ES2397358T3 - Derivados de quinolina como agentes antibacterianos - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana,siendo dicho compuesto un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una amina cuaternaria del mismo, unaforma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma N-óxido del mismo,en el que: R1 es hidrógeno, halo, haloalquil, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquil, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquil, alquiltioalquil, Aralquil o di(Ar)alquil; p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
Description
Derivados de quinolina como agentes antibacterianos
5 La presente invención se refiere al uso de derivados de quinolina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana.
La resistencia a los agentes antibióticos de primera línea constituye un problema emergente. Algunos ejemplos importantes incluyen el Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, los enterococos resistentes a la 10 vancomicina, el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, la salmonellae multi-resistente.
Las consecuencias de la resistencia a los agentes antibióticos son graves. Las infecciones causadas por microbios resistentes adolecen de que no responden al tratamiento, dando como resultado enfermedad prolongada y mayor riesgo de muerte. Los fallos del tratamiento conducen también a períodos de infectividad más largos, lo que
15 incrementa el número de personas infectadas que se mueven en la comunidad y que de ese modo están exponiendo a la población en general al riesgo de contraer una infección con una cepa resistente.
Los hospitales son un componente crítico del problema de resistencia antimicrobiana en todo el mundo. La combinación de pacientes altamente susceptibles, el uso antimicrobiano intensivo y prolongado, y la infección 20 cruzada, tienen como resultado infecciones con patógenos bacterianos altamente resistentes.
La automedicación con antimicrobianos es otro factor importante que contribuye a la resistencia. Los antimicrobianos automedicados pueden ser innecesarios, son con frecuencia dosificados de forma inadecuada, o puede que no contengan cantidades adecuadas de medicamento activo.
25 El cumplimiento por parte del paciente del tratamiento recomendado es otro problema importante. Los pacientes olvidan tomar la medicación, interrumpen su tratamiento cuando empiezan a sentirse mejor, o pueden ser incapaces de seguir un proceso completo, creando con ello un ambiente ideal para que los microbios se adapten en vez de ser eliminados.
30 Debido a la resistencia emergente a múltiples antibióticos, los médicos se enfrentan a infecciones para las que no existe ninguna terapia eficaz. La morbicidad, la mortalidad y los costes financieros de tales infecciones, imponen una carga creciente para los sistemas sanitarios en todo el mundo.
35 Por lo tanto, existe una alta necesidad de nuevos compuestos para tratar infecciones bacterianas, especialmente para el tratamiento de infecciones causadas por cepas resistentes.
Las quinolinas sustituidas han sido ya divulgadas en el documento US 5.965.572 (Estos Unidos de América) para tratar infecciones resistentes a los antibióticos, y en el documento WO 00/34265 para inhibir el crecimiento de 40 microorganismos bacterianos.
Los documentos WO 2004/11436, WO 2005/070924, WO 2005/070430 y WO 2005/075428 divulgan derivados de quinolina sustituida que tienen actividad contra las micobacterias, en particular contra la Mycobacterium tuberculosis. Un compuesto particular de los derivados de quinolina sustituida ha sido descrito en Science (2005), 307, 223-227.
45 Ninguna de estas publicaciones divulga el uso de los presentes derivados de quinolina sustituida de acuerdo con la presente invención.
50 La presente invención se refiere al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana, siendo dicho compuesto un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib):
una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una amina cuaternaria del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo, o una forma N-óxido del mismo, 5 en el que:
R1 es hidrógeno, halo, haloalquil, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquil, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquil, alquiltioalquil, Aralquil o di(Ar)alquil;
10 p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
R2
es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de fórmula
en la que Y es CH2, O, S, NH o N-alquil;
15 R3 es alquil, Ar, Ar-alquil, Het o Het-alquil;
R4 es hidrógeno, alquil o benzil;
R5
es hidrógeno, halo, haloalquil, hidroxi, Ar, alquil, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquil, alquiltioalquil, Ar-alquil o 20 di(Ar)alquil; o
dos radicales R5 contiguos pueden ser tomados conjuntamente para formar junto con el anillo fenil al que están unidos un naftil;
25 r es un número entero 1, 2, 3, 4 ó 5; y
R6 es hidrógeno, alquil, Ar o Het;
R7 es hidrógeno o alquil; 30 R8
es oxo; o
R7 y R8 forman juntos el radical –CH=CH-N=;
35 Z es CH2 o C(=O);
alquil es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a
40 6 átomos de carbono; en el que cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con hidroxi, alquiloxi u oxo;
Ar es un homociclo elegido en el grupo del fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, elegido cada sustituyen de manera independiente en el grupo de hidroxi, halo, 45 ciano, nitro, amino, mono- o di-alquilamino, alquil, haloalquil, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, morfolinil y mono- o dialquilaminocarbonil;
Het es un heterociclo monocíclico elegido en el grupo de N-fenoxipiperidinil, piperidinil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil y piridazinil; o un heterociclo bicíclico 50 elegido en el grupo del quinolinil, quinoxalinil, indolil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2.3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil o benzo[1,3]dioxolil; pudiendo cada heterociclo
monocíclico y bicíclico ser opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes, con cada sustituyente elegido independientemente en el grupo de halo, hidroxi, alquil o alquiloxi;
halo es un sustituyente elegido en el grupo del flúor, cloro, bromo y yodo; y
5 haloaqluil es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos halo;
siempre que la infección bacteriana no sea una infección micobacteriana.
La presente invención se refiere también a compuestos y combinaciones relevantes que tratan una infección
15 bacteriana siempre que la infección bacteriana no sea una infección micobacteriana, en un mamífero, en particular en un mamífero de sangre caliente, más en particular en un humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención al mamífero.
Los compuestos conforme a la Fórmula (Ia) y (Ib) están interrelacionados en que, por ejemplo, un compuesto conforme a la Fórmula (Ia), con R8 igual a oxo, es el equivalente tautomérico de un compuesto conforme a la Fórmula (Ia) con R2 igual a hidroxi (ceto-enol tautomerismo).
25 En el marco de la presente solicitud, el alquil es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que cada átomo de carbono puede ser opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi u oxo.
Con preferencia, el alquil es metil, etil o ciclohexilmetil.
Una realización interesante de alquil en todas las definiciones utilizadas en lo que antecede o en lo que sigue incluyendo el haloalquil, es el C1-6-alquil que representa un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que
35 tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como por ejemplo metil, etil, propil, 2-metil-etil, pentil, hexil y similares. Un subgrupo preferido de C1-6-alquil es el C1-4-alquil que representa un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como por ejemplo metil, etil, propil, 2-metiletil y similares.
En el marco de la presente solicitud, Ar es un homociclo seleccionado en el grupo del fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, elegido cada uno de los sustituyentes independientemente en el grupo del hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o di-alquilamino, alquil, haloalquil, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, morfolinil y mono-o dialquilaminocarbonil. Con preferencia, Ar es naftil o fenil, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes halo.
45 En el marco de la presente solicitud, Het es un heterociclo monocíclico elegido en el grupo de N-fenoxipiperidinil, piperidinil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil y piridazinil; o un heterociclo bicíclico elegido en el grupo de quinolinil, quinoxalinil, indolil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzotiazolil, benzisotriazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil o benzo[1,3]dioxolil; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes, con cada sustituyente elegido independientemente en el grupo de halo, hidroxi, alquil o alquiloxi. Con preferencia, Het es tienil o furanil o piridil, más preferentemente Het es furanil.
En el marco de la presente solicitud, halo es un sustituyente elegido en el grupo del flúor, cloro, bromo y yodo, y
55 haloalquil es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que uno o más de los átomos de carbono están sustituidos con uno o más halo átomos. Con preferencia, halo es bromo, flúor o cloro, y con preferencia haloalquil es un polihaloC1-6alquil que se define como C1-6alquil mono- o poli-halosustituido, por ejemplo metil con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluorometil o trifluorometil, 1,1-difluoro-etil y similares. En caso de que se encuentre más de un átomo halo unido a un grupo alquil dentro de la definición de haloalquil o polihaloC1-6alquil, éstos pueden ser iguales o diferentes.
65 En la definición de Het, se comprende que incluye todas las formas isoméricas posibles de los heterociclos, por ejemplo, pirrolil comprende 1H-pirrolil y 2H-pirrolil.
El Ar o Het relaciones en las definiciones de los sustituyentes de los compuestos de Fórmula (Ia) o (Ib) (véase por ejemplo R3), según se ha mencionado en lo que antecede o se menciona en lo que sigue, puede estar unido al resto de la molécula de Fórmula (Ia) o (Ib) a través de cualquier anillo carbono o heteroátomo según sea apropiado, si no
5 se especifica otra cosa. Así, por ejemplo, cuando Het es imidazolil, puede ser 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil y similares.
Las líneas dibujadas desde los sustituyentes hacia los sistemas de anillo indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos de anillo adecuados.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se definen como que comprenden las formas de sal de adición de ácido no tóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos conforme a cualquiera de las Fórmulas (Ia) o (Ib) estén capacitados para formar. Dichas sales de adición de ácido pueden ser obtenidas tratando la forma de base de los compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas (Ia) o (Ib) con ácidos apropiados, por 15 ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido hidrohálico, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.
Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas (Ia) o (Ib) que contienen protones acídicos, pueden ser convertidos también en sus formas de sal de adición de base no tóxicas terapéuticamente activas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalino térreo, en particular las sales de litio, sodio,
25 potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo la benzatina, sales de N-metil-D-glucamina, sales de hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina.
Por el contrario, dichas formas de sal de adición de ácido o base pueden ser convertidas en formas libres mediante tratamiento con una base o un ácido apropiados.
El término sal de adición según se utiliza en el marco de la presente solicitud comprende también los solvatos cuyos compuestos conforme a cualquiera de las Formulas (Ia) o (Ib), así como las sales de los mismos, son susceptibles de formar. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.
35 El término “amina cuaternaria” según se utiliza en lo que antecede, define las sales de amonio cuaternario cuyos compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son susceptibles de formar por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) y un agente de cuaternización apropiado tal como, por ejemplo, un alquilhaluro, arialquilhaluro o alquilcarbonilhaluro opcionalmente sustituidos, Arcabonilhaluro, Hetalquilhaluro o Hetcarbonilhaluro, por ejemplo metilyoduro o benzilyoduro. Con preferencia, Het representa un heterociclo monocíclico elegido entre furanil o tienil; o un heterociclo bicíclido elegido a partir de benzofuranil o benzotienil; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, siendo cada sustituyente elegido independientemente en el grupo de halo, alquil y Ar. Con preferencia, el agente de cuaternización es alquilhaluro. Se pueden usar otros reactivos con buenos grupos residuales, tal como alquil trifluorometanosulfonatos, alquil metasulfonatos, y alquil p-toluenosulfonatos. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los
45 contra-iones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato. Con preferencia, el contra-ión es yodo. El contra-ión seleccionado puede ser introducido utilizando resina de intercambio de iones.
Los compuestos de la Fórmula (Ia) o bien (Ib), y algunos de los compuestos intermedios, tienen invariablemente al menos dos centros estereogénicos en su estructura que pueden conducir a al menos 4 estructuras estereoquímicamente diferentes.
