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ES2396567T3 - Agentes de contraste - Google Patents

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ES2396567T3
ES2396567T3 ES07709227T ES07709227T ES2396567T3 ES 2396567 T3 ES2396567 T3 ES 2396567T3 ES 07709227 T ES07709227 T ES 07709227T ES 07709227 T ES07709227 T ES 07709227T ES 2396567 T3 ES2396567 T3 ES 2396567T3
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ES
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bis
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hydroxy
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group
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ES07709227T
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English (en)
Inventor
Hanno Priebe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GE Healthcare AS
Original Assignee
GE Healthcare AS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0442—Polymeric X-ray contrast-enhancing agent comprising a halogenated group

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Abstract

Compuestos de la fórmula (I) en la que cada R1 son iguales o diferentes y denotan los restos de CH2-O-CH2-R3; R2 denota R1 o uno de los restos de alquilo C1-C4, CH2O(alquilo C1-C4) y OH, en el que el grupo puede portaruno o más grupos hidroxi; cada R3 son iguales o diferentes y denotan un resto alquileno C1-C4 que tiene sustituyentes α-hidroxi y ω-NR4 yen el que el grupo alquileno además puede estar hidroxilado; cada R4 son iguales o diferentes y denotan un átomo de hidrógeno o un resto de acilo; y cada R independientemente son iguales o diferentes y denotan un grupo fenilo triyodado en el que al menos uno delos grupos R está además sustituido por un grupo hidrófilo; y sus sales o isómeros ópticos activos

Description

Agentes de contraste
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a una clase de compuestos y a composiciones diagnósticas que contienen tales compuestos en los que los compuestos son compuestos que contienen yodo. Más específicamente los compuestos que contienen yodo son compuestos químicos que contienen un resto central alifático hidrófilo que permite el acomodamiento de tres o cuatro grupos de fenilo yodado unidos a los mismos.
La invención también se refiere al uso de tales composiciones diagnósticas como agentes de contraste en imágenes diagnósticas y en particular en imágenes por rayos X y a medios de contraste que contienen tales compuestos.
Descripción de la técnica relacionada
Todas las imágenes diagnósticas se basan en el logro de diferentes niveles de señales de diferentes estructuras dentro del cuerpo. Así, en las imágenes por rayos X, por ejemplo, para que una estructura corporal dada sea visible en la imagen, la atenuación de los rayos X por esa estructura debe diferir de la de los tejidos circundantes. La diferencia en la señal entre la estructura corporal y sus alrededores con frecuencia se denomina contraste y se han dedicado muchos esfuerzos a medios para potenciar el contraste en las imágenes de diagnóstico dado que cuanto mayor es el contraste entre una estructura corporal y sus alrededores mayor calidad tienen las imágenes y son de mayor valor para el profesional que lleva a cabo el diagnóstico. Además, cuanto mayor es el contraste menores son las estructuras corporales que pueden visualizarse en los procedimientos de imágenes, es decir, el aumento del contraste puede llevar a un aumento de la resolución espacial.
La calidad diagnóstica de las imágenes es ampliamente dependiente del nivel de ruido inherente en el procedimiento de imágenes, y la relación del nivel de contraste al nivel de ruido puede así observarse para representar un factor de calidad diagnóstica efectivo para imágenes diagnósticas.
El logro de mejoras en un factor de calidad diagnóstica tal ha sido durante mucho tiempo, y aún hoy lo es, un objetivo importante.
En técnicas tales como rayos, imágenes por resonancia magnética (IRM) y ultrasonido, un enfoque para mejorar el factor de calidad diagnóstica ha sido introducir materiales de potenciación del contraste formulados como medios de contraste en la región del cuerpo de la que se están tomando imágenes.
Por lo tanto, en ejemplos tempranos de rayos X los agentes de contraste eran sales de bario inorgánicas insolubles que potenciaban la atenuación de los rayos X en las corporales en las que se distribuían. Durante los últimos 50 años el campo de los agentes de contraste por rayos X ha estado dominado por los compuestos solubles que contienen yodo. Los medios de contraste disponibles comerciales que contienen agentes de contraste yodados normalmente se clasifican como monómeros iónicos tales como diatrizoato (comercializados por ej., bajo el nombre comercial Gastrografen™), dímeros iónicos tales como ioxaglato (comercializados por ej., bajo el nombre comercial Hexabrix™), monómeros no iónicos tales como iohexol (comercializados por ej., bajo el nombre comercial Omnipaque™), iopamidol (comercializados por ej., bajo el nombre comercial Isovue™), iomeprol (comercializados por ej., bajo el nombre comercial Iomeron™) y el dímero no iónico iodixanol (comercializado por ej., bajo el nombre comercial Visipaque™).
Los agentes de contraste de rayos X no iónicos comerciales utilizados con mayor amplitud se consideran seguros. Los medios de contraste que contienen agentes de contraste yodados se utilizan en más de 20 millones de exámenes por rayos X anualmente en los Estados Unidos y el número de reacciones adversas se considera aceptable. Sin embargo, dado que un examen por rayos X con contraste potenciado requerirá hasta aproximadamente 200 ml de medios de contraste administrados en una dosis total, existe una búsqueda continua por proporcionar medios de contraste mejorados.
