ES2390598T3

ES2390598T3 - Dispositivos para la disgregación selectiva de tejido adiposo mediante enfriamiento controlado

Info

Publication number: ES2390598T3
Application number: ES10167756T
Authority: ES
Inventors: Richard Rox Anderson; Dieter Manstein
Original assignee: General Hospital Corp
Current assignee: General Hospital Corp
Priority date: 2002-03-15
Filing date: 2003-03-17
Publication date: 2012-11-14
Anticipated expiration: 2023-03-17
Also published as: US20070010861A1; DE60319207T2; HK1074378A1; DE60319207D1; US7367341B2; IL164115A; JP4896089B2; BR0308642A; IL221346B; CN102018591A; HK1150740A1; EP1917935B1; CN105030324A; CA2478887A1; SI3173042T1; US20130253493A1; ES2621521T3; JP4472996B2; IL164115A0; CN101669841A

Abstract

Dispositivo para la disgregación selectiva de células ricas en lípidos en un sujeto humano no lactante mediante enfriamiento, mientras, simultáneamente, se mantiene la piel del sujeto a una temperatura a la que no se disgregan las células no ricas en lípidos, y el dispositivo comprende: unos medios de enfriamiento (110), al menos un dispositivo de realimentación (120), y una unidad de control (105) en comunicación con al menos un dispositivo de realimentación (120), la unidad de control (105) configurada para controlar el funcionamiento de los medios de enfriamiento (110) para enfriar una región local de la piel del sujeto para enfriar las células ricas en lípidos hasta una temperatura de entre aproximadamente –10 ºC y aproximadamente 25 ºC para disgregar de manera selectiva las células ricas en lípidos de la región, mientras, simultáneamente, se mantiene la piel del sujeto a una temperatura a la que no se disgregan las células no ricas en lípidos, en el que los medios de enfriamiento (110) están adaptados para enfriar las células ricas en lípidos hasta una temperatura de entre aproximadamente –10 ºC y aproximadamente 25 ºC, y, en el que el dispositivo está configurado para modificar una forma de la región local para contornear una superficie de la región local en el interior del dispositivo.

Description

Dispositivos para la disgregación selectiva de tejido adiposo mediante enfriamiento controlado

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a dispositivos para su uso en la disgregación de células ricas en lípidos mediante un enfriamiento controlado. La presente invención también se refiere a un dispositivo para su uso en la puesta en práctica de los procedimientos para la disgregación selectiva de células ricas en lípidos mediante un enfriamiento controlado. Otros aspectos de la invención se describen en la siguiente memoria descriptiva, o resultan obvios a partir de la misma (y dentro del ámbito de la invención).

ANTECEDENTES

El tejido graso subcutáneo de los recién nacidos es extraordinariamente sensible al frío. En los recién nacidos, el contenido lipídico intracelular de las células grasas subcutáneas, o “adipocitos”, comprende índices elevados de triglicéridos con un alto grado de saturación. Incluso las temperaturas moderadamente frías pueden resultar perjudiciales para células que presenten un contenido lipídico con un alto grado de saturación, lo cual hace que el tejido graso subcutáneo del recién nacido sea vulnerable a la necrosis de los adipocitos tras la exposición al frío. La hipotermia del tejido graso subcutáneo puede dar lugar a la inflamación asociada de la dermis y/o epidermis. Por ejemplo, se sabe que los trastornos de la paniculitis por frío en recién nacidos producen dolorosas lesiones en la piel.

A medida que los recién nacidos maduran, la proporción de ácidos grasos saturados frente a insaturados entre los triglicéridos intracelulares de adipocitos disminuye de manera gradual. Al tener un contenido más elevado de ácidos grasos insaturados, están más protegidos contra el frío, y la incidencia de la paniculitis por frío disminuye de manera gradual. Para consultar artículos sobre el tema de la paniculitis por frío, véanse Epstein y col. (1970) New England J. of Med. 282(17): 966 –67; Duncan y col. (1966) Arch. Derm. 94: 722 –724; Kellum y col. (1968) Arch. Derm. 97: 372 –380; Samuel L. Moschella y Harry J. Hurley (1985) Diseases of the Corium and Subcutaneous Tissue, en Dermatology (W.B. Sanders Company): 1169 –1181; John C Maize (1998) Panniculitis In Cutaneous Pathology (Churchill Livingstone): 327 –344; Edward E. Bondei y Gerald S. Lazarus (1993) Disorders of Subcutaneous Fat (Cold Panniculitis). En Dermatology in General Medicine (McGraw-Hill, Inc.): 1333 –1334.

En adultos, el contenido lipídico intracelular varía entre tipos de célula. Por ejemplo, las células de la dermis y la epidermis son relativamente bajas en ácidos grasos insaturados en comparación con los adipocitos subyacentes que forman el tejido graso subcutáneo. Para consultar un artículo detallado sobre la composición del tejido graso en mamíferos, véase Albert E. Renold y George F. Cahill Jr. (1965) Adipose Tissue. En Handbook of Physiology (American Physiology Society): 170 –176. Por consiguiente, los diferentes tipos de células, por ejemplo, células ricas en lípidos y no ricas en lípidos, poseen distintos grados de susceptibilidad al frío. En general, las células no ricas en lípidos pueden soportar temperaturas más frías que las células ricas en lípidos.

Resultaría muy conveniente dañar los adipocitos del tejido graso subcutáneo, de manera selectiva y no invasiva, sin causar lesiones en el tejido dérmico y epidérmico circundante. Se sabe que se obtienen beneficios para la salud y cosméticos a partir de la reducción de tejido graso; no obstante, en procedimientos actuales tales como la liposucción, se emplean procedimientos invasivos con riesgos potenciales para la vida (por ejemplo, sangrado excesivo, dolor, choque séptico, infección e inflamación).

Los procedimientos actuales para la eliminación no invasiva de tejido graso subcutáneo incluyen el uso de energía radiante y soluciones enfriadoras. En las patentes de EE.UU. n.º 5.143.063, 5.507.790 y 5.769.879, se describen procedimientos para el uso de energía radiante para reducir tejido graso subcutáneo; no obstante, los niveles de energía aplicados resultan difíciles de controlar y a menudo se producen daños colaterales en la dermis y/o epidermis. Las soluciones enfriadoras propuestas en el documento WO 00/44346 no estabilizan las temperaturas superficiales de la piel y, por lo tanto, tampoco logran proteger de manera adecuada contra el daño colateral en la dermis y/o epidermis.

Un estudio previo llevado a cabo con cobayas describía la eliminación de tejido graso subcutáneo mediante criolesiones. S. Burge y R. Dawber (1990) Cryobiology 27: 153 –163. No obstante, este resultado se logró usando modalidades de enfriamiento relativamente agresivas (por ejemplo, nitrógeno líquido), que indujeron daños en la epidermis. Idealmente, la eliminación de tejido graso subcutáneo mediante enfriamiento no provocaría daños asociados en la epidermis.

Hasta el momento, no se conocían procedimientos y dispositivos de temperatura controlada para dañar de manera selectiva células ricas en lípidos (por ejemplo, adipocitos que forman el tejido graso subcutáneo) sin causar daños en células no ricas en lípidos (por ejemplo, dermis y/o epidermis).

En el documento GB 22 86 660, se describe un dispositivo de enfriamiento de la piel.

RESUMEN

La invención se define en las reivindicaciones independientes. Ahora se ha puesto de manifiesto que el tejido adiposo que comprende células ricas en lípidos se puede disgregar sin provocar lesiones en el tejido no rico en lípidos circundante (por ejemplo, tejido dérmico y/o epidérmico) mediante el control de la temperatura y/o la presión aplicadas a los respectivos tejidos.

Se desvela un procedimiento de enfriamiento para la disgregación selectiva de células ricas en lípidos en un sujeto humano no lactante que comprende la aplicación de un elemento enfriador próximo a la piel del sujeto para crear un gradiente de temperatura dentro de una región local que sea suficiente como para disgregar de manera selectiva y, por tanto, reducir las células ricas en lípidos de dicha región, y, simultáneamente, mantener la piel del sujeto a una temperatura en la que no se disgregan las células no ricas en lípidos próximas al elemento enfriador.

También se desvela un procedimiento para el tratamiento de una región del cuerpo de un sujeto para lograr una reducción deseada en el tejido adiposo subcutáneo, que comprende a) la aplicación de un elemento enfriador en un punto próximo a la piel del sujeto en la región en la que se desea la reducción del tejido adiposo subcutáneo para crear un gradiente de temperatura dentro de dicha región, que sea suficiente para disgregar de manera selectiva las células ricas en lípidos que se encuentran allí, y, simultáneamente, mantener la piel del sujeto a una temperatura en la que las células no ricas en lípidos próximas al elemento enfriador no se disgregan; b) la repetición de la aplicación del elemento enfriador en la piel del sujeto de la etapa (a) una pluralidad de veces hasta que se haya logrado la deseada reducción en el tejido adiposo subcutáneo.

Se describe un dispositivo para disgregar de manera selectiva células ricas en lípidos en un sujeto humano no lactante mediante enfriamiento, que comprende: unos medios para crear un gradiente de temperatura dentro de una región local de la piel del sujeto para disgregar de manera selectiva y, por tanto, reducir las células ricas en lípidos de la región, mientras, simultáneamente, se mantiene la piel del sujeto a una temperatura en la que no se disgregan las células no ricas en lípidos.

Se describe un aparato para la reducción local de células ricas en lípidos, que comprende un dispositivo de tratamiento accionable para recibir un agente enfriador; una fuente de agente enfriador conectada al dispositivo de tratamiento para suministrar dicho agente enfriador; una unidad de control conectada al dispositivo de tratamiento y la fuente de agente enfriador para controlar una temperatura de enfriamiento de dicho agente enfriador, en el que dicho dispositivo de tratamiento expone el tejido diana a dicho agente enfriador, que induce de manera selectiva daños en células ricas en lípidos de dicho tejido diana.

Se describe un aparato para la reducción local de células ricas en lípidos, que comprende unos medios para llevar un agente enfriador a una temperatura predeterminada; y unos medios para aplicar dicho agente enfriador al tejido diana, mediante el cual el agente enfriador induce de manera selectiva daños en las células ricas en lípidos de dicho tejido diana.

Estos y otros objetos y formas de realización se describen en la siguiente descripción detallada o resultan obvios a partir de la misma y dentro del alcance de la invención.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La figura 1A ilustra un sistema de tratamiento.

La figura 1B representa un diagrama que ilustra una configuración de la unidad de control.

La figura 1C representa un diagrama que muestra un elemento de enfriamiento/calentamiento.

La figura 1D ilustra un sistema de tratamiento de enfriamiento plano con un controlador de sonda.

La figura 2A ilustra un sistema de tratamiento para enfriar células ricas en lípidos dentro de un pliegue de piel.

La figura 2B ilustra un sistema de tratamiento para enfriar células ricas en lípidos dentro de un pliegue de piel con un controlador de sonda.

La figura 3A ilustra un sistema de tratamiento que incluye una unidad de aspiración.

La figura 4 ilustra un sistema de tratamiento que se combina con un sistema de aspiración para proporcionar el tratamiento de una zona aislada.

La figura 5A, B ilustra un sistema de tratamiento que puede encerrar circunferencialmente una masa del tejido diana.

La figura 6 representa una imagen de la superficie de la piel que muestra una hendidura tras 17 días en algunas zonas que coinciden con los sitios de exposición al frío.

La figura 7 representa la histología del tejido adiposo subcutáneo 17 días después de la exposición al frío (cerdo II, sitio E). La figura 7A muestra la vista de bajo aumento y la figura 7B muestra a vista de gran aumento.