El término “formas estereoquímicamente isoméricas”, según se utiliza en la presente memoria, define todas las formas isoméricas posibles que los compuestos tanto de Fórmula (Ia) como (Ib) puedan poseer. A menos que se 55 mencione o se indique otra cosa, la designación química de compuestos indica la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R-o S-; los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener una configuración tanto ciscomo trans-. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de Fórmula (Ia) o bien (Ib), se pretende obviamente que estén abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Siguiendo las convenciones de nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor R o S (basado en la regla de secuencia de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de número más bajo, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando los descriptores relativos [R*, R*] o [R*, S*], donde R* se especifica siempre como el centro de referencia, 65 y [R*, R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*, S*] indica centros de diferente quiralidad. Por ejemplo, si el centro quiral de número más bajo en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el descriptor
estéreo deberá ser especificado como S-[R*, S*]. Si se usan “α” y “β”: la posición del sustituyente de prioridad más alta sobre el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo que tiene el número de anillo más bajo, está siempre arbitrariamente en la posición “α” del plano medio determinado por el sistema de anillo. La posición del sustituyente de prioridad más alta sobre el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo con relación a la
5 posición del sustituyente de prioridad más alta en el átomo de referencia se3 denomina “α”, si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillo, o “β” si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillo.
Cuando se indica una forma estereoisomérica específica, esto significa que dicha forma es sustancialmente libre, es
10 decir, se asocia con menos del 50%, con preferencia menos del 20%, más preferentemente menos del 10%, incluso más preferentemente menos del 5%, más preferiblemente menos del 2% y más preferiblemente menos del 1% del (de los) otro(s) isómero(s). Así, cuando un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) está especificado, por ejemplo, como (αS, βR), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (αR, βS).
15 Los compuestos de cualquiera de las Fórmulas (Ia) y (Ib) pueden ser sintetizados en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden ser separados entre sí siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en el estado de la técnica. Los compuestos racémicos de cualquiera de las Fórmulas (Ia) y (Ib) pueden ser convertidos en las formas de sal diaestereomérica correspondiente mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diaestereomérica son separadas a continuación, por ejemplo mediante cristalización selectiva o fraccional, y los
20 enantiómeros son liberados de la misma mediante álcali. Una manera alternativa de separar formas enantiómeras de los compuestos de la Fórmula (Ia) o (Ib) incluye cromatografía de líquido utilizando una fase quiral estacionaria. Dichas formas puras estereoquímicamente isoméricas pueden derivarse también de las correspondientes formas puras estereoquímicamente isoméricas de materiales de partida apropiados, siempre que la reacción ocurra de forma estereoespecífica. Con preferencia, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto podrá ser
25 sintetizado mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Las formas tautoméricas de los compuestos de cualquiera de las Fórmulas (Ia) o (Ib) se entiende que comprenden los compuestos de fórmula (Ia) o bien (Ib) en los que, por ejemplo, un grupo enol se convierte en un grupo ceto
30 (ceto-enol tautomerismo).
Las formas N-óxido de los compuestos conforme a cualquiera de las Fórmulas (Ia) o (Ib) se entiende que comprenden aquellos compuestos de Fórmula (Ia) o bien (Ib) en los que uno o varios átomos de nitrógeno son oxidizados en lo que se denomina N-óxido, en particular aquellos N-óxidos en los que el nitrógeno del radical amina
35 es oxidizado.
La invención comprende también compuestos derivados (conocidos habitualmente como “pro-medicamentos”) de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención, que son degradados in vivo para producir los compuestos conforme a la invención. Los pro-medicamentos son normalmente (aunque no siempre) de potencia 40 más baja en el receptor objetivo que los compuestos a los que aquellos han degradado. Los pro-medicamentos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen que su administración sea difícil o ineficaz. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser sólo pobremente soluble, puede ser transportado de manera pobre a través del epitelio mucosal, o puede tener una vida media de plasma indeseadamente corta. Explicaciones adicionales sobre los pro-medicamentos pueden ser encontradas en Stella,
45 V.J. et al., “Prodrugs”, Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, y Drugs, 1985, 29, pp. 455-473.
Las formas de pro-medicamentos de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención, serán por lo general compuestos de cualquiera de las Fórmulas (Ia) o (Ib), las sales de adición ácido o base farmacológicamente aceptables, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas
50 tautoméricas de los mismos, y las formas N-óxido de los mismos, que tengan un grupo ácido que esté esterificado o amidado. Incluidos en tales grupos de ácido esterificado están los grupos de fórmula –COORx, donde Rx es un C16alquil, fenil, benzil, o uno de los siguientes grupos:
Los grupos amidados incluyen grupos de fórmula –CONyRz, en el que Ry es H, C1-6alquil, fenil o benzil, R1z es –OH, H, C1-6alquil, fenil o benzil.
Los compuestos conforme a la invención que tienen un grupo amino pueden ser derivados con una cetona o un aldehído tal como formaldehido, para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizará con cinéticas de primer orden en solución acuosa.
Siempre que se utilice en lo que sigue, el término “compuestos de Fórmula (Ia) o (Ib)” significa que incluyen también
5 sus formas N-óxido, sus sales, sus aminas cuaternarias, sus formas tautoméricas o sus formas estereoquímicamente isoméricas. De especial interés son aquellos compuestos de Fórmula (Ia) o (Ib) que son estereoquímicamente puros.
Una realización interesante de la presente invención se refiere aquellos compuestos de Fórmula (Ia) o (Ib), las sales de adición ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos, y las formas N-óxido de los mismos, en las que:
Z es CH2;
15 R1 es hidrógeno, halo, haloalquiil, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquil, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquil, alquiltioalquil, Aralquil o di(Ar)alquil;
p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
R2 es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de
fórmula en la que Y es CH2, O, S, NH o N-alquil;
R3 es alquil, Ar, Ar-alquil, Het o Het-alquil;
R4
25 es hidrógeno, halo, haloalquil, hidroxi, Ar, alquil, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquil, alquiltioalquil, Ar-alquil o di(Ar)alquil; o
dos radicales R5 contiguos pueden ser tomados conjuntamente para formar junto con el anillo fenil al que estén unidos un naftil;
r es un número entero igual a 1, 2, 3, 4 ó 5; y
R6 hidrógeno, alquil, Ar o Het;
35 R7 es hidrógeno o alquil;
R8 es oxo; o
R7 y R8 forman juntos el radical –CH=CH-N=:
alquil es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que cada átomo de carbono puede ser opcionalmente sustituido con halo, hidroxi,
45 alquiloxi u oxo;
Ar es un homociclo elegido en el grupo del fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, elegido cada sustituyen de manera independiente en el grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o di-alquilamino, alquil, haloalquil, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, morfolinil y mono- o dialquilaminocarbonil;
Het es un heterociclo monocíclico elegido en el grupo de N-fenoxipiperidinil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil y piridazinil; o un heterociclo bicíclico elegido en el grupo del quinolinil, quinoxalinil, indolil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil,
55 benzofuranil, benzotienil, 2.3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil o benzo[1,3]dioxolil; pudiendo cada heterociclo monocíclico y bicíclico ser opcionalmente sustituido por un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes, con cada sustituyente elegido independientemente en el grupo de halo, hidroxi, alquil o alquiloxi;
halo es un sustituyente elegido en el grupo del flúor, cloro, bromo y yodo; y
haloaqluil es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que
tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en el que uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos
halo.
Con preferencia, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) o a cualquier subgrupo del mismo
según se ha mencionado anteriormente como realización interesante, en la que R5 es hidrógeno, halo, haloalquil,
hidroxi, Ar, alquil, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquil, alquiltioalquil, Ar-alquil o di(Ar)alquil.
Con preferencia, la invención se refiere a compuestos de Fórmula (Ia) o (Ib), en los que:
R1 es hidrógeno, halo, ciano, Ar, Het, alquil, y alquiloxi;
p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
R2 es hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, o un radical de fórmula
en la que Y es 15 O;
R3 es alquil, Ar, Ar-alquil o Het;
R4 es hidrógeno, alquil o benzil;
R5 es hidrógeno, halo o alquil; o
dos radicales R5 contiguos pueden ser tomados conjuntamente para formar, junto con el anillo fenil al que están unidos, un naftil;
25 r es un número entero igual a 1, y
R6 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno o alquil;
R8 es oxo; o
R7 y R8 forman juntos el radical –CH=CH-N=:
35 alquil es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que cada átomo de carbono puede ser opcionalmente sustituido con halo o hidroxi;
Ar es un homociclo elegido en el grupo del fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, elegido cada sustituyen de manera independiente en el grupo de halo, haloalquil, ciano alquiloxi morfilinil;
45 Het es un heterociclo monocíclico elegido en el grupo de N-fenoxipiperidinil, furanil, tienil, piridinil, pirimidinil; o un heterociclo bicíclico elegido en el grupo de benzotienil, 2.3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil o benzo[1,3]dioxolil; pudiendo cada heterociclo monocíclico y bicíclico ser opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes; y
halo es un sustituyente elegido en el grupo del flúor, cloro y bromo.
Para compuestos conforme a la Fórmula (Ia) o bien (Ib), con preferencia la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) o a cualquier subgrupo del mismo según se ha mencionado en lo que antecede como realización interesante en la que R1 es hidrógeno, halo, Ar, Het, alquil o alcoxi. Más preferiblemente, R1 es halo. Más
55 preferiblemente, R1 es bromo.
Con preferencia, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) o a cualquier subgrupo del mismo según se ha mencionado en lo que antecede como realización interesante, en la que p es igual a 1.
Con preferencia, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) o a cualquier subgrupo del mismo según se ha menciona anteriormente como realización interesante, en la que R2 es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio. Más preferiblemente, R2 es alquiloxi. Más preferentemente, R2 es metiloxi.
Con preferencia, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) o a cualquier subgrupo del mismo según se ha mencionado anteriormente como realización interesante, en la que R3 es naftil, fenil o Het, en particular naftil o fenil, cada uno de ellos opcionalmente constituido con 1 ó 2 sustituyentes, siendo ese sustituyente con
5 preferencia halo o haloalquil, y más preferentemente un halo. Más preferentemente, R3 es naftil o fenil. Más preferiblemente, R3 es naftil. O con preferencia, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib), o a cualquier subgrupo del mismo según se ha mencionado anteriormente como realización interesante en la que R3 es alquil, Ar o Ar-alquil.
10 Con preferencia, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) o a cualquier subgrupo del mismo según se ha mencionado en lo que antecede como realización interesante, en la que R4 es hidrógeno o alquil, más preferentemente alquil, tal como metil o etil. Más preferiblemente, R4 es metil.
Con preferencia, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) o a cualquier subgrupo del mismo 15 según se ha mencionado anteriormente como realización interesante, en la que R5 es hidrógeno, alquil o halo. Más preferiblemente, R5 es hidrógeno o halo, más preferiblemente R5 es hidrógeno.
Con preferencia, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) o a un subgrupo del mismo según se ha mencionado en lo que antecede como realización interesante, en la que r es 1 ó 2, más preferiblemente 1.
20 Con preferencia, la invención se refiere a un compuesto de Formula (Ia) o (Ib) o a cualquiera subgrupo del mismo según se ha mencionado anteriormente como realización interesante, en la que R6 es hidrógeno o metil. Más preferiblemente, R6 es hidrogeno.
25 Con preferencia, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) o a cualquier subgrupo del mismo según se ha mencionado anteriormente como realización interesante, en la Z es CH2.
Con preferencia, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) o a cualquier subgrupo del mismo según se ha mencionado anteriormente como realización interesante, en la que el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) 30 es un compuesto de la siguiente fórmula:
en la que R9 representa alquil, alquilcarbonil, Ar, Ar-alquil, Ar-carbonil, Het1-alquil o Het1-carbonil; en la que Het1 es un heterociclo monocíclico seleccionado a partir de furanil o tienil; o un heterociclo bicíclico seleccionado a partir de benzofuranil o benzotienil; pudiendo cada heterociclo monocíclico o bicíclico estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, elegidos cada uno de los sustituyentes de manera independiente en el grupo de halo, alquil y Ar; y
A
es un contra ión farmacéuticamente aceptable, tal como halo, por ejemplo cloro, bromo, yodo; trifluoroacetato; acetato; triflato; sulfato; sulfonato.