La utilidad de los medios de contraste está ampliamente determinada por su toxicidad, por su eficacia diagnóstica, por los efectos adversos que puede tener sobre el individuo al que se le administra el medio de contraste, y por la facilidad de almacenamiento y la facilidad de administración. Dado que tales medios se utilizan convencionalmente para lograr un efecto terapéutico directo, generalmente es deseable proporcionar medios que tengan un efecto tan ínfimo como sea posible sobre los varios mecanismos biológicos de las células o el cuerpo dado que esto derivará en una menor toxicidad y un menor efecto clínico adverso. La toxicidad y los efectos biológicos adversos de un medio de contraste son contribuidos por los compuestos del medio de formulación, por ej., el solvente o vehículo como así también el agente de contraste propiamente dicho y sus componentes tales como iones para los agentes de contraste iónicos y también por sus metabolitos.
Los factores contribuyentes principales a la toxicidad del medio de contraste se identifican como la quimiotoxicidad del agente de contraste, la osmolaridad del medio de contraste y la composición iónica o su falta del medio de contraste.
Las características deseables de un agente de contraste yodado son baja toxicidad del compuesto propiamente dicho (quimiotoxicidad), baja viscosidad del medio de contraste en el que el compuesto se disuelve, baja osmolaridad del medio de contraste y un contenido elevado de yodo (frecuentemente medido en gramos de yodo por ml del medio de contraste formulado para administración). El agente de contraste yodado debe también ser completamente soluble en el medio de formulación, normalmente un medio acuoso, y permanecer en solución durante el almacenamiento.
Las osmolaridades de los productos comerciales, y en particular de los compuestos no iónicos son aceptables para la mayoría de los medios que contienen dímeros y monómeros no iónicos aunque aún hay lugar para mejoras. En la angiografía coronaria, por ejemplo, la inyección en el sistema circulatorio de una dosis en bolo de medio de contraste ha causado efectos colaterales severos. En este procedimiento el medio de contraste, en lugar de la sangre, fluye a través del sistema durante un período de tiempo breve, y las diferencias en la naturaleza química y físico-química del medio de contraste y la sangre que reemplaza pueden causar efectos adversos no deseables tales como arritmias, prolongación de QT y reducción en la fuerza de contracción cardíaca. Tales efectos se observan en particular con agentes de contraste iónicos en los que los efectos osmotóxicos se asocian con la hipertonicidad del medio de contraste inyectado. En particular se desean medios de contraste que sean isotónicos
o ligeramente hipotónicos con los fluidos corporales. Los medios de contraste poco osmolares tienen baja toxicidad renal, lo que es particularmente deseable. La osmolaridad es una función del número de partículas por unidad de volumen del medio de contraste formulado.
Para mantener el volumen de inyección de los medios de contraste lo más bajo posible es altamente deseable formular medios de contraste con alta concentración de yodo/ml, y aún mantener la osmolaridad de los medios en un nivel bajo, preferiblemente inferior o cercano a la isotonicidad. El desarrollo de los agentes de contraste monoméricos no iónicos y en particular dímeros de bis(triyodo-fenilo) no iónicos tales como iodixanol (patente EP 108638) ha proporcionado medios de contraste con osmotoxicidad reducida que permite lograr una concentración de yodo de contraste efectiva con una solución hipotónica, e incluso ha permitido la corrección del desbalance iónico por la inclusión de iones de plasma manteniendo aún el medio de contraste Visipaque™ a la osmolaridad deseada (documentos WO 90/01194 y WO 91/13636).
Los medios de contraste por rayos X a una concentración alta en yodo comercial tiene una viscosidad alta relativa que oscila de aproximadamente 15 a aproximadamente 60 mPas a temperatura ambiente. En general, los medios de contraste en los que el agente de potenciación del contraste es un dímero tienen una viscosidad más alta que los medios de contraste correspondientes en los que el agente de potenciación del contraste es el monómero correspondiente al dímero. Tales viscosidades altas pueden plantear problemas a los administradores del medio de contraste , requiriendo agujas con calibres relativamente grandes o alta presión aplicada, que son particularmente pronunciados en radiografía pediátrica y en técnicas radiográficas que requieren una administración en bolo rápida, por ej., en la angiografía.
Se han propuesto agentes de contraste por rayos X de alto peso molecular, por ej., polímeros con grupos fenilo triyodados sustituidos injertados sobre el polímero, véanse los documentos EP 354836, EP 436316 y US 5019370. Además, los documentos WO 9501966, EP 782563 y la Patente de los Estados Unidos 5817873 versan sobre compuestos que tienen, por ej., 3 y 4 grupos fenilo triyodados sustituidos dispuestos linealmente o alrededor de un núcleo central. Sin embargo, ninguno de estos compuestos propuestos está en el mercado.