La figura 8A, B representa el sitio C; 8C, D representa el sitio E; y 8E, F representa el sitio F; cada uno de los cuales muestra la histología del tejido adiposo subcutáneo 17 días después de la exposición al frío (cerdo II, sitios C, E y F).

La figura 9 representa una imagen del dispositivo usado para administrar el enfriamiento al cerdo III.

La figura 10A, B, C, D, E, F, G, H, I y J representa las gráficas de temperatura de los sitios de exposición 1, 2, 7, 11, 12, 13, 14, 15, 16 y 18 del cerdo III a diversas profundidades del tejido.

La figura 11 representa una imagen obtenida por ultrasonidos del sitio de ensayo 11, 3,5 meses después de la exposición.

La figura 12A, B representa la histología del sitio de ensayo 8, 6 días después de la exposición. La figura 12C, D representa la histología del sitio de ensayo 9 (control).

La figura 13A, B, C, D y E representa unas secciones transversales macroscópicas a través del centro de los sitios de ensayo 1, 3, 11, 12 y 18, 3,5 meses después de la exposición.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La presente memoria descriptiva se refiere a un procedimiento para la reducción local del tejido adiposo, que comprende la aplicación de un elemento enfriador a un sujeto a una temperatura suficiente para disgregar de manera selectiva células ricas en lípidos, en el que la temperatura no produce efectos no deseados en células no ricas en lípidos. Preferentemente, el elemento enfriador contiene o está conectado a un agente enfriador.

Se desvela un procedimiento de enfriamiento para la disgregación selectiva de células ricas en lípidos en un sujeto humano no lactante, que comprende la aplicación de un elemento enfriador en un punto próximo a la piel del sujeto para crear un gradiente de temperatura dentro de una región local que sea suficiente para disgregar de manera selectiva y, por tanto, reducir las células ricas en lípidos de dicha región, y, simultáneamente, mantener la piel del sujeto a una temperatura en la que no se disgreguen las células no ricas en lípidos próximas al elemento enfriador.

También se desvela un procedimiento para el tratamiento de una región del cuerpo de un sujeto para lograr una reducción deseada en el tejido adiposo subcutáneo, que comprende a) la aplicación de un elemento enfriador en un punto próximo a la piel del sujeto en la región en la que se desea la reducción del tejido adiposo subcutáneo para crear un gradiente de temperatura dentro de dicha región, que sea suficiente para disgregar de manera selectiva las células ricas en lípidos que allí se encuentran, y, simultáneamente, mantener la piel del sujeto a una temperatura en la que las células no ricas en lípidos próximas al elemento enfriador no se disgregan; b) la repetición de la aplicación del elemento enfriador en la piel del sujeto de la etapa (a) una pluralidad de veces hasta que se haya logrado la deseada reducción en el tejido adiposo subcutáneo.

Los elementos enfriadores de la presente invención pueden contener agentes enfriadores en forma de sólido, líquido o gas. Los agentes enfriadores sólidos pueden comprender, por ejemplo, materiales que actúen como conductores térmicos, tales como metales, placas metálicas, vidrios, geles y hielo o hielos líquidos. Los agentes enfriadores líquidos pueden comprender, por ejemplo, suero fisiológico, glicerol, alcohol o mezclas de agua/alcohol. Cuando el elemento enfriador incluye un agente enfriador en circulación, la temperatura del agente enfriador es preferentemente constante. Se pueden combinar sales con mezclas líquidas para obtener las temperaturas deseadas. Entre los gases, se pueden incluir, por ejemplo, aire frío o nitrógeno líquido.

En una forma de realización, los elementos enfriadores se pueden aplicar de tal manera que se establezca un contacto directo con un sujeto, a través del agente o bien del elemento. En otra forma de realización, se establece un contacto directo únicamente a través del agente. En otra forma de realización más, no se establece un contacto directo a través del agente o del elemento; el enfriamiento se lleva a cabo mediante la colocación proximal del elemento y/o el agente enfriador.

Preferentemente, la temperatura del agente enfriador es inferior a aproximadamente 37 ºC, pero no inferior a –196 ºC (es decir, la temperatura del nitrógeno líquido).

Preferentemente, el intervalo de temperatura del elemento enfriador administrado se sitúa entre aproximadamente 40 ºC y –15 ºC, aún más preferentemente entre 4 ºC y –10 ºC si el agente enfriador es un líquido o un sólido. Por lo general, el elemento enfriador se mantiene preferentemente a una temperatura media de entre aproximadamente –15 ºC y aproximadamente 35 ºC, 30 ºC, 25 ºC, 20 ºC, 15 ºC, 10 ºC o 5 ºC; aproximadamente –10 ºC y aproximadamente 35 ºC, 30 ºC, 25 ºC, 20 ºC, 15 ºC, 10 ºC o 5 ºC; aproximadamente –15 ºC y aproximadamente 20 ºC, 15 ºC, 10 ºC o 5 ºC.

El elemento y/o agente enfriador se pueden aplicar durante un periodo de hasta dos horas. Preferentemente, el elemento enfriador se aplica entre 1 y 30 minutos. El elemento enfriador se puede aplicar durante al menos cien milisegundos (vg., se contemplan duraciones más cortas, por ejemplo, con pulverizadores). Por ejemplo, se puede aplicar nitrógeno líquido en intervalos muy cortos (por ejemplo, de aproximadamente 1 segundo), repetidamente (por ejemplo, aproximadamente de 10 a 100 veces) y entre aplicaciones, se mantiene una temperatura que no provoque daños epidérmicos (por ejemplo, de aproximadamente 0 ºC a –10 ºC, dependiendo de la duración de la exposición). En un régimen de enfriamiento moderado, por ejemplo, el nitrógeno líquido se puede pulverizar desde cierta distancia (por ejemplo, desde aproximadamente 10 a 30 cm), en el que parte de las gotitas de nitrógeno líquido se evaporan durante la pulverización y/o se mezcla con el aire del entorno.

Los elementos y/o agentes enfriadores de la presente invención se aplican, por ejemplo, en la superficie de la piel a través de un contacto directo o indirecto. La piel de un sujeto comprende la epidermis, la dermis o una combinación de ambas. El elemento y/o agente enfriador es un agente enfriador no tóxico cuando se aplica directamente a la superficie de la piel.

El elemento y/o agente enfriador se puede aplicar más de una vez, por ejemplo, en ciclos de repeticiones. El agente enfriador se puede aplicar a impulsos o de manera continua. El elemento y/o agente enfriador se pueden aplicar mediante todos los procedimientos convencionales conocidos en la técnica, incluida la aplicación tópica mediante un pulverizador si se encuentra en forma de líquido, gas o material sólido particulado. Preferentemente, la aplicación se lleva a cabo por medios externos; no obstante, los elementos y/o agentes enfriadores de la presente invención también se pueden aplicar de forma subcutánea mediante una inyección u otros medios convencionales. Por ejemplo, el agente enfriador puede aplicarse directamente al tejido subcutáneo y después retirarlo tras el contacto o bien dejarlo en el tejido subcutáneo para lograr el equilibrio térmico y, por lo tanto, el enfriamiento del tejido rico en lípidos (por ejemplo, una inyección subcutánea de un agente enfriador líquido o de pequeñas partículas enfriadoras, tales como gránulos o microesferas).

Preferentemente, los procedimientos de la presente memoria descriptiva son no invasivos (por ejemplo, procedimientos superficiales, laparoscópicos o tópicos que no requieran técnicas quirúrgicas invasivas).

El elemento y/o agente enfriador se puede aplicar a una zona definida o a múltiples zonas. La distribución espacial del elemento y/o agente enfriador se puede controlar según sea necesario. Por lo general, la dimensión de la superficie (por ejemplo, donde el agente enfriador está en contacto con la piel) debería ser al menos tres veces la profundidad del tejido graso subcutáneo que se escoja como diana para el enfriamiento. Preferentemente, el diámetro mínimo de la superficie es de al menos 1 cm2. Aún más preferentemente, el diámetro mínimo de la superficie es de entre 3 y 20 cm2. La determinación de la superficie óptima requerirá la variación rutinaria de varios parámetros. Por ejemplo, se pueden enfriar superficies más grandes, como por ejemplo aquellas que superan los 3500 cm2, de acuerdo con los procedimientos de la presente invención si se previene la hipotermia por otros medios. La hipotermia se puede prevenir compensando la transferencia de calor desde el cuerpo en otros sitios (por ejemplo, aplicando agua caliente en uno o más sitios adicionales). Se pueden emplear múltiples elementos enfriadores, por ejemplo, para hacer contacto con superficies más grandes (por ejemplo, mayores de 3500 cm2).

El elemento y/o agente enfriador puede seguir el contorno de la zona a la que se aplica. Por ejemplo, se puede usar un aparato flexible para seguir el contorno de la superficie en la que se aplica el enfriamiento. El aparato también puede modificar la forma de la superficie contactada, de tal manera que la superficie quede delimitada alrededor o dentro del agente enfriador o el aparato que contiene el agente enfriador tras el contacto. El elemento y/o agente enfriador puede contactar más de una superficie a la vez, por ejemplo, cuando la superficie está plegada y en contacto a cada lado con el elemento y/o agente enfriador para aumentar la eficiencia del enfriamiento.

Preferentemente, el elemento y/o agente enfriador sólido tiene una forma que mejora el intercambio de calor termodinámico (“intercambio térmico”) en la superficie contactada (por ejemplo, la superficie de la piel). Para mejorar la conducción, se puede usar un líquido en la superficie intermedia entre el agente enfriador sólido y la superficie contactada.

Cuando sea necesario, la aplicación del elemento y/o agente enfriador se puede combinar con el uso de agentes para el tratamiento del dolor, tal como un anestésico o analgésico (el enfriamiento, por sí solo, posee propiedades analgésicas, por lo que el uso de agentes para el tratamiento del dolor es opcional). Por ejemplo, se pueden aplicar anestésicos locales de forma tópica en el punto de contacto antes o después de la aplicación del agente enfriador o bien durante la misma. Cuando sea necesario, la administración sistémica del anestésico se puede proporcionar a través de procedimientos convencionales, tales como una inyección o una administración oral. La temperatura del agente enfriador se puede cambiar durante tratamiento, por ejemplo, para que la velocidad de enfriamiento disminuya con el fin de proporcionar un tratamiento que cause menos molestias. Además, los procedimientos de la presente invención se pueden llevar a cabo en combinación con otros procedimientos de reducción de grasa conocidos en la técnica, tales como la liposucción.

Preferentemente, las células ricas en lípidos de la presente invención son adipocitos contenidos en el tejido graso subcutáneo o celulitis. De este modo, las células ricas en lípidos que constituyen el tejido adiposo subcutáneo se escogen como diana para su disgregación mediante procedimientos de la presente invención. Además, dentro del ámbito de la presente invención se incluye la selección como diana de la disgregación de células ricas en lípidos que constituyen la adventicia que rodea a los órganos u otras estructuras anatómicas.

Los lípidos intracelulares de los adipocitos están confinados dentro de la vacuola paraplasmática. Existen adipocitos uniloculares y pluriloculares dentro del tejido graso subcutáneo. La mayoría son uniloculares, y mayores de 100 !m de diámetro. Este tamaño puede aumentar de forma drástica en sujetos obesos debido a un aumento en el contenido lipídico intracelular.

Preferentemente, las células ricas en lípidos de la presente invención poseen un contenido lipídico intracelular total de entre el 20 y el 99 %. Preferentemente, las células ricas en lípidos de la presente invención poseen un contenido lipídico intracelular que comprende entre aproximadamente el 20 y el 50 % de triglicéridos saturados, y, aún más preferentemente, entre aproximadamente el 30 y el 40 % de triglicéridos saturados. Los triglicéridos intracelulares incluyen, no exclusivamente: ácidos grasos saturados, por ejemplo, ácido mirístico, palmítico y esteárico; ácidos grasos monoinsaturados, por ejemplo, ácido palmitoleico y ácido oleico; y ácidos grasos poliinsaturados, por ejemplo, ácido linoleico y ácido linolénico.