Con preferencia, en los compuestos de Fórmula (Ia') o (Ib'), R9 es alquil, en particular metil o etil, más en particular metil.
Con preferencia, en los compuestos de Fórmula (Ia') o (Ib') A - es halo, en particular yodo.
Para compuestos conforme a la Fórmula (Ib) solamente, con preferencia, la invención se refiere a un compuesto de 5 Fórmula (Ia) o (Ib) o a cualquier subgrupo del mismo según se ha mencionado anteriormente como realización interesante, en la que R7 es alquil, con preferencia metil, y R8 es oxígeno.
Un grupo de compuestos interesantes son los compuestos de Fórmula (Ia), las sales de adición de ácido o base de los mismos farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente
10 isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos o la forma N-óxido de los mismos.
Un grupo de compuestos interesantes son aquellos compuestos conforme a la Fórmula (Ia), las sales de adición de ácido o base de los mismos farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos, o las formas N-óxido de los
15 mismos, en la que R1 es hidrógeno, halo, Ar, Het, alquil o alquiloxi; p = 1; R2 es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio, en particular alquiloxi; R1 es naftil, fenil o Het, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos en el grupo de halo y haloalquil, en particular halo; R4 es hidrogeno o alquil, en particular alquil; R5 es hidrógeno, alquil o halo, en particular hidrógeno o halo; r es igual a 1, y R6 es hidrógeno.
20 Un grupo de compuestos interesantes son aquellos compuestos conforme a la Fórmula (Ia) en la que R1 es hidrógeno; halo, por ejemplo bromo; alquil, por ejemplo metil; Ar, por ejemplo fenil, o Het, por ejemplo furanil; R2 es alquiloxi, por ejemplo metiloxi; R1 es naftil o Het, en particular naftil o fenil, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halo, por ejemplo fenil opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halo, o naftil; R4 es alquil, por ejemplo metil o etil; R5 es hidrógeno o halo, por ejemplo cloro; R6 es hidrógeno; Z es CH2 o C(=O), en particular CH2.
25 Una realización interesante consiste en el uso de un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según se ha mencionado anteriormente como realización interesante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección con una bacteria gram-positiva y/o gram-negativa.
30 Una realización interesante consiste en el uso de un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo según se ha mencionado anteriormente como realización interesante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección con una bacteria gram-positiva.
Una realización interesante consiste en el uso de los compuestos de Fórmula (Ia) o (Ib) o de cualquier subgrupo de
35 los mismos según se ha mencionado en lo que antecede como realización interesante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección con una bacteria gram-negativa.
Una realización interesante consiste en el uso de un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) o de cualquier subgrupo del mismo según se ha mencionado en lo que antecede como realización interesante para la fabricación de un
40 medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en el que el compuesto de Fórmula I(a) o I(b) tiene un IC90 < 15 μl/ml contra al menos una bacteria, en particular una bacteria gram-positiva, con preferencia un IC90 < 10 μl/ml, más preferiblemente un IC90 < 5 μl/ml; siendo determinado el valor IC90 según se describe en lo que sigue.
Con preferencia, en los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) o en cualquier subgrupo de los mismos según se ha
45 mencionado en lo que antecede como realización interesante, el término "alquil" representa C1-6alquil, más preferiblemente C1-4alquil.
Los compuestos preferidos son los compuestos 1 a 21 según se describe en lo que sigue, una sal de adición de ácido o base de los mismos que sea farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria de los mismos, una forma
50 estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma tautomérica de los mismos, o una forma N-óxido de los mismos.
La presente invención se refiere también a los siguientes compuestos:
una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, o un N-óxido de los mismos.
5 Con referencia, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) es un diastereoisómero particular (sustancialmente libre del (de los) otro(s) diastereoisómero(s)). En caso de que el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) tenga dos centros quirales, esto significa que el compuesto es una mezcla racémica de los enantiómeros (R, S) y (S, R), o una mezcla racémica del enantiómero (R, R) y (S, S). En lo que sigue, las mezclas racémicas de 2 enantiómeros serán indicadas como diastereoisómero A o B. Que la mezcla racémica se indique como A o B depende de si es el primero aislado en el
10 protocolo de síntesis (es decir, A) o el segundo (es decir, B). Más preferentemente, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) es un enantiómero particular (sustancialmente libre de los otros enantiómeros). En caso de que el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) tenga dos centros quirales, esto significa que el compuesto es un enantiómero (R, S), (S, R), (R, R) o (S, S). En lo que sigue, dichos enantiómeros particulares se indican como A1, A2, B1 o B2. Que el enantiómero se indique como A1, A2, B1 o B2 depende de que se haya aislado el primero o el segundo en el protocolo de
15 síntesis.
En general, los patógenos bacterianos pueden ser clasificados en patógenos gram-positivos o gram-negativos. Los compuestos antibióticos contra ambos patógenos gram-positivos y gram-nativos se consideran en general como que tienen un amplio espectro de actividad. Los compuestos de la presente invención se consideran que son activos
20 contra patógenos bacterianos gram-positivos y/o gram-negativos. En particular, los presentes compuestos son activos contra al menos una bacteria gram-positiva, con preferencia contra varias bacterias gram-positivas, más preferentemente contra una o más bacterias gram-positivas y/o una o más bacterias gram-negativas.
Los presentes compuestos tienen actividad bactericida y/o bacteriostática.
25 Ejemplos de bacterias aeróbicas y anaeróbicas gram-positivas y gram-negativas, incluyen los Estafilococos, por ejemplo S. aureus; Enterococos, por ejemplo E. faecalis; Estreptococos, por ejemplo S. pneumoniae, S. mutans, S. pyrogens; Bacilos, por ejemplo Bacillus subtilis; Listeria, por ejemplo Listeria monocytogenes; Hemófilos, por ejemplo
H. influenza; Moraxella, por ejemplo M. catarrhalis; Pseudomonas, por ejemplo Pseudomonas aeruginosa, y
30 Escherichia, por ejemplo E. coli. Los patógenos gram-positivos, por ejemplo Estafilococos, Enterococos y Estreptococos, son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes que son tanto difíciles de tratar como difíciles de erradicar de, por ejemplo, un entorno hospitalario una vez establecidos. Ejemplos de tales cepas son el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), los estafilococos negativos de coagulasa resistentes a la meticilina (MRCNS), el Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, y el Enterococcus
35 faecium multi resistente.
Los compuestos de la presente invención muestran también actividad contra cepas bacterianas resistentes.
Los compuestos de la presente invención son especialmente activos contra Staphylococcus aureus, incluyendo el
40 Staphylococcus aureus resistente tal como, por ejemplo, el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) y el Streptococcus pneumoniae.
En particular, los compuestos de la presente invención son activos contra aquellas bacterias cuya viabilidad depende del funcionamiento propio de la sintasa F1F0 ATP. Sin estar supeditados a ninguna teoría, se enseña que la
45 actividad de los presentes compuestos se basa en la inhibición de la sintasa F1F0 ATP, en particular la inhibición del complejo F0 de la sintasa F1F0 ATP, más en particular la inhibición de la subunidad C del complejo F0 de la sintasa F1F0 ATP, que conduce a matar las bacterias por reducción de los niveles de ATP celular de la bacteria.
Siempre que se utilice, en lo que antecede o en lo que sigue, que los compuestos pueden tratar una infección 50 bacteriana se está indicando que los compuestos pueden tratar un infección con una o más cepas bacterianas.
Siempre que se utilice, en lo que antecede o en lo que sigue, que la infección bacteriana no es una infección micobacteriana, se está indicando que la infección bacteriana no es una infección con una o mas cepas de micobacteria.
55 La dosificación exacta y la frecuencia de administración de los presentes compuestos depende del compuesto particular de fórmula (Ia) o (Ib) que se utilice, de la condición particular que se esté tratando, de la gravedad de la condición que se está tratando, de la edad, el peso, el género, la dieta, el tiempo de administración y la condición física general del paciente particular, del modo de administración y también de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como conocen bien los expertos en la materia. Además, es evidente que la cantidad eficaz diaria puede ser rebajada o incrementada dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la
5 evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención.
El compuesto de la presente invención puede ser administrado de una forma farmacéuticamente aceptable opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos y las composiciones que comprenden los compuestos pueden ser administrados por vías tales como tópicamente, localmente o sistémicamente. La
10 aplicación sistémica incluye cualquier método de introducción del compuesto en los tejidos del cuerpo, por ejemplo mediante administración intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal y oral. La dosis específica de producto antibacteriano que ha de ser administrada, así como la duración del tratamiento, pueden ajustarse según sea necesario.
15 Las infecciones bacterianas que pueden ser tratadas mediante los presentes compuestos incluyen, por ejemplo, infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones del oído medio, tal como otitis aguda media, infecciones de los senos craneales, infecciones de los ojos, infecciones de la cavidad oral, tales como infecciones de los dientes, encías y mucosa, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia,
20 infecciones de los huesos y articulaciones, infecciones de la piel y de la estructura de piel, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis antibacteriana de la cirugía, y profilaxis antibacteriana en pacientes inmuno-suprimidos, tal como pacientes que reciben quimioterapia por cáncer, o pacientes con trasplante de órganos.
Dado el hecho de que los compuestos de Fórmula (Ia) o (Ib) son activos contra infecciones bacterianas, los
25 presentes compuestos pueden ser combinados con otros agentes antibacterianos con el fin de combatir de forma eficaz infecciones bacterianas.
La presente invención se refiere también a una combinación de (a) un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib), y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos siempre que los otros uno o más agentes antibacterianos no sean agentes
30 antimicobacterianos, para uso en un tratamiento pertinente.
También está comprendida en la presente invención una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib), y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos siempre que los otros uno o más agentes
35 antibacterianos no sean agentes antimicobacterianos.
La presente invención se refiere también al uso de una combinación o composición farmacéutica según se define en lo que antecede, para el tratamiento relevante de una infección bacteriana.
40 La presente composición farmacéutica puede adoptar varias formas farmacéuticas a efectos de administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones habitualmente empleadas para la administración sistémica de medicamentos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, una cantidad eficaz de los compuestos particulares, opcionalmente en forma de sal de adición, se combina como principio activo, en relación de mezcla íntima, con un portador farmacéuticamente aceptable, cuyo
45 portador puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria adecuada, en particular para su administración oral o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de composiciones en forma de dosis oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares; en el caso de una preparación líquida oral tal como
50 suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tal como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, ligantes, agentes desintegrantes y similares; en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas de dosificación unitaria oral más ventajosas en las que se pueden emplear obviamente los portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador comprenderá normalmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque
55 pueden estar incluidos otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprenda solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Se pueden preparar también suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También están incluidas las preparaciones en forma sólida que se pretenda que sean convertidas, justamente antes de su uso, en preparaciones
60 de forma líquida.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá con preferencia desde el 0,05 hasta el 99% en peso, más preferiblemente desde el 0,1 hasta el 70% en peso de principios activos, y desde el 1 al 99,95% en peso, más preferentemente desde el 30 hasta el 99,9% en peso, de un portador farmacéuticamente
65 aceptable, estando todos los porcentajes basados en la composición total.
La relación de peso respecto a peso del compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) y del (de los) otro(s) agente(s) antibacteriano(s) cuando se proporcionan a modo de combinación, puede ser determinada por el experto en la materia. Dicha relación y la dosificación y frecuencia de administración exactas dependen del compuesto particular de Fórmula (Ia) o (Ib) y del (de los) otro(s) agente(s) antibacteriano(s) usado(s), de la condición particular que se 5 esté tratando, de la gravedad de la condición que se esté tratando, de la edad, el peso, el género, la dieta, el tiempo de administración y la condición física general del paciente particular, del modo de administración, así como también de la demás medicación que el individuo pueda estar tomando, como conocen bien los expertos en la materia. Además, es evidente que la cantidad eficaz diaria puede ser rebajada o incrementada dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente
10 invención.