Además, J.P. Weichert et al: "Potential tumor or organ-imaging agents. 27. Polyiodinated 1,3-disubstituted and 1,2,3-trisubstituted triacylglycerols" J. Med. Chem. 1986, 29, 2457-2465, XP002435432, desvelan triacilgliceroles poliyodados como agentes de imágenes. Sin embargo, los compuestos sugeridos tienen estructuras diferentes a las sugeridas en la presente solicitud. E. Felder et al. "Radiopaque contrast media" FARMACO, EDIZIONE SCIENTIFICA, vol. 28, no. 11, 1973, páginas 912-924, revelan compuestos diméricos yodados como agentes de diagnóstico. Los compuestos difieren de los compuestos de la presente solicitud en que tienen únicamente dos grupos fenilo triyodados y en que no tienen un grupo alfa-hidroxi en la cadena equivalente de R3.
Por lo tanto, aún existe un deseo por desarrollar agentes de contraste que resuelvan uno o más de los problemas discutidos con anterioridad. Tales agentes idealmente deberían tener propiedades mejoradas sobre los compuestos solubles que contienen yodo en una o más de las siguientes propiedades: toxicidad renal, osmolaridad, viscosidad, solubilidad, volúmenes de inyección/concentración de yodo y atenuación/dosis de radiación.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos útiles como medios de contraste que tienen propiedades mejoradas sobre los medios conocidos con respecto a al menos uno de los siguientes criterios: osmolaridad (y, por lo tanto, toxicidad renal), viscosidad, concentración de yodo y solubilidad. Los medios de contraste comprenden compuestos de potenciación del contraste que contienen yodo en los que los compuestos que contienen yodo son compuestos químicos que contienen un resto alifático hidrófilo central, lo que permite el acomodamiento de tres o cuatro grupos de fenilo yodado unidos a los mismos. Los compuestos de potenciación del contraste que contienen yodo pueden sintetizarse a partir de materiales de inicio comercialmente disponibles y relativamente económicos.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de potenciación del contraste son compuestos químicos sintéticos de fórmula (I)
en la que
cada R1 son iguales o diferentes y denotan los restos CH2-O-CH2-R3; R2 denota R1 o uno de los restos de alquilo C1-C4, CH2O(alquilo C1-C4), y OH, en el que el grupo puede portar uno o más grupos hidroxi;
10 cada R3 son iguales o diferentes y denotan un resto de alquileno C1-C4 que tiene sustituyentes a-hidroxi y m-NR4 y en el que el grupo alquileno además puede estar hidroxilado;
cada R4 son iguales o diferentes y denotan un átomo de hidrógeno o un resto de acilo; y
cada R independientemente son iguales o diferentes y denotan un grupo fenilo triyodado, preferiblemente un grupo fenilo 2,4,6 triyodado, además sustituido por un grupo, dos grupos R5 en los que cada R5 son iguales o
15 diferentes y denotan un átomo de hidrógeno o un resto hidrófilo no iónico, con la condición de que al menos un grupo R5 en el compuesto de la fórmula (I) sea un resto hidrófilo;
y sus sales o isómeros ópticos activos.
En la fórmula (I) cada uno de los tres grupos R1 son preferiblemente iguales. Cuando R2 denota R1 entonces la totalidad de los cuatro grupos R1 son preferiblemente los mismos.
20 El grupo R2 preferiblemente denota un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo éter hidroxilado, por ej., de la fórmula
-
CH2-O-CH2-CH(OH)-CH2OH.
El grupo R3 preferiblemente denota un grupo de la fórmula -CH(OH)-CH2-NR4 R en el que R4 y R tienen los significados anteriores y son preferiblemente iguales en todos los restos de R1 de la fórmula (I).
25 El grupo R4 también puede ser igual o diferente. En una realización preferida cada grupo R4 puede en forma independiente entre sí denotar residuos de ácidos orgánicos alifáticos , y en particular residuos de ácidos orgánicos alifáticos de 1 a 5 átomos de carbono tales como el ácido fórmico, restos de acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo y valerilo. También son posibles restos de acilo hidroxilado. En otra realización preferida todos los grupos R4 son iguales. En una realización preferida particular todos los grupos R4 son iguales y denotan el resto de
30 acetilo.
Los restos hidrófilos no iónicos de R5 pueden ser cualquier de los grupos no ionizantes convencionalmente utilizados para potenciar la solubilidad en agua. Los grupos adecuados incluyen ésteres, amidas y restos de amina que pueden estar además sustituidos. Los sustituyentes adicionales incluyen grupos alquilo C1-10 de cadena recta
o ramificada, preferiblemente grupos alquilo opcionalmente con uno o más restos de o CH
C1-5, CH2
35 reemplazados por átomos de oxígeno o nitrógeno y opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de un derivado de oxo, hidroxilo, amino o carboxilo, y átomos de azufre y fósforo sustituidos por oxo. Los ejemplos particulares incluyen polihidroxialquilo, hidroxi-alcoxialquilo y hidroxipolialcoxialquio y tales grupos unidos al grupo fenilo vía un vínculo de amida tal como grupos hidroxi-alquilaminocarbonilo, N-alquilhidroxialquilaminocarbonilo y bis-hidroxialquilaminocarbonilo.
40 En una realización preferida los restos hidrófilos contienen 1 a 6 grupos hidroxi, preferiblemente 1 a 3 grupos hidroxi.