Preferentemente, las células ricas en lípidos de la presente invención se encuentran dentro del tejido adiposo subcutáneo. La composición de ácidos grasos saturados del tejido adiposo subcutáneo varía en diferentes posiciones anatómicas del cuerpo humano. Por ejemplo, el tejido adiposo subcutáneo humano del abdomen puede tener la siguiente composición de ácidos grasos saturados: ácido mirístico (2,6 %), palmítico (23,8 %), palmitoleico (4,9 %), esteárico (6,5 %), oleico (45,6 %), linoleico (15,4 %) y linolénico (0,6 %). El tejido adiposo subcutáneo de la zona abdominal puede comprender aproximadamente un 35 % de ácidos grasos saturados. Este porcentaje es comparativamente mayor que la zona de las nalgas, que puede comprender aproximadamente un 32 % de ácidos grasos saturados. A temperatura ambiente, los ácidos grasos saturados de la zona abdominal se encuentran en un estado semisólido a consecuencia del mayor contenido de ácidos grasos. La zona de las nalgas no se ve afectada de forma similar. G. Malcolm y col., (1989) Am. J. Clin. Nutr. 50(2): 288 –91. Un experto en la materia puede modificar los intervalos de temperatura o el número de aplicaciones según sea necesario para compensar las diferencias anatómicas en la respuesta a los procedimientos de enfriamiento de la presente invención.

Preferentemente, las células no ricas en lípidos de la presente invención poseen un contenido lipídico intracelular total inferior al 20 %, y/o no son disgregadas por los procedimientos de enfriamiento de la presente invención. Preferentemente, las células no ricas en lípidos de la presente invención incluyen células que poseen un contenido lipídico intracelular que comprende menos de aproximadamente el 20 % de triglicéridos con un alto grado de saturación, y, aún más preferentemente, menos de entre aproximadamente el 7 y el 10 % de triglicéridos con un alto grado de saturación. Las células no ricas en lípidos incluyen, no exclusivamente, aquellas que rodean el tejido graso subcutáneo, tales como: las células del sistema vascular, sistema nervioso periférico, epidermis (por ejemplo, melanocitos) y dermis (por ejemplo, fibrocitos).

El daño en la dermis y/o epidermis que se evita mediante los procedimientos de la presente invención puede incluir, por ejemplo: inflamación, irritación, hinchazón, formación de lesiones e hiper o hipopigmentación de melanocitos.

Sin ceñirnos a la teoría, se cree que la disgregación selectiva de células ricas en lípidos se debe a la cristalización localizada de ácidos grasos con un alto grado de saturación tras su enfriamiento a temperaturas que no inducen la cristalización de ácidos grasos con un alto grado de saturación en células no ricas en lípidos. Los cristales rompen la membrana bicapa de las células ricas en lípidos, causando la necrosis. De este modo, se evitan los daños en células no ricas en lípidos, tales como células dérmicas, a temperaturas que inducen la formación de cristales en células ricas en lípidos. También se cree que el enfriamiento induce la lipólisis (por ejemplo, la metabolización) de células ricas en lípidos, lo cual potencia aún más la reducción en el tejido adiposo subcutáneo. La lipólisis se puede potenciar mediante una exposición local al frío que induzca la estimulación del sistema nervioso simpático.

En una forma de realización, la temperatura de las células ricas en lípidos no es inferior a aproximadamente 10 ºC. Preferentemente, la temperatura de las células ricas en lípidos se encuentra entre –10 ºC y 37 ºC. Más preferentemente, la temperatura de las células ricas en lípidos se encuentra entre –4 ºC y 20 ºC. Aún más preferentemente, la temperatura de las células ricas en lípidos se encuentra entre –2 ºC y 15 ºC. Preferentemente, las células ricas en lípidos se enfrían a menos de 37 ºC, durante un periodo de hasta dos horas. Por lo general, las células ricas en lípidos se mantienen preferentemente a una temperatura media de entre aproximadamente –10 ºC y aproximadamente 37 ºC, 35 ºC, 30 ºC, 25 ºC, 20 ºC, 15 ºC, 10 ºC o 4 ºC; aproximadamente –4 ºC y aproximadamente 35 ºC, 30 ºC, 25 ºC, 20 ºC, 15 ºC, 10 ºC o 4 ºC; aproximadamente –2 ºC y aproximadamente 35 ºC, 30 ºC, 25 ºC, 20 ºC, 15 ºC, 10 ºC o 5 ºC.

En otra forma de realización más, el intervalo de temperaturas de las células ricas en lípidos oscila entre 37 ºC y –10 ºC. Se pueden usar procedimientos de enfriamiento por impulsos seguido de breves periodos de calentamiento para minimizar el daño colateral en las células no ricas en lípidos. Más preferentemente, el intervalo de temperaturas de las células ricas en lípidos oscila entre –8 ºC y 33 ºC. Aún más preferentemente, el intervalo de temperaturas de las células ricas en lípidos oscila entre –2 ºC y 15 ºC. El perfil temporal del enfriamiento de la piel puede llevarse a cabo en una acción de enfriamiento continua o en múltiples ciclos de enfriamiento o hasta en una combinación de enfriamiento con ciclos de calentamiento activo.

Los procedimientos de enfriamiento de la presente invención eliminan de manera ventajosa los efectos no deseados en la epidermis. En una forma de realización, la temperatura de la epidermis no es inferior a aproximadamente –15 ºC. Preferentemente, la temperatura de la epidermis se encuentra entre aproximadamente –10 ºC y 35 ºC. Más preferentemente, la temperatura de la epidermis se encuentra entre aproximadamente –5 ºC y 10 ºC. Aún más preferentemente, la temperatura de la epidermis se encuentra entre aproximadamente –5 ºC y 5 ºC.

Los procedimientos de enfriamiento de la presente memoria descriptiva eliminan de manera ventajosa los efectos no deseados en la dermis. En una forma de realización, la temperatura de la dermis no es inferior a aproximadamente –15 ºC. Preferentemente, la temperatura de la dermis se encuentra entre aproximadamente –10 ºC y 20 ºC. Más preferentemente, la temperatura de la dermis se encuentra entre aproximadamente –8 ºC y 15 ºC. Aún más preferentemente, la temperatura de la dermis se encuentra entre aproximadamente –5 ºC y 10 ºC. En una forma de realización preferida, las células ricas en lípidos se enfrían a entre aproximadamente –5 ºC y 5 ºC durante un periodo de hasta dos horas y las células de la dermis y la epidermis mantienen una temperatura media de aproximadamente 0 ºC. En una de las formas de realización más preferentes, las células ricas en lípidos se enfrían a entre aproximadamente –5 ºC y 15 ºC durante periodos que oscilan entre aproximadamente un minuto, hasta aproximadamente dos horas.

Los procedimientos de la presente memoria descriptiva se pueden aplicar en intervalos cortos (por ejemplo, intervalos de tiempo de 1 minuto, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos y 60 minutos) o intervalos largos (por ejemplo, intervalos de tiempo de 12 horas y 24 horas). Preferentemente, los intervalos se de entre 5 y 20 minutos. Opcionalmente, se puede aplicar calor entre los intervalos de enfriamiento.

Se pueden emplear mecanismos de realimentación para supervisar y controlar las temperaturas en el tejido adiposo subcutáneo de la piel (es decir, la dermis, la epidermis o una combinación de ambas). Un mecanismo de realimentación puede supervisar la temperatura de la piel de un sujeto para garantizar que la temperatura registrada en su interior no disminuya por debajo de una temperatura mínima predeterminada, por ejemplo, de aproximadamente –10 ºC a aproximadamente 30 ºC. Se puede aplicar de forma externa un dispositivo no invasivo para medir la temperatura de la superficie en el punto de contacto y/o la región circundante. Se puede usar un dispositivo invasivo, como por ejemplo un termopar, para medir las temperaturas internas.

Los mecanismos de realimentación pueden incluir todos aquellos conocidos en la técnica para supervisar la temperatura y/o la formación de cristales. La formación de cristales se puede medir, por ejemplo, mediante sistemas de obtención de imágenes por ultrasonidos y mediciones acústicas, ópticas y mecánicas. Las mediciones mecánicas pueden incluir, por ejemplo, mediciones de la resistencia a la tracción.

En una forma de realización, se puede emplear un modelo multicapa para estimar perfiles de temperatura a lo largo del tiempo y dentro de diferentes profundidades. Los perfiles de temperatura están diseñados para producir un gradiente de temperatura dentro del tejido, con una temperatura menor en la superficie. En una forma de realización preferente, los perfiles de temperatura están diseñados para minimizar el flujo sanguíneo durante el enfriamiento. Para lograr gradientes de temperatura óptimos, se pueden usar mecanismos de realimentación que comprenden por ejemplo, termopares, propagación de ondas de ultrasonidos (por ejemplo, para detectar cambios de fase del tejido adiposo subcutáneo) o de choque.

El enfriamiento sustancial de la capa adiposa subcutánea, por ejemplo hasta una temperatura deseada de entre –5 ºC y 15 ºC, mediante el enfriamiento en la superficie de la piel tiene varios requisitos. El calor extraído de la superficie de la piel establece un gradiente de temperatura dentro de la piel, que a su vez enfría, en primer lugar, la epidermis, la dermis y, por último, las capas adiposas subcutáneas. El flujo sanguíneo dérmico lleva calor desde el interior del cuerpo hasta la dermis. Por lo tanto, el flujo sanguíneo dérmico puede limitar severamente el enfriamiento de la dermis profunda y la grasa subcutánea. Por lo tanto, se prefiere enormemente la limitación temporal o la eliminación del flujo sanguíneo cutáneo, por ejemplo aplicando localmente una presión en la piel mayor que la presión sanguínea sistólica, mientras se enfría como tratamiento para lograr una reducción en la grasa subcutánea. Un requisito general es que el tiempo de enfriamiento en la superficie de la piel debe ser lo suficientemente largo como para permitir que el calor fluya desde la dermis y las capas adiposas subcutáneas con el fin de lograr la temperatura deseada para el tratamiento de las mismas. Cuando la grasa subcutánea se enfría hasta una temperatura inferior a la de cristalización de sus lípidos, el calor latente de congelación para estos lípidos también se debe eliminar, por difusión. La temperatura de enfriamiento de la superficie de la piel y el tiempo de enfriamiento se pueden ajustar para controlar la profundidad del tratamiento, por ejemplo la profundidad anatómica hasta la que la grasa subcutánea resulta afectada. La difusión del calor es un proceso pasivo, y la temperatura del interior del cuerpo casi siempre se encuentra cerca de los 37 ºC. Por lo tanto, otro requisito general es que la temperatura de la superficie de la piel durante el enfriamiento debe ser menor que la temperatura de la diana deseada (por ejemplo, adipocitos) para el tratamiento de la región, durante al menos parte del tiempo durante el cual se lleva a cabo el enfriamiento.