Los compuestos de Fórmula (Ia) o (Ib) y los otros uno o más agentes antibacterianos pueden ser combinados en una preparación única o pueden ser formulados en preparaciones separadas de modo que puedan ser administrados simultáneamente, separadamente o en secuencia. Así, la presente invención se refiere también a un
15 producto que contiene (a) un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib), y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos siempre que los uno o más de otros agentes antibacterianos no sean agentes antimicobacterianos, a modo de composición preparada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana.
La composición farmacéutica puede contener adicionalmente otros diversos ingredientes conocidos en el estado de
20 la técnica, por ejemplo un lubricante, un agente estabilizante, un agente separador, un agente emulsificante, un agente regulador de la viscosidad, un surfactante, un conservante, un saborizante o un colorante.
Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosis unitarias para su facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosis unitaria, según se 25 refiere en la presente memoria, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada una de ellas una cantidad predeterminada de un principio activo calculada para producir los efectos terapéuticos deseados junto con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son las tabletas (incluyendo las tabletas marcadas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones inyectables o suspensiones y similares, y los múltiples derivados de los
30 mismos. La dosis diaria del compuesto conforme a la invención podrá variar, por supuesto, con el compuesto empleado, con el modo de administración, con el tratamiento deseado y con la enfermedad bacteriana indicada.
Otros agentes antibacterianos que pueden ser combinados con los compuestos de Formula (Ia) o (Ib) son agentes antibacterianos conocidos en el estado de la técnica. Los otros agentes antibacterianos comprenden antibióticos del 35 grupo β-lactama tal como penicilinas naturales, penicilinas semi-sintéticas, cefalosporinas naturales, cefalosporinas semi-sintéticas, cefamicinas, 1-oxacephems, ácidos clavulánicos, penemas, carbapenemas, nocardicinas, monobactamas; tetraciclinas, anhidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglicósidos; nucleósidos tales como los Nnucleósidos, C-nucleósidos, nucleósidos carbocíclicos, blasticidina S; macrólidos tales como macrólidos de anillo de 12 miembros, macrólidos de anillo de 14 miembros, macrólidos de anillo de 16 miembros; ansamicinas; péptidos
40 tales como bleomicinas, gramicidinas, polimixinas, bacitracinas, antibióticos de péptido de anillo grande que contienen enlaces de lactona, antinomicinas, anfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidinas, micamicina, neocarzinostatina, estendomicina, viomicina, virginiamicina; cicloheximida; cicloserina; variotina; sarcomicina A; novobiocina; griseofulvina; cloranfenicol; mitomicinas, fumagilina; pirrolnitrina; fosfomicina; ácido fusídico; D-(phidroxifenil)glicina; D-fenilglicina; enodiinas.
45 Antibióticos específicos que pueden ser combinados con los presentes compuestos de Fórmula (Ia) o (Ib) son por ejemplo benzilpenicilina (potasio, procaína, benzatina), fenoximetilpenicilina (potasio), fenilticilina potasio, propicilina, carbenocilina (disodio, fenil sodio, indanil sodio), sulbenicilina, ticarcilina disodio, meticilina sodio, oxacilina sodio, cloxacilina sodio, dicloxacilina, flucoxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina sodio, amoxicilina, ciclacilina,
50 hectacilina, sulbactam sodio, talampicilina hidrocloruro, bacampicilina hidrocloruro, pivmecilinam, cefalexina, cefaclor, cefaglicina, cefadroxil, cefradina, cefroxadina, cefapirin sodio, cefalothin sodio, cefacetrilo sodio, cefsulodin sodio, cefaloridina, cefatrizina, cefoperazona sodio, cefamandol, vefotiam hidrocloruro, cefazolin sodio, ceftizoxima sodio, cefotaxima sodio, cefmenoxima hidrocloruro, cefuroxima, ceftriaxona sodio, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefotetan, latamoxef, ácido clavulánico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, clortetraciclina hidrocloruro,
55 demetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolietraciclina, minociclina, daunorubicina hidrocloruro, doxorubicina, aclarubicina, kanamicina sulfato, bekanamicina, tobramicina, gentamicina sulfato, dibkacina, amikacina, micronomicina, ribostamicina, neomicina sulfato, paromomicina sulfato, estreptomicina sulfato, dihidroestreptomicina, destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, netilmicina sulfato, espectinomicina hidrocloruro, astromicina estolato, oleandomicina fosfato, tracetiloleandomicina, kitasamicina, josamicina,
60 espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, bleomicina sulfato, peplomicina sulfato, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, colistina sulfato, colistinmetanosulfonato sodio, enramicina, micamicina, virginiamicina, capreomicina sulfato, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicina D, neocarzinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocid, salonomicina, anfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina, clindamicina, clinadamicina palmitato hidrocloruro, flavofosfolipol, cicloserina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, cloranfenicol
65 palmitato, mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusídico, bicozamicina, tiamulina, siccanina.
Preparación general
Los compuestos conforme a la invención pueden ser preparados en general mediante una sucesión de etapas, cada una de las cuales es conocida por los expertos.
Compuestos de Fórmula (Ia) y (Ib), en los que Z es CH2, estando dichos compuestos representados por la Fórmula (Ia-1) y (Ib-1), pueden ser preparados haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (II-a) y (II-b) con paraformaldehído en un solvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno.
Los compuestos de Fórmula (Ia) y (Ib), en los que Z es C(=O), estando dichos compuestos representados por la
15 Fórmula (Ia-2) y (Ib-2), pueden ser preparados haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (III-a) y (III-b), en el que W1 representa un grupo residual adecuado, tal como por ejemplo imidazol, grupos alcoxi, por ejemplo metoxi, con una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, tertiobutilato de potasio, en un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, dietiléter, dioxano.
En las reacciones anteriores, el compuesto obtenido de Fórmula (Ia) o (Ib) puede ser aislado y, en caso necesario, purificado de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en el estado de la técnica tal como, por ejemplo, 5 extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía. En caso de que el compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) cristalice, éste puede ser aislado mediante filtración. En otro caso, la cristalización puede estar causada por la adición de un solvente apropiado, tal como por ejemplo agua, acetonitrilo; y alcohol, tal como por ejemplo, metanol, etanol; y combinaciones de dichos solventes. Alternativamente, la mezcla de reacción puede ser también evaporada dejándola secar, seguido de purificación del residuo mediante cromatografía (por ejemplo, HPLC de fase inversa,
10 cromatografía flash y similares). La mezcla de reacción puede ser purificada también mediante cromatografía sin evaporación previa del solvente. El compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) puede ser aislado también mediante evaporación del solvente seguido de recristalización en un solvente apropiado tal como por ejemplo agua, acetonitrilo; un alcohol tal como por ejemplo metanol; y combinaciones de los citados solventes.
15 Los expertos en la materia reconocerán qué método debe ser usado, qué solvente es el más apropiado para su uso,
o si pertenece a la experimentación rutinaria para encontrar el método de aislamiento más adecuado.
Los compuestos de Fórmula (Ia) o (Ib) pueden ser preparados además convirtiendo cada uno de los compuestos de Fórmula (Ia) o (Ib) en el otro, de acuerdo con reacciones de transformación de grupo conocidas en el estado de la
20 técnica.
Los compuestos de Fórmula (Ia) o (Ib) pueden ser convertidos en las formas N-óxido siguiendo los procedimientos conocidos en el estado de la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de Noxidación puede ser llevada a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de Fórmula (Ia) o (Ib) 25 con peróxido apropiado orgánico o inorgánico. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o de metal alcalino térreo, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxi ácidos tal como, por ejemplo, el ácido benzenocarboperoxoico o el ácido benzenocarboperoxoico halo sustituido, por ejemplo el ácido 3clorobenzenocaboperoxoico, los ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroxiperóxidos,
30 por ejemplo t. butil hidro-peróxido. Solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales solventes.
Los compuestos de Fórmula (Ia) o (Ib), en la que R4 es alquil, pueden ser convertidos en una amina cuaternaria
35 adecuada por reacción con un agente de cuaternizacion adecuado, tal como, por ejemplo, un alquilhalo opcionalmente sustituido, por ejemplo ICH3 o ICH2CH3 en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetona.
Algunos de los compuestos de Fórmula (Ia) o (Ib) y algunos de los productos intermedios de la presente invención
40 pueden consistir en una mezcla de formas estereoquímicamente isoméricas. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos compuestos y de dichos productos intermedios pueden ser obtenidas con la aplicación de procedimiento conocidos. Por ejemplo, los diastereoisómeros pueden ser separados mediante métodos físicos tal como mediante cristalización selectiva o con técnicas cromatográficas, por ejemplo distribución a contracorriente, cromatografía de líquidos y métodos similares. Se pueden obtener enantiómeros a partir de mezclas racémicas
45 convirtiendo en primer lugar dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos; a continuación, separando físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereoméricos mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo cromatografía de líquidos y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales o compuestos diastereométicos separados en los enantiómeros correspondientes. Las formas estereoquímicamente isoméricas
50 puras pueden ser obtenidas también a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los productos intermedios apropiados y de los materiales de partida, siempre que las realizaciones de intervención ocurran estéreo específicamente.
Una manera alternativa de separar los enantiómeros de los compuestos de Fórmula (Ia) y (Ib) y los productos intermedios incluye cromatografía de líquidos, en particular cromatografía de líquidos utilizando una fase quiral estacionaria.
5 Debe entenderse que en las preparaciones que anteceden o que siguen, los productos de reacción pueden ser aislados a partir del medio de reacción y, si es necesario, purificados adicionalmente de acuerdo con metodologías conocida en general en el estado de la técnica, por ejemplo extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía.
10 Algunos de los productos intermedios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar comercialmente disponibles o pueden ser preparados de acuerdo con procedimientos conocidos en el estado de la técnica o procedimientos descritos en el documento WO 2004/011436.
Los productos intermedios de fórmula (II-a) y (II-b), pueden ser preparados haciendo reaccionar un producto
15 intermedio de fórmula (IV-a) y (IV-b) con un agente de desprotección adecuado, tal como por ejemplo I-cloroetil cloroformato, en un solvente adecuado, tal como por ejemplo 1,2-dicloroetano y un alcohol adecuado, tal como por ejemplo metanol y similares.
Los productos intermedios de fórmula (II-a) o (II-b) pueden ser preparados también haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV-a) o (IV-b) con formato de amonio en presencia de paladio sobre carbón, y en presencia
25 de un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol. Los productos intermedios de fórmula (IV-a) o (IV-b), en los que R1 es halo, pueden perder dicho sustituyente halo durante su transformación en los productos intermedios de fórmula (II-a) o (II-b).
Los productos intermedios de fórmula (IV-a) y (IV-b) pueden ser preparados haciendo reaccionar un producto
30 intermedio de fórmula (V-a) y (V-b) con un producto intermedio de fórmula (VI) en presencia de un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo n-BuLi, en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo N,Ndiisopropilamina, y en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
5 Los productos intermedios de fórmula (IV-a) o (IV-b), en los que R1 representa Het y p vale 1, estando dichos productos intermedios representados por la fórmula (IV-a-1) o (IV-b-1), pueden ser preparados haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV-a) o (IV-b) en los que R1 representa halo, estando dichos productos intermedios representados por la fórmula (IV-a-2) o (IV-b-2), con un producto intermedio de fórmula (VII) en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh3), una base adecuada, tal como por ejemplo
10 K2CO3, y un solvente adecuado tal como por ejemplo dimetiléter y alcohol adecuado tal como por ejemplo metano y similares.
