ES2390439A1

ES2390439A1 - Composición inyectable

Info

Publication number: ES2390439A1
Application number: ES201231271A
Authority: ES
Inventors: Guillermo FRANCO RODRÍGUEZ; Ibon GUTIERRO ADURIZ
Original assignee: Laboratorios Farmaceuticos Rovi SA
Current assignee: Laboratorios Farmaceuticos Rovi SA
Priority date: 2012-08-03
Filing date: 2012-08-03
Publication date: 2012-11-13
Anticipated expiration: 2032-08-03
Also published as: MX362874B; SI2879661T1; PT2879661T; IN2015DN01711A; IL236981A0; HK1204551A1; MY194726A; EP2879661A1; DK2879661T3; CN104519870B; CN104519870A; MX2015001513A; AU2013298705A1; WO2014019972A1; CY1125157T1; UA113317C2; EA201500196A1; EA033316B1; CL2015000259A1; BR112015002370A2

Abstract

La presente invención se refiere a una composición adecuada para formar un implante intramuscular que comprende un polímero termoplástico biodegradable de ácido poliláctico (PLA), DMSO y un compuesto inhibidor de la aromatasa, un kit adecuado para la formación in situ la composición y a su uso como medicamento para tratamiento del cáncer de mama.

Description

Composición inyectable

Campo y objeto de la invención

La presente solicitud se dirige a composiciones útiles en terapias oncológicas.

En particular, la presente invención se refiere a una composición adecuada para formar un implante intramuscular que comprende un polímero termoplástico biodegradable de ácido poliláctico (PLA), dimetilsulfóxido (DMSO) y un compuesto inhibidor de la aromatasa, un kit adecuado para la formación in situ la composición y a su uso como medicamento para tratamiento del cáncer de mama.

Antecedentes

Sin duda alguna, las terapias oncológicas son ciertamente sensibles al desarrollo, no solo de nuevas entidades moleculares, sino de productos farmacológicos que mejoren la calidad de vida del paciente. En este sentido, el desarrollo de formulaciones de liberación prolongada supone un avance, ya que pueden permitir reducir la dosis total a administrar, alargando la duración de cada dosis así como el número de administraciones y con ello crear un impacto positivo sobre el estado emocional del paciente.

En este sentido, en la presente invención se han seleccionado los principios activos letrozol y anastrozol como fármacos candidatos para este tipo de formulaciones de liberación prolongada por ser unos principios activos de primera línea en el tratamiento adyuvante del carcinoma de mama avanzado en mujeres postmenopáusicas y receptores hormonales positivos, que carecen de una alternativa terapéutica más allá de la administración diaria de un comprimido.

El letrozol (4,4'-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)dibenzonitrilo) y el anastrozol (2,2'-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3phenileno]bis(2-metilpropanonitrilo) pertenecen a una clase de medicamentos llamados inhibidores no esteroideos de la aromatasa cuyo mecanismo de acción consiste en disminuir la cantidad de estrógeno en el organismo. Este efecto puede desacelerar o detener el crecimiento de muchos tipos de células que producen cáncer de seno y que necesitan estrógeno para crecer.

Actualmente no existe en el mercado ninguna formulación de letrozol capaz de controlar la liberación del fármaco durante un periodo tan largo. En la actualidad el fármaco letrozol se encuentra disponible únicamente en forma de comprimidos para su administración diaria por vía oral. Las formulaciones de letrozol aquí descritas permiten obtener niveles terapéuticos de fármaco en sangre desde el inicio y de forma constante con una duración trimestral, evitando regímenes de dosificación diarios y favoreciendo así la calidad de vida del paciente.

En el tratamiento del cáncer de mama, como en el tratamiento del cáncer en general, el estado psicológico de la paciente tiene una gran relevancia, por lo que el desarrollo de una formulación trimestral de letrozol y/o anastrozol supondría una mejora sustancial en su calidad de vida, amortiguando el impacto que supone un tratamiento diario. A su vez, las exploraciones médicas a realizar durante el seguimiento de la enfermedad se realizan normalmente a los 3 y 6 meses durante los primeros años, pudiendo coincidir la administración de la formulación con las visitas a la consulta del médico.

Un razonamiento similar ha llevado a la aparición en el mercado de formulaciones como Zoladex®, un implante preformado de goserelina de aplicación subcutánea trimestral para el tratamiento del carcinoma de próstata, Implanon®, implante preformado de etonogestrel utilizado como anticonceptivo. Sin embargo, estos implantes preformados presentan una serie de desventajas, entre las que se encuentran:

-: La preparación de los implantes mediante extrusión conlleva el uso de elevadas temperaturas, que puede

originar la degradación del principio activo y la generación de impurezas potencialmente tóxicas;

-: Baja homogeneidad del producto obtenido cuando se incorporan principios activos a dosis bajas;

-: Necesidad de procedimientos quirúrgicos para la implantación o la inyección del implante mediante el uso

de agujas de gran diámetro.

