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ES2449471T3 - Derivados de nuevos peróxidos, método de preparación de los mismos y su uso en medicina humana, así como en cosméticos, para el tratamiento o la prevención del acné - Google Patents

Derivados de nuevos peróxidos, método de preparación de los mismos y su uso en medicina humana, así como en cosméticos, para el tratamiento o la prevención del acné Download PDF

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ES2449471T3
ES2449471T3 ES10790768.5T ES10790768T ES2449471T3 ES 2449471 T3 ES2449471 T3 ES 2449471T3 ES 10790768 T ES10790768 T ES 10790768T ES 2449471 T3 ES2449471 T3 ES 2449471T3
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benzoyl peroxide
bis
benzoyl
methoxy
formula
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Claire Bouix-Peter
Jean-Claude Pascal
Nicolas Rodeville
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Galderma Research and Development SNC
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Galderma Research and Development SNC
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Abstract

Compuestos de la siguiente fórmula general (I):**Fórmula** en la cual: - Z representa un oxígeno o la siguiente secuencia:**Fórmula** - Y representa un hidrógeno o la siguiente secuencia:**Fórmula** - V representa un oxígeno o la siguiente secuencia:**Fórmula** - R3 y R6 representan, idéntica o independientemente, un hidrógeno o un alquilo C1-4 - R1 y R4 representan, idéntica o independientemente, un hidrógeno o un alquilo C1-4 - R2 y R5 representan, idéntica o independientemente, un alquilo C1-10 o un alcoxi C1-10.

Description

Derivados de nuevos peróxidos, método de preparación de los mismos y su uso en medicina humana, así como en cosméticos, para el tratamiento o la prevención del acné
5 El acné afecta a un 90% de todos los adolescentes, pero también a hombres y mujeres en la veintena o en la treintena, o puede incluso persistir a lo largo de la edad adulta. El proceso de desarrollo del acné está descrito por
W.J. Cunliffe en "New Approaches to Acne Treatment", publicado por Martin Dunitz, Londres, 1989.
10 El acné común (acné vulgar) es un trastorno crónico de los folículos pilosebáceos (aparato pilosebáceo) que se caracteriza por comedones (puntos negros), pápulas, pústulas, quistes, nódulos y frecuentemente cicatrices, que aparecen en las áreas más visibles de la piel, especialmente en la cara, el tórax, la espalda y a veces el cuello y los brazos.
15 El aparato pilosebáceo está en gran medida bajo el control de hormonas endógenas (principalmente andrógenos), que están presentes en concentraciones inusualmente elevadas en la sangre durante la adolescencia y la pubertad y dan lugar a una excesiva producción de sebo. Esta situación puede empeorar como resultado de un aumento concomitante en el grado de queratinización de la capa córnea de la piel (estrato córneo). Al proliferar las células córneas, éstas pueden formar un tapón oclusivo o comedón, el cual, combinado con una mayor producción de sebo,
20 constituye un medio ideal para la proliferación de las cepas de bacterias que residen sobre y en el interior de la piel, tales como la bacteria anaerobia Gram-positiva Propionibacterium acnes.
Los folículos expuestos pueden obscurecer su color por deposición de pigmento derivado de células dañadas de la capa profunda de la piel.
25 El acné es una afección con varias etapas, y en su forma más seria da lugar a hospitalización del paciente y resulta ser muy molesto, con presencia a largo plazo de cicatrices en la piel.
Se necesitan tratamientos mejorados del acné que prevengan de manera eficaz que la afección progrese a su forma 30 más severa y que puedan ser usados sin efectos adversos por la mayoría de las personas afectadas.
Actualmente, se dispone de numerosos tratamientos para tratar el acné, pero desafortunadamente cada tratamiento tiene limitaciones que sería deseable vencer.
35 En la mayoría de los casos, el tratamiento del acné emplea formulaciones tópicas en forma de cremas, geles, emulsiones o lociones que contienen agentes seleccionados.
Estos agentes comprenden, por ejemplo, hormonas o agonistas y antagonistas de hormonas (EPAL 0 5f.3.813 y US 5.439.923), agentes antimicrobianos (US 4.446.145, GB 2.088.717, GB 2.090.135, GB 1.054.124, US 5.409.917) y 40 ácido salicílico (US 4.514.385, US 4.355.028, EPA1 0.052.705, FR-A 2.581.542 y FR-A 2.607.498).
Los problemas asociados al tratamiento tópico del acné con cremas, geles, emulsiones o lociones comprenden falta de precisión en la aplicación y ausencia de un control preciso de la dosis en el sitio de interés. La aplicación de una crema, de un gel, de una emulsión o de una loción conlleva la exposición de un área considerablemente mayor que
45 la cubierta por la lesión, por lo que la piel sana normal queda expuesta a la formulación antiacneica. El ácido salicílico, por ejemplo, es irritante para la piel normal en caso de exposición prolongada, especialmente a elevadas concentraciones.