Se prefieren los grupos R5 de las fórmulas enumeradas a continuación: -CONH-CH2-CH2-OH -CONH-CH2-CHOH-CH2-OH -CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH 5 -CONH-CH-(CH2 -OH)2 -CON-(CH2-CH2-OH)2 -CONH2 -CONHCH3 -NHCOCH2OH 10 -N(COCH3)H -N(COCH3)alquilo C1-3 -N(COCH3) -mono, bis o tris-hidroxialquilo C1-4 -N(COCH2OH) -hidrógeno, mono, bis o tris-hidroxialquilo C1-4
-
N(CO-CHOH-CH2OH) - hidrógeno, mono, bis o alquilo C1-4 trihidroxilado. 15 -N(CO-CHOH-CHOH-CH2OH) -hidrógeno, mono, bis o alquilo C1-4 trihidroxilado.
-N(COCH2OH)2 -CON (CH2-CHOH-CH2-OH) (CH2-CH2-OH) -CONH-C (CH2 -OH)3 y -CONH-CH (CH2-OH) (CHOH -CH2-OH).
20 Más preferiblemente los grupos R5 serán iguales o diferentes y denotarán uno o más restos de las fórmulas-CON (CH3)CH2-CHOH-CH2OH, -CONH-CH2-CHOH-CH2-OH, -CONH-CH-(CH2-OH)2, -CON-(CH2-CH2-OH)2 o CONH-CH2-CHOH-CH2-OH, -NHCOCH2OH y - N(COCH2OH) -mono, bis o tris-hidroxialquilo C1-4, e incluso más preferiblemente todos los grupos R son iguales y denotan uno de estos restos.
Por lo tanto, las estructuras preferidas de acuerdo con la invención incluyen los compuestos de fórmulas (IIa), a 25 (IIh):
Los compuestos de la fórmula (I) lograrán una forma de estrella con los sustituyentes de fenilo yodado relativamente volúmenes llenando el área entre 3 o 4 brazos de la estrella. Por lo tanto, la molécula adoptará una forma relativamente redonda o globular. Las moléculas globulares normalmente tendrán una solubilidad potenciada en comparación con las moléculas similares con una estructura más plana.
En la concentración de yodo de 320 mg/ml, que es una concentración común para medios de contraste yodados comercialmente disponibles, la concentración del compuesto de la fórmula (I) será de aproximadamente 0,28 M (Molar) para compuestos con 3 grupos arilo yodados y aproximadamente 0,21 M para compuestos con 4 grupos arilo yodados. El medio de contraste también será hipo-osmolar en esta concentración de yodo, y esta es una propiedad ventajosa con respecto a la nefro-toxicidad del medio de contraste. También es posible añadir electrolitos al medio de contraste para reducir los efectos cardiovasculares como se explica en los documentos WO 90/01194 y WO 91/13636.
Los compuestos de la fórmula (I) también comprenden isómeros ópticos activos. Se incluyen tanto productos enantioméricamente puros como así también mezclas de isómeros ópticos.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse como agentes de contraste y pueden formularse con vehículos y excipientes convencionales para producir medios de contraste diagnósticos.
De esta manera, vista desde un aspecto adicional, la invención proporciona un agente diagnóstico y en particular un agente diagnóstico por rayos X que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se describe con anterioridad.
Además, la invención proporciona una composición diagnóstica que comprende un agente diagnóstico y en particular un agente diagnóstico por rayos X, de un compuesto de la fórmula (I) como se describe con anterioridad junto con al menos un vehículo o excipiente fisiológicamente tolerable, por ej., en solución acuosa para inyección opcionalmente junto con iones de plasma añadidos u oxígeno disuelto.
Además, la invención proporciona un uso del agente diagnóstico y la composición diagnóstica que contiene un compuesto de la fórmula (I) y el uso de los compuestos para la elaboración de un agente de contraste para uso en imágenes diagnósticas, en particular en imágenes por rayos X.
También se proporcionan procedimientos de diagnóstico y procedimientos de formación de imágenes, específicamente imágenes por rayos X, que comprenden la administración de compuestos de la fórmula (I) al cuerpo humano o animal, el examen del cuerpo con un dispositivo de diagnóstico y la compilación de los datos del examen, y, opcionalmente, el análisis de los datos y la obtención de un diagnóstico.
Alternativamente, en el procedimiento de diagnóstico se pre-administran al cuerpo humano y animal los compuestos de la fórmula (I).
La composición diagnóstica de la invención puede existir en una forma lista para uso de una concentración adecuada o en una forma concentrada para dilución antes de la administración. En general, las composiciones en una forma lista para uso tendrán concentraciones de yodo de al menos 100 mg I/ml, preferiblemente al menos 150 mg I/ml, con concentraciones de al menos 300 mg I/ml, por ej., siendo preferido 320 mg l/ml. Cuanto mayor es la concentración de yodo, mayor es el valor diagnóstico en la forma de una atenuación de los rayos X de los medios de contraste. Sin embargo, cuanto mayor es la concentración de yodo, mayor es la viscosidad y la osmolaridad de la composición. Normalmente, la concentración máxima de yodo para un medio de contraste dado se determinará por la solubilidad del agente de potenciación del contraste, por ej., el compuesto yodado y los límites tolerables para viscosidad y osmolaridad.
