d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), PC 16:0/18:2/PE 36:2, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-0H)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2- OH), CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), y CE 16:1/LPC 16:0 (véase Tablas 19 y 20).
65 En otra realización descrita en este documento, la una o más relaciones cuya expresión se compara con el control se selecciona(n) de:
Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, LacCer(d18:1/24:1)/CE total, CE 19:1/LPC 20:4, y Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3; y la relación lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control es: CE 20:4/Cer(18:1/24:1) (véase Tabla 23).
5 En todavía otra realización alternativa descrita en el presente documento, se proporciona un método para evaluar la eficacia de un tratamiento de la aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tal como AMI o muerte por CVD, en un sujeto, que comprende determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relaciones de concentración lípido-clínica, en donde un incremento o descenso de la relación o relaciones de concentración lípido- clínica en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de la eficacia de dicho 10 tratamiento, en donde la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:0/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol 15 (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína B (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína E (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/índice de masa corporal (kg/m2), Cer(d18:1/16:0)/ éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/colesterol libre (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL fosfolípido (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/LDL 20 fosfolípido (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/ éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL),
25 GlcCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL),
GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/ éster de colesterol (mg/dL),
GlcCer(d18:1/26:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), GlcCer(d18:1/26:1)/éster de colesterol (mg/dL),
LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL),
LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL),
30 LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/LDL colesterol libre (mg/dL),
LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL),
LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/éster de colesterol (mg/dL),
LacCer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), PC 18:0/20:3/VlDl apolipoproteína B (mg/dL), Cer total/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer total/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer total/apolipoproteína A-I (mg/dL), 35 LacCer total/apolipoproteína A-II (mg/dL), DaG 16:1/1 6:1/HdL, GM3-d18:1/24:2/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, Cer(d18:1/24:1)/LDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, Cer(d18:1/24: 1)/Col, Cer(d18:1/16:0)/Col, Cer(d18:1/24:1)/HDL, GM3- d18:1/24:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, Cer(d18:1/16:0)/HDL; Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína E (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL),
LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), 40 LacCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína C-II (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL),
LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer total/HDL éster de colesterol (mg/dL),
Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL),
Cer(d18:1/20:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/24:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL),
LacCer(d18:1/18:0)/LDL colesterol (EdTA) (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL),
45 GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL),
Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/20:0)/HDL fosfolípido (mg/dL), LacCer total/éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/LDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), GlcCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL),
LacCer(d18:1/24:1)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/LDL fosfolípido (mg/dL), GlcCer 50 total/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/LDL colesterol libre (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína B (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer total/éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/HDL colesterol libre (mg/dL), LacCer total/LDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer total/colesterol total (EDTA) (mg/dL), LacCer total/fosfolípido 55 (mg/dL), GlcCer(d18:1/20:0)/éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/HDL colesterol libre (mg/dL), LacCer total/apolipoproteína B (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/LDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/LDL fosfolípido (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/1 6:1/HdL, Cer(d 18:1/24:1 1)/LDL, Cer(d18:1/24: 1)/Col, y Cer(d18:1/16:0)/Col; y en donde la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo descenso se compara con el control se selecciona(n) de:
60
CE 14:0/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 16:0/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 17:1/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 17:1/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 17:1 /glicerol libre (mg/dL), CE 18:0/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 18:1/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:3/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/ácidos grasos libres (mmol/L), LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), 65 PC 18:1/18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), PC 39:0 (PC O-40:0)/ácidos grasos libres (mmol/L), PC 40:7/ácidos grasos libres (mmol/L), SM (d 18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/apolipoproteína C-III (mg/dL), SM (d 18:1/23:0) (d18:1/22:1-
OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), CE total/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 14:0/TG, CE 16:0/TG, CE 16:1/Col, CE 16:1/TG, CE 18:0/TG, CE 18:2/TG, CE 18:3/TG, CE 20:4/TG, Cer(d18:0/22:0)/TG, Cer(d18:0/24:0)/TG, Cer(d18:0/24:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, Cer(d18:1/26:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GD3-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, GM3- 5 d18:1/21:0/TG, LacCer(d18:1/22:0)/TG, PC 16:0/16:1/TG, PC 16:0/18:1/TG, PC 16:0/18:2/TG, PC 16:0/20:4/TG, PC 16:0/22:5/TG, PC 16:0/22:6/TG, PC 18:0/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, PC 18:2/18:2/TG, PC 30:0/TG, PC 32:1/TG, PC 34:1/TG, PC 34:2/TG, PC 34:3/TG, PC 35:2/TG, PC 36:2/TG, PC 36:4/TG, PC 38:3/TG, PC 38:4/TG, PC 40:6/TG, PC 35:2 (PC O-36:2)/TG, PI 36:2/TG, PI 38:3/TG, PI 38:4/TG, SM(d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)/TG, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/TG, SM (d18:1/18:1)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2- 10 OH)/TG, SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG, CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 14:0/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/ácidos grasos libres (mmol/L), LPC 20:4/ácidos grasos libres (mmol/L), PC O total/proteína C reactiva (mg/dL), Cer(d18:1/24:0)/Col, CE 18:0/LDL, CE 18:2/LDL, Cer(d18:1/26:0)/Col, CE 18:2/Col, CE 20:5/LDL, CE 18:3/Col, CE 20:5/Col, PE 38:5/TG, CE 17:0/TG, CE 16:1/Col, Cer(d18:1/22:0)/TG, PE 38:4/TG, Cer(d18:1/18:0)/TG, CE 22:6/TG, CE 15:0/TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:5/TG, PC 32:0/TG, CE 16:0/TG, 15 Cer(d18:1/24:0)/TG, CE 20:5/TG, PC 40:6/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG, PC 35:2 (PC O-36:2)/TG, CE 18:3/TG, PC 35:2 (PC O-34:2)/TG, PC 16:0/20:5/TG, CE 18:2/TG, CE 18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, PC 16:0/22:6/TG, CE 14:0/TG, PC 34:1/TG, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/TG, PC 36:5/TG, PC 38:3/TG, PC 18:0/20:3/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, PC 34:2/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, CE 16:1/TG, PC 18:2/18:2/TG y PC 32:1/TG (véase Tablas 7, 10, 13 y 16).
20
En otra realización descrita en este documento, la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol (mg/dL), 25 Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/24: 1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II 30 (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL, Cer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, GM3-d18:1/24: HDL, Cer(d18:1/24:1 )/Col, y GM3-d18:1/24:2/HDL.
En otra realización descrita en este documento, la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo 35 incremento se compara con el control se selecciona de:
LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), Cer(d18:0/24:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, CE 18:2/TG, SM (d18:1/18:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, PI 38:3/TG, GD3-d18:1/16:0/TG, 40 LacCer(d18:1/22:0)/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, CE 16:1/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, PC 18:2/18:2/TG, y CE 16:1/Col. (véase Tablas 21 y 22).
En otra realización descrita en este documento, la relación de concentración lípido-clínica cuyo incremento se 45 compara con el control GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I(mg/dL) (véase Tabla 23).
En todavía otro aspecto descrito o reivindicado en el presente documento, se proporciona un método de selección de un tratamiento adecuado de la aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tal como AMI o muerte por CVD, en un sujeto, que comprende determinar en una muestra de dicho sujeto la concentración de uno o 50 más lípidos, en donde un incremento o descenso de la concentración en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto necesita tratamiento o un cambio en, o una suplementación de, un tratamiento ya administrado, en donde el uno o más lípidos cuyo incremento de concentración se compara con el control se selecciona de:
55 Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/20:0), Cer(d18:1/24:1),
GlcCer(d18:1/16:0), GlcCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/20:0), LacCer(d18:1/22:0),
LacCer(d18:1/24:1), LacCer total; LacCer(d18:1/24:0), Cer total, GlcCer(d18:1/24:0), GlcCer total y LacCer(d18:1/16:0);
60 y en donde el uno o más lípidos cuyo descenso de concentración se compara con el control se selecciona de:
PC 35:3 (PC O-34:3), Cer(d18:0/24:0), GD3-d18:1/16:0, PC 16:0/16:1, PC 37:5 (PC O-38:5), SM(d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), SM(d18:1/18:1),SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GD3 total, PC O total, PC total, PC 16:0/20:4, CE 18:0, Cer(d18:1/26:1), CE 15:0, SM (d18:1/15:0) (d18:1/14:1-OH), GM3-d18:1/18:0, PC 37:5 (PC O-36:5), GM3- 65 d18:1/21:0, PC 16:0/18:2, PI total, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH), Cer(d18:1/26:0), PC 18:0/20:5, PI 38:3, PC 40:5, GM2-d18:1/18:0, GM2 total, GD1-d18:1/16:0, PC 16:0/20:5, PC 16:0/22:5, PC 18:0/20:3, PC 16:0/22:6, PI 38:4,
y PC 16:0/20:4 (véase Tablas 5, 8, 11 y 14).
En una realización preferida, el uno o más lípidos cuyo incremento de concentración se compara con el control, se selecciona de:
Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/16:0),
GlcCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/18:0), LacCer(d18:1/20:0), LacCer(d18:1/22:0), y LacCer(d18:1/24:1).
10 En otra realización descrita en este documento, el uno o más lípidos cuyo descenso de concentración se compara con el control, se selecciona de:
CE 16:0, CE 17:1, PC 35:3 (PC O-34:3), CE 14:0, CE 20:3, CE total, Cer(d18:0/24:0), GD3-d18:1/16:0, PC 16:0/16:1, PC 37:5 (PC O-38:5), SM (d18:1/18:1), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), GD3 15 total, y PC total (véase Tablas 17 y 18).
En otra realización reivindicada en este documento, el uno o más lípidos cuyo incremento se compara con el control se selecciona de:
20 Cer(d18:1/16:0), LacCer(d18:1/22:0), y LacCer(d 18:1/24:1);
En una realización alternativa descrita o reivindicada en el presente documento, se proporciona un método de selección de un tratamiento adecuado de la aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tal como AMI o muerte por CVD, en un sujeto, que comprende determinar en una muestra de dicho paciente uno o más 25 relaciones lípido-lípido, en donde un incremento o descenso de la(s) relación(es) lípido-lípido, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto necesita un tratamiento o un cambio en, o una suplementación de, un tratamiento ya administrado, en donde la una o más relaciones lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
30 CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/LPC 16:0, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2,
Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:2 (PC O-34:2),
Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-36:3), Cer(d18:1/16:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 33:3 (PC O-34:3),
Cer(d18:1/16:0)/SM(d18:1/18:0),Cer(d18:1/16:0)/SM(d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0) 35 (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1123:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2- OH), Cer(d18:1/16:0)/CE total, Cer(d18:1/16:0)/LPC total, Cer(d18:1/16:0)/PC total, Cer(d18:1/20:0)/LPC 18:2, Cer(d18:1/22:0)/LPC 18:2, Cer(d18:1/22:0)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/24:1)/PC 33:3 (PC O-34:3), Cer(d18:1/24:1)/SM(d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH),
40 GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:2, GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH), LacCer(d18:1/18:0)/PC 36:4, LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, LacCer(d18:1/22:0)/PC 18:0/20:4,
LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), LacCer(d18:1/22:0)/PC 36:4, LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH), LacCer(d18:1/22:0)/CE total,
LacCer(d18:1/24:1 )/PC 16:0/20:4, LacCer(d18:1/24:1)/PC 18:0/20:4, LacCer(d18:1/24:1)/PC 36:4,
45 LacCer(d18:1/24:1 )/CE total, PC 38:0/PC 38:5, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, DAG 16:1/16:1/PI 38:4, GM3-d18:1/24:1/SM(d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH),GM3-d18:1/24:1/SM(d18:1/18:1),
GlcCer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), SM (d18:1/16:0) (d18:1/15:1-OH)/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2- OH), PC 18:0/20:3/PC33:3(PC O-34:3),GlcCer(d18:1/26:1)/LPC 18:2, LacCer(d18:1/24:1)/CE total, Cer(d
18:1/24:1 )/CE total, LacCer(d18:1/22:0)/CE total, CE 22:2/LPC 20:4, Cer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1- 50 OH), Cer(d18:1/22:0)/CE total, LacCer(d18:1/18:0)/PC 40:7, GlcCer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), Cer(d18:1/24:1 )/PC35:4(PC O-36:4), Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), Cer(d18:1/20:0)/CE total, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 18:0/18:2,Cer(d18:1/22:0)/PC 40:7, Cer(d18:1/22:0)/PC 39:0 (PC O- 40:0), GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:1, CE 20:0/PC 40:4, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 36:2, LacCer(d18:1/16:0)/PC 35:2 (PC O-36:2), PC 39:7 (PC O-40:7)/CE total, PC 38:O/CE total, PC 38:0/PC 35:6 (PC O-36:5), LacCer total/PC O total, SM 55 (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH), LPC 18:1/PC 32:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 32:1, GM3- d18:1/24:1/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:1/PC 32:1, DAG 16:1/16:1/PC 30:0,
Cer(d18:1/24:1)/SM(d18:1/18:1),GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1), GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2- OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 32:1, LacCer(d18:1/16:0)/PC 40:6, Cer(d18:1/24:1)/PC 38:4, LPC 18:0/PC 32:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:2, GM3-d18:1/24:2/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:2/PC 32:1, GM3- 60 d18:1/24:1/PC 34:2, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/PC 36:4, GM3-d18:1/16:0/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH), GM3-d18:1/24:1/PC 34:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:2, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:2, GM3-
d18:1/16:0/PC 32:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:1, Cer(d18:1/24:1)/PC 34:3, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:1, GM3- d18:1/18:0/PC 32:1, Cer(d18:1/16:0)/PC 34:3, GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:3, LPC 16:0/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1 - OH), GlcCer(d18:1/20:0)/PC 34:3 y GlcCer(d18:1/18:0)/PC 34:3;
LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE 20:4/GlcCer(d18:1/26:1), CE 16:1/LacCer total, CE 22:6/LacCer(d18:1/22:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 14:0/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/Total LacCer, CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 16:0/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/24:1), CE 5 18:1/GlcCer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 16:0/Cer(d18:1/24:1), CE 17:1/LacCer(d18:1/22:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 22:6/GlcCer(d18:1/16:0), CE total/LacCer total, CE 14:0/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/LacCer(d18:1/16:0), CE 22:6/LacCer total, CE
22:6/LacCer(d 18:1/24:1), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/LacCer(d18:1/22:0), CE 16:0/LacCer(d18:1/16:0), CE 16:1/CE 22:2,CE 16:1/Cer(d18:1/24:1), CE 22:6/LacCer(d18:1/18:0), CE
10 22:6/LacCer(d18:1/20:0), CE 20:4/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/CE 20:0, CE
20:4/Cer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 20:4/GlcCer total, CE 20:4/LacCer total, CE 20:4/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE 14:0/Cer(d18:1/16:0), CE 17:1/Cer(d18:1/16:0), CE 17:1/Cer(d 18:1/24:1), CE 20:4/GlcCer(d18:1/18:0), CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:1 /Cer(d18:1/24:1), CE 16:0/Cer(d18:1/24:1), CE 16:0/DAG 16:1/16:1, CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 16:1/GM3-d18:1/24:1, 15 CE 16:1/LPC 16:0, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/GlcCer(d18:1/24:1), CE 18:2/GM3- d18:1/24:1, CE 18:3/Cer(d18:1/24:1), CE 20:4/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/22:0)/PE 36:2,
Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1), GD3-
d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), GM3- d18:1/18:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/21:0/GM3-d18:1/24:1, GM3-
20 d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/23:0/GM3-d18:1/24:1, PC 16:0/18:2/PE 36:2, PC 32:1/PC 36:1, PC 34:1/PE 36:2, PC 34:2/PE 36:2, PC 34:3/PE 36:2, PC 36:2/PE 36:2, SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH),SM(d18:1/18:1)/SM(d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/ Cer total, CE 18:2/Cer(d18:1/22:0), PC 36:4/PC 38:0, CE 18:2/Cer total, CE 20:4/Cer(d18:1/22:0), CE 18:1/LacCer(d18:1/16:0), CE 18:1 /GlcCer(d18:1/18:0), CE 25 18:1/LacCer(d18:1/22:0), CE total/LacCer total, CE 18:1/LacCer total, CE 18:1/LacCer(d18:1/24:1), CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), LPC 18:2/LacCer(d18:1/22:0), CE 20:4/LacCer total, CE 17:1/LacCer(d18:1/20:0), CE 20:4/LacCer(d 18:1/24:1), CE 16:1/GlcCer(d18:1/18:0), LPC 20:4/PC 38:0, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/22:0, GM3- d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/16:0), GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, CE
18:2/GlcCer(d18:1/26:1), CE 18:3/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), GD3-d18:1/16:0/GM3-d18:1/24:1, 30 Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/24:1), CE 16:1/LPC 16:0, CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/LPC 18:1, CE 16:1/DAG 16:1/16:1 y CE 16:1/LacCer(d18:1/16:0) (véase Tablas 6, 9, 12 y 15).
En una realización preferida, la una o más relaciones lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
35
CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5, LacCer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4, GlcCer(d18:1/26: 1)/SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH), Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3), GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2,
LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4),
40 LacCer(d18:1/24:1 )/CE total, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH), GM3- d18:1/24:1/SM(d18:1/18:1).
En otra realización preferida, la una o más relaciones lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control se 45 selecciona(n) de:
CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE total/LacCer total, CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 50 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/Cer(d 18:1 /24:1 ), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:), Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1),
GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/22:1/GM3-dl8:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3- d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), PC 16:0/18:2/PE 36:2, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM (d18:1/24:1)
(d18:1/23:2-OH), CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), y CE 16:1/LPC 16:0 (véase Tablas 19 y 20).
55
En una realización particularmente preferida, la una o más relaciones lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, LacCer(d18:1/24:1)/CE total, CE 19:1/LPC 20:4, y Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3;
60
y la relación lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control es:
CE 20:4/Cer(18:1/24:1) (véase Tabla 23).