También se conocen por US 4.364.940 composiciones en forma de loción o de crema que contienen derivados 50 acilsaliciloílo para el tratamiento tópico del acné.
La administración oral de agentes antiacneicos está comúnmente concebida en casos severos de acné. Éstos están revisados por Sykes N.I. y Webster G. en "Acne, A Review of Optimum Treatment", Drugs 48, 59-70 (1994). Se han descrito numerosos efectos colaterales en la administración de compuestos activos antiacneicos por vía oral.
55 Por ejemplo, la isotretinoína, que es un derivado de la vitamina A, presenta riesgos asociados de teratogenicidad y puede constituir un riesgo para mujeres en edad de procrear.
La administración oral de antibióticos adecuados para el tratamiento del acné puede ir acompañada del desarrollo de 60 efectos colaterales, tales como calambres abdominales, glosofitia, tos, diarrea, fatiga, irritación de boca y otros síntomas indeseables.
Existe, por lo tanto, una clara necesidad médica y cosmética para el tratamiento de los trastornos y de las patologías asociadas.
En este contexto, la presente invención propone ofrecer nuevos derivados de peróxidos que tienen una mayor eficacia antiacneica como resultado, por ejemplo, de una mejor actividad bactericida que los compuestos de la técnica anterior, tales como el peróxido de benzoílo, controlando al mismo tiempo el efecto sensibilizante potencial y el efecto irritante, y sin añadir un componente con actividad antiinflamatoria.
Así, la presente invención se relaciona con compuestos de la siguiente fórmula general (I):
en la cual: -Z representa un oxígeno o la siguiente secuencia:
-
Y representa un hidrógeno o la siguiente secuencia:
-
V representa un oxígeno o la siguiente secuencia:
25 -R3 y R6 representan, idéntica o independientemente, un hidrógeno o un alquilo C1-4 -R1 y R4 representan, idéntica o independientemente, un hidrógeno o un alquilo C1-4 -R2 y R5 representan, idéntica o independientemente, un alquilo C1-10 o un alcoxi C1-10
30 Según la presente invención, los compuestos preferidos correspondientes a la fórmula general (I) son los que tienen las características siguientes:
-
Z representa un oxígeno o la siguiente secuencia:
-
Y representa un hidrógeno o la siguiente secuencia:
-
V representa un oxígeno o la siguiente secuencia:
-R3 y R6 representan, idéntica o independientemente, un hidrógeno, un metilo o un etilo -R1 y R4 representan, idéntica o independientemente, un hidrógeno o un metilo -R2 y R5 representan, idéntica o independientemente, un alquilo C1-4 o un alcoxi C1-4
10 Según la presente invención, alquilo C1-4 significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada saturada de 1 a 4 átomos de carbono.
Según la presente invención, alquilo C1-10 significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada saturada de 1 a 15 10 átomos de carbono.
Según la presente invención, alcoxi C1-4 significa un átomo de oxígeno substituido con un alquilo C1-4.
Según la presente invención, alcoxi C1-10 significa un átomo de oxígeno substituido con un alquilo C1-10.