Cuando se enfría un diámetro de piel mayor de aproximadamente 2 cm, y sin flujo de sangre, la difusión térmica unidimensional ofrece una buena aproximación para estimar perfiles de temperatura en la piel a lo largo del tiempo durante el enfriamiento. La difusión térmica obedece a la ecuación general de difusión, 5T/5t = K 52T/5z2, en la que T (z,t) es la temperatura de la piel en función de la profundidad z y el tiempo t, y K es la difusividad térmica, que es aproximadamente 1,3 x 10–3 cm2s–1 para el tejido de la piel. Se han obtenido soluciones y soluciones aproximadas a la ecuación general de difusión para la geometría plana de una placa (o slab) semiinfinita, que se aproxima a la situación de la piel. Cuando la superficie de la piel (z = 0) se mantiene a una temperatura dada más baja, una aproximación que

resulta útil es que el flujo de calor desde una profundidad z requiere un tiempo de aproximadamente t �z2 para lograr una diferencia de temperatura de ½ de la diferencia inicial, en la que t se da en segundos y z en milímetros. De este modo, z2 puede considerarse un valor aproximado para una constante de tiempo térmica. Por ejemplo, si la temperatura inicial de la piel es de 30 ºC, y se aplica hielo a 0 ºC firmemente contra la superficie de la piel, se requiere aproximadamente 1 segundo para que la temperatura a una profundidad de 1 mm alcance aproximadamente 15 ºC. La

capa de grasa subcutánea suele comenzar a aproximadamente z � 3 mm, y se extiende hasta un espesor de muchos centímetros. La constante de tiempo térmica para la transferencia de calor desde la parte superior de la capa adiposa subcutánea es, por tanto, de aproximadamente 10 segundos. Para lograr un enfriamiento sustancial de la grasa subcutánea, se requieren al menos varias y preferentemente más de 10 constantes de tiempo térmicas de tiempo de enfriamiento. Por lo tanto, el enfriamiento se debe mantener durante aproximadamente 30 a 100 segundos en la superficie de la piel, y en ausencia de flujo sanguíneo dérmico, para que la temperatura de la parte superior de la grasa subcutánea se aproxime a la de la superficie de la piel enfriada. El calor latente de cristalización para lípidos, mencionado anteriormente, también se debe eliminar cuando la temperatura de la grasa desciende por debajo de la de cristalización. Por lo tanto, en general, resultan convenientes tiempos de enfriamiento superiores a 1 minuto, y se pueden usar tiempos de enfriamiento mayores de aproximadamente 1 minuto para ajustar la profundidad a la que los adipocitos se verán afectados, durante periodos de tiempo de hasta más de una hora.

Por consiguiente, en otra forma de realización más, la dermis se enfría a una velocidad suficiente como para inducir la vasoconstricción. La circulación de la sangre en el interior de la dermis estabiliza la temperatura de la dermis hasta una temperatura cercana a la corporal. Para enfriar el tejido adiposo subcutáneo a temperaturas inferiores a la temperatura corporal, se puede minimizar el flujo sanguíneo. El enfriamiento rápido de la superficie epidérmica puede lograr una vasoconstricción refleja que limite la circulación de la sangre de una manera apropiada.

En otra forma de realización más, se administra un fármaco vasoconstrictor para inducir la vasoconstricción. Los fármacos vasoconstrictores, por ejemplo, se pueden aplicar de forma tópica en el punto de contacto antes o después de aplicación del agente enfriador o durante la misma. Cuando sea necesario, la administración sistémica del fármaco vasoconstrictor se puede proporcionar a través de procedimientos convencionales, tales como una inyección o una administración oral. El fármaco vasoconstrictor puede ser cualquiera de los conocidos en la técnica. Preferentemente, el fármaco vasoconstrictor es una crema EMLA o epinefrina.

En otra forma de realización más, se aplica presión a una superficie, bien en el punto de contacto con el agente enfriador

o bien en sus proximidades, de manera que se limite el flujo sanguíneo lateral. Se puede aplicar presión, por ejemplo, a una superficie de la piel mediante la compresión de la superficie de la piel hasta obtener un pliegue de piel que comprenda un único pliegue o múltiples pliegues. También se puede aplicar presión mediante la aplicación de un vacío bien en el punto de contacto con el agente enfriador o bien en sus proximidades.

Sin ceñirnos a la teoría, se cree que la velocidad de formación de cristales en células ricas en lípidos se puede alterar mediante la aplicación de presión durante el proceso de enfriamiento. La cristalización repentina, en lugar de una lenta acumulación de cristales, causaría mayores daños en las células ricas en lípidos. También se cree que la aplicación de presión puede forzar el movimiento de los cristales en el interior de las células ricas en lípidos, lo cual intensifica los daños en la membrana bicapa. Además, los diferentes compartimentos del tejido adiposo subcutáneo poseen diferentes viscosidades. En general, la viscosidad aumenta a temperaturas más frías (por ejemplo, aquellas que se encuentran particularmente cercanas al punto de cambio de fase). Debido a que el cambio de fase para las células ricas en lípidos se produce a temperaturas más altas que para las células no ricas en lípidos, se forman líneas de tensión no uniformes dentro del tejido adiposo subcutáneo tras la aplicación de presión. Se cree que se producen daños pronunciados dentro de estas líneas de tensión.

En otro aspecto más, la temperatura de la dermis y/o la epidermis oscila entre 35 ºC y –15 ºC. Más preferentemente, la temperatura de la dermis y/o la epidermis oscila entre –10 ºC y 10 ºC. Aún más preferentemente, la temperatura de la dermis y/o la epidermis oscila entre –8 ºC y 8 ºC. Las temperaturas oscilantes en la superficie de la piel pueden proporcionar un calentamiento intermitente para contrarrestar potenciales efectos secundarios del proceso de enfriamiento (por ejemplo, formación de cristales en las células dérmicas o epidérmicas).

En otro aspecto más, la aplicación del agente enfriador se combina con la aplicación de campos eléctricos o acústicos, constantes u oscilatorios en el tiempo, localizados en la dermis y/o epidermis para reducir o eliminar la formación de cristales en su interior.

La figura 1A ilustra un sistema de tratamiento 100 para el enfriamiento de una zona diana. Como se muestra en la figura 1A, el sistema de tratamiento 100 puede incluir una unidad de control 105 y una unidad de tratamiento 107, que puede incluir un elemento de enfriamiento/calentamiento 110 y una interfaz de de tratamiento 115.

La unidad de control 105 puede incluir una fuente de alimentación, por ejemplo, la unidad de control puede estar conectada a una fuente de alimentación, para suministrar energía a la unidad de tratamiento 107. La unidad de control 105 también puede incluir un dispositivo informático provisto de un hardware y/o software de control para controlar, en función de las propiedades y/o parámetros introducidos, el elemento de enfriamiento/calentamiento 110 y la interfaz de tratamiento 115. La interfaz de tratamiento 115 puede incluir un detector 120.

La figura 1B es un diagrama que ilustra una configuración de la unidad de control 105 de acuerdo con una forma de realización de la invención. Como se muestra en la figura 1B, la unidad de control 105 puede comprender un dispositivo informático 125, que puede ser un ordenador de uso general (como, por ejemplo un PC), estación de trabajo, sistema informático central, etc. El dispositivo informático 125 puede incluir un dispositivo de procesamiento (o unidad central de procesamiento “CPU”) 130, un dispositivo de memoria 135, un dispositivo de almacenamiento 149, una interfaz de usuario 145, un bus de sistema 150 y una interfaz de comunicaciones 155. La CPU 130 puede ser cualquier tipo de dispositivo de procesamiento para ejecutar instrucciones, procesar datos, etc. El dispositivo de memoria 135 puede ser cualquier tipo de dispositivo de memoria, incluido uno cualquiera o más de: una memoria de acceso aleatorio (“RAM”), memoria de solo lectura (“ROM”), memoria rápida (flash), memoria de solo lectura programable con borrado eléctrico (“EEPROM”), etc. El dispositivo de almacenamiento 140 puede ser cualquier dispositivo de almacenamiento para leer/escribir de/en cualquier medio de almacenamiento óptico, magnético y/o magnetoóptico, extraíble y/o integrado, y similares (por ejemplo, un disco duro, una memoria de solo lectura en disco compacto “CD-ROM”, CD regrabable “CD-RW”, ROM en disco versátil digital “DVD-ROM”, DVD-RW, etc.). El dispositivo de almacenamiento 140 también puede incluir un controlador/interfaz (que no se muestra) para conectar el bus del sistema 150. De este modo, el dispositivo de memoria 135 y el dispositivo de alma 140 resultan adecuados para almacenar tanto datos como instrucciones para procesos programados para ser ejecutados en una CPU 130. La interfaz de usuario 145 puede incluir una pantalla táctil, panel de control, teclado, teclado numérico, dispositivo de visualización o cualquier otro tipo de interfaz, que se pueda conectar al bus de sistema 150 a través de una respectiva interfaz/adaptador del dispositivo de entrada/salida (que no se muestra). La interfaz de comunicaciones 155 puede estar adaptada para comunicarse con cualquier tipo de dispositivo externo, incluida la unidad de tratamiento 107. La interfaz de comunicaciones 155 también puede estar adaptada para comunicarse con cualquier sistema o red (que no se muestra), tal como uno o más dispositivos informáticos en una red de área local (“LAN”), red de área extensa (“WLAN”), Internet, etc. La interfaz 155 puede estar conectada directamente al bus de sistema 150, o puede estar conectada a través de una interfaz adecuada (que no se muestra). De este modo, la unidad de control 105 puede proporcionar procesos de ejecución, por sí misma y/o en colaboración con uno o más dispositivos adicionales, que pueden incluir algoritmos para controlar la unidad de tratamiento 107 de acuerdo con la presente invención. La unidad de control 105 se puede programar o instruir para llevar a cabo estos procesos de acuerdo con cualquier protocolo de comunicaciones, lenguaje de programación en cualquier plataforma. De este modo, los procesos pueden materializarse en datos, así como en instrucciones, almacenados en el dispositivo de memoria 135 y/o el dispositivo de almacenamiento 140 o ser recibidos en la interfaz 155 y/o interfaz de usuario 145 para ser ejecutados en una CPU 130.

Volviendo a hacer referencia a la figura 1A, la unidad de tratamiento 107 puede ser un dispositivo portátil, un aparato automatizado, y similares. El elemento de enfriamiento/calentamiento 110 puede incluir cualquier tipo de componente de enfriamiento/calentamiento, tal como un enfriador termoeléctrico, y similares.

La figura 1C es un diagrama que muestra el elemento de enfriamiento/calentamiento 110. Como se muestra en la figura 1C, el elemento de enfriamiento/calentamiento 110 puede incluir una red de conductos por los que circule un fluido de enfriamiento/calentamiento. Los conductos pueden estar formados por cualquier tubería termoconductora y similares. El fluido de enfriamiento/calentamiento se puede dirigir hacia el elemento 110 a través de una entrada 175 y expulsarlo a través de una salida 180. El fluido de enfriamiento/calentamiento puede ser cualquier líquido que posea una temperatura controlada, tal como aire/gas o un líquido enfriados. Por ejemplo, se puede usar un baño de agua salada o acetona que se enfríe usando hielo o dióxido de carbono congelado como fuente de líquido enfriado bombeado a través del elemento

110. De este modo, se puede formar un sistema de circulación en el que el fluido expulsado por la salida 180 se vuelva a enfriar en la fuente de fluido y se redirija hacia la entrada 175. La unidad de control 105 puede supervisar y controlar la temperatura de la fuente de fluido y/o el elemento 110, que puede incluir la velocidad a la que se bombea el fluido enfriador a través del elemento 110. De este modo, se puede controlar o programar la temperatura del elemento de enfriamiento/calentamiento 110 usando la unidad de control 105. Como también se muestra en la figura 1C, puede haber una diferencia de temperatura, "T, entre regiones del elemento 110. Por ejemplo, el calor procedente del tejido diana se puede transferir al fluido enfriador durante el tratamiento, lo que provoca que el fluido que se encuentra cerca de la salida 180 tenga una temperatura mayor que la del fluido enfriador que se encuentra cerca de la entrada 175. Dicha "T se puede reducir mediante una reducción en el tamaño del elemento 110. De acuerdo con una forma de realización de la invención, la configuración de los conductos en el elemento 110 y la correspondiente aplicación del elemento 110 al tejido diana puede compensar cualquier diferencia de temperatura necesaria para tratar diversos tejidos diana. Por ejemplo, la región del elemento 110 que se encuentra cerca de la salida 180 se puede aplicar a zonas de tratamiento que requieran una temperatura de tratamiento más alta, etc. De este modo, los conductos del elemento 110 se pueden configurar según el tamaño, forma, formación, etc., del tejido diana que requieran las diversas temperaturas de tratamiento. También se puede bombear fluido de enfriamiento/calentamiento a través del elemento 110 de manera pulsátil.