Los productos intermedios de fórmula (III-a) o (III-b) pueden ser preparados haciendo reaccionar un producto
intermedio de fórmula (II-a) o (II-b) con un producto intermedio de fórmula (VIII) en el que W1-(C=O) representa el grupo que ha de ser introducido, y R representa el resto del producto intermedio, tal como por ejemplo 1,1'carrbopnilbis-1H-imidazol, metilcloroformiato o etilcloroformiato, en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
10 Los compuestos intermedios de fórmula (V-a) o (V-b) son compuestos que o bien se encuentran comercialmente disponibles o bien pueden ser preparados de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en el estado de la técnica. Por ejemplo, los productos intermedios de fórmula (V-a-1) pueden ser preparados de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (1):
15 Esquema 1
en el que todas las variables se definen como en la fórmula (Ia9 y (Ib). El esquema de reacción (1) comprende la etapa (a) en la que una anilina adecuadamente sustituida se hace reaccionar con un acilcloruro apropiado tal como 20 el 3-fenilpropionil cloruro, 3-fluorobenzenopropionil cloruro o p-clorobenzenopropionil cloruro, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina y un solvente adecuado inerte a la reacción, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción puede ser ventajosamente llevada a cabo a una temperatura comprendida en la
gama de entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En la siguiente etapa (b) se hace reaccionar el aducto obtenido en la etapa (a) con fosforil cloruro (POCl3) en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida (formulación de Vilsmeier-Haack seguida de ciclización). La reacción puede ser convenientemente llevada a cabo a una temperatura comprendida en la gama de entre temperatura ambiente y
5 temperatura de reflujo. En una siguiente etapa (c), un se introduce grupo R2 específico, en el que R2 es un radical alquiloxi o alquiltio, haciendo reaccionar el compuesto obtenido en la etapa (b) con un compuesto -X-Alk, en el que X=S u O, y Alk es un alquilgrupo según se ha definido en la Fórmula (Ia) o (Ib) tal como, por ejemplo, metalonato de sodio, en presencia de un solvente adecuado tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol.
10 Los productos intermedios conforme a la fórmula (V-a-2) pueden ser preparados de acuerdo con el esquema de reacción (2) que sigue, en el que en una primera etapa (a) se hace reaccionar un indol-2,3-diona sustituido con un 3fenilpropionaldehíco sustituido en presencia de una base adecuada tal como hidróxido de sodio (reacción de Pfitzinger), después de lo cual el compuesto de ácido carboxílico, en una siguiente etapa (b), es descarboxilado a alta temperatura en presencia de un solvente inerte a la reacción adecuado, tal como un difeniléter.
15 Esquema 2
Es evidente que en las reacciones que anteceden y en las que siguen, los productos de reacción pueden ser
20 aislados del meedio de reacción y, en caso necesario, purificados adicionalmente de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en el estado de la técnica, tal como extracción, cristalización y cromatografía. Resulta además evidente que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiomérica, pueden ser aislados de su mezcla mediante técnicas conocidas, en particular cromatografía preparatoria, tal como HPLC preparatoria, cromatografía quiral. Los diastereoisómeros individuales o los enantiómeros individuales pueden ser
25 obtenidos también mediante Cromatografía de Fluido Supercrítica (SCF).
Los productos intermedios de fórmula (VI) son compuestos que o bien están comercialmente disponibles o bien pueden ser preparados de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales, generalmente conocidos en el estado de la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermedios de fórmula (VI) pueden ser preparados de acuerdo
30 con el esquema de reacción (3) siguiente:
Esquema 3
35 El esquema de reacción 3 comprende una etapa (a) en la que R3, por ejemplo un fenil, naftil o Het apropiadamente sustituido, se hace reaccionar mediante reacción de Friedel-Craft con un acicloruro apropiado tal como el 3cloropropionil cloruro o 4-clorobutiril cloruro, en presencia de un ácido de Lewis adecuado, tal como AlCl3, FeCl3, SnCl4, TiCl4 o ZnCl2 y opcionalmente un solvente inerte a la reacción adecuado, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. Las reacciones pueden ser convenientemente llevadas a cabo a una temperatura comprendida
40 en la gama de entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. En una etapa (b) siguiente, se introduce un grupo amino (-NR4(CH2-C6H5) haciendo reaccionar el compuesto intermedio obtenido en la etapa (a) con una amina primaria o secundaria, en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo K2CO3.
5 Los ejemplos que siguen ilustran la presente invención sin que ésta se limite a los mismos.
De algunos productos, la configuración estereoquímica absoluta del (de los) átomo(s) de carbono estereogénicos de
10 la misma no fue determinada experimentalmente. En esos casos, la forma estereoquímicamente isomérica que fue aislada en primer lugar se designa como "A" y la segunda como "B", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isoméricas "A" y "B" pueden ser caracterizadas de forma no ambigua por un experto en la materia, utilizando métodos conocidos en el estado de la técnica tales como, por ejemplo, difracción por rayos X.
15 En el caso de que "A" y "B" sean mezclas estereoisoméricas, en particular mezclas de diastereoisómeros, éstos pueden ser mejor separados con lo que las primeras fracciones respectivas aisladas se mencionan como "A1" y "B1" y las segundas como "A2" respectivamente "B2", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isoméricas "A1", "A2", y"B1", "B2", en particular dichas formas enantioméricas "A1", "A2" y
20 "B1", "B2", pueden ser caracterizadas de forma no ambigua por una persona experta en la materia, utilizando métodos conocidos tales como, por ejemplo, difracción por Rayos X.
Para la síntesis de los presentes compuestos, se hace referencia al documento WO 2005/070924.
25 En lo que sigue, Rt significa tiempo de retención (en minutos) según se obtiene en el análisis e LCMS.
PARTE EXPERIMENTAL
En lo que sigue, el término "M.P." significa punto de fusión, "THF" significa tetrahidrofurano, "EtOAc" significa etil
30 acetato, "MeOH" significa metanol, "DME" significa dimetil éter, "DIPE" significa diisopropil éter, "DMF" significa N,Ndimetilformamida, "Et3N" significa trietilamina, "Pd(PPh)4" significa tetracis(trifenilfosfina) paladio, "CDI" significa 1,1'carbonilbis-1H-imidazol.
A. Preparación de los productos intermedios
35 Ejemplo A1
Preparación del producto intermedio 1
Se añadió benzenopropanolcloruro (0,488 ml) gota a gota, a temperatura ambiente, a una solución de 4bromobenzenamina (0,407 moles) en Et3N (70 ml) y CH2Cl2 (700 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente
45 durante la noche. La mezcla fue vertida en agua y concentrada en NH4OH, y extraída con CH2Cl2. La capa orgánica fue secada (MgSO4), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue cristalizado a partir de dietil éter. El residuo (119,67 g) fue extraído en CH2Cl2 y lavado en HCl 1N. La capa orgánica fue secada (MgSO4), filtrada, y el solvente fue evaporado. Producción: 107,67 g de producto intermedio 1.
50 Ejemplo A2
Preparación del producto intermedio 2
55 Producto intermedio 2
La reacción fue realizada dos veces. Se añadió POCl3 (1,225 moles) gota a gota, a 10 ºC, a DMF (0,525 moles). A continuación, el producto intermedio 1 (0,175 moles) fue añadido a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante la noche a 80 ºC, vertida sobre hielo y extraída con CH2Cl2. La capa orgánica fue secada (MgSO4), filtrada, y el solvente fue evvap0orado, produciendo 77,62 g (67%) de producto intermedio 2. El producto fue utilizado sin
5 purificación adicional.
Ejemplo A3
Preparación del producto intermedio 3 10
Producto intermedio 3
Una mezcla de producto intermedio 2 (0,233 moles) en CH3ONa (30%) en MeOH (222,32 ml) y MeOH (776 ml), fue
15 agitada y sometida a reflujo durante la noche, a continuación vertida sobre hielo y extraída con CH2Cl2. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO4), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2Cl2/ciclohexano 20/80 y a continuación 100/0; 20-45 μm). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. Producción: 25 g (33%) de producto intermedio 3 (M.P.: 84 ºC).
20 Ejemplo A4
a) Preparación de productos intermedios 4 y 5
Una mezcla de cloruro de aluminio (34,3 g, 0,257 moles) y 3-cloropropanoil cloruro (29,7 g, 0,234 moles) en 1,2 dicloroetano (150 ml) fue agitada a 0 ºC. Se añadió una solución de naftaleno (30 g, 0,234 moles) en 1,2
30 dicloroetano (50 ml). La mezcla fue agitada a 5 ºC durante 2 horas y vertida sobre agua de hielo. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO4), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (56 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: ciclohexano/ CH2Cl2: 60/40; 20-45 μm). Se recogieron dos fracciones y el solvente fue evaporado para obtener el DIPE para obtener el producto intermedio 5 (8,2 g, 16%, M.P.: 68 ºC) a modo de un sólido amarillo pálido.
35 El siguiente producto intermedio fue preparado de acuerdo con el procedimiento anterior:
- Producto intermedio 41
- El residuo (20,0 g) fue utilizado para la siguiente etapa sin purificación adicional.
- Producto intermedio 41
b) Preparación del producto intermedio 6
Producto intermedio 6
Se añadió cloruro de aluminio (0,3 moles) cuidadosamente a 1,3-difluorobenzeno (0,26 moles) y se calentó con agitación vigorosa hasta 50 ºC. Se añadió 3-cloropropanoil cloruro (0,26 moles) gota a gota durante un período de 15 minutos a 40 ºC (enfriado sobre hielo) y la mezcla fue agitada a 50 ºC. La mezcla fue vertida en agua (250 ml), hielo (250 g), y HCl (25 ml) y se agitó durante 20 minutos. El precipitado formado fue separado mediante filtrado y
5 extraído con CH2Cl2 y agua. Producción: 40 g de producto intermedio 6 (75%).
Ejemplo A5
a) Preparación del producto intermedio 7 10
Producto intermedio 7
Una mezcla de producto intermedio 4 (3 g; 0,0137 moles), N-benzilmetil amina (2 ml; 0,0150 moles) en acetonitrilo
15 (100 ml), fue agitada a 80 ºC durante 2 horas. Se añadió agua a temperatura ambiente. La mezcla fue extraída con CH2Cl2. La capa orgánica fue separada y secada (MgSO4), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (6 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2Cl2/MeOH: 97/3; 20-45 μm) para obtener un aceite. Producción: 4,2 g de producto intermedio 7.
20 El siguiente producto intermedio fue preparado de acuerdo con el procedimiento anterior:
- El residuo (22,5 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente:
- Producto intermedio 42
- CH2Cl2/MeOH: 98/2; 20-45 μm) para obtener un
- aceite. Producción: 5,1 g de producto intermedio 42 (17%).
- Producto intermedio 42
b) Preparación de producto intermedio 8
25 Producto intermedio 8
Una mezcla de producto intermedio 6 (0,015 moles), N-etilbenzenometanamina (0,016 moles) y K2CO3 (0,016 moles) en acetonitrilo (30 ml), fue agitada a 70 ºC durante 2 horas, vertida en H2O y extraída con CH2Cl2. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO4), filtrada, y el solvente fue evaporado. Producción: 4 g de producto
30 intermedio 8 (88%).
Ejemplo A6
a) Preparación del producto intermedio 9 35
Producto intermedio 9
Se añadió n-butil litio (0,0075 moles) a -20 ºC a una solución de diisopropilamina (0,0075 moles) en THFF (50 ml). La mezcla fue enfriada a -70 ºC. Se añadió producto intermedio 3 (0,0062 moles). La mezcla fue agitada a -70 ºC 5 durante 1 hora y 30 minutos. Se añadió producto intermedio 7 (0,0075 moles). La mezcla fue agitada a -70 ºC durante 1 hora y 30 minutos. Se añadió H2O. La mezcla fue extraída con CH2Cl2. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO4), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (3 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: ciclohexano/EtOAc 90/10; 15-40 μm). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. Producción 1,5 g de una mezcla de dos diastereoisómeros (38%), es decir, el producto
10 intermedio 9.