Con respecto a las composiciones o medios de agente de contraste que se administran por inyección o infusión, el límite superior deseado para la viscosidad de la solución a temperatura ambiente (20°C) es de aproximadamente 30mPas, sin embargo pueden tolerarse viscosidades de hasta 50 a 60 mPas y incluso mayores que 60 mPas. Con respecto a los medios de contraste dados por inyección en bolo, por ej., en procedimientos angiográficos, deben considerarse los efectos osmotóxicos y, preferiblemente, la osmolidad debería ser menor que 1 Osm/kg de H2O, preferiblemente menor que 850 mOsm/kg de H2O y más preferiblemente
aproximadamente 300 mOsm/kg de H2O.
Con los compuestos de la invención pueden lograrse tales objetivos viscosidad, osmolaridad y concentraciones de yodo.
De hecho, las concentraciones de yodo efectivas pueden alcanzarse con soluciones hipotónicas. Por lo tanto, también puede ser deseable generar la tonicidad de la solución por la adición de cationes de plasma de manera de reducir la contribución de la toxicidad que deriva de los efectos de desbalance posteriores a la inyección en bolo. Tales cationes deseablemente se incluirán en los intervalos sugeridos en los documentos WO 90/01194 y WO 91/13636.
En particular, la adición de iones de sodio y calcio para proporcionar un medio de contraste isotónico con sangre para todas las concentraciones de yodo es deseable y obtenible. Los cationes de plasma pueden proporcionarse en la forma de sales con contraiones fisiológicamente tolerables, por ej., cloro, sulfato, fosfato, carbonato de hidrógeno, etc., preferiblemente utilizándose aniones de plasma.
5 Los compuestos de fórmula general (I) pueden sintetizarse a partir de derivados de triepóxido o tetraepóxido y compuestos de fenilo triyodados que tienen una función de amina reactiva en un procedimiento de una etapa. Algunos triepóxidos y tetraepóxidos se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse a partir de epiclorohidrina y trioles o tetraoles de acuerdo con el procedimiento de T. Kida, M. Yokota, A. Masuyama, Y. Nakatsuji, M. Okahara: A facile synthesis of polyglycidyl ethers from polyols and epichlorohydrin. Synthesis, (5)
10 1993, 487-489. Son ejemplos de triepóxidos y tetraepóxidos los compuestos de las fórmulas:
Los grupos fenilo triyodados se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse a partir de procedimientos descritos o mencionados por ej., en los documentos WO95/35122 y WO98/52911. El compuesto triyodado preferido 5-amino-2,4,6-triyodo-N,N’-bis-(2,3-dihidroxipropil)-isoftalamida se encuentra comercialmente disponible por ej., a partir de Fuji Chemical Industries, Ltd. La producción de compuestos 5-N-acetilados y los
15 compuestos acilados correspondientes pueden lograrse por cualquier agente de acilación convencional tal como acetilación con anhídrido del ácido acético, como se describen en la Patente de los Estados Unidos 4250113.
El derivado de acilamino-triyodofenilo se disuelve en metanol acuoso en presencia de hidróxido alcalino. Opcionalmente, el pH inicial puede ajustarse con ácido bórico antes de la adición del triepóxido. La reacción se detiene por neutralización a un pH < 7 y el producto se aisla por HPLC preparativa.
El procedimiento general puede ilustrarse por los siguientes esquemas, en los que se producen los compuestos de fórmula (II):
A continuación, la invención se ilustrará en forma adicional con ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1.
5-(Acetil-{3-[2,2-bis-(3-{acetil-[3,5-bis-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triyodofenil]-amino}-2-hidroxi5 propoximetil)-butoxi]-2-hidroxi-propil}-amino)-N,N’-bis-(2,3-dihidroxi-propil)-2,4,6-triyodo-isoftalamida
El éter de trimetilolpropano de triglicidilo se encuentra comercialmente disponible a partir de Aldrich.
Se disolvió a 23-50°C 5-acetilamino-N,N’-bis-(2,3-dihidroxy-propil)-2,4,6-triyodo-isoftalamida (500 g, 669 mmol) en una solución de KOH (53,76 g, 958 mmol) en agua (539 ml) y metanol (254 ml). A la solución clara se añadió ácido bórico (36,05 g, 583 mmol) y se agitó durante 0,5-3 h. A 23-25°C se añadió éter de trimetilolpropano de
10 triglicidilo (34,14 g, 112,9 mmol) y se agitó durante 2 días. La reacción se detuvo por la adición de agua (900 ml) y neutralización con HCl acuoso al 18,4% a pH 4-5. Un precipitado blanco (material de inicio) se filtró y la torta de filtro se lavó con agua. Las sales se retiraron del filtrado por los intercambiadores iónicos Amberlite 200C e IRA67. La solución contiene un compuesto blanco porcentual de área de HPLC 28 (ca. 80 g) y el producto se aisló por HPLC preparativa.