Volviendo a hacer referencia a la figura 1A, la interfaz de tratamiento 115 puede ser cualquier tipo de interfaz entre el elemento de enfriamiento/calentamiento 110 y la epidermis 160 para llevar a cabo el tratamiento en la epidermis 160, dermis 165 y células de grasa 170. Por ejemplo, la interfaz de tratamiento 115 puede incluir una placa enfriadora (conductora), un recipiente lleno de fluido enfriador, una membrana de forma libre (para una interfaz complementaria con una epidermis irregular), un elemento enfriador convexo (por ejemplo, como el que se muestra en la figura 3), y similares. Preferentemente, la interfaz de tratamiento 115 comprende un material termoconductor que complementa la epidermis 160 para obtener la máxima transferencia de calor entre el elemento de enfriamiento/calentamiento 110 y la epidermis 160, dermis 165 y/o células de grasa 170. Por ejemplo, la interfaz de tratamiento 115 puede ser un recipiente lleno de fluido o una membrana, de manera que el cambio en la presión desde el elemento enfriador 110 causada por un flujo pulsátil de fluido enfriador se pueda transferir al tejido diana. Además, la interfaz de tratamiento 115 puede ser sencillamente una cámara en la que se pueda aplicar el fluido de enfriamiento/calentamiento directamente al tejido diana (epidermis 160, dermis 165 y células de grasa 170), usando por ejemplo un dispositivo pulverizador y similares.

El detector 120 puede ser un monitor de temperatura, por ejemplo, un termopar, un termistor, y similares. El detector 120 puede incluir cualquier tipo de termopar, incluidos los tipos: T, E, J, K, G, C, D, R, S, B, para supervisar el enfriamiento del tejido. El detector 120 también puede incluir un termistor, que puede comprender resistores termosensibles cuyas resistencias cambien al cambiar la temperatura. El uso de termistores puede resultar particularmente ventajoso debido a su sensibilidad. De acuerdo con una forma de realización de la invención, se puede usar un termistor con un gran coeficiente de resistencia de temperatura negativo (“NTC”). Preferentemente, un termistor usado para el detector 120 puede tener un intervalo de temperaturas de funcionamiento comprendido entre –15 ºC y 40 ºC. Además, el detector 120 puede incluir un termistor con elementos activos de polímero o cerámica. Lo más preferible puede ser un termistor de cerámica, ya que pueden tener las mediciones de temperatura más reproducibles. Un termistor usado para el detector 120 puede estar encapsulado en un material protector, como por ejemplo vidrio. Por supuesto, también se pueden usar otros dispositivos de supervisión de temperatura, en función del tamaño, la geometría y la resolución de temperatura que se deseen. El detector 120 también puede comprender un electrodo que se puede usar para medir la resistencia eléctrica de la superficie de la piel. La formación de hielo dentro de las estructuras superficiales de la piel como la epidermis o la dermis provoca un aumento en la resistencia eléctrica. Este efecto se puede usar para supervisar la formación de hielo en el interior de la dermis. El detector 120 también puede consistir en una combinación de varios procedimientos de medición.

De este modo, el detector 120 puede extraer, entre otras cosas, información sobre la temperatura de la epidermis 160, dermis 165 y/o células de grasa 170 a modo de información de realimentación para controlar la unidad de control 105. La unidad de control 105 puede analizar la información de temperatura detectada basándose en propiedades y/o parámetros introducidos. Por ejemplo, se puede determinar la temperatura de las células de grasa 170 mediante cálculos basados en la temperatura de la epidermis 160 detectada por el detector 120. De este modo, el sistema de tratamiento 100 puede medir de forma no invasiva la temperatura de las células de grasa 170. Esta información la puede usar después la unidad de control 105 para llevar a cabo el control continuo por realimentación de la unidad de tratamiento 107, por ejemplo, ajustando la energía/temperatura del elemento de enfriamiento/calentamiento 110 y la interfaz de tratamiento 115, manteniendo así una temperatura de tratamiento óptima de las células de grasa 170 seleccionadas como diana, al tiempo que la epidermis 160 y la dermis 165 circundantes se dejan intactas. Como se ha descrito anteriormente, el elemento de enfriamiento/calentamiento 110 puede proporcionar temperaturas ajustables en el intervalo de aproximadamente –10 ºC a 42 ºC. Se puede repetir una secuencia automatizada de medición y control de la temperatura para mantener dicho intervalo de temperatura hasta que se termine un procedimiento.

Cabe señalar que la reducción de tejido adiposo mediante el enfriamiento de células ricas en lípidos puede resultar aún más eficaz cuando el enfriamiento del tejido viene acompañado de una manipulación física, por ejemplo, un masaje, del tejido diana. De acuerdo con una forma de realización de la presente invención, la unidad de tratamiento 107 puede incluir un dispositivo para masajear el tejido, como, por ejemplo, un dispositivo vibrador y similares. Otra posibilidad consiste en usar un transductor piezoeléctrico dentro de la unidad de tratamiento 107 con el fin de proporcionar una oscilación o movimiento mecánico del elemento de enfriamiento/calentamiento 107 (¿o, mejor, unidad de tratamiento?). El detector 120 puede incluir dispositivos de realimentación para detectar cambios en la viscosidad de la piel para supervisar la eficacia del tratamiento y/o evitar que el tejido circundante resulte dañado. Por ejemplo, se puede usar un dispositivo de detección de vibraciones para detectar cualquier cambio en la frecuencia de resonancia del tejido diana (o el tejido circundante), que pueda indicar un cambio en la viscosidad del tejido, que se mueva o se haga vibrar mecánicamente mediante un dispositivo vibratorio contenido en la unidad de tratamiento 107.

Para asegurarnos aún más de que la epidermis 160 y/o la dermis 165 no resultan dañadas por el tratamiento de enfriamiento, se puede usar un dispositivo detector/de realimentación óptico para supervisar el cambio de las propiedades ópticas de la epidermis (aumento en la dispersión si aparecen formaciones de hielo); se puede usar un dispositivo de realimentación eléctrica para supervisar el cambio de la impedancia eléctrica de la epidermis provocada por la formación de hielo en la epidermis; y/o se puede usar un dispositivo de realimentación ultrasónica para supervisar la formación de hielo (en realidad, para evitarla) en la piel. Cualquier dispositivo de este tipo puede incluir una unidad de control de la señalización 105 para detener o ajustar el tratamiento para evitar daños en la piel.

De acuerdo con una forma de realización de la invención, el sistema de tratamiento 100 puede incluir varias configuraciones e instrumentos. Se pueden incluir algoritmos que estén diseñados para diferentes tipos de procedimientos, configuraciones y/o instrumentos, para la unidad de control 105.

Como se muestra en la figura 1D, el sistema de tratamiento 100 puede incluir un controlador de sonda 175 y una sonda 180 para efectuar una medición mínimamente invasiva de la temperatura de las células de grasa 170. Ventajosamente, la sonda 180 puede ser capaz de medir una temperatura más precisa de las células de grasa 170, con lo cual se mejora el control de la unidad de tratamiento 107 y la eficacia del tratamiento.

Cabe señalar que el sistema de tratamiento 100 se puede controlar a distancia. Por ejemplo, el enlace entre la unidad de control 105 y la unidad de tratamiento 107 puede ser un enlace remoto (con o sin cables) que proporcione a la unidad de control 105 el control remoto sobre el elemento de enfriamiento/calentamiento 110, la interfaz de tratamiento 115, el controlador de la sonda 175 y la sonda 180.

Si bien el anterior sistema de tratamiento 100 ejemplar ilustra los componentes básicos de un sistema adecuado para su uso con la presente invención, la arquitectura no se debe considerar restrictiva, ya que hay muchas variaciones posibles de la configuración del hardware sin alejarse de la presente invención.

La figura 2A ilustra un sistema de tratamiento 200 para el enfriamiento de células de grasa 170 mediante el pliegue del tejido diana de acuerdo con una forma de realización de la invención. Como se muestra en la figura 2A, el sistema de tratamiento 200 puede incluir unas unidades de control 105 y unidades de tratamiento 107 correspondientes, en dos lados, conectadas a una unidad de compresión 205. La unidad de compresión 205 puede estar adaptada para llevar las unidades de tratamiento 107 la una hacia la otra, con lo cual se pliega (o se “pellizca”) el tejido diana (epidermis 160, dermis 165 y células de grasa 170) entre las unidades de tratamiento 107. La interfaz de tratamiento 115 de las respectivas unidades de tratamiento 107 a ambos lados del tejido diana puede enfriar de este modo las células de grasa 170 desde múltiples lados con una mayor eficacia, tal como se describe anteriormente. Se pueden incluir detectores 120 para medir y supervisar la temperatura del tejido diana. Como se muestra en la figura 2A, las unidades de control 105 pueden estar conectadas formando un sistema integrado. De acuerdo con una forma de realización de la presente invención, los diversos componentes del sistema 200 se pueden controlar usando un número cualquiera de unidad(es) de control.

Como se describe anteriormente, la manipulación física del tejido diana puede mejorar la eficacia del tratamiento de enfriamiento. De acuerdo con una forma de realización de la presente invención, la unidad de compresión 205 puede variar la fuerza con la que se mueven las unidades de tratamiento 107 una hacia la otra alrededor del tejido diana (epidermis 160, dermis 165 y células de grasa 170). Por ejemplo, la unidad de compresión 205 puede aplicar una fuerza pulsátil para apretar y aflojar alternativamente el pliegue (o “pellizco”) del tejido diana. La resistencia al apretamiento también se puede supervisar para detectar cualquier cambio en las características (por ejemplo, la viscosidad) del tejido diana, garantizando así la eficacia y seguridad del tratamiento.

La figura 2B ilustra el sistema 200 con una sonda180 similar a la del sistema 100 que se muestra en la figura 1C para la medición mínimamente invasiva de la temperatura de las células de grasa 170. Como se describe anteriormente, la sonda 180 puede ser capaz de medir una temperatura más precisa de las células de grasa 170, con lo que se mejora el control de la unidad de tratamiento 107 y la eficacia del tratamiento.

Las figuras 3A y 3B son diagramas que muestran un sistema de tratamiento 300 de acuerdo con una forma de realización de la presente invención. Como se muestra en la figura 3A, el sistema 300 puede incluir una unidad de aspiración 305, y una unidad de tratamiento 107 puede incluir una interfaz de tratamiento 115 provista de una superficie curvada, que, por ejemplo, forma una bóveda, para formar y contener una cámara 310 por encima de la epidermis 160. Como se muestra en la figura 3B, la unidad de aspiración 305 se puede activar para extraer el aire de la cámara 310 de manera que el tejido diana (epidermis 160, dermis 165 y células de grasa 170) sea levantada para ponerla en contacto con la interfaz de tratamiento 115. Ventajosamente, la interfaz de tratamiento 115 puede rodear las células de grasa 170 seleccionadas como diana, para lograr un enfriamiento más eficaz. La interfaz de tratamiento 115 puede consistir en un material sólido rígido o flexible, que esté en contacto con la piel o un agente de acoplamiento térmico entre la superficie de la piel y la unidad de tratamiento. La superficie de la interfaz 115 también puede tener múltiples aberturas conectadas a la unidad de aspiración 305. La piel se introduce parcialmente en estas múltiples aberturas, lo que puede aumentar la superficie total de la epidermis 160 que está en contacto térmico con la interfaz de tratamiento (por ejemplo, estiramiento de la piel). El estiramiento de la piel disminuye el grosor de la epidermis y la dermis, lo cual facilita el enfriamiento de la grasa 170. En el sistema de tratamiento 300 se puede incluir un número de detector(es) 120 y/o sonda(s) 180 para supervisar la temperatura del tejido durante el tratamiento, tal como se describe anteriormente en referencia a las figuras 1A, 1C, 2A y 2B, cuya descripción detallada no se repetirá aquí.

