ES2397889B1

ES2397889B1 - PÉPTIDOS MODULADORES DE PGC-1Alfa.

Info

Publication number: ES2397889B1
Application number: ES201130439A
Authority: ES
Inventors: José María GARCÍA ANTÓN; Juan Cebrián Puche; Antonio Vicente Ferrer Montiel
Original assignee: Lipotec SA
Current assignee: Lipotec SA
Priority date: 2011-03-25
Filing date: 2011-03-25
Publication date: 2014-02-07
Anticipated expiration: 2031-03-25
Also published as: JP2014510091A; AU2012234370A1; ES2600852T3; BR112013020002A2; KR101988676B1; JP2018193381A; EP2651428B1; CN103379911B; JP6431367B2; KR20140041467A; US20140086981A1; WO2012130775A1; US9266921B2; BR112013020002B1; EP2651428A1; ES2397889A1; CN103379911A; AU2012234370B2

Abstract

Péptidos de fórmula general (I):#****IMAGEN****#sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, un procedimiento de preparación, composiciones cosméticas o farmacéuticas que los contienen y su uso para el tratamiento y/o cuidado de condiciones, desórdenes y/o enfermedades que mejoran o son prevenidos por la modulación de PGC-1{al}.

Description

PÉPTlOOS MODULADORES DE PGC-la

CAMPO DE LA INVENCiÓN

La presente invención se refiere a péptido5 capaces de modular PGC+la y a composiciones cosméticas o farmacéuticas que contienen dichos péptidos de utilidad en el tratamiento V/o cuidado de aquellas condiciones, desórdenes vio enfermedades que mejoran o son prevenidos por la modulación de PGC-la.

ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN

El tejido adiposo o tejido graso es un tejido conjuntivo de origen mesenquimal conformado por la

asociación de células que acumulan lípidos en su citoplasma: los adipocitos. El tejido adiposo de los

mamíferos se puede clasificar en dos tipos: tejido adiposo blanco y tejido adiposo marrón o pardo. El tejido adiposo blanco es el predominante, está formado por adipocitos monoloculares que acumulan todo su contenido lipídico en una sola gota, y tiene como función principal la acumulación de reservas energéticas en forma de triglicéridos. El tejido adiposo marrón, por su parte, está formado por adipocitos multiloculares, es menos frecuente, y suele desaparecer poco tiempo después del nacimiento, siendo especialmente relevante en mamíferos hibernadores. En humanos, el feto y el recién nacido presentan tejido adiposo marrón en los depósitos cervical, axilar, perirrenal y periadrenal; en adultos, en cambio, no hay depósitos de grasa marrón pero existen poblaciones de adipocitos multiloculares intercaladas entre tejido adiposo blanco. El tejido adiposo marrón es altamente termogénico, posee gran número de mitocondrias en su citoplasma y elevados niveles de expresión de genes mitocondriales, y su función consiste en la disipación de energía en forma de calor.

Una de las particularidades del tejido adiposo es su plasticidad. Esta plasticidad es sobre todo consecuencia de la capacidad del tejido adiposo de variar su volumen bien sea por variación de la cantidad de los lípidos intracelulares (aumento de tamaño de los adipocitos) o bien por variación del número de adipocitos. Los adipocitos maduros acumulan grasa como fuente de energía (Le. exceso de ingesta de calorías) y son capaces de liberarla en caso de requerimiento de energía (i.e. periodos de ayuno, exposición a frío, etc.). El número de adipocitos maduros se mantiene más o menos constante desde la etapa adulta. Sin embargo, las células precursoras de los adipocitos o preadipocitos, constantemente se multiplican y se diferencian en adipocitos maduros capaces de acumular grasa. Este mecanismo se denomina diferenciación o adipogénesis.

La adipogénesis se caracteriza principalmente por una modificación morfológica de las células precursoras, un cambio fenotípico y la aparición de los marcadores específicos de los adipocitos. En el momento de entrar en la diferenciación, la mayoría de los genes se activan, entre ellos PPARy (receptor activado por el proliferador de peroxisomas-y). PPARy, un miembro de la familia de receptores nucleares PPAR que se expresa en tejido adiposo, es un regulador maestro de la diferenciación de adipocitos [Tontonoz P. et al., "Regulation oIodipocyte gene expression and differentiation by peroxisome proliferotor octivoted receptor gomma", (1995), Curro Opino Genet. Dev., 5(5), 571-576]. Estos receptores actúan como factores de transcripción y regulan la expresión génica en los procesos de diferenciación celular. PPARy es esencial en el tejido adiposo y forma heterodímeros con los receptores retinoides X que se unen a regiones específicas en el DNA de los genes diana y regulan su expresión. l os genes activados por PPARy estimulan la captación de lípidos por las células grasas e inducen fuertemente la diferenciación del tejido adiposo blanco. los ratones transgénicos sin el gen de PPARy (PPARy knockout) son incapaces de producir tejido adiposo cuando

son alimentados con una dieta alta en grasas [Jan es J.R. et 01., "Deletion of PPARgommo in odipose tissues of mice protects agoinst high fat diet-induced obesity and insulin resistance'~ (2005), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 102(17), 6207-6212].

PPARy tiene función en la diferenciación de preadipocitos a adipocitos maduros a nivel transcripcional, ya que se ha visto que la activación de PPARy por unión de ligando da lugar a la acumulación de lípidos, cambios morfológicos y promueve la expresión de genes específicos de tejido adiposo [Tontonoz P. et al., "Stimulation of adipogenesis in {ibrobfasts by PPARy2, a Iipidactivoted transcription factor", (1994), Cell, 79, 7355-7359]. Adicionalmente, hay datos que demuestran que la estimulación de la adipogénesis debida a la activación de PPARy por unión de ligando sucede también in vivo [Okuno A. et al., '7roglitazone increases the number of smaJf adipocytes without the change of white adipose tissue mass in obese Zucker rats", (1998), J. Clin. Invest., 101, 1354-1361]. la implicación de PPARy en adipogénesis también queda refrendada por el hecho que pacientes con una mutación en PPARy que hace que este receptor esté constantemente activado presentan mayor diferenciación adipocitaria y obesidad [Ristow M. et al., "Obesity associoted with o mutotion in a genetic regulator of adipocyte differentiotion", (1998), N. Engl. 1. Med., 339, 953-959]. El mecanismo por el que PPARy estimula la adipogénesis parece estar relacionado con su efecto mediador del arresto del ciclo celular [Classon M. et 01., "Opposing roles of pRB ond p107 in adipocyte differentiotion", (2000), P.N.A.S., 97, 10826-10831], ya que, en general se

considera que división celular y diferenciación celular son procesos mutuamente excluyentes.

El sector farmacéutico ha realizado grandes esfuerzos encaminados a desarrollar nuevos compuestos

moduladores de PPARV con el objetivo de frenar el avance de la obesidad y la diabetes de tipo 2 en la

población de los países desarrollados. También se han descrito agonistas de PPARy para el

5: tratamiento V/o prevención de desórdenes o enfermedades de la piel tales como transtornos

debidos a hiperproliferación de queratinocitos como por ejemplo psoriasis, liquen plano, lesiones de

la piel asociadas a lupus, dermatitis tales como la atópica, seborreica o solar, queratosis tales como la

seborreica, senil, actínica, fotoinducida o folicular, acné vulgar, nevi, queloides o arrugas entre otros

[WO 95/535108 Al; EP 1041977 B1; WO 2009/153373 A2; Krentz A.J. et al., "Type 2 diabetes,

10: psoriasis and thiazolidinediones", (2006), Int. J. Clin. Pract., 60, 362-3631, transtornos de la

queratinización como por ejemplo acné común, comedones, polimorfos, rosácea, acné

noduloquístico, acné conglobata, acné senil, ictiosis, enfermedad de Darier, queratodermia

palmatoplantar, leucoplaquia, liquen mucoso o liquen cutáneo; condiciones con un componente

inflamatorio como psoriasis cutánea, mucosa o ungueal, reumatismo psoriático, atopia cutánea

lS: incluyendo eczema; proliferaciones dérmicas como verrugas comunes, verrugas planas,

epidermodisplasia verruciforme, papilomatosis orales; dermatosis inmunes como lupus eritematoso,

enfermedades bullosas, esclerodermia, envejecimiento de la piel, queratosis actínicas, y transtornos

de pigmentación [EP 1781297 81J, alopecia areata o vitiligo [EP 1331934 B1J, desórdenes del

metabolismo lipídico cutáneo como por ejemplo hiperseborrea del acné y seborrea simple

20: [EP 1781297 B1], regulación de la función de los fibroblastos o miofibroblastos, exceso de producción

de matriz extracelular, procesos de cicatrización o reepitelización, fascitis modular o contractura de

Dupuytren tus 2004/0152746 Al; US 2008/0182780 A1Jentre otros.

Los receptores PPAR son factores de transcripción que regulan la expresión de genes específicos de

tejido adiposo, pero existe otro nivel de regulación formado por un conjunto de proteínas que

25: modulan estos factores de transcripción: los coactivadores transcripcionales. Un coactivador de la

transcripción es un complejo proteico que aumenta la tasa de transcripción de su diana mediante

interacciones con factores de transcripción pero no reconoce ni se une a secuencias específicas de

DNA. Estos complejos constan de proteínas que median el anclaje en los factores de transcripción y

de proteínas que ejercen funciones específicas, tales como la modificación de histonas por actividad

30: acetiltransferasa, por fosforilación y por metilación, el desenrollado y remodelado dependientes de

ATP de la cromatina, y otras. Los coactivadores son reclutados a los genes diana mediante

interacciones proteína-proteína con factores de transcripción que se unen a DNA. Éstos modifican la

estructura de la cromatina del gen diana por asociación a la maquinaria RNA polimerasa, dando lugar

a un incremento de la transcripción de los genes diana. las interacciones entre coactivadores y factores de unión a DNA son específicas, y dependen de la presencia de ciertos interfaces proteicos y de señales que activen los factores de transcripción. Estas interacciones son altamente versátiles: un mismo coactivador puede interaccionar con múltiples factores de transcripción, y un factor de transcripción puede interaccionar con varios coactivadores. La posibilidad de regular la expresión génica por la modulación de coactivadores de la transcripción abre la puerta al estudio de éstos con finalidades terapéuticas.

En los mamíferos, uno de los ejemplos más caracterizados de la regulación de las rutas metabólicas por coactivadores de la transcripción es el coactivador la de PPARy (PGC+la, PPAR-V Coactivator-1a) [Handschin e. et al., "Peroxisome prolilerator-activated receptor gamma coactivator 1 coactivators, energy homeostasis, and metabolism", (2006), Endocr Rev., 27(7), 728-735]. PGC-la es activado por señales que controlan la energía V la homeostasis de nutrientes. PGC-la activa la expresión de genes mediante la interacción específica con factores de transcripción, entre ellos PPARy, que se unen a los promotores de los genes del metabolismo. El hecho de que PGC+la controle la actividad de PPARy

sugiere que puede ser una diana para el desarrollo de compuestos de utilidad en el tratamiento V/o cuidado de aquellas condiciones, desórdenes V/o enfermedades mediadas por PPARV, como por ejemplo la obesidad, la diabetes de tipo 2, la resistencia a insulina, o afecciones dermatológicas debidas a transtornos de hiperproliferación de queratinocitos, transtornos de la queratinización o procesos de cicatrización o reepitelización, entre otros.

Se ha descrito en la bibliografía que durante el proceso de adipogénesis los niveles de expresión de PGC-la aumentan de manera independiente de PPAR [Semple R.e. et al., "Expression 01 the thermogenic nuclear hormone receptor coactivator PGC-1a is reduced in the adipose tissue 01 morbidly obese subjects", (2004), Int. 1. Obes., 28, 176-179] 10 que sugiere que PGC-la es una diana potencial per se para procesos en que sea deseable regular la adipogénesis y, por tanto, regular el volumen del tejido adiposo.

Existen descritos en el estado de la técnica moduladores de PGC-la no sólo para tratar la obesidad, la diabetes de tipo 2 o la resistencia a insulina rUS 2009/0029933 Al], sino también para el tratamiento de desórdenes V enfermedades neurológicas rUS 2009/0005314 Al] o para regular la formación de fibras musculares de tipo I [US 2006/0035849 Al].

La distribución variable de tejido adiposo es lo que define la figura del cuerpo V la forma del rostro. El tejido adiposo subcutáneo se localiza en puntos como carrillos, labios, párpados, extremidades, manos, nalgas, muslos V busto. Un aumento del volumen de los adipocitos subcutáneos en

determinadas zonas del cuerpo humano puede relacionarse con una piel tersa y una apariencia joven y saludable, como por ejemplo en la cara, mientras que en otras zonas se considera un defecto estético no deseado, como por ejemplo en los muslos. Así pues, la regulación de PGC-la y por consiguiente, del volumen del tejido adiposo es un objetivo perseguido no sólo por el sector 5 farmacéutico, por su potencial beneficio en el tratamiento vio prevención de distintos desórdenes o enfermedades como por ejemplo la obesidad, la diabetes de tipo 2, desórdenes y enfermedades neurológicas y la resistencia a insulina, sino también por el sector cosmético con el objetivo de

modelar la figura.

Con la edad, es habitual la aparición de marcas faciales como arrugas de expresión, debidas a la

10 senescencia de las células constituyentes de la piel, a la elastosis, a una disminución de los niveles de colágeno y a la lipoatrofia. la pérdida gradual de grasa subcutánea contribuye en buena medida a un descolgamiento de la piel, una mayor profundidad de los surcos de las arrugas, una mayor sequedad de la piel, y en general tiene como resultado una piel más delgada y debilitada. Este efecto es claramente visible en las manos y la zona baja del cuello y el escote. Asimismo, algunas

15 enfermedades cursan con procesos lipolíticos claramente visibles en el rostro, como es el caso del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), estigmatizando al enfermo. Así pues, el incremento del volumen del tejido adiposo de las zonas afectadas por lipoatrofia o lipodistrofia es de interés para restituir un aspecto más juvenil. Asimismo, un aumento de la capa de adipocitos subcutáneos también es deseable en el caso de mujeres que deseen un aumento del tamaño de los

20 senos o las nalgas. los pechos están formados por glándulas mamarias, tejido conectivo y tejido adiposo. El volumen de tejido adiposo es variable, y por ello es un factor determinante del volumen y forma del seno. la aplicación tópica de compuestos que disminuyen la lipólisis y/o aumentan la lipogénesis o la adipogénesis presenta muchas ventajas frente a los procedimientos habituales para el aumento de pecho, como el implante de prótesis de silicona o el transplante de tejidos, técnicas

25 invasivas que requieren cirugía y no están exentas de riesgos.

la disminución del volumen del tejido adiposo también es un objetivo perseguido por la industria cosmética y estética, ya que actualmente no existen soluciones satisfactorias para el tratamiento y/o prevención de la celulitis. La celulitis es una condición de los tejidos adiposo y subcutáneo que se caracteriza por conferir a la piel un característico y estéticamente poco complaciente aspecto de piel 30 de naranja. También llamada lipodistrofia local, la celulitis afecta principal y casi exclusivamente a las mujeres, pudiendo llegar a considerarse un rasgo de dimorfismo sexual. Los sitios preferentes de formación de celulitis son muslos, nalgas, parte superior de los brazos, y menos frecuentemente, parte trasera del cuello y parte baja de las piernas. Aunque la lipodistrofia local o celulitis no es

sinónimo de obesidad o sobrepeso, existe una correlación entre celulitis e hipertrofia de tejido adiposo. El origen de la celulitis no está bien definido, pero se sabe que, además del exceso de tejido

adiposo, su aparición se debe a varias causas. Una de ellas es la diferencia entre sexos en la

distribución histológica de los lóbulos de grasa subcutánea debida a diferencias en el tejido adiposo

5 conectivo septal: los varones tienen septas en diagonal y lóbulos pequeños, mientras que los septas en las mujeres son rectangulares y los lóbulos más grandes. Otra causa puede ser la existencia de alteraciones en la red microvascular que irriga el tejido adiposo. la presencia de exudado plasmático en el tejido conectivo subcutáneo, dando lugar a edema no inflamatorio, es otra posible causa, junto con las alteraciones en la sustancia fundamental intersticial de proteoglicanos.

10 Se ha establecido una clasificación en cuatro fases del establecimiento de la celulitis [Terranova F. et al., "Cellulite: nature and aetiopathogenesis", 2006, Int. J. Cosmet. Sci., 28(3), 157-1 67]. En un principio, fase 1, las paredes de los capilares sanguíneos se vuelven más permeables y esto provoca la salida de plasma sanguíneo de los vasos situados entre capas de tejido adiposo, lo que conlleva la aparición de edema. En una siguiente fase 11, la agregación de células adiposas y la amplificación de la

15 red fibrilar de haces de colágeno que interconectan los adipocitos impiden la circulación de la sangre dando lugar a hemostasis. En la fase 111, los adipocitos se agregan formando micronódulos de un tamaño del orden de milímetros, envueltos por fibras de colágeno menos móviles. Finalmente, en la fase IV muchos de estos micronódulos se agregan formando macro nódulos de tamaño mayor (de 2 a 20 mm), que pueden llegar a comprimir las terminaciones nerviosas colindantes, provocando en el

20 paciente de celulitis un incremento de la sensibilidad de la piel, que puede llegar hasta el dolor. Es por este motivo que se considera la fase IV como patológica por los síntomas clínicos que aparecen, mientras que las otras tres fases se consideran problemas estéticos de la piel. l as fases iniciales se cree que son más o menos reversibles mientras que las fases finales son irreversibles.

Tanto el sector cosmético como el farmacéutico y alimentario han realizado distintos esfuerzos en

25 desarrollar compuestos capaces de regular el volumen del tejido adiposo. Se hallan en el estado de la técnica ejemplos de compuestos destinados al aumento del volumen del tejido adiposo, bien sean de extractos vegetales, como los descritos en los documentos US 7618662 82 Y US 2003/0044475 Al entre otros, compuestos de origen natural [EP 2046283 A2] así como compuestos de origen sintético rUS 5348943 A]. Asimismo, en el mercado est~n disponibles varios tratamientos contra la celulitis

30 que tienen el objetivo de reducir el volumen del tejido adiposo. Éstos se basan, principalmente en el drenaje linfático por masaje profundo (manual o electromecánico), la compresión neumática secuencial, la electrolipólisis o la mesoterapia. los tratamientos fisioterapéuticos como los masajes y el drenaje linfático estimulan la microcirculación sanguínea V linfática y aumentan la retirada del

5: exceso de fluidos en el tejido adiposo. El masaje, además, tiene el efecto de retrasar el desarrollo posterior de fibroesclerosis y la agregación de adipocitos en nódulos. Est os tratamientos suelen combinarse con la aplicación de productos cosméticos con eficacia anticelulítica. los compuestos más ampliamente utilizados son cafeína y sus derivados, carnitina, forscolina así como extractos vegetales como los descritos en los documentos EP 2210610 Al, DE 202009010648 Ul o US 7410658 82 entre otros, o compuestos de origen natural (isoflavonas como las descritas en el documento EP 1234572 Al o derivados de mentol como los descritos en la solicitud internacional WO 2010/089421 A2 entre otros).

10: Sin embargo, a pesar del arsenal de compuestos V/o extractos existentes, existe todavía un interés por parte del sector cosmético, farmacéutico V alimentario en desarrollar alternativas a los compuestos capaces de modular PGC-1a actualmente existentes.

DESCRIPCiÓN DETALLADA DE LA INVENCiÓN

lS: La presente invención proporciona una solución al problema arriba mencionado. Sorprendentemente el solicitante de la presente invención ha encontrado que la expresión del coactivador PGC-la puede ser modulada por ciertos péptidos sintéticos. Así, los inventores han determinado que dichos péptidos sintéticos son capaces de modular el coactivador PGC-1u. Dichos péptidos son útiles para el tratamiento V/o cuidado de aquellas condiciones, desórdenes V/o enfermedades que mejoran o son prevenidos por la modulación de PGC-la.

Definiciones

20: Con el fin de facilitar la comprensión de la presente invención, se incluven los significados de algunos términos V expresiones tal como se usan en el contexto de la invención.

25: En el contexto de la presente invención se entiende por "modulación de PGC-1a" tanto el incremento o disminución de la síntesis de PGC-la como el incremento o inhibición de su actividad. Del mismo modo, se entiende por "modulación de PPARy" tanto el incremento o disminución de la síntesis de PPARy como el incremento o inhibición de su actividad.

En el contexto de la presente invención se entiende por "piel" el conjunto de capas que la componen desde la capa más superficial o estrato córneo hasta la capa más profunda o hipodermis, ambas incluidas. Dichas capas están compuestas por distintos tipos de células como por ejemplo queratinocitos, fibroblastos, melanocitos V/o adipocitos entre otros. El término "piel" comprende

también el cuero cabelludo.

El término "tratamiento", según se usa en el contexto de esta memoria, significa la administración de un péptido según la invención para aliviar o eliminar una enfermedad o desorden o reducir o eliminar

uno o más síntomas asociados a dicha enfermedad o desorden. El término l/tratamiento" también

comprende la capacidad de aliviar o eliminar las secuelas fisiológicas de la enfermedad o desorden.

5 En el contexto de la presente invención el "cuidado" comprende la prevención de enfermedades vio desórdenes.

El término "prevención", tal como se usa en la presente invención, se refiere a la capacidad de un

péptido de la invención de prevenir, retrasar o dificultar la aparición o el desarrollo de una

enfermedad o desorden antes de su aparición.

10 En el contexto de la presente invención, el término "envejecimiento" se refiere a los cambios que experimenta la piel con paso de la edad (cronoenvejecimiento) o por exposición al sol (fotoenvejecimiento) o a agentes ambientales como son el humo del tabaco, las condiciones climáticas extremas de frío o viento, los contaminantes químicos o la polución, e incluye todos los cambios externos visibles vIo perceptibles mediante el tacto, como por ejemplo V sin sentido

15 limitativo, el desarrollo de discontinuidades en la piel como arrugas, líneas finas, grietas, irregularidades o asperezas, aumento del tamalio de los poros, pérdida de la elasticidad, pérdida de la firmeza, pérdida de la tersura, pérdida de la capacidad de recuperación de la deformación, pérdida de la resiliencia, descolgamiento de la piel como el descolgamiento de las mejillas, la aparición de bolsas bajo los ojos o la aparición de papada entre otros, cambios en el color de la piel como

20 manchas, rojeces, ojeras o aparición de zonas hiperpigmentadas como manchas de la edad o pecas entre otros, diferenciación anómala, hiperqueratinización, elastosis, queratosis, pérdida de pelo, aspecto de piel de naranja, pérdida de la estructuración del colágeno y otros cambios histológicos del estrato córneo, de la dermis, de la epidermis, del sistema vascular (por ejemplo la aparición de venas de araña o telangiectasias) o de aquellos tejidos próximos a la piel entre otros. El término

25 "fotoenvejecimiento" agrupa el conjunto de procesos debidos a la exposición prolongada de la piel a la radiación ultravioleta que tienen como consecuencia un envejecimiento prematuro de la piel, y presenta las mismas características físicas que el envejecimiento, como por ejemplo y de manera no excluyente, flacidez, descolgamiento, cambios de color o irregularidades en la pigmentación, queratinización anómala ylo excesiva. La suma de varios factores ambientales como pueden ser la

30 exposición al humo del tabaco, exposición a polución, y condiciones climáticas como frío ylo viento contribuye también al envejecimiento de la piel.

En la presente descripción las abreviaturas empleadas para los aminoácidos siguen las

recomendaciones de 1983 de la Comisión de Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC·IUB especificadas

en Eur. J. Biochem., (1984), 138, 9-37.

De esta forma, por ejemplo, Ala representa NHz+CH(CH3)-COOH, Ala-representa NHz-CH(CH3)-CQ-, 5 -Ala representa -NH-CH(CH3)-COOH y -Ala-representa -NH-CH(CH3)-CO-. Por tanto, el guión, que representa el enlace peptídico, elimina el OH del grupo l +carboxilo del aminoácido (representado

aquí en la forma convencional no ionizada) cuando se sitúa a la derecha del símbolo, y elimina el H

del grupo 2-amino del aminoácido cuando se sitúa a la izquierda del símbolo; ambas modificaciones pueden aplicarse a un mismo símbolo (ver Tabla 1).

Tabla 1. Estructuras de los aminoácidos y su nomenclatura en código de una y tres letras

Símbolo Residuo Símbolo Residuo Símbolo Residuo

Alanll -Ala-

A

Serll -Ser-

S

Valll -Val-V

o

~ HN 11

, "1<,0" l

o~

~ TI

~ HN ..........r/C.......... ~

'o/ 0"

o

> 11

~HN"""""r/C"""",,~

..........CH...... H:-'c CH )

Hlstldll -Hls- H

Isoleudl -l le- I

Gllcll

-Gly-

G

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1",r/°"1

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" ,,=, l o

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Treonll -Thr-T

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H)C OH

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''0I /'"

CH2

........

"

/ 0,,

H¡,N '<:::::NH

La abreviatura "Ac-" se utiliza en la presente descripción para designar al grupo acetilo (CHrCQ-) y la abreviatura " Palm-" se utiliza para designar al grupo palmitoilo (CHr (CH2)w CO-)

El término "grupo alifático no cíclico" se utiliza en la presente invención para abarcar, por ejemplo y

sin sentido limitativo, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, lineales o ramificados.

El término "grupo alquilo" se refiere a un grupo saturado, lineal o ramificado, que tiene entre 1 y 24, preferiblemente entre 1 y 16, más preferiblemente entre 1 y 14, aún más preferiblemente entre 1 y 12, todavía más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 Ó 6 átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, heptilo, octilo, decilo, dodecilo, laurilo, hexadecilo, octadecilo,

amilo, 2-etilhexilo, 2-metilbutilo, 5-metilhexilo y similares.