El siguiente producto intermedio fue preparado de acuerdo con el procedimiento anterior:
- El residuo (7,5 g) fue purificado mediante
- cromatografía de columna sobre gel de sílice
- Producto intermedio 43
- (eluente: ciclohexano/EtOAc 92/8; 15-40 μm). Las fracciones puras fueron evaporadas. Producción:
- 3,25 g de producto intermedio 43, una mezcla de
- dos diastereoisómeros (55%, mezcla de
- diastereoisómeros: 65/35).
- Producto intermedio 43
b) Preparación de producto intermedio 10
Producto intermedio 10
Se añadió n-butil litio (0,0075 moles) a -20 ºC, a una solución de diisopropilamina (0,0075 moles) en THF (50 ml). La
20 mezcla fue enfriada a -70 ºC. Se añadió producto intermedio 3. La mezcla fue agitada a -70 ºC durante 1 hora y 30 minutos. Se añadió 4-[metil(fenilmetil) amino]-1-fenil- 1-butanona (0,0073 moles). La mezcla fue agitada durante 1 hora y 30 minutos. Se añadió H2O. La mezcla fue extraída con CH2Cl2. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO4), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (4,9 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: 100% CH2Cl2; 15-40 μm). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue
25 evaporado, produciendo 1,43 g de producto intermedio 10 (40%, mezcla de diastereoisómeros: 60/40).
Los siguientes productos intermedios fueron preparados de acuerdo con el procedimiento anterior:
- Producto intermedio 19
- El residuo (6,4 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2Cl2/ciclohexano 85/15; 15-40 μm). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 0,81 g del producto intermedio como una mezcla de diastómeros (44/56) (17%).
- Producto intermedio 19
- Producto intermedio 20
- El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: ciclohexano/ EtOAc 95/5; 15-440 μm). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. Producción: 0,55 g del producto intermedio como una mezcla de diastereoisómeros (12%).
- Producto intermedio 20
- El resido fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: ciclohexano/
- Producto intermedio 21
- EtOAc 95/5; 15-40 μm). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, para proporcionar 0,34 g del producto intermedio como una mezcla de diastereoisómeros (7%).
- Producto intermedio 21
- El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: ciclohexano/
- Producto intermedio 22
- EtOAc 95/5; 15-40 μm). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 0,80 g del producto intermedio como una mezcla de diastereoisómeros (13%).
- Producto intermedio 22
- El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: ciclohexano/ EtOAc 80/20; 15-40 μm). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo (1,3 g9 fue purificado mediante
- Producto intermedio 23
- cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: acetonitrilo/NH4CO3, 0,5%, 95/5; kromasil). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado, obteniéndose 0,61 g del producto intermedio como una mezcla de diastereoisómeros (41/59) (18%).
- Producto intermedio 23
c) Preparación de productos intermedios 11 y 12
5 Producto intermedio 11 (dia A)
Producto intermedio 12 (dia B)
Se añadió n-butil litio (0,0075 moles) a -20 ºC, a una solución de diisopropilamina (0,0075 moles) en THF (50 ml). La
mezcla fue enfriada a -70 ºC. Se añadió producto intermedio 3 (0,00824 moles). La mezcla fue agitada a -70 ºC 10 durante 1 hora y 30 minutos. Se añadió producto intermedio 8 (0,0099 moles). La mezcla fue agitada ruante 1 hora y
30 minutos. Se añadió H2O. La mezcla fue extraída con CH2Cl2. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO4),
filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (5,4 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel
de sílice (eluente: CH2Cl2/ciclohexano 60/40; 15-40 μm). Se recogieron dos fracciones y el solvente fue evaporado.
Producción: 0,95 g de producto intermedio 11 como diastereoisómero A (15%, M.P.: 171 ºC, MH+ : 631, Rt: 11,24) y 15 0,83 g de producto intermedio 12 como diastereoisómero B (13%, MH+ : 631, Rt: 11,17).
Ejemplo A7
Preparación del producto intermedio 17 20
Producto intermedio 17
Producto intermedio 9 (1,58 mmoles), ácido 2-furanborónico (2,69 mmoles), Pd(PPh3)4 (0,158 mmoles), DME (30
5 ml), MeOH (10 ml) y K2CO3 (1,6 ml), fueron calentados bajo microondas (300 W, 68 ºC) durante 10 minutos. La mezcla fue enfriada, vertida en agua y extraída con EtOAc. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO4), filtrada, y solvente fue evaporado. El residuo (1,4 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: ciclohexano/ EtOAc 90/10; 15-40 μm). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. Producción: 0,47 g de producto intermedio 17 como mezcla de diastereoisómeros (60/40) (41%).
10 Ejemplo A8
a-1) Preparación de productos intermedios 13 y 14
Producto intermedio 14 (diastereoisómero B)
Se añadió 1-cloroetil cloroformato (15 ml) a temperatura ambiente a una mezcla de producto intermedio 9 (0,0023
20 moles) en 1,2-dicloroetano (30 ml). La mezcla fue agitada a 80 ºC durante 1 hora. El solvente fue evaporado. Se añadió MeOH (15 ml). La mezcla fue agitada y sometida a reflujo durante 30 minutos. El solvente fue evaporado. El residuo (*) (1,49 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 97/3/0,1; 15-40 μm). Se recogieron dos fracciones y el solvente fue evaporado. El primer residuo (0,23 g) fue cristalizado a partir de DIPE. El precipitado fue extraído por filtración, produciendo 0,168 g (13%)
25 de producto intermedio 13 (diastereoisómero A) (M.P.: 204 ºC). El segundo residuo (0,32 g) fue cristalizado a partir de DIPE. El precipitado fue extraído por filtrado y secado. Producción: 0,298 g (23%) de producto intermedio 14 (diastereoisómero B) (M.P.: 225 ºC).
Los siguientes productos intermedios fueron preparados de acuerdo con el procedimiento anterior. La purificación 30 del residuo resultante (*) está indicada para cada producto intermedio por separado.
- Producto intermedio 25 y Producto intermedio 26
- El residuo (1,2 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0,1; 15-40 μm). Se recogieron dos fracciones y el solvente fue evaporado. Producción: 0,047 g de producto intermedio 25 (diastereoisómero A) (6% MH+ : 491). El segundo residuo (0,08 g, 10%) fue cristalizado a partir de DIE. El precipitado fue extraído por filtración y secado. Producción: 0,031 g de producto intermedio 26 (diastereoisómero B) (4%, M.P.: 197 ºC) Producto intermedio 25 (diastereoisómero A) Producto intermedio 26 (diastereoisómero B)
- Producto intermedio 27 y Producto intermedio 28
- El residuo (1 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/01; 15-40 μm). Se recogieron dos fracciones y el solvente fue evaporado. Producción: 0,105 g de producto intermedio 27 (diastereoisómero A) (15%, MH+ : 539, Rt: 2,48) y 0,11 g de producto intermedio 28 (diastereoisómero B) (16%, M.P.: 222 ºC) Producto intermedio 27 (diastereoisómero A) Producto intermedio 28 (diastereoisómero B)
- Producto intermedio 29 y Producto intermedio 30
- El residuo (0,5 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97/3,0,1; 10 μm). Se recogieron dos fracciones y el solvente fue evaporado. Producción: 0,11 g de producto intermedio 29 (diastereoisómero A) (24%, MH+ : 497) y 0,10 g de producto intermedio 30 (diastereoisómero B) (22%, MH+ : 497). Producto intermedio 29 (diastereoisómero A) Producto intermedio 30 (diastereoisómero B)
- Producto intermedio 31 y Producto intermedio 32
- El residuo (0,32 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 10 μm). Se recogieron dos fracciones y el solvente fue evaporado. Producción: 0,10 g de producto intermedio 31 (diastereoisómero A) (35%, MH+ : 493) y 0,4 g de producto intermedio 32 (diastereoisómero B) (14%, MH+ : 493). Producto intermedio 31 (diastereoisómero A) Producto intermedio 32 (diastereoisómero B)
- Producto intermedio 33 y Producto intermedio 34
- El residuo (0,9 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0,1; 10 μm). Se recogieron dos fracciones y el solvente fue evaporado. Producción: 0,09 g de producto intermedio 33 (diastereoisómero A) (15%, MH+ : 477, Rt: 5,56) y 0,08 g de producto intermedio 34 (diastereoisómero B) (13%, MH+ : 477, Rt: 5,27). Producto intermedio 33 (diastereoisómero A) Producto intermedio 34 (diastereoisómero B)
- Producto intermedio 35 y Producto intermedio 36
- El residuo (0,45 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0,1; 10 μm). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el solvente. Producción: 0,09 g de producto intermedio 35 (diastereoisómero A) (22%, MH+ : 529) y 0,12 g de producto intermedio 36 (diastereoisómero B) (30%, MH+ : 529). Producto intermedio 35 (diastereoisómero A) Producto intermedio 36 (diastereoisómero B)
- Producto intermedio 37 y Producto intermedio 38
- El residuo (0,63 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0,1; 15-40 μm). Se recogieron dos fracciones y el solvente fue evaporado. Producción: 0,08 g de producto intermedio 37 (diastereoisómero A) (15%, MH+ : 575, Rt: 6,70) y 0,06 g de producto intermedio 38 (diastereoisómero B) (12%, MH+ : 575). Producto intermedio 37 (diastereoisómero A) Producto intermedio 38 (diastereoisómero B)
- El residuo (0,92 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2Cl2/MeOH 95/5; 15-50
- Producto intermedio 39
- μm). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. Producción: 0,44 g de producto intermedio 39 (diastereoisómero A) (56%, MH+ : 541).
- Producto intermedio 39 (diastereoisómero A)
- El residuo (0,49 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0,1; 15-40 μm). Las fracciones puras
- Producto intermedio 40
- fueron recogidas y el solvente fue evaporado. Producción: 0,265 g de producto intermedio 40 (diastereoisómero B) (66%, MH+ : 541). Producto intermedio 40 (diastereoisómero B)
a-2) Preparación de productos intermedios 15 y 16
5 Producto intermedio 15 (A1)
Producto intermedio 16 (A2)
El producto intermedio 15 (diastereoisómero A) (0,9 g) fue purificado mediante cromatografía quiral sobre gel de sílice (eluente: 100% etanol). Se recogieron dos fracciones y el solvente fue evaporado. Producción: 0,420 g de 10 producto intermedio 15 (enantiómero A1) (M.P.: 161 ºC, MH+ : 541) y 0,397 g de producto intermedio 16 (enantiómero A2) (M.P.: 158 ºC, MH+ : 541).
a-3) preparación de productos intermedios 44 y 45 Producto intermedio 44 (dia A)
Producto intermedio 45 (dia B)
5 Una mezcla de producto intermedio 43 (preparado de acuerdo con A6.a) (1,5 g, 2,62 moles), formato de amonio (0,83 g, 0013 moles) y paladio sobre carbón (10%, 1,5 g) en metanol (30 ml), fue calentada bajo reflujo durante 1 hora. La capa orgánica fue extraída con etil acetato, separada, secada (MgSO4), filtrada, y el solvente fue evaporado. El residuo (1,3 g) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: MeOH/AcNH4: 60/40, kromasil C18, 5 μm). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado
10 produciendo dos fracciones. Producción: 0,14 g de producto intermedio 44 como diastereoisómero A (12%, MH+ : 403) y 0,26 g de producto intermedio 45 como diastereoisómero B (22%, MH+ : 403).