La figura 4 ilustra un sistema de tratamiento 400 de acuerdo con una forma de realización de la invención. Como se muestra en la figura 4, la unidad de aspiración 305 puede estar conectada a una abertura en forma de anillo alrededor de la interfaz de tratamiento 115, de manera que, cuando se active, se forme un cierre hermético de aspiración 410 con la epidermis 160 alrededor de la interfaz de tratamiento 115. A consecuencia de ello, el tratamiento se puede aplicar en la interfaz de tratamiento 115 a una zona aislada del tejido diana.

Ventajosamente, el sujeto o parte del sujeto se pueden sumergir en un baño de calentamiento y el tratamiento en la interfaz 115 puede no verse afectado. Por consiguiente, se puede aumentar la zona de tratamiento mientras un entorno circundante de calentamiento puede evitar una hipotermia general.

5 Las figuras 5A y 5B son diagramas que muestran un sistema de tratamiento 500 de acuerdo con una forma de realización de la presente invención. Como se muestra en las figuras 5A y 5B, el sistema de tratamiento 500 puede formar una banda (o cilindro) alrededor de una masa de tejido diana 515. El sistema de tratamiento 500 puede comprender cualquier material flexible o rígido. Se puede bombear fluido de enfriamiento/calentamiento por el sistema de tratamiento 500 a través de la entrada 175 y la salida 180, como se muestra en la figura 5B. El elemento de

10 enfriamiento/calentamiento 110 puede estar formado por un recipiente interno o una red de conductos, tales como tuberías y similares. La transferencia de calor con la masa de tejido diana 515 se puede efectuar a través de la interfaz de tratamiento 115, que puede incluir cualquier material conductor del calor. El sistema de tratamiento 500 también puede incluir un mecanismo se sujeción 510, como por ejemplo una sujeción de gancho y lazo, y similares, para sujetar y envolver la masa de tejido 515. Además, la interfaz de tratamiento 115 puede incluir un material flexible de tal manera

15 que la presión del fluido de enfriamiento bombeado a través del sistema de tratamiento 500 se pueda transferir al tejido diana 515. Por ejemplo, en referencia a la figura 5A, el sistema de tratamiento 500 puede aplicar una presión negativa a la masa de tejido diana 515. La masa de tejido diana 515 puede ser cualquier sección, parte del cuerpo o extremidad de un sujeto. Por ejemplo, la masa de tejido diana 515 puede ser un brazo, la parte superior o inferior de una pierna, la cintura, etc., de un sujeto. La unidad de control 105 puede controlar la presión y el flujo del fluido de enfriamiento en el

20 sistema 500 hasta obtener una temperatura y/o presión de tratamiento óptima. Un ajuste estanco alrededor de la masa de tejido 515 y un aumento en la presión negativa también pueden permitir que el sujeto esté sumergido en un baño de calentamiento. Como se describe anteriormente, el flujo del fluido puede ser un flujo pulsátil.

La descripción de la presente invención se completa atendiendo a los siguientes ejemplos ilustrativos y no restrictivos, 25 que proporcionan una mejor compresión de la presente invención y de sus muchas ventajas.

EJEMPLOS

Ejemplo 1

30 Daños selectivos en tejido graso mediante enfriamiento controlado in vivo.

Los procedimientos de la presente memoria descriptiva se llevaron a cabo con un cerdo miniatura Hanford, blanco, hembra y de 6 meses de edad (“Cerdo I”) y un cerdo miniatura Yucatán, negro, hembra y de 6 meses de edad (“cerdo 35 II”). Los cerdos fueron anestesiados usando telazol/xilazina (4,4 mg/kg IM + 2,2 mg/kg IM). Se administró un anestésico inhalable (halotano o isoflurano (1,5 a 3,0 %) con oxígeno (3,0 L/min) mediante una máscara y se filtró con un cartucho F/Air, solo si el anestésico inyectable no proporcionaba la suficiente analgesia somática. Se marcaron varios sitios de ensayo con microtatuajes mediante la aplicación de tinta china en las esquinas de cada uno de los sitios de ensayo. Tras efectuar un mapa de los sitios de ensayo, se llevaron a cabo exposiciones al frío usando un dispositivo de enfriamiento 40 como el descrito en la figura 1A. La zona de la interfaz de tratamiento era una zona plana con un tamaño de 2 x 4 cm2 con un sensor de temperatura integrado. La interfaz estaba en contacto térmico con un enfriador termoeléctrico regulado electrónicamente mediante una unidad de control, de manera que la temperatura en la superficie de la interfaz se mantuvo constante a una temperatura preestablecida. Durante la exposición al frío, el dispositivo de enfriamiento se aplicó a la piel con una presión de leve a moderada que no ocasionó una compresión mecánica considerable del flujo

45 sanguíneo. El elemento enfriador se aplicó a la piel sin ninguna manipulación del perfil de la superficie.

Se ensayaron diversas combinaciones de temperaturas de interfaz de enfriamiento y tiempos de exposición preestablecidos. Para algunos sitios, se aplicó entre la piel y la interfaz de enfriamiento una loción termoconductora. Esta loción termoconductora estaba compuesta principalmente por glicerol. Se observó al cerdo I durante 61 días hasta que

50 se obtuvieron biopsias por escisión de todos los sitios y se sacrificó el cerdo. En el día 2, se obtuvo una biopsia adicional con sacabocados del sitio C.

Las biopsias se procesaron para una microscopía óptica rutinaria y se tiñeron con hematoxilina-eosina. La temperatura indicada es la del elemento enfriador aplicado. La tabla 1 representa los parámetros de la aplicación del enfriamiento y

55 los resultados obtenidos en los diversos sitios del cerdo I: Se observó el cerdo II durante 50 días hasta que se obtuvieron biopsias por escisión de todos los sitios y se sacrificó el cerdo. En el día 17, se obtuvo una biopsia adicional del sitio E. Las biopsias se procesaron para una microscopía óptica rutinaria y se tiñeron con hematoxilina-eosina, tal como se describe más arriba. La temperatura indicada es la del

Sitio: Temperatura Tiempo Loción Resultados

A: –6 ºC 1 minuto + A los 61 días: No hubo daño epidérmico. No hubo daño dérmico. No hubo hendidura evidente. No hubo alteraciones histológicas evidentes.

B: –6 ºC 1 minuto – A los 61 días: No hubo daño epidérmico. No hubo daño dérmico.

No hubo hendidura evidente. No hubo alteraciones histológicas evidentes.

C: –6 ºC 5 minutos + A los 61 días: No hubo daño epidérmico. No hubo daño dérmico. Hendidura debida a la pérdida de tejido adiposo subcutáneo (de 1 semana a 61 días). Disminución en el tamaño medio de los adipocitos a una profundidad de entre aprox. 3 a 6 mm. Daño histológico evidente en el tejido adiposo. A los 2 días: Inflamación del tejido y paniculitis.

D: –3,5 ºC 5 minutos + A los 61 días: No hubo daño epidérmico. No hubo daño dérmico. No hubo hendidura evidente. En el límite del daño histológico en el tejido adiposo. Disminución en el tamaño medio de los adipocitos.

E: Control Normal – sin cambios dentro de la epidermis, la dermis y el tejido adiposo subcutáneo.

5 elemento enfriador aplicado. La tabla 2 representa los parámetros de la aplicación del enfriamiento y los resultados obtenidos en los diversos sitios del cerdo II:

Sitio: Temperatura Tiempo Loción Resultados

C: –6 ºC 5 minutos – A los 50 días: Hendidura pronunciada (2 a 3 mm) debida a la pérdida de tejido adiposo subcutáneo. No hubo daño epidérmico. No hubo daño dérmico. No hubo cambios de pigmentación; no obstante, hubo disminución en el tamaño de los adipocitos y daño histológico en el tejido adiposo.

D: –8 ºC 5 minutos – A los 50 días: Hendidura pronunciada (2 a 3 mm) debida a la pérdida de tejido adiposo subcutáneo. No hubo daño epidérmico. No hubo daño dérmico. No hubo cambios de pigmentación; no obstante, hubo daños en los adipocitos hasta una profundidad de aprox. 6 mm. Disminución en el tamaño de los adipocitos y daño histológico en el tejido adiposo.

E: –9 ºC 5 minutos – A los 50 días: Hendidura pronunciada (2 a 3 mm) debida a la pérdida de tejido adiposo subcutáneo. No hubo daño epidérmico. No hubo daño dérmico. No hubo cambios de pigmentación; no obstante, hubo daños en las células adiposas hasta una profundidad de aprox. 6 mm. Disminución en el tamaño de los adipocitos y daño histológico en el tejido adiposo. A los 17 días:

Signos de paniculitis.

F: –22 ºC 5 minutos – A los 50 días: Daño epidérmico pronunciado con hipopigmentación pronunciada. Formación de cicatriz con contracción dérmica y ablación completa del tejido adiposo subcutáneo.

La figura 6 representa una imagen de la superficie de la piel de los sitios de ensayo D, E y F del cerdo II, 17 días después de la exposición. Se puede observar en 1 una hendidura que se corresponde con los sitios de la exposición al frío, que se corresponde con el sitio D, y en 2, que se corresponde con el sitio E. No se pueden observar cambios epidérmicos

5 anormales en estos sitios de ensayo. En 3, que se corresponde con el sitio de ensayo F, donde se aplicaron métodos de ensayo agresivos, el daño en la epidermis es pronunciado (por ejemplo, pérdida de pigmentación y formación de costra central).

La figura 7 representa la histología del sitio de ensayo E (cerdo II), 17 días después del a exposición al frío a –9 ºC 10 durante 5 minutos, en muestras tomadas de un área por debajo del sitio de exposición al frío.

La figura 7Arepresenta un aumento bajo (1,25x) y la figura 7B representa un acercamiento con un aumento medio (5x) del mismo espécimen. Se muestran la epidermis 701, 702, la grasa subcutánea 703 y la capa muscular 704. La histología revela signos de paniculitis lobular y septal dentro de la grasa subcutánea 703, lo cual es una inflamación del

15 tejido adiposo. El tamaño medio de las células grasas se ha reducido en comparación con la muestra del área no expuesta. No se han observado pruebas de alteración del tejido en la epidermis, en la dermis ni en la capa muscular.

Se demostró una reducción del tejido adiposo subcutáneo mediante la observación clínica de la hendidura en la superficie de la piel en el sitio preciso del enfriamiento, así como mediante la histología (coloración por hematoxylina y 20 eosina). Las figuras 8A, B, C, D, E y F representan una histología 50 días después de la exposición con un aumento bajo de 2,5x (figuras 8A, 8C y 8E) y con un aumento medio de 5x (figuras 8B, 8D y 8F) del sitio de ensayo C (figuras 8A y 8B), del sitio de ensayo E (figuras 8C y 8D) y del sitio de ensayo F (figuras 8E y 8F). La epidermis 801 y la dermis 802 no se vieron dañadas en los sitios de ensayo C y E mientras que el régimen de enfriamiento más agresivo aplicado al sitio de ensayo F resultó en daños a la epidermis y a la dermis (por ejemplo, se puede observar formación de cicatrices e 25 inflamación). La grasa subcutánea 803 muestra una reducción del tamaño de los adipocitos y cambios estructurales (por ejemplo, se incluye una condensación aparente de la capa de células grasas con septos fibrosos en la capa de grasa condensada). Como resultado del régimen de enfriamiento agresivo aplicado al sitio de ensayo F, se eliminó prácticamente la capa en su totalidad, dejando solo algunos grupos residuales de células grasas. Por tanto, donde se aplica un régimen de enfriamiento agresivo (sitio de ensayo F) se observa daño no selectivo y pronunciado en la

30 epidermis y la dermis.