20 Entre los compuestos de fórmula general (I) que entran dentro del alcance de la presente invención, podemos mencionar especialmente los siguientes:
Ejemplo 1: peróxido de bis(2-acetoximetoxi)benzoílo
25 Ejemplo 2: peróxido de (2-acetoximetoxibenzoil)benzoílo Ejemplo 3: peróxido de bis(2-propioniloximetoxi)benzoílo Ejemplo 4: peróxido de (2-propioniloximetoxibenzoil)benzoílo Ejemplo 5: peróxido de bis(2-butiriloximetoxi)benzoílo Ejemplo 6: peróxido de (2-butiriloximetoxibenzoil)benzoílo
30 Ejemplo 7: peróxido de bis(2-pentanoiloximetoxi)benzoílo Ejemplo 8: peróxido de (2-pentanoiloximetoxibenzoil)benzoílo Ejemplo 9: peróxido de bis(2-isobutiriloximetoxi)benzoílo Ejemplo 10: peróxido de (2-isobutiriloximetoxibenzoil)benzoílo Ejemplo 11: peróxido de bis[2-(2,2-dimetilpropioniloximetoxi)]benzoílo
35 Ejemplo 12: peróxido de [2-(2,2-dimetilpropioniloximetoxi)benzoil]benzoílo Ejemplo 13: peróxido de bis[2-(1-acetoxietoxi)]benzoílo Ejemplo 14: peróxido de [2-(1-acetoxietoxi)benzoil]benzoílo Ejemplo 15: peróxido de bis(2-etoxicarboniloximetoxi)benzoílo Ejemplo 16: peróxido de (2-etoxicarboniloximetoxibenzoil)benzoílo
40 Ejemplo 17: peróxido de bis(2-propoxicarboniloximetoxi)benzoílo Ejemplo 18: peróxido de (2-propoxicarboniloximetoxibenzoil)benzoílo Ejemplo 19: peróxido de bis(2-butoxicarboniloximetoxi)benzoílo Ejemplo 20: peróxido de (2-butoxicarboniloximetoxibenzoil)benzoílo Ejemplo 21: peróxido de bis(2-isopropoxicarboniloximetoxi)benzoílo
45 Ejemplo 22: peróxido de (2-isopropoxicarboniloximetoxibenzoil)benzoílo Ejemplo 23: peróxido de bis(2-terc-butoxicarboniloximetoxi)benzoílo Ejemplo 24: peróxido de (2-terc-butoxicarboniloximetoxibenzoil)benzoílo Ejemplo 25: peróxido de bis[2-(etoxicarbonilaminometoxi)]benzoílo Ejemplo 26: peróxido de [2-(etoxicarbonilaminometoxi)benzoil]benzoílo
50 Ejemplo 27: peróxido de bis(2-[(etoxicarboniletilamino)metoxi])benzoílo Ejemplo 28: peróxido de (2-[(etoxicarboniletilamino)metoxi]benzoil)benzoílo Ejemplo 29: peróxido de bis(2-[(etoxicarbonilmetilamino)metoxi])benzoílo Ejemplo 30: peróxido de (2-[(etoxicarbonilmetilamino)metoxi]benzoil)benzoílo Ejemplo 31: peróxido de bis(2-[(metilpropoxicarbonilamino)metoxi])benzoílo
55 Ejemplo 32: peróxido de (2-[(metilpropoxicarbonilamino)metoxi]benzoil)benzoílo Ejemplo 33: peróxido de bis(2-[(butoxicarbonilmetilamino)metoxi])benzoílo Ejemplo 34: peróxido de (2-[(butoxicarbonilmetilamino)metoxi]benzoil)benzoílo Ejemplo 35: peróxido de bis(2-[(isopropoxicarbonilmetilamino)metoxi])benzoílo
Ejemplo 36: peróxido de (2-[(isopropoxicarbonilmetilamino)metoxi]benzoil)benzoílo Ejemplo 37: peróxido de bis(2-[(terc-butoxicarbonilmetilamino)metoxi])benzoílo Ejemplo 38: peróxido de (2-[(terc-butoxicarbonilmetilamino)metoxi]benzoil)benzoílo Ejemplo 39: peróxido de bis[2-(1-etoxicarboniloxietoxi)]benzoílo
5 Ejemplo 40: peróxido de [2-(1-etoxicarboniloxietoxi)benzoil]benzoílo
A continuación, se da una descripción general de métodos de preparación de los compuestos de fórmula (I). En estos esquemas y en la siguiente descripción del método, a menos que se especifique algo diferente, todos los substituyentes son como se define para los compuestos de fórmula (I).
10 En caso de que el grupo Y definido en la fórmula (I) sea un hidrógeno, los compuestos de fórmula general (I) son preparados siguiendo el esquema de reacción 1 o el esquema de reacción 2 que se presentan a continuación.
15 Esquema 1
Según el esquema 1, se preparan los cloruros de ácido de fórmula general (III) a partir del ácido carboxílico (II) por métodos seleccionados entre los que son conocidos para un experto en la técnica (EP 1.219.682). Comprenden el uso de cloruro de tionilo y piridina en un solvente, tal como tolueno o diclorometano, por ejemplo.
20 Se preparan los ácidos carboxílicos de fórmula general (II) según los métodos descritos en el esquema 7.
En una etapa final, se pueden preparar los compuestos de fórmula general (V) por copulación entre los cloruros de acilo de fórmula (III) y el perácido de fórmula (IV), usando piridina como base en una mezcla de solventes, tales
25 como diclorometano y cloroformo (Evanochko, W.T.; Shevlin, P.B.; J. Org. Chem. 1979, 44(24), 4426-4430).
El perácido de fórmula general (IV) es preparado según el método descrito en el esquema 8 a partir de peróxido de benzoílo.
Esquema 2
Según el esquema 2, los peróxidos de fórmula general (V) son preparados por copulación entre los ácidos carboxílicos de fórmula (II) y el perácido de fórmula (IV), por ejemplo usando N,N’-diciclohexilcarbodiimida como 35 agente copulante, por ejemplo en una mezcla de solventes, tales como el éter dietílico y el diclorometano (Spantulescu, M.D., Jain, R.P., Derksen, D.J., Vederas, J.C., Org. Lett. 2003, 5(16), 2963-2965).