En la literatura también es posible encontrar algunas publicaciones sobre composiciones implantables de letrozol y/o anastrozol, tales como las siguientes:

Por ejemplo, WO 2008/041245 describe composiciones implantables que comprenden una amplia variedad de principios activos tales como algunos inhibidores de aromatasa, entre los cuales se encuentran el anastrozol, en una no menos amplia variedad de formas de administración que va desde micropartículas preformadas que se suspenden en un vehículo acuoso hasta formulaciones que gelifican in situ. Si bien, es dudoso que este documento pueda soportar suficientemente todas las combinaciones de principios activos y formas de administración que sugiere, sin embargo, en cualquier caso, los ejemplos se refieren en todos los casos a micropartículas preformadas, es decir, en ningún caso se trata de sistemas que forman directamente implantes “in situ”. Por último, hay que señalar que ninguno de los ejemplos exhibe una duración superior a los 60 días. En WO 2010/065358 A1 se describen composiciones para la administración de medicamentos que contienen testosterona y un inhibidor de aromatasa para la administración continua de la testosterona y prevenir su conversión en estradiol. Aunque la descripción contempla la posibilidad de que la forma de administración sea como implante, sin embargo en el único ejemplo incluido la forma de administración son pellets.

También, en WO 2012/074883 A1 se describen composiciones biodegradables para la administración de fármacos. Estas composiciones necesitan el uso de solventes insolubles en agua tales como benzoato de bencilo o alcohol bencílico, de modo que mantienen el implante en estado líquido o semisólido. Estos solventes han demostrado anteriormente proporcionar liberaciones bruscas y por tanto no son adecuadas para las composiciones de liberación prolongada de la presente invención.

Finalmente, en US 2008/0206303 A1 se describen formulaciones de anastrozol de liberación prolongada que comprenden un polímero PLA o PLGA que puede estar acompañado por una amplia variedad de solventes; sin embargo, en las realizaciones de la invención los solventes utilizados son el alcohol bencílico y la n-metil-2pirrolidona (NMP), solventes que dan lugar a un burst muy grande seguido de una liberación prácticamente nula después. De hecho, el burst aceptable para los inventores de este documento es de un 25-30% en un día, valor que es extremadamente elevado, y a consecuencia de ello ningún ejemplo dura más de 60 días; en particular, en perro, que se supone es el animal más parecido al ser humano, no llegar a liberar más de 35 días. Finalmente, en este documento no se hace mención alguna al tamaño de partícula del letrozol ni a la importancia de este factor sobre el comportamiento de la formulación.

Por lo tanto, sería deseable obtener una formulación trimestral o semestral de letrozol y/o anastrozol para el tratamiento adyuvante en primera línea del cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas con receptores hormonales positivos. Por esta razón, la tecnología de implantes que se forman in situ de acuerdo con la invención supera la mayoría de los inconvenientes que presentan actualmente las formulaciones basadas en implantes preformados, ofreciendo una alternativa terapéutica práctica y efectiva para el paciente, ya que consigue perfiles terapéuticos durante al menos 60 días.

Descripción de las figuras

De forma no limitativa se aportan las siguientes figuras para que ayuden a interpretar el objeto de la presente invención:

FIGURA 1: La figura 1, representa los niveles plasmáticos de letrozol (en ng/ml) obtenidos tras la administración intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda de las formulaciones descritas en el ejemplo 1. Los valores representados corresponden a la media de los niveles plasmáticos obtenidos por los tres animales de cada grupo.

FIGURA 2: La figura 2, representa los niveles plasmáticos de letrozol (en ng/ml) obtenidos tras la administración intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda de las formulaciones descritas en el ejemplo 2. Los valores representados corresponden a la media de los niveles plasmáticos obtenidos por los tres animales de cada grupo.

FIGURA 3: La figura 3, representa los niveles plasmáticos de letrozol (en ng/ml) obtenidos tras la administración intramuscular a conejos blancos de Nueva Zelanda de las formulaciones descritas en el ejemplo 3. Los valores representados corresponden a la media de los niveles plasmáticos obtenidos por los tres animales de cada grupo.

Descripción detallada de la invención

Para la composición objeto de la presente invención se entiende por “burst” inicial la relación del área bajo la curva de niveles plasmáticos de principio activo en seres vivos obtenida durante las primeras 72 horas tras la administración intramuscular del producto entre el área bajo la curva (también llamada “AUC”) total obtenida tras la inyección de una cantidad de letrozol o anastrozol.