El término "grupo alquenilo" se refiere a un grupo, lineal o ramificado, que tiene entre 2 y 24, preferiblemente entre 2 y 16, más preferiblemente entre 2 y 14, aún más preferiblemente entre 2 y 12, todavía más preferiblemente 2, 3, 4, 5 ó G átomos de carbono, con uno o más enlaces dobles carbono-carbono, preferiblemente con 1, 2 ó 3 enlaces dobles carbono-carbono, conjugados o no conjugados, que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo vinilo, oleilo, linoleilo y similares.

El término "grupo alquinilo" se refiere a un grupo, lineal o ramificado, que tiene entre 2 y 24, preferiblemente entre 2 y 16, más preferiblemente entre 2 y 14, aún más preferiblemente entre 2 y 12, todavía más preferiblemente 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono con uno o más enlaces triple carbono-carbono, preferiblemente 1, 2 ó 3 enlaces triples carbono-carbono, conjugados o no conjugados, que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo etinilo, l -propinilo, 2-propinilo, l -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, pentinilo, como por ejemplo 1-pentinilo, y similares.

El término "grupo aliciclilo" se utiliza en la presente invención para abarcar, por ejemplo y sin sentido limitativo, grupos cicloalquilo o cicloalquenilo o cicloalquinilo.

El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo alifático mono-o policíclico saturado que tiene entre 3 y 24, preferiblemente entre 3 y 16, más preferiblemente entre 3 y 14, aún más preferiblemente entre 3 y 12, todavía más preferiblemente 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, metil ciclohexilo, dimetil ciclohexilo, octahidroindeno, decahidronaftaleno, dodecahidrofenaleno y similares.

El término "cicloalquenilo" se refiere a un grupo alifático mono-o policíclico no aromático que tiene entre 5 y 24, preferiblemente entre 5 y 16, más preferiblemente entre 5 y 14, aún más preferiblemente entre 5 y 12, todavía más preferiblemente 5 6 6 átomos de carbono, con uno o más

enlaces dobles carbono-carbono, preferiblemente 1, 2 Ó 3 enlaces dobles carbono-carbono,

conjugados o no conjugados, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo ciclopent-l-en-l-ilo y similares.

El término "cicloalquinilo" se refiere a un grupo alifático mono-o policíclico no aromático que tiene entre 8 y 24, preferiblemente entre 8 y 16, más preferiblemente entre 8 y 14, aún más preferiblemente entre 8 y 12, todavía más preferiblemente 869 átomos de carbono, con uno o más

enlaces triples carbono-carbono, preferiblemente 1, 2 Ó 3 enlaces triples carbono-carbono,

conjugados o no conjugados, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo ciclooct·2-in·l-ilo y similares.

El término "grupo arilo" se refiere a un grupo aromático que tiene entre 6 y 30, preferiblemente entre 6 y 18, más preferiblemente entre 6 y 10, aún más preferiblemente 6 ó 10 átomos de carbono, que comprende 1, 2, 3 ó 4 anillos aromáticos, enlazados mediante un enlace carbono-carbono o condensados, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo o antranilo entre otros; o a un grupo aralquilo.

El término "grupo aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo aromático, teniendo entre 7 y 24 átomos de carbono e incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, -(CHzh.6-fenilo, -(CHzh.6+(1-naftilo), -(CH2h.6-(2-naftilo), -(CHz)1-6+CH(feniloh y similares.

El término "grupo heterociclilo" se refiere a un anillo hidrocarbonado de 3-10 miembros, en el que uno o más de los átomos del anillo, preferiblemente 1, 2 Ó 3 de los átomos del anillo, es un elemento diferente al carbono, como por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre y que puede ser saturado o insaturado. Para los fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema cíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre pueden estar oxidados opcionalmente en el radical heterociclilo; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático. Con mayor preferencia, el término heterociclilo se refiere a un anillo de 5 Ó 6 miembros.

El término "grupo heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, teniendo el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo heterociclilo aromático entre 2 y 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos diferentes al carbono e incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, -(CH2h.6+imidazolilo, -(CH2h.6-triazolilo, -(CH2h.6-tienilo, -(CH2h.6-furilo, -(CH2h.6-pirrolidinilo y similares.

Como se entiende en esta área técnica, puede haber un cierto grado de sustitución sobre los grupos anteriormente definidos. Así, puede existir sustitución en cualquiera de los grupos de la presente invención. Las referencias del presente documento a grupos sustituidos en los grupos de la presente invención indican que el radical especificado puede estar sustituido en una o más posiciones 5 disponibles por uno o más sustituyentes, preferiblemente en 1, 2 Ó 3 posiciones, más preferiblemente en 1 Ó 2 posiciones, todavía más preferentemente en 1 posición. Dichos sustituyentes incluyen, por ejemplo y sin sentido limitativo, alquilo ( 1+( 4; hidroxilo; alcoxilo ( 1-( 4; amino; aminoalquilo ( 1-(4; carboniloxilo ( 1-( 4; oxicarbonilo ( 1-( 4; halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; nitro; azido; alquilsulfonilo ( 1-(4; tiol; alquiltio ( 1-4 ; ariloxilo ( 6-( 30 tal como

10 fenoxilo; -NRb((=NRb)NRbRe; donde Rb y Re se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo ( 1-C4, alquenilo C:¿-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo Cr CtO, arilo ( 6-C18, aralquilo Cr Cn, heterociclilo de 3-10 miembros o grupo protector del grupo amino.

Compuestos de la invención

Los péptidos de la invención están definidos por la fórmula general (1)

sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: AA1se selecciona del grupo formado por -His-y -Ser-; AA2se selecciona del grupo formado por -lle-y -Val-; 20 AA3 se selecciona del grupo formado por -Tyr-y -Val-; A~es -Val-; AAs se selecciona del grupo formado por -Ala-, -Arg-y -Gly-; AAs se selecciona del grupo formado por -Thr~ y ~Val-;

w, X, V, Z son aminoácidos y se seleccionan independientemente entre sí;

25 n, m, p y q se seleccionan independientemente entre sí y tienen un valor de O ó 1; n+m+p+q es menor o igual a 2; Rl se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido,

aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y Rs-CO-, donde Rs se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo 5 sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido

o no sustituido;

R2 se selecciona del grupo formado por -NR3R4, -OR3 Y -SR3. donde R3 y R4 se seleccionan

independientemente del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no

sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido,

10 heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y aralquilo sustituido o no sustituido; y

con la condición de que Rt y R2no son a-aminoácidos.

Los grupos Rt y R2 se encuentran unidos a los extremos amino-terminal (N-terminal) y carboxiterminal (e-terminal) de las secuencias peptídicas respectivamente.

15 De acuerdo con una realización preferida de la presente invención Rt es seleccionado del grupo formado por H o Rs-CO-, donde Rs se selecciona del grupo formado por radical alquilo C1-C24 sustituido o no sustituido, alquenilo Cr C24 sustituido o no sustituido, alquinilo C,-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo CS-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquinilo Cs-C24 sustituido o no sustituido, arilo C6-C3O sustituido o no sustituido,

20 aralquilo Cr C24 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros de anillo sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos diferentes al carbono y una cadena alquílica de 1 a 6 átomos de carbono. Más preferiblemente, R1 se selecciona de H, acetilo, terc-butanoilo, hexanoilo, 2-metilhexanoilo, ciclohexancarboxilo, octanoilo, decanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo, oleoilo y

25 linoleoilo. Aún más preferiblemente, Rt es H, acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo. En una realización aún más preferida, R1 es acetilo o palmitoilo.

De acuerdo con otra realización preferida, R2 es -NR3R4, -OR3 o -SR3 donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo Ct-C24 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C24 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquilo Cr C24 30 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo CS-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquinilo C8-C24 sustituido o no sustituido, arilo C6-C30 sustituido o no sustituido, aralquilo Cr C24 sustituido o no

sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros de anillo sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo

sustituido o no sustituido de 2 a 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos diferentes al carbono

donde la cadena alquílica es de 1 a 6 átomos de carbono. Opcionalmente, R3 y R4 pueden estar

unidos mediante un enlace carbono-carbono, saturado o insaturado, formando un ciclo con el átomo

5: de nitrógeno. Más preferiblemente R2 es -NR3R,¡ o -OR3, donde R3 y R4 se seleccionan

independientemente del grupo formado por H, alquilo ( 1-C24 sustituido o no sustituido, alquenilo

Cr C24 sustituido o no sustituido, alquinilo Cr C24 sustituido o no sustituido, cicloalquilo ( 3-(10

sustituido o no sustituido, arilo ( 6-(15 sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3-10 miembros

sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido con un anillo de 3 a 10

10: miembros y una cadena alquílica de 1 a 6 átomos de ca rbono. Más preferiblemente R3 y R4 se

seleccionan del grupo formado por H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo o hexadecilo. Aún más

preferiblemente R3 es H y R4 se selecciona del grupo formado por H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo o

hexadecilo. De acuerdo con una realización aún más preferida, Rz se selecciona de -OH y -NHz.

De acuerdo con otra realización de la presente invención, Rl se selecciona del grupo formado por H,

lS: acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AAl es -L-$er-, AAz es -L-lIe -, AA3 es -L-Tyr-, AA4 es -L-Val-,

AAs es -L-Ala -, AAs es -l-Thr-y Rz es -NR3R4 o -OR3donde R3 y R4 se seleccionan independientemente

de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, preferiblemente Rz es -OH ° -N H2. Más

preferiblemente, Rl es acetilo o palmitoilo y R2 es -N H2• Aún más preferiblemente, n, m, p y q son O.

De acuerdo con otra realización de la presente invención Rl se selecciona del grupo formado por H,

20: acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AAl es -L-Ser-, AAz es -L-Val -, AA3 es -L-Tyr-, AA4 es -l-Val-,

AAs es -L-Ala -, AAs es -l -Thr-y R2 es -NR3R4 o -OR3donde R3 y R4 se seleccionan independientemente

de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, preferiblemente R2 es -OH o -NH2• Más

preferiblemente, Rl es acetilo o palmitoilo y R2es -NH2. Aún más preferiblemente, n, m, p y q son O.

25: acetilo, lauroilo, miristoilo °palmitoilo, AAl es -L-Ser-, AA2 es -l-lle -, AA3 es -L-Val-, AA4 es -l-Val-,

AAs es -L-Gly -, AAs es -L-Thr-y R2 es -NR3R4 o -OR3donde R3 y R4 se seleccionan independientemente

de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, preferiblemente Rz es -OH o -NH2. Más

30: acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AAl es -l-Ser-, AAz es -L-Val -, AA3 es -L-Val-, A~ es -L-Val-,

AAs es -l -Arg -, AAs es -l -Thr-y R2 es -NR3R4 o -OR3donde R3 y R4 se seleccionan independientemente

de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, preferiblemente Rz es -OH o -NH2_ Más

preferiblemente, R1 es acetilo o palmitoilo y R2 es -NHz_ Aún más preferiblemente, n, mi P V Q son O.

De acuerdo con otra realización de la presente invención Rl se selecciona del grupo formado por H,

acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AA1 es -l -His-, AA2 es -L-lIe -, AA3es -l-Val-, AA-. es -L-Val-, AAs

es -L-G ly -, A~es -L-Thr-y Rz es -NR3~ o -OR3 donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de

5 H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, preferiblemente R2 es -OH o -NHz. Más preferiblemente, R1 es acetilo o palmitoilo y Rz es -NH2• Aún más preferiblemente, n, m, p y q son O.

acetilo, lauroilo, miristoilo y palmitoilo, preferiblemente Rl se selecciona del grupo formado por H,

acetilo y palmitoilo y R2 se selecciona del grupo formado por -OH y -NH2•

10 De acuerdo con otra realización de la presente invención n, m, p y q son O.

De forma preferida, los péptidos de fórmula (1) se seleccionan del grupo formado por:

Ac-SEQ ID No. l -N H, Ac-SEQ ID No.2-N H2 Ac-SEQ ID No.3-NH2 Ac-SEQ ID No. 1-NH2 Ac-SEQ ID NO. 4-N Hz Ac-SEQ ID No.5-NHz Ac-SEQ ID No.6-NHz Ac-SEQ ID NO.7-NHz Ac-SEQ ID No.8-NHz Ac-SEQ ID No.9-NH2 Ac-SEQ ID No.10-NHz Ac-SEQ ID No.ll-NHz Ac-SEQ ID No. 12-NH2 Ac-SEQ ID No.13-N Hz Ac-SEQ ID No. 14-NH2 Ac-SEQ ID NO. 15-NHz Ac-SEQ ID No.16-NHz Ac-SEQ ID No.2-N H2 Ac-SEQ ID NO. 17-N Hz

Palm-SEQ ID NO.3S-0H Palm-SEQ ID No.36-0H Palm-SEQ ID No.37-0H Palm-SEQ ID NO.38-0H Palm-SEQ ID NO.39-0H Palm-SEQ ID NO.40-0H Palm-SEQ ID NO.41-0H Palm-SEQ ID NO.42-0H Palm-SEQ ID NO.43-0H Palm-SEQ ID NO.44-0H Palm-SEQ ID NO.45-0H Palm-SEQ ID NO.46-0H Palm-SEQ ID NO.47-0H Palm-SEQ ID NO.48-0H Palm-SEQ ID No.3-NH2 Palm-SEQ ID NO.1-NH2 Palm-SEQ ID NO.4-NH2 Palm-SEQ ID No.5-NH2 Pa lm-SEQ ID No.6-NH2

Ac-5EQ ID NO. 18-NH2 Ac-SEQ ID NO.19-NHz Ac-SEQ ID No.20-NHz Ac-SEQ ID NO.21-NHz Ac-SEQ ID No.22-NHz Ac-SEQ ID NO.23-NH2 Ac-SEQ ID NO.24-NHz Ac-SEQ ID NO.25-NHz Ac-SEQ ID No.26-NHz Ac-5EQ ID NO.27-NHz Ac-SEQ ID No.28-NHz Ac-SEQ ID No.29-NHz Ac-SEQ ID No.30-NH2 Ac-SEQ ID No.31-NHz Ac-5EQ ID NO.32-NH2 Ac-SEQ ID No.33-NHz Ac-SEQ ID No.34-NHz Ac-SEQ ID NO.35-NH2 Ac-SEQ ID No.36-NH2 Ac-SEQ ID NO.37-NH2 Ac-SEQ ID No.38-N Hz Ac-5EQ ID No.39-NH2 Ac-5EQ ID No. 40-NH2 Ac-SEQ ID NO.41-NH2 Ac-SEQ ID No.42-NHz Ac-SEQ ID No. 43-NH2 Ac-SEQ ID NO.44-NH2 Ac-SEQ ID NO.45-NH2 Ac-SEQ ID NO.46-NH2 Ac-SEQ ID NO.47-NHz Ac-SEQ ID No.48-NHz Ac-SEQ ID NO.3-0H Ac-SEQ ID NO.1-0H

Palm-5EQ ID NO.7-NHz Palm-SEQ ID NO.8-NH2 Pa lm-SEQ ID No.9-NH2 Pa lm-SEQ ID NO.I0-NH2 Palm-SEQ ID No.ll-NH2 Pa lm-SEQ ID NO.12-NH2 Pa lm-SEQ ID NO.13-NH2 Pa lm-SEQ ID No. 14-NH2 Pa lm-SEQ ID No. 15-NH2 Pa lm-5EQ ID No.16-NH2 Palm-SEQ ID No.2-NHz Pa lm-5EQ ID No. 17-NH2 Palm-SEQ ID No.18-NHz Pa lm-5EQ ID No. 19-NH2 Palm-5EQ ID NO.20-NHz Palm-SEQ ID No.21-NHz Pa lm-5EQ ID No.22-NH2 Pa lm-SEQ ID No.23-NH2 Pa lm-5EQ ID No.24-NH2 Pa lm-5EQ ID NO.25-NH2 Palm-SEQ ID No.26-NHz Pa lm-5EQ ID No.27-NH2 Pa lm-5EQ ID No.28-NH2 Pa lm-5EQ ID NO.29-NH2 Palm-SEQ ID No.30-NH2 Palm-5EQ ID NO.31-NH2 Pa lm-SEQ ID NO.32-NH2 Pa lm-5EQ ID No.33-NH2 Pa lm-5EQ ID NO.34-NH2 Pa lm-SEQ ID NO.35-NH2 Pa lm-SEQ ID No.36-NH2 Pa lm-5EQ ID NO.37-NH2 Pa lm-SEQ ID No.38-NH2

Ac-5EQ ID NO. 4-0H Ac-SEQ ID NO.S-OH Ac-SEQ ID No.6-0H Ac-SEQ ID NO.7-0H Ac-SEQ ID No.S-OH Ac-SEQ ID NO.9-0H Ac-SEQ ID NO.IO-OH Ac-SEQ ID No. 11-0H Ac-SEQ ID No. 12-0H Ac-5EQ ID NO.13-0H Ac-SEQ ID NO.14-0H Ac-5EQ ID NO.15-0H Ac-$EQ ID NO.16-0H Ac-5EQ ID NO.2-0H Ac-5EQ ID NO.17-0H Ac-$EQ ID NO.lB-OH Ac-SEQ ID NO. 19-0H Ac-$EQ ID NO.20-0H Ac-SEQ ID No.2i -0H Ac-SEQ ID NO.22-0H Ac-$EQ ID NO.23-0H Ac-5EQ ID No.24-0H Ac-SEQ ID No.25-0H Ac-SEQ ID NO.26-0H Ac-SEQ ID No.27-0 H Ac-SEQ ID No.2B-OH Ac-SEQ ID NO.29-0H Ac-5EQ ID No.3D-OH Ac-SEQ ID NO.3i-0H Ac-SEQ ID NO.32-0H Ac-SEQ ID NO.33-0H Ac-$EQ ID NO.34-0H Ac-SEQ ID NO.35-0H

Pa lm-5EQ ID NO.39-NH2 Palm-SEQ ID NO.40-NH2 Palm-SEQ ID NO.41-NH2 Palm-SEQ ID NO.42-NH2 Palm-SEQ ID No.43-NH2 Pa lm-SEQ ID NO. 44-NH2 Palm-SEQ ID NO.4S-NH2 Palm-SEQ ID No.46-NH2 Palm-SEQ ID NO.47-NH2 Palm-5EQ ID No.48-NH2 Ac-SEQ ID No.3-NH-(CHzhs-CH3 Ac-SEQ ID No. I -NH-(CH2hs-CH3 Ac-SEQ ID No.4-NH-(CH2hs-CH3 Ac-SEQ ID No.5-NH-(CH2hs-CH3 Ac-SEQ ID NO.6-NH-(CH2hs-CH3 Ac-SEQ ID NO.7-NH-(CH2hs-CH3 Ac-SEQ ID No.8-NH-(CH2hs-CH3 Ac-SEQ ID No.9-NH-(CH2hs-CH3 Ac-SEQ ID No.I0-NH-(CHzlts-CH3 Ac-SEQ ID NO.ll-NH-(CHzhs-CH3 Ac-SEQ ID No.12-NH-(CH2l~-CH3 Ac-SEQ ID No.13-NH-(CHzl~-CH3 Ac-SEQ ID NO.14-NH-(CHzl 15 -CH3 Ac-SEQ ID NO.15-NH-(CHzhs-CH3 Ac-SEQ ID No.16-NH-(CHzl~-CH3 Ac-SEQ ID NO.2-NH-(CHzlw CH3 Ac-SEQ ID No.17-NH-(CHzl15-CH3 Ac-SEQ ID NO.18-NH-(CHzl 15 -CH3 Ac-SEQ ID NO.19-NH-(CHzl15-CH3 Ac-SEQ ID No.20-NH-(CH2l15-CH3 Ac-SEQ ID No.21-NH-(CHzl 15-CH3 Ac-SEQ ID No.22-NH-(CHzl15-CH3 Ac-SEQ ID No.23-NH-(CHzl 15-CH3

,.

Ac-SEQ ID NO.36-0H Ac-SEQ ID NO.37-0H Ac-5EQ ID No.38-0H Ac-SEQ ID NO.39-0H Ac-SEQ ID NO.40-0H Ac-SEQ ID NO.41-0H Ac-SEQ ID NO.42-0H Ac-SEQ ID NO.43-0H Ac-SEQ ID NO.44-0H Ac-5EQ ID NO. 45-0H Ac-SEQ ID NO. 46-0H Ac-SEQ ID NO.47-0H Ac-$EQ ID NO. 48-0H Pa lm-5EQ 10 No.3-0H Pa lm-5EQ ID NO.1-0H Palm-SEQ ID NO.4-0H Palm-5EQ ID No.5-0H Palm-SEQ ID NO.6-0H Palm-5EQ 10 No.7-0H Pa lm-5EQ ID NO.S-OH Palm-SEQ ID NO.9-0H Palm-5EQ ID No.I O-OH Palm-5EQ ID No.U-OH Palm-5EQ 10 NO.12-0H Palm-SEQ ID No.13-0H Palm-5EQ 10 No.14-0H Palm-SEQ ID NO.15-0H Palm-5EQ 10 No.16-0H Palm-5EQ tD NO.2-0H Palm-SEQID NO.17-0H Pa lm-SEQ ID NO.lB-O H Palm-SEQ ID NO.19-0H Palm-SEQ 10 NO.20-0H

Ac-5EQ ID NO.24-N H-(CHzh5-CH3 Ac-SEQ ID No.25-NH-(CHzhs·CH] Ac-SEQ ID No.26-NH-(CH2hs-CH3 Ac-SEQ ID No.27-NH-(CHzhs-CH) Ac-SEQ ID No.28-NH-(CH2115 -CH3 Ac-SEQ ID No.29-NH-(CHzlts-CH3 Ac-SEQ ID No.30-NH-(CHzhs-CH) Ac-SEQ ID No.31-NH-(CH2115-CH) Ac-SEQ ID No.32-NH-(CH2115-CH3 Ac-SEQ ID No.33-NH-(CHzhs-CH) Ac-SEQ ID No.34-NH-(CH2hs-CH) Ac-SEQ ID No.35-NH-(CH2115-CH) Ac-SEQ ID No.36-NH-(CHzhs-CH) Ac-SEQ ID No.37-NH-(CH2hs-CH) Ac-SEQ ID No.38-NH-(CHzhs-CH) Ac-SEQ ID No.39-NH-(CHzl lS-CH) Ac-SEQ ID No.40-NH-(CHzl lS -CH3 Ac-SEQ ID No.41-NH-(CHzllS-CH) Ac-SEQ ID NO.42-NH-(CHzlts-CH3 Ac-SEQ ID No.43-NH-(CHzllS-CH) Ac-SEQ ID No.44-N H-(CH2IlS-CH) Ac-SEQ ID NO.45-NH-(CHzlts-CH3 Ac-SEQ ID No.46-NH-(CH2115 -CH3 Ac-SEQ ID No.47-NH-(CHzllS-CH) Ac-SEQ ID NoA8-NH-(CHzhs-CH3 Ac-SEQ ID No.49-NH2 Ac-SEQ ID No.SO-NH2 Ac-SEQ ID No.49-0H Ac-SEQ ID No.51-NH2 Palm-SEQ ID No.52-NH2 Ac-SEQ ID No.53-0H Ac-SEQ ID No.54-N H2 Ac-SEQ ID No.55-NH2

Palm-5EQ lO NO.21-0H Ac-5EQ ID NO.56-NH2 Palm-SEQ ID NO.22-0H Palm-SEQ ID NO.57-NH2 Palm-5EQ ID No.23-0H Ac-SEQ ID No.58-NH2 Pa lm-SEQ ro NO.24-0H Ac-SEQ ID NO.S9-NH2 Palm-SEQ ID No.25-QH Ac-SEQ ID No.60-NH2 Palm-SEQ 10 NO.26-0H Ac-SEQ ID No.61-0H Palm-SEQ ID NO.27-0H Palm-SEQ ID NO.62-NH2 Palm-SEQ ID No.2B-OH Ac-SEQ ID No.63-NH2 Palm-SEQ 10 No.29-QH Palm-SEQ ID NO.64-NH2 Palm-SEQ ID NO.3D-OH Ac-5EQ ID NO.55-0H Palm-SEQ ID NO.31-0H Palm-SEQ ID NO.56-0H Palm-5EQ 10 No.32-0H Ac-5EQ ID No.67-NH2 Palm-SEQ ID NO.33-0H Ac-$EQ ID No.68-NH2 Palm-5EQ 10 No.34-0H Palm-5EQ ID No.69-NH2 Palm-SEQ ID NO.70-0H Ac-5EQ ID NO.71-0H

sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sa les cosmética o farmacéuticamente aceptables.

Los pépt idos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros o mezclas de 5 estereoisómeros; por ejemplo, los aminoácidos que los componen pueden tener configuración L-, D-,

o ser racémicos independientemente uno de otro. Por tanto, es posible obtener mezclas isoméricas así como racémicas o mezclas diastereoméricas, o diastereómeros puros o enantiómeros, dependiendo del número de carbonos asimétricos y de qué isómeros o mezclas isoméricas estén presentes. Las estructuras preferid as de los pépt idos de la invención son isómeros puros, es decir,

10 enantiómeros o diastereómeros.

Por ejempl o, cuando se indica que AAl puede ser Ser, se entiende que AAl se selecciona de -l-Ser-, -D-$er-o mezclas de ambos, racémicas o no racémicas. De la misma forma, cuando se dice que AA2 puede ser -Jle-, se entiende que puede ser -L-Jle-, -D-lIe-o mezclas de ambos, racémicas o no racémicas. Los procedimientos de preparación descritos en el presente documento permiten al

15 experto en la materia la obtención de cada uno de los estereoisómeros del péptido de la invención mediante la elección del aminoácido con la configuración adecuada.

En el contexto de la presente invención, el término "aminoácidos" incluye los aminoácidos

codificados por el cód igo genético as í como los am inoácidos no cod ificados, sea n naturales o no.