Los ácidos carboxílicos de fórmula general (II) son preparados según los métodos descritos en el esquema 7.
El perácido de fórmula general (IV) es preparado según el método descrito en el esquema 8 a partir de peróxido de benzoílo. 5 En caso de que el grupo Y definido en la fórmula (I) no sea un hidrógeno, de que el grupo R1 definido en la fórmula
(I) sea idéntico al grupo R4, de que el grupo R2 definido en la fórmula (I) sea idéntico al grupo R5 y de que el grupo Z definido en la fórmula (I) sea idéntico al grupo V, los compuestos de fórmula general (I) son preparados siguiendo el esquema de reacción 3 o el esquema de reacción 4 que se presentan a continuación.
Esquema 3
Según el esquema 3, los cloruros de ácido de fórmula general (VII) son preparados a partir del ácido carboxílico (VI)
15 por métodos seleccionados entre los que son conocidos para un experto en la técnica (EP 1.219.682). Comprenden el uso de cloruro de tionilo y piridina en un solvente, tal como tolueno o diclorometano, por ejemplo.
Los ácidos carboxílicos de fórmula general (VI) son preparados según los métodos descritos en el esquema 7.
20 En una etapa final, los compuestos de fórmula general (VIII) pueden ser preparados por copulación entre dos cloruros de acilo de fórmula (VII) por métodos seleccionados entre los que son conocidos para un experto en la técnica (EP 0.108.821). Comprenden el uso de peróxido de hidrógeno y bicarbonato de sodio en un solvente, tal como tetrahidrofurano, por ejemplo.
Esquema 4
Según el esquema 4, los peróxidos de fórmula general (VIII) son preparados por reacción entre dos ácidos carboxílicos de fórmula (VI), usando, por ejemplo, N,N’-diciclohexilcarbodiimida y peróxido de hidrógeno en una 30 mezcla de solventes, tales como éter dietílico y diclorometano (Spantulescu, M.D., Jain, R.P., Derksen, D.J.,
Vederas, J.C., Org. Lett. 2003, 5(16), 2963-2965).
Los ácidos carboxílicos de fórmula general (VI) son preparados según los métodos descritos en el esquema 7.
En caso de que el grupo Y definido en la fórmula (I) no sea un hidrógeno, de que el grupo R1 definido en la fórmula
(I) sea diferente del grupo R4, de que el grupo R2 definido en la fórmula (I) sea diferente del grupo R5 y de que el grupo Z definido en la fórmula (I) sea diferente del grupo V, los compuestos de fórmula general (I) son preparados siguiendo el esquema de reacción 5 o el esquema de reacción 6 que se presentan a continuación.
Esquema 5
Según el esquema 5, los cloruros de ácido de fórmula general (III) son preparados a partir del ácido carboxílico (II) por métodos seleccionados entre los que son conocidos para un experto en la técnica (EP 1.219.682). Comprenden 15 el uso de cloruro de tionilo y piridina en un solvente, tal como tolueno o diclorometano, por ejemplo.
Los ácidos carboxílicos de fórmula general (II) son preparados según el método descrito en el esquema 7.
En una etapa final, los compuestos de fórmula general (X) pueden ser preparados por copulación entre los cloruros 20 de acilo de fórmula (III) y el perácido de fórmula (IX), por ejemplo usando piridina como base en una mezcla de solventes, tales como diclorometano y cloroformo.
El perácido de fórmula general (IX) es preparado según el método descrito en el esquema 9 a partir del peróxido definido en la fórmula (VIII). 25
Esquema 6
Según el esquema 6, los peróxidos de fórmula general (X) son preparados por copulación entre los ácidos 5 carboxílicos de fórmula (II) y el perácido de fórmula (IX), por ejemplo usando N,N’-diciclohexilcarbodiimida como agente copulante en una mezcla de solventes, tales como éter dietílico y diclorometano.
Los ácidos carboxílicos de fórmula general (II) están comercializados o son preparados según el método descrito en el esquema 7.
10 El perácido de fórmula general (IX) es preparado según el método descrito en el esquema 9 a partir del peróxido definido en la fórmula (VIII).
Los ácidos carboxílicos de fórmula (II) pueden ser preparados según el esquema de reacción 7. Los ácidos 15 carboxílicos de fórmula (VI) son preparados según el mismo esquema de reacción.