65 En todavía otra realización descrita o reivindicada en el presente documento, se proporciona un método de selección de un tratamiento adecuado de la aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tales como AMI o
muerte por CVD, en un sujeto, que comprende determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relaciones de concentración lípido-clínica, en donde un incremento o descenso de una(s) relación(es) de concentración lípido- clínica en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto necesita tratamiento o un cambio en, o una suplementación de, un tratamiento ya administrado, en donde una o más 5 relaciones de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:0/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:0/24: 1)/HdL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), 10 Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína B (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína E (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/índice de masa corporal (kg/m2), Cer(d18:1/16:0)/ éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/colesterol libre (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL fosfolípido (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/LDL fosfolípido (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), 15 Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24: 1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), 20 GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/éster de colesterol (mg/dL),
GlcCer(d18:1/26:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), GlcCer(d18:1/26:1)/éster de colesterol (mg/dL),
LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL),
LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/LDL colesterol libre (mg/dL),
25 LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL),
LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/ éster de colesterol (mg/dL),
LacCer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), PC 18:0/20:3/vLdL apolipoproteína B (mg/dL), Cer total/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer total/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer total/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer total/apolipoproteína A-II (mg/dL), DaG 16:1/1 6:1/HdL, GM3-d18:1/24:2/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, 30 Cer(d18:1/24:1)/LDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, Cer(d18:1/16:0)/Col, Cer(d18:1/24:1)/HDL, GM3- d18:1/24:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, Cer(d18:1/16:0)/HDL, Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína E (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL),
LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína C-II (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL),
35 LacCer(d18:1/24: 1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer total/HDL éster de colesterol (mg/dL),
Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL),
Cer(d18:1/20:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/24:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL),
LacCer(d18:1/18:0)/LDL colesterol (EdTA) (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL),
GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL),
40 Cer(d18:1/24:1)/ éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/20:0)/HDL fosfolípido (mg/dL), LacCer total/éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:)/LDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), GlcCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL),
LacCer(d18:1/24:1)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/LDL fosfolípido (mg/dL), GlcCer
total/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/LDL colesterol libre (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/éster de 45 colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína B (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer total/éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/HDL colesterol libre (mg/dL), LacCer total/LDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), Cer total/colesterol total (EDTA) (mg/dL), LacCer total/fosfolípido (mg/dL), GlcCer(d18:1/20:0)/éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/HDL colesterol libre (mg/dL), LacCer 50 total/apolipoproteína B (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/LDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer total/LDL fosfolípido (mg/dL), LacCer(d18:1/16:0)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL), GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/1 6:1/HdL, Cer(d18:1/24:1)/LDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, and Cer(d18:1/16:0)/Col;
y en donde la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo descenso se compara con el control se 55 selecciona(n) de:
CE 14:0/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 16:0/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 17:1/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 17:1/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 17:1/glicerol libre (mg/dL), CE 18:0/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 18:1/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:3/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 60 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/ácidos grasos libres (mmol/L), LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), PC 18:1/18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), PC 39:0 (PC O-40:0)/ácidos grasos libres (mmol/L), PC 40:7/ácidos grasos libres (mmol/L), SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/apolipoproteína C-III (mg/dL), SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1 - OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), CE total/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 14:0/TG, CE 16:0/TG, CE 16:1/Col, CE 16:1/TG, CE 18:0/TG, CE 18:2/TG, 65 CE 18:3/TG, CE 20:4/TG, Cer(d18:0/22:0)/TG, Cer(d18:0/24:0)/TG, Cer(d18:0/24:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, Cer(d18:1/26:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GD3-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, GM3-
di8:1/21:0/TG, LacCer(d18:1/22:0)/TG, PC 16:0/16:1/TG, PC 16:0/18:1/TG, PC 16:0/18:2/TG, PC 16:0/20:4/TG, PC 16:0/22:5/TG, PC 16:0/22:6/TG, PC 18:0/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, PC 18:2/18:2/TG, PC 30:0/TG, PC 32:1/TG, PC 34:1/TG, PC 34:2/TG, PC 34:3/TG, PC 35:2/TG, PC 36:2/TG, PC 36:4/TG, PC 38:3/TG, PC 38:4/TG, PC 40:6/TG, PC 35:2 (PC O-36:2)/TG, PI 36:2/TG, PI 38:3/TG, PI 38:4/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/16:1) 5 (d18:1/15:2-OH)/TG, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/TG, SM(d18:1/18:1)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2- OH)/TG, SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG, CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 14:0/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/ácidos grasos libres (mmol/L), LPC 20:4/ácidos grasos libres (mmol/L), PC O total/proteína C reactiva (mg/dL), Cer(d18:1/24:0)/Col, CE 18:0/LDL, CE 18:2/LDL, Cer(d18:1/26:0)/Col, CE 18:2/Col, CE 20:5/LDL, CE 18:3/Col, CE 20:5/Col, PE 38:5/TG, CE 17:0/TG, CE 16:1/Col, Cer(d18:1/22:0)/TG, PE 38:4/TG, 10 Cer(d18:1/18:0)/TG, CE 22:6/TG, CE 15:0/TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:5/TG, PC 32:0/TG, CE 16:0/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, CE 20:5/TG, PC 40:6/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG, PC 35:2 (PC O-36:2)/TG, CE 18:3/TG, PC 35:2 (PC O-34:2)/TG, PC 16:0/20:5/TG, CE 18:2/TG, CE 18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, PC 16:0/22:6/TG, CE 14:0/TG, PC 34:1/TG, SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/TG, PC 36:5/TG, PC 38:3/TG, PC 18:0/20:3/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, PC 34:2/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, 15 CE 16:1/TG, PC 18:2/18:2/TG y PC 32:1/TG (véase Tablas 7,10,13 y 16).
En una realización preferida, la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:
20 Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:0/24:1 1)/éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/24:1 25 1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/16: 0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A- II (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL, Cer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, Cer(d18:1/24:1 )/Col, y GM3-d 18:1/24:2/HDL.
30 En otra realización preferida, la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo descenso se compara con el control se selecciona(n) de:
LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), Cer(d18:0/24:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG, 35 PC 18:0/20:3/TG, CE 18:2/TG, SM (d18:1/18:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, PI 38:3/TG, GD3-d18:1/16:0/TG, LacCer(d18:1/22:0)/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, CE 16:1/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, PC 18:2/18:2/TG, y CE 16:1/Col. (véase Tablas 21 y 22).
40 En una realización particularmente preferida, la relación de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control es: GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I(mg/dL) (véase Tabla 23).
En una realización de la invención, el tratamiento cuya efectividad va a ser evaluada o que se va a escoger por ser adecuado de acuerdo con los métodos descritos y reivindicados en el presente documento, es un tratamiento 45 modificador de lípidos.
De acuerdo con la divulgación, se puede determinar al menos una de las relaciones de concentración de lípidos, relación lípido-lípido o relación de concentración lípido-clínica de las Tablas 5-10 o 17-23, o combinaciones de las mismas, para determinar si el paciente tiene riesgo de desarrollar, o sufrir, ateroesclerosis o una enfermedad 50 cardiovascular (CVD) y/o una o más de sus complicaciones, tal como AMI o muerte CVD; para evaluar la eficacia del tratamiento de ateroesclerosis o CVD y/o una o más de las complicaciones, tales como aMi o muerte por CVD en un sujeto; o para escoger un tratamiento adecuado de la ateroesclerosis o CVD y/o una o más complicaciones, tales como AMI o muerte por CVD en un sujeto. Sin embargo, es posible, y puede ser ventajoso, determinar al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, o al menos 8 concentraciones de lípidos, relaciones 55 lípido-lípido o relaciones de concentración lípido-clínica de las Tablas 5-10 o 17-23, o combinaciones de las mismas, en este sentido. Cuando se determina más de un marcador lipidómico y se usa en la determinación, puede ser ventajoso que se dé un mayor peso a una concentración de lípido, una relación lípido-lípido, una relación de concentración lípido-clínica o una combinación de los mismos específica, que a otras en la determinación, evaluación o elección mencionada arriba.
60
Realizaciones preferidas de la invención son métodos en los que el uno o más lípidos o relación(es) de lípido(s), o combinación de los mismos, comprende(n) Cer(d18:1/16:0), LacCer(d18:1/22:0), LacCer(d18:1/24:1),
Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, LacCer(d18: 1/24: 1)/CE total, CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, CE 20:4/Cer(d18:1/24:1) y/o GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL)) (véase Tabla 23).
En el contexto de la presente invención, CVD se caracteriza de manera general por ser una enfermedad arterial
coronaria, enfermedad arterial periférica, ictus y/o muerte por CVD. El CVD en el sujeto cuya muestra se analiza de acuerdo con la invención puede estar inducido por aterosclerosis. Sin embargo, la invención también engloba métodos que implican sujetos que están en riesgo de desarrollar CVD, pero que pueden tener o no ateroesclerosis.
5 En una realización adicional, los métodos de la invención pueden comprender adicionalmente determinar en suero el nivel de colesterol total, colesterol-lipoproteína de baja densidad (LDL-C), colesterol-lipoproteína de alta densidad (HDL-C), apolipoproteína B (ApoB) y/o apolipoproteína C-III en la muestra del sujeto. En una realización de la invención, el sujeto no tiene niveles elevados en suero de uno o más de colesterol total, colesterol lipoproteína de baja densidad (LDL-C), apolipoproteína C-III o apolipoproteína B (ApoB), o un nivel disminuido en suero de HDL- 10 colesterol (HDL-C).
Como se ha mencionado más arriba, para los propósitos de la presente invención, se puede tomar una muestra control de un individuo sano o se puede crear de una población generalizada o individuos sanos, p.ej., mezclando una variedad de muestras de la población. Un individuo sano o una población generalizada de individuos sanos 15 significa que ninguno de estos individuos ha sufrido aterosclerosis severa o CVD. Si se usa una población generalizada, entonces se combinan los diversos perfiles de lípidos de una población y de esta combinación se crea el marcador lipidómico. Los niveles o cantidades de los lípidos individuales o las relaciones lípido-lípido o las relaciones de concentración lípido-clínica en la muestra de un sujeto, se comparan con los niveles o cantidades de los lípidos o relaciones de lípidos en el control para determinar el riesgo a aterosclerosis o CVD y/o una o más de 20 sus complicaciones, tales como AMI o muerte por CVD, en dicho sujeto.
La invención incluye el análisis de las concentraciones de lípidos, relaciones lípido-lípido y/o relaciones de concentración lípido-clínica en muestras de un sujeto que ha sido o está siendo tratado con una o más estatinas y/o con cualquier otro inhibidor HMG-CoA reductasa.
25
Alternativamente, la invención incluye el análisis de las concentraciones de lípidos, relaciones lípido-lípido y/o relaciones de concentración lípido-clínica en muestras de un sujeto que no ha recibido todavía terapia basada en estatina o terapia con cualquier otro inhibidor HMG-CoA reductasa.
30 De acuerdo con los aspectos y realizaciones de la invención descrita y reivindicada en el presente documento, la estatina se puede seleccionar del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, fluvastatina XL, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina.
La recogida de la información sobre un marcador lipidómico o un perfil lipidómico de una muestra biológica de un 35 paciente, se puede llevar a cabo mediante varias técnicas químicas y analíticas de alta resolución. Técnicas analíticas adecuadas incluyen pero no se limitan a espectrometría de masas y espectroscopia de resonancia nuclear. Para recopilar el perfil lipídico a partir de una muestra biológica puede utilizarse cualquier técnica de alta resolución capaz de resolver lípidos o clases de lípidos de manera individual y que proporcione información estructural de los mismos. Para los métodos de la presente invención el nivel del lípido se determina mediante 40 espectrometría de masas, espectroscopia de resonancia magnético nuclear, espectroscopia de fluorescencia o interferometría de polarización dual, un método de separación de alta resolución tal como HPLC o UPLC y/o un inmunoensayo tal como ELISA. De acuerdo con una alternativa o una realización adicional, se puede detectar y/o cuantificar un analito en una muestra combinando el analito con una porción de unión capaz de unirse específicamente al analito. La porción de unión puede incluir, por ejemplo, un miembro de una pareja ligando- 45 receptor, i.e., un par de moléculas capaces de tener una interacción de unión específica. La porción de unión puede también incluir, por ejemplo, un miembro de una pareja de unión específica, tal como anticuerpo-antígeno, enzima- sustrato, ligandos basados en ácido nucleico, otros ligandos proteína, u otras parejas de unión específica conocidas en el estado de la técnica. En una realización preferida, el perfil lipidómico es recopilado por espectrometría de masas (MS), en donde el instrumento de MS se puede acoplar a métodos de infusión directa y métodos de 50 separación de alta resolución tal como HPLC o HPLC. La cantidad de lípidos o clases de lípidos individuales en el perfil lipidómico recopilado se usa cuando se compara el perfil lipídico recogido con un control.
Los métodos de la presente invención se pueden usar para determinar el riesgo de que dicho paciente desarrolle CVD, determinar señales de alerta tempranas de CVD en dicho paciente, determinar o predecir la ocurrencia de la 55 aterosclerosis en un paciente y/o predecir y/o diagnosticar CVD y/o complicaciones de CVD que incluyen la muerte, infarto de miocardio (MI), angina de pecho, ataque transisquémico (TIA) e ictus.
En una realización descrita en el presente documento, se proporciona un método para tratar o prevenir la aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tales como AMI o muerte por CVD en un sujeto que lo 60 necesita. El método comprende administrar una dosis terapéuticamente efectiva de un fármaco capaz de modular una o más de las concentraciones de lípido, relación(es) lípido-lípido o relación(es) de concentración lípido-clínica descritos en las Tablas 5-10 o 17-23, en donde la dosis es tal que dicha una o más concentraciones de lípido, relación(es) lípido-lípido o relación(es) de concentración lípido-clínica en una muestra de dicho sujeto no cambia significativamente cuando se compara con (a) concentración/concentraciones de lípido correspondiente(s), (a) 65 relación(es) lípido-lípido correspondiente(s) o (a) relación(es) de concentración lípido-clínica correspondientes en un control, p.ej., una muestra control. En una realización preferida, el fármaco es una estatina u otro inhibidor HMG CoA
reductasa. Estatinas particularmente preferidas en este sentido son atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, fluvastatina XL, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina o simvastatina. En otra realización preferida, el fármaco es niacina (ácido nicotínico); un inhibidor de absorción del colesterol, tal como ezetimiba o SCH-48461; un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP), tal como torcetrapib, anacetrapib o JTT- 5 705; secuestrantes de ácidos biliares, tal como colesevelam, colestiramina y colestipol; o un fibrato, tal como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, y bezafibrato. Alternativamente, también puede ser fitoesterol.
También se proporciona un lípido según se describe en el presente documento, p. ej., un lípido de cualquiera de las Tablas 5, 8, 17, 18 o 23, para su uso en la prevención o tratamiento de un sujeto en riesgo de desarrollar o sufrir 10 aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones tales como AMI o muerte por CVD, en donde dicho lípido es para ser tomado como suplemento dietético o un medicamento. De la misma manera se describe un método de tratamiento correspondiente. De la misma manera, se describe un modulador para su uso en la modulación de una concentración de lípido, relación lípido-lípido o una relación de concentración lípido-clínica según se describe en el presente documento, p.ej., en las Tablas 5-10 o 17-23, en un sujeto con riesgo a desarrollar, o a sufrir, aterosclerosis 15 o CVD y/o una o más de sus complicaciones tales como AMI o muerte por CVD. De la misma manera se describe un método correspondiente de tratamiento. En una realización adicional, dicho modulador es una molécula pequeña, una molécula RNA antisentido, un RNA pequeño de interferencia (siRNA) o un lípido natural o modificado.
En una realización descrita en el presente documento, se usa un anticuerpo contra cualquiera de los lípidos en la 20 Tablas 5-10 o 17-23 para predecir y/o diagnosticar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, tales como AMI o muerte por CVD. El anticuerpo se puede utilizar en la prevención o tratamiento de la aterosclerosis o CVD y/o una o más de las complicaciones en un sujeto.
Cualquiera de los métodos de la presente invención se puede usar en un sujeto que ha sufrido un acontecimiento de 25 afección cardiovascular tal como angina de pecho, infarto de miocardio y muerte cardiovascular.
También está englobada en la presente invención un kit para predecir o detectar aterosclerosis o CVD o llevar a cabo cualquiera de los métodos o usos de la presente invención, en donde el kit comprende un patrón lipídico seleccionado de los lípidos en las Tablas 5 u 8, o uno de los lípidos de las Tablas 5, 8, 17, 18 o 23, uno o más 30 marcadores lipidómicos control, un anticuerpo contra uno de dichos lípidos y reactivos para llevar a cabo el método.
Breve Descripción de las Figuras
Figura 1. Comparación de concentraciones de lípidos moleculares y biomarcadores de CVD tradicionales en sujetos 35 control y pacientes con CVD. El eje X indica el cambio del porcentaje de un determinado lípido entre casos y controles. El eje Y indica el valor de p correspondiente para el cambio. Los biomarcadores tradicionales, tales como LDL colesterol, HDL colesterol, apoB, apoA1, colesterol total, están representados con círculos negros. Los lípidos moleculares cuantificados se representan como estrellas. Los datos muestran que varios marcadores lipídicos moleculares son superiores a los marcadores clínicos tradicionales.
40
Figura 2. Concentraciones de ceramida y cerebrósido en fracciones de lipoproteína derivadas de sujetos moderadamente hipercolesterolémicos pero por lo demás sanos (n=18). Estos datos muestran que las ceramidas y los cerebrósidos se unen a partículas de apoliproteína en sangre. Así, puede ser informativo analizar biomarcadores lipídicos también en fracciones lipoproteicas con el fin de conseguir más información precisa ya que las partículas 45 HDL están relacionadas con el transporte inverso de lípidos y las partículas LDL están transportando lípidos del hígado a los tejidos periféricos. Es posible que el valor diagnóstico/predictivo del HDL unido a lípido pueda ser diferente del del LDL unido.
Figura 3. Se estudió el efecto de la ezetimiba 10 mg, simvastatina 40 mg o una combinación de ezetimiba 10 mg y 50 simvastatina 40 mg en el lipidoma de plasma en sujetos con hipercolesterolemia moderada pero que por lo demás eran sanos (n=24 en cada grupo de tratamiento). Esta figura ilustra los cambios específicos con el tratamiento en fosfolípidos moleculares sugiriendo que la medición lipidómica se puede usar para caracterizar la eficacia de los tratamientos modificadores de lípidos de manera más minuciosa que con bioquímica clínica tradicional.
55 Descripción Detallada de la Invención
Definiciones:
Enfermedad vascular coronaria/enfermedad cardiovascular (CVD) tiene su significado general en el estado de la 60 técnica y se usa para clasificar numerosas afecciones que afectan a corazón, válvulas de corazón, sangre y vasculatura del cuerpo. Las enfermedades cardiovasculares incluyen la disfunción endotelial, la enfermedad arterial coronaria, angina de pecho, infarto de miocardio, aterosclerosis, fallo coronario congestivo, hipertensión, enfermedad cerebrovascular, ictus, ataques isquémicos transitorios, trombosis venosa profunda, enfermedad arterial periférica, cardiomiopatía, arritmias, estenosis aórtica, y aneurisma. Tales enfermedades frecuentemente implican 65 aterosclerosis. En una realización preferida, la enfermedad cardiovascular es una enfermedad cardiovascular asociada con aterosclerosis.
CAD es una enfermedad arterial coronaria, AMI es infarto agudo de miocardio, ACS es el síndrome coronario agudo, CAC es calcificación arterial coronaria, RCT es transporte de colesterol inverso, LDL es lipoproteína de baja densidad, HDL es lipoproteína de alta densidad, LDL-C es lipoproteína de baja densidad-colesterol, HDL-C es 5 lipoproteína de alta densidad-colesterol, ApoA es apolipoproteína A, ApoB es apolipoproteína B, ApoC es apolipoproteína C, MS es espectrometría de masas, HPLC es cromatografía líquida de alta resolución, y UPLC es cromatografía líquida de ultra-resolución.
Como se usa en el presente documento, “un sujeto” incluye todos los mamíferos, incluyendo sin limitaciones 10 humanos pero también, primates no humanos, perros, gatos, caballos, ovejas, cabras, vacas, conejos, cerdos y roedores.