Ejem plos de aminoácidos no cod ificados son, sin sent ido limitativo, citrulina, ornitina, sa rcosina,

desmosina, norva lina, ácido 4-aminobutírico, ácido 2-aminobut írico, ácido 2-a minoisobutírico, ácido

6-aminohexa noico, l -naftilalanina, 2-naftil alanina, áci do 2-aminobenzoico, áci do 4 am inobenzoico,

5: 4-clorofenilalanina, ácido 2,3-diaminopropi6nico, ácido 2,4 diam inobutírico, cicloserina, ca rnitina,

cistina, penicilamina, ácido piroglutámico, tieni lalanina, hidroxiprolina, allo-isoleuci na, allo-t reonina,

ácido isonipecótico, isoserina, fenilglicina, estatina, r?-a lanina, norleucina, N-metilaminoácidos, a

am inoácidos y ~ am inoácidos entre otros, asi como sus derivados. Una lista de los am inoácidos no

naturales se puede encontrar e n el articulo "Unusual amino acids in peptide synt hesis" de D.e.

10: Roberts y F. Ve li accio, en The Pept ides, Vol. 5 (1983), Chapter VI, Gross E. and Meienhofer J., Eds.,

Academ ic Press, New York, USA o bien en los catá logos comerciales de las empresas especializa das

del sector.

En el contexto de la presente inve nció n, cuando n, m, p o q son distintos de O se ent iende claramente

que la naturaleza de W, X, y y/o Z no dificulta la actividad de los péptidos de la invención, sino que

lS: co ntribuye en la modulación de PGC-la o bien no t iene efedo sobre PGC-la.

De ntro del ám bito de la prese nte invenció n se encuent ran también las sa les cosmética o

farm acéutica mente aceptables de los péptidos proporcionados por esta inve nción. El término "sa les

cosmética o fa rma céut ica mente ace pta bles" significa un a sa l reconocida para su uso en anim ales y

más particularm ente en seres humanos, e inclu ye las sa les ut ilizadas para formar sa les de adición de

20: bases, bien sea n inorgá nicas, como por ejemplo y sin sentido limitativo, lit io, sod io, potasio, ca lcio,

magnesio, manganeso, cobre, zinc o aluminio entre otras, bien sea n orgánicas como por ejemplo y

sin sentid o limitativo etilam ina, dietilam ina, etilendiam ina, etanolam in a, dietanolam in a, arginina,

lisina, histidina o piperazina ent re otras, o sa les de ad ición de ácidos, bien sea n orgá nicos, como por

ejemplo y sin sentido limitativo acetato, citrato, lactato, ma lonato, maleato, ta rtrato, fum arato,

25: benzoato, aspartato, glutamato, succinato, oleato, tri fluoroacetato, oxa lato, pamoato o gluconato

ent re otros, o in orgánicos, como por ejemplo y sin sent ido limitativo cloruro, sulfato, borato o

ca rbonato entre otros. La naturaleza de la sa l no es critica, siempre y cuando sea cosmética o

farm acéuticamente acepta ble. Las sa les cosmética o fa rm acé uticamente aceptables de los péptidos

de la invención pueden obtenerse por los métodos convencionales, bien co nocidos en el estado de la

30: téc nica [Berge S.M. et al, "Pharmaceutical Salts'~ (1977),1. Pharm. Sci., 66, 1-19].

En un aspecto más en pa rt icul ar, la prese nte invención se refiere a un péptido de fo rmula general (1)

sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sa les cosmética o farm acéuticamente

aceptables, como se describe en la presente invención, para su uso en la modulación de PGC-l a .

En un aspecto m ás en particular, la presente invención se refiere a un péptido de fo rmula general (1)

sus estereoisómeros, mezclas de los mismos vIo sus 5a les cosmética o farmacéuticamente

aceptables, como se describe en la presente invención, para su uso en la modulación del receptor

5 PPARV.

En otra realización particular, la presente invención se refiere a un péptido de formula general (1) sus estereoisómeros, mezclas de los mismos vio sus sales cosm ética o farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente invención, para su uso en el tratamiento V/o cuidado de las condiciones, desórdenes vIo enfe rmedades seleccionadas del grupo formado por enfermedades y/o 10 desórdenes metabólicos como por ejemplo enfermedades relacionadas con el metabolismo lipídico, alteraciones en la gluconeogénesis, obesidad, diabet es tipo2, celulitis, ginecomastia, pseudoginecomastia, lipoatrofia, lipoatrofia semicircular, lipodistrofia, envejecimiento, fotoenvejecimiento, traumas cutáneos, reepiteli zación de heridas, deshidratación de la piel, xerosis, transtornos de la queratinización, callos, durezas, psoriasis, liquen plano, lesiones de la piel por 15 lupus, derm atitis, dermatitits atópica, dermatitis seborreica, dermatitis senil, caspa, costra láctea del bebé, seborrea, hiperseborrea del acné, dermatitis solar, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actínica, queratosis fotoinducida, queratosis folicular, acné vulgar, nevi, queloides, alteración de la función de los fibroblastos, fascitis nodular, escleroderma, contractura de Dupuytren, formación de cicatrices fibrosas, transtornos de las glándulas sebáceas, acné rosa cea, acné 20 polimorfo, comedones, polimorfos, rosácea, acné noduloquístico, acné conglobata, acné senil, ictiosis, enfermedad de Darier, queratodermia palmatoplanta r, leucoplaquia, liquen mucoso, liquen cutáneo, psoriasis cutánea, psoriasis mucosa, psoriasis ungueal, reumatismo psoriático, eczema, verrugas comunes, verrugas planas, epidermodisplasia verruciforme, papilomatosis orales, lupus eritematoso, enfermedades bullosas, pémfigo bulloso, esclerodermia, queratosis actínicas, 25 trastornos de la pigmentación, vitiligo, alopecia areata, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad Kuf, enfermedad con cuerpos de Lewy, ovillos neurofibrilares, fibras de Rosenthal, hialina de Mallory, demencia senil, miastenia gravis, síndrome de Gilles de la Tourette, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, epilepsia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome sordera

30 distonía, síndrome de Leigh, neuropatía ópt ica hereditaria de Leber, parkinsonismo, distonía, enfermedad de la neurona motora, síndrome de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa, síndrome de Leigh heredado por vía materna, ataxia de Friedreich, paraplejía espástica hereditaria, síndrome de Mohr-Tranebjaerg, enfermedad de Wilson, enfermedad de Alzheimer esporádica, esclerosis

lateral amiotrófica esporádica, enfermedad de Parkinson esporádica, alteraciones de la función autonómica, hipertensión, trastornos del sueño, trastornos neuropsiquiátricos, depresión, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, psicosis de Korsakoff, manía, trastornos de ansiedad, trastorno fóbico, trastornos del aprendizaje o memoria, amnesia o pérdida de la memoria relacionada con la edad, trastorno por déficit de atención, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorn os por consumo de sustancias psicoactivas, trastorno de pánico, trastorno afectivo bipolar, migrañas, trastornos de hiperactividad y trastornos del movimiento.

En otro aspecto más en particular, la presente invención se refiere a un péptido de fórmula general (1), sus estero isómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente invención, para su uso en el tratamiento ylo cuidado de la piel.

En otro aspecto más en particular, la presente invención se refiere a un péptido de fórmula general (1), sus estero isómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente invención, que incrementa o reduce el volumen del tejido adiposo, preferentemente del tejido adiposo subcutáneo, más preferentemente del tejido adiposo subcutáneo de los muslos, senos, parte baja del cuello, escote, nalgas, cara, labios, mejillas, párpados y/o manos.

En otro aspecto más en particular, la presente invención se refiere a un péptido de fórmula general (1), sus estero isómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente invención, que incrementa o reduce el contenido de triglicéridos del tejido adiposo, preferentemente del tejido adiposo subcutáneo, más preferentemente del tejido adiposo subcutáneo de los muslos, senos, parte baja del cuello, escote, nalgas, cara, labios, mejillas, párpados y/o manos.

En un aspecto más en particular, la presente invención se refiere a un péptido de fórmula general (1), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéutica mente aceptables, como se describe en la presente invención, que reduce, previene o retrasa la aparición de la celulitis.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un péptido de fórmula general (1), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente invención, para el tratamiento y/o cuidado de la piel que disminuye, retrasa, y/o previene los signos del envejecimiento y/o del fotoenvejecimiento.

En otro aspecto más en particular, la presente invención se refiere a un péptido de Fórmula general

(1), sus estero isómeros, mezclas de los mismos V/o sus sales cosmética o farmacéuticamente

aceptables, como se describe en la presente invención, que aumenta la temperatura de la piel.

En otro aspecto m ás en particular, la presente invención se refiere a un péptido de fórmula general

5 (1), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos V/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente invención, que se aplica de forma tópica, transdérmica, oral o parenteral.

En otro aspecto más en particular, la presente invención se refiere a un péptido de fórmula general (1). sus esterois6meros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente

10 aceptables, como se describe en la presente invención, en que la aplicación tópica o transdérmica se realiza mediante iontoforesis, sonoforesis, electroporación, presión mecánica, gradiente de presión osmótica, cura oclusiva, microinyecciones, mediante inyecciones sin agujas mediante presión, mediante parches microeléctricos, mascarillas faciales o cualquier combinación de ellas.

En otro aspecto más en particular, el tratamiento y/o cuidado se realiza mediante administración 15 oral.

Procedimientos de preparación

La síntesis de los péptidos de la invención, sus estereoisómeros o sus sales cosmética o

farmacéuticamente aceptables puede realizarse según métodos convencionales, conocidos en el

est43do de la técnica, como por ejemplo mediante métodos de síntesis de péptidos en fase sólida

20 {Stewart J.M. y Young JO., "Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition", (19841-Pierce Chemical Company, Rocklord, II1inois; Bodanzsky M., Bodanzsky A. "The practice 01 Peptide Synthesis~', (19841Springer Ver/ag, New Cark; Uayd-WiJliams P., Albericia F., Giralt E. "Chemical Approaches to the Synthesis 01 Peptides and Proteins", (1997), CRe, Boca Ratan, FL, USA), la síntesis en solución, una combinación de los métodos de síntesis en fase sólida y en solución o la síntesis enzimática

25 {KuJlmann W., "Proteases as cata/ysts lar enzymic syntheses 01 opioid peptides", (1980), J.BioJ.Chem., 255, 8234-8238]. Los péptidos pueden igualmente producirse mediante procesos biotecnológicos con el objetivo de producir las secuencias dese43das, o bien por hidrólisis controlada de proteínas de origen animal, fúngico, o, preferentemente, vegetal, que libere fragmentos peptfdicos que contengan, al menos, la secuencia deseada.

30 Por ejemplo, un método de obtención de los péptidos de la invención de fórmula (1) comprende las etapas de:

-: acoplamiento de un aminoácido, con el extremo N-terminal protegido y el extremo (-terminal libre, sobre un aminoácido con el extremo N-terminal libre y el extremo

(-terminal protegido o unido a un soporte sólido;

-: eliminación del grupo protector del extremo N-terminal;

5 -repetición de la secuencia de acoplamiento y eliminación del grupo protector del extremo N-terminal hasta obtener la secuencia peptídica deseada;

-: eliminación del grupo protector del extremo ( -terminal o escisión del soporte sólido.

Preferentemente, el extremo (-terminal está unido a un soporte sólido y el procedimiento se desarrolla en fase sólida y, por tanto, comprende el acoplamiento de un aminoácido con el extremo

10 N-terminal protegido y el extremo [ -terminal libre sobre un aminoácido con el extremo N-terminal libre y el extremo [ -terminal unido a un soporte polimérico; eliminación del grupo protector del extremo N-terminal; y repetición de esta secuencia tantas veces sea necesario para obtener así el pépt ido de la longitud deseada, seguido finalmente, por la escisión del pépt ido sintetizado del soporte polimérico original.

15 Los grupos funcionales de las cadenas laterales de los aminoácidos se mantienen convenientemente protegidos con grupos protectores temporales o permanentes a lo largo de la síntesis, y pueden desprotegerse de manera simultánea u ortogonal al proceso de escisión del pépt ido del soporte polimérico.

Alternativamente, la síntesis en fase sólida se puede realizar mediante una estrategia convergente

20 acoplando un péptido sobre el soporte polimérico o sobre un aminoácido previamente unido al soporte polimérico. Estrategias de síntesis convergente son ampliamente conocidas por expertos en la materia y se encuentran descritas en Lloyd-Williams P. et al, "[onvergent soJid-phase peptide synthesis", (1993), Tetrahedron, 49, 11065-1 1133.

El procedimiento puede comprender las etapas adicionales de desprotección de los extremos

25 N-terminal y [-terminal y/o escisión del péptido del soporte polimérico en orden indistinto, utilizando procedimientos y condiciones estándar conocidas en la técnica, tras lo cual pueden modificarse los grupos funcionales de dichos extremos. La modificación opcional de los extremos N-terminal y [-terminal puede realizarse con el péptido de fórmula (1) anclado al soporte polimérico

o una vez el péptido ha sido escindido del soporte polimérico.

30 Opcionalmente, R1 puede introducirse mediante la reacción del extremo N-terminal del péptido de la

inve nción con un compuesto R1-X, donde R1 tiene el significado descrito anteriormente y X es un

grupo sa liente, como por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo tosilo, el grupo mesilo y grupos

halógeno entre otros; mediante una reacción de sustit ución nucleófila, en presencia de una base y

disolvente adecuados y donde dichos fragmentos presentan los grupos funcionales que no participan

5: en la fo rm ación del enlace N-e convenientemente protegidos con grupos protectores temporales o

permanentes.

De forma opcional V/o adicional, los radica les R2 pueden int roducirse mediante la reacció n de un

compuesto HRz donde Rz es -OR], -NR3R4 o -SR3 • con un fragmento complementario que se

corresponde con el péptido de fórmula (1) en el que R2 es -OH en presencia de un disolvente

10: adecua do y una base tal como por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina (DIEA) o trietilamina o un

aditivo tal como por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o l -hidroxiazabenzotriazol (HOAt) y un

agente deshidratante, tal como por ejemplo una ca rbodiimida, una sa l de uro nio, una sal de fosfonio

o una sa l de amidinio, ent re otros, o mediante previa fo rm ación de un haluro de acilo con, por

ejemplo, cloruro de tionilo, para obtener así un péptido según la invención de fórmula general (1),

15: donde dichos fragmentos presentan los grupos fu ncionales que no participan en la formación del

enlace N-e convenientemente protegidos con grupos protectores temporales o perm anentes, o

altern ativamente otros radica les R2 pueden introducirse mediante incorporación simultánea al

proceso de escisión del péptido del soporte polimérico.

Un experto en la materia com prenderá fáci lmente que las etapas de desprotección!escisión de los

20: ext remos e-terminal y N-terminal y su posterior derivatización se pueden rea liza r en orden indistinto,

de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica.

El término "grupo protector" se refiere a un grupo que bloquea un grupo funcional orgánico y que

puede eliminarse en condiciones controladas. Los grupos protectores, sus reaetividades relativas y

las condiciones en las que perm anecen inertes son conocidos por el experto en la materia.

2S: Ejemplos de grupos protectores representativos para el grupo am ino son las amidas, tales como

acetato de amida, benzoato de amida, pivalato de amida; ea rbamatos, tales como benciloxicarbonilo

(Cbz o Z), 2-clorobencilo (CIZ), para-nitrobenciloxicarbonilo (pNZ), terc-butiloxicarbonilo (Boe),

2,2, 2-tricloroetiloxica rbonilo (Trae), 2-(trimetilsilil)etiloxica rbonilo (Teoe),

9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) o aliloxicarbonilo (Alloe), t rit ilo (Trt), metoxitritilo (Mtt),

30: 2,4-dinitrofenilo (Dnp), N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo (Dde), 1-(4,4-dimetil-2,6

dioxo-ciclohexiliden)-3-metil-butilo (ivDde), 1-( 1-adamantil)-1-metiletoxi-carbonilo (Adpoc), ent re

otros; preferiblemente, Boc o Fmoc.

Ejemplos de grupos protectores representativos para el grupo carboxilo son los ésteres, tales como el éster de tefe-butilo (t8u), éster de alilo (AII), éster de trifenilmetilo (éster de tritilo, Trt), éster de ciclohexilo (cHx), éster de bendlo (Bzl), éster de orto-nitrobencilo, éster de pora-nitrobencilo, éster de para-metoxibencilo, éster de trimetilsililetilo, éster de 2-fenilisopropilo, éster de f1uorenilmetilo (FmJ, éster de 4-(N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)-3-metilbutil)amino)bencilo (Dmab), entre otros; grupos protectores preferidos de la invención son los ésteres de AII, t8u, cHex, Bzl y Trt.

Las cadenas laterales de los aminoácidos trifuncionaJes se pueden proteger durante el proceso sintético con grup os protectores temporales o permanentes ortogonales a los grupos protectores de los extremos N-terminal y C-terminal.

El grupo hidroxilo de la cadena lateral de tirosina se puede proteger con el grupo 2-bromobenciloxicarbonilo (2-BrZ), terc-butilo (tBu). alilo (AII). bencilo (B21) o 2,6-diclorobencilo (2,6-diCIZ), entre otros. La cadena lateral de arginina se protege con un grupo protector seleccionado del grupo formado por tasi lo (Tos). 4-metoxi-2,3,6-trimetilbencensulfonilo (Mtr), Alloc, nitro, 2,2A,6,7-penta metildihidrobenzofuran-5-sulfonilo (Pbf) y 2,2,5,7 ,8-pentametilcroman-6-sulfonilo (Pmc). La cadena lateral de histidina se protege con un grupo protector seleccionado del grupo formado por Tos, Dnp, metilo (Me), Boc, benciloximetilo (Bom), Bzl, Fmoc, Mts, Trt y Mtt. La cadena lateral de treonina y serina se protege con un grupo protector seleccionado del grupo formado por tBu, Bz l, Trt yAc.

En una realización preferida, la estrategia de grupos protectores empleada es la estrategia en que los grupos amino se protegen mediante Boc, los grupos carboxilo se protegen mediante Bzl, cHex o AII, la cadena lateral de tirosina se protege con 2-BrZ o Bzl, las cadenas laterales de treonina y serina se protegen con Bzl, la cadena lateral de histidina con Tos o Bom y la cadena lateral de arginina se protege con el grupo Tos.

En otra realización preferida, la estrategia de grupos protectores empleada es la estrategia en que los grupos amino se protegen mediante Fmoc, los grupos carboxilo se protegen mediante tBu, AII o Trt, la cadena lateral de tirosina se protege con tBu, las cadenas laterales de treonina y serina se protegen con tBu, la cadena lateral de histidina con Trt o Mtt y la cadena lateral de arginina se protege con el grupo Pmc o Pbf.

Ejemplos de estos y otros grupos protectores adicionales, su introducción y su eliminación, pueden encontrarse descritos en la literatura {Athertan 8. y Sheppard R.C, "Salid Phase Peptide Synthesis: A practicaJ opproacn", (1989), IRL Oxford University Press]. El término "grupos protectores" incluye

también a los soportes poliméricos empleados en la síntesis en fase sólida.

Cuando la síntesis se realiza total o parcialmente en fase sólida, se pueden citar como soportes sólidos a utilizar en el procedimiento de la invención, los soportes de poliestireno, polietilenglicol injertado en poliestireno y similares, como por ejemplo y sin sentido limitativo resinas 5 p-metilbenzhidrilamina (MBHA) [Matsueda G.R. et at "A p-methylbenzhydrylamine resin for

improved solid-phase synthesis o/ peptide amides", (1981), Peptides, 2, 45-50J, resinas 2-clorotritilo {BarIos K. et 01., "DarsteJ/ung geschützter Peptid-Fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze", (1989), Tetrahedron Lett., 30, 3943-3946; Borlas K. et al., "Veresterung van portieJl geschützten Peptid-Frogmenten mit Horzen. Einsotz van 2-Chlorotritylchlorid zur 5ynthese von 10 Leu1-Gastrin 1", (1989), Tetrahedron Lett., 30, 3947-3951}, resinas TentaGel® (Rapp Polymere GmbH), resinas ChemMatrix® (Matrix lnnovation, lnc) y similares, que pueden incluir o no un espaciador lábil, tal como el ácido 5-(4-aminometil-3,5-dimetoxifenoxi) valérico (PAL) IA/berido F. et 01., "Preporation ond opplication of the 5-(4-(9-f/uorenylmethyloxycarbonyl) aminomethyl-3,5-dimethoxyphenoxy)valeric ocid (PAL) hondle for the solid-phase synthesis of (-terminal peptide amides under 15 mild conditions", (1990), J. Org. Chem., 55, 3730-3743), el ácido 2-[4-aminometil-(2,4-dimetoxifenil)) fenoxiacético (AM) [Rink H., ~'50Iid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resinN , (1987), Tetrahedron Lett., 28, 3787-3790}, Wang [Wang S.S., "p-A/koxybenzyl Alcoho/ Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for 50/M Phase 5ynthesis 01 Protected Peptide Fragments", (1973), J.Am.Chem.50c., 95, 1328-1333J Y similares, que

20 permiten la desprotección y escisión simultánea del péptido del soporte polimérico.

Composiciones cosméticas o farmacéuticas de la invención

Los péptidos de la invención pueden administrarse para modular PGC-la por cualquier medio que produzca el contacto de los péptidos con el sitio de acción de la misma en el cuerpo de un mamífero, preferiblemente el del ser humano, yen forma de composición que los contiene.

25 En este sentido, otro aspecto de la invención es una composición cosmética o farmacéutica que comprende al menos un péptido de fórmula general (1), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables junto con al menos un adyuvante cosmética

o farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones pueden ser preparadas mediante los

métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia (NHarr-ys Cosmeticology", Seventh 30 edition, (1982), Wilkinson J.B., Moore RJ, ed. Longman House, Essex, GB).

Los péptidos de la presente invención tienen una solubilidad en agua variable, según sea la naturaleza de su secuencia o las posibles modificaciones en los extremos N-terminal y/o (-terminal que presenten. Por tanto, los péptidos de la presente invención pueden incorporarse a las composiciones mediante disolución acuosa, y aquellos que no sean solubles en agua pueden

solubilizarse en disolventes convencionales cosmética o farmacéuticamente aceptables tales como

5 por ejemplo y sin sentido limitativo etanol, propanol, isopropanol, propilenglicol, glicerina, but ilenglicol o polietilenglicol o cualquier combinación de ellos.

La cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de los péptidos de la invención que debe

administrarse, así como su dosificación, dependerá de numerosos factores, incluyendo la edad, estado del paciente, la naturaleza o severidad de la condición, desorden o enfermedad a tratar y/o 10 cuidar, la ruta y frecuencia de administración y de la naturaleza en particular de los péptidos a utiliza r.

Por "cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz" se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente del péptido o péptidos de la invención para proporcionar el efecto deseado. Los péptidos de la invención se utilizan en la composición cosmética o farmacéutica de la presente invención a

15 unas concentraciones cosmética o farmacéuticamente eficaces para conseguir el efecto deseado; de forma preferida, respecto al peso total de la composición, entre el 0,00000001% (en peso) y el 20% (en peso); preferentemente entre el 0,000001% (en peso) y el 15% (en peso), más preferentemente entre el 0,0001% (en peso) y el 10% (en peso) y aún más preferentemente entre el 0,0001% (en peso) y el 5% (en peso).

20 Los péptidos de la invención o sus variantes funcionalmente equivalentes, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, también se pueden incorporar en sistemas de vehiculización y/o en sistemas de liberación sostenida cosméticos o farmacéuticos.

El término "sistemas de vehiculización" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo

25 con el que se administra el péptido de la invención. Tales vehículos cosméticos o farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua, aceites o surfacta ntes, incluyendo los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, como por ejemplo y sin sentido limitativo aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, aceites de ricino, polisorbatos, ésteres de sorbitano, éter sulfatos, sulfatos, betaínas, glucósidos, maltósidos, alcoholes grasos, nonoxinoles, poloxámeros,

30 polioxietilenos, polietilenglicoles, dextrosa, glicerol, digitonina y similares. Un experto en la materia conoce los diluyentes que pueden emplearse en los diferentes sistemas de vehiculización en los que se puede administrar el péptido de la invención.

El término "liberación sostenida" se utiliza en sentido convencional refiriéndose a un sistema de

vehiculización de un compuesto que proporciona la liberación gradual de dicho compuesto durante

un período de tiempo y preferiblemente, aunque no necesariamente, con niveles de liberación del

compuesto relativamente consta ntes a lo largo de un período de tiempo.

5: Ejemplos de sistemas de vehiculización o de liberación sostenida incluyen, sin sent ido limitativo,

liposamas, liposamas mixtos, oleosom as, niasom as, etosomas, milicápsulas, micro cá psulas,

nanocá psulas, soportes lipídicos nanoestructurados, esponjas, ciclodextrinas, vesículas, micelas,

micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas fosfolípido-tensioactivo, miliesferas, microesferas,

nanoesferas, lipoesferas, microemulsiones, nanoemulsiones, minipartículas, milipartículas,

10: micropart ículas, nanopartículas y nanopartícul as sólidas lipídicas, así como en microemulsiones y

nanoemulsiones, Jos cuales se pueden añadir para conseguir una mayor penetración del principio

activo y/o mejorar las propiedades fa rmacocinéticas y fa rma codinámicas del mismo. Sistemas de

vehiculización o de liberación sostenida preferidos son liposomas, micelas mixtas fosfolípido

tensioactivo, nanocápsulas conteniendo microemulsiones y microemuJsiones, más preferentemente

lS: microemulsiones de agua en aceite con estructura interna de micela inversa.

Los sistemas de liberación sostenida pueden prepararse me diante los métodos conocidos en el

estado de la técnica, y las composiciones que los contienen pueden administrarse, por ejemplo, por

administración tópica o transdérmica, incluyendo los parches adhesivos, los parches no adhesivos,

los parches oclusivos y los parches microeléctricos, o por administración sistémica, como por

20: ejemplo y sin sentido limita tivo por vía oral o parenteral, incluyendo nasal, recta l, implantación o

inyección subcutánea, o implanta ción o inyección directa en una parte del cuerpo concreta, y

preferentemente deben liberar una ca ntidad relativamente consta nte de los péptidos de la

invención. La cantidad de péptido contenida en el sistema de liberación so stenida dependerá, por

ejemplo, del sitio de administración, la cinética y duración de la liberación del péptido de la

25: invención, así como la naturaleza de la condición, desorden y/o enfe rmedad a ser tratada y/o

cuidada.