Esquema 7
20 Según el esquema 7, los aldehídos de fórmula (XIV) son preparados a partir del salicilaldehído (XI) por métodos seleccionados entre los que son conocidos para un experto en la técnica (Thomas, J.D., Sloan, K.B., Tetrahedron Lett. 2007, 48, 109-112). Éstos comprenden el uso de un haluro de fórmula (XII) o (XIII) y de bases tales como trietilamina, piridina o carbonato de potasio en un solvente, tal como acetona o diclorometano, por ejemplo.
25 En una etapa final, los ácidos carboxílicos de fórmula general (II) pueden ser preparados por oxidación de los aldehídos de fórmula (XIV) con perclorito de sodio en una mezcla de solventes, tales como agua y terc-butanol (Marsini, M.A., Gowin, K.M., Pettus, T.R.R., Org. Lett. 2006, 8(16), 3481-3483).
El perácido de fórmula (IV) puede ser preparado según el esquema de reacción 8. 30
Esquema 8
Según el esquema 8, el perácido de fórmula (IV) es preparado a partir de peróxido de dibenzoílo (XV) por métodosseleccionados entre los que son conocidos para un experto en la técnica (US 3.075.921). Éstos comprenden el uso de un peróxido (XV) y de sodio en una mezcla de solventes, tales como metanol y cloroformo.
Los perácidos de fórmula (IX) pueden ser preparados según el esquema de reacción 9.
Esquema 9
Según el esquema 9, los perácidos de fórmula (IX) son preparados a partir del peróxido de fórmula (VIII) por métodos seleccionados entre los que son conocidos para un experto en la técnica (US 3.075.921). Éstos 15 comprenden el uso de un peróxido (VIII) y de sodio en una mezcla de solventes, tales como metanol y cloroformo.
Los yoduros de fórmula (XII) pueden ser preparados según el esquema de reacción 10 o pueden adquiridos comercialmente.
Esquema 10
Según el esquema 10, los cloruros de fórmula (XVIII) pueden ser adquiridos comercialmente o son preparados a partir del cloruro de ácido de fórmula (XVII) por métodos seleccionados entre los que son conocidos para un experto
25 en la técnica (Thomas, J.D., Sloans, K.B., Synthesis 2008, 2, 272-278, y Majumdar, S., Sloan, K.B., Bioorg. Med. Chem. 2006, 16, 3590-3594). Éstos comprenden el uso de una triazina o un trioxano de fórmula (XVI) en un solvente, tal como diclorometano, por ejemplo.
En una etapa final, los yoduros de fórmula (XII) son preparados a partir del cloruro de fórmula (XVIII) por métodos
30 seleccionados entre los que son conocidos para un experto en la técnica. Éstos comprenden el uso de un cloruro de fórmula (XVIII) y de yoduro de sodio en un solvente, tal como acetona, por ejemplo.
Los cloruros de ácido de fórmula (XVII) y las triazinas o trioxanos de fórmula (XVI) pueden ser adquiridos comercialmente.
En caso de que el grupo Z definido en la fórmula (I) sea un oxígeno y de que el grupo R2 definido en la fórmula (I) sea un alcoxi C1-10, los yoduros de fórmula (XII) pueden ser preparados según el esquema de reacción 11.
Esquema 11
Según el esquema 11, los cloruros de fórmula (XVIII) son preparados a partir del cloruro de ácido de fórmula (XX)
10 por métodos seleccionados entre los que son conocidos por un experto en la técnica (Thomas, J.D., Sloan, K.B., Tetrahedron Lett. 2007, 48, 109-112). Éstos comprenden el uso de un alcohol de fórmula (XIX) y de bases tales como trietilamina y piridina en un solvente, tal como diclorometano, por ejemplo.
En una etapa final, los yoduros de fórmula (XII) son preparados a partir del cloruro de fórmula (XVIII) por métodos
15 seleccionados entre los que son conocidos para un experto en la técnica (Thomas, J.D., Sloan, K.B., Tetrahedron Lett. 2007, 48, 109-112). Éstos comprenden el uso de un cloruro de fórmula (XVIII) y de yoduro de sodio en un solvente, tal como acetona, por ejemplo.
Los cloruros de ácido de fórmula (XX) y los alcoholes de fórmula (XIX) pueden ser adquiridos comercialmente. 20 Investigación de la sensibilidad de los peróxidos frente al peróxido de dibenzoílo sobre Propionibacterium acnes
Principio del ensayo:
25 El objetivo es evaluar la actividad antibacteriana de los peróxidos midiendo la concentración mínima inhibitoria (CMI). Se define la CMI como la concentración más baja de producto capaz de inhibir todo crecimiento visible.