15 HPLC/MS (TOF ES+, m/e): 2543,8 [M+H]+, 1272,4 [M+2H]2+.
RMN 1H (d6-DMSO): 8,7-8,1 (m, 6H, NH), 4,9-4,4 (m, 15H, OH + CH), 4,0-3,0 (m, CH2, CH), 2,2 & 1,8 (s, 9H, CH3-CO),
1,4 (m, 2H, C-CH2), 0,8 (t, 3H, CH3).
IR: 3262 (m), 2927 (w), 2874 (w), 1638 (s), 1546 (m), 1394 (m), 1253 (m), 1105 (m), 1036 (s), 978 (w).
20 Ejemplo 2.
5-(acetil-{3-[2,2-bis-(3-{acetil-[3,5-bis-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triyodofenil]-amino}-2-hidroxi
propoximetil)-propoxi]-2-hidroxi-propil}-amino)-N,N’-bis-(2,3-dihidroxi-propil)-2,4,6-triyodo-isoftalamida epichlorohydrin. Synthesis, (5) 1993, 487-489. Se disolvió a 23-50°C 5-acetilamino-N,N’-bis-(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-isoftalamida (500 g, 669 mmol) en una solución de KOH (49,08 g, 874 mmol) en agua (537 ml) y metanol (253 ml). A la solución clara se añadió ácido bórico (26,81 g, 433 mmol) y se agitó durante 0,5-3h. A 10°C se añadió éter de trimetiloletano de triglicidilo (32,4 g, 112,4 mmol) y se agitó durante 2 días. La reacción se detuvo por la adición de agua (1000 ml) y neutralización con HCl acuoso al 18,4% a pH 4-5. Un precipitado blanco (material de inicio) se filtró y la torta de filtro se lavó con agua. Las sales se retiraron del filtrado por los intercambiadores iónicos Amberlite 200C e IRA67. La solución contiene un compuesto blanco porcentual de área de HPLC 40 (ca. 110 g) y el producto se aisló por HPLC preparativa. HPLC/MS (TOF ES+,
m/e): 2529,9 [M+H]+, 1265,4 [M+2H]2+.
Ejemplo 3.
5-(Acetil-{3-[2,2-bis-(3-{acetil-[3,5-bis-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triyodofenil]-amino}-2-hidroxipropoximetil)-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-propoxi]-2-hidroxi-propil}-amino)-N,N’-bis-(2,3-dihidroxi-propil)-2,4,6triyodo-isoftalamida
El éter de trimetilolpropano de triglicidilo de tetraepóxido se preparó de acuerdo con el procedimiento de T. Kida,
M. Yokota, A. Masuyama, Y. Nakatsuji, M. Okahara: A facile synthesis of polyglycidyl ethers from polyols and epichlorohydrin. Synthesis, (5) 1993, 487-489. Se disolvió a 23-50°C 5-acetilamino-N,N’-bis-(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-isoftalamida (400 g, 535 mmol) en una solución de KOH (41,07 g, 731 mmol) en agua (431 ml) y metanol (203 ml). A la solución clara se añadió ácido bórico (21,55 g, 348 mmol) y se agitó durante 0,5-3h. A 10°C se añadió éter de pentaeritrol de triglicidilo (32,5 g, 90,3 mmol) y se agitó durante 1 día. Se añadió ácido bórico (3,67 g, 59 mmol) y la agitación continuó a 10ºC durante otro día. La reacción se detuvo por la adición de agua (600 ml) y neutralización con HCl acuoso al 18,4% a pH 4-5. Un precipitado blanco (material de inicio) se filtró y la torta de filtro se lavó con agua. Las sales se retiraron del filtrado por los intercambiadores iónicos Amberlite 200C e IRA67. La solución contiene un compuesto blanco porcentual de área de HPLC 7 (ca. 16 g) y
el producto se aisló por HPLC preparativa. HPLC/MS (TOF ES+ , m/e): 2619,7 [M+H]+, 1310,3 [M+2H]2+.
RMN 1H (d6-DMSO): 8,7-8,1 (m, 6H, NH), 4,9-4,2 (m, 17H, OH), 4,1-2,9 (m, 58H, CH2 & CH), 2,2 & 1,75 (s, 9H, CH3).
IR: 3266 (m), 2926 (w), 1641 (vs), 1552 (m), 1396 (m), 1258 (m), 1108 (s), 1038 (s), 979 (w).
Ejemplo 4.