Los pept idos de la presente invención t ambién pueden adsorberse sobre polímeros orgánicos sólidos

o soportes minerales sólidos como por ejemplo y sin sentido limitativo t alco, bentonita, sílice,

almidón o maltodextrin a ent re otros.

30: Las composiciones que cont ienen los péptidos de la invención, sus estereoisómeros, mezcl as de los

mismos V/o sus sales cosmética o farmacéutica mente aceptables también pueden incorporarse a

tejidos, tejidos-na-tejidos (non-woven) y productos sanitarios que estén en contacto directo con la

piel, de modo que liberen los péptidos de la invención bien por biodegradación del sistema de anclaje al tejido, tejido-na-tejido o producto sanitario o bien por la fricción de estos con el cuerpo, por la humedad corporal, por el pH de la piel o por la temperatura corporal. Asimismo, los péptidos de la invención pueden incorporarse en los tejidos y los tejidos-na-tejidos que se emplean para la confección de prendas que estén en contacto directo con el cuerpo. De manera preferente, los tejidos, tejidos-na-tejidos y productos sanitarios que contienen los péptidos de la invención se emplean para el t ratamiento y/o cuidado de aquellas condiciones, desórdenes V/o enfermeda des que mejoran o son prevenidos por la modulación de PGC-l a.

Ejemplos de tejidos, tejidos-na-tejidos, prendas, productos sanitarios V medios de inmovilización de los péptidos a ellos, entre los que se encuentran los sistemas de vehiculización V/o los sistemas de liberación sostenida descritos anteriormente, pueden encontrarse descritos en la literatura V son conocidos en el estado de la técnica [Schaab CK. "Impregnating Fabrics With MicrocapsuJes", (1986), HAPPI Moy 1986; Nelson G. "Applicotion 01 microencopsulotion in textiJes"# (2002), Int. J. Phorm., 242, 55-62; "Biolunctional Textifes and t he Skin", (2006), Curro Probl. Dermatol., v.33, HipJer U.C y Elsner P., eds. 5. Korger AG, BaseJ, 5witzerlond; MoJcom R.K.; McCullogh 5.0. et 01., "ControJled release al a model antibacterial drug lrom a novel sel/-Iubricating silicone biomaterial", (2004), J. Cont. Release, 97, 313-320}. Tejidos, tejidos-na-tejidos, prendas V productos sanitarios preferidos son vendas, gasas, camisetas, calcetines, medias, ropa interior, fajas, guantes, pañales, compresas, apósitos, cubrecamas, toallitas, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos, parches microeléctricos V/o mascarillas faciales.

Las composiciones cosméticas o farmacéuticas que contienen los péptidos de la presente invención, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos V/o sus sa les cosmética o farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en distintos tipos de composiciones de aplicación tópica, transdérmica, oral o parenteral que opcionalmente incluirán los excipientes cosmética o farmacéuticamente aceptables necesarios para la formulación de la forma de administración deseada. Un experto en la materia conoce los distintos excipientes que pueden emplearse en las composiciones cosméticas o farmacéuticas que contienen los péptidos de la invención.

Las composiciones de aplicación tópica o transdérmica pueden presentarse en cualquier formulación sólida, líquida o semisólida, como por ejemplo y sin sent ido limitativo, cremas, emulsiones múltiples tales como por ejemplo V sin sent ido limitativo emulsiones de aceite V/o silicona en agua, emulsiones de agua en aceite V/o silicona, emulsiones del tipo agua/aceite/agua o agua/silicona/agua V emulsiones del tipo aceite/agua/aceite o silicona/agua/silicona, composiciones anhidras,

dispersiones acuosas, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, geles crema, soluciones

hidroalcóholicas, soluciones hidroglicó licas, hidrogeles, linimentos, sueros, jabones, champús,

acondicionadores, serums, film s de polisacáridos, ungüentos, mousses, pom adas, polvos, barras,

lápices y vaporizadores o aerosoles ("sprays"), incluyendo las formulaciones de permanencia o "Ieave

5: on" y las de enjuagado o "rinse-off". Estas formulaciones de aplicación tópica o transdé rmica pueden

ser incorporadas mediante las técnicas conocidas por los expertos en la materia a distintos tipos de

accesorios sólidos tales como por ejemplo y sin sentido limitativo, vendas, gasas, camisetas,

calcetines, medias, ropa interior, fajas, guantes, pañales, compresas, apósitos, cubrecamas, toa llitas,

parches adhesivos, parches no adhesivos, parches ocl usivos, parches microeléctricos o mascarillas

10: facia les, o pueden incorporarse a distintos productos de línea de maquillaje tales como fondos de

maquillaje, como por ejemplo fondos de maquillaje fluidos y fo ndos de maquillaje compactos,

lociones desmaquillantes, leches desmaquillantes, correctores de ojeras, sombras de ojos, barras de

labi os, protectores labi ales, brillos labiales y polvos entre otros.

Las com posiciones cosméticas o farmacéuticas de la invención pueden incluir agentes que aumenten

lS: la absorción percutánea de los péptidos de la presente invención, como por ejemplo y sin sent ido

lim itativo dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, dimetilformamida, surfacta ntes, azona

(1-dodecilazacicloheptan-2-ona), alcohol, urea, etoxidiglicol, acetona, propilenglicol o polietilenglicol

ent re otros. Asimismo, las composiciones cosméticas o farmacéuticas objeto de la presente

invenci ón pueden aplica rse en las áreas loca les a tratar mediante iontoforesis, sonoforesis,

20: electroporación, parches microeléctricos, presión mecánica, gradiente de presión osmótica, cura

ocl usiva, microinyecciones o inyecciones sin agujas mediante presión, como por ejemplo inyecciones

por presión de oxígeno, o cualquier combinación de ellas, para conseguir una mayor penetración del

péptido de la inve nción. La zona de aplicación vendrá determinada por la naturaleza de la condición,

desorden y/o enfermedad a tratar y/o cuidar.

25: Asimismo, las composiciones cosméticas que contienen los péptidos de la presente invención, sus

estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o fa rm acéut icamente aceptables

pueden usarse en distintos t ipos de formulacio nes para su adm inistración ora l, preferentemente en

forma de cosméticos o fá rm acos orales, como por ejemplo y sin sentido limitativo en cápsulas,

incluyendo las cápsulas de gelat ina, cápsulas blandas, cápsulas duras, comprimidos, incluyendo los

30: com primidos recubiertos de azúca r, polvos, formas granuladas, gomas de mascar, soluciones,

suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, films de polisacáridos, ja leas o gelatinas, así como en

cualquier otra presentación conocida por un experto en la materia. En particular, los péptidos de la

invención pueden se r incorporados en cualquier forma de alimento funcional o alimento

enriquecido, como por ejemplo y sin sent ido limitativo en barritas dietéticas o en polvos compactos o

no compactos. Dichos polvos pueden so lubilizarse en agua, zumos, soda, productos lácteos,

derivados de soja o ser incorporados en barritas dietéticas. Los péptidos de la presente invención

pueden formularse co n los excipientes y adyuvantes usuales para las composiciones orales o

5: suplementos alimenta rios, como por ejemplo y sin sent ido limitativo, componentes grasos,

componentes acuosos, humectantes, conservantes, agentes texturizantes, sa bores, aromas,

antioxidantes y co lorantes comunes en el sector alimentario.

Las composiciones cosméticas o fa rm acéuticas que contienen los péptidos de la invención, sus

estereoisómeros, mezclas de los mismos vIo sus sales cosmética o fa rm acéut ica mente aceptables

10: pueden administrarse, además de por vía tópica o t ransdérmica, por cua Iquier otro tipo de vía

apropiada, por ejemplo por vía oral o parenteral, para lo cual incluirán los excipientes

farmacéutica mente aceptables necesarios para la formulación de la form a de administración

deseada. En el contexto de la presente invención, el término "parenteral" incluye vía nasa l, auricular,

oftá lmica, vaginal, uretral, rectal, inyecciones subcutáneas, intradérmicas, intravasculares como por

lS: ejemplo int ravenosas, int ramusculares, intraoculares, intravitreas, int raco rneales, intraespinales,

intramedulares, intracraneales, intracervica les, intracerebrales, intrameningeales, intraarticulares,

intrahepáticas, intratorácicas, intratraqueales, intrateca les e intraperitoneales, así como cualquier

otra inyección similar o técnica de infusión. Un experto en la materi a conoce las distintas formas en

que se pueden administrar las composiciones cosméticas o fa rmacéuticas que contienen los péptidos

20: de la invención.

Entre los adyuva ntes cosmética o fa rm acéuticamente aceptables contenidos en las composiciones

cosméticas o farmacéuticas descritas en la presente invención se encuentran los ingredientes

adicionales com únmente ut ilizados en composiciones para el t ratam iento ylo cuidado de la piel tales

como por ejemplo y sin sentido limitativo, otros agentes moduladores de PGC-1a, otros agentes

25: moduladores de PPARV, otros agentes que incrementan o reducen el contenido de triglicéridos de los

adipocitos, agentes ace leradores o retrasadores de la diferenciación de los adipocitas, agentes

lipo lít icos o estimuladores de la lipólisis, agentes ant icelulíticos, agentes adipogénicos, agentes

estimuladores de la proliferación de adipocitos, inhibidores de la agregación de los receptores de

acetilcolina, agentes inhibidores de la contracción muscular, agentes anticolinérgicos, agentes

30: inhibidores de elastasa, agentes inhibidores de las metaloproteasas de matriz, agentes estimuladores

o inhibidores de la síntesis de melanina, agentes blanqueantes o despigmentantes, agentes

propigmentantes, agentes autobronceantes, agentes antienvejecimiento, agentes inhibidores de la

NO-sintasa, agentes inhibidores de la 5a-reductasa, agentes inhibidores de lisil-ylo prolil-hidroxilasa,

agentes antioxidantes, agentes capturadores de radicales libres V/o anticontaminación atmosférica, agentes capturadores de especies reactivas carbonil0, agentes antiglicación, agentes antihistamínicos, agentes antivirales, agentes antiparasitarios, agentes emulsionantes, emolientes, disolventes orgánicos, propelentes líquidos, acondicionadores de la piel como por ejemplo humectantes, sustancias que retienen la humedad, alfahidroxiácidos, betahidroxiácidos, hidratantes, enzimas epidérmicas hidrolíticas, vitaminas, aminoácidos, proteínas, pigmentos o colorantes, tintes, biopolímeros, polímeros gelifjcantes, agentes espesantes, tensioactivos, agentes suavizantes, emulgentes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes antiarrugas, agentes capaces de disminuir o tratar las bolsas bajo los ojos, agentes exfoliantes, agentes descamantes, agentes queratolíticos, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, agentes fungistáticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostáticos, agentes estimuladores de la síntesis de macro moléculas dérmicas o epidérmicas ylo capaces de inhibir o prevenir su degradación, agentes estimuladores de la síntesis de colágeno, agentes estimuladores de la síntesis de elastina, agentes estimuladores de la síntesis de decorina, agentes estimuladores de la síntesis de laminina, agentes estimuladores de la síntesis de defensinas, agentes estimuladores de la síntesis de chaperonas, agentes estimuladores de la síntesis de cAMP, proteínas de choque térmico, agentes estimuladores de la síntesis de HSP70, agentes estimuladores de la síntesis de proteínas de choque térmico, agentes estimuladores de la síntesis de aquaporinas, agentes estimuladores de la síntesis de ácido hialurónico, agentes estimuladores de la síntesis de fibronectina, agentes estimuladores de la síntesis de sirtuínas, agentes estimuladores de la síntesis de lípidos y componentes del estrato córneo, ceramidas, ácidos grasos, agentes inhibidores de la degradación de colágeno, agentes inhibido res de la degradación de elastina, agentes inhibidores de proteasas de serina como catepsina G, agentes estimuladores de la proliferación de fibroblastos, agentes estimuladores de la proliferación de queratinocitos, agentes estimuladores de la proliferación de melanocitos, agentes estimuladores de la diferenciación de queratinocitos, agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes dermorelajantes, agentes estimuladores de la síntesis de glicosaminoglicanos, agentes antihiperqueratosis, agentes comedolíticos, agentes ant ipsoriasis, agentes reparadores del DNA, agentes protectores del DNA, estabilizantes, agentes antiprurito, agentes para el tratamiento vio cuidado de pieles sensibles, agentes reafirmantes, agentes redensificantes, agentes reestructurantes, agentes antiestrías, agentes astringentes, agentes reguladores de la producción de sebo, agentes antiperspitantes, agentes estimuladotes de la cicatrización, agentes coadyuvantes de la cicatrización, agentes estimuladores de la reepitelización, agentes coadyuvantes de la reepitelización, factores de crecimiento de citoquinas, agentes calmantes, agentes antiinflamatorios, agentes anestésicos, agentes que actúen sobre la circulación capilar ylo la microcirculación, agentes estimuladores de la angiogénesis, agentes inhibidores de la

perm eabilidad vascular, agentes venotónicos, agentes que actúen sobre el metabolismo de las células, agentes destinados a mejorar la unión dermis-epidermis, agentes inductores del crecimiento del cabello, agentes inhibidores o retardadores del crecimiento del cabello, perfumes, agentes quelantes, extractos vegetales, aceites esenciales, extractos marinos, agentes provenientes de un procedimiento biotecnológico, sales minerales, extractos celulares, filtros solares y agentes fotoprotectores de naturaleza orgánica o mineral activos contra los rayos ultravioleta A vIo B, o mezclas de ellos, siempre que sean física y químicamente compatibles con el resto de componentes de la composición yen especial con los péptidos de fórmula general (1) contenidos en la composición de la presente invención. Asimismo, la naturaleza de dichos ingredientes adicionales no debe alterar de manera inaceptable los beneficios de los péptidos de la presente invención. La naturaleza de dichos ingredientes adicionales puede ser sintética o de origen natural, como por ejemplo extractos vegetales, o provenir de un procedimiento biotecnológico, o de una combinación de un procedimiento sintético V un procedimiento biotecnológico. Ejemplos adicionales pueden encontrarse descritos en "CTFA International Casmetic Ingredient Dictianary & Handbook", 12th Editian, (2008). En el contexto de la presente invención, se entiende por procedimiento biotecnológico cualquier procedimiento para producir el principio activo, o parte del mismo, en un organismo, o en parte del mismo.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéutica mente eficaz de al menos un péptido según la fórmula general (1), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos V/o sus sales farmacéut icamente aceptables, V además una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un agente antidiabético. Ejemplos de agentes antidiabéticos son por ejemplo V sin sentido limitativo, metformina, buformina, fenformina, acetohexamida, clorpropamida, carbutamida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, gliclazida, glibenclamida, gliburida, gliquidona, gliclopiramida, glimepirida, acetato de pramlintida, liraglutida, exenatida, lixisenatida, taspoglutida, acarbosa, miglitol, rosiglitazona, rivoglitazona, pioglitazona, repaglinida, nateglinida, mitiglinida, canaglifozin, dapaglifozin, serglifozin, abeglitazar, muraglitazar o tesaglitazar entre otros.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición cosmética o farmacéutica que comprende una cant idad cosmética mente o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido según la fórmula general (1), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos v/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, y además una cantidad cosmética o farmacéutica mente eficaz de al menos un extracto, un compuesto sintético o producto de origen biotecnológico que sea un agente que incrementa o reduce el contenido de triglicéridos de los adipocitos, agente acelerador o

retr3sador de la diferenciación de los adipocitos, agente antice luHtico, agente lipolítico, agente venotónico, agente adipogénico V/o agente estimulador de la proliferación de adipocitos como por ejemplo y sin sentido limitativo los extractos o hidrolizados de extractos de Agave americana, Agave sisa/ana, AlchemiJ/a vulgaris, Anemarrhena apshodeloides, Angelico sinensis, Armeniacea sp., Amico 5 montana t Asporagus adscende, Asporagus cochichinensis, Asparagus filicinus, Asparagus meioclados, Asparagus munitus, Asparagus myriancanthus, Asparagus officinalis, Asparagus

racemosus, Asparagus taJiensis, Asparagus trichoc/ados, Atractylodis platicodon, bam bú, Betula alba,

Bupleurum chinensis, Colendulo officinalis, cangzhu, Cecropia obtusifolia, Ce/osia cristata, Centella asiotica, Chenopodium quinoa, Chrysanthellum indicum, Cimifuga racemosa, Citrus aurantium 10 amara, Cnicus benedictus, Coffea arabica, Cola nipida, Cofeus barbatus, Coleus blumei, Coleus esquirolii, Coleus forskohlii, Coleus scutel/aroides, Coleus sp., Coleus xanthantus, Commiphora myrrha, Crithmum maritimum, Cuminum cyminum, Dioscorea colettii, Dioscorea vil/osa, Eugenia caryophy/Jus, Filipendu/a ulmaria L, Foeniculum vulgare, foen um-graecum, Fucus vesiculosus, Ginkgo biloba, ginko biloba, Glycine max, G/ycyrrhiza glabra, Hedero helix (extracto de yedra), Hibiscus 15 sabdariffa, Hordeum vu/gare, Humulus /upulus, Hyperycum perforatum, l/ex paraguariensis, Kigelia afácana, Laminaria digitata, Lilium brownii, Lupinus perennis, Lycopersicon pimpine/Jifolium, Medusomyces gisevi, Nelumbium speciosum, Nicotianum tabacum, Orthosiphon stamincus benth, Panax ginseng, Paul/inia cupana, Peumus bo/dus, Phyllacantha fibrosa, Piper methysticum, Piper nigrum, Prunella vu/garis, Prunus amygda/us dulcis, Quil/aja saponaria, Radix asparagi, Radix 20 sarsaparrilla, Rosmarinus officinalis, Rubus idaeus, Ruscus aculeatus (extracto de rusco), Salvia offióna/is L, Sambucus nigra, Serenoa repens, Smilax aristolochiaefolia, Smilax aspera (zarzaparrill a). Smilax ornato, So/anum paniculatum, Spirulina platensis a/gae, Taraxacum erythrospermum, Taraxacum officina/e, te verde, Tian-dong, Tribulus terrestri, Trifolium pratense, Trifolium repens, Trigonella foenum graecum, Tumera diffusa, Ulmus rubra, Uncaria tomentosa, Verbena officinalis, 25 Vitex agnus-castus, Yuca spp, Yueca brevifolia, Yueca filamentosa, Yucca fihfera, Yueca schudufera, Yueca vaceata o zhi-mu entre otros, alverina, citrato de alverina, dihidromiricetina, coenzima A, lipasa, cerulenina, serutina, rutina, glaucina, esculina, visnadina, cafeína, teofilina, teobromina, aminofilina, xantina, carnit ina, forscolina, escina, ruscogenina, hederina, yoduro de t rietanolamina, sarsasapogenina, parigenina, esmilagenina, isosarsasapogenina, epitigogenina, tigogenina, 30 episarsasapogenina, neotigogenina, epismilagenina, parillina, timosaponina, xilingsaponina, filiferina, agentes inductores o inhibidores de la síntesis de AMPc, Lanachrys· [INCI: Chrysanthellum Indicum Extract] comercia lizado por AtriumjUnipex, Slim-Excess™ [INCI: Water, Butylene Glycol, Sodium Chloride, Hydrolyzed Carrageenan, Xanthan GumJ, Sveltine'''' [INCI: Water, Butylene Glycol, Carnitine, Lecithin, Caffeine, Carbomer, Salicylic Acid, Atelocollagen, Centella Asiatica Extract, Esculin, Sodium

Chondroitin Sulfate], Peru Liana [INCI: Uncaria Tomentosa Extraet] o FlavengerTOoI [INel: Caprylic/Capric Triglyceride, Silica Dimethyl Silylate, Glyceryl Oleate, Quercetin Caprylate) comercializados por BASF, Scopariane [INel: Sphacelaria Scoparia). Phyco R75 [INel: Laminaria Digitata], Pheoslim [INel: Phyllacantha Fibrosa Extraet). Buckwheat Wax [INel : Polygonum fagopyrum] o Areaumat Samphira [INel: Crithmum Maritimum Extraet) comercializados por Codif, Slimming Factor Karkade'M [INel: Hibiscus Sabdariffa] comercializado por Cosmetochem, Liposuctionine [INel propuesto: Acetyl Hexapeptide) comercializado por Infinitec Activos, Xantalgosil C· [INCI: Acefylline Methylsilanol Mannuronate], Theophyllisilane Ce [INCI: Methylsilanol Carboxymethyl Theophylline Alginate] O Glutrapeptidee [INCI: Pyroglutamylamidoethyl Indole) comercializados por Exsymol, Timiline" [INCI: Polyglucuronic acid] o Kigeline" [INCI: Kigelia Africana Extract] comercializados por Greentech, Visnadine [INCI: Visnadine] o Ginkgo Biloba Dimeric Flavonoids Phytosomc [INCI: Phospholipids, Ginkgo Biloba Leaf Extract] comercializados por Indcna, Slimfit" lS 9509 [INCI: Cecropia Obtusifolia Bark Extract] comercializado por laboratoires SerobiologiqucsjCognis, Uporeductyl" [INCI: Water, Glycerin, lecithin, Caffeinc, Butcherbroom (Ruscus Aculeatus) Root Extract, Maltodextrin, Silica, Tea-Hydroiodide, Propylene Glycol, Ivy (Hedera Helix) Extract, Carnitine, Escin, Tripeptide-L Xanthan Gum, Carrageenan (Chondrus Crispus), Disodium EDTA] (Agua, Glicerina, Lecitina, Cafeína, Extracto de raíz de Bru sco (Ruscus Aculeatus), Maltodextrina, Silica, Hidroyoduro de Trietanolamina, Propilenglicol, Extracto de Hiedra (Hedera Helix), Carnit ina, Escina, Tripépt ido-l, Goma Xantana, Carragenina (Chondrus Crispus), EDTA Disódico) comercializado por Lipotec, Iso-Slim Complex [INCI: Soy lsoflavones, Caffeine, Carnitine, Spirulina Platensis Extract, Polysorbate 80, Alcohol, Phenoxyethanol, Aqua], Happybelle-PE [INCI: lecithin, Vitex Agnus Castus Extract, GIycerin, Ascorbyl Tetraisopalmitate, Tocopherol, CaprylicjCapric Triglycredide, Cyclodextrin, Alcohol, Water] o AmaraShape [INCI: lecithin, Caffeine, Citrus Aurantium Amara Extract, Pentylene Glycol, Alcohol, Water] comercializados por Mibelle Biochemistry, Regu"-Slim [INCI: Maltodextrin, Caffeine, Paullinia Cupana Seed Extract, Carnitine, Microcrystalline Cellulose, Cysteic Acid, Pantheine Sulfonate] o Regu"-Shape [INCI: Isomerized linaleic Acid, lecithin, Glycerin, Polysorbate 80) comerciali zados por PentapharmjDSM, Voluplus'M [INCI: Macadamia Ternifolia Seed on, Macelignan, Tocopherol], Provislim'M [INCI: Propanediol, Water (Aqua), Fisetin, Raspberry Ketone], Noline [INCI: Macelignan (Myristica fragans)), Myriceline [INCI: Dihydromyricetin] o Drenalip [INCI: Ruscus Aculeatus Root Extract, Citrus Medica l imonum Peel Extract, Solidago Virgaurea Extract, Astragalus Membranaceus Root Extract] comercializados por Provital, Actisculpt [INCI: Commiphora Myrrha Extract, Coleus Forskohlii Root Extract1 comercializado por Quest, Perfeline" [INCI: Water, Carnit ine, Caffeine, Ruscus Aculeatus Extract], CellActive" Shape [INel: Chlorella VulgarisjLupinus Albus Protein Ferment, Coleus Forskohlii, Caffeine1 o CellActive"

Form [INel: Garcinia Mangostana Peel Extract, Chlorella Vulgaris/Lupinus Albus Protein Ferment, Pyrus Cydonia Seed Extraet] comercializados por Rahn, ProContour"'" [INel: Water, Alcohol, Lecithin, Caffeine, Carnit ine, Centella Asiatica Leaf Extraet, Potassium Phosphate, Coleus Forskohlii Root Extraet] comercializado por Rovi Cosmetics, volufiline"" [INel: Anemarrhenae asphodeloides (root) ext ractJ, Unislim'" [INCI: lIex Paraguariensis (Leaf) Extraet, Water, Butylene Glycol, Coffea Arabica (Caffee) 5eed Extraet (Bean), PEG-60 Almond Glycerides, Glycerin, Cetyl Hydroxyethylcellulose], Redulite'" [INel: Glycerin, Aqua, Ethoxydiglycol, Sambucus Nigra, Sodium Polyacrylate], Pleurimincyl'M (INCI: Caffeine, Bupleurum Chinensis extract], Phytotal™ SL [INCI: Glycerin, Verbena Officinalis Extract, Butylene Glycol, Sambucus Nigra Flower Extract, Eugenia Caryophyllus (Clove) Flower Extract, Lecithin], Phytosonic™ [INCI: Aqua, Euglena Gracilis Extract, Caffeine, Glaucium Flavum Leaf Extract], Ovaliss'M [INCI: Glycerin, Aqua, Coco-glucoside, Caprylyl Glycol, Alcohol, Glaucine], Lipocare'M [INCI: Caffeine, Coenzym A, Bupleurum Chinensis extract], Cyclolipase™ [INCI: Glyceryl Polymethacrylate, Water, Caffeine, Lipase, Adenosine Phosphate], Coaxel™ [INCI: Caffeine, Coenzyme A, Carnit ine, Water, Glycerin] o Bodyfit™ [INCI: Glycerin, Aqua (Water), Coco-Glucoside, Caprylyl Glycol, Alcohol, Glaucine] comercializados por Sederma/Croda, Voluform [INCI: Palmitoyl isoleucinel, Adiposlim (INCI: Sorbitan Laurate, Lauroyl Proline] o Adipoless [INCI: Butylene Glycol, Chenopodium Quinoa Seed Extract] comercializados por Seppic, Slimactive® [INCI: Peumus Boldus Leaf Extract], Remodulinee [INCI: Citrus Aurantium Amara Flower Extract], Pro-Sveltyl [INCI: Nelumbium Speciosum Extract], Biosculptinee [INCI: Hydrolyzed Celosia Cristata FlowerlSeed Extract, Hydrolyzed Prunella Vulgaris Extract] o Affiness'" [INCI: Hydrolyzed Coriandrum Sativum Fruit Extract, Citrus Aurantium Dulcis (Orange) Fruit Extract] comercializados por Silab, Delipidol [INCI: Tyrosyl Punicate], Guaraslime [INCI: Butylene Glycol, Water, Caffeine, Paullinia Cupana Seed Extract, Ptychopetalum Olacoides Bark Extract] o Caobrominee [INCI: Theobroma Cocoa Shell Extract] comercializados por Solabia, Abdoliance [INCI: Sucrose palmitate, Polysorbate 20, Glyceryl Linolenate, paullinia Cupana Seed Extraet, Maltodextrin, Prunus Amygdalus Dulcis (Sweet Almond) Oil, Lecithin, Water, Cit rus Aurantium Amara (Bitter Orange) Peel Extract, Phenoxyethanol, Tocopherol], Betaphroline [INel: Tephrosia Purpurea Seed Extract] o Commipheroline [INCI: Commiphora Mukul Resin Extract] comercializados por Soliance, UCPeptide'M V [INCI: Water, Butylene Glycol, Pentapeptide] o ATPeptide™ IS [INCI: Tripeptide-3) comercializados por Vincience/lSP entre otros, o mezclas de ellos.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición cosmética o farmacéutica que comprende una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido según la fórmula general (1), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o