Una "muestra" se define como cualquier muestra biológica obtenida de un sujeto o un grupo o población de sujetos. Para los propósitos de la presente invención, la muestra biológica puede ser sangre total, suero sanguíneo o plasma 15 sanguíneo. También puede ser una muestra de tejido. Sin embargo, una realización preferida es donde la muestra biológica es plasma o suero. Tomar una muestra de sangre de un paciente es parte de la práctica clínica normal. La muestra de sangre se puede tomar con respecto a, por ejemplo, medición de niveles de colesterol en los pacientes. Se puede preparar la muestra de sangre recogida y se puede separar el suero o plasma mediante técnicas bien conocidas por el experto en la materia. Las muestras de sangre venosa se pueden recoger de los pacientes usando 20 una aguja y tubos de plástico BD Vacutainer® o tubos de plástico Vacutainer® Plus (los tubos de plástico BD Vacutainer® SST™ contienen sílice por recubrimiento por spray y un gel polímero para la separación del suero). El suero se puede separar por centrifugación a 1300 RCF durante 10 min a temperatura ambiente y almacenar en tubos pequeños de plástico a -80°C.
25 Para los propósitos de la presente invención, los lípidos del análisis Lipidómico se denominaron de acuerdo con la siguiente nomenclatura: CE es éster de colesterol, Cer es ceramida, DAG es diacilglicerol, PC O es PC éter-unido, GD es disialogangliósidos, GlcCer es galactosil- y glucosilceramidas, GM es monosialogangliósidos, LacCer es lactosilceramidas, LPC es lisofosfatidilcolina, PC es fosfatidilcolina, PE es fosfatidiletanolamina, PI es fosfatidilinositol, SM es esfingomielina, S1P es esfingosina-1 -fosfato.
30
La nomenclatura X:Y indica, X el número de átomos de carbono totales en las porciones de ácido(s) graso(s) de la molécula, e Y el número total de dobles enlaces en la(s) porción/porciones de ácido graso de la molécula.
La nomenclatura A/B indica, para una molécula de DAG y PC, los tipos A y B de las porciones de ácido graso unidos 35 al esqueleto de glicerol de la molécula.
La nomenclatura (dC/A) indica, para una molécula de Cer, GD, GlcCer, GM, LacCer, y SM, C el tipo de base de cadena larga con una porción de ácido graso unida a una amida A.
40 Para una molécula de GD y GM, la siguiente enumeración (p.ej. GM2 y GM3) caracteriza la secuencia de carbohidratos.
La expresión “comparado con una muestra control” tal y como se usa en el presente documento se entenderá que incluye realizaciones en las que se analizan en realidad las muestras control con respecto a un marcador lipidómico 45 de interés, es decir, con respecto a la concentración de uno o más de los lípido(s), relaciones lípido-lípido o relaciones de concentración lípido-clínica o combinaciones de las mismas tal y como se describe de manera específica en el presente documento en relación con varios aspectos y realizaciones de la presente invención. Se entenderá, sin embargo, que la expresión anterior también incluye realizaciones en las que la información correspondiente sobre dicho marcador lipidómico en dicha muestra control se extrae simplemente de literatura o ha 50 sido determinada, calculada o extrapolada anteriormente, o todavía se ha de determinar, calcular o extrapolar.
Tal y como se usa en el presente documento, el término “anticuerpo” incluye anticuerpos monoclonales y policlonales, anticuerpos enteros, fragmentos de anticuerpos y subfragmentos de anticuerpo que muestran unión específica a dicho lípido. Así, “anticuerpos” adecuados pueden ser inmunoglobulinas completas de cualquier clase, 55 por ejemplo, IgG, IgM, IgA, IgD, IgE, anticuerpos quiméricos o anticuerpos híbridos con especificidades duales o múltiples a antígeno o epítopo, o fragmentos, p.ej., F(ab')2, Fab', Fab y similares, incluyendo fragmentos híbridos y además incluye cualquier inmunoglobulina o cualquier proteína natural, sintética o modificada genéticamente que actúa como un anticuerpo uniéndose a un anticuerpo específico para formar un complejo. El término "anticuerpo" engloba fragmentos de anticuerpos de unión a antígeno (p.ej. anticuerpos de cadena sencilla, fragmentos Fab, 60 F(ab')2, un fragmento Fd, un fragmento Fv y fragmentos dAb) así como anticuerpos completos. Por ejemplo, las moléculas Fab se pueden expresar y ensamblar en un hospedador transformado genéticamente como E. coli. Hay disponible un sistema vector lambda, así, para expresar una población de Fab's con una diversidad potencial igual o superior a la del sujeto que genera el anticuerpo predecesor. Véase Huse WD, et al., Science 1989, 246:1275-81. Tales Fab's están incluidos en la definición de "anticuerpo”. Se puede determinar la capacidad de una determinada 65 molécula, incluyendo un fragmento o subfragmento de anticuerpo, para actuar como un anticuerpo y unirse específicamente a un antígeno específico, mediante ensayos de unión conocidos en el estado de la técnica, por
ejemplo, usando el antígeno de interés como patrón de unión.
Los anticuerpos contra lípidos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, se pueden inmunizar ratones con un lípido con 5 adyuvante. Se recogen los esplenocitos como un pool de los ratones a los que se les administró 3 inmunizaciones en intervalos de 2 semanas con sangrados de prueba llevados a cabo en semanas alternativas para las titraciones de anticuerpo en suero. Se preparan los esplenocitos en 3 alícuotas que se usan inmediatamente en experimentos de fusión o bien se almacenan en nitrógeno líquido para su uso en fusiones futuras.
10 Los experimentos de fusión se llevan a cabo según el procedimiento de Stewart & Fuller, J. Immunol. Methods 1989, 123:45-53. Se criban los sobrenadantes de los pocillos con híbridos crecientes mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA) para secretores de anticuerpo monoclonal (MAb) en placas de ELISA de 96 pocillos revestidos con dicho lípido. Los cultivos ELISA positivos se clonaron limitando diluciones, resultando habitualmente en hibridomas establecidos a partir de colonias únicas después de 2 experimentos de clonación en serie.
15
Ejemplos Ejemplo 1
20 Materiales y Métodos
1) El estudio de salud cardiovascular y riesgo de Ludwigshafen (LURIC) es un estudio prospectivo continuo de actualmente > 3800 individuos de ascendencia alemana en los que se han definido o descartado fenotipos 25 cardiovasculares y metabólicos CAD, MI, dislipidemia, hipertensión, síndrome metabólico y diabetes mellitus usando metodologías estandarizadas con todos los participantes del estudio. Desde 1997 a 2002 aproximadamente unos 3800 pacientes fueron reclutados en el centro cardíaco en Ludwigshafen.
Criterios de inclusión para LURIC fueron:
30
Ascendencia alemana (limitación de heterogeneidad genética)
Estabilidad clínica (excepto para síndromes coronarios agudos:ACS)
Disponibilidad de un angiograma coronario
35 Criterios de exclusión fueron:
Cualquier enfermedad aguda diferente de ACS
Cualquier enfermedad crónica donde predomine una afección no cardíaca Un historial de neoplasia en los últimos 5 años 40
Después del consentimiento informado escrito, se llevó a cabo un examen inicial que consistió en un cuestionario de historial familiar e individual estandarizado y un muestreo extensivo de sangre venosa en ayunas a primera hora de la mañana. A todos los individuos sin diabetes mellitus y terapia a insulina conocida, se les realizó el test de tolerancia a glucosa oral. Las muestras de sangre de los pacientes han sido y serán usadas en los análisis 45 bioquímicos y genético-moleculares.
El estudio LURIC tiene por objetivo proporcionar una fuente bien definida para el estudio de factores de riesgo medioambientales y genéticos y sus interacciones así como el estudio de relaciones funcionales entre la variación génica y el fenotipo bioquímico (genómica funcional) o respuesta a medicación (farmacogenómica). El seguimiento 50 continuo a largo plazo de los acontecimientos clínicos permite estudiar la importancia pronóstica de variantes genéticas comunes (polimorfismos) y biomarcadores de plasma. En el presente estudio de biomarcadores los inventores compararon los casos de enfermedad extremos con controles, un total de 58 sujetos. Los sujetos con un nivel mínimo de aterosclerosis en el angiograma y sin acontecimientos cardiovasculares durante el seguimiento, se usaron como controles, mientas que el grupo de casos tenía aterosclerosis severa basada en la angiopatía a nivel 55 basal y además murieron durante el seguimiento debido a acontecimientos cardiovasculares agudos. Los usuarios de fármacos que disminuían los lípidos fueron excluidos de ambos grupos, con el fin de obtener una comparación lipidómica objetiva entre los dos grupos. El estudio LURIC permite comparar sujetos que no tienen niveles elevados en suero de los biomarcadores lipídicos conocidos incluyendo colesterol total, lipoproteína de baja densidad- colesterol (LDL-C) y/o apolipoproteína B (ApoB). La selección de sujetos se describe en la Tabla 1.
60
Tabla 1. Características de antecedentes para pacientes LURIC analizados por lipidómica
Variable Controles (n=40) Cases (n=18)
65 Edad (promedio) 64.5 65.2
LDL-C (mg/dL) 123 114
- HDL-C (mg/dL)
- 42 37
- Pacientes DM2
- 7 10
- Fumadores
- 5 4
(activos o algo menos de 3 años antes del muestreo)
5
Definición de los casos: todos los casos tenían una afección de dos (n= 3) o tres (n= 15) vasos sanguíneos (> 50% estenosis) en un angiograma coronario y murieron debido a CVD durante el seguimiento.
Definición de controles: no aterosclerosis clínicamente significativa en angiogramas coronarios (% de estenosis máx. 10 <= 10%). No hubo acontecimientos de CVD durante el seguimiento.
2) En el estudio de placa aterosclerótica del hospital de Sahlgrenska (SHAPS) se extrajeron quirúrgicamente 12 placas de arteria carótida y se obtuvieron y analizaron las muestras de plasma de los mismos individuos. Las muestras de plasma de los sujetos control libres de enfermedades ateroscleróticas se analizaron como muestras 15 control.
Ejemplo 2
Métodos analíticos
20
Espectrometría de masas dirigida a Lipidómica
Se usaron la infusión directa acoplada en tándem a espectrometría de masas, es decir lipidómica global, y dos aproximaciones de espectrometría de masas en tándem con cromatografía líquida (LC-MS/MS), es decir, lipidómica 25 de ceramidas y cerebrósidos y lipidómica de gangliósidos, para identificar biomarcadores lipídicos del riesgo de enfermedad arterial coronaria (cVD), analizando las especies lipídicas moleculares en suero, plasma y placas de arteria carótida humanas. Los métodos aplicados se optimizaron especialmente para la cuantificación de ésteres de colesterol (CE), fosfatidilcolinas (PC), lisofosfatidilcolinas (LPC) y otros lisofosfolípidos (LPL), fosfatidilcolinas enlazadas por éter (PC O), y otros fosfolípidos unidos por éter (PL O), fosfatidilserinas (PS), fosfatidiletanolaminas 30 (PE), fosfatidilgliceroles (PG), fosfatidilinositoles (PI), ácidos fosfatídicos (PA), diacilgliceroles (DAG), ceramidas (Cer), glucosilceramidas (GlcCer), lactosilceramidas (LacCer), monosialogangliósidos (GM), disialogangliósidos (GD), trisialogangliósidos (GT), y cuatrosialogangliósidos (GQ).
Se usaron los siguientes materiales de acuerdo con los métodos. Metanol, agua, acetonitrilo, ácido fórmico, metanol, 35 isopropanol, acetato de amonio, ácido acético, cloruro potásico, hidroxitolueno butilado (BHT) y cloroformo grado para HPLC o LC-MS fueron comprados de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA).
La columna de HPLC (Acquity BEH C18, 2.1 x 50 mm id. 1.7 pm) fue comprada de Waters (Milford, MA, USA). La precolumna de HPLC (Widepore C18 4 x 2.0mm) fue comprada de Phenomenex. (Torrance, CA, USA). Todo el 40 material de laboratorio usado para la extracción era resistente a cloroformo. Puntas con filtro resistentes a aerosol (Molecular BioProducts) y tubos Eppendorf de 2 ml con cierre de seguridad, placas de PCR de 96 pocillos win.tec, y láminas de termosellado Pierce-it-lite fueron compradas de VWR International (West Chester, PA, USA). Puntas con filtro CO-RE y Uniplacas de 96 pocillos de 2 ml fueron adquiridos de Hamilton Robotics (Bonaduz, Switzerland). Los patrones lipídicos sintéticos se consiguieron de Avanti Polar Lipids (Alabaster, AL, USA) y Matreya (Pleasant Gap, 45 PA, USA).
Los lípidos se extrajeron en cloroformo:metanol de acuerdo con los siguientes protocolos. Se inyectaron muestras con cantidades conocidas de patrones internos sintéticos no endógenos para la normalización de los datos y la cuantificación lipídica endógena. En el análisis lipidómico global; LPC 17:0, PC 17:0/17:0, PA 17:0/17:0, PE 50 17:0/17:0, PG 17:0/17:0, PS 17:0/17:0, DAG 17:0/17:0, D6-CE 18:0, en lipidómica de ceramidas y de cerebrósidos; Cer d18:1/17:0, D3-LacCer d18:1/16:0, y D3-GlcCer d18:1/16:0, y en lipidómica de gangliósidos; D3-GM1 d18:1/18:0, se usaron como patrones internos. Los patrones externos sintéticos no endógenos inyectados después de la extracción se usaron para controlar la cualidad. Las soluciones stock patrones se prepararon disolviendo cantidades pesadas adecuadas de cada patrón en cloroformo:metanol (2: 1, V:V) con el fin de conseguir una 55 concentración final de 500 pM. Se creó una mezcla patrón interna que contenía cada uno de los stocks patrón y se usó en la extracción de lípidos.
Se pusieron en hielo las muestras y las muestras de control de calidad para cada lote de extracción. Las muestras de placa arterial carótida se pesaron en hielo usando una criocaja y se homogeneizaron en metanol al 70% en agua 60 enfriada con hielo. Los adaptadores del mezclador Mill 301 Teflon™ se mantuvieron a -20°C. La homogenización se llevó a cabo a 15-25 Hz durante 2-15 minutos con el mezclador Mill 301 (Retch GmbH, Germany).
La extracción de lípidos de las muestras humanas se llevó a cabo de manera automática usando un sistema MICROLAB STAR Hamilton (Hamilton Robotics, Suiza). De las muestras bien mezcladas se pusieron alícuotas en 65 una Uniplaca de Whatman de 96 pocillos de 2 ml que contenía metanol enfriado con hielo y BHT al 0.1%. Se usaron 5 pl de suero y plasma y 30 pl de placas arteriales de carótida para la lipidómica global y de ceramidas y
cerebrósidos y se usaron 100 pl de suero y plasma y 200 pl de placas de arteria carótida para la lipidómica de gangliósidos. Las muestras se mezclaron vigorosamente en cada etapa del protocolo de extracción. La extracción se llevó a cabo a temperatura ambiente añadiendo un volumen adecuado de la mezcla interna patrón y cloroformo, y metanol y agua en el caso de la lipidómica de gangliósidos. En la lipidómica global y de ceramidas y cerebrósidos, la 5 separación de la fase orgánica se facilitó añadiendo ácido acético 20 mM y centrifugando la placa durante 5 min a 500 x g. La fase orgánica se transfirió a una nueva uniplaca Whatman de 96 pocillos de 2 mL. La fase que contenía el agua remanente se lavó con el volumen adecuado de cloroformo seguido de centrifugación. Las dos fases orgánicas se recogieron y evaporaron con N2 hasta sequedad. Los extractos lipídicos se volvieron a disolver, a continuación, en cloroformo:metanol (1:2, v:v) incluyendo la adición del patrón externo sintético. En la lipidómica de 10 gangliósidos, después de mezclar meticulosamente, se recogió el sobrenadante después de 30 min de centrifugación a 2000 x g. El pellet restante se volvió a extraer con el volumen adecuado de agua y cloroformo:metanol (1:2, v:v) y se recogió el sobrenadante de la misma manera que antes. El sobrenadante recogido se sometió a partición de solvente mediante adición de agua e inversión de los tubos con las muestras. La fase superior se recogió después de 30 min de centrifugación a 2000 x g. La fase inferior se volvió a extraer de manera 15 meticulosa con cloruro de potasio y la fase superior resultante se recogió como se ha mencionado más arriba. Las fases superiores se recogieron y evaporaron con N2 hasta sequedad. Los extractos de lípidos se volvieron a disolver, a continuación, en cloroformo:metanol (1:2, v:v). Los extractos se almacenaron en tubos Eppendorf de 2 mL con cierre de seguridad a -20°C antes del análisis de MS. Los volúmenes requeridos de extractos lipídicos se cogieron en alícuotas en placas de PCR de 96 pocillos Eppendorf twin.tec y la placa se selló con calor con una lámina de 20 aluminio para evitar la evaporación.
En la lipidómica global, los extractos lipídicos se analizaron en un espectrómetro de masas con trampa de iones híbrido triple cuadrupolo/lineal (QTRAP 5500, AB Sciex) equipado con una fuente de nanoflujo robótica (NanoMate HD, Advion Biosciences). Los instrumentos operaron en modos de ión positivo y negativo. En ión positivo, el voltaje 25 de spray se fijó de 1.0 a 1.4 kV y en un modo de ión negativo de -1.0 a -1.4 kV. Se usó una presión de gas de 0.30.8 psi y el calentador de interfaz se fijó a 60°C. La energía de colisión (CE) y el potencial de desclusterización (DP) se optimizaron para cada clase de lípido usando patrones sintéticos. La espectrometría de masas operó en modo de resolución de unidad, usando una velocidad de escaneo de 200 Da/s. Se analizaron los lípidos moleculares en modos de ión positivo y negativo usando escaneo de ión precursor múltiple (MPIS) y escaneo de pérdida neutral 30 (NLS). Los escaneos de ión precursor y pérdida neutral usados en modo positivo y negativo se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2. Lipidómica global.