Tomados en su conjunto, los resultados demuestran que la disgregación selectiva del tejido adiposo subcutáneo se logra usando procedimientos de enfriamiento de la presente invención sin ocasionar daños en la epidermis y la dermis.

35 Se llevó a cabo la medición de la temperatura durante el enfriamiento de la superficie de la piel a –7 ºC aplicado con la suficiente presión para detener el flujo sanguíneo de la piel, para ilustrar la dependencia del tiempo y la profundidad del enfriamiento en un cerdo vivo. Se usaron termopares insertados a profundidades de 0, 2, 4 y 8 milímetros para registrar la temperatura. Aunque las condiciones de este experimento no fueron las ideales (la enfriador de la piel no mantenía estrictamente los –7 ºC en la superficie), queda claro que el enfriamiento de la dermis (2 mm) y la grasa (4 y 8 mm) se

40 producía generalmente tal como se esperaba (véase, por ejemplo, la figura 10).

Ejemplo 2

Mediciones del perfil de temperatura a diversas profundidades del tejido.

Este estudio se llevó a cabo usando un cerdo miniatura Yucatán hembra, negro, sin pelo y de 6 meses de edad (Sinclair Research Center, Columbia, MO). El cerdo fue anestesiado usando telazol/xilazina (4,4 mg/kg IM + 2,2 mg/kg IM). Se administró un anestésico inhalable (halotano o isoflurano (1,5 a 3,0 %) con oxígeno (3,0 L/min) mediante una máscara y se filtró con un cartucho F/Air, solo si el anestésico inyectable no proporcionaba la suficiente analgesia 50 somática. Se marcaron los sitios de ensayo con microtatuajes mediante la aplicación de tinta china en las esquinas de cada uno de los sitios de ensayo e insertando agujas hipodérmicas en dichas esquinas del sitio de ensayo. Las exposición al frío se llevó a cabo con una placa de cobre redonda y convexa unida a un intercambiador de calor, que se enfrió mediante la circulación de un agente de enfriamiento templado a –7 ºC. El tiempo de exposición varió entre 600 y 1200 s. La tabla 3 representa los parámetros de la aplicación del enfriamiento y los resultados obtenidos en los diversos 55 sitios del cerdo III. La placa fría tenía tres aberturas centrales de aproximadamente 1 mm de diámetro a través de las cuales se colocaron unos termopares para supervisar el perfil de temperatura a diversas profundidades del tejido durante la exposición al frío. El dispositivo de exposición al frío, que se muestra en la figura 9, se sostuvo firmemente contra el sitio de ensayo durante la exposición al frío. Las exposiciones al frío se llevaron a cabo en dos días experimentales

diferentes, con una semana de intervalo. En el primer día experimental, los termopares se desplazaron ocasionalmente

durante la exposición al frío, lo cual dio lugar a una variabilidad de 0,5 mm de la medición de la profundidad del termopar.

Se llevó a cabo otro grupo de exposiciones con termopares en el segundo día experimental a profundidades bien

definidas con una variabilidad de mínima a cero en la profundidad de los termopares. La ubicación de los termopares en

5 el primer día experimental para los sitios de ensayo 1, 2, 3, 7, 11 y 12 fue de 2,5, 4,5 y 10 mm de profundidad (+/–

0,5mm), Los sitios de ensayo 14, 15, 16 y 18 se trataron en el segundo día experimental a una profundidad de los

termopares de 2, 4 y 8 mm, con un desplazamiento entre mínimo y cero. Aún puede existir cierta variabilidad de la

profundidad del termopar debido a la compresión del tejido durante la exposición al frío. Se usó una solución que

contenía glicol para garantizar un buen contacto térmico en la superficie de la piel. Se observó el cerdo durante 3 ½ 10 meses tras el tratamiento, hasta que se sacrificó y se recogió el tejido de los sitios de ensayo para su análisis. La tabla 3

representa los parámetros de la aplicación del enfriamiento y los resultados obtenidos en los diversos sitios del cerdo III:

Sitio: Temp. (agente enfriador) Tiempo de exposición Ubicación Temp. mín. a profundidad Temp. mín. a profundidad Temp. mín. a profundidad Hendidura 3 ½ meses Disminución relativa de la capa de grasa superficial a los 3 ½ meses

1: –7 ºC 5 minutos Costado 0 ºC a 2,5mm 7 ºC a 5mm 24 ºC a 10mm + 66 %

2: –7 ºC 5 minutos Costado –2 ºC a 2,5mm N/A 21 ºC a 10mm +

3: Control Costado – – 9 %

7: –7 ºC 10 minutos Abdomen 3 ºC a 2,5mm 7 ºC a 5mm 19 ºC a 10mm +

9: Control Abdomen –

11: –7 ºC 10 minutos Nalga N/A N/A 12 ºC a 10mm + + 79 %

12: –7 ºC 10 minutos Nalga 4 ºC a 2,5mm N/A 13 ºC a 10mm + 57 %

13: –7 ºC 10 minutos Nalga –4 ºC a 2mm N/A 7 ºC a 10mm +

14: –7 ºC 21 minutos Nalga –4 ºC a 2mm 3 ºC a 4mm 12 ºC a 8mm +

15: –7 ºC 11 minutos Nalga –4 ºC a 2mm 1 ºC a 4mm 12 ºC a 8mm +

16: –7 ºC 10 minutos Nalga –4 ºC a 2mm 0 ºC a 4mm 14 ºC a 8mm + +

18: –7 ºC 15 minutos Costado –3 ºC a 2mm N/A 15 ºC a 8mm + 66 %

Los sitios de ensayo se expusieron al dispositivo, ajustado a una temperatura del enfriador de –7 ºC y se expusieron

15 durante un periodo de entre 600 y 1200 s. La dermis se endureció inmediatamente después de la exposición al frío, según se determinó por palpación, y se volvió viscosa a medida que volvía a su temperatura normal, aproximadamente un minuto después de la exposición. No hubo alteración o daño epidérmico evidente según una inspección minuciosa con una lente de aumento polarizada minutos después de la exposición. No hubo formación de ampollas y el signo de Nikolsky resultó negativo. Durante la totalidad del periodo de supervivencia, no se produjeron

20 daños importantes en la epidermis. No se observó la formación de costra, ampolla, o cambios de pigmentación pronunciados. Algunos sitios presentaron un leve aumento en la pigmentación epidérmica. Esta ligera hiperpigmentación se podría eliminar tras unos meses, frotando con suavidad la epidermis.

Las mediciones de temperatura de los termopares dependían de la profundidad, la zona del cuerpo, y la presión con

25 la que se aplicó el enfriamiento. Las gráficas de temperatura a diferentes profundidades del tejido durante la exposición al frío se muestran en las figuras 10 A –J para diversos sitios de ensayo y también se resumen en la tabla

3. En algunos sitios de ensayo, se observaron oscilaciones de temperatura que podrían estar relacionadas con un vaso sanguíneo cercano. Algunas gráficas de temperatura no se tuvieron en consideración debido a movimientos o a la colocación incorrecta del termopar (indicado como “error” en la tabla 3). La temperatura en el interior de la

30 dermis profunda o la capa de grasa superficial se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0 ºC a 7 ºC, dependiendo de las variaciones en la presión del contacto y la zona anatómica. Esta ubicación presentaba una alta variabilidad de las diferentes gráficas de temperatura. La temperatura dentro de una profundidad de 8 a 10 mm, que corresponde a una profundidad del interior de la capa de grasa subcutánea, tenía una temperatura en el intervalo de 7 a 24 ºC.

Se obtuvo la histología de un control (sitio 9) y sitio expuesto al frío (sitio 8) (–7 ºC, 600 s) 6 días después de la exposición y fue analizada por un dermopatólogo. Se efectuó la siguiente descripción de lo sucedido en el control y en el sitio expuesto al frío:

La epidermis de ambas muestras es normal y presenta una capa córnea en cesto con un grosor normal, crestas interpapilares normales en comparación con el control. Dentro del sitio expuesto al frío había una leve presencia de infiltrado linfocítico perivascular. Sin embargo, no había presencia de signos manifiestos de vasculitis en ambas muestras.

La grasa subcutánea del control presenta la morfología normal. La grasa subcutánea del sitio expuesto al frío presenta claros signos de paniculitis lobular y septal. La mayoría de los adipocitos están rodeados de infiltrado linfocitario con lípidos ocasionales que contienen macrófagos. Aumenta el grosor del septo subcutáneo. Hay ligeros cambios vasculares; no obstante, no hay signos manifiestos de vasculitis. Tres meses y medio después de la exposición al frío, se sacrificó el cerdo y se recogió tejido de los sitios de exposición mediante una escisión de espesor completo, tras llevar a cabo en vivo una visualización por ultrasonidos de 20 MHz en sitios de ensayo seleccionados. Las imágenes obtenidas en vivo mediante ultrasonidos demostraron claramente la pérdida de tejido graso en la zona de tratamiento por enfriamiento en comparación con el tejido circundante no expuesto al frío. En la figura 11 se muestra una imagen obtenida en vivo por ultrasonidos, de 3 ½ meses después de la exposición al frío.

El tejido recogido se cortó macroscópicamente a través de de los sitios de ensayo y se obtuvieron imágenes de las secciones transversales macroscópicas de tejido. Las secciones transversales macroscópicas de tejido de los sitios 1, 3, 11, 12 y 18 se muestran en la figura 13 A – E. Se observó una disminución del grosor de la capa de grasa subcutánea para todos los sitios expuestos al frío en comparación con la capa de grasa adyacente no expuesta al frío. Las secciones macroscópicas coincidían bien con las imágenes obtenidas por ultrasonidos. Se pudieron identificar dos compartimentos diferentes dentro de la grasa subcutánea, una capa de grasa superficial y una capa de grasa profunda. El grosor de la capa de grasa superficial se redujo de forma drástica en los sitios del tratamiento con frío, mientras que la capa de grasa profunda no sufrió cambios importantes. En la tabla 3, se representa el porcentaje de la disminución de la capa de grasa superficial dentro de la zona de ensayo en comparación con el del exterior, para algunos sitios de ensayo. Se observó un cambio de la capa grasa subcutánea en los sitios expuestos al frío 1, 11, 12 y 18. La disminución media del grosor de la capa de grasa superficial dentro de los sitios de ensayo evaluados fue del 47 %. En el lado de control no expuesto, no se halló ninguna disminución considerable del grosor en ninguna de ambas capas de grasa.