3.

farmacéutica mente aceptables, y además una cantidad cosmética o farmacéutica mente eficaz de al menos un extracto, un compuesto sintético o producto de origen biotecnológico que sea un agente reafirmante, redensificante V/o reestructurante como por ejemplo y sin sentido limitativo, los

extractos o hidro lizados de extractos de Malpighia punicitoJia, Cynoro scolymus, Gossypium herbaceum, Aloe Barbodensis, Panicum miliaceum, Moru5 nigra, Sesamum indicum, Glycine soja o

Triticum vulgare entre otros, ActiMatrix (INCI: Lentinus Edades (Shiitake Mushroom) Extraet) comercializado por Active Organics, Peptamide 6 [INel: Hexapeptide-ll] comercializado por Arch, Lanablue [INel: Algae extraet ]. Hydriame [INCI: Water, Glycosaminoglycans, Sclerotium Gum] o ChroNOline [INCI: Caprooyl Tetrapeptide-31 comercializados por Atrium InnovationsjlSP, Deliner [INCI: Zea Mays (Corn) Kernel Extract] comercializado por BASF, Ursolisome [INCI: Lecithin, Ursolic Acid, Ateloeollagen, Xanthan Gum, Sodium ehondroitin sulfate] o Collalih [INCI: Hydrolyzed Malt Extract] comercializados por ColcticajEngclhardjBASF, Syn-Hycan [INCI: Tetradccyl Aminobutyroylvalylaminobutyric Urea Trifluoroacetate, Glyeerin, Magnesium Chloride). Syn-Glycan [INCI: Glycerin, Tetradecyl Aminobutyroylvalyl-aminobutyric Urca Trifluoroacetatc, Magnesium Chloride] o BeauActive MTP [INCI : Hydrolyzed Milk Protein] comercializados por DSM, Phytokine [INO: Hydrolyzed Soy Protein] o Basaline [INCI: Hydrolyzed Malt Extract] comercializados por Engelhard, Phytosphingosine SLC [INCI: Salicyloyl Phytosphingosine) comercializados por Evonik Goldschmidt, Collageneer [INCI: Helianthus Annuus Seed Oil, Lupinus Albus Extraet] comercializados por Expanscience Laboratoires, Hematite [INCI: Hematite] o Gatuline Skin-Repair Bio [INCI: Onopordum Acanthium Flower/Leaf/Stem Extract) comercializados por Gattefossé, Glycosann [INCI: Sodium Chondroitin Sulfate] comercializados por Impag, Laminixyl 15 [INCI: Heptapeptide-8] o Aquarize 15 [INCI: Hydrolyzed Rice Extract] comercializados por ISP, Vit-A-Like [INCI: Vigna Acontifolia Seed Extract], Triactigen [INCI: Mannitol, Cyclodextrin, Yeast Extract, Disodium Succinate], Syniorage [INCI: Acetyl Tetrapeptide-ll], Sphingoceryl Veg [INCI: Phyto-ceramides], Prodejine [INCI: Mannitol, Cyclodextrin, Yeast Extract, Disodium Succinatel, Hibisein HP [INCI: Hibiseus Eseulentus Seed Extraet], Eterniskin [INC1: Grifola Frondosa Fruiting Body Extract ], Dermican [INCI: Acetyl Tetrapeptide-9], Arganyl [INO: Argania Spinosa Leaf Extraet) o Aqu'activ [INCI: Behenyl Alcohol, Glyceryl Oleate, Cocamide M1PA, Calcium Citrate) comercializados por Laboratoires SerobiologiquesjCognis, Antarcticinelll [INCI: Pseudoalteromonas Ferment Extract] (Extracto de Fermento de PseudoalteromonasJ, Decorinyllll [INCI: Tripeptide 10 Citrulline) (Tripéptido-10 Citrulina), RelistaserM [lNCI: Acetylarginyltriptophyl Diphenylglycine] (Acetilarginiltriptofil Difenilglicina), Serilesine* [INCI: Hexapeptide-10] (Hexapeptido-10) o Trylagen· [INCI: Pseudoalteromonas Ferment Extract, Hydrolyzed Wheat Protein, Hydrolyzed Soy Protein, Tripeptide 10 Citrulline, Tripeptide 1] (Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas, Proteína de Trigo Hidrolizada, Proteína de Soja Hidrolizada,

Tripéptido-l 0 Citrulin a, Tripéptido-l) comercializados por Lipotec, Ronacare Cyclopeptide-S [proposed INCI:. Cyclopeptide-S] comercializado por Merck, Lipobelle Soyaglicane [INel: Soy Isoflavones] comercializado por Mibelle, $yn-Tacks [INCI: Glycerin, Palmitoyl Dipeptide-S Diaminobutyloyl Hydroxythreonine, Palmitoyl Dipeptide-6 Diaminohydroxybutyrate). Syn-Coll [INel: 5 Palmitoyl Tripeptide-5), Pepha-Tight (INCI: Algae Extraet, Pullulan), Pepha-Nutrix [INel: Natural Nutrition Factors) o Pentacare-NA [INel: Hydrolyzed Wheat Gluten, Ceratonia Siliqua Gum, Water) comercializados por Pentapharm, Zirhafirm [INel: Zizyphus Jujuba Seed Extraet, Phytoecdysteroids], Vitasource [INel: Propanediol, Water, Baicalin], Pronalen Firming [INCI: Lady's Thistle Extraet, Lady's Mantle Extract, Horsetail Extracti, Soy Germ Extract, Wheat Germ Extract, Alfalfa Extract, Radish 10 Extract, Water (Aqua), Butylene Glycol, Decyl Glucoside], Homeostatine [INCI: Enteromorpha Compressa, Caesalpinia Spinosa] o Gladback (INCI: Poria Cocos Polysaccharide] comercializados por Provital, Reforcyl [INCI: Glycerin, Water, Glutamine, Decyl Glucoside, Phenethyl Alcohol, Cistus Incanus Flower/Leaf/Stem Extraet, Gynostemma Pentaphytlum Leaf/Stem Extract] comercializados por Rahn, Subliskin [INCI: Sinorhizobium Meliloti Ferment, Cetyl Hydroxyethyl Cetlulose, Lecithin], 15 Rigin [INCI: Palmitoyl Tetrapeptide-3], Renovage [INCI: Caprylic/Capric Triglyceride, Teprenone], Kombuchka [INCI: Saccharomyces/Xylinum Black Tea Ferment, Glycerin, Hydroxyethyl cetlulose], Essenskin [INCI: 3-aminopropane Sulfonic Acid, Pentylene GlycolJ, Dynalift [INCI: Water (Aqua), Sodium Polystyrene Sulfonate, Sorghum Bicolor Stalk Juice, Glycerin], Biopeptide EL (INCI: Palmitoyl Oligopeptide], Biopeptide CL [INCI: Palmitoyl Oligopeptide] o Biobustyl [INCI: Glyceryl 20 Polymethacrylate, Rahnetla/Soy Protein Ferment, Water, Propylene Glycol, Glycerin, PEG-8, Palmitoyl Oligopept ide] comercializados por Sederma/Croda, Sepilift DPHP [INCI: Dipalmitoyl hydroxyproline], Upacide PVB [INCI: Palmitoyl hydrolyzed Wheat Protein] o Deepaline PVB [INCI: Palmitoyl hydrolyzed Wheat Protein] comercializados por Seppic, Toniskin [INCI: Veast Extract], Ridulisse C [INCI: Soybean], Retilactyl [INCI: hydrolyzed pepper fruit extract), Raffermine [INCI: Hydrolyzed Soy FlourJ o Coheliss 25 [INCI: Arabinoxylans purified from Rye Seeds] comercializados por Silab, Peptiskin [INCI: Arginine/Lysine polypeptide] o Nuteline C [INCI: Hydrolyzed Hazelnut ProteinJ, comercializados por Solabia, RenovHyal [INCI: Sodium Hyaluronate] o Dakaline [INCI: Prunus Amygdalus Dulcis, Anogeissus Leiocarpus Bark Extract] comercializados por Soliance, SymPeptide 230 [INCI: Glycerin, Water (Aqua), Myristoyl Hexapeptide-4] o SymPeptide 225 [INCI: Glycerin, Water (Aqua), Myristoyl

30 Pentapeptide-ll] comercializados por Symtise, Exo-T [INel: Vibtio Exopolysacchatide Exttact] comercializados por Unipex o Peptide Vinci 01 [INCI: Penta-decapeptide-l] o Collaxyl [INCI: Hexapeptide-9] comercializados por Vincience/ISP entte otms, o mezclas de ellos.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición cosmética o farmacéutica que comprende una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido según la fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos vio sus sales cosmética o farmacéutica mente aceptables, y además una cantidad cosmética o farmacéutica mente eficaz de al menos un extracto, un compuesto sintético o producto de origen biotecnológico que sea un agente antiestrías como por ejemplo y sin sentido limitativo, los extractos o hidrolizados de extractos de

Cen tella Asiatica, Rosa canina, Rosa moschata, Rosa rubiginosa, Echinacea angustifolia, 5ymphytum

o/peinaJ, Equisetum arvense, Hypericum perforatum, Mimosa tenuiflora, Aloe vera, Dermochlorella [INCI: Chlorella Vulgaris Extraet) comercializado por Codif, Hydroxyprolisilane C N [INCI: Methylsilanol Hydroxyproline Aspartate] o Algisium C [INCI: Methylsilanol Mannuronate] comercializado por Exsymol, Gatuline In-Tense [INCI : Spilanthes Acmella Flower Extract] comercializado por Gattefossé, Anti-stretchmarks Phytogreen [INCI: Alchemilla Vulgaris Extract) comercializado por Greentech, Cikaderm [INCI: Cr oton Lechleri, Aluminium Sucrose Octasulfate, Glycerin, Aqua] comercializado por Kalichem Italia S.R.L., Lipofructyl Argan [INCI: Argania Spinosa Kernel Dil] comercializado por Laboratoires Serobiologiques/Cognis, Vanistryl· [INCI:Water, Caprylyl/Capryl Glucoside, Lecithin, Glycerin, Pseudoalteromonas Ferment Extract, Acetyl Tripeptide-30 Citrulline, Pentapeptide-18, Xanthan Gum, Caprylyl Glycol] (Agua, Caprilil/Capril Glucósido, Lecitina, Glicerina, Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas, Acetil Tripéptido-30 Citrulin a, Pentapéptido-18, Goma Xantana, Caprilil Glicol) comercializado por Lipotec, Regu-Stretch [INCI: Water, Glycerin, palmitoyl tripept ide-5, Panthenol, Marrubium vulgare extract] comercializado por Pentapharm/DSM, Darutoside [INCI: Butylene Glycol, Darutoside, Centella Asiatica Extract) comercializado por Sederma/Croda, Regestril [INO: Butylene Glycol, Water, Cetyl Hydroxyethylcellulose, Rutin, palmitoyl Oligopeptide, Palmitoyl Tetrapeptide-3, Phaseolus Lunatus (Green Bean) Extract] comercializado por Sederma, Elastonyl [INel: Hydrolyzed Cucurbita Pepo (Pumpkin) Seedcake] comercializado por Silab o Peptide Vinci 02 [INCI: Hexapeptide-3) comercializado por Vincience entre otros, o mezclas de ellos.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición cosmética o farmacéutica que comprende una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido según la fórmula general (1), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, y además una cantidad cosmética o farmacéutica mente eficaz de al menos un extracto, un compuesto sintético o producto de origen biotecnológico que sea un agente antiarrugas y/o agente antienvejecimiento como por ejemplo y sin sentido limitativo los extractos o hidrolizados de extractos de Vitis vinifera, Rosa canina, Curcuma langa, Theabroma cacao, Ginkgo bilaba, Leontopodium alpinum o Dunaliella salina entre otros, Matrixyl· [INCI: Palmitoyl Pentapeptide-4], Ma trixyl 3000· [INCI: Palmitoyl Tetrapeptide-7, Palmitoyl Dligopeptide], Essenskin™

[INel: calcium hydroxymethionine], Renovage (INel: teprenone] o Dermaxyl* [INel: Palmitoyl Oligopeptide] comercializados por Sederma/Croda, Vialox" [INel: Pentapeptide 31, Syne Ake· [INel: Dipeptide Diaminobutyroyl Benzylamide Diacetate], $yn"-ColI [INel: Palmitoyl Tripeptide-S], Phytaluronate (INCI: Locust Bean (Ceratonia siJiqua) Gum] o Preregen" [INel : Glycine soja (Soybean) 5 Proteio, Oxido Reductases] comercializados por Pentapharm/DSM, Myoxinol'M [INel: Hydrolyzed Hibiscus esculentus Extraet], Syniorage'M [INel: Acetyl Tetrapeptide-ll], Dermican'M [INCI: Acetyl Tetrapeptide-9] o ON AGE'" LS [INel: Cassia alata leaf Extraet] comercializados por Laboratoires Sérobiologiques/Cognis, Algisum C· [INCI: Methylsilanol Mannuronate] o Hydroxyprolisilane CN· [INCI: Methylsilanol Hydroxyproline Aspartate] comercializados por Exsymol, Argireline· [INCI: Acetyl

10 Hexapeptide 8] (Acetil Hexapéptido-8), SNAP-7 [INCI: Acetyl Heptapeptide-4] (Acetil Heptapéptido4), SNAP-8 [INCI: Acetyl Octapeptide-3] (Acetil Octapéptido-3), Leuphasyl· [INCI: Pentapeptide 18) (Pentapépt ido-18), Inyline'M [INCI: Acetyl Hexapeptide-30] (Acetil Hexapéptido-30), Aldenine· [INCI: Hydrolized wheat protein, hydrolized soy protein, Tripeptide lJ (Proteína de Trigo Hidrolizada, Proteína de Soja Hidrolizada, Tripéptido-l ), Preventhelia'M [INCI: Diaminopropionoyl Tripeptide-33J

15 (Diam inopropionoil Tripéptido-33), Decorinyl· [INCI: Tripeptide 10 Citrulline] (Tripéptido-l0 Citrulinal, Trylagen· [INCI: Pseudoalteromonas Ferment Extract, Hydrolyzed w heat Protein, Hydrolyzed Soy Protein, Tripeptide 10 Citrulline, Tripeptide 1] (Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas, Proteína de Trigo Hidrolizada, Proteína de Soja Hidrolizada, Tripéptido-l0 Citrulina, Tripéptido-l ), Eyeseryl* [INCI: Acetyl Tetrapeptide-5] (Acetil Tetrapéptido-5), Peptide AC29

20 [INCI: Acetyl Tripeptide-30 CitrullineJ (Acetil Tripéptido-30 Citrulina), Relistase'M [INCI: Acetylarginyltriptophyl DiphenylglycineJ(Acetilarginiltriptofil Difenilglicina), Thermostressine· [INCI: Acetyl Tetrapeptide-22](Acetil Tetrapéptido -22), Upochroman 6 [INCI: Dimethylmethoxy Chromanol] (Dimetilmetoxi Cromanol), Chromabright'M [INCI: Dimethylmethoxy Chromanyl Palmitate] (Dimetilmetoxi Cromanil Palmitato), Antarcticine* [INCI: Pseudoalteromonas Ferment ExtractJ

25 (Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas), dGlyage"'" [INCI: Lysine HC!, Lecithin, Tripept ide-9 Citrulline] (Usina HCI, Lecitina, Tripéptido-9 Citrulina), Vilastene'M [INCI: Lysine HC!, Lecithin, Tripeptide 10 Citrulline] (Lisina HCI, Lecitina, Tripéptido 10 Citrulina) o Hyadisine'M [INCI: Pseudoalteromonas Ferment Extract] (Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas) comercializados por Upotec, Kollaren* [INCI: Tripeptide 1, Dextran] comercializado por Institut Europeen de Biologie

30 Cellulaire, Collaxyle 15 [INCI: Hexapeptide-9], Laminixyl lsrM [INCI: Heptapeptide], Orsirtine'M GL [INel: Oryza sativa (Rice) Extract], D'Orientine'M 15 [INCI: Phoenix dactylifera (Date) 5eed Extract], Phytoquintescine'M [INCI: Einkorn (Triticum monococcum) Extract1 o Quintescine'M 15 [INCI: Dipeptide4] comercializados por Vincience/ISP, BONT-L-Peptide [INCI: Palmitoyl Hexapeptide-19J comercializado por Infinitec Activos, Deepaline'MPVB [INCI: Palmitoyl hydrolyzed Wheat Protein] o Sepilift'" DPHP [INel: Dipalmitoyl Hydroxyproline) comercializados por Seppic, Gatuline'" Expression [INel : Acme/Ja olerocea Extraet], Gatuline'" In-Tense [INel: 5pilanthes acmeJ/a Flower Extraet] o Gatuline'" Age Defense 2 [INel: Juglans regio (Walnut) Seed Extract] comercializados por Gattefossé, Thalassine'" [INel: Algae Extraet] comercializado por Biotechmarine, ChroNOlinef M [INel: (aproayl Tetrapeptide-3j o Thymulen-4 [INel: Acetyl Tetrapeptide-2j comercializados por Atrium Innovations/Unipex Group, Equi5tat [INel: Pyrus malus Fruit Extract, G/yeine soja Seed Extraet) o Juvenesce [INel: Ethoxydiglicol and Caprylic Triglycerid, Retinol, Ursolic Acid, Phytonadione, lIomastat] comercializados por Coletica/Engelhard/BASF, Ameliox [INCI: Carnosine, Tocopherol, SiJybum marianum Fruit Extract] o PhytoCellTec Malus Domestica [INel: Malus domestica Fruit Cell Cult ure] comercializados por Mibelle Biochemistry, Bioxilift [INCI: Pimpinella anisum Extract] o SMS Anti-Wrinkle" [INCI: Annona squamosa Seed Extract] comercializados por Silab, antagonistas del canal de Ca 2' como por ejemplo y sin sentido limitativo la alverina, las sales de manganeso o de magnesio, ciertas aminas secundarias o terciarias, retinol y sus derivados, idebenona y sus derivados, Coenzima Ql0 y sus derivados, ácido boswélico y sus derivados, GHK y sus derivados v/o sales, carnosina V sus derivados, enzimas reparadores del DNA como por ejemplo y sin sentido limitativo fotoliasa o T4 endonucleasa v, o agonistas de canales de cloruro entre otros, o mezclas de ellos.

Otro aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición cosmética o farmacéutica que comprende una cantidad cosméticamente o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido según la fórmula general (1), sus estereoisómeros, mezclas de 105 mismos y/o sus sa les cosmética o farmacéuticamente aceptables, y además una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos una proteína, preferentemente de la familia PGC, más preferentemente, PGC-la.

Aplicaciones

Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de al menos un péptido de fórmula general (1), sus esteroisómeros, mezclas de 105 mismos vIo sus sales cosmética o farmacéutica mente aceptables en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica para la modulación de PGC-l a.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de al menos un péptido de fórmula general (1), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos vIo sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica para la modulación de

PPARy.

En otra realización particular, la presente invención se refiere al uso de al menos un péptido de formula general (1) sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sa les cosmética o

farmacéutica mente acepta bles, en el tratamiento V/o cuidado de las condiciones, desórdenes V/o enfermedades seleccionadas del grupo formado porenfermedades V/o desórdenes metabólicos como por ejemplo enfermedades relacionadas con el metabolismo lipídico, alteraciones en la gluconeogénesis, obesidad, diabetes tipo2, celulitis, ginecomastia, pseudoginecomastia, lipoatrofia, lipoatrofia semicircular, lipodistrofia, envejecimiento, fotoenvejecimiento, traum as cutáneos, reepitelización de heridas, deshidratación de la piel, xerosis, transtorno5 de la queratinización, callos, durezas, psoriasis, liquen plano, lesiones de la piel por lupus, dermatitis, dermatitits atópica, dermatitis seborreica, dermatitis senil, caspa, costra láctea del bebé, seborrea, hiperseborrea del acné, dermatitis solar, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actínica, queratosís fotoinducida, queratosis folicular, acné vulgar, nevi, queloides, alteración de la función de los fibroblastos, fascitis nodular, escleroderma, contractura de Dupuytren, formación de cicatrices fibrosas, transtornos de las glándulas sebáceas, acné rosacea, acné polimorfo, comedones, polimorfos, rosácea, acné noduloquístico, acné conglobata, acné senil, ictiosis, enfermedad de Daricr, queratodermia palmatoplantar, leucoplaquia, liquen mucoso, liquen cutáneo, psoriasis cutánea, psoriasis mucosa, psoriasis ungueal, reumatismo psoriático, eczema, verrugas comunes, verrugas planas, epidermodisplasia verruciforme, papilomatosis orales, lupus eritematoso, enfermedades bullosas, pémfigo bulloso, esclerodermia, queratosis actínicas, trastornos de la pigmentación, vitiligo, alopecia areata, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad Kuf, enfermedad con cuerpos de Lewy, ovillos neurofibrilares, fibras de Rosenthal, hialina de Mallory, demencia senil, miastenia gravis, síndrome de Gilles de la Tourette, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supra nuclear progresiva, epilepsia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome sordera-distonía, síndrome de Leigh, neuropatía óptica hereditaria de Leber, parkinsonismo, distonía, enfermedad de la neurona motora, síndrome de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa, síndrome de Leigh heredado por vía materna, ataxia de Friedreich, paraplejía espástica heredita ria, síndrome de MohrTranebjaerg, enfermedad de Wilson, enferm edad de Alzheimer esporádica, esclerosis lateral amiotrófica esporádica, enfermedad de Parkinson esporádica, alteraciones de la función autonómica, hipertensión, trastornos del sueño, trastornos neuropsiquiátricos, depresión, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, psicosis de Korsakoff, manía, trastornos de ansiedad, trastorno fóbico, trastornos del apfendizaje o memoria, amnesia o pérdida de la memoria relacionada con la edad, trastorno por déficit de atención, trastorno distímico, trastorno depreSivo mayor, trastorno obsesivocompulsivo, trastornos por consumo de sustancias psicoactivas, trastorno de pánico, trastorno afectivo bipolar, migrañas, trastornos de hiperactividad y trastornos del movimiento.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de al menos un péptido de fórmula general (1), sus estero isómeros, mezclas de los mismos V/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica para el tratam iento v/o

cuidado de la piel.

En otro aspecto más en particular, la presente invención se refiere al uso de un péptido de fórmula general (1), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos V/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica que incrementa o reduce el volumen del tejido adiposo, preferentemente del tejido adiposo subcutáneo, más preferentemente del tejido adiposo subcutáneo de los muslos, senos, parte baja del cuello, escote, nalgas, cara, labios, mejillas, párpados V/o manos.

En otro aspecto más en particular, la presente invención se refiere al uso de un péptido de fórmula general (1), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos V/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica que incrementa o reduce el contenido de triglicéridos del tejido adiposo, preferentemente del tejido adiposo subcutáneo, más preferentemente del tejido adiposo subcutáneo de los muslos, senos, parte baja del cuello, escote, nalgas, cara, labios, mejillas, párpados V/o manos.

En otro aspecto más en particular, la presente invención se refiere al uso de un péptido de fórmula general (1), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos V/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica que reduce, previene o retrasa la aparición de la celulitis.

En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un péptido de fórmula general (1), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos V/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica que disminuve, retrasa, V/o previene los signos del envejecimiento V/o del fotoenvejecimiento.