5-(Acetil-{3-[2,2-bis-(3-{acetil-[3,5-bis-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triiodofenil]-amino}-2-hvdroxipropoximetil)-3-(3-{acetil-[3,5-bis-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-fenil]-amino}-2-hidroxi-propoxi)propoxi]-2-hidroxi-propil}-amino)-N,N’-bis-(2,3-dihidroxi-propil)-2,4,6-triiodo-isoftalamida
El éter de pentaeritrol de triglicidilo de tetraepóxido se preparó de acuerdo con el procedimiento de T. Kida, M. Yokota, A. Masuyama, Y. Nakatsuji, M. Okahara: A facile synthesis of polyglycidyl ethers from polyols and epichlorohydrin. Synthesis, (5) 1993, 487-489. Se disolvió a 23-50°C 5-acetilamino-N,N’-bis-(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-isoftalamida (400 g, 535 mmol) en una solución de KOH (41,07 g, 731 mmol) en agua (159 ml) y metanol (159 ml). A la solución clara se añadió ácido bórico (25,22 g, 407 mmol) y se agitó durante 0,5-3h. A 10°C se añadió éter de pentaeritrol de triglicidilo (32,5 g, 90,3 mmol) y se agitó durante 2 días. La reacción se detuvo por la adición de agua (1000 ml) y neutralización con HCl acuoso al 18,4% a pH 4-5. Un precipitado blanco (material de inicio) se filtró y la torta de filtro se lavó con agua. Las sales se retiraron del filtrado por los intercambiadores iónicos Amberlite 200C e IRA67. La solución contiene un compuesto blanco porcentual de área de HPLC 15 (ca. 45 g) y el producto se aisló por HPLC preparativa. HPLC/MS (TOF ES+ , m/e): 3348,8
[M+H]+, 1674,9 [M+2H]2+.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula (I)
    en la que
    5 cada R1 son iguales o diferentes y denotan los restos de CH2-O-CH2-R3;
    R2 denota R1 o uno de los restos de alquilo C1-C4, CH2O(alquilo C1-C4) y OH, en el que el grupo puede portar uno o más grupos hidroxi;
    cada R3 son iguales o diferentes y denotan un resto alquileno C1-C4 que tiene sustituyentes a-hidroxi y m-NR4 y en el que el grupo alquileno además puede estar hidroxilado;
    10 cada R4 son iguales o diferentes y denotan un átomo de hidrógeno o un resto de acilo; y
    cada R independientemente son iguales o diferentes y denotan un grupo fenilo triyodado en el que al menos uno de los grupos R está además sustituido por un grupo hidrófilo; y sus sales o isómeros ópticos activos.
  2. 2. Compuestos como se reivindican en la reivindicación 1 en los que R2 denota un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo éter hidroxilado preferiblemente de la fórmula -CH2-O-CH2-CH(OH)-CH2OH.
    15 3. Compuestos como se reivindican en las reivindicaciones 1 y 2 en los que cada R3 denota un grupo de la fórmula -CH(OH)-CH2-NR4 R.
  3. 4. Compuestos como se reivindican en las reivindicaciones 1 a 3 en los que R4 es igual o diferente y denota residuos de ácidos orgánicos alifáticos, preferiblemente de ácidos orgánicos alifáticos de 1 a 5 átomos de carbono tales como el ácido fórmico, restos de acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo y valerilo o sus restos de acilo
    20 hidroxilado correspondientes.
  4. 5.
    Compuestos como se reivindican en las reivindicaciones precedentes en las que todos los grupos R4 son iguales.
  5. 6.
    Compuestos como se reivindican en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en los que cada grupo R está sustituido por dos grupos R5 en los que cada R5 son iguales o diferentes y denotan un átomo de hidrógeno o
    25 un resto hidrófilo no iónico, con la condición de que al menos un grupo R5 en el compuesto de la fórmula (I) sea un resto hidrófilo.
  6. 7. Compuestos como se reivindican en la reivindicación 6 en los que cada R5 denota ésteres, amidas y restos de amina, opcionalmente además sustituidos por grupos alquilo de cadena recta o ramificada,
    C1-10 preferiblemente grupos alquilo opcionalmente con uno o más restos de CH2 o CH reemplazados por
    C1-5, 30 átomos de oxígeno o nitrógeno y opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de un derivado de oxo, hidroxilo, amino o carboxilo, y átomos de azufre y fósforo sustituidos por oxo.
  7. 8.
    Compuestos como se reivindican en la reivindicación 7 en los que cada R5 son restos hidrófilos que contienen 1 a 6 grupos hidroxi, preferiblemente 1 a 3 grupos hidroxi.
  8. 9.
    Compuestos como se reivindican en la reivindicación 8 en los que cada R5 puede ser igual o diferente y es
    35 grupo polihidroxialquilo, hidroxi-alcoxialquilo y hidroxipolialcoxialquio unido al grupo fenilo vía un vínculo de amida tal como grupos hidroxi-alquilaminocarbonilo, N-alquil-hidroxialquilaminocarbonilo y bishidroxialquilaminocarbonilo.
  9. 10. Compuestos como se reivindican en la reivindicación 6 en los que cada R5 es igual o diferente y está seleccionado de grupos de las fórmulas
    -CONH-CH2-CH2-OH -CONH-CH2-CHOH-CH2-OH -CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH -CONH-CH-(CH2 -OH)2
    5 -CON-(CH2-CH2-OH)2 -CONH2 -CONHCH3 -NHCOCH2OH -N(COCH3)H
    10 -N(COCH3)alquilo C1-3 -N(COCH3) -mono, bis o tris-hidroxialquilo C1-4 -N(COCH2OH) -hidrógeno, mono, bis o tris-hidroxialquilo C1-4 -N(CO-CHOH-CH2OH) - hidrógeno, mono, bis o alquilo C1-4 trihidroxilado. -N(CO-CHOH-CHOH-CH2OH) - hidrógeno, mono, bis o alquilo C1-4 trihidroxilado.