Cepa microbiana y origen:
30 Se investiga la sensibilidad de los productos sobre dos cepas de la colección del Instituto Pasteur (CIP) de Propionibacterium acnes (P. acnes):
• P. acnes CIP53.117, equivalente a ATCC6919, origen: lesión acneica facial (1920), fuente CRBIP, Instituto
Pasteur, París 35 • P. acnes CIPA179, origen: glándula sebácea (1946), fuente CRBIP, Instituto Pasteur, París
Ensayos sobre los productos:
Se disuelven los productos a razón de 1.280 mg/l en una mezcla de etanol absoluto/Tween 80 estéril/caldo de
40 Wilkins Chalgren estéril (5/10/85 v/v/v). Los rangos de dilución usados son una adaptación del método descrito por el CLSI para los métodos de dilución en medio líquido. El rango consiste en 10 concentraciones de 2,5 mg/l a 1.280 mg/l a intervalos de razón 2.
Se prepara la suspensión de P. acnes en caldo de Wilkins Chalgren y se calibra a una densidad óptica de
45 aproximadamente 0,4 a una longitud de onda de 525 nm. Se diluye entonces a 1/10 en caldo de Wilkins Chalgren y se pone luego en las cúpulas de ensayo, para obtener una suspensión final de aproximadamente 105-106 UFC/ml en cada cúpula de ensayo.
Se distribuyen las soluciones de los productos de ensayo en una microplaca de 96 pocillos y se incuban a 36°C ! 50 2°C bajo una atmósfera anaerobia durante un mínimo de 72 h. Se considera la primera cúpula para la cual no existe ningún crecimiento visible a simple vista como la CMI.
Cepa
Ejemplo Nº 1 Ejemplo Nº 2
CIP53.117
320 160
CIPA179
320 80
Ejemplo 1: Peróxido de bis(2-acetoximetoxi)benzoílo
1-1 : 2-Acetoximetoxibenzaldehído
5 Se disuelven 20 g (185 mmol) de acetato de clorometilo en acetona, a lo cual se añaden 35 g (230 mmol) de yoduro de sodio. Después de agitar durante 24 horas, se disuelven 14,8 g (138 mmol) de salicilaldehído y 38,20 g (276 mmol) de carbonato de potasio en 100 ml de acetona. Se agita la mezcla a temperatura ambiente y se añade una suspensión recién preparada de acetato de yodometilo. Después de agitar durante 24 horas a 50°C, se añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
10 concentra después. Se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice y se eluye con una mezcla de heptano/acetato de etilo, 7/3. Se obtienen 21,79 g de 2-acetoximetoxibenzaldehído en forma de un aceite amarillo, con un rendimiento del 98%.
1-2: Ácido 2-acetoximetoxibenzoico
15 Se diluyen 21,79 g (112,2 mmol) de 2-acetoximetoxibenzaldehído y 100 ml (900 mmol) de 2-metil-2-buteno en 400 ml de terc-butanol. Se añade gota a gota una solución que contiene 41 g (337 mmol) de hidrógeno fosfato de sodio y 35 g (393 mmol) de clorito de sodio en 100 ml de agua a la mezcla de reacción, que se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se evapora la mezcla a presión reducida y se disuelve el residuo en diclorometano. Se lava
20 la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se precipita el sólido blanco obtenido en heptano a 0°C. Se filtra el precipitado, se aclara luego con heptano y se seca. Se obtienen 14,8 g de ácido 2-acetoximetoxibenzoico en forma de un polvo blanco, con un rendimiento del 63%.
1-3: Peróxido de bis(2-acetoximetoxi)benzoílo
25 Se disuelven 4,9 g (24 mmol) de N,N’-diciclohexilcarbodiimida en 50 ml de éter dietílico a -18°C. Se añaden 3,37 ml (60 mmol) de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno junto con 5 g (24 mmol) de ácido 2acetoximetoxibenzoico disueltos en 50 ml de diclorometano. Después de agitar durante 1 hora a -18°C, se añaden 50 ml de éter dietílico y se filtra y luego concentra la mezcla de reacción. Se precipita el sólido obtenido en éter
30 dietílico y se concentra el filtrado a presión reducida. Se obtienen 3 g de peróxido de bis(2-acetoximetoxi)benzoílo en forma de un sólido blanco, con un rendimiento del 60%.
1H RMN/CDCl3: ∀ = 2,31 (s, 6H); 5,94 (s, 4H); 7,20 (m, 4H); 7,60 (t, J=7,6 Hz, 2H); 7,92 (d, 7,5 Hz, 2H).