Estos ejemplos confirman que es posible lograr en un modelo porcino un daño selectivo del tejido adiposo subcutáneo mediante el enfriamiento externo dentro de un intervalo específico de temperaturas de enfriamiento externo y un tiempo de exposición, sin que se produzcan daños importantes en la epidermis y la dermis. La eliminación de la grasa subcutánea también quedó demostrada por una evidente hendidura en la superficie de la piel tratada, que coincidía exactamente con la exposición al frío, y con las mediciones de la capa de grasa en relación con el sitio de exposición al frío mediante ultrasonidos y secciones transversales macroscópicas tras el sacrificio. Se observaron cambios histológicos pronunciados, que afectaban selectivamente al tejido adiposo subcutáneo, 6 días después de la exposición al frío. Histológicamente, se observó una paniculitis con una disminución en el tamaño de las células de grasa. Había pruebas de que la respuesta al frío puede variar en los diferentes sitios y que la capa de grasa más superficial se ve más afectada por la pérdida de tejido que la capa de grasa más profunda. No obstante, los resultados del cerdo III implican que existe un aumento en la eliminación de grasa en la capa de grasa superficial en comparación con la capa más profunda. La explicación para esto es que a) la capa de grasa superficial se expone a temperaturas más frías debido a que el gradiente yo b) la capa de grasa más profunda de los cerdos puede ser menos susceptible al daño selectivo por frío.

La figura 9 representa una imagen del dispositivo para la exposición al frío del cerdo III. La placa fría de cobre 91 se pone en contacto con la piel. El perfil de temperatura del interior de la piel durante la exposición al frío se mide mediante unos termopares 92 insertados en el tejido a diferentes profundidades. El dispositivo está provisto de un mecanismo de resorte 93 para proporcionar una presión durante la exposición al frío.

La figura 10 representa el perfil de temperatura a diversas profundidades durante la exposición al frío del cerdo III de diferentes sitios de ensayo: 10A (sitio 1), 10B (sitio 2), 10C (sitio 7), 10D (sitio 11), 10E (sitio 12), 10F (sitio 13), 10G (sitio 14), 10H (sitio 15), 10I (sitio 16) y 10J (sitio 18). La temperatura a diversas profundidades se indica como T3–E (superficie), T0–B (2 a 2,5 mm), T1–C (4 a 5 mm) y T2–D (8 a 10 mm).

La figura 11 representa una imagen obtenida por ultrasonidos del sitio de ensayo 11 tomada 3 ½ meses después de la exposición. La sección por debajo de 1105 se encuentra fuera de la zona expuesta al frío y la sección por debajo de 1106 se encuentra dentro de la zona expuesta al frío. La dermis 1102 se puede distinguir claramente de la capa de grasa 1103 y la capa muscular 1104. Dentro de la capa de grasa 1103, se pueden distinguir dos capas diferentes: la capa de grasa superficial 1103a y la capa de grasa profunda 1003b. La imagen obtenida por ultrasonidos coincide bien con la sección transversal macroscópica del mismo tejido de la figura 13c.

La figura 12 representa la histología del sitio de ensayo 8 (figuras 12A y 12B) seis días después de la exposición al frío (–7 ºC, 600 s) y el sitio de ensayo 9, que es un control no expuesto (figuras 12C y 12D). Las micrografías muestran una imagen de bajo aumento (1,25x) en las figuras 12A y 12C y un aumento medio (5x) en las figuras 12B y 12D. Las imágenes muestran la epidermis 701, la dermis 702 y la grasa subcutánea 703.

5 Mientras que el control no expuesto presenta una morfología normal del tejido, el tejido expuesto al frío presenta claros signos de paniculitis en la grasa subcutánea. Células inflamatorias han migrado a esta zona y ha disminuido el tamaño medio de las células.

10 Las figuras 13A – E representan secciones transversales macroscópicas a través del centro de diferentes sitios de ensayo tras el sacrificio del cerdo, 3 ½ meses después de la exposición al frío: 13A (sitio 1), 13B (sitio 3), figura 13C (sitio 11), figura 13D (sitio 12) y figura 13E (sitio 18). Cada figura presenta una escala 1300, que posee unidades de 1 cm y subunidades de 1 mm. La epidermis 1301, la dermis 1302, la capa de grasa superficial 1303 y la capa de grasa profunda 1304. En la figura 13B del control no expuesto, no se observa ningún cambio de grosor de las

15 diferentes capas. Las figuras 13A, 13C, 13D y 13E muestran la sección transversal de zonas expuestas al frío, que se compara con los 4 a 5 cm centrales del tejido y zonas no expuestas al frío circundantes. En todas las muestras expuestas al frío, se observa una disminución del grosor dentro de la capa de grasa superficial de las zonas expuestas al frío en comparación con las zonas no expuestas al frío. En la tabla 3 se indica el cambio en el % del espesor para cada una de las muestras.

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Dispositivo para la disgregación selectiva de células ricas en lípidos en un sujeto humano no lactante mediante enfriamiento, mientras, simultáneamente, se mantiene la piel del sujeto a una temperatura a la que no se disgregan las células no ricas en lípidos, y el dispositivo comprende: unos medios de enfriamiento (110), al menos un dispositivo de realimentación (120), y una unidad de control (105) en comunicación con al menos un dispositivo de realimentación (120), la unidad de control (105) configurada para controlar el funcionamiento de los medios de enfriamiento (110) para enfriar una región local de la piel del sujeto para enfriar las células ricas en lípidos hasta una temperatura de entre aproximadamente –10 ºC y aproximadamente 25 ºC para disgregar de manera selectiva las células ricas en lípidos de la región, mientras, simultáneamente, se mantiene la piel del sujeto a una temperatura a la que no se disgregan las células no ricas en lípidos, en el que los medios de enfriamiento (110) están adaptados para enfriar las células ricas en lípidos hasta una temperatura de entre aproximadamente –10 ºC y aproximadamente 25 ºC, y,

en el que el dispositivo está configurado para modificar una forma de la región local para contornear una superficie de la región local en el interior del dispositivo.
2.

El dispositivo de la reivindicación 1, en el que los medios de enfriamiento (110) están adaptados para su aplicación sobre la piel del sujeto e incluyen unos medios de enfriamiento conductores.
3.

El dispositivo de la reivindicación 2, en el que los medios de enfriamiento (110) se enfrían de forma activa y comprenden unos medios de enfriamiento termoeléctricos y/o un agente enfriador que circula a través de los medios de enfriamiento y/o unos medios de enfriamiento conductores y/o un agente enfriador que circula, que contactan con la piel del sujeto y/o unos medios de enfriamiento evaporativos y/o medios de enfriamiento aplicados a la piel mediante aspiración y/o medios para aplicar un líquido enfriador.
4.

El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los medios de enfriamiento

(110) poseen una superficie de contacto con la piel y/o una superficie plana y/o una superficie con un contorno específico.
5. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que los medios de enfriamiento

(110) están adaptados para su aplicación a la piel del sujeto con una presión que sea aproximadamente igual o mayor que la presión sanguínea sistólica en la dermis del sujeto, a fin de disminuir el flujo sanguíneo dentro de la dermis.
6. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que los medios de enfriamiento

(110) están adaptados para su aplicación a la piel del sujeto con una presión que sea aproximadamente igual o menor que la presión sanguínea sistólica en la dermis del sujeto, a fin de disminuir el flujo sanguíneo dentro de la dermis.
7. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que los medios de enfriamiento

(110) están adaptados para su aplicación a la piel del sujeto con una presión de un valor suficiente como para disminuir el flujo sanguíneo dentro de la dermis.
8.

El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que al menos un dispositivo de realimentación (120) incluye unos medios de detección de cristales para obtener información de realimentación de que se han formado cristales en las células ricas en lípidos, y dicha información de realimentación es usada por la unidad de control (105) para controlar la temperatura de los medios de enfriamiento (110).
9.

El dispositivo de la reivindicación 8, en el que los medios de detección de cristales están adaptados para llevar a cabo al menos una de las siguientes mediciones: medición óptica, medición mecánica, medición acústica, medición de resistencia a la tracción, obtención de imágenes por ultrasonidos, medición de viscosidad, medición eléctrica

o medición de temperatura.
10.

El dispositivo de la reivindicación 9, en el que la medición de temperatura comprende el uso de dispositivos no invasivos.
11.

El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que también comprende:

unos medios para proporcionar un movimiento mecánico a las células ricas en lípidos antes o después de la aplicación de los medios de enfriamiento (110) o de forma simultánea.
12.

El dispositivo de la reivindicación 11, en el que el movimiento mecánico se proporciona mediante vibración y/o en el que el movimiento mecánico comprende al menos una pulsación y/o en el que el movimiento mecánico se proporciona mediante un masaje.
13.

El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que los medios de enfriamiento

(110) están adaptados para enfriar las células ricas en lípidos hasta una temperatura de entre aproximadamente –10 ºC y 20 ºC, o una temperatura de entre aproximadamente –10 ºC y 15 ºC, o una temperatura de entre aproximadamente –10 ºC y 10 ºC, o una temperatura de entre aproximadamente –10 ºC y 4 ºC, o una temperatura de entre aproximadamente –4 ºC y 25 ºC, o una temperatura de entre aproximadamente –4 ºC y 20 ºC, o una temperatura de entre aproximadamente –4 ºC y 15 ºC, o una temperatura de entre aproximadamente –4 ºC y 10 ºC, o una temperatura de entre aproximadamente –4 ºC y 4 ºC, o una temperatura de entre aproximadamente –2 ºC y 25 ºC, o una temperatura de entre aproximadamente –2 ºC y 20 ºC, o una temperatura de entre aproximadamente –2 ºC y 15 ºC, o una temperatura de entre aproximadamente –2 ºC y 10 ºC, o una temperatura de entre aproximadamente – 2 ºC y 5 ºC.
14.

El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que las células ricas en lípidos son células adiposas del interior del tejido subcutáneo o celulitis.
15.

El dispositivo de la reivindicación 1, que también comprende:

una unidad de tratamiento (107) conectada a los medios de enfriamiento (110); una unidad de aspiración (305) conectada a la unidad de tratamiento (107); una interfaz de tratamiento (115) dentro de la unidad de tratamiento (107); y una cámara (310) dentro de la unidad de tratamiento (107); en la que la unidad de aspiración (305) está adaptada para extraer aire de la cámara (310) y, de ese modo, llevar la piel hacia el interior de la cámara (310) y ponerla en contacto con la interfaz de tratamiento (115).
16.

El dispositivo de la reivindicación 15, en el que la unidad de aspiración (305) está adaptada para atraer la región hacia una comunicación térmica con los medios de enfriamiento (110).
17.

El dispositivo de la reivindicación 16, en el que la unidad de aspiración (305) está adaptada para extraer aire para tirar hacia arriba de piel del sujeto.
18.

El dispositivo de la reivindicación 15, en el que la interfaz de tratamiento (115) posee una superficie curvada.
19.

El dispositivo de la reivindicación 18, en el que la superficie curvada forma una bóveda.
20.

El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que la unidad de control (105) está también programada para controlar el funcionamiento de los medios de enfriamiento para mantener los medios de enfriamiento (110) a una temperatura media de entre aproximadamente –15 ºC y 35 ºC, o de entre aproximadamente –15 ºC y 30 ºC, o de entre aproximadamente –15 ºC y 25 ºC, o de entre aproximadamente –15 ºC y 20 ºC, o de entre aproximadamente –15 ºC y 15 ºC, o de entre aproximadamente –15 ºC y 10 ºC, o de entre aproximadamente –15 ºC y 5 ºC, o de entre aproximadamente –10 ºC y 35 ºC, o de entre aproximadamente –10 ºC y 30 ºC, o de entre aproximadamente –10 ºC y 25 ºC, o de entre aproximadamente –10 ºC y 20 ºC, o de entre aproximadamente –10 ºC y 15 ºC, o de entre aproximadamente –10 ºC y 10 ºC, o de entre aproximadamente –10 ºC y 5 ºC, o de entre aproximadamente –5 ºC y 20 ºC, o de entre aproximadamente –5 ºC y 15 ºC, o de entre aproximadamente –5 ºC y 10 ºC,

o de entre aproximadamente –5 ºC y 5 ºC.
21. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que la unidad de control (105) incluye medios de hardware y/o software.