    15 -N(COCH2OH)2 -CON (CH2-CHOH-CH2-OH) (CH2-CH2-OH) -CONH-C (CH2 -OH)3 y -CONH-CH (CH2-OH) (CHOH -CH2-OH), preferentemente están seleccionados de grupos de las fórmulas -
    CON(CH3) CH2-CHOH-CH2OH, -CONH-CH2-CHOH-CH2-OH, -CONH-CH-(CH2-OH)2,-CON-(CH2-CH2-OH)2,
    20 -CONH-CH2-CHOH-CH2-OH, -NHCOCH2OH y -N(COCH2OH) -mono, bis o tris-hidroxialquilo C1-4.
  10. 11.
    Compuestos como se reivindican en la reivindicación 10 en los que cada R5 es igual y es -CONH-CH2CHOH-CH2-OH.
  11. 12.
    Compuestos como se reivindican en cualquiera de las reivindicaciones precedentes siendo 5-(Acetil-{3-[2,2
    25 bis-(3-{acetil-[3,5-bis-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triyodo-fenil]-amino}-2-hidroxi-propoximetil)-butoxi]-2hidroxi-propil}-amino)-N,N’-bis-(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-isoftalamida, 5-(Acetil-{3-[2,2-bis-(3-{acetil-[3,5bis-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triyodofenil]-amino}-2-hidroxi-propoximetil)-propoxi]-2-hidroxi-propil}amino)-N,N’
    bis-(2,3-dihidroxi-propil)-2,4,6-triyodo-isoftalamida, 5-(Acetil-{3-[2,2-bis-(3-{acetil-[3,5-bis-(2,3-dihidroxi
    30 propilcarbamoil)-2,4,6-triyodofenil]-amino}-2-hidroxi-propoximetil)-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-propoxi]-2hidroxipropil}-amino)-N,N’-bis-(2,3-dihidroxi-propil)-2,4,6-triyodo-isoftalamida, y 5-(Acetil-{3-[2,2-bis-(3-{acetil[3,5-bis-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triyodo-fenil]-amino}-2-hidroxi-propoximetil)-3-(3-{acetil-[3,5-bis(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triyodo-fenil]-amino}-2-hidroxi-propoxi)-propoxi]-2-hidroxi-propil}-amino)N,N’-bis-(2,3-dihidroxi-propil)-2,4,6-triyodo-isoftalamida.
    35 13. Una composición para diagnóstico por rayos X que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes junto con un vehículo o excipiente aceptable para uso farmacéutico.
  12. 14. Un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1-12 o una
    composición como se reivindica en la reivindicación 13 para su uso en un procedimiento de exámenes por 40 contraste por rayos X in vivo.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8535642B2 (en) 2008-02-27 2013-09-17 Ge Healthcare As Contrast agents
CN107665089B (zh) * 2010-08-12 2021-01-22 谷歌有限责任公司 触摸屏上的手指识别
JP7163406B2 (ja) 2018-04-12 2022-10-31 エスペーセーエム・エスアー （メタ）アクリル酸２－ジメチルアミノエチルの製造方法
EP4267630A1 (en) * 2020-12-28 2023-11-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Polysaccharides having improved radiocontrast properties
CN115368253B (zh) * 2021-05-21 2023-12-15 北京化工大学 一种含双对苯二胺结构的橡胶防老剂、制备方法、组合物及应用
US20250017956A1 (en) * 2023-07-06 2025-01-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Crosslinked hydrogels with enhanced radiopacity for medical applications

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3781338A (en) * 1971-02-08 1973-12-25 Mallinckrodt Chemical Works Nitrilotriacyltriimino-tris-(2,4,6-triiodobenzoic acid)compounds
FR2635327B1 (fr) 1988-08-10 1990-11-16 Guerbet Sa Polymeres iodes, a squelette dextrane, leurs procedes de preparation et leurs applications comme produits de contraste
US5019370A (en) 1989-07-10 1991-05-28 University Of Kentucky Research Foundation Biodegradable, low biological toxicity radiographic contrast medium and method of x-ray imaging
EP0436316A1 (en) 1989-12-08 1991-07-10 Milos Sovak X-ray contrast media for prolonged opacification
IT1245853B (it) * 1990-11-16 1994-10-25 Bracco Spa 1,3-bis(3-(mono o poliidrossi)acilamino-5-(mono o poliidrossi-alchil) aminocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoil-amino)-idrossi- o idrossi-alchil- propani, loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono
FR2703055B1 (fr) 1993-03-22 1995-07-07 Guerbet Sa Nouveaux composés polyiodés, leur préparation et leur utilisation en tant que produits de contraste pour la radiologie .
IT1264690B1 (it) 1993-07-08 1996-10-04 Bracco Spa Compositi oligomeri iodurati e composizioni diagnostiche contenenti gli stessi
AU3524195A (en) * 1994-09-22 1996-04-09 Guerbet S.A. Polyiodinated compounds, preparation and use thereof in x-ray radiology

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