35 Ejemplo 2: Peróxido de (2-acetoximetoxibenzoil)benzoílo
2-1: Ácido perbenzoico
Se disuelven 19 g (78 mmol) de peróxido de dibencilo en 125 ml de cloroformo a -5°C. Se añaden gota a gota 2,2 g
40 (94 mmol) de sodio disuelto en 50 ml de metanol bajo una corriente de nitrógeno. Después de agitar durante 30 minutos a -5°C, se añade agua helada y se acidifica el medio con una solución acuosa de ácido sulfúrico 2N. Se extrae con diclorometano y luego se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtienen 9 g de ácido perbenzoico en forma de un sólido blanco, con un rendimiento del 83%.
45 2-2: Peróxido de (2-acetoximetoxibenzoil)benzoílo
Se disuelven 5 g (24 mmol) de ácido 2-acetoximetoxibenzoico (preparado como se describe en el ejemplo 1-2) y 3,3 g (24 mmol) de ácido bencenocarboperoxoico en 150 ml de una mezcla de éter dietílico/diclorometano, 6/4. Se enfría la solución hasta 0°C y se añaden luego gota a gota 4,9 g (24 mmol) de N,N’-diciclohexilcarbodiimida disuelta
50 en 85 ml de éter dietílico. Después de agitar durante 3 horas a 0°C, se filtra la mezcla de reacción y se concentra luego. Se precipita el residuo en éter dietílico y se concentra el filtrado a presión reducida. Se obtienen 5 g de peróxido de (2-acetoximetoxibenzoil)benzoílo en forma de un sólido blanco, con un rendimiento del 63%.
1H RMN/CDCl3: ∀ = 2,06 (s, 3H); 5,78 (s, 2H); 7,11 (m, 2H); 7,44 (t, J= 7,8 Hz; 2H); 7,52 (t, J= 7,5 Hz, 1H); 7,59 (t, 55 J=7,8 Hz, 1H); 7,85 (dd, J= 1,72 Hz, J= 7,7 Hz, 1H); 8,00 (dd, J= 8,5 Hz, J= 1,4 Hz, 2H).
Evaluación de la actividad antiinflamatoria de los peróxidos tras una única administración tópica en el edema auricular inducido por TPA.
60 Principio del ensayo: el objetivo es evaluar la actividad antiinflamatoria de los peróxidos midiendo el grosor de la oreja del ratón tras aplicación tópica de TPA. Se define la actividad antiinflamatoria como el porcentaje de inhibición del edema auricular inducido por TPA.
El objetivo del estudio era demostrar el efecto antiinflamatorio de nuevos peróxidos en comparación con el BPO (peróxido de benzoílo).
Ensayo sobre los productos:
5 Se indujo un edema mediante una aplicación tópica única de 20 #l de TPA disuelto en acetona al 0,01%. Se realizó luego una única aplicación tópica de los compuestos de ensayo disueltos en solución de TPA.
Método de evaluación: 10 Se midió el grosor de la oreja a T 6 h.
Se expresan los resultados en porcentajes en base a la inhibición del edema inducido por la aplicación de TPA. Se estudió el peróxido de benzoílo (BPO) 2 veces como peróxido de referencia. 15
Edema auricular
Inhibición
Media
SEM vs TPA (%)
TPA 0,01%
28,80 1,67 N/D
TPA 0,01% + BPO 5%
17,60 4,45 21,4
TPA 0,01% + BPO 5%
20,80 2,59 27,8
TPA 0,01% + Ej. 2 1%
20,40 2,74 19,7
TPA 0,01% + Ej. 2 2,5%
14,60 2,73 42,5
TPA 0,01% + Ej. 2 5%
7,20 1,85 71,7
TPA 0,01% + Ej. 1 1%
13,80 3,53 45,7
TPA 0,01% + Ej. 1 2,5%
6,40 1,38 74,8
TPA 0,01% + Ej. 1 5%
4,60 0,58 81,9
Conclusión:
El objetivo de este estudio era demostrar el efecto antiinflamatorio de nuevos peróxidos tras una única aplicación 20 tópica en el modelo del edema auricular inducido por TPA en ratón.
El Ej. nº 2 mostró un moderado efecto antiinflamatorio.
El Ej. nº 1 mostró un fuerte efecto antiinflamatorio dependiente de dosis.
25 Al comparar con el BPO al 5%, podemos clasificar los compuestos de ensayo como sigue:
El Ej. nº 1 al 5% parece ligeramente mejor que el Ej. nº 2 al 5% y ambos son superiores en comparación con el BPO
al 5%.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la siguiente fórmula general (I):
    en la cual: -Z representa un oxígeno o la siguiente secuencia:
    -
    Y representa un hidrógeno o la siguiente secuencia:
    -
    V representa un oxígeno o la siguiente secuencia:
    20 -R3 y R6 representan, idéntica o independientemente, un hidrógeno o un alquilo C1-4 -R1 y R4 representan, idéntica o independientemente, un hidrógeno o un alquilo C1-4 -R2 y R5 representan, idéntica o independientemente, un alquilo C1-10 o un alcoxi C1-10
    25 2. Compuestos según la Reivindicación 1, caracterizados por el hecho de que:
    a.