35 Clase de Lípido Fragmento característico PIS o NL [M+H]+ (m/z)
- PC/SM/LPC
- Fosforilcolina 184.1
- DAG
- FA 14:1 283.25
- DAG
- FA 14:0 285.25
- DAG
- FA 16:2 309.25
- 40 DAG
- FA 16:1 311.25
- DAG
- FA 16:0 313.25
- DAG
- FA 17:0 327.25
- DAG
- FA 18:3 335.25
- DAG
- FA 18:2 337.25
- 45 DAG
- FA 18:1 339.25
- DAG
- FA 18:0 341.25
- DAG
- FA 20:5 359.25
- DAG
- FA 20:4 361.25
- DAG
- FA 20:3 363.25
- 50 DAG
- FA 20:2 365.25
- DAG
- FA 20:1 367.25
- CE
- Colestadieno 369.35
- d6-CE
- d6-Colestadieno 375.35
- DAG
- FA 22:6 385.30
- 55 DAG
- FA 22:5 387.30
- DAG
- FA 22:4 389.30
- DAG
- FA 22:3 391.30
- PE/PE-O
- fosforiletanolamina NL 141.0
- PS
- fosforilserina NL 185.0
- 60 PG
- fosforilglicerol +NH4 NL 189.0
- PI
- fosforilinositol +NH4 NL 277.1
- PA/PG/PS/PI
- Glicerofosfato -H2O 153.000
- PC/LPC
- fosforilcolina 168.000
- PA/PGIPS/PIIPC/LPC
- FA 10:1 169.100
- 65 PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 10:0 171.100
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 11:1 183.100
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 11:0 185.200
- PE
- diliso PE -H20 196.000
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 12:1 197.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 12:0 199.200
- 5 PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 13:1 211.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 13:0 213.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 14:2 223.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 14:1 225.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 14:0 227.200
- 10 PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 15:2, O-16:2 237.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 15:1, O-16:1 239.200
- PI
- PI-H2O 241.000
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 15:0 241.200
- PA/PG/PSlPI/PC/LPC
- FA 16:2 251.200
- 15 PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 16:1 253.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 16:0 255.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 20:5-CO2 257.200
- PC/LPC
- D3-FA 16:0 258.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 20:4-CO2 259.200
- 20 PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 17:2 265.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- O-18:2 265.300
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 17:1 267.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 17:0 269.300
- PA/PGlPS/PI/PC/LPC
- FA 18:3 277.200
- 25 PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 18:2 279.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 18:1 281.300
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 18:0 283.300
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 22:5-CO2 285.300
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 22:4-CO2 287.300
- 30 PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 19:2 293.300
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 19:1 295.300
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 19:0 297.300
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 20:5 301.200
- PA/PG/PSIPI/PC/LPC
- FA 20:4 303.200
- 35 PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 20:3 305.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 20:2 307.300
- P AIPGIPSIPI/PC/LPC
- FA 20:1 309.300
- PAlPGIPSIPI/PC/LPC
- FA 20:0 311.300
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 22:6 327.200
- 40 PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 22:5 329.200
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 22:4 331.300
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 22:3 333.300
- PAIPG/PS/PI/PC/LPC
- FA 22:2 335.300
- PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 22:1 337.300
- 45 PA/PG/PS/PI/PC/LPC
- FA 22:0 339.300
- SGalCer
- HSO4 96.9
- PS
- Serina -H2O NL 87.1
En la lipidómica de ceramidas y cerebrósidos y en la de gangliósidos, se llevaron a cabo análisis de cromatografía 50 de alta resolución de la siguiente manera. El aparato cromatográfico consistió en un autosampler CTC HTC PAL (CTC Analytics AG, Suiza), una bomba Rheos Allegro UHPLC (Flux Instruments AG, Switzerland), un set de calentador externo de columna a 60°C para la lipidómica de ceramidas y cerebrósidos y a 45°C para la lipidómica de gangliósidos, y la columna Acquity BEH C18 con una precolumna en línea. Las muestras extraídas, 10 pl cada una, se inyectaron en la precolumna seguida de la columna analítica y se pasó al espectrómetro de masas a una 55 velocidad de flujo de 500 pl/min. En la lipidómica de ceramidas y cerebrósidos, se usó un gradiente A para la separación del analito lipídico con un solvente A que comprendía acetato de amonio 10 mM en agua de grado HPLC que contenía un 0.1% de ácido fórmico y un solvente B de acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo:isopropanol (4:3, V:V) que contenía 0.1% de ácido fórmico. El gradiente se construyó como sigue: 0 min - 65% B; 2 min - 65% B; 2.5 min - 75% B; 17.5 min - 100% B; 22.5 min - 100% B; 22.6 min - 65% B; 25 min - 65% B.
60
En la lipidómica de gangliósidos, se usó un gradiente para la separación de analito lipídico con un solvente A que comprendía acetato de amonio 10 mM en metanol que contenía 0.1% de ácido fórmico, solvente B de acetato de amonio en isopropanol que contenía 0.1% de ácido fórmico y un solvente C de acetato de amonio 10 mM en agua que contenía un 0.1% de ácido fórmico. El gradiente se construyó como sigue: 0 min - 45% A, 15% B, 40% C; 3 min 65 - 45% A, 15% B, 40% C; 3.5 min - 55% A, 25% B, 20% C; 18.5 min - 55% A, 35% B, 10% C; 18.6 min - 60% A, 40% B, 0% C; 28.6 min - 60% A, 40% B, 0% C; 29 min - 45% A, 15% B, 40% C. La aguja de inyección, circuito y jeringa
de inyección se lavaron con isopropanol/metanol entre cada muestra.
Los extractos lipídicos se analizaron por HPLC-MS/MS. Los análisis de MS se llevaron a cabo en un espectrómetro de masas con trampa de iones híbrido triple cuadrupolo/lineal (QTRAP 5500, AB Sciex) equipado con la fuente de 5 iones Turbo V™ (4000 QTRAP, AB Sciex). El instrumental estuvo operando en modos de ión positivo y negativo. El voltaje de la fuente de iones se fijó en 5500V para la lipidómica de ceramidas y cerebrósidos y en -4500V para la lipidómica de gangliósidos, y una temperatura de la fuente a 400°C. La energía de colisión (CE) y el potencial de desclusterización (DP) se optimizaron para cada clase de lípido usando patrones sintéticos. Se aplicó un tiempo de 20 segundos pocillo por cada escaneo. Se usó el modo de escaneo de monitorización de reacción múltiple (MRM). 10 Las transiciones MRM para cada especie lipídica se resumen en las Tablas 3 y 4.
Tabla 3. Lipidómica de ceramidas y cerebrósidos.
- Lípido [M+H]+
- (m/z) Producto [M+ H]+(m/z)
- 15 Cer(d18:0/16:0)
- 540.5 266.25
- Cer(d18:0/18:0)
- 568.6 266.25
- Cer(d18:0/20:0)
- 596.6 266.25
- Cer(d18:0/22:0)
- 624.6 266.25
- Cer(d18:0/24:0)
- 652.7 266.25
- 20 Cer(d18:0/24:1)
- 650.6 266.25
- Cer(d18:0/26:0)
- 680.7 266.25
- Cer(d18:0/26:1)
- 678.7 266.25
- Cer(d18:1/16:0)
- 538.5 264.25
- Cer(d18:1/18:0)
- 566.5 264.25
- 25 Cer(d18:1/20:0)
- 594.6 264.25
- Cer(d18:1/22:0)
- 622.6 264.25
- Cer(d18:1/24:0)
- 650.6 264.25
- Cer(d18:1/24:1)
- 648.6 264.25
- Cer(d18:1/26:0)
- 678.7 264.25
- 30 Cer(d18:1/26:1)
- 676.7 264.25
- GlcCer(d18:0/16:0)
- 702.6 266.25
- GlcCer(d18:0/18:0)
- 730.6 266.25
- GlcCer(d18:0/20:0)
- 758.6 266.25
- GlcCer(d18:0/22:0)
- 786.7 266.25
- 35 GlcCer(d18:0/24:0)
- 814.7 266.25
- GlcCer(d18:0/24:1)
- 812.7 266.25
- GlcCer(d18:0/26:0)
- 842.7 266.25
- GlcCer(d18:0/26:1)
- 840.7 266.25
- GlcCer(d18:1/16:0)
- 700.6 264.25
- 40 GlcCer(d18:1/18:0)
- 728.6 264.25
- GlcCer(d18:1/20:0)
- 756.6 264.25
- GlcCer(d18:1/22:0)
- 784.7 264.25
- GlcCer(d18:1/24:0)
- 812.7 264.25
- GlcCer(d18:1/24:1)
- 810.7 264.25
- 45 GlcCer(d18:1/26:0)
- 840.7 264.25
- GlcCer(d18:1/26:1)
- 838.7 264.25
- LacCer(d18:1/16:0)
- 862.6 264.25
- LacCer(d18:1/18:0)
- 890.7 264.25
- LacCer(d18:1/20:0)
- 918.7 264.25
- 50 LacCer(d18:1/22:0)
- 946.7 264.25
- LacCer(d18:1/24:0)
- 974.7 264.25
- LacCer(d18:1/24:1)
- 972.7 264.25
- LacCer(d18:1/26:0)
- 1002.8 264.25
- LacCer(d18:1/26:1)
- 1000.8 264.25
- 55 LacCer(d18:0/16:0)
- 864.6 266.25
- LacCer(d18:0/18:0)
- 892.7 266.25
- LacCer(d18:0/20:0)
- 920.7 266.25
- LacCer(d18:0/22:0)
- 948.7 266.25
- LacCer(d18:0/24:0)
- 976.7 266.25
- 60 LacCer(d18:0/24:1)
- 974.7 266.25
- LacCer(d18:0/26:0)
- 1004.8 266.25
- LacCer(d18:0/26:1)
- 1002.8 266.25
- Cer(d18:1/16:0)-OH
- 554.5 264.25
- Cer(d18:1/18:0)-OH
- 582.5 264.25
- 65 Cer(d18:1/20:0)-OH
- 610.6 264.25
- Cer(d18:1/22:0)-OH
- 638.6 264.25
Cer(d18:1/24:0)-OH 666.6
Cer(d18: 1/24: 1)-OH 664.6
Cer(d18:1/26:0)-OH 694.7
Cer(d18:1/26:1)-OH 692.7
5 IS D3-LacCer d18:1/16:0 865.6
IS D3-GluCer d18:1/16:0 703.7
IS Cer d18:1/17:0 552.5
ES Cer d17:1/18:0 552.5
10 Tabla 4. Lipidómica de Gangliósidos.
Lípido
GQ1-d18:1/16:0 GQ1-d18:1/18:0 15 GQ1-d18:1/20:0 GQ1-d18:1/21:0 GQ1-d18:1/22:0 GQ1-d18:1/22:1 GQ1-d18:1/23:0 20 GQ1-d18:1/24:0 GQ1-d18:1/24:1 GQ1-d18:1/24:2 GT1-d18:1/16:0 GT1-d18:1/18:0 25 GT1-d18: 1/20:0 GT1-d18: 1/21:0 GT1-d18:1/22:0 GT1-d18:1/22:1 GT1-d18:1/23:0 30 GTI -d18: 1/24:0 GT1-d18:1/24:1 GT1-d18:1/24:2 GT2-d18:1/16:0 GT2-d18:1/18:0 35 GT2-d18:1/20:0 GT2-d18:1/21:0 GT2-d18:1/22:0 GT2-d18:1/22:1 GT2-d18:1/23:0 40 GT2-d18:1/24:0 GT2-d18:1/24:1 GT2-d18:1/24:2 GT3-d18:1/16:0 GT3-d18:1/18:0 45 GT3-d18:1/20:0 GT3-d18:1/21:0 GT3-d18:1/22:0 GT3-d18:1/22:1 GT3-d18:1/23:0 50 GT3-d18:1/24:0 GT3-d18:1/24:1 GT3-d18:1/24:2 GD1-d18:1/16:0 GD1-d18:1/18:0 55 GD1-d18:1/20:0 GD1-d18:1/21:0 GD1-d18:1/22:0 GD1-d18:1/22:1 GD1-d18:1/23:0 60 GD1-d18:1/24:0 GD1-d18:1/24:1 GD1-d18:1/24:2 GD2-d18:1/16:0 GD2-d18:1/18:0 65 GD2-d18:1/20:0 GD2-d18:1/21:0
- 264.25
- 264.25
- 264.25
- 264.25
- 264.25
- 264.25
- 264.25
- 250.25
- [M-H]- (m/z)
- Producto [M-H]- (m/z)
- 1194.6
- 290.1
- 1208.6
- 290.1
- 1222.6
- 290.1
- 1229.6
- 290.1
- 1236.6
- 290.1
- 1235.6
- 290.1
- 1243.6
- 290.1
- 1250.6
- 290.1
- 1249.6
- 290.1
- 1248.6
- 290.1
- 1049.0
- 290.1
- 1063.0
- 290.1
- 1077.0
- 290.1
- 1084.0
- 290.1
- 1091.1
- 290.1
- 1090.1
- 290.1
- 1098.1
- 290.1
- 1105.1
- 290.1
- 1104.1
- 290.1
- 1103.1
- 290.1
- 968.0
- 290.1
- 982.0
- 290.1
- 996.0
- 290.1
- 1003.0
- 290.1
- 1010.0
- 290.1
- 1009.0
- 290.1
- 1017.0
- 290.1
- 1024.1
- 290.1
- 1023.1
- 290.1
- 1022.1
- 290.1
- 866.5
- 290.1
- 880.5
- 290.1
- 894.5
- 290.1
- 901.5
- 290.1
- 908.5
- 290.1
- 907.5
- 290.1
- 915.5
- 290.1
- 922.5
- 290.1
- 921.5
- 290.1
- 920.5
- 290.1
- 903.5
- 290.1
- 917.5
- 290.1
- 931.5
- 290.1
- 938.5
- 290.1
- 945.5
- 290.1
- 944.5
- 290.1
- 952.5
- 290.1
- 959.5
- 290.1
- 958.5
- 290.1
- 957.5
- 290.1
- 822.4
- 290.1
- 836.5
- 290.1
- 850.5
- 290.1
- 857.5
- 290.1
GD2-d18:1/22:0 GD2-d18:1/22:1 GD2-d18:1/23:0 GD2-d18:1/24:0 5 GD2-d18:1/24:1 GD2-d18:1/24:2 GD3-d18:1/16:0 GD3-d18:1/18:0 GD3-d18:1/20:0 10 GD3-d18:1/21:0 GD3-d18:1/22:0 GD3-d18;1/22:1 GD3-d18:1/23:0 GD3-d18:1/24:0 15 GD3-d18:1/24:1 GD3-d18:1/24:2 GM1-d18:1/16:0 GM1-d18:1/18:0 GM1-d18:1/20:0 20 GM1-d18:1/21:0 GM1-d18:1/22:0 GM1-d18:1/22:1 GM1-d18:1/23:0 GM1-d18:1/24:0 25 GM1-d18:1/24:1 GM1-d18:1/24:2 GM2-d18:1/16:0 GM2-d18:1/18:0 GM2-d18:1/20:0 30 GM2-d18:1/21:0 GM2-d18:1/22:0 GM2-d18:1/22:1 GM2-d18:1/23:0 GM2-d18:1/24:0 35 GM2-d18:1/24:1 GM2-d 18:1/24:2 GM3-d18:1/16:0 GM3-d18:1/18:0 GM3-d18:1/20:0 40 GM3-d18:1/21:0 GM3-d18:1/22:0 GM3-d18:1/22:1 GM3-d18:1/23:0 GM3-d18:1/24:0 45 GM3-d18:1/24:1 GM3-d18:1/24:2
IS D3-GM1 -d18:1/18:0 1547.8
- 864.5
- 290
- 863.5
- 290
- 871.5
- 290
- 878.5
- 290
- 877.5
- 290
- 876.5
- 290
- 720.9
- 290
- 734.9
- 290
- 748.9
- 290
- 755.9
- 290
- 762.9
- 290
- 761.9
- 290
- 769.9
- 290
- 777.0
- 290
- 776.0
- 290
- 775.0
- 290
- 1516.8
- 290
- 1544.8
- 290
- 1572.9
- 290
- 1586.9
- 290
- 1600.9
- 290
- 1598.9
- 290
- 1614.9
- 290
- 1628.9
- 290
- 1626.9
- 290
- 1624.9
- 290
- 1354.7
- 290
- 1382.8
- 290
- 1410.8
- 290
- 1424.8
- 290
- 1438.8
- 290
- 1436.8
- 290
- 1452.8
- 290
- 1466.9
- 290
- 1464.9
- 290
- 1462.9
- 290
- 1151.7
- 290
- 1179.7
- 290
- 1207.7
- 290
- 1221.7
- 290
- 1235.8
- 290
- 1233.8
- 290
- 1249.8
- 290
- 1263.8
- 290
- 1261.8
- 290
- 1259.8
- 290
290.1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
El procesamiento de datos se hizo de la siguiente manera. Se determinó el tiempo de retención (en modo LC) y se 50 identificó cada pico usando patrones endógenos y experimentos Adquisición dependiente de Información (IDA), cuando era aplicable. Se procesaron los datos en bruto según el pico detectado y el tiempo de retención (en modo LC) de manera automatizada. Se aplicó un corte exigente para separar el ruido de fondo de los picos de lípidos reales. Se controló cada muestra y sólo se aceptaba si cumplía con los criterios de aceptación estrictos. Las cuentas de área de pico (cps) de los picos detectados se convirtieron en una lista con los correspondientes nombres de los 55 lípidos. Los lípidos se normalizaron con el patrón interno respectivo y el volumen de muestra o peso de tejido para recuperar sus concentraciones.
Se usaron diferentes controles de calidad en los análisis de lipidómica. Antes del análisis de las muestras se obtuvo una línea de calibración usando patrones sintéticos o aislados. Los patrones sintéticos se escogieron a partir de la 60 aplicación y tenían propiedades similares a analito(s) o lípidos endógenos de interés. La línea de calibración consistió en un mínimo de cinco puntos patrones que cubrían el rango de cuantificación esperado. En la línea de calibración se incluyeron una muestra extraída sin patrón y patrones extraídos sin matriz.
La línea de calibración se usó para determinar el rango de cuantificación dinámico para cada clase de lípido 65 monitorizado, p. ej., los límites de la cuantificación lineal. Puesto que los patrones internos se comportaron como lípidos endógenos, se usaron para cuantificar las especies lipídicas endógenas. Las líneas de calibración se basaron
en los mismos patrones internos que los usados en la cuantificación de lípidos endógenos.
Se determinó en cada muestra extraída para lípidos, la relación de patrones internos sintéticos (IS) con respecto al patrón correspondiente inyectado después de la extracción (ES). La relación de área de pico (cps) de patrón interno 5 respecto a externo (IS/ES) se usó para calcular el coeficiente de variación (CV) en todas las muestras. La relación IS/ES permitió el cálculo de la recuperación de extracción de lípidos.
El control instrumental (IC) se incluyó al inicio, en medio y al final de cada ronda. La muestra de IC analizada era una muestra de plasma de referencia extraída y un conjunto de patrones para seguir el funcionamiento del instrumento, 10 i.e., la variación intra- e interensayo.
Para cada plataforma, se aplicó un corte restrictivo para separar el ruido de fondo de los picos de lípidos concretos. Cada muestra se controló y sólo se aceptó si cumplía con los criterios estrictos de aceptación. Las masas y cuentas de los picos detectados se convirtieron en una lista de los nombres de los correspondientes lípidos. Los lípidos se 15 normalizaron con su patrón interno y volumen de muestra para obtener sus concentraciones.
Análisis estadístico
Se calcularon los cambios de porcentaje en concentraciones de lípidos entre grupos control y de casos como sigue:
20
100 * (AVG[C] en grupo de casos-AVG[C] en grupo control)/AVG[C] en grupo control
La significancia estadística se atribuyó a partir de valores p para t-test patrón.
25 Además, se usaron curvas ROC para encontrar las moléculas lipídicas y los cortes de concentración que separan los mejores casos de los controles. Se calcula la selectividad como el número de casos correctamente identificados dividido por el número total de casos. La especificidad se calcula como el número de controles identificados correctamente dividido por el número total de controles. Selectividad y especificidad se calculan para cada concentración lipídica, relación lípido a lípido y relación de concentraciones de lípido a clínica.
30
Ejemplo 3
Ética
35 El estudio LURIC fue aprobado por el comité de revisión ético en el "Landesarztekammer Rheinland-Pfalz" (Mainz, Alemania). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada uno de los participantes.
El SHAPS fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Universitario de Sahlgrenska y se obtuvieron consentimientos informados de todos los pacientes.
40
Resultados
En el estudio LURIC las concentraciones LDL-colesterol fueron prácticamente idénticas en los dos grupos y, por lo tanto, este marcador usado tradicionalmente no era predictivo ni diagnóstico en enfermedad aterosclerótica en esta 45 población en estudio. Las concentraciones de HDL-colesterol de referencia fueron predictivas de acontecimientos cardiovasculares; niveles superiores se relacionaron con una mejor evolución y los niveles bajos se asociaron con la presencia de acontecimientos cardiovasculares, según se ha establecido en estudios anteriores. Los niveles de HDL-colesterol fueron mayores en los controles que en el grupo de casos, sin embargo la diferencia no fue estadísticamente significativa.