Según una realización preferida, la presente invención se refiere al uso de un péptido de fórmula (1). sus esteroisómeros, mezclas de los mismos V/o sus sales cosmética o farmacéutica mente aceptables en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica que aumenta la temperatura de la piel.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para la modulación de PGC-l a, que comprende la administración de una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido de fórmula general (1), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos v/o sus sales cosmética o

farmacéutica mente aceptables.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para la modulación de PPARy, que comprende la administración de una cantidad cosmética o farmacéuticame nte eficaz de al menos un péptido de fórmula general (1), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos V/o sus sales cosmética o

farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento vIo cuidado de enfermedades V/o desórdenes seleccionadas del grupo formado por enfermedades V/o desórdenes metabólicos como por ejemplo enfermedades relacionadas con el metabolismo lipídico, alteraciones en la gluconeogénesis, obesidad, diabetes tipo2, celulitis, ginecomastia, pseudoginecomastia, lipoatrofia, lipoatrofia semicircular, lipodistrofia, envejecimiento, fotoenvejecimiento, traumas cutáneos, reepitelización de heridas, deshidratación de la piel, xerosis, transtornos de la queratinización, callos, durezas, psoriasis, liquen plano, lesiones de la piel por lupus, dermatitis, dermatitits atópica, dermatitis seborreica, dermatitis senil, caspa, costra láctea del bebé, seborrea, hiperseborrea del acné, dermatitis solar, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actínica, queratosis fotoinducida, queratosis folicular, acné vulgar, nevi, queloides, alteración de la fu nción de los fibroblastos, fascitis nodular, escleroderma, contractura de Dupuytren, formación de cicatrices fibrosas, transtornos de las glándulas sebáceas, acné rosacea, acné polimorfo, comedones, polimorfos, rosácea, acné noduloquístico, acné conglobata, acné senil, ictiosis, enfermedad de Darier, queratodermia palmatoplantar, leucoplaquia, liquen mucoso, liquen cutáneo, psoriasis cutánea, psoriasis mucosa, psoriasis ungueal, reumatismo psoriático, eczema, verrugas comunes, verrugas planas, epidermodisplasia verruciforme, papilomatosis orales, lupus eritematoso, enfermedades bullosas, pémfigo bulloso, esclerodermia, queratosis actínicas, trastornos de la pigmentación, vitiligo, alopecia areata, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad Kuf, enfermedad con cuerpos de Lewy, ovillos neurofibril ares, fibras de Rosenthal, hialina de Mallory, demencia senil, miastenia gravis, síndrome de Gilles de la Tourette, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supra nuclear progresiva, epilepsia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome sordera-distonía, síndrome de Leigh, neuropatía óptica hereditaria de Leber, parkinsonismo, distonía, enfermedad de la neurona motora, síndrome de neuropatía. ataxia y retinitis pigmentosa, síndrome de Leigh heredado por vía materna, ataxia de Friedreich, paraplejía espástica hereditaria, síndrome de MohrTranebjaerg, enfermedad de Wilson, enfermedad de Alzheimer esporádica, esclerosis lateral amiotrófica esporádica, enfermedad de Parkinson esporádica, alteraciones de la función autonómica, hipertensión, trastornos del sueño, trastornos neuropsiquiátricos, depresión, esquizofrenia,

trastorno esquizoafectivo, psicosis de Korsakoff, manía, trastornos de ansiedad, trastorno fóbico, trastornos del aprendizaje o memoria, amnesia o pérdida de la memoria relacionada con la edad, trastorno por déficit de atención, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor, trastorno obsesivocompulsivo, trastornos por consumo de sustancias psicoactivas, trastorno de pánico, trastorno

5 afectivo bipolar, migrañas, trastornos de hiperactividad y trastornos del movimiento, que comprende la administración de una cant idad cosmética o farmacéutica mente eficaz de al menos un péptido de fórmula general (1), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos V/o sus sales cosmética o farmacéutica mente aceptables.

Alternativamente, la invención se refiere a un método para el tratamiento V/o cuidado de la piel que

10 comprende la administración de una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido de fórmula general (1), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos V/o sus sales cosmética o farmacéutica mente aceptables.

En otro aspecto más en particular, la presente invención se refiere a un método para incrementar o reducir el volumen del tejido adiposo, preferentemente del tejido adiposo subcutáneo, más

15 preferentemente del tejido adiposo subcutáneo de los muslos, senos, parte baja del cuello, escote, nalgas, cara, labios, mejillas, párpados V/o manos, que comprende la administración de una cantidad cosmética o farmacéutica mente eficaz de al menos un péptido de fórmula general (1), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos V/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto más en particular, la presente invención se refiere a un método para incrementar o

20 reducir el contenido de triglicéridos del tejido adiposo, preferentemente del tejido adiposo subcutáneo, más preferentemente del tejido adiposo subcutáneo de los muslos, senos, parte baja del cuello, escote, nalgas, ca ra, labios, mejillas, párpados V/o manos, que comprende la administración de una cantidad cosmética o farmacéutica mente eficaz de al menos un péptido de fórmula general (1), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos V/o sus sales cosmética o

25 farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto más en particular, la presente invención se refiere a un método para reducir, prevenir o retrasar la aparición de la celulitis que comprende la administración de una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido de fórmula general (1), sus esteroisómeros, mezclas de 105 mismos V/o sus sa les cosmética o farmacéutica mente aceptables.

30 En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para disminuir, retrasar, V/o prevenir los signos del envejecimiento V/o del fotoenvejecimiento que comprende la administración de una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido de fórmula general (1), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos V/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para aumentar la temperatura de la piel que comprende la administración de una cantidad cosmética o farmacéutica mente eficaz de al menos un péptido de fórmula general (1), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos V/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables.

La frecuencia de la aplicación o administración puede variar ampliamente, dependiendo de las necesidades de cada sujeto, sugiriéndose un rango de aplicación o administración desde una vez al mes hasta diez veces al día, preferentemente desde una vez a la semana hasta cuatro veces al día, más preferentemente desde tres veces por semana hasta tres veces al día, aún más preferentemente una o dos veces al día.

Los siguientes ejemplos especificas que se proporcionan aquí sirven para ilustrar la naturaleza de la presente invención. Estos ejemplos se incluyen solamente con fines ilustrativos y no ha n de ser interpretados como limitaciones a la invención que aquí se reivindica.

EJEMPLOS

Metodología General

Todos los reactivos y disolventes son de calidad para síntesis y se usan sin ningún tratamiento adicional.

Abreviat uras

Las abreviaturas empleadas para los aminoácidos siguen las recomendaciones de 1983 de la Comisión de Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC-IUB especificadas en Eur. 1. Biochem. (1984) 138:9~37.

®, resina; 2,6-diCIZ, 2,6-diclorobencilo; 2-BrZ, 2-bromobenciloxicarbonilo; 2-CITrt-®, resina 2-clorotritilo; Ac, acetilo; Adpoc, l -(l -adamantil)-l -metiletoxi-carbonilo; Ala, alani na; AII, alilo; Alloc, aliloxicarbonilo; AM, ácido 2-[4-aminometil-(2,4-dimetoxifenil)) fenoxiacético; Arg, arginina; Boc, terc-butiloxicarbonilo; Bom, benciloximetilo; Bzl, bencilo; c.s., cantidad suficiente; C.S. p ., cantidad suficiente para; cAMP, adenosin monofosfato cíclico; Cbz, benciloxicarbonilo; cHx, ciclohexilo; CIZ, 2-cJorobencilo; e-terminal, carboxi-terminal; DCM, diclorometano; Dde, N-[1-(4,4-dimetil-2,6dioxocicJohex-l-ili den)etilo; DIEA, N,N-diisopropiletilamina; DI peDl, N,N'-diisopropilcarbodiimida; Dma b, 4-( N-(1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)-3-metilbutil]amino)bencilo; DMF,

4.

N,N-dimetilformamida; DNA, ~cido desoxiribonucleico; Dnp, 2,4-dinitrofenilo; EDTA, ácido etilendiamintetraacético; equiv, equivalente; ES-MS, espectrometría de masas por ionización electroespray; Fm, fluorenilmetilo; Fmoc, 9-f1uorenilmetiloxicarbonilo; Gly, glicina; His, histidina; HOAt, l-hidroxiazabenzotriazol; HOBt, l-hidroxibenzotriazol; HPLC, cromatografía líquida de alta resolución; HSP70, proteína de choque térmico de 70 KDa; lIe, isoleucina; INCI, International Nomenclature of Cosmetic Ingredients; ¡vDde, 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclohexiliden)-3-metil-butilo; MBHA, p-metilbenzhidrilamina; Me, metilo; MeeN, acetonitrilo; MeOH, metanol; mRNA, ácido ribonucleico mensajero; Mtr, 4-metoxi-2,3,6-trimetilbencensulfonilo; Mts, mesitilensulfonilo; Mtt, metoxitritilo o metiltritilo; N-terminal, amino-terminal; PAL, ácido 5-(4-am inometil-3,5-dimetoxifenoxi) valérico; Palm, palmitoilo; Pbf, 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-S-sulfonilo; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; PDM2, medio de diferenciación de preadipocitos; PGC-l a, coactivador l a de PPARy; PGM''''-2, medio de crecimiento de preadipocitos; Pmc, 2,2,S,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo; pNZ, para-nitrobenciloxicarbonilo; PPARy, receptor activado por el proliferador de peroxisomas-y; RNA, ácido ribonucleico; Ser, serina; SIDA, síndrome de la inmunodeficiencia adquirida; tBu, terc-butilo; Teoc, 2-(trimetilsilil)etiloxicarbonilo; TFA, ácido trifluoroacético; THF, tetrahidrofurano; Thr, treonina; TIS, triisipropilsilano; Tos, tosilo o p-toluensulfonilo; Troc, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo; Trt, trifenilmetilo o tritilo; Tyr, tirosina; Val, valina; Z, benciloxicarbonilo.

Síntesis química

Todos los procesos sintéticos se llevaron a cabo en jeringas de polipropileno equipadas con discos de polietileno poroso. Todos los reactivos y disolventes fueron de calidad para síntesis y se usaron sin ningún tratamiento adicional. Los disolventes y los reactivos solubles se eliminaron por succión. La eliminación del grupo Fmoc se llevó a cabo con piperidina-DMF (2:8, v/v) (1 x 1 min, 1 x 5 min; 5 mLjg resina) [Uoyd-Williams P. et al. (1997) "Chemical Approoches to the Synthesis 01 Peptides ond Proteins" CRC, Boca Raton (FL, USA)]. Los lavados entre las etapas de desprotección, acoplamiento, y, otra vez, desprotección se llevaron a cabo con DMF (3 x 1 minI usando cada vez 10 mL disolvente/g resina. Las reacciones de acoplamiento se realizaron con 3 mL disolvente/g resina. El control de los acoplamientos se realizó mediante el ensayo de la ninhidrina [Kaiser E. et al. (1970) Anal. Biochem.

34: 595-5981 o del cloranilo IChristensen T. (19791 Acta Chem. Scand. 336: 763-766]. Todas las transformaciones sintéticas y lavados se llevaron a cabo a 25 ac.

El análisis cromatográfico por HPLC se llevó a cabo en un equipo Shimadzu (Kyoto, Japón) empleando una columna de fase inversa termoestatizada a 30 ~C (250 x 4,0 mm, Kromasil Cg, 5 ~m, Akzo Nobel,

Suecia). La elución se realizó mediante un gradiente de acetonitrilo (+0,07% TFA) en agua (+0,1% TFA) a un flujo de 1 mL/min V la detección se realizó a 220 nm. El análisis por espectrom etría de masas por electroespray se llevó a cabo en un equipo WATER$ Allianee con un detector ZQ 2000 empleando una mezcla de MeCN:H20 4:1 (+0,1% TFA) como fase móvil y un flujo de 0,2 mL./min.

EJEMPLO 1

Obtención de Fmoc-W,,-Xm-AArAAr AAr AAr AAs-AAo-Yp·Zq-O-2-ClTrt-®, donde AAl es -(-His-o -L-Ser-; AA2 es -(-lle-o -L-Val-; AA3 es -L-Tyr-o -L-Val-; AA4 es -L-Val-; AAs es -L-Ala-, -L-Arg-o -G/y-; AA6 es -L-Thr-o -L-Val-; y n, m, p yq son O.

Se incorporaron 3,50 g de Fmoc-L-Thr(tBu)-OH o 2,99 g de Fmoc-L-Val-OH (8,8 mmol; 1 equiv) disueltos en 55 mL de OCM a los que se añadieron 1,3 mL de OlEA (7,6 mmol; 0,86 equiv) sobre la resina 2-clorotritilo (5,5 g; 8,8 mmol) seca. Se dejaron en agitación durante 5 min, pasados los cuales se añadieron 2,5 mL de OlEA (14,6 mmol; 1,66 equiv). Se dejó reaccionar durante 40 mino Se bloquearon los grupos cloruro remanentes por tratamiento con 4,4 mL de MeOH.

Se desprotegió el grupo Fmoc N-terminal como se describe en los métodos generales y se incorporaron sobre la peptidil-resina 14,27 g de Fmoc-L-Arg{Pbf}-OH, 7,25 g de Fmoc-L-Ala-OH o 6,54 g de Fmoc-Gly-OH (22 mmol; 2,5 equiv) en presencia de OIPCOI (3,39 mL; 22 mmol; 2,5 equiv) y HOBt (3,37 g; 22 mmol; 2,5 equiv) utilizando OMF como disolvente durante 1 h. La resina se lavó posteriormente como se describe en los métodos generales y se repitió el trata m iento de desprotección del grupo Fmoc para incorporar el siguiente aminoácido. Siguiendo los protocolos descritos se acoplaron secuencialmente 7,47 g de Fmoc-L-Val-OH (22 mmol; 2,5 equiv); 7,47 g de Fmoc-L-Val-OH o 10,11 g de Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH (22 mmol; 2,5 equiv); 7,78 g de Fmoc-L-lIe-OH o 7,47 g de Fmoc-L-Val-OH (22 mmol; 2,5 equiv) y posteriormente 13,63 g de Fmoc-L-His(Trt)-OH o 8,44 g de Fmoc-l-Ser(tBu)-OH (22 mm01; 2,5 equiv) en presencia en cada acoplamiento de 3,37 g de HOBt (22 mmol; 2,5 equiv) y 3,39 mL de OIPCOI (22 mmol; 2,5 equiv).

Finalizada las síntesis, las peptidil-resinas se lavaron con OCM (5 x 3 minI y se secaron por corriente de nitrógeno.

EJE MPLO 2

Obtención de Fmoc-W,,-Xm-AArAAr AATAA4-AAs-AA6-Yp-Zq-AM-MBHA-®, donde AAl es -L-His-o -L-Ser-; AA] es -L-Ile-o -L-Val-; AA3 es -L-Tyr-o -L-Val-; AA4 es -L-Val-; AAs es -L-Ala-, -L-Arg-o -Gly-; AA6 es -L-Thr-o -L-Val-; y n, m, p yq son O.

Se trataron 6,85 g de la resina Fmoc-AM-MBHA de funcionalización 0,73 mmoljg (5mmol) con piperidina-DMF según el protocolo general descrito con el objetivo de eliminar el grupo Fmoc. Sobre la resina desprotegida se incorporaron 4,97 g de Fmoc-L-Thr(tBu)-OH o 4,24 g de Fmoc-L-Val-QH (12,5 mmol; 2,5 equiv) en presencia de DIPCOI (1,93 mL; 12,5 mmol; 2,5 equiv) y HOBt (1,93 g; 12,5

5 mmol; 2,5 equiv) utilizando DMF como disolvente durante 1 h.

La resina se lavó posteriormente como se describe en los métodos generales y se repitió el tratamiento de desprotección del grupo Fmoc para incorporar el siguiente aminoácido. Siguiendo los protocolos descritos se acoplaron secuencialmente 4,12 g de Fmoc-L-Ala-OH, 8,11 g de Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH 03,72 g de Fmoc-Gly-OH (12,5 mm01; 2,5 equiv); 4,24 g de Fmoc-L-Va l-OH (12,5

10 mmol; 2,5 equiv); 5,74 g de Fmoc-L-Tyr(tSu)-OH o 4,24 g de Fmoc-L-Val-OH (12,5 mmol; 2,5 equiv); 4,42 g de Fmoc-L-lIe-OH o 4,24 g de Fmoc-L-Val-OH (12,5 mmol; 2,5 equiv); y posteriormente 7,75 g de FmOC-L-His(Trt)-OH o 4,79 g de Fmoc-L-Ser(tSu)-OH (12,5 mmol; 2,5 equiv) en presencia en cada acoplam iento de 1,93 g de HOSt (12,5 mmol; 2,5 equiv) V 1,93 mL de DIPCDI (12,5 mmol; 2,5 equiv).

Finalizada la síntesis, las peptidil-resinas se lavaron con DCM (5 x 3 minI y se secaron por corriente de 15 nit rógeno.

EJEMPLO 3

Procedimiento general de escisión de grupo protector Fmoc N-terminal.

Se desprotegió el grupo Fmoc N-term inal de las peptidil-resinas obten idas en los ejemplos 1 V 2 tal como se describe en los métodos generales (20% piperidina en DMF, 1 x 5 min + 1 x 20 minI. Las

20 peptidil-resinas se lavaron con DMF (5 x 1 minI, DCM (4 x 1 minI, éter dietilico (4 x 1 minI y se secaron a vado.

EJEMPLO 4

Procedimiento de introducción de grupo R¡ palmitoilo sobre las peptidil-resinas obtenidas en el Ejemplo 3.

25 Sobre 1 mmol de las peptidil-resinas obtenidas en el Ejemplo 3 se incorporaron 2,56 g de ácido palmítico (10 mmol; 10 equiv) predisuelto en DMF (1 mL), en presencia de 1,53 g de HOSt (10 mmol; 10 equiv) y 1,54 mL de DIPCDI (10 mmol; 10 equiv). Se dejaron reaccionar durante 15 h, pasadas las cua les la resinas se lavaron con THF (5 x 1 min), DCM (5 x 1 min), DMF (5 x 1 min), MeOH (5 x 1 min), DMF (5 x 1 minI, THF (5 x 1 min), DMF (5 x 1 minI, DCM (4 xl min), éter (3 x 1 min), y se secaron a

30 vacío.

EJEMPLO 5

Procedimiento de introducción de grupo R¡ acetilo sobre las peptidil-resinos obtenidas en el Ejemplo

3.

1 mmol de las peptidil-resinas obtenidas en el Ejemplo 3 se trataron con 25 equiv de anhídrido

5 acético en presencia de 2S equiv de DIEA utilizando 5 mL de DMF como disolvente. Se dejaron reaccionar durante 30 min, pasados los cuales las peptidil-resinas se lavaron con DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), éter dietílico (4 x 1 min) y se secaron a vacío.

EJEMPLO 6

Procedimiento de escisión de soporte poJimérico de las peptidil-resinas obtenidas en los Ejemplos 3, 4 10 Y 5.

200 mg de las pe ptidil-resinas secas obtenidas en los Ejemplos 3, 4 Y S se trataron con 5 mL de TFA:TIS:H20 (90:5:5) durante 2 h a temperatura ambiente con agitación. Se recogieron los filtrados sobre 50 mL éter dietílico frío, se filtraron a través de jeringas de polipropileno equipadas con discos de polietileno poroso y se lavaron 5 veces con 50 mL éter dietílico. Los precipitados finales se secaron

15 a vacío.

El análisis por HPlC de los péptidos obtenidos en gradientes de MeeN (+0,07% TFA) en HzO (+0,1%

TFA) mostró una pureza superior a180% en todos los casos. La identidad de los péptidos obtenidos se

confirmó por ES-MS.

EJEMPLO 7

20 Procedimiento de escisión de soporte polimérico y funcionolizoción con Rz omina sustituida: Obtención de Fmoc-Wn-Xm-AArAArAArAA4-AAs-AA¡¡-Yp-Zq-NH-(CHz)wCHj, donde AAJ es -L-His-o -L-Ser-; AAz es -L-I/e-o -L-Val-; AA3 es -L -Tyr· o ·L-Vol·; AA4 es -L-Val-; AAs es -L-Ala-, -L-Arg-o -Gly-; AA6 es -L-Thr-o -L-Val-; y n, m, p y q son O.

Los péptidos Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AAv,-AAs-AA6-Yp-Zq-OH con las cadenas laterales completamente

25 protegidas se obtuvieron por tratamiento de 150 mg de las peptidil-resinas Ac-Wn-Xm-AA1-AArAA3-A~-AAs-AA6-Yp-Zq-O-2-CITrt-® del Ejemplo 5, previamente desecadas a vacío en presencia de KOH, con 3 mL de una solución del 3% de TFA en DCM durante 5 min. Los filtrados se recogieron sobre SO mL de éter dietílico frío y se repitió el tratamiento tres veces. Se evaporaron las soluciones etéreas a presión reducida a sequedad y a temperatura ambiente, se resuspendieron los

30 precipitados en 50% de MeCN en H20 y se liofilizaron. Se pesaron en un balón 10 mg de los crudos

5 10: pept ídicos obtenidos, se añadieron 3 eq uiv de hexadeci lamina y 25 m L de DMF anhidra. Se añadieron 2 equiv de DIPCDI, y se dejaron reaccionar co n agitación magnética a 47 oc. Se co ntrol aron las reacciones mediante HPLC por desa parición de los productos iniciales, siendo completas t ras 24-48 h. Se evaporaron los disolventes a seq uedad y se coevapora ron dos veces con DCM. Los residuos obtenid os [AC-Wn-Xrn-AA1-AA2-AA3-A~-AA5-AA6·Yp-Zq· NH-(CH2h5-CH3 co n las ca denas laterales completamente protegidas] se resuspendieron en 25 mL de una mezcla de TFA:DCM:aniso l (49:49:2) y se dejaron reaccionar durante 30 min a temperatura am biente. Se añadieron 250 mL de éter dietílico frío, se evaporaron los disolventes a pres ión red ucida y se realiza ron dos coevaporaciones adicionales con éter. los residuos se diso lvieron en un a mezcla del 50% de MeCN en H20 y se liofilizaron.

El análisis por HPlC de los péptidos obtenidos en grad ientes de MeCN (+0,07% TFA) en HzO (+0,1% TFA) mostró una pureza superior al 60% en todos los casos. La identidad de los péptidos obtenidos se co nfirmó por ES-MS.

EJEMPLO 8

15: Modulación de la actividad del promotor de PGC-la humano.

20 2S: Se eva lu ó la ca pacid ad de modulación de la activid ad del promotor de PGC-1a humano por parte de los péptidos de la invención en la línea celular de carcinoma hepatoce lular Hep G2 transfectada co n el gen de la lucife rasa bajo el co nt rol del promotor humano de PGC-1 a. Se sembraron las células a una densidad de 20.000 célul as/placa de 25 cm2 ) e incubaron durante 24 h en medio com pleto RPMI-1640, pasadas las cuales se añadieron los pépt idos de la inve nción a 0,5 mgfm l y se incubaron durante 24 h adicionales. El medio completo RPMI-1640 (vehículo) se em pleó como control negativo. La medida de la actividad del promotor se rea lizó emplea ndo el kit Steady-Gfo* Luciferase Assay System (PROMEGA) siguiendo las instrucciones del fa bricante. Se leyeron los va lores de luminescencia en un luminómetro a 630 nm y se determinó la actividad del promotor, que fue normalizada respecto los valores del co ntrol negativo.

la Tabla 2 detalla los péptidos que most raron valores de estimulación o inhibición de la actividad del promotor humano de PGC-1a superiores al 10% en las condicio nes ensayadas.