    Z representa un oxígeno o la siguiente secuencia:
    b.
    Y representa un hidrógeno o la siguiente secuencia:
    c.
    V representa un oxígeno o la siguiente secuencia:
    d.
    R3 y R6 representan, idéntica o independientemente, un hidrógeno, un metilo o un etilo
    e.
    R1 y R4 representan, idéntica o independientemente, un hidrógeno o un metilo
    f.
    R2 y R5 representan, idéntica o independientemente, un alquilo C1-4 o un alcoxi C1-4
  2. 3.
    Compuesto según una de las Reivindicaciones 1 ó 2 seleccionado entre la lista que comprende los siguientes compuestos:
    peróxido de bis(2-acetoximetoxi)benzoílo peróxido de (2-acetoximetoxibenzoil)benzoílo peróxido de bis(2-propioniloximetoxi)benzoílo peróxido de (2-propioniloximetoxibenzoil)benzoílo peróxido de bis(2-butiriloximetoxi)benzoílo peróxido de (2-butiriloximetoxibenzoil)benzoílo peróxido de bis(2-pentanoiloximetoxi)benzoílo peróxido de (2-pentanoiloximetoxibenzoil)benzoílo peróxido de bis(2-isobutiriloximetoxi)benzoílo peróxido de (2-isobutiriloximetoxibenzoil)benzoílo peróxido de bis[2-(2,2-dimetilpropioniloximetoxi)]benzoílo peróxido de [2-(2,2-dimetilpropioniloximetoxi)benzoil]benzoílo peróxido de bis[2-(1-acetoxietoxi)]benzoílo peróxido de [2-(1-acetoxietoxi)benzoil]benzoílo peróxido de bis(2-etoxicarboniloximetoxi)benzoílo peróxido de (2-etoxicarboniloximetoxibenzoil)benzoílo peróxido de bis(2-propoxicarboniloximetoxi)benzoílo peróxido de (2-propoxicarboniloximetoxibenzoil)benzoílo peróxido de bis(2-butoxicarboniloximetoxi)benzoílo peróxido de (2-butoxicarboniloximetoxibenzoil)benzoílo peróxido de bis(2-isopropoxicarboniloximetoxi)benzoílo peróxido de (2-isopropoxicarboniloximetoxibenzoil)benzoílo peróxido de bis(2-terc-butoxicarboniloximetoxi)benzoílo peróxido de (2-terc-butoxicarboniloximetoxibenzoil)benzoílo peróxido de bis[2-(etoxicarbonilaminometoxi)]benzoílo peróxido de [2-(etoxicarbonilaminometoxi)benzoil]benzoílo peróxido de bis(2-[(etoxicarboniletilamino)metoxi])benzoílo peróxido de (2-[(etoxicarboniletilamino)metoxi]benzoil)benzoílo peróxido de bis(2-[(etoxicarbonilmetilamino)metoxi])benzoílo peróxido de (2-[(etoxicarbonilmetilamino)metoxi]benzoil)benzoílo peróxido de bis(2-[(metilpropoxicarbonilamino)metoxi])benzoílo peróxido de (2-[(metilpropoxicarbonilamino)metoxi]benzoil)benzoílo peróxido de bis(2-[(butoxicarbonilmetilamino)metoxi])benzoílo peróxido de (2-[(butoxicarbonilmetilamino)metoxi]benzoil)benzoílo peróxido de bis(2-[(isopropoxicarbonilmetilamino)metoxi])benzoílo peróxido de (2-[(isopropoxicarbonilmetilamino)metoxi]benzoil)benzoílo peróxido de bis(2-[(terc-butoxicarbonilmetilamino)metoxi])benzoílo peróxido de (2-[(terc-butoxicarbonilmetilamino)metoxi]benzoil)benzoílo peróxido de bis[2-(1-etoxicarboniloxietoxi)]benzoílo peróxido de [2-(1-etoxicarboniloxietoxi)benzoil]benzoílo
  3. 4.
    Compuesto según una de las Reivindicaciones 1 a 3 como producto medicinal.
  4. 5.
    Compuesto según una de las Reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento de patologías o trastornos asociados a la presencia de Propionibacterium acnes.
  5. 6.
    Compuesto según una de las Reivindicaciones 1 a 5 para incorporación en una composición cosmética, caracterizado por inhibir la proliferación de gérmenes patogénicos implicados en el desarrollo de trastornos cutáneos de tipo acné, especialmente P. acnes.
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