50
Múltiples marcadores lipidómicos aparecieron como predictores significativos de la enfermedad aterosclerótica (Tablas 5-23). Se cuantificaron un total de 289 lípidos moleculares. Los predictores significativos se seleccionaron a partir de cincuenta primeros candidatos de cada categoría, cuando era posible. Los candidatos biomarcadores basados en concentraciones de lípido molecular se presentan en la Tablas 5, 8, 11 y 14. Los candidatos se 55 seleccionaron de acuerdo con los siguientes criterios: valor p para t-test < 0.05 o sensibilidad > 60% y especificidad > 70%. Nótese que ninguna de las mediciones químico clínicas tradicionales alcanzó significancia estadística de predicción de riesgo. El valor predictivo de los nuevos biomarcadores lipidómicos se incrementó cuando sus niveles se expresaron como relaciones distintas lípido-lípido o relaciones de medición de lípido-clínica química (p. ej. LDL-C o HDL-C). Los biomarcadores candidatos basados en las relaciones se presentan en las Tablas 6, 7, 9, 10, 12, 13, 60 15 y 16. Los cinco candidatos biomarcadores primeros se muestran en la Tabla 23. Cuando fue posible, se seleccionaron los cinco primeros candidatos de cada categoría. Criterios de selección: valor p para t-test < 0.05 y sensibilidad > 60% y especificidad > 70%. Los cinco primeros candidatos a biomarcador se presentan en la Tabla 23.
Tabla 5. Lípidos significativos en estudio LURIC. Se muestran los nombres de los lípidos, los valores de p y el 65 cambio en % para correlación negativa.
- Nombre de Lípido
- valor p Cambio en porcentaje
- Correlación positiva
- Cer(d18:0/22:0) 0.014687562 43.8
- 5
- Cer(d18:0/24:0) 0.03339923 37.3
- Cer(d18:0/24:1) 0.010517368 55.2
- Cer(d18:1/16:0) 0.001269262 38.5
- Cer(d18:1/18:0) 0.038490767 31.9
- Cer(d18:1/20:0) 0.045662261 23.7
- 10
- Cer(d18:1/24:1) 0.014565589 25.8
- GlcCer(d18:1/16:0) 0.035689877 22.5
- GlcCer(d18:1/18:0) 0.046657262 22.2
- LacCer(d18:1/18:0) 0.046016525 28.5
- LacCer(d18:1/20:0) 0.044453103 28.2
- 15
- LacCer(d18:1/22:0) 0.017297489 23.2
- LacCer(d18:1/24:1) 0.024132839 24.9
- LacCer total 0.049400032 18.8
- Correlación negativa
- 20
- CE 14:0 0.0305898 -25.7
- CE 16:0 0.018719781 -21.2
- CE 17:1 0.018922863 -25.0
- CE 20:3 0.043641037 -21.5
- PC 35:3 (PC O-34:3)
- 0.049613882 -23.9
- 25
- CE total 0.028926956 -21.2
Segundas relaciones de lípidos moleculares distintos calculados y las relaciones de lípidos moleculares más predictivos se muestran en la Tabla 6 y las relaciones lípido a clínica en la Tabla 7.
30 Tabla 6. Tabla de relaciones significativas lípido a lípido en LURIC. Se presentan los nombres de los lípidos, valores p, cambio en % tanto para correlación positiva como negativa.
- Nombre del lípido
- p-valor Cambio en porcentaje
- 35 Correlación positiva
- CE19:1/LPC 20:4
- 0.000471528 90.35934685
- Cer(d18:1/16:0)/LPC 16:0
- 0.000467595 49.36747677
- Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1
- 0.000199612 56.03521777
- Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2
- 0.000118204 90.10795901
- 40 Cer(d18:1/16:0)/PC 16:0/20:4
- 0.000499877 83.81924555
- Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2
- 0.000244291 66.68678964
- Cer(d18:1/16:0)/PC 33:2 (PC O-34:2)
- 0.000655229 66.24801848
- Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-36:3)
- 0.000418086 64.92705203
- Cer(d18:1/16:0)/PC 35:4 (PC O-36:4)
- 0.000353999 68.34396351
- 45 Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3
- 0.000834057 60.10383676
- Cer(d18:1/16:0)/PC 36:4
- 0.00071284 68.85058536
- Cer(d18:1/16:0)/PC 33:3 (PC O-34:3)
- 0.000252735 119.7334815
- Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/18:0)
- 0.000664844 57.71839776
- Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)
- 0.00077468 72.84650523
- 50 Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)
- 0.000233605 76.04913286
- Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH)
- 0.000193486 65.5335903
- Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)
- 0.000645822 76.30000298
- Cer(d18:1/16:0)/CE total
- 0.000222044 83.61322653
- Cer(d18:1/16:0)/LPC total
- 5.25E-05 56.40298751
- 55 Cer(d18:1/16:0)/PC total
- 0.000567032 53.98721906
- Cer(d18:1/20:0)/LPC 18:2
- 0.000700606 65.16225255
- Cer(d18:1/22:0)/LPC 18:2
- 0.000224484 66.03962762
- Cer(d18:1/22:0)/PC 33:3 (PC O-34:3)
- 0.000752028 103.4190831
- Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)
- 0.000679158 61.18198803
- 60 Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2
- 8.77E-05 72.81688737
- Cer(d18:1/24:1)/PC 33:3 (PC O-34:3)
- 0.000787728 110.0822885
- Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)
- 0.000692488 61.73982957
- Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)
- 0.000394736 67.04594956
- Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)
- 0.000647979 64.08153764
- 65 GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2
- 0.000318577 76.07058679
- GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:2
- 0.000169434 77.26486553
- GlcCer(d18:1/26:1 )/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)
- 0.000178336 63.26864438
- LacCer(d18: 1/18:0)/PC 36:4
- 0.000817473 59.93586644
- LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4
- 0.00049939 64.33099382
- LacCer(d18:1/22:0)/PC 18:0/20:4
- 0.000668645 56.7328978
- 5 LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4)
- 0.000474923 58.48665386
- LacCer(d18:1/22:0)/PC 36:4
- 0.000641968 56.20286668
- LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)
- 0.000383032 55.50328917
- LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)
- 0.000498406 67.63916268
- LacCer(d18:1/22:0)/CE total 0
- 0.00217583 61.14858395
- 10 LacCer(d18:1/24:1 )/PC 16:0/20:4
- 0.000169903 71.04956344
- LacCer(d18:1/24:1 )/PC 18:0/20:4
- 0.000131686 63.66473081
- LacCer(d18:1/24:1 )/PC 36:4
- 0.000846325 61.12325433
- LacCer(d18:1/24:1)/CE total
- 0.00033074 64.00805641
- PC 38:0/PC 38:5 15 Correlación negativa
- 0.000118576 49.99526445
- LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1)
- 0.005469186 -42.92988466
- CE 20:4/GlcCer(d18:1/26:1)
- 0.003370299 -41.21294541
- CE 16:1/LacCer total
- 0.004341879 -49.78676787
- 20 CE 22:6/LacCer(d18:1/22:0)
- 0.001791919 -35.98982311
- CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2)
- 0.001932003 -50.19239309
- CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0)
- 0.002507744 -37.19500497
- CE 22:6/Cer(d18:1/16:0)
- 0.001805802 -40.38963291
- CE 14:0/PC 37:2 (PC O-38:2)
- 0.00389603 -47.2207302
- 25 CE 16:0/LacCer total
- 0.003381303 -36.75585926
- CE 18:2/Cer(d18:1/16:0)
- 0.001220921 -43.8001271
- CE 16:0/LacCer(d18:1/22:0)
- 0.004788276 -36.68953669
- CE 20:4/GlcCer(d18:1/24:1)
- 0.005069721 -42.14059744
- CE 18:1/GlcCer(d18:1/16:0)
- 0.002524358 -37.23085101
- 30 CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0)
- 0.001477545 -41.83985223
- CE 18:0/Cer(d18:1/16:0)
- 0.002075144 -42.03051749
- LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2)
- 0.005821932 -47.30224648
- CE 16:0/Cer(d18:1/24:1)
- 0.002978992 -37.07053992
- CE 17:1/LacCer(d18:1/22:0)
- 0.00525151 -40.9476074
- 35 CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0)
- 0.002154967 -36.22537162
- CE 22:6/GlcCer(d18:1/16:0)
- 0.003132181 -34.94277238
- CE 14:0/PC 37:2 (PC O-38:2)
- 0.00389603 -47.2207302
- CE total/LacCer total
- 0.004077513 -36.83803507
- CE 14:0/Cer(d18:1/24:1)
- 0.003928017 -42.19201662
- 40 CE 20:4/LacCer(d18:1/16:0)
- 0.003899791 -38.26867017
- CE 22:6/LacCer total
- 0.00254002 -34.08992839
- CE 22:6/LacCer(d18: 1/24: 1)
- 0.003438579 -37.09419772
- CE 18:1/Cer(d 18:1/16:0)
- 0.001789273 -45.01233662
- CE 16:1/Cer(d 18:1/16:0)
- 0.004672328 -55.68777226
- 45 CE 16:1/LacCer(d18:1/22:0)
- 0.004046272 -49.73838349
- CE 16:0/LacCer(d18:1/16:0)
- 0.005173921 -34.17652183
- CE 16:1/CE 22:2
- 0.00374579 -52.31993179
- CE 16:1/Cer(d 18:1/24:1)
- 0.004187338 -50.43425055
- CE 22:6/LacCer(d18:1/18:0)
- 0.002952058 -38.17114019
- 50 CE 22:6/LacCer(d18:1/20:0)
- 0.004327851 -38.50191326
- CE 20:4/LacCer(d18:1/22:0)
- 0.003517591 -41.06206866
- CE 20:4/Cer(d18:1/24:1)
- 0.002608289 -40.26726712
- CE 16:1/CE 20:0
- 0.00482513 -61.11065611
- CE 20:4/Cer(d18:1/16:0)
- 0.00355192 -48.24976193
- 55 LPC 20:4/PC 37:2 (PC O-38:2)
- 0.005821932 -47.30224648
- CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2)
- 0.001932003 -50:19239309
- CE 20:4/GlcCer total
- 0.00495873 -40.61979833
- CE 20:4/LacCer total
- 0.003017988 -40.88586792
- CE 20:4/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)
- 0.004440771 -26.86787737
- 60 LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1)
- 0.005469186 -42.92988466
- CE 14:0/Cer(d18:1/16:0)
- 0.004068889 -49.34846012
- CE 17:1/Cer(d 18:1/16:0)
- 0.00265453 -48.06011055
- CE 17:1/Cer(d 18:1/24:1)
- 0.005136678 -41.02641962
- CE 20:4/GlcCer(d18:1/18:0)
- 0.004173616 -38.62660227
- 65 CE 16:0/Cer(d18:1/16:0)
- 0.001040603 -43.89062683
- CE 18:1/Cer(d 18:1/24:1)
- 0.003643091 -37.90614466
Tabla 7. Tabla de relaciones significativas lípido a clínica en estudio LURIC. Se presentan los nombres de lípidos y medición clínica, valores de p y cambios en porcentaje, tanto en correlación positiva como negativa.
5 Nombre de lípido/medición clínica Correlación positiva
Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL) Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL)
10 Cer(d18:0/22:0)/HDL éster de colesterol(mg/dL) Cer(d18:0/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL) Cer(d18:0/24:1 )/éster de colesterol(mg/dL) Cer(d18:0/24:1)/HDL éster de colesterol(mg/dL) Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL)
15 Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL) Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína B (mg/dL) Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína E (mg/dL) Cer(d18:1/16:0)/índice de masa corporal (kg/m2) Cer(d18:1/16:0)/éster de colesterol(mg/dL)
20 Cer(d18:1/16:0)/colesterol libre (mg/dL)
Cer(d18:1/16:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL) Cer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol(mg/dL) Cer(d18:1/16:0)/HDL fosfolípido (mg/dL) Cer(d18:1/16:0)/LDL fosfolípido (mg/dL)
25 Cer(d18:1/16:0)/fosfolípido (mg/dL)
Cer(d18:1/16:0)/colesterol total(EDTA) (mg/dL) Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL) Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL) Cer(d18:1/24:1 )/apolipoproteína A-I (mg/dL)
30 Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL) Cer(d18:1/24:1 )/éster de colesterol(mg/dL) Cer(d18:1/24:1 )/HDL éster de colesterol(mg/dL) Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL) GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL)
35 GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL) GlcCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol(mg/dL) GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL) GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL) GlcCer(d18:1/18:0)/éster de colesterol(mg/dL)
40 GlcCer(d18:1/26:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL) GlcCer(d18:1/26:1)/éster de colesterol(mg/dL) LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL) LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL) LacCer(d18:1/22:0)/éster de colesterol(mg/dL)
45 LacCer(d18:1/22:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL) LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol(mg/dL) LacCer(d18:1/22:0)/LDL colesterol libre (mg/dL) LacCer(d18:1/22:0)/total colesterol (EDTA) (mg/dL) LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL)
50 LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-II (mg/dL) LacCer(d18:1/24:1 )/éster de colesterol(mg/dL) LacCer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol(mg/dL) PC 18:0/20:3/VLdL apolipoproteína B (mg/dL)
Cer total/apolipoproteína A-I (mg/dL)
55 Cer total/apolipoproteína A-II (mg/dL)
LacCer total/apolipoproteína A-I (mg/dL)
LacCer total/apolipoproteína A-II (mg/dL)
Correlación negativa
60 CE 14:0/ácidos grasos libres (mmol/L)
CE 16:0/apolipoproteína C-III (mg/dL)
CE 17:1/apolipoproteína C-III (mg/dL)
CE 17:1/ácidos grasos libres (mmol/L)
CE 17:1/glicerol libre (mg/dL)
65 CE 18:0/apolipoproteína C-III (mg/dL)
CE 18:1/apolipoproteína C-III (mg/dL)
valor de p Cambio en porcentaje
0.002678941
0.001252968
0.002928701
0.00299459
0.003754861
0.002469902
0.000367724
0.000292416
0.003188845
0.003166915
0.000384355
0.000629969
0.001778521
0.00208774
0.001929489
0.001737827
0.003014691
0.001238176
0.000785706
0.003465037
0.002247731
0.000839091
0.000752316
0.000997776
0.002160218
0.001944642
0.001747609
0.001655128
0.001953793
0.002507768
0.002967567
0.003526205
0.002173729
0.002872778
0.000803998
0.000931383
0.00171361
0.00224985
0.001926216
0.001966002
0.003159661
0.001170615
0.001134222
0.002564795
0.003076171
0.003169362
0.002336548
0.001690797
0.001634669
0.001838827
62.12399702
63.54933064
73.44340777
77.0624651
66.37295698
87.68140707
61.54836937
67.12282079
42.31501975
58.84301337
47.60031056
57.36345926
40.30056332
62.8262521
74.51017169
52.36019336
45.0838551
45.16946746
51.6957508
39.8359832
43.7098503
45.11297635
48.43414591
39.02062567
54.64058021
34.55989651
40.95349137
45.26221529
38.03805769
39.77171523
44.79796668
35.94104407
42.55461531
38.12528668
44.38027847
49.8603015
44.28362356
43.63098656
52.8411569
37.49255249
39.0400307
43.77660659
49.89326123
44.0445289
48.23813315
95.78859327
37.51217992
41.27094891
37.50538776
42.21287876
0.022047397 -51.0
0.014736844 -31.5
0.017520913 -32.9
0.014911081 -51.9
0.011000139 -44.7
0.018524136 -31.0
0.013940569 -31.7
- CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL) 0.011128685 -32.8
- CE 20:3/ácidos grasos libres (mmol/L) 0.018108486 -48.7
- CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL) 0.012992834 -34.4
- CE 20:4/ ácidos grasos libres (mmol/L) 0.012353504 -45.6
- 5
- LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL) 0.009297628 -37.0
- PC 18:1/18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL) 0.01355363 -30.8
- PC 39:0 (PC O-40:0)/ácidos grasos libres (mmol/L) 0.011590189 -43.3863065
- PC 40:7/ácidos grasos libres (mmol/L) SM (d 18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/apolipoproteína 0.011590189 -43.4
- 10
- C-III (mg/dL) SM (d 18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/ácidos grasos libres 0.020396809 -31.6
- (mmol/L) Sm (d 18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres 0.015883723 -41.5
- (mmol/L) 0.009794403 -50.98880228
- 15
- CE total/apolipoproteína C-III (mg/dL) 0.011184808 -31.9
Los resultados del estudio SHAPS estuvieron en la línea de las observaciones del estudio LURIC. Los datos SHAPS se presentan en las Tablas 8-10.
20 Tabla 8. Tabla de lípidos significativos en estudio SHAPS. Se muestran los nombres de los lípidos, los valores de p y el cambio en porcentaje tanto para la correlación positiva como negativa.
Nombre de lípido
25 Correlación negativa CE16:0
Cer(d18:0/24:0)
GD3-d18:1/16:0 PC 16:0/16:1 30 PC 37:5 (PC O-38:5)
SM(d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH) SM(d18:1/18:1)
SM (d 18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH) CE total 35 GD3 total PCO total PC total
- valor de p
- Cambio en porcentaje
- 0.009455261
- -19.5
- 0.00727472
- -35.5
- 0.011308821
- -25.6
- 0.009571408
- -36.8
- 0.013821916
- -24.5
- 0.008131702
- -28.1
- 0.00468767
- -31.0
- 0.000416109
- -32.7
- 0.013196365
- -20.6
- 0.011308821
- -25.6
- 0.002332179
- -29.4
- 0.002012004
- -26.6
Tabla 9. Tabla de relaciones significativas lípido a lípido en SHAPS. Se presentan los nombres de los lípidos, los 40 valores de p, el cambio en porcentaje tanto en correlación positiva como negativa.