Tabla 2. Modulación de la actividad del promotor humano de PGC-la

Tratamiento Actividad del promotor de PGC-l a (%)

30: Vehículo 100%

0,5mgfmL AC-l-His-l-Va l-l-Val-l-Val-l-Arg-L-Va l-NHz (Ac-SEQ ID No.39-NH2 ): 186%

53

O,Smgjml Ac-l-Ser-l-lIe-L-Val-l-Val-L-Arg-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID NO.38-NHzJ 180% O,SmgJml Ac-L-Ser-L-IIe-L-Tyr-l-Val-L-Arg-L-Thr-NHz (Ac-SEQ ID No.ll-NHzl 151% O,SmgfmL AC-l-Ser-l-lIe-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID NO.15-NH2) 150% O,Smgfml Ac-L-Ser-L-IIe-L-Val-L-Val-L-Ala-L-Thr-NHz (Ac-SEQ ID No.7-NHz) 145% 5 O,SmgJmL AC-l-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No. 40-NH21 141% O,SmgJml AC-l-Ser-L-Val-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Val-NHz (Ac-SEQ I O NO.36-NH2J 136% O,SmgJml Ac-l -Ser-L-IIe-L-Tyr-l-Val-L-Arg-L-Val-NHz (Ac-SEQ ID NO.34-NH2) 134% O,SmgJmL AC-l-His-L-Val-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Val-NHz (Ac-SEQ ID NO.35-NH2) 132% O,SmgJmL AC-l-Ser-L-Val-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No.13-NH2l 131% 10 0,5mgJmL Ac-L-Ser-L-lIe-L-Val-L-Val-L-Ala-L-Val-NHz (Ac-SEQ ID No.30-NH21 120% 0,5mgJmL Ac-L-His-L-lIe-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.37-NHzl 118% 0,5mgJmL Ac-L-His-L-Ue-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Val-NHz (Ac-SEQ ID No.33-NH21 117% 0,5mgJmL Ac-L-His-L-lIe-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No.10-NHzl 115% 0,5 mgJmL Palm-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-OH (Palm-SEQ ID No.2-0HI 115%

15 0,5mgJmL Ac-L-His-L-Val-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Thr-NHz (Ac-SEQ ID NO.12-NH21 114% 0,5mgJmL Ac-L-Ser-l-Val-l-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NHz (Ac-SEQ ID No.2-NH2) 114% 0,5 mgJmL Palm-L-Ser-L-Val-L-VaH-Val-L-Arg-L-Thr-NHz (Palm-SEQ ID No.2-NH21 112% 0,5 mgJmLAc-L-His-L-lIe-L-Val-L-Val-Gly-L-Thr-OH (Ac-SEQ ID No.21-0H) 111% 0,5mgJmL Ac-L-His-L-Ue-L-Val-L-Val-Gly-L-Thr-NHz {Ac-SEQ ID No.21-NHzl 110%

20 0,5mgJmL Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-Gly-L-Thr-NHz (Ac-SEQ ID NO.24-NHzl 90% 0,5mgJmL Ac-L-His-L-Val-L-Val-l-Val-L-Ala-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No.8-NH2) 89% 0,5 mgJmLAc-l-His-L-Val-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Thr-OH {Ac-SEQ ID No.12-0Hl 88% 0,5 mgJmLAc-l-Ser-L-lIe-L-Val-L-Val-Gly-l-Thr-NH-(CHzlw CH3 (Ac-SEQ ID NO.22-NH-(CH2lts-CH3l

86%

25 0,5 mg/mL Palm-L-Ser-L-lIe-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NHz (Palm-SEQ ID No.1-NHzl 85% 0,5mgJmL Ac-l-Ser-l-Val-l-Val-L-Val-l-Ala-l-Val-NHz (Ac-SEQ ID No.32-NH2l 82% 0,5mgJml Ac-l -His-L-lIe-L-Val-L-Val-l-Ala-l-Val-NHz (Ac-SEQ ID No.29-NHzl 81% 0,5 mgJmL Palm-L-Ser-L-VaH-Tyr-l-Val-L-Arg-L-Thr-OH (Palm-SEQ ID No. 13-0H) 79% 0,5 mgJml Ac-L-Ser-L-lIe-l-Val-L-Val-Gly-L-Val-NH-(CHzhs-CH3 (Ac-SEQ ID NO.46-NH-(CHz)w CH31

30 79% 0,5mgJml Ac-l-Ser-l-lIe-L-Val-l-Val-Gly-l-Val-NHz (Ac-SEQ ID No.46-NHz) 78% 0,5mgJml AC-l-His-L-Val-l-Tyr-l-Val-L-Ala-L-Thr-NHz (Ac-SEQ ID NO.4-NHz) 77% 0,5 mgJml Palm-L-Ser-L-Val-L-VaH-Val-Gly-L-Val-NHz (Palm-SEQ ID No.48-NH2l77% O,SmgJmL Ac-l-Ser-L-Val-L-Tyr-l-Val-Gly-l-Thr-NHz (Ac-SEQ ID No.20-NHz) 76% O,Smgjml AC-l-His-L-lIe-L-Tyr-l-Val-L-Ala-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID NO.25-NHz) 76% O,SmgJml Ac-L-Ser-L-Ue-L-Tyr-l-Val-L-Ala-L-Val-NHz (Ac-SEQ ID No.26-NHz) 76% 0,5 mgJmL Palm-L-Ser-L-lIe-L-Tyr-LNal-L-Arg-L-Thr-OH {Palm-SEQ ID No.ll-0H)76% O,SmgJml Ac-L-His-L-Val-l-Tyr-L-Val-Gly-L-Val-NHz (Ac-SEQ ID No.43-NHzl 75%

5 O,SmgJmL AC-l-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-Gly-L-Val-NHz (Ac-SEQ ID No.48-NHzJ 75% 0,5 mgJmLAc-L-Ser-L-Val-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-OH (Ac-SEQ ID NO.S-OH) 75% O,SmgJml Ac-l -His-L-lIe-L-Val-L-Val-l-Ala-L-Thr-NHz (Ac-SEQ ID No.6-NHzl 72% O,SmgJmL AC-l-Ser-L-Val-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NHz (Ac-SEQ ID No.S-NHzJ 69% O,SmgJmL AC-l-Ser-L-Val-L-Tyr-L-Val-Gly-L-Val-NHz (Ac-SEQ ID NO.44-NHz) 67%

10 O,SmgJmL Ac-l-Ser-L-lIe-l-Tyr-l-Val-Gly-l-Thr-NHz (Ac-SEQ ID No.18-NHzJ 64% O,SmgJml Ac-l-Ser-l-lIe-l-Tyr-l-Val-Gly-l-Val-NHz (Ac-SEQ ID No.42-NHzJ 64% O,SmgJml Ac-l-Ser-L-lIe-l-Val-L-Val-Gly-L-Thr-N Hz (Ac-SEQ ID No.22-NH21 63% O,SmgJml AC-l-Ser-l-Val-l-Val-l-Val-l-Ala-l-Thr-NHz (Ac-SEQ ID No.9-NHzl 62% O,SmgJml Ac-l-Ser+lle-l-Tyr-l-Val-l-Ala-l-Thr-NHz {Ac-SEQ ID No.1-NHzl 57%

15 O,SmgJmLAc-l-Ser-L-Val-l-Tyr-l-Val-L-Ala-l-Val-NHz (Ac-SEQ ID No.28-NHzJ 42% O,Smgfml Ac-l-His-l-Val-l-Tyr-l-Val-l-Ala-l-Val-NHz {Ac-SEQ ID No.27-NHzl 40%

EJEMPLO 9

Efecto de los péptidos Ac-L -Ser-L -lIe-L -Tyr-L -Vo/-L -Alo-L -Thr-NHz (Ae-SEO ID No.l-NHzJ y Ac-L -Ser-LVoJ-L-VoJ-L-VoJ-L-Arg-L-Thr-NHz (Ae-SEQ ID No.2-NHz) sobre lo transcripción del gen de PGC-la.

20 los niveles de expresión del gen PGC-la se midieron por PCR a tiempo real cuantitativa. Se incubó una linea celular de preadipocitos subcutáneos humanos en medio PGM'M_2 a una densidad de

100.000 células/pocillo en un volumen de 100 ~l durante 24 h. Se indujo la diferenciación cambiando el medio a PDM-2 en presencia de los péptidos AC-l-Ser+lle-l-Tyr-l-Val-l-Ala-l-Thr-NHz {Ac-SEQ ID No_l-N HzJ y AC-l-Ser-l-Val-l-Val-l-Val-l-Arg-l-Thr-NHz (Ac-SEQ ID No.2-NHz) a 0,1 mgfml durante 10 25 días, pasados los cuales las células se lisa ron y se extrajo el RNA. Se realizó la PCR a tiempo real cuantitativa empleando el kit Taqman e Gene Expression Cells-to-C, (Applied Biosystems) según las indicaciones del fabricante y con las sondas apropiadas (sonda TaqMan· HsOl016719_ml para el gen de PGC-l a y sonda Taqman-Hs99999901_s1 para la subunidad 185 ribosómica de eucariotas, el control endógeno de expresión) y se normalizaron los valores respecto los controles de

30 diferenciación máxima (medio PDM-2, máxima cantidad de mRNA de PGC-laJ y diferenciación míni ma (medio PGM'""-2, mínima cantidad de mRNA de PGC-lal.

la Tabla 3 muestra los valores de cuantificación relativa del mRNA del gen PGC-1a tras la incubación

con los péptidos indicados a las concentraciones indicadas.

Tabla 3. Cuantificación relativa del mRNA de PGC-l a en adipocitos subcutáneos humanos

Tratamiento % cantidad relativa de mRNA PGC-l a.

PGM'·,2: 0%

5: PDM-2 100%

0,1 mgJmL Ac-L-Ser-L-lIe-l-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No.1-NH21: 63%

0, 1 mgJmLAc-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No.2-NHzl: 125%

EJEMPLO 10

Modulación de la acumulación de lípidos.

10 Los niveles de acumulación de Hpidos en preadipocitos subcutáneos humanos se cuantificaron usa ndo el reactivo AdipoRed'M (Lanza). Se cultivaron 100.000 células por pocillo en medio PGM''''-2 a un volumen final de 100 ~L Pasadas 24 h, se indujo la diferenciación de preadipocitos a adipocitos maduros cambiando el medio a PDM-2 en presencia de 105 distintos péptidos a 0,1 mg/ml. Después de 10 días de tratamiento con los péptidos en medio de diferenciación, se evaluó la cantidad de

15 lípidos intracelulares mediante el reactivo AdipoRed"" siguiendo las instrucciones del fabricante midiendo la fluorescencia de las muestras (longitud de onda de excitación a 485 nm y de emision a 535 nm) después de la adición de reactivo AdipoRed '''', Los valores de fluorescencia se corrigieron respecto la fluorescencia basal y se normalizaron respecto a los controles de diferenciación máxima (medio PDM-2, máxima acumulación de lipidos) y diferenciación mínima (medio PGM''''-2, mínima

20 acumulación de lípidos).

La Tabla 4 muestra los valores de cuantificación de los lípidos intracelulares tras la incubación con los péptidos indicados a las concentraciones indicadas.

Tabla 4. Acumulación de lípidos intracelulares en adipocitos subcutáneos humanos

Tratamiento % Acumulación de lípidos intracelulares

25: 0%

PDM-2: 100%

0, 1 mgjmL Ac-L-Ser-L-lIe-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID NO.I-NH2): 33%

0, 1 mg/mLAc-L-Ser-L-Val-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No.5-NH2J: 48%

0, 1 mgjmLAc-L-Ser-L-lIe-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No. ll-NH21: 76%

30: 0, 1 mgjmLAc-H-L-Val-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No.12-NH21 84%

0, 1 mg/m L Ac-L-Ser-L-Va l-L-Tyr-L-Va l-L-Arg-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No.13-NH} J: 79%

0, 1 mgJmL Ac-L-Ser-L-Va l-L-Va l-L-Va l-L-Arg-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ I D No.2-NHzJ: 128%

0, 1 mgJmLAc-H-L-lIe-L-Val-L-Va l-G ly-L-Thr-NHz (Ac-SEQ ID No.21-NHzl: 114%

0, 1 mgjmLAc-L-Ser-L-lIe-L-Va l-L-Va l-G ly-L-Thr-NHz (Ac-SEQ ID No.22-N HzJ: 43%

0, 1 mgJmLAc-L-Ser-L-lIe-L-Va l-L-Va l-G ly-L-Va l-NH2 (Ac-SEQ ID No.46-NHzl: 38%

0, 1 mg/m L Ac-L-Ser-L-Va l-L-Va l-L-VaJ-G ly-L-Va l-N Hz {Ac-SEQ ID No. 48-NH}J: 37%

EJEMPLO 11

Preparación de una microemulsión aguo en aceite (w/o) conteniendo Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-VaJ-GJy-LVaJ-NH1 (Ae-SEQ ID No.48-NHzJ.

En un recipiente adecuado se mezclaron triglicérido caprílico/cáprico (INCI: Caprylic/Capric Triglyceride], ácido oleico [INCI: Oleic Acid], Edenor LS2M GS [INCI: Stearic Acid, Palmitic Acid] y cera mida (INCI: Cera mide 3] (ingredientes de la fase Al ), y se llevó la mezcla a 80 -85 oc.

Se añadieron beta sitosterol [INel: Beta-Sitosterol] (fase A2) y Glycosylceramides IRB3 [INCI: Lecit hin, Glycolipids] (fase A3) en agitación constante.

Se mezclaron en agitación aceite de onagra [INCI: Evening Primrose (Oenothera biennis) Oil], aceite de semillas de borraja [INCI: Borago Officinalis Seed Oil], Vitam in F Glyceryl Ester CLR 'M [INCI: Glyceryl linoleate, Glyceryl linolenate], y acetato de tocoferilo [INCI: Tocopheryl Acetate) (ingredientes de la fase B) y se mezcló con la fase A a 40 oc.

En un recipiente separado se mezclaron en agitación ácido isoesteá rico [INCI: Isostearic Acid] y Empipearl XA 500'" [INCI: Water (Aqua), Sodium Laureth Sulfate, Glycol Cetearate, Cocamide DEA, Formaldehyde] (ingredientes de la fase C) y luego se añadió Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-Gly-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.48-NHzJ (fase D) a la mezcla. Se incorporó alcohol desnaturalizado [INCI: Alcohol Denat] (fase E) en agitación. Finalmente se vertió la mezcla de la fase A sobre esta mezcla en agitación, obteniéndose una composición cosmética con las proporciones que se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5. Microemulsión

Fase Ingredientes % en peso

Al: CAPRYLlC/CAPRIC TRIGLYCERIDE c.s. p. 100

Al: OlEIC ACID 0,018

Al: EDENOR L2SM GS 0,0045

57

Al: CERAMIDE 3 0,0045

A2: BETA SITOSTEROL 0,0225

A3: GLYC05YLCERAMIDE5 IRB 3 0,0135

B: EVENING PRIMR05E (OENOTHERA BIENNI5) OIL 9

B: BORAGO OFFIClNALlS SEED GIL 9

B: VITAMIN F GLYCERYL E5TER CLR 4,5

B: TOCOPHERYLACETATE 0,45

e: ISOSTEARIC ACIO 7,87

C: EMPIPEARL XA 500 1,39

D: Ac-L-Ser-L -Va I-L-Val-L-Va l-G ly-L-Va l-N H2 ID No.48-NHzl (Ac-5EQ 0,001

E: ALCOHOL DENAT. 0,745

EJEMPLO 12

Preparación de coocervodos de soportes lipídicos nanoestructurados conteniendo Ac-L-Ser-L-Val-LVaJ-L-VaJ-L-Arg-L-Thr-NH2 (Ae-SEQ ID No.2-NHzJ.

En un reci piente adecuado se mezclaron por este orden agua [INel: Water (Aqua)], fosfato de

5 hidroxipropil almidón [INel: Hydroxipropyl Starch Phosphate], goma sclerotium [INel: Sclerotium Gum], hialuronato sódico [INel: Sodium HyaluronateJ, propanodiol (INel: Propanediol], fenoxietanol [INCI: Phenoxyethanol] (ingredientes de la fase Al. La mezcla de ingredientes de la fase A se calentó a

65 oc.

En otro recipiente se adicionaron sesquiolato de sorbitano [INCI: Sorbitan Sesquiolate), e 10 isohexadecano [INCI: Isohexadecane] (ingredientes de la f<lse B) y se disolvieron a 60 -65 ~c.

En un tercer recipiente se mezcló agua [INCI: Water (Aqua )), Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-ThrNH2 (Ac-SEQ ID NO.2-NH2 ), aceite de soja [INCI: Soybean (Glycine Soja) Dil], t riestearato de sorbitano [INCI: Sorbitan Tristearate] y cetil PEG/PPG-lO/1 dimeticona (INCI: Cetyl PEG/PPG-l0/l Dimethicone] (ingredientes de la fase Bl ).

15 Se mezcló en un otro reci piente agua [INCI: Water (Aqua)) y Quat-soy LDMA-25 [INCI: Water (Aqua), Lauryldimonium hydroxipropyl Hydrolyzed Soy Protein] (ingredientes de la fase C).

Se mezcló en otro recipiente fosfato de hidroxipropil almidón [INCI: Hydroxipropyl Starch PhosphateJ, goma sclerotium [INel: Sclerotium Gum] (ingredientes de la fase D).

Se añadió la fase Bl a la fase B. Se vertió esta mezcla sobre la fase A con agitación constante y se

20 micro fluid izó la mezcla. Se añadieron la fase e y la fase D en agitación consta nte, obteniéndose una composición cosmética con las proporciones que se muestran en la Tabla 6.

5.

Tabla 6. Coacervados de soportes lipídicos nanoestructurados Fase Ingredientes % peso

A WATER (AQUA) es.p. 100 A HYDROXYPROPYL STARCH PHOSPHATE 1 A SCLEROTIUM GUM 0,5 A SODIUM HYALURONATE 0,01

A 5

PROPANEDIOL A PHENOXYETHANOL 2,6 B SORBITAN SESQUIOLEATE 4 B ISOHEXADECANE 5 Bl WATER (AQUA) 16,75

Ac-L-$cr-L-Val-l-Val-L-Va I-L-Arg-L-Thr-N H2 IAc-

Bl 0,05 SEQ ID No.2-NH21 Bl SOYBEAN (GLYCINE SOJA) OIL 11,1 Bl SORBITAN TR ISTEARATE 0,6 Bl CETYL PEG!PPG-IO/l DIMETHICONE 1,5 C WATER (AQUA) 6 C QUAT-SOY LDMA-2s 0,2 O HYDROXYPROPYL STARCH PHOSPHATE 1,5 O SCLEROTIUM GUM 0,75

EJEMPLO 13

Preparación de nanocápsulas de microemulsiones conteniendo Ac-L -Ser-L -lIe-L -Tyr-L -Val-L -Ala-( -Thr

NH2 rAe-SEQ ID No.l-NH2).

5 En un recipiente adecuado se mezclaron agua [INCI: water (AQUA)), fosfato de hidroxipropil almidón

[INCI: Hydroxipropyl Starch Phosphate], goma sclerotium [INCI: Sclerotium Gum). hialuronato sódico

[INCI: Sodium Hyaluronate], propanodiol [INCI: Propanediol], fenoxietanol [INCI: Phenoxyethanol)

(ingredientes de la fase A). La mezcla de ingredientes de la fase A se calentó a 65 oC.

En otro recipiente se mezclaron Ac-L-Ser-L-lIe-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No.1-NH2L

10 aceite de soja [INel: Soybean (Glycine Soja) oil], sesquiolato de sorbitano [INCI: Sorbitan SesQuiolate).

e isohexadecano [INCI: Isohexadecane] (ingredientes de la fase B).

Se mezcló en un otro recipiente agua [INCI: Water (Aqua)) y Quat-soy LDMA-25 [INCI: Water (Aqua),

Lauryldimonium Hydroxipropyl Hydrolyzed Soy Protein] (ingredientes de la fase C).

Se mezcló en otro recipiente fosfato de hidroxipropil almidón [INCI: Hydroxipropyl Starch

15 Phosphate ). goma sclerotium [INCI: Sclerotium Gum] (ingredientes de la fase O).

Se vertió esta mezcla B sobre la fase A con agitación constante y se microfluidizó la mezcla. Se añadieron la fase e y la fase O en agitación constante, obteniéndose una composición cosmética con las proporciones que se muestran en la Tabla 7.

Tab la 7.: Na nocá psulas de microem ulsiones

Fase: Ingredientes % peso

A: WATER (AQUA) e.s. p. l 00

A: HYDROXYPROPYL STARCH PHOSPHATE 1

A: SCLERQT IUM GUM 0,52

A: SODIUM HYALURQNATE 0,01

A: PROPANEDIOL S

A: PHENOXYETHANOL 2,6

S: SORSITAN SESQUIOLEATE 5,3

S: ISOHEXADECANE 3,2

Sl: Ac-L -$e r-L-lIe-L -Tyr-L -Va l-l-Ala-l-Thr-N H2 SEQ ID No.l -NH21 (Ac 0,05

Sl: SOYSEAN (GLYCINE SOJA) OIL S

C: WATER (AQUA) 6

C: QUAT-SOY LOMA-2S 0,2

O: HYOROXYPROPYL STARCH PHOSPHATE 1,5

O: SCLERQT IUM GUM 0,75

S: EJEMPLO 14

Preparación de una composición cosmética facial conteniendo Ac-L -Ser-L -Val-L Va/-L-VaJ-L -Arg-L -Thr-NHl (Ae-SEO ID No.2-NH1) .

10: En un recipiente adecuado se mezclaron Agua [INCI: Water (Aq ua)J, Pent ilen glicol [INCI: Pentylene Glyco lJ, y alcoho l bencílico [INCI: aenzyl Alcohol] (ingred ientes de la fase Al. Se añadieron ca rbóm ero [INCI : Ca rbomer) (ingred iente de la fase Al) y cetilfosfato de potasio [INCI: Potassium Cetyl Phosph ate] (ingrediente de la fase A2) a la fase A en agita ción co nsta nte hasta que se logró su completa disolución. Se ca lentó la mezcla hasta 65-70 oc.

15: Se mezclaro n en otro recipiente Et ilhexil cocoato [INCI: Ethylhexyl Cocoate], benzoato de C12-C15 alquilo [INCI: C12-15 Alkyl aenzoate], Phytocream 2000'M [INCI : Glyceryl Stea rate, Cetearyl Alcohol, Potassium Pa lmitoyl Hydrolyzed Wheat Protei n] Fenoxieta nol [INCI: Phenoxyethanol], Acetato de tocofe ril o [INCI : Tocopheryl Acetate] y Dimeticona [INCI : Dimethicone] (ingredientes de la fase al y se fundió la mezcla a 65·70 oc. Se vertió la fase a so bre la fase A. Se enfrió y se le añadió Sepigel 305'M [INCI: Polyacrylam ide, Wate r (Aqua), C13-14 Isoparaffin, La ureth-7] (fase C) en agitación consta nte.

Se ajustó el pH con hidróxido sódico (INCI: Sodium Hydroxide (20% in aqueous solution)) (fase D) y se añadió perfume (fase El. Finalmente se añadió Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NHz (Ac-SEQ ID No.2-N H21(fase F) en agitación, obteniéndose una composición cosmética con las proporciones que se muestran en la Tabla 8.

Tabla 8. Composición cosmética Facial

Fase Ingredientes % en peso

A: WATER (AQUA) eS.p. 100

A: PENTYLENE GLYCOL 4,9

A: BENZYL ALCOHOL 0,98

Al: CARBOMER 0,49

A2: POTASSIUM CETYL PHOSP HATE 0,49

B: C12-15 ALKYL BENZOATE 4,9

B: PHENOXYETHANOL 0,88

B: TOCOPHERYL ACETATE 0,49

B: DIMETHICONE 0,98

B: ETHYLHEXYLCOCOATE 2,45

B: PH YTQCR EAM 2000'" 0,49

C: SEPIGEL 305'00\ 0,98

D: SODIUM HYDROXIDE (20% in aqueous solution) c.s.

E: FRAGANCE (PARFUM) 0,098

F: Ac-L-Ser-l-Val-L-Va I-L-Va I-L-Arg-L-Thr-N Hz ID No.2-N HzJ (Ac-SEQ 0,001

EJEMPLO 15

Preparación de una composición cosmética corporal conteniendo nanocápsulas de microemulsiones según el ejemplo 13

En un recipiente adecuado se mezclaron agua [INCI: Water (Aqua)), betaína [INCI: Betaine], glicerina

10 [INCI: Glycerin], pent ilenglicol [INCI: Pentylene Glycol] y alcohol bendlico [INCI: Benzyl Alcohol] (ingredientes de la fase A) hasta que se disolvieron. Se añadió carbómero [INCI: Carbomer] (fase Al ) y cetilfosfato de potasio (fase A2) en agitación constante y se calentó la mezcla hasta 65-70 oc.

Se mezcló en un reci piente separado isohexadecano [INCI: Isohexadecane). benzoato de C12-C15 alquilo [INCI: C12-15 Alkyl Benzoate), fenoxietanol [INCI: Phenoxyethanol], Edenor 12SM [INCI: 15 Stearic Acid, Palmitic Acid], alcohol cetílico [INCI: Cetyl Alcohol] y Polysorbate 20 (ingredientes de la fase B) y se calentó la mezcla hasta 65-70 oc. Se añadió la fase B sobre la fase A. Se añadió cicl ometicona [INO: Cyclomethicone] (fase C) a 40 oc. Se ajustó el pH con hidróxido sódico al 20% en

solución acuosa [INCI: 50diurn Hydroxide] y se incorporó la fr agancia [INel: Fragrance (parfum)]. Se incorporaron las nanocápsul as de microemulsiones según el ejemplo 13 conteniendo Ac-L-$er-L-lIe-LTyr-l-Val-L-Ala-L-Thr-NHz (Ac-SEQ ID No.l -NHz) (fase F) en agitación constante y se disolvió, obteniéndose una composición cosmética con las proporciones que se muestran en la Tabla 9.

Tabla 9. Composición cosmética corporal

Fase Ingredientes % en peso

A: WATER (AQUA) e.s.p. l 00

A: BETAINE 2,99

A: GLYCERIN 2,99

A: PENTYlENE GLYCOL 4,99

A: BENZYL ALCO HOL 1

Al: CARBOMER 0,3

A2: POTASS IUM CETYL PHOSP HATE 0,4

B: ISOHEXA DECANE 1

B: C12-15 ALKYL BENZOATE 1,5

B: PHENOXYETHANOL 0,9

B: EDENOR LZS M GS 0,5

B: CE TY LALCOHOL 1,79

B: POlYSORBATE 20 0,8

C: (YCLOMETHICONE 2

D: SODIUM HYDRDXIDE (20% in aqueous so lut ion) c.s.

E: FRAGANCE (PARFUM) 0, 1

F: Na nocápsulas Ejemplo 13 2

EJEMPLO 16

Preparación de una composición cosmética corporal conteniendo Ac-L~Ser~L~Vol~L·Val~L·VaJ-L·Arg-L· Thr-NH1 (Ac-SEQ ID No.2-NH}J.

En un reci piente adecuado se mezclaron agua [INCI: Water (Aqua)), betaína (INCI: Betaine], glicerina

10 [INCI: Glycerin], pent ilenglicol [INCI: Pentylene Glycol] y alcohol bencílico [INCI: Benzyl Alcohol] (ingredientes de la fase A) hasta que se disolvieron. Se anadió carbómero [INCI: Carbomer](fase Al ) y cetilfosfato de pot asio (fase A2) en agitación constante y se calentó la mezcla hasta 65-70 oc.

Se mezcló en un recipiente separado isohexadecano [INCI: IsohexadecaneJ, benzoato de C12~C15 alquilo [INCI: C12-15 Alkyl Benzoate). fenoxietanol [INCI: Phenoxyethanol). Edenor 12SM [INCI: 15 Stearic Acid, Palmitic AcidJ, alcohol cetílico [INCI: Cetyl Alcohol] y Polysorbate 20 (ingredientes de la fase S) y se calentó la mezcla hasta 65-70 oC. Se añadió la fase S sobre la fase A. Se añadió ciclometicona [INO: Cyclomethicone] (fase C) a 40 oC. Se ajustó el pH con hidróxido sódico al 20% en

solución acuosa [INCI : 50diurn Hydroxide] y se incorporó la fr agancia [INel: Fragrance (parfum)]. Se inco rporó Ac-L-Ser-L-Val-l-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No.2-NHzl (fase Fl en agitación constante y se disolvió, obteniéndose una composición cosmética con las proporciones que se

muestran en la Ta bla 10.

Tabla 10. Composición cosmética corporal

Fase Ingredientes % en peso

A: WATER (AQUA) e.s.p. 100

A: BETAINE 2,94

A: GLYCERIN 2,94

A: PENTYLENE GLYCOL 4,9

A: BENZYL A LCO HOL 0,98

Al: CAR80MER 0,29

A2: POTASSIUM CETYL PHOSP HATE 0,39

B: I$OHEXADECANE 0,98

B: ( 12-15 ALKYL BE NZQATE 1,47

B: PHENOXYETHANOL 0,88

B: EDENOR L2SM GS 0,49

B: CETYL ALCOHOL 1,76

B: POlYSORBATE 20 0,78

C: CYCLOMETH ICONE 1,96

O: SODIUM HYDROXIDE (20% in aqueous solut ion) c.s.