Ejemplo A9
15 Preparación de producto intermedio 18
Producto intermedio 18
20 Una mezcla del producto intermedio 39 preparado de acuerdo con el ejemplo A8.a-1) (0,0002 moles) y CDI (0,0003 moles) en THF (7 ml) fue agitada y sometida a reflujo durante 2 horas, vertida en H2O y extraída con CH2Cl2. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO4), filtrada, y el solvente fue evaporado. Producción: 0,15 g de producto intermedio 18.
B. Preparación de los compuestos
Ejemplo B1
30 Preparación del compuesto 1
Compuesto 1
35 Una mezcla de producto intermedio 13 (preparado de acuerdo con el ejemplo A8.a-1) (0,00009 moles) y formaldehido (0,0001 moles) en tolueno (5 ml) fue agitada a 80 ºC. La mezcla fue evaporada. El residuo (*) fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2Cl2/MeOH 99/1; 15-40 μm). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. Producción: 0,025 g de compuesto 1 (diastereoisómero A) (49%, M.P.: 112 ºC).
Los compuestos que siguen fueron preparados de acuerdo con el procedimiento anterior. La purificación del residuo 5 (*) se indica si es diferente de la purificación descrita en lo que antecede.
- Compuesto 2
- 0,068 g de diastereoisómero A (69%,MH+: 551, Rt: 4,98) Compuesto 2 (diastereoisómero A)
- Compuesto 3
- 0,11 g de diastereoisómero A (98%, MH+: 509, Rt: 6,48) Compuesto 3 (diastereoisómero A)
- Compuesto 4
- 0,08 g de diastereoisómero A (80%, MH+: 505, Rt: 5,83) Compuesto 4 (diastereoisómero A)
- Compuesto 5
- 0,082 g de diastereoisómero A (100%, MH+: 489, Rt: 3,70) Compuesto 5 (diastereoisómero A)
- Compuesto 6
- 0,082 g de diastereoisómero A (89%, MH+: 541, Rt: 4,15) Compuesto 6 (diastereoisómero A)
- Compuesto 7
- El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2Cl2/MeOH 99/1; 15-40 μm). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. Producción: 0,036 g de diastereoisómero B (71%, M.P.: 108 ºC) Compuesto 7 (diastereoisómero B)
- Compuesto 8
- 0,045 g de diastereoisómero B (88%, M.P.: 168 ºC) Compuesto 8 (diastereoisómero B)
- Compuesto 9
- 0,077 g de diastereoisómero B (61%, MH+: 551, Rt: 4,65) Compuesto 9 (diastereoisómero B)
- Compuesto 10
- 0,040 g de diastereoisómero B (100%, MH+: 505, Rt: 5,88) Compuesto 10 (diastereoisómero B)
- Compuesto 11
- 0,44 g de diastereoisómero B (72%, MH+: 489; Rt: 3,7) Compuesto 11 (diastereoisómero B)
- Compuesto 12
- 0,12 g de diastereoisómero B (98%, MH+: 541, Rt: 3,97) Compuesto 12 (diastereoisómero B)
- Compuesto 13
- 0,034 g de diastereoisómero B (90%, MH+: 587, Rt: 5,93) Compuesto 13 (diastereoisómero B)
- Compuesto 21
- 0,026 g de diastereoisómero A (40%, M.P. 201 ºC) Compuesto 21 (diastereoisómero A)
Ejemplo B2 Preparación de compuesto 14
Compuesto 14
Una mezcla de compuesto intermedio 30 (diastereoisómero B preparado de acuerdo con el ejemplo A8.a-1)
10 (0,00009 moles) y paraformaldehído (0,0001 moles) en tolueno (5 ml) fue agitada a 80 ºC. La mezcla fue evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2Cl2/MeOH 99/1; 15-40 μm). Las fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado. El residuo (0,11 g, 100%) fue cristalizado a partir de dietil éter. El precipitado fue extraído mediante filtrado y secado. Producción: 0,033 g de compuesto 14 (diastereoisómero B) (33%%, M.P.: 189 ºC).
15 Ejemplo B3
a) Preparación del compuesto 15
Compuesto 15
Una mezcla de compuesto 3 (diastereoisómero A preparado de acuerdo con el ejemplo B1) (0,1 mmoles) y yodometano (0,1 mmoles) en acetona (2 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El precipitado 25 fue filtrado, lavado con acetona y secado. Producción: 0,031 g de compuesto 15 (diastereoisómero A) (48%, M.P.: 211 ºC).
El compuesto que sigue fue preparado de acuerdo con el procedimiento anterior:
- Compuesto 16
- 0,046 g de diastereoisómero B (71%, M.P.: 195 ºC) Compuesto 16 (diastereoisómero B)
b) Preparación de compuesto 17
Compuesto 17
Una mezcla de compuesto 1 (0,139 mmoles) y yodometano (0,139 mmoles) en acetona (3 ml) fue agitada a 10 temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado fue filtrado, lavado con dietiléter y acetona, y secado. Producción: 0,060 g de compuesto 17 (diastereoisómero A) (76%; M.P. 2445 ºC).
El compuesto que sigue fue preparado de acuerdo con el procedimiento anterior:
- Compuesto 18
- 0,076 g de diastereoisómero B (96%, M.P.: 228 ºC) Compuesto 18 (diastereoisómero B)
15 c) Preparación de compuesto 19
Compuesto 19
20 Una mezcla de compuesto 1 (0,139 mmoles) y de yodoetano (0,209 mmoles) en acetona (3 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. El precipitado fue filtrado, lavado con dietiléter y acetona, y secado. Producción: 0,076 g de compuesto 19 (diastereoisómero A) (94%; M.P. 236 ºC).
El compuesto que sigue fue preparado de acuerdo con el procedimiento anterior:
- Compuesto 20
- 0,085 g de diastereisómero B (80%, M.P.: 215 ºC) Compuesto 20 (diastereoisómero B)
C. Métodos analíticos
5 Se registró la masa de los compuestos con LCMS (espectrografía de masas por cromatografía de líquido). Se utilizaron tres métodos que se describen en lo que sigue. Los datos están acumulados en la Tabla 1 de más abajo.
LCMS - método 1
10 Se llevó a cabo análisis LCMS (ionización de electropulverización en modo positivo, modo de exploración de 100 a 900 amu) sobre una columna Kromasil C18 (Interchim, Montluçon, FR; 5 μm, 4,6 x 150 mm) con una tasa de flujo de 1 ml/minuto. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 30% de acetato de amonio 6,5 mM + 40% acetonitrilo + 30% ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% acetonitrilo) para mover una condición de gradiente desde un 100% A
15 durante 1 minuto a un 100% B en 4 minutos, 100% B durante 5 minutos hasta 100% A en 3 minutos, y equilibrar con 100% A durante 2 minutos.
LCMS - método 2
20 Se llevó a cabo análisis LCMS (ionización de electropulverización tanto en exploración de modo positivo como negativo (por pulsos) desde 100 a 1000 amu) sobre una columna Kromasil C18 (Interchim, Montluçon, FR; 3,5 μm, 4,6 x 100 mm) con una tasa de flujo de 0,8 ml/minuto. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 35% de acetato de amonio 6,5 mM + 30% acetonitrilo + 35% ácido fórmico (2 ml); fase móvil B: 100% acetonitrilo) para recorrer una condición de gradiente desde 100% A durante 1 minuto hasta 100% B en 4 minutos, 100% B a una tasa
25 de flujo de 1,2 ml/minuto durante 4 minutos hasta 100% A a 0,8 ml/minuto en 3 minutos, y equilibrar con 100% A durante 1,5 minutos.
LCMS - método 3
30 Se llevó a cabo análisis LCMS (ionización de electropulverización tanto en exploración de modo positivo como negativo (por pulsos) desde 100 hasta 1000 amu) sobre columna Sunfire C18 (Waters, Millford, USA; 3,5 μm, 4,6 x 100 mm) con una tasa de flujo de 0,8 ml/minuto. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 35% acetato de amonio 6,5 mM + 30% acetonitrilo + 35% ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% acetonitrilo) para recorrer una condición de gradiente desde 100% A durante 1 minuto hasta 100% B en 4 minutos, 100% B a una tasa de flujo de
35 1,2 ml/minuto durante 4 minutos hasta 100% B en 4 minutos a 100% A 1 0,8 l/minuto en 3 minutos, y reequilibrar con 100% A durante 1,5 minutos.
Tabla 1: Pico precursor de LCMS Ejemplos farmacológicos
- Núm.
- Método LCMS
- Producto intermedio 11
- 1
- Producto intermedio 12
- 1
- Producto intermedio 27
- 3
- Producto intermedio 33
- 1
- Producto intermedio 34
- 1
- Producto intermedio 37
- 3
- Compuesto 2
- 3
- Compuesto 3
- 2
- Compuesto 4
- 2
- Compuesto 5
- 3
- Compuesto 6
- 3
- Compuesto 9
- 3
- Compuesto 10
- 2
- Compuesto 11
- 3
- Compuesto 12
- 3
- Compuesto 13
- 3
Preparación de suspensiones bacterianas para prueba de susceptibilidad
5 Las bacterias utilizadas en este estudio fueron cultivadas durante la noche en frascos que contenían 100 ml de Caldo de Mueller-Hinton (Becton Dickinson - cat. núm. 275730) en agua desionizada esterilizada, con agitación, a 37 ºC. Los cultivos (0,5 ml/tubo) fueron almacenados a -70 ºC hasta su uso. Se realizaron valoraciones de las bacterias en placas de micro-titulación y se determinaron las unidades de formación de colonias (CFUs). En general, se usó
10 un nivel de inoculación de aproximadamente 100 CFUs para la prueba de susceptibilidad.
Prueba de Susceptibilidad antibacteriana: Determinación de IC90
Ensayo de placa micro-concentrada
15 Placas de micro-titulación de plástico de 96 pocillos estériles, de fondo plano, se llenaron con 180 μl de agua desionizada, suplementada con 0,25% BSA. A continuación, soluciones cultivadas (7,8 x concentración de prueba final) de compuestos, fueron añadidas en volúmenes de 45 μl en la columna 2. Se realizaron diluciones en serie de 5 veces (45 μl en 180 μl) directamente en las placas micro-titulación desde la columna 2 hasta alcanzar la columna 11.
20 Muestras de control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 12) inóculo, fueron incluidas en cada placa microtitulación. Dependiendo del tipo de bacteria, aproximadamente 10 a 60 CFU por pocillo de inóculo de bacterias (100 TCID50), en un volumen de 100 μl en 2,8x medio de caldo de Mueller-Hinton, fueron añadidos a las filas A a H, excepto en la columna 12. El mismo volumen de medio de caldo sin inóculo fue añadido a la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos fueron incubados a 37 ºC durante 24 horas bajo una atmósfera normal (incubadora con válvula
25 de aire abierta y ventilación continua). Al final de la incubación, un días después de la inoculación, el crecimiento bacteriano fue cuantificado fluorométricamente. Por lo tanto, se añadió resazurin (0,6 mg/ml) en un volumen de 20 μl a todos los pocillos 3 horas después de a inoculación, y las placas fueron re-incubadas durante la noche. Un cambio de color de azul a rosa indicó el crecimiento de las bacterias. La fluorescencia fue leída en un fluorómetro controlado por ordenador (Cytofluor Biosearch) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de
30 emisión de 590 nm. El % de inhibición del crecimiento conseguido por los compuestos fue calculado de acuerdo con métodos estándar. El IC90 (expresado en μg/ml9 fue definido como el 90% de concentración inhibitoria para el crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Método de dilución de agar
35 Los valores MIC99 (la concentración mínima para obtener un 99% de inhibición de crecimiento bacteriano) pueden ser determinados realizando el método estándar de dilución de Agar de acuerdo con los estándares NCCLS* en los que los medios utilizados incluyen agar de Mueller-Hinton.