- Nombre de relación de lípidos
- valor de p Cambio en porcentaje
- Correlación positiva
- 45 Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0)
- 0.000462142 37.01057987
- DAG 16:1/16:1/PC 32:1
- 0.000164297 82.69222747
- DAG 16:1/16:1 /PI 38:4
- 0.000169401 59.75577881
- GM3-d18:1/24:1/SM(d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)
- 0.000220977 55.99413212
- GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1)
- 0.000235142 57.78999778
- 50 GlcCer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)
- 0.000442436 84.60158129
- SM (d18:1/16:0) (d18:1/15:1-OH)/SM (d18:1/16:1)
- (d18:1/15:2-OH)
- 0.000197947 27.33578644
- Correlación negativa
- 55 CE 16:0/Cer(d18:1/24:1)
- 0.001360084 -27.64153039
- CE 16:0/DAG 16:1/16:1
- 0.001578991 -28.95840866
- CE 16:1/CE 20:3
- 0.003773885 -33.87140598
- CE 16:1/Cer(d 18:1/16:0)
- 0.0050017 -40.55114395
- CE 16:1/Cer(d 18:1/24:1)
- 0.001196265 -42.1521372
- 60 CE 16:1/DAG 16:1/16:1
- 0.000417254 -41.20191943
- CE 16:1/GM3-d18:1/24:
- 0.005651103 -46.81904893
- CE16:1/LPC16:0
- 0.004834796 -33.21631623
- CE 18:2/Cer(d18:1/16:0)
- 0.001278722 -27.54230998
- CE 18:2/Cer(d18:1/24:1)
- 0.000880725 -31.80274825
- 65 CE 18:2/DAG 16:1/16:1
- 0.003603789 -32.1700757
- CE 18:2/GlcCer(d18:1/24:1)
- 0.003812422 -34.69951322
- CE 18:2/GM3-d18:1/24:1 0.002042845 -33.86056889
- CE 18:3/Cer(d18:1/24:1) 0.002389841 -32.25076456
- CE 20:4/DAG 16:1/16:1 0.005203443 -33.54106819
- Cer(d18:0/22:0)/PE 36:2 0.004999648 -38.84047621
- 5
- Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0) 0.005651061 -40.35096815
- Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1 0.002910156 -42.26869994
- Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1) 0.002299011 -24.76608144
- GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1) 0.004342032 -32.0002382
- GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1) 0.00262958 -24.97108611
- 10
- GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1) 0.003743069 -27.07575879
- GM3-d18:1/18:0/GM3-d18:1/24:1 0.000109712 -23.84051852
- GM3-d18:1/20:0/GM3-dl8:l/24:1 4.05E-05 -25.790617
- GM3-d18:1/21:0/GM3-d18:1/24:1 0.00025679 -29.69734028
- GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1 2.27E-05 -22.64333818
- 15
- GM3-d18:1/23:0/GM3-d18:1/24:1 0.001796684 -21.51709432
- PC 16:0/18:2/PE 36:2 0.003018726 -33.0252666
- PC 32:1/PC 36:1 0.005258614 -32.73307243
- PC 34:1/PE 36:2 0.004286691 -36.87050262
- PC 34:2/PE 36:2 7.75E-05 -39.56681037
- 20
- PC 34:3/PE 36:2 0.00093778 -35.97189686
- PC 36:2/PE 36:2 SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)/SM 0.004881243 -38.02507206
- (d18:1/24:1) (d18:1/23:2- OH) SM(d18:1/18:1)/SM(d18:1/24:1) 0.003253011 -25.08641399
- 25
- (d18:1/23:2-OH) SM (d 18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM 0.004081104 -27.14819795
- (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH) 0.002697803 -30.33837495
Tabla 10. Tabla de relaciones significativas lípido a clínica en SHAPS. Se muestran los nombres de lípidos, valores 30 de p, cambios de porcentaje tanto para correlación positiva como negativa.
Nombre de lípido/medicic
Correlación positiva 35 DAG 16:1/16:1/HDL GM3-d18:1/24:2/HDL GlcCer(d18:1/26:1)//HDL Cer(d18:1/24:1)/LDL GM3-d18:1/16:0/HDL 40 Cer(d18:1/24:1)/Col Cer(d18:1/16:0)/Col Cer(d18:1/24:1)/HDL GM3-d18:1/24:1/HDL GlcCer(d18:1/24:1)/HDL 45 Cer(d18:1/16:0)/HDL
Correlación negativa CE 14:0/TG CE 16:0/TG 50 CE 16:1/Col CE 16:1/TG CE 18:0/TG CE 18:2/TG CE 18:3/TG 55 CE 20:4/TG
Cer(d18:0/22:0)/TG Cer(d18:0/24:0)/TG Cer(d18:0/24:1)/TG Cer(d18:1/24:0)/TG 60 Cer(d18:1/26:0)/TG DAG 18:1/18:2/TG GD1 -d18:1/16:0/TG GD3-d18:1/16:0/TG GM3-d18:1/18:0/TG 65 GM3-d18:1/21:0/TG LacCer(d18:1/22:0)/TG
clínica valor de p
0.01291686
0.015381289
0.043858869
0.026096231
0.038988537
0.00527498
0.019503081
0.016111238
0.00267968
0.013244877
0.036889394
0.012590071
0.002583829
0.008389535
0.002007089
0.016144113
0.002102339
0.010621463
0.022172682
0.000430556
0.000169562
0.004718764
0.006103094
0.011760588
0.001478738
0.024026839
0.008681266
0.02443951
0.014997258
0.012167842
cambio en porcentaje
53.8 31.6 49.4
31.1
25.8
26.8
18.2
59.0
51.0 63.3 45.8
-42.13588123
-36.7334504
-28.33597812
-48.39087067
-41.13616053
-41.06062212
-40.40096544
-34.03007693
-47.22783762
-50.81345375
-44.02645803
-37.69337481
-43.11323904
-31.57202102
-48.92359261
-43.54025662
-35.77082537
-39.62591911
-41.61161247
- PC 16:0/16:1/TG 0.010587549 -48.72854121
- PC 16:0/18:1/TG 0.012957457 -38.82817743
- PC 16:0/18:2/TG 0.001990548 -41.45635691
- PC 16:0/20:4/TG 0.010350168 -41.16690299
- 5
- PC 16:0/22:5/TG 0.021056239 -40.06186395
- PC 16:0/22:6/TG 0.007844831 -41.90415263
- PC 18:0/18:2/TG 0.014544147 -35.55584409
- PC 18:0/20:3/TG 0.001935253 -44.80069954
- PC 18:2/18:2/TG 0.009380936 -50.91970106
- 10
- PC 30:0/TG 0.006982736 -45.07219763
- PC 32:1/TG 0.01388029 -58.98862014
- PC 34:1/TG 0.004027785 -42.82259496
- PC 34:2/TG 0.002207437 -46.73076262
- PC 34:3/TG 0.008706198 -42.28782691
- 15
- PC 35:2/TG 0.016839779 -40.08953521
- PC 36:2/TG 0.025577365 -44.56055525
- PC 36:4/TG 0.010955026 -40.93262531
- PC 38:3/TG 0.009115348 -43.20405649
- PC 38:4/TG 0.022099265 -40.71964271
- 20
- PC 40:6/TG 0.016443829 -39.33010265
- PC 35:2 (PC O-36:2)/TG 0.016839779 -40.08953521
- PI 36:2/TG 0.018414068 -33.26578536
- PI38:3/TG 0.00646278 -41.87676619
- PI38:4/TG 0.01586346 -36.68247363
- 25
- SM (d 18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG 0.008912455 -44.8243579
- SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)/TG 0.009812465 -43.3695667
- SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/TG 0.016419545 -42.86279216
- SM (d18:1/18:1)/TG 0.005568449 -44.15754076
- SM (d 18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG 0.005429528 -47.70207646
- 30
- SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG 0.015686293 -39.71612874
Se determinó la capacidad biomarcadora de los lípidos medidos también calculando los valores de sensibilidad y especificidad para cada lípido y sus relaciones con otros lípidos o biomarcadores clásicos como LDL-C y apoliproteínas. El análisis de la curva ROC reveló un número de candidatos a biomarcador que tenían sensibilidad y 35 especificidad igual o superior a 75% para predecir el riesgo a CVD (Tablas 11-16).
Tabla 11. Lípidos significativos en estudio LURIC. Los lípidos se clasificaron por sensibilidad y especifidad máximas.
- Nombre del lípido 40 Correlación positiva
- Sensibilidad Especificidad Cambio en porcentaje
- Cer(d18:1/16:0)
- 0,61 0,78 38,5
- LacCer(d18:1/24:1)
- 0,61 0,78 24,9
- LacCer(d18:1/22:0)
- 0,72 0,70 23,2
- 45 LacCer(d18:1/24:0)
- 0,61 0,73 20,7
- Cer total
- 0,61 0,70 19,6
- LacCer total
- 0,78 0,70 18,8
- GlcCer(d18:1/24:0)
- 0,61 0,70 15,9
- GlcCer total
- 0,61 0,70 15,0
- 50 LacCer(d18:1/16:0)
- 0,61 0,70 14,7
- Correlación negativa
- PC 16:0/20:4
- 0,67 0,70 -12,4
- CE 18:0
- 0,67 0,73 -17,9
- 55 CE total
- 0,61 0,70 -21,2
- CE 20:3
- 0,61 0,73 -21,5
- CE 14:0
- 0,61 0,75 -25,7
Tabla 12. Tabla de relaciones lípido a lípido significativas en estudio LURIC. Las relaciones de lípidos se clasifican 60 por la sensibilidad y especificidad máximas.
Nombre de relación de lípidos Sensibilidad Especificidad Cambio en porcentaje
Correlación positiva
65 PC 18:0/20:3/PC 33:3 (PC 0-34:3) 0,87 0,70 104,1
CE 19:1/LPC 20:4 0,83 0,70 90,4
10
15
20
25
30
35
40
45
50
GlcCer(d18:1/26:1 )/LPC 18:2 LacCer(d18:1/24:1)/CE total Cer(d18:1/24:1)/CE total LacCer(d18:1/22:0)/CE total Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3 CE 22:2/LPC 20:4
Cer(d18:1/20:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH) Cer(d18:1/22:0)/CE total LacCer(d18:1/18:0)/PC 40:7
GlcCer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH) Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1 Cer(d18:1/24:1)/PC 35:4 (PC O-36:4) Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH) Cer(d18:1/20:0)/CE total Cer(d18:1/16:0)/PC 36:2 Cer(d18:1/16:0)/PC 18:0/18:2 Cer(d18:1/22:0)/PC 40:7 Cer(d18:1/22:0)/PC 39:0 (PC O-40:0) GlcCer(d18:1/18:0)/LPC 18:1 CE 20:0/PC 40:4 GlcCer(d18:1/16:0)/PC 36:2 LacCer(d18:1/16:0)/PC 35:2 (PC O-36:2)
PC 39:7 (PC O-40:7)/CE total PC 38:0/CE total PC 38:0/PC 35:6 (PC O-36:5)
LacCer total/PC O total
SM (d 18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/SM (d18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)
Correlación Negativa
SM (d 18:1/23:0) (d18:1/22:1-OH)/ Cer total CE 18:2/Cer(d18:1/22:0)
PC 36:4/PC 38:0 CE 18:2/Cer total CE 20:4/Cer(d18:1/22:0)
CE 18:1/LacCer(d18:1/16:0)
CE 18:1/GlcCer(d18:1/18:0)
CE 18:1/LacCer(d18:1/22:0)
CE 22:6/LacCer(d18:1/22:0)
CE total/LacCer total CE 18:1/LacCer total CE 20:4/LacCer(d18:1/16:0)
CE 18:1/LacCer(d18:1/24:1)
CE 20:4/Cer(d18:1/24:1)
LPC 18:2/LacCer(d18:1/22:0)
CE 20:4/LacCer total CE 17:1/LacCer(d18:1/20:0)
CE 20:4/LacCer(d18:1/24:1)
CE 16:1/GlcCer(d18:1/18:0)
LPC 20:4/PC 38:0
- 0,78
- 0,70 72,7
- 0,83
- 0,73 64,0
- 0,78
- 0,73 63,1
- 0,78
- 0,73 61,1
- 0,78
- 0,78
- 60,1
- 0,83
- 0,71 59,7
- 0,78
- 0,72 56,8
- 0,83
- 0,70 55,7
- 0,82
- 0,70 55,4
- 0,78
- 0,70 54,9
- 0,78
- 0,71 53,5
- 0,78
- 0,73 53,3
- 0,78
- 0,82 52,1
- 0,78
- 0,70 49,9
- 0,78
- 0,73 49,5
- 0,83
- 0,70 48,7
- 0,76
- 0,76
- 48,1
- 0,76
- 0,76
- 48,1
- 0,78
- 0,72 42,5
- 0,80
- 0,73 40,5
- 0,78
- 0,70 37,5
- 0,78
- 0,70 28,6
- 0,80
- 0,71 26,7
- 0,79
- 0,71 25,8
- 0,79
- 0,71 23,9
- 0,78
- 0,70 23,4
- 0,83
- 0,71 21,8
- 0,78
- 0,72 -24,9
- 0,83
- 0,75 -28,0
- 0,79
- 0,74 -29,3
- 0,78
- 0,70 -29,6
- 0,78
- 0,70 -32,0
- 0,78
- 0,70 -34,4
- 0,78
- 0,70 -34,5
- 0,78
- 0,70 -35,5
- 0,78
- 0,74 -36,0
- 0,83
- 0,73 -36,8
- 0,78
- 0,70 -36,9
- 0,78
- 0,70 -38,3
- 0,83
- 0,70 -39,1
- 0,78
- 0,70 -40,3
- 0,78
- 0,75 -40,9
- 0,78
- 0,70 -40,9
- 0,76
- 0,72 -42,7
- 0,83
- 0,70 -43,0
- 0,78
- 0,73 -46,2
- 0,82
- 0,73 -47,1
Tabla 13. Tabla de relaciones significativas lípido a clínica en estudio LURIC. Las relaciones de lípido se clasifican por la sensibilidad y especificidad máximas.
Nombre de lípido/medición clínica Sensibilidad Especificidad Cambio en porcentaje
55
Correlación positiva
Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL) LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína E (mg/dL)
60 Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol(mg/dL) LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol(mg/dL) LacCer(d18:1/24:0)/HDL éster de colesterol(mg/dL) LacCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína C-II (mg/dL) GlcCer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol(mg/dL) 65 LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL) LacCer total/HDL éster de colesterol (mg/dL)
- 0,72
- 0,73 67,1
- 0,72
- 0,70 55,1
- 0,72
- 0,73 54,6
- 0,72
- 0,73 52,8
- 0,72
- 0,70 47,7
- 0,76
- 0,70 47,5
- 0,72
- 0,70 47,3
- 0,72
- 0,75 43,8
- 0,72
- 0,73 43,8
Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL) LacCer(d18:1/22:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL) Cer(d18:1/20:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL) LacCer(d18:1/24:0)/HDL colesterol (EDTA) (mg/dL) 5 LacCer(d18:1/18:0)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL) Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL) GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL) LacCer(d18:1/16:0)/HDL éster de colesterol(mg/dL) Cer(d18:1/24:1 )/éster de colesterol(mg/dL)
10 LacCer total/apolipoproteína A-I (mg/dL) Cer(d18:1/20:0)/HDL fosfolípido (mg/dL)
LacCer total/éster de colesterol(mg/dL) LacCer(d18:1/24:1)/LDL éster de colesterol(mg/dL) Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL)
15 GlcCer(d18:1/24:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL) LacCer(d18:1/24:1)/LDL colesterol (EdTa) (mg/dL) Cer(d18:1/24:1)/LDL fosfolípido (mg/dL)
GlcCer total/apolipoproteína A-I (mg/dL) LacCer(d18:1/24:1)/LDL colesterol libre(mg/dL)
20 Cer(d18:1/22:0)/éster de colesterol(mg/dL) LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína B (mg/dL) Cer(d18:1/22:0)/LDL colesterol (EDTA) (mg/dL)
Cer total/éster de colesterol(mg/dL)
LacCer(d18:1/16:0)/éster de colesterol(mg/dL)
25 Cer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL) LacCer(d18:1/24:1)/HDL colesterol libre (mg/dL) LacCer total/LDL éster de colesterol (mg/dL) LacCer total /LDL colesterol (EDTA) (mg/dL)
Cer total/colesterol total (EdTa) (mg/dL)
30 LacCer total/fosfolípido (mg/dL)
GlcCer(d18:1/20:0)/éster de colesterol(mg/dL) LacCer total/HDL colesterol libre (mg/dL)
LacCer total/apolipoproteína B (mg/dL) LacCer(d18:1/16:0)/LDL éster de colesterol(mg/dL) 35 LacCer total /LDL fosfolípido (mg/dL)
LacCer(d18:1/16:0)/LDL colesterol (EdTA) (mg/dL)
Correlación negativa CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL)
40 CE 14:0/apolipoproteína C-III (mg/dL)
CE 20:4/ácidos grasos libres (mmol/L)
LPC 20:4/ácidos grasos libres (mmol/L)
PC O total/Proteína C reactiva (mg/dL)
45
- 0,72
- 0,70 43,7
- 0,72
- 0,78 43,6
- 0,72
- 0,70 42,7
- 0,72
- 0,70 40,7
- 0,72
- 0,70 40,4
- 0,72
- 0,73 39,8
- 0,72
- 0,70 39,8
- 0,72
- 0,73 39,6
- 0,72
- 0,70 39,0
- 0,72
- 0,73 37,5
- 0,72
- 0,70 35,6
- 0,78
- 0,70 35,6
- 0,78
- 0,70 35,4
- 0,72
- 0,70 34,6
- 0,72
- 0,70 33,9
- 0,78
- 0,70 33,7
- 0,72
- 0,70 33,2
- 0,72
- 0,83 32,9
- 0,72
- 0,80 32,8
- 0,78
- 0,73 32,6
- 0,72
- 0,73 31,5
- 0,72
- 0,70 31,4
- 0,78
- 0,70 30,5
- 0,72
- 0,75 29,8
- 0,72
- 0,70 28,7
- 0,72
- 0,70 27,9
- 0,78
- 0,75 27,7
- 0,78
- 0,75 26,7
- 0,72
- 0,73 26,6
- 0,72
- 0,75 25,4
- 0,72
- 0,73 23,8
- 0,72
- 0,75 23,7
- 0,72
- 0,78 22,6
- 0,72
- 0,78 22,1
- 0,78
- 0,70 21,8
- 0,72
- 0,73 21,4
- 0,72
- 0,75 -34,4
- 0,72
- 0,75 -36,1
- 0,72
- 0,70 -45,6
- 0,77
- 0,79 -51,3
- 0,72
- 0,78 -63,9
Tabla 14. Tabla de lípidos significativos en el estudio SHAPS. Los lípidos se clasifican por sensibilidad y especificidad máxima.
- Nombre del lípido
- Sensibilidad Especificidad Cambio en porcentaje
- 50 Correlación Negativa
- Cer(d18:1/26:1)
- 0,67 0,80 -4,1
- CE 15:0
- 0,73 0,73 -12,4
- SM (d18:1/15:0) (d18:1/14:1-OH)
- 0,75 0,73 -15,5
- GM3-d18:1/18:0
- 0,67 0,73 -16,6
- 55 PC 37:5 (PC O-36:5)
- 0,75 0,73 -19,0
- PC total
- 0,75 0,73 -19,1
- CE16:0
- 0,83 0,80 -19,5
- CE total
- 0,75 0,93 -20,6
- GM3-d18:1/21:0
- 0,75 0,73 -21,1
- 60 PC 16:0/18:2
- 0,67 0,80 -22,6
- PI total
- 0,83 0,80 -23,6
- SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)
- 0,70 0,92 -23,8
- GD3-d18:1/16:0
- 0,83 0,71 -25,6
- GD3 total
- 0,83 0,71 -25,6
- 65 Cer(d18:1/26:0)
- 0,75 0,73 -25,6
- PC 18:0/20:5
- 0,82 0,85 -26,6
- PC total
- 0,83 0,80 -26,6
- PI 38:3
- 0,83 0,73 -26,8
- PC 40:5
- 0,75 0,73 -27,3
- GM2-d18:1/18:0
- 0,73 0,87 -27,6
- 5 GM2 total
- 0,73 0,87 -27,6
- GD1-d18:1/16:0
- 0,92 0,77 -28,1
- PC 16:0/20:5
- 0,83 0,87 -28,1
- PC 16:0/22:5
- 0,75 0,73 -28,5
- PC 18:0/20:3
- 0,75 0,79 -28,7
- 10 PC 16:0/22:6
- 0,83 0,73 -29,3
- PC O total
- 0,83 0,80 -29,4
- PI 38:4
- 0,83 0,80 -29,5
- SM (d18:1/18:1)
- 0,83 0,87 -31,0
- PC 16:0/20:4
- 0,67 0,73 -31,7
- 15 SM (d 18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)
- 0,83 0,73 -32,7
Tabla 15. Tabla de relaciones significativas lípido a lípido en estudio SHAPS. Las relaciones de lípidos se clasifican por sensibilidad y especificidad máximas.