E: FRAGANCE (PARFU M) 0,1

F: Ac-L-$e r-L-Va l-l-Va l-l-Va l-l-Arg-L-Thr-NH2 ID No.2-NH2) (Ac-SEQ 0,001

EJEMPLO 17

Efecto de la composición del Ejemplo 15 en en la reducción de la celulitis.

20 voluntarias caucásicas, de entre 25 y 45 años, con una piel sana y afectadas de celulit is grados 1-111 según el test del pinzamiento (Pinch Test) se aplicaron la composición del Ejemplo 15 en un muslo y 10 una composición placebo (la misma composición del Ejemplo 15 sin el péptido) en el otro muslo, dos veces al día durante 21 días. Se evaluó instrumentalmente la longitud de la línea de unión dermohipodérmica mediante el escáner de ultrasonidos Ultrasound Scanner Oermascan C" (Cortex Technology, Dinamarca) al principio del estudio y a la finalización del estudio (21 días). La medida de la longitud de la línea de unión dermo-hipodérmica está relacionada con la formación de la celulitis y 15 las irregularidades de la piel [Quotresooz P et al., "CeJ/ulite histopathology and reJated mechanobioJogy", (2006), In t. J. Cosm. Sci., 28, 207-210]. Una reducción de la longitud de la línea de

unión dermo-hipodérmica comporta una piel más suave y regular, con 10 que la celulitis será menos visible.

El análisis estadístico de la evolución de los parámetros medidos durante el estudio se realizó mediante el test de Student. El umbral de significancia estadística se fijó en 5%.

Los resultados del estudio detallados en la Tabla 11 muestran que el tratamiento con el péptido Ac-L

Ser-L-lIe-L-Tyr-l-Val-L-Ala-L-Thr-NHz (Ac-SEQ ID NO.I-NH2) induce una reducción de la longit ud de la

línea de unión dermo-hipodérmica a los 21 días de tratamiento y por lo tanto una reducción de la

celulitis.

Tabla 11. Variación de la rugosidad de la piel y de la línea de unión dermo-hipodérmica

inicio 21 días Reducción (%)

Composición placebo 17,82 17,12 -3,9% Composición Ejemplo 14 20,43 16,13 -2 1,0%

EJEMPLO 18

Efecto de la composición del Ejemplo 16 en el volumen de los senos.

15 20: 22 vo luntari as ca ucásicas, de entre 25 y 40 años, con una piel sana y una ta lla de sujetador entre 80 y 90 se aplicaron la composición del Ejemplo 16 en un seno y una composición placebo (la misma composición del Ejemplo 16 sin el péptido) en en el otro seno, dos veces al día durante 56 días. Se evaluó instrumentalmente el volumen de los senos al principio del estudio, t ras 14 días y 28 días de aplicación de las composiciones y a la finalización del estudio (56 días) mediante la técnica de topografía FOITS (Fast Optical ln Vivo Topometry Technique), que permite calcular el volum en de los senos en mm 3 • El volumen de los senos se normalizó a t iempo inicial a un va lor arbit rario de 100.000 mm 3 y se midieron las variaciones de volumen de los senos a los distintos tiempos de t ratamiento en relación a su volumen a t iempo inicial.

2S: El análisis estadístico de la evolución de los parámetros medidos durante el estudio se realizó mediante el test de Student o con el test de Wilcoxo n. El umbral de significancia estadística se fijó en 5%.

Los resultados del estudio detallados en la Tabla 12 muestran que el t ratamiento co n el péptido Ac-LSe r-L-Va l-L-Va l-L-Val-L-Arg-L-Thr-NHz (Ac-SEQ ID No.2-NHz) induce un aumento del volumen de los

senos.

Tabla 12. Variación de volumen de los senos

Producto 14 días 28 días 56 días

3 3 3

Composición placebo +7,78 mm +110,33 mm -29,96 mm

3 3 3

Composición Ejemplo 15 +522,27 mm +848,52 mm +888,29 mm

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un péptido de fórmula general (1) R1-Wn-X,n-AAt-AAz-AA3-AA4-AAs-AA6-Yp-Zq-R2 (1)

sus estereoisómeros, mezclas de los mismos V/o sus sales cosmética o farmacéuticamente

aceptables, caracteri zado porque:

AAl se selecciona del grupo formado por -His-y -Ser-;

AA2 se selecciona del grupo formado por -lIe-y -Val-;

AA3se selecciona del grupo formado por -Tyr-y -Va 1-;

A~es -Val-;

AA" se selecciona del grupo formado por -Ala-, -Arg-y -Gly-;

AA., se selecciona del grupo formado por -Thr-y -Val-;

w, X, Y Y Z son aminoácidos y se seleccionan independientemente entre sí;

n, m, p y q se seleccionan independientemente entre sí y t ienen un valor de O 6 1;

n+m+p+q es menor o igual a 2

Rl se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido,

aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arijo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y Rs-CO-, donde Rs se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustit uido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustit uido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, hcterociclilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido

o no sustituido;

R¡ se selecciona del grupo formado por -NR3R4, -OR3 Y -SR3• donde R3 y R,¡ se seleccionan independientemente del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustit uido o no sustit uido, ariJo sustituido o no sustituido, y aralquilo sustituido o no sustituido; y

con la condición de que R1 y R2 no son a-aminoácidos.
2. Péptido según la reivindicación 1, caracterizado porque Rl se selecciona del grupo formado H

o Rs-CO-, donde Rs se selecciona del grupo formado por radical alquilo C1-(24 sustituido o no sustituido, alquenilo Cr C24 sustituido o no sustituido, alquinilo Cr C24 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquinilo C8""C24 sustituido o no sustituido, ariJo C,,-C30 sustituido o no sustituido, aralquilo Cr C24 sustituido o no sustituido, heterociclil0 de 3-10 miembros de anillo sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido o no sustit uido de 2 a 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos diferentes al carbono y una cadena alquílica de 1 a 6 átomos de carbono.
3.

Péptido según la reivindicación 2, caracterizado porque Rl se selecciona del grupo formado por H, acetilo, terc-butanoilo, hexanoilo, 2-metilhexanoilo, ciclohexancarboxilo, octanoilo, decanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo, oleoilo y linoleoilo.
4.

Péptido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque es

R2 -NR31\¡ o -OR3, donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-C24 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C24 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquilo Cr C24 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo CS-C24 sustituido o no sustituido, cicloa Iquinilo CS-CZ4 sustituido o no sustituido, arilo C6-C30 sustituido o no sustituido, aralquilo Cr Cz4 sustituido o no sustituido, heterocic1ilo de 3-10 miembros de anillo sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos diferentes al carbono donde la cadena alquílica es de 1 a 6 átomos de carbono.
5.

Péptido según la reivindicación 4, caracterizado porque R3 y R,¡ se seleccionan independientemente del grupo formado por H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.
6.

Péptido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R} se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AAl es -l-Ser-, AA2 es -L-lIe -, AA3 es -L-Tyr-, A~es -L-Val-, AAs es -l-Ala -, AA6es -L-Thr-y Rzes -NR3R,¡ o -OR3 donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.
7.

Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Rl se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AA} es -L-Ser-, AAz es

-LNal-, AA3 es -L-Tyr-, AAt. es +Val-, AAs es ·L-Ala " AA6 es -L-Thr-y R2 es -NR3 R.t o -OR3

donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, m etilo, etilo, hexilo, dodecilo y

hexa deci lo.
8.

Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AAl es -L-Ser-, AA2 es -L-lIe-, AA3 es -l -Val-, AA.. es -L-Val-, AAs es -L-Gly·, A~es -L-Thr-y R2 es -NR3R,¡ o -OR3 donde R3 y ~se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.
9.

Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Rl se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AA} es -L-Ser-, AA2 es -L-Val-, AA3 es -L-Val-, AAt es -L-Val-, AA" es -L-Arg -, A~ es -L-Thr-y R2 es -NR3R4 o -OR3 donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadeci lo .
10.

Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo °palmitoilo, AA} es -L-His-, AA2 es -L-lIe-, AA3 es -L-Val-, AAt es -L-Val-, AAs es -L-Gly -, A~es -L-Thr-y R2 es -NR3R,¡ o -OR3 donde R3 y R,¡ se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.
11.

Péptido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo y palmitoilo y R2 se selecciona del grupo formado por -OH y -N H2.
12.

Péptido según la reivindicación 1, caracterizado porque n, m, p y s son O.
13.

Péptido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en la modulación de PGC-1a..
14.

Péptido según la reivindicación 13 para su uso en la modulación de PPARy.
15.

Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento y/o cuidado de las condiciones, desórdenes o enfermedades seleccionadas del grupo formado por enfe rmedades y/o desórdenes metabólicos, enfermedades relacionadas con el metabolismo lipídico, alteraciones en la gluconeogénesis, obesidad, diabetes tipo2, celulitis, ginecomastia, pseudoginecomastia, lipoatrofia, lipoatrofia semicircular, lipodistrofia, envejecim iento, fotoenvejecimiento, traumas cutáneos, reepitelización de heridas, deshidratación de la piel, xerosis, transtornos de la queratinización, callos, durezas, psoriasis,
6.

liquen plano, lesiones de la piel por lupus, dermatitis, dermatitits atópica, dermatitis

seborreica, dermatitis se nil, caspa, costra láctea del bebé, seborrea, hiperseborrea del acné,

dermatitis solar, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actínica, queratosis fotoinducida, queratosis folicular, acné vulgar, nevi, queloides, alteración de la función de los fibroblastos, fascitis nodular, escleroderma, contractura de Dupuytren, formación de cicatrices fibrosas, transtornos de las glándulas sebáceas, acné rosacea, acné polimorfo,

comedones, polimorfos, rosácea, acné noduloquístico, acné conglobata, acné se nil, ictiosis,

enfermedad de Darier, queratodermia palmatoplantar, leucoplaquia, liquen mucoso, liquen

cutáneo, psoriasis cutánea, psoriasis mucosa, psoriasis ungueal, reumatismo psoriático,

eczema, verrugas comunes, verrugas planas, epidermodisplasia verruciforme, papilomatosis

orales, lupus eritematoso, enfermedades bullosas, pémfigo bulloso, esclerodermia,

queratosis actínicas, trastornos de la pigmentación, vitiligo, alopecia areata, enfermedad de

Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick,

enfermedad Kuf, enfermedad con cuerpos de Lewy, ovillos neurofibrilares, fibras de

Rosenthal. hialina de Mallory, demencia senil, miastenia gravis, síndrome de Gilles de la

Tourette, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supra nuclear progresiva,

epilepsia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome sordera-distonía, síndrome de Leigh,

neuropatía óptica hereditaria de Leber, parkinsonismo, distonia, enfermedad de la neurona

motora, síndrome de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa, síndrome de Leigh heredado

por vía materna, ataxia de Friedreich, paraplejía espástica hereditaria, síndrome de Mohr

Tranebjaerg, enfermedad de Wilson, enfermedad de Alzheimer esporádica, esclerosis lateral

amiotrófica esporádica, enfermedad de Parkinson esporádica, alteraciones de la función

autonómica, hipertensión, trastornos del sueño, trastornos neuropsiquiátricos, depresión,

esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, psicosis de Korsakoff, manía, trastornos de

ansiedad, trastorno fóbico, t rastornos del aprendizaje o memoria, amnesia o pérdida de la

memoria relacionada con la edad, trastorno por déficit de atención, trastorno distímico,

trastorno depresivo mayor, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos por consumo de

sustancias psicoactivas, trastorno de pánico, trastorno afectivo bipolar, migrañas, trastornos

de hiperactividad y trastornos del movimiento.
16.

Pépt ido de fórmula general (1), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente acepta bles, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento y/o cuidado de la piel.
17.

Pépt ido de fórmula general (1), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales 69

cosmética o farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 13, 14 Ó

16, que incrementa o reduce el volumen del tejido adiposo.
18. Pépt ido de fórmula general (1), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos vIo sus sa les

cosmética o farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 13, 14, Ó 5 16, que incrementa o reduce el contenido de t riglicéridos del tej ido adiposo.
19.

Péptido de fórmula general (1), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos V/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 17 Ó 18, donde el tejido adiposo es el tejido adiposo subcutáneo.
20.

Péptido según la reivindicación 19 donde el tejido adiposo subcutáneo es el tejido adiposo

10 subcutáneo de los muslos, senos, parte baja del cuello, escote, nalgas, cara, labios, mejillas, párpados V/o manos.
21. Pépt ido de fórmula general (1), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos V/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20 que reduce, previene o retrasa la aparición de la celulitis.

15 22. Pépt ido de fórmula general (1), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 16 donde el tratamiento y/o cuidado disminuye. retrasa, V/o previene los signos del envejecimiento y/o del fotoe nvejecim iento.
23. Péptido de fórmula (1). sus esteroisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o

20 farmacéut ica mente aceptables según la reivindicación 13 que aumenta la temperatura de la piel.
24.

Pépt ido según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 23 en el que el uso se realiza mediante aplicación tópica, transdérmica, oral o parenteral de dicho péptido.
25.

Péptido según la reivindicación 24 en el que la aplicación tópica o transdérm ica se realiza

25 mediante iontoforesis, sonoforesis, electroporación, presión mecánica, gradiente de presión osmótica, cura oclusiva, microinyecciones, mediante inyecciones sin agujas mediante presión, mediante parches microeléctricos, mascarillas faciales o cualquier combinación de ell as.
26. Procedimiento de preparación de un péptido de fórmula general (1). sus estereoisómeros, 30 mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéutica mente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque se realiza en fase sólida o en solución.
27. Procedimiento según la reivindicación 26, caracterizado porque los grupos protectores de los grupos amino libre se seleccionan del grupo formado por Boc, Fmoc, Trt, Troe, Teoe, Allac, Mtt, Z, CIZ, Dnp, Dde, ivDde y Adpoc, los grupos protectores de los grupos carboxilo libre se seleccionan del grupo formado por ésteres de tBu, Bzl, Chx, AII, Dmab, 2-fenilisopropilo, Fm y Trt, la cadena lateral de arginina se protege con el grupo 2,2,4,6,7 -pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo (Pbf) o 2,2,5,7 ,8-pentametilcroman-6sulfonilo (Pmc), la cadena lateral de histidina se protege con el grupo Trt y las cadenas laterales de treonina y serina se protegen con un grupo tBu.
28.

Composición cosmética o farmacéutica que com prende una cantidad cosmética o farmacéutica mente eficaz de al menos un péptido de fórmula general (1), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos V/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, V al menos un excipiente o advuvante cosmética o farmacéutica mente aceptable.
29.

Composición según la reivindicación 28, caracterizada porque el péptido de fórmula general

(1) se encuentra a una concentración comprendida entre el 0,000001% V el 20% en peso, con respecto al peso total de la composición.
30.

Composición según la reivindicación 29, caracterizada porque el péptido de fórmula general

(1) se encuentra a una concentración comprendida entre el 0,0001% V el 5% en peso, con respecto al peso total de la composición.
31.

Composición según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, caracterizada porque el péptido de fórmula general (1), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos V/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, se encuentra incorporado a un sistema de vehiculización o a un sistema de liberación sostenida cosmética o farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo formado por liposomas, liposomas mixtos, oleoso mas, niosomas, etosomas, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, soportes lipídicos nanoestructurados, esponjas, ciclodextrinas, vesfculas, micelas, micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas fosfolípido-tensioactivo, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, microemulsiones, nanoemulsiones, minipartfculas, milipartículas, micropartículas, nanopartículas V nanopartículas sólidas lipídicas.
32.

Composición según la reivindicación 31, caracterizada porque las nanocápsulas son nanocápsulas conteniendo microemulsiones.
33. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, caracterizada porque el péptido de fórmula general (1), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos V/o sus sales cosmética o farmacéutica mente aceptables, se encuentra adsorbido sobre un polímero orgánico sólido o soporte mineral sólido cosmética o farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo formado por talco, bentonita, sílice, almidón y maltodextrina.
34.

Composición según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, caracterizada porque se presenta en una formulación seleccionada del grupo formado por cremas, emulsiones múltiples, compoSiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, geles crema, soluciones hidroalcohólicas, soluciones hidroglicólicas, hidrogeles, linimentos, sueros, jabones, champús, acondicionadores, serums, ungüentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lápices, vaporizadores, aerosoles, cápsulas, cápsulas de gelatina, cápsulas blandas, cápsulas duras, comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, formas granuladas, gomas de mascar, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, films de polisacáridos, jaleas y gelatina.
35.

Composición según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 34, caracterizada porque se encuentra incorporada a un producto seleccionado del grupo formado por correctores de ojeras, fondos de maquillaje, lociones desmaquillantes, leches desmaquillantes, sombras de ojos, barras de labios, brillos labiales, protectores labiales y polvos.
36.

Composición según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 34, caracterizada porque el péptido de fórmula general (1), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, se encuentra incorporado en un tejido, un tejido-na-tejido o un producto sanitario.
37.

Composición según la reivindicación 36, caracterizada porque el tejido, tejido-no-tejido o producto sanitario se se lecciona del grupo formado por vendas, gasas, camisetas, medias, calcetines, ropa interior, fajas, guantes, pañales, compresas, apósitos, cubrecamas, toallitas, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos, parches microeléctricos y mascarillas faciales.
38.

Composición según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 37, caracterizada porque comprende adicionalmente una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos

un adyuvante seleccionado del grupo formado por otros agentes moduladores de PGC-l a, otros agentes moduladores de PPARV, otros agentes que incrementan o reducen el contenido de triglicéridos de los adipocitos, agentes aceleradores o retrasadores de la diferenciación de los adipocitos, agentes lipolíticos o estimuladores de la lipólisis, agentes anticelulíticos, agentes adipogénicos, agentes estimuladores de la proliferación de adipocitos, inhibidores de la agregación de los receptores de acetilcolina, agentes inhibidores de la contracción muscular, agentes anticolinérgicos, agentes inhibidores de elastasa, agentes inhibidores de las metaloproteasas de matriz, agentes estimuladores o inhibidores de la síntesis de melanina, agentes blanqueantes o despigmentantes, agentes propigmentantes, agentes autobronceantes, agentes antienvejecimiento, agentes inhibido res de la NO-sintasa, agentes inhibido res de la 5a-reductasa, agentes inhibidores de lisil-v/o prolil-hidroxilasa, agentes antioxidantes, agentes capt uradores de radicales libres v/o anticontaminación atmosférica, agentes capturadores de especies reactivas carbonilo, agentes antiglicación, agentes antihistamínicos, agentes antivirales, agentes antiparasitarios, agentes emulsionantes, emolientes, disolventes orgánicos, propelentes líquidos, acondicionadores de la piel, humectantes, sustancias Que retienen la humedad, alfahidroxiácidos, betahidroxiácidos, hidratantes, enzimas epidérmicas hidrolíticas, vitaminas, aminoácidos, proteínas, pigmentos o colorantes, tintes, biopolímeros, polímeros gelificantes, agentes espesantes, tensioactivos, agentes suavizantes, emulgentes, agentes aglut inantes, conservantes, agentes antiarrugas, agentes capaces de disminuir o tratar las bolsas bajo los ojos, agentes exfoliantes, agentes descamantes, agentes queratolíticos, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, agentes fungistáticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostáticos, agentes estimuladores de la síntesis de macromoléculas dérmicas o epidérmic as V/o capaces de inhibir o prevenir su degradación, agentes estimuladores de la síntesis de colágeno, agentes estimuladores de la síntesis de elastina, agentes estimuladores de la síntesis de decorina, agentes estimuladores de la síntesis de la minina, agentes estimuladores de la síntesis de defensinas, agentes estimuladores de la síntesis de chaperonas, agentes estimuladores de la síntesis de cAMP, proteínas de choque térmico, agentes estimuladores de la síntesis de HSP70, agentes estimuladores de la síntesis de proteínas de choque térmico, agentes estimuladores de la síntesis de aquaporinas, agentes estimuladores de la síntesis de ácido hialurónico, agentes estimuladores de la síntesis de fibronectina, agentes estimuladores de la síntesis de sirtuínas, agentes estimuladores de la síntesis de lípidos V componentes del estrato córneo, ceramidas, ácidos grasos, agentes inhibido res de la degradación de colágeno, agentes inhibido res de la degradación de elastina,

agentes inhibidores de proteasas de serina, agentes estimuladores de la proliferación de fjbroblastos, agentes estimuladores de la proliferación de Queratinocitos, agentes estimuladores de la proliferación de melanocitos, agentes estimuladores de la diferenciación de queratinocitos, agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes dermorelajantes, agentes estimuladores de la síntesis de glicosaminoglicanos, agentes antihiperqueratosis, agentes comedolíticos, agentes antipsoriasis, agentes reparadores del DNA, agentes protectores del DNA, estabilizantes, agentes antiprurito, agentes para el tratamiento y/o cuidado de pieles sensibles, agentes reafirmantes, agentes redensificantes, agentes reestructurantes, agentes antiestrías, agentes astringentes, agentes reguladores de la producción de sebo, agentes antiperspirantes, agentes estimuladores de la cicatrización, agentes coadyuvantes de la cicatrización, agentes estimuladores de la reepitelización, agentes coadyuvantes de la reepitelización, factores de crecimiento de citoquinas, agentes calmantes, agentes antiinflamatorios, agentes anestésicos, agentes que actúen sobre la circulación capilar y/o la microcirculación, agentes estimuladores de la angiogénesis, agentes inhibidores de la permeabilidad vascular, agentes venotónicos, agentes que actúen sobre el metabolismo de las células, agentes destinados a mejorar la unión dermis-epidermis, agentes inductores del crecimiento del cabello, agentes inhibidores o retardadores del crecimiento del cabello, perfumes, agentes quelantes, extractos vegetales, aceites esenciales, extractos marinos, agentes provenientes de un procedimiento de biofermentación, sales minerales, extractos celulares, filtros solares y agentes fotoprotectores de naturaleza orgánica o mineral activos contra los rayos ultravioleta A ylo a, o mezclas de ellos.
39.

Composición según la reivindicación 38 caracterizada porque el agente activo es de origen sintético o es un extracto vegetal o proviene de un procedimiento biotecnológico o de una combinación de un procedimiento sintético y un procedimiento biotecnológico.
40.

Composición según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 39, caracterizada porque comprende adicionalmente una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un agente antidiabético.
41.

Composición según cualquiera de las reivindicaciones 38 a 39, caracterizada porque el adyuvante se selecciona del grupo formado por agentes que incrementan o reducen el contenido de triglicéridos de los adipocitos, agentes aceleradores o retrasadores de la diferenciación de los adipocitos, agentes anticelulíticos, agentes lipolíticos y/o agentes ve notónicos.
42.

Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 41, caracterizada porque el agente que incrementa o reduce el contenido de t riglicéridos de los adipocitos, agente acelerador o retrasador de la diferenciación de los adipocitos, agente anticelulítico, agente lipolítico V/o agentes venotónico se selecciona del grupo formado por forscolina, cafeína, escina, carnitina, coenzima A, lipasa, glaucina, esculina, visnadina, sarsasapogenina, extracto de Coifea arabica, extracto de Coleus forskohlii, extracto de Anemarrhena apshodeloides, y la mezcla de Agua, Glicerina, Lecitina, Cafeína, Extracto de raíz de Brusco (Ruscus Aculeatus), Maltodextrina, Silica, Hidroyoduro de Trietanolamin a, Propilenglicol, Extracto de Hiedra (Hedera Helix). Carnitina, Escina, Tripéptido-l , Goma Xantana, Carragenina (Chondrus Crispus) y EDTA Disódico.
43.

Composición según cualquiera de las reivindicaciones 38 a 39, caracterizada porque el adyuvante se selecciona del grupo formado por agentes reafirmantes, redensificantes y reestructurantes.
44.

Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 43, caracterizada porque el agente reafirmante, redensificante o reestructurante se selecciona del grupo formado por Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas, Tripéptido-10 Citrulina, Acetilarginiltriptofil Difenilglicina, Hexapeptido-10 y la mezcla de Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas, Proteína de Trigo Hidrolizada, Proteína de Soja Hidrolizada, Tripéptido-10 Citrulina y Tripépt ido-l.
45.

Composición según cualquiera de las reivindicaciones 38 a 39, caracterizada porque el adyuvante se selecciona del grupo formado por agentes antiestrías.
46.

Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 45, caracterizada porque el agente anti-estrías se selecciona del grupo formado por extracto de CenteIJa Asiatica, extracto de Rosa canina, extracto de Rosa moschata, extracto de Rosa rubiginosa, y la mezcla de Agua, Caprilil/Capril Glucósido, Lecitina, Glicerina, Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas, Acetil Tripéptido-30 Citrulina, Pentapéptido-18, Goma Xantana y Caprilil Gli col.
47.

Composición según cualquiera de las reivindicaciones 38 a 39, caracterizada porque el adyuvante se selecciona del grupo formado por agentes antiarrugas y agentes a ntienvejecim iento.
48.

Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 47, caracterizada porque el

agente antiarrugas y agente antienvejecimiento se selecciona del grupo formado por Acetil Hexapéptido-8, Acetil Heptapéptido-4, Acetil Octapéptido-3, Pentapéptido-18, Acetil Hexapéptido-30, la mezcla de Proteína de Trigo Hidrolizada, Proteína de Soja Hidrolizada, y Tripéptido-l, Diaminopropionoil Tripéptido-33, Tripéptido-lO ( it rulin a, la mezcla de Ext racto 5 de Fermento de Pseudoalteromonas, Proteína de Trigo Hidrolizada, Proteína de Soja Hidrolizada, Tripéptido-lO Citrulina y Tripéptido-l , Acetil Tetrapéptido-S, Acetil Tripéptido-30 Citrulina, Acetilarginiltriptofil Difenilglicina, Acetil Tetrapéptido-22, Dimetilmetoxi Cromanor, Dimetilmetoxi Cromanil Palmitato, Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas, la mezcla de Lisina HCI, Lecitina y Tripéptido-9 Citrulina y la mezcla de Usina HCI, Lecitina y

10 Tripéptido-lO Citrulina.