40 Instituto de estándares de laboratorio clínico. 2005. Métodos para pruebas de dilución de susceptibilidad antimicrobiana para bacterias que crecen aeróbicamente; estándar aprobado - sexta edición.
Ensayos de letalidad
45 La actividad bactericida o bacteriostática de los compuestos puede ser determinada en un ensayo de letalidad utilizando el método de microdilución de caldo*. En un ensayo de letalidad sobre Staphylococcus aureus S. aureus resistente a la meticilina (MRSA), el inóculo de partida de S. aureus y MRSA es de 106 CFU/ml en caldo de Muller Hinton. Los compuestos antibacterianos se usan a una concentración de 0,1 a 10 veces el MIC (es decir, el IC90 según fue determinado en el ensayo de crecimiento de cultivo). Las placas que contienen el microorganismo y los
50 compuestos de prueba son incubadas a 37 ºC. Después de 0, 4, 24 y 48 horas de incubación, se extrajeron muestras para la determinación de recuentos viables mediante dilución serie (10-1 a 10-6) en PBS estéril y recubrimiento (200 μl) sobre agar de Mueller Hinton. Las placas fueron incubadas a 37 ºC durante 24 horas y se determinó el número de colonias. Las curvas de letalidad pueden ser construidas representando el log10 de CFU por ml respecto al tiempo. Un efecto bactericida se define normalmente como 3-log10 de l a reducción en número de CFU por ml en comparación con el inóculo sin tratar. El efecto potencial de acarreo de los medicamentos se retira mediante diluciones en serie y el conteo de colonias a la dilución más alta utilizada para recubrimiento. No se
5 observó ningún efecto de acarreo en la dilución de 10-2 utilizada para recubrimiento. Esto da como resultado el límite de detección de 5 x 102 CFU/ml o <2,7 log CFU/ml.
Zurenko, G.E. et al. Actividades in vitro de U-100592 y U-100766, nuevos agentes antibacterianos de oxazolidinona. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
10 Determinación de niveles de ATP celular
Con el fin de analizar el cambio en la concentración total de ATTP celular (utilizando el kit de bioluminiscencia de ATP, Roche), se llevaron a cabo ensayos haciendo crecer un cultivo de S. aureus (ATCC29213) cultivado en frascos 15 de Mueller Hinton de 100 ml e incubado en un incubadora-agitador durante 24 horas a 37 ºC (300 rpm). Se midió OD405 nm y se calculó el CFU/ml. Se diluyeron los cultivos a 1 x 106 CFU/ml (concentración final para medición de ATP: 1 x 105 CFU/100 μl por pocillo) y se añadió compuesto de prueba de 0,1 a 10 veces el MIC (es decir, el IC90 según fue determinado en el ensayo de placa de micro-titulación). Se incubaron estos tubos durante 0, 30 y 60 minutos a 300 rpm y 37 ºC. Se usaron 0,6 ml de suspensión bacteriana procedente de los tubos con tapa a presión y
20 se añadieron a nuevos tubos eppendorf de 2 ml. Se añadieron 0,6 de reactivo de lisis celular (kit Roche), vórtice a máxima velocidad e incubación durante 5 minutos a temperatura ambiente. Enfriamiento sobre hielo. Se permitió que el luminómetro se calentara hasta 30 ºC (Luminoskan Ascent Labsystems con inyector). Se lleno una columna (= 6 pocillos) con 100 μl de la misma muestra. se añadieron 100 μl de reactivo de luciferasa a cada pocillo utilizando el sistema de inyector. Se midió la luminiscencia durante 1 segundo.
25 Tabla 2: Valores de IC90 (μg/ml) determinados de acuerdo con el ensayo de placa de micro-titulación significa Escherichia coli (ATCC35218); ECO 1403 significa Escherichia coli (ATCC1403); EFA 14506 significa Enterococcus faecalis (ATCC14506); EFA 29212 significa Enterococcus faecalis (ATCC29212); LMO 49594 significa Listeria monocytogenes (ATCC49594); PAE 27853 significa Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); SNU 33402 significa Streptococcus mutans (ATCC33402); SPN 6305 significa Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); SPY 8668 significa Streptococcus pyrogens (ATCC8668); STA 43300 significa Staphylococcus aureus (ATCC29213); STA RMETH significa Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) (un aislado clínico procedente de la Universidad de Antwerp). ATCC significa cultivo de tejido de tipo Americano.
- IC90 (μg/ml)
- Comp. nº
- STA SPN SPY SMU EFA LMO BSU ECO PAE STA STA STA EFA ECO ECO
- 29213
- 6305 8668 33402 29212 49594 43639 35218 27853 RMETIC 25923 43300 14506 1403 25922
- 8
- 12,7 12,7 12,7 12,7 12,7 12,7 10,0 12,7 12,7 40,00
- 10
- 12,7 1,1 10,1 12,7 12,7 10,1 2,5 12,7 50,5 12,7
- 3
- 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8
- 14
- 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8 12,8
- 6
- 13,6 2,7 13,6 13,6 13,6 13,6 54,1 13,6
- 12
- 13,6 12,1 10,8 10,8 13,6 13,6 13,6 13,6 13,6
- 7
- 13,9 13,9 13,9 13,9 13,9
- 13
- 14,8 13,2 14,8 14,8 14,8
- 5
- 48,9 10,9 8,7 24,5 48,9 48,9 48,9 48,9 48,9 48,9
- 11
- 48,9 4,9 19,5 48,9 48,9 48,9 48,9 48,9 48,9 48,9
- 4
- 50,5 1,0 20,1 20,1 50,5 25,3 50,5 50,5 50,5 50,5
- 9
- 55,1 4,9 55,1 55,1 55,1 55,1 55,1 55,1 55,1
- 2
- 55,1 5,5 55,1 55,1 55,1 55,1 55,1 55,1 55,1
- 1
- 55,4 5,5 44,0 44,0 55,4 44,0 44,0 44,0 55,4 55,4
- 18
- 2,3 1,8 1,8 1,8 2,0 2,3
- 17
- 1,8 1,8 1,8 1,8 2,0 2,3
- 19
- 0,4 0,5 1,8 1,8 3,7 2,3
- 20
- 0,5 1,8 2,1 1,8 4,6 2,3
- 16
- 1,9 5,2 1,9 2,1 2,6 1,7 10,5 41,6 10,5 2,1 1,9 41,6 2,1 13,2
- 15
- 1,86 2,3 1,9 1,9 2,1 2,1 2,1 41,6 9,3 1,9 2,1 9,3 2,1 10,5 10,5
- 21
- 14,8 14,8 14,8 14,8 14,8
Claims (14)
- REIVINDICACIONES1.- Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana, siendo dicho compuesto un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib)10 una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una amina cuaternaria del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma tautomérica del mismo o una forma N-óxido del mismo, en el que:R1 es hidrógeno, halo, haloalquil, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquil, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquil, alquiltioalquil, Ar15 alquil o di(Ar)alquil;p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;R2 es hidrógeno, hidroxi, mercapto, alquiloxi, alquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino o un radical de fórmulaen la que Y es CH2, O, S, NH o N-alquil;R3 es alquil, Ar, Ar-alquil, Het o Het-alquil;R4 es hidrógeno, alquil o benzil; 25 R5es hidrógeno, halo, haloalquil, hidroxi, Ar, alquil, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquil, alquiltioalquil, Ar-alquil o di(Ar)alquil; odos radicales R5 contiguos pueden ser tomados conjuntamente para formar junto con el anillo fenil al que están 30 unidos un naftil;r es un número entero 1, 2, 3, 4 ó 5; yR6 es hidrógeno, alquil, Ar o Het; 35 R7 es hidrógeno o alquil;R8es oxo; o 40 R7 y R8 forman juntos el radical –CH=CH-N=; Z es CH2 o C(=O);alquil es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico5 que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con hidroxi, alquiloxi u oxo;Ar es un homociclo elegido en el grupo del fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, cada uno de ellos opcionalmente10 sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, elegido cada sustituyen de manera independiente en el grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o di-alquilamino, alquil, haloalquil, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxil, alquiloxicarbonil, aminocarbonil, morfolinil y mono- o dialquilaminocarbonil;Het es un heterociclo monocíclico elegido en el grupo de N-fenoxipiperidinil, piperidinil, pirrolil, pirazolil, imidazolil,15 furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil y piridazinil; o un heterociclo bicíclico elegido en el grupo del quinolinil, quinoxalinil, indolil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2.3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil o benzo[1,3]dioxolil; pudiendo cada heterociclo monocíclico y bicíclico ser opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes, con cada sustituyente elegido independientemente en el grupo de halo, hidroxi, alquil o alquiloxi;20 halo es un sustituyente elegido en el grupo del flúor, cloro, bromo y yodo; yhaloaqluil es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que25 tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos halo;siempre que la infección bacteriana no sea una infección micobacteriana.30 2.- Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, halo, Ar, Het, alquil o alquiloxi.
- 3.- Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 es halo.35 4.- Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que p es igual a 1.
- 5.- Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es alquiloxi.
- 6.- Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es naftil o fenil, cada uno de 40 ellos opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes.
- 7.- Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el R4 es alquil.
- 8.- Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R5 es hidrógeno o halo.45 9.- Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que r es 1.
- 10.- Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R6 es hidrógeno.50 11.- Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es CH2
- 12.- Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ia).55 13.- Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno; halo; alquil; Ar o Het; R2 es alquiloxi; R3 es alquiloxi; R3 es naftil o fenil, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halo; R4 es alquil; R5 es hidrógenoo halo; R6 es hidrógeno; Z es CH2.
- 14.- Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la infección bacteriana es una 60 infección con una bacteria gram-positiva.
- 15.- Una combinación de (a) un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos siempre que los otros uno o más agentes antibacterianos no sean agentes antimicobacterianos, en la que la combinación está destinada a su uso en el65 tratamiento de una infección bacteriana siempre que la infección bacteriana no sea una infección micobacteriana.
- 16.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos siempre que los otros uno o más agentes antibacterianos no sean agentes antimicobacterianos, en el que la composición se destina a su5 uso en el tratamiento de una infección bacteriana siempre que la infección bacteriana no sea una infección micobacteriana.
- 17.- Un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana siempre que la infección bacteriana no sea una infección micobacteriana.10 18.- Un producto que contiene (a) un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos siempre que los otros uno o más agentes antibacterianos no sean agentes antimicobacterianos, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana siempre que la infección bacteriana no sea una15 infección micobacteriana.
- 19.- Un compuesto elegido deuna forma estereoquímicamente isomérica de los mismos o una forma N-óxido de los mismos.25 20.- Uso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, combinación según se reivindica en la reivindicación 15, composición según se reivindica en la reivindicación 16, compuesto según se reivindica en la reivindicación 17, o producto según se reivindica en la reivindicación 18, en el que la infección bacteriana es una infección con Estafilococos, Enterococos o Estreptococos.30 21.- Uso, combinación, composición, compuesto o producto según se reivindica en la reivindicación 20, en el que la infección bacteriana es una infección con Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA), estafilococos negativos de coagulasa resistentes a la meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina o Enterococcus faecium multi resistentes.35 22.- Uso, combinación, composición, compuesto o producto según se reivindica en la reivindicación 21, en el que la infección bacteriana es una infección con Staphylococcus aureus o con Streptococcus pneumoniae.
- 23.- Uso, combinación, composición, compuesto o producto según se reivindica en la reivindicación 22, en el que la infección bacteriana es una infección con Staphylococcus aureus (MRSA).
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