20 Nombre de la relación de lípidos Sensibilidad Especificidad Cambio en porcentaje
Correlación positiva
- LPC 18:1/PC 32:1
- 0,92 0,77 81,5
- Cer(d18:1/24:1)/PC 32:1 25 GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/23:1)
- 1 0,73 75,1
- (d18:1/22:2-OH)
- 1 0,73 73,6
- GM3-d18:1/24:1/PC 32:1
- 0,92 0,73 62,5
- DAG 16:1/16:1 /PC 30:0
- 0,92 0,79 62,0
- Cer(d18:1/24:1)/SM (d18:1/18:1)
- 0,92 0,73 60,9
- 30 GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1)
- 0,92 0,93 57,8
- GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-OH)
- 0,92 0,73 56,0
- Cer(d18:1/16:0)/PC 32:1
- 0,92 0,73 55,4
- LacCer(d18:1/16:0)/PC 40:6
- 0,92 0,80 55,1
- 35 Cer(d18:1/24:1)/PC 38:4
- 0,92 0,73 54,2
- LPC 18:0/PC 32:1
- 0,92 0,79 53,8
- Cer(d18:1/24:1)/PC 34:2 GM3-d18:1/24:2/SM (d18:1/23:1)
- 0,92 0,80 51,8
- (d18:1/22:2-OH)
- 0,92 0,80 50,2
- 40 GM3-d18:1/24:2/PC 32:1
- 0,92 0,73 49,5
- GM3-d18:1/24:1/PC 34:2
- 0,92 0,73 49,4
- GlcCer(d18:1/16:0)/PC 32:1
- 0,92 0,73 46,9
- GM3-d18:1/24:1/PC 36:4 GM3-d18:1/16:0/SM (d18:1/23:1)
- 0,92 0,73 45,9
- 45 (d18:1/22:2-OH)
- 0,92 0,87 44,8
- GM3-d18:1/24:1/PC 34:1
- 0,92 0,73 42,8
- Cer(d18:1/16:0)/PC 34:2
- 0,92 0,73 40,4
- GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:2
- 0,92 0,73 38,4
- GM3-d18:1/16:0/PC 32:1
- 1 0,73 38,3
- 50 Cer(d18:1/16:0)/PC 34:1
- 0,92 0,73 35,0
- Cer(d18:1/24:1)/PC 34:3
- 0,92 0,73 34,4
- GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:1
- 1 0,73 29,6
- GM3-d18:1/18:0/PC 32:1
- 0,92 0,73 25,8
- Cer(d18:1/16:0)/PC 34:3
- 1 0,73 20,0
- 55 GlcCer(d18:1/16:0)/PC 34:3
- 1 0,73 17,7
- LPC 16:0/SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)
- 0,92 0,80 16,6
- GlcCer(d18:1/20:0)/PC 34:3
- 1 0,73 9,7
- GlcCer(d18:1/18:0)/PC 34:3
- 0,92 0,73 5,5
- 60
- Correlación negativa GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/22:0
- 0,92 0,73 -11,2
- GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1
- 0,92 0,93 -22,6
- Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/16:0)
- 0,92 0,73 -23,4
- 65 GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1
- 1 0,73 -25,8
- CE 18:2/Cer(d18:1/16:0)
- 0,92 0,80 -27,5
CE 18:2/GlcCer(d18:1/26:1)
CE 18:3/Cer(d18:1/16:0)
CE 18:2/Cer(d18:1/24:1) GD3-d18:1/16:0/GM3-d18:1/24:1 5 Cer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/24:1) CE 16:1/LPC 16:0 CE 16:1/CE 20:3 CE 16:1/LPC 18:1 CE 16:1/Cer(d 18:1/16:0)
10 CE 16:1/DAG 16:1/16:1 CE 16:1/LacCer(d18:1/16:0)
15
Nombre del lípido/medición clínica
Correlación positiva 20 GlcCer(d18:1/24:1)/HDL DAG 16:1/16:1/HDL Cer(d18:1/24:1)/LDL Cer(d18:1/24:1)/Col Cer(d18:1/16:0)/Col 25
Correlación negativa Cer(d18:1/24:0)/Col CE 18:0/LDL CE 18:2/LDL 30 Cer(d18:1/26:0)/Col CE 18:2/Col CE 20:5/LDL CE 18:3/Col CE 20:5/Col 35 PE 38:5/TG CE 17:0/TG CE 16:1/Col Cer(d18:1/22:0)/TG PE 38:4/TG
40 Cer(d18:1/18:0)/TG CE 22:6/TG CE 15:0/TG DAG 18:1/18:2/TG PC 18:0/20:5/TG 45 PC 32:0/TG CE 16:0/TG Cer(d18:1/24:0)/TG CE 20:5/TG PC 40:6/TG
50 GM3-d18:1/21:0/TG
SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH)/TG PC 35:2 (PC O-36:2)/TG CE 18:3/TG
PC 35:2 (PC O-34:2)/TG 55 PC 16:0/20:5/TG CE 18:2/TG CE 18:0/TG PC 16:0/18:2/TG PC 16:0/22:6/TG 60 CE 14:0/TG PC 34:1/TG
SM (d18:1/17:0) (d18:1/16:1-OH)/TG PC 36:5/TG PC 38:3/TG 65 PC 18:0/20:3/TG
SM (d 18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG
- 0,92
- 0,73
- 0,92
- 0,80
- 0,92
- 0,87
- 0,92
- 0,79
- 0,92
- 0,73
- 0,92
- 0,73
- 0,92
- 0,80
- 0,92
- 0,73
- 0,92
- 0,73
- 0,92
- 0,93
- 0,92
- 0,73
Sensibilidad Especificidad
- 0,83
- 0,80
- 0,67
- 0,79
- 0,67
- 0,80
- 0,92
- 0,73
- 0,75
- 0,73
- 0,67
- 0,73
- 0,83
- 0,71
- 0,75
- 0,73
- 0,75
- 0,73
- 0,67
- 0,87
- 0,67
- 0,73
- 0,92
- 0,80
- 0,75
- 0,73
- 0,73
- 0,70
- 0,67
- 0,80
- 0,67
- 0,80
- 0,67
- 0,80
- 0,75
- 0,73
- 0,67
- 0,73
- 0,67
- 0,73
- 0,73
- 0,73
- 1
- 0,79
- 0,73
- 0,77
- 0,83
- 0,73
- 0,83
- 0,73
- 0,83
- 0,80
- 0,67
- 0,80
- 0,83
- 0,73
- 0,75
- 0,73
- 0,83
- 0,73
- 0,83
- 0,73
- 0,92
- 0,73
- ,75
- 0,73
- 0,75
- 0,80
- 0,83
- 0,73
- 0,83
- 0,86
- 0,92
- 0,73
- 0,83
- 0,73
- 0,83
- 0,73
- 0,83
- 0,73
- 0,70
- 0,75
- 0,75
- 0,73
- 0,75
- 0,73
- 0,83
- 0,71
- 0,83
- 0,73
-29,5
-30,0
-31,8
-32,0
-33,3
-33,5
-33,9
-40,0
-40,6
-41,2
-41,7
se clasifican
Cambio en porcentaje
63,3
53.8
31.1
26.8
18.2
-3,6
-7,8
-10,9
-13,8
-14,0
-15,8
-16,4
-22,5
-24,3
-25,1
-28,3
-28,8
-29,2
-29,3
-30,4
-30,4
-31,6
-34,3
-36,0
-36,7
-37,7
-38,8
-39,3
-39,6
-39,7
-40,1
-40,4
-40,9
-41,0
-41,1
-41,1
-41,5
-41,9
-42,1
-42,8
-42,9
-43,1
-43,2
-44,8
-44,8
Tabla 16. Tabla de relaciones significativas lípido a clínica en estudio SHAPS. Las relaciones de lípidos por sensibilidad y especificidad máximas.
- PC 34:2/TG
- 0,92 0,73 -46,7
- SM (d 18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG
- 0,75 0,73 -47,7
- CE 16:1/TG
- 0,92 0,80 -48,4
- PC 18:2/18:2/TG
- 0,75 0,73 -50,9
- PC 32:1/TG
- 0,83 0,80 -59,0
Las realizaciones preferidas de la invención se seleccionan de la amplia lista de hallazgos que sigue. Aproximadamente se seleccionaron unos 15 lípidos o relaciones de lípidos, cada uno con correlaciones CVD positivas o negativas usando los valores más altos de p y asegurando de manera subjetiva la representación 10 equilibrada de todas las clases de lípidos. Los valores de especificidad y sensibilidad se anotaron en los casos en los que se alcanzaba el 60 y 70, respectivamente. Los lípidos, relaciones de lípido-lípido y relaciones lípido-clínica se presentan en las Tablas 17-22.
Tabla 17. Los lípidos de realización preferida seleccionados de los lípidos significativos detectados del conjunto de 15 muestras LURIC.
- Nombre de lípido
- valor p Cambio en porcentaje Sensibilidad Especificidad
- Correlación positiva
- 20 Cer(d18:0/22:0)
- 0,014688 43,8
- Cer(d18:0/24:0)
- 0,033399 37,3
- Cer(d18:0/24:1)
- 0,010517 55,2
- Cer(d18:1/16:0)
- 0,001269 38,5 0,6111111 0,775
- Cer(d18:1/18:0)
- 0,038491 31,9
- 25 Cer(d18:1/24:1)
- 0,014566 25,8
- GlcCer(d18:1/16:0)
- 0,03569 22,5
- GlcCer(d18:1/18:0)
- 0,046657 22,2
- LacCer(d18:1/18:0)
- 0,046017 28,5
- LacCer(d18:1/20:0)
- 0,044453 28,2
- 30 LacCer(d18:1/22:0)
- 0,017297 23,2 0,7222222 0,7
- LacCer(d18:1/24:1)
- 0,024133 24,9
- Correlación negativa
- CE 16:0
- 0,01872 -21,2
- 35 CE 17:1
- 0,018923 -25,0
- PC 35:3 (PC O-34:3)
- 0,049614 -23,9
- CE 14:0
- 0,03059 -25,7 0,6111111 0,75
- CE 20:3
- 0,043641 -21,5 0,6111111 0,725
- CE total
- 0,028927 -21,2 0,6111111 0,7
- 40
- Tabla 18. Lípidos de realización preferida a partir de los lípidos significativos detectados en el conjunto de muestras
- SHAPS.
- 45 Nombre Lípido
- valor p Cambio en porcentaje Sensibilidad Especificidad
- Correlación negativa
- Cer(d18:0/24:0)
- 0,007275 -35,5
- GD3-d18:1/16:0
- 0,011309 -25,6 0,8333333 0,71428571
- 50 PC 16:0/16:1
- 0,009571 -36,8
- PC 37:5 (PC O-38:5)
- 0,013822 -24,5 0,75 0,73333333
- SM (d18:1/18:1)
- 0,004688 -31,0 0,8333333 0,86666667
- SM (d 18:1/23:1) (d18:1/22:2-
- OH)
- 0,000416 -32,7 0,8333333 0,73333333
- 55 SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2-
- OH)
- 0,008132 -28,1
- GD3 total
- 0,011309 -25,6 0,8333333 0,71428571
- CE 16:0
- 0,009455 -19,5 0,8333333 0,8
- CE total
- 0,013196 -20,6 0,75 0,93333333
- 60 PC total
- 0,002012 -26,6 0,8333333 0,8
- Tabla 19. Realizaciones preferidas de relaciones significativas lípido a lípido detectadas en un conjunto de muestras
- LURIC.
- 65 Nombre de relación de lípidos
- valor p Cambio en porcentaje Sensibilidad Especificidad
- CE 19:1/LPC 20:4
- 0,000472 90,35934685 0,8333333 0,7
- Cer(d18:1/24:1 )/LPC 18:2
- 8,77E-05 72,81688737
- Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2
- 0,000118 90,10795901
- 5 PC 38:0/PC 38:5
- 0,000119 49,99526445
- LacCer(d18:1/24:1 )/PC 16:0/20:4
- 0,00017 71,04956344
- GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/24:2-OH)
- (d18:1/25:1)
- 0,000178 63,26864438
- Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1)
- 10 (d18:1/23:2-OH)
- 0,000193 65,5335903
- Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2
- 0,000244 66,68678964
- Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3)
- 0,000253 119,7334815
- GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2
- 0,000319 76,07058679
- LacCer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0)
- 15 (d18:1/23:1-OH)
- 0,000383 55,50328917
- LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4)
- 0,000475 58,48665386
- LacCer(d18:1/24:1)/CE total
- 0,000331 64,00805641 0,8333333 0,725
- Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3
- 0,000834 60,10383676 0,7777778 0,775
- Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1
- 0,0002 56,03521777 0,7777778 0,71052632
- 20 LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4
- 0,000499 64,33099382
- Correlación Negativa
- CE 16:0/Cer(d18:1/16:0)
- 0,001041 -43,89062683
- CE 18:2/Cer(d18:1/16:0)
- 0,001221 -43,8001271
- 25 CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0)
- 0,001478 -41,83985223
- CE 18:1/Cer(d 18:1/16:0)
- 0,001789 -45,01233662
- CE 22:6/Cer(d18:1/16:0)
- 0,001806 -40,38963291
- CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2)
- 0,001932 -50,19239309
- CE 18:0/Cer(d18:1/16:0)
- 0,002075 -42,03051749
- 30 CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0)
- 0,002155 -36,22537162
- CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0)
- 0,002508 -37,19500497
- LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1)
- 0,005469 -42,92988466
- CE total/LacCer total
- 0,004078 -36,83803507 0,8333333 0,725
- CE 20:4/Cer(d18:1/24:1) OC
- 0,002608 -40,26726712 0,7777778 0,7
- Tabla 20. Realizaciones preferidas a partir de las
- relaciones lípido a lípido detectadas a partir del conjunte
- muestras de SHAP.
- Nombre de relación de lípidos 40
- valor p Cambio en porcentaje Sensibilidad Especificidad
- Correlación positiva
- Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0)
- 0,000462 37,01057987
- DAG 16:1/16:1/PC 32:1
- 0,000164 82,69222747
- GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1)
- 45 (d18:1/15:2-OH)
- 0,000221 55,99413212 0,9166667 0,73333333
- GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1)
- 0,000235 57,78999778 0,9166667 0,93333333
- Correlación negativa
- CE 16:1/DAG 16:1/16:1
- 0,000417 -41,20191943 0,9166667 0,92857143
- 50 CE 18:2/Cer(d18:1/24:1)
- 0,000881 -31,80274825 0,9166667 0,86666667
- CE 18:2/Cer(d18:1/16:0)
- 0,001279 -27,54230998 0,9166667 0,8
- Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1)
- 0,002299 -24,76608144
- Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1
- 0,00291 -42,26869994
- Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0)
- 0,005651 -40,35096815
- 55 GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1)
- 0,004342 -32,0002382
- GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1)
- 0,00263 -24,97108611
- GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1
- 2,27E-05 -22,64333818 0,9166667 0,93333333
- GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1
- 4,05E-05 -25,790617 1 0,73333333
- GM3-d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1)
- 0,003743 -27,07575879
- 60 Nombre de relación de lípidos
- valor p Cambio en porcentaje Sensibilidad Especificidad
- PC 16:0/18:2/PE 36:2
- 0,003019 -33,0252666
- SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM
- (d 18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH)
- 0,002698 -30,33837495
- 65 CE 16:1/CE 20:3
- 0,003774 -33,87140598 0,9166667 0,8
- CE 16:1/Cer(d 18:1/16:0)
- 0,005002 -40,55114395 0,9166667 0,73333333
CE 16:1 /LPC 16:0 0,004835 -33,21631623 0,9166667 0,73333333
Tabla 21. Realizaciones preferidas a partir de relaciones lípido a clínica significativas de un conjunto de muestras LURIC.
5
Nombre del lípido/Medición clínica valor p Cambio en porcentaje Sensibilidad Especificidad
Correlación positiva
Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL)
10 Cer(d18:0/24:1 )/éster de colesterol(mg/dL) Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL) Cer(d18:1/24:1 )/apolipoproteína A-I (mg/dL) GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-1 (mg/dL) GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL)
15 LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL) LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol(mg/dL) Cer(d18:1/24:1 )/hDl éster de colesterol(mg/dL) LacCer(d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA)
(mg/dL)
20 Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL) Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL) Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL) LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL)
25 Correlación negativa
LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL)
SM (d18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/L)
Ce 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL)
30 CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL)
- 0,002679
- 62,12399702
- 0,003755
- 66,37295698
- 0,000368
- 61,54836937
- 0,000839
- 45,11297635
- 0,001748
- 40,95349137
- 0,002508
- 39,77171523 0,7222222 0,7
- 0,000804
- 44,38027847
- 0,001926
- 52,8411569
- 0,00216
- 54,64058021 0,7222222 0,725
- 0,00316
- 39,0400307
- 0,001945
- 34,55989651 0,7222222 0,7
- 0,000292
- 67,12282079 0,7222222 0,725
- 0,002248
- 43,7098503 0,7222222 0,7
- 0,001171
- 43,77660659
- 0,009298
- -37,0
- 0,009794
- -51,0 0,7222222 0,75
- 0,011129
- -32,8
- 0,012993
- -34,4
Tabla 22. Realizaciones preferidas de relaciones lípido a clínica significativas de un conjunto de muestras SHAPS.
Nombre del lípido/Medición
- 35 clínica
- valor p Cambio en porcentaje Sensibilidad Especificidad
- Correlación positiva Cer(d18:1/16:0)/HDL
- 0,036889 45,8
- Cer(d18:1/24:1)/HDL
- 0,016111 59,0 0,8333333 0,8
- 40 DAG 16:1/16:1/HDL
- 0,012917 53,8 0,6666667 0,78571429
- GlcCer(d18:1/24:1)/HDL
- 0,013245 63,3 0,8333333 0,8
- GlcCer(d18:1/26:1)/HDL
- 0,043859 49,4
- GM3-d18:1/16:0/HDL
- 0,038989 25,8
- GM3-d18:1/24:1/HDL
- 0,00268 51,0
- 45 Cer(d18:1/24:1)/Col
- 0,005275 26,8 0,9166667 0,73333333
- GM3-d18:1/24:2/HDL
- 0,015381 31,6
- Correlación negativa Cer(d18:0/24:0)/TG
- 0,00017 -50,81345375
- 50 DAG 18:1/18:2/TG
- 0,001479 -31,57202102 1 0,78571429
- PC 18:0/20:3/TG
- 0,001935 -44,80069954 0,8333333 0,71428571
- CE 18:2/TG
- 0,002102 -41,06062212 0,8333333 0,73333333
- SM (d18:1/18:1)/TG
- 0,005568 -44,15754076
- Cer(d18:1/24:0)/TG
- 0,006103 -37,69337481 0,8333333 0,8
- 55 PI38:3/TG
- 0,006463 -41,87676619
- GD3-d18:1/16:0/TG
- 0,008681 -43,54025662
- LacCer(d18:1/22:0)/TG
- 0,012168 -41,61161247
- GM3-d18:1/21:0/TG
- 0,014997 -39,62591911 0,75 0,73333333
- GD1 -d18:1/16:0/TG
- 0,024027 -48,92359261
- 60 GM3-d18:1/18:0/TG
- 0,02444 -35,77082537
- PC 16:0/18:2/TG
- 0,001991 -41,45635691 0,9166667 0,73333333
- CE 16:1/TG
- 0,002007 -48,39087067 0,9166667 0,8
- SM(d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG
- 0,008912 -44,8243579 0,8333333 0,73333333
- 65 SM (d 18:1/23:1)
- (d18:1/22:2-OH)/TG
- 0,00543 -47,70207646 0,75 0,73333333
PC 18:2/18:2/TG 0,009381 -50,91970106 0,75 0,72727273
CE 16:1/Col 0,00839 -28,33597812
Tabla 23. Se listan los cinco primeros candidatos de cada categoría, si están disponibles. Los mejores candidatos se 5 seleccionaron a partir de los siguientes criterios: valor de p con t-test < 0.05 y sensibilidad > 60% y especificidad > 70%.
- Tipo de medición
- Nombre de medición Valor p Cambio en porcentaje Sensibilidad Especificidad Umbral Dirección de cambio
- Conc. lípido
- Cer(d18:1/16:0) 0.001 38.5 0.61 0.78 0.336 pM Incrementado
- Conc. Lípido
- LacCer(d18:1/22:0) 0.017 23.2 0.72 0.70 0.879 pM Incrementado
- Conc. Lípido
- LacCer(d18:1/24:1) 0.024 24.9 0.61 0.78 3.389 pM Incrementado
- Conc. Lípido
- CE 14:0 0.031 -25.7 0.61 0.75 29.43 pM Disminuido
- Conc. Lípido
- CE 20:3 0.044 -21.5 0.61 0.73 42.63 pM Disminuido
- Relación Lípidos
- Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1 0.000 56.0 0.78 0.71 0.01 Incrementado
- Relación Lípidos
- LacCer(d18:1/24:1)/CE total 0.000 64.0 0.83 0.73 0.0006 Incrementado
- Relación Lípidos
- CE 19:1/LPC 20:4 0.000 90.4 0.83 0.70 9.5 Incrementado
- Relación Lípidos
- Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3 0.001 60.1 0.78 0.78 0.0008 Incrementado
- Relación Lípidos
- CE 20:4/Cer(d18:1/24:1) 0.003 -40.3 0.78 0.70 141.50 Disminuido
- Relación Lípidos- clínica
- GlcCer(d18:1/18:0)/apoliproteí- na A-I (mg/dL) 0.003 39.8 0.72 0.70 0.0018 Incrementado
El análisis lipidómico mostró ser efectivo en la identificación de nuevos biomarcadores en plasma para la 10 enfermedad aterosclerótica. La Figura 1 ilustra el gran potencial de los marcadores lipidómicos e indica la superioridad de los nuevos marcadores potenciales con respecto a los marcadores clínicamente usados actualmente tal como LDL-colesterol. Puesto que las diferencias de concentración absoluta de lípidos moleculares en plasma, en general, entre individuos sanos y pacientes ateroescleróticos parece estar entre 30-70 %, debería ser razonable calcular y usar diferentes relaciones en lugar de únicamente concentraciones absolutas. Puesto que las partículas 15 lipoproteína (p.ej. LDL, HDL, y VLDL) están sirviendo como portadores de la mayoría de los lípidos en el torrente sanguíneo, es adecuado relacionar las concentraciones de lípido molecular con los datos de lipoproteína. Así, se calcularon las relaciones de lípido molecular respecto HDL-colesterol, LDL-colesterol, apolipoproteína A-I y apolipoproteína B, los cuales de hecho resultaron ser mejores marcadores que las concentraciones en plasma absolutas solas.
20
Los datos de placa muestran que las placas ateroscleróticas se enriquecen en lípidos tales como ceramidas y cerebrósidos. De esta manera, bajando el contenido de estos lípidos en las paredes arteriales reduciendo su síntesis in situ o en otros tejidos (por ejemplo hígado), bloqueando el transporte de estos lípidos a la pared de vasos sanguíneos (p. ej. por LDL o macrófago) o incrementando su transporte de la pared arterial inhibirá la placa y el 25 desarrollo de aterosclerosis y, de esta manera, reducirá el riesgo de CVD. Se pueden usar las estatinas y otros fármacos que afectan al metabolismo de lípidos para modificar la acumulación de ceramidas y cerebrósidos en las placas ateroscleróticas. Los lípidos biomarcadores se asocian significativamente con apolipoproteínas (ApoA1, ApoA2 y ApoB) y los primeros datos muestran que estos (p. ej.. ceramidas y cerebrósidos) se unen a partículas de lipoproteína (VLDL, LDL y HDL) (Figura 2), es obvio que la medición del lípido biomarcador directamente en la 30 fracción lipoproteína será más precisa que la de suero o plasma total. Por lo tanto, los niveles de lípidos moleculares en las diferentes fracciones lipoproteínas se pueden usar como biomarcadores para el riesgo a CVD.
La medición lipidómica se puede usar también para caracterizar la eficacia de, por ejemplo, compuestos que modifican los lípidos en plasma, tales como estatinas y ezetimiba (Figura 3). Estos datos se pueden relacionar 35 también con las concentraciones/perfil de biomarcadores lipídicos del individuo y seleccionar de esta manera el tratamiento correcto/óptimo/mejor/dirigido para cada paciente.
Relación de lípido molecular a lípido podría ser un indicador importante del metabolismo lipídico celular que incluye, p.ej., actividades enzimáticas en las rutas metabólicas de lípidos. Así, estas relaciones pueden proporcionar más 40 información como concentraciones en plasma absolutas de los lípidos moleculares solos. De hecho, una serie de relaciones entre las concentraciones de diferentes lípidos moleculares superaron las concentraciones absolutas en plasma como biomarcadores de la enfermedad en pacientes con CVD.
Puesto que los lípidos detectados son portados en las partículas lipoproteicas (LDL, VLDL y HDL) es evidente que las concentraciones de la correspondiente fracción lipoproteica mejorarán incluso el potencial predictivo de los lípidos moleculares a partir de los resultados del presente estudio en muestras de plasma/suero total. Las mediciones de eficacia de fármacos que disminuyen los lípidos han estado basadas siempre en ensayos LDL-C y 5 HDL-C. Puesto que los inventores han observado aquí más biomarcadores potenciales que predicen el riesgo a CVD mejores que estos análisis clásicos, el perfilado de eficacia de fármaco futuro se debería basar en nuevos marcadores sensibles y específicos que se relacionan más directamente con riesgo cardiovascular que con LDL-C.
Claims (13)
- REIVINDICACIONES1. Un método para determinar si un sujeto tiene el riesgo de desarrollar, o de sufrir, aterosclerosis o una afección cardiovascular (CVD) y/o una o más de sus complicaciones, que comprende 5(a) determinar en una muestra de dicho sujeto la(s) concentración(es) de uno o más lípido(s), en donde un incremento de la(s) concentración(es) en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto sufre o tiene un riesgo elevado de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, en donde el uno o más lípido(s) cuyo incremento de concentración se compara con el control se10 selecciona(n) de:LacCer(d18:1/22:0), LacCer(d18:1/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/20:0), Cer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/16:0), GlcCer(d18:1/18:0), Lac-Cer(d18:1/18:0), yLacCer(d18:1/20:0);15o(b) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relaciones lípido-lípido, en donde un incremento o descenso de la(s) relación(es) lípido-lípido en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es20 indicativo de que dicho sujeto sufre o tiene un riesgo elevado de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, en donde la una o más relaciones lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona de:LacCer(d18:1/24:1 )/CE total, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3, Cer 25 (d18:1/24:1 )/LPC 18:2, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5, LacCer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4,GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH),Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3), GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, Lac- Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), LacCer(d18:1/22:0)/PC 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2- 30 OH), y GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1);y en donde la una o más relaciones lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control se selecciona(n) de:CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 35 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE total/LacCer total, CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1),Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1),GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/22:1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3- 40 d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), PC 16:0/18:2/PE 36:2, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM (d18:1/24:1)(d18:1/23:2-OH), CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), y CE 16:1/LPC 16:0;o45 (c) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relaciones de concentración lípido-clínica, en donde un incremento o descenso de la(s) relación(es) de concentración lípido-clínica en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto sufre o tiene un riesgo elevado de desarrollar aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones, en donde la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control se selecciona de:50GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/éster colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer 55 (d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL),Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), LacCer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL, Cer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/1 6:1/HdL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, y GM3-d18:1/24:2/HDL; y en donde la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo descenso se 60 compara con el control se selecciona(n) de:LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), SM (d 18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), Cer(d18:0/24:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG, PC 18:0/20:3/TG, CE 18:2/TG, SM (d18:1/18:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, PI 38:3/TG, GD3-d18:1/16:0/TG, 65 LacCer(d18:1/22:0)/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, CE 16:1/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, PC 18:2/18:2/TG, y CE16:1/Col.
- 2. Un método de selección de un tratamiento adecuado de la aterosclerosis o CVD y/o una o más de sus complicaciones en un sujeto, que comprende:(a) determinar en una muestra de dicho sujeto la(s) concentración(es) de uno o más lípido(s), en donde un incremento de la(s) concentración(es) en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto necesita un tratamiento, o un cambio en, o una suplementación de, un tratamiento ya administrado, en donde el uno o más lípido(s) cuyo incremento de concentración se compara con el control se10 selecciona(n) de:LacCer(d18:1/22:0), LacCer(d18:1/24:1), Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:0/22:0), Cer(d18:0/24:1), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/20:0), Cer(d18:1/24:1), GlcCer(d18:1/16:0), GlcCer(d18:1/18:0), Lac-Cer(d18:1/18:0), yLacCer(d18:1/20:0);15o(b) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relación(es) lípido-lípido, en donde un incremento o descenso de la(s) relación(es) lípido-lípido en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es20 indicativo de que dicho sujeto tiene la necesidad de un tratamiento o un cambio en, o una suplementación de, un tratamiento ya administrado,en donde la una o más relación(es) lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona(n) de:25 LacCer(d18:1/24:1 )/CE total, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, CE 19:1/LPC 20:4, Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3,Cer(d18:1/24:1)/LPC 18:2, Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, PC 38:0/PC 38:5, LacCer(d18:1/24:1)/PC 16:0/20:4, GlcCer(d18:1/26:1)/SM (d18:1/24:2-OH) (d18:1/25:1), Cer(d18:1/16:0)/SM (d18:1/24:1) (d18:1/23:2-OH),Cer(d18:1/16:0)/PC 18:1/18:2, Cer(d18:1/16:0)/PC 35:3 (PC O-34:3), GlcCer(d18:1/16:0)/LPC 18:2, Lac- Cer(d18:1/22:0)/SM (d18:1/24:0) (d18:1/23:1-OH), LacCer(d18:1/22:0)/PC 35:4 (PC O-36:4), LacCer(d18:1/22:0)/PC 30 16:0/20:4, Cer(d18:1/16:0)/Cer(d18:1/26:0), DAG 16:1/16:1/PC 32:1, GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/16:1) (d18:1/15:2- OH), y GM3-d18:1/24:1/SM (d18:1/18:1);y en donde la una o más relación(es) lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control se selecciona de:35 CE 16:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), CE 20:4/GlcCer(d18:1/16:0), CE 18:1/Cer(d18:1/16:0), CE 22:6/Cer(d18:1/16:0), CE 16:1/PC 37:2 (PC O-38:2), CE 18:0/Cer(d18:1/16:0), CE 18: 2/GlcCer(d18:1/16:0), CE 16:0/GlcCer(d18:1/16:0), LPC 20:4/PC 35:1 (PC O-36:1), CE total/LacCer total, CE 20:4/Cer(d18:1/24:1), CE 16:1/DAG 16:1/16:1, CE 18:2/Cer(d18:1/24:1), CE 18:2/Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/24:0)/Cer(d18:1/24:1),Cer(d18:0/24:0)/DAG 16:1/16:1, Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/16:0), GD3-d18:1/16:0/GlcCer(d18:1/24:1),40 GlcCer(d18:1/26:0)/GlcCer(d18:1/26:1), GM3-d18:1/22: 1/GM3-d18:1/24:1, GM3-d18:1/20:0/GM3-d18:1/24:1, GM3- d18:1/18:0/GlcCer(d18:1/24:1), PC 16:0/18:2/PE 36:2, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/SM (d18:1/24:1)(d18:1/23:2-OH), CE 16:1/CE 20:3, CE 16:1/Cer(d18:1/16:0), y CE 16:1/LPC 16:0;o45(c) determinar en una muestra de dicho sujeto una o más relación(es) de concentración lípido-clínica, en donde un incremento o descenso de la(s) relación(es) de concentración lípido-clínica en dicha muestra, cuando se compara con una muestra control, es indicativo de que dicho sujeto necesita un tratamiento o un cambio en, o una suplementación de, un tratamiento ya administrado,50en donde la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo incremento(s) se compara(n) con el control se selecciona(n) de:GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:0/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:0/24:1)/éster 55 de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/apolipoproteína A-I (mg/dL), GlcCer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL), LacCer(d18:1/22:0)/HDL éster de colesterol (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/HDL éster de colesterol (mg/dL), LacCer (d18:1/22:0)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/24:1)/colesterol total (EDTA) (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), Cer(d18:1/22:0)/apolipoproteína A-II (mg/dL), 60 LacCer(d18:1/24:1 )/apolipoproteína A-I (mg/dL), Cer(d18:1/16:0)/HDL, Cer(d18:1/24:1)/HDL, DAG 16:1/16:1/HDL, GlcCer(d18:1/24:1)/HDL, GlcCer(d18:1/26:1)/HDL, GM3-d18:1/16:0/HDL, GM3-d18:1/24:1/HDL, Cer(d18:1/24:1)/Col, y GM3-d18:1/24:2/HDL; y en donde la una o más relaciones de concentración lípido-clínica cuyo descenso se compara(n) con el control se selecciona(n) de:65 LPC 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), SM (d 18:1/25:1) (d18:1/24:2-OH)/ácidos grasos libres (mmol/L), CE 18:2/apolipoproteína C-III (mg/dL), CE 20:4/apolipoproteína C-III (mg/dL), Cer(d18:0/24:0)/TG, DAG 18:1/18:2/TG,PC 18:0/20:3/TG, CE 18:2/TG, SM (d18:1/18:1)/TG, Cer(d18:1/24:0)/TG, PI 38:3/TG, GD3-d18:1/16:0/TG, LacCer(d18:1/22:0)/TG, GM3-d18:1/21:0/TG, GD1-d18:1/16:0/TG, GM3-d18:1/18:0/TG, PC 16:0/18:2/TG, CE 16:1/TG, SM (d18:1/14:0) (d18:1/13:1-OH)/TG, SM (d18:1/23:1) (d18:1/22:2-OH)/TG, PC 18:2/18:2/TG, y CE 16:1/Col.5
- 3. El método de la reivindicación 2, en donde dicho tratamiento es un tratamiento modificador de lípidos.
- 4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde10 (a) el lípido cuyo aumento de concentración se compara con el control se selecciona de:Cer(d18:1/16:0), LacCer(d18:1/22:0), y LacCer(d18:1/24:1);(b) la relación lípido-lípido cuyo incremento se compara con el control se selecciona de:15Cer(d18:1/16:0)/LPC 18:1, LacCer(d18:1/24:1)/CE total, CE 19:1/LPC 20:4, y Cer(d18:1/16:0)/PC 36:3(c) la relación lípido-lípido cuyo descenso se compara con el control es:20 CE 20:4/Cer(d18:1/24:1);y/o(d) la relación de concentración lípido-clínica cuyo incremento se compara con el control es: 25 GlcCer(d18:1/18:0)/apolipoproteína A-I (mg/dL).
- 5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende determinar al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, o al menos 8 concentraciones de lípidos, relaciones lípido-lípido o relaciones de concentración lípido-clínica, respectivamente, o combinaciones de las mismas.30
- 6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde(a) dicho CVD se caracteriza por afección coronaria arterial, afección arterial periférica, ictus y/o muerte por CVD; y/o 35 (b) dicho sujeto tiene aterosclerosis; o (c) dicho sujeto no tiene aterosclerosis.
- 7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde 40(a) el método comprende además determinar el nivel en suero de colesterol total, colesterol-lipoproteína de baja densidad (LDL-C), colesterol-lipoproteína de alta densidad (HDL-C), apolipoproteína B (ApoB) y/o apolipoproteína C-III (ApoC-III) en dicha muestra; y/o45 (b) el sujeto no tiene niveles elevados en suero de uno o más de colesterol total, colesterol-lipoproteína de baja densidad (LDL-C), apolipoproteína C-III (ApoC-III) o apolipoproteína B (ApoB), o un nivel disminuido en suero de HDL-colesterol (HDL-C).
- 8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho sujeto 50(a) está siendo o ha sido tratado con una o más estatinas y/o cualquier otro inhibidor de HMG-CoA reductasa; o(b) aún no ha sido sometido a terapia con estatinas o terapia con cualquier otro inhibidor HMG-CoA reductasa.
- 9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la(s) concentración(es) de lípidos, la(s) 55 relación(es) lípido-lípido o la(s) relación(es) de concentración lípido-clínica se determina(n) usando espectrometríade masas, espectroscopia de resonancia magnética nuclear, espectroscopia de fluorescencia o interferometría de polarización dual, un método de separación de alta resolución, un inmunoensayo y/o con una porción de unión capaz de unirse específicamente al analito.60 10. El método de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el método es para:(a) determinar un riesgo de dicho paciente a desarrollar CVD;(b) determinar señales tempranas de alerta de CVD en dicho paciente;65 (c) determinar o predecir la ocurrencia de aterosclerosis en un paciente; y/o(d) predecir y/o diagnosticar CVD y/o complicaciones por CVD incluyendo muerte, infarto de miocardio (MI), angina de pecho, ataque isquémico transitorio (TIA) e ictus.
- 11. El método de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sujeto ha sufrido un 5 acontecimiento de afección cardiovascular.
- 12. Un kit para predecir o detectar aterosclerosis o CVD o para llevar a cabo los métodos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el kit comprende un patrón lipídico seleccionado de los lípidos definidos en las reivindicaciones 1, 2 y 4 (a),(b),(c) o (d), uno o más marcadores lipidómicos control, un10 anticuerpo contra uno cualquiera de los lípidos definidos en las reivindicaciones 1,2 y 4 (a),(b),(c) o (d), y opcionalmente reactivos para llevar a cabo dichos métodos o usos.
- 13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la muestra control es de un individuo sano o de una población generalizada de individuos sanos, preferiblemente una muestra de sangre o una muestra de15 suero.
- 14. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y 13, en donde la una o más complicaciones de aterosclerosis o CVD a ser prevenida(s) o tratada(s) es una o más de: infarto de miocardio (MI), AMI, angina de pecho, ataque isquémico transitorio (TIA) e ictus; y en donde la una o más complicaciones de la aterosclerosis o20 CVD que deben prevenirse puede ser la muerte.
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