Con el fin de obtener una liberación prolongada de principio activo adecuada para el objeto de la presente invención, el área bajo la curva del burst debe ser inferior al 10% respecto del AUC total, e idealmente inferior al 5%. Igualmente, la obtención de un equilibrio en el perfil de liberación prolongada del inhibidor de la aromatasa durante al menos 60 días requiere que no más del 50% del área bajo la curva de niveles plasmáticos se obtenga durante los primeros 30 días tras la inyección. Es decir, que de forma preferida para el objeto de la presente invención la liberación prolongada de principio activo adecuada es en la que el área bajo la curva del burst es inferior al 10% respecto del AUC total y no más del 50% del AUC total se obtiene durante los primeros 30 días tras la inyección.

Para el objeto de la presente invención se emplean de forma indistinta los siguientes términos:

5 “PLA”; “polímero termoplástico biodegradable de ácido poliláctico”; “Poliácido láctico” o “ácido poliláctico”.

“DMSO” y “Dimetilsulfóxido”.

En consecuencia, un primer aspecto de la invención se dirige a una composición adecuada para formar un implante intramuscular que comprende un polímero termoplástico biodegradable de ácido poliláctico (PLA), DMSO y un compuesto inhibidor de la aromatasa de formula general (1):

R2

R3

R1 R2 N

(1) en donde:

Cuando R1 es H; R2 es C CN y R3 es H

Cuando R1 es

CN R2 es H y R3 es CN

caracterizado porque el compuesto inhibidor de la aromatasa se encuentra en suspensión en una solución formada por el DMSO y el PLA y representa entre un 15-50% en peso sobre el peso de la composición total , siendo la

20 composición capaz de solidificarse, para formar un implante sólido o de tipo gel a su contacto con un fluido acuoso o del organismo, con valores terapéuticos tras su administración in vivo de al menos 100 nmoles/mL durante más de 60 días.

De forma preferida el compuesto inhibidor de la aromatasa el compuesto inhibidor de la aromatasa se encuentra en suspensión en una solución formada por el DMSO y el PLA y representa entre un 20-30% en peso sobre el peso de

25 la composición total.

De forma preferida el compuesto inhibidor de la aromatasa el compuesto inhibidor de la aromatasa se encuentra en suspensión en una solución formada por el DMSO y el PLA y representa un 25% en peso sobre el peso de la composición total.

Según otro aspecto el compuesto inhibidor de la aromatasa de fórmula general (1) tiene la siguiente distribución de 30 tamaño de partícula:

•: < del 10% de las partículas menores de 20 micras,

•: < del 10% de las partículas mayores de 350 micras, y

•: valor de d0.5 entre 70-200 micras,

En una realización preferida, el compuesto inhibidor de la aromatasa es el letrozol o el anastrozol, solos o en combinación.

En otra realización preferida, la solución formada por DMSO y PLA tiene 40-43% en peso/peso de PLA (100% láctico) + 57-60% peso/peso de DMSO.

En otra realización preferida más, la terminación del PLA es como éster, en lugar de como ácido carboxílico.

En otra realización preferida adicional, el principio activo es sometido a esterilización, por ejemplo mediante radiación gamma o beta. La esterilización por radiación del principio activo puede realizarse previamente a su incorporación a la composición implantable, a un valor máximo de 35 KGy. La esterilización del principio activo también puede realizarse mediante radiación terminal del producto.

En una realización preferida más, el ratio entre el DMSO y el letrozol está en el intervalo de 0,5 a 3,7 y de forma preferida en un intervalo de 1,7 a 1,8.

En aún otra realización preferida, el valor de viscosidad de la solución formada por el DMSO y el PLA está en el intervalo entre 0,8 y 1,3 Pa.s, y preferiblemente entre 1,00 y 1,20 Pa.s.

En otra realización adicional, el volumen máximo es de 2 mL, permitiendo una administración de 500 mg de letrozol por inyección intramuscular.

Un segundo aspecto de la invención se dirige al uso de la composición citada como medicamento para tratamiento de cáncer de mama.

Según otro aspecto la composición adecuada para formar un implante intramuscular se caracteriza porque el AUC del burst del compuesto de formula general (1) debe ser inferior al 10% del AUC total y no más del 50% del AUC total durante los primeros 30 días tras la inyección.

La formulación final puede estar preparada, por ejemplo, incorporada a una jeringa lista para su uso mediante inyección intramuscular. La misma formulación puede formar parte, por ejemplo, de un kit de dos jeringas, una macho y una hembra o dos jeringas macho unidas por un conector, en el que la disolución de polímero en DMSO se encuentra en una jeringa y el inhibidor de la aromatasa puede encontrarse como sólido en una segunda jeringa.

De modo análogo, la composición final puede obtenerse, por ejemplo, manteniendo una jeringa con el polímero y el inhibidor de la aromatasa en estado sólido y el solvente en una segunda jeringa.

La reconstitución en estos casos pasa por la unión directa de las jeringas macho y hembra o mediante conector en el caso de dos jeringas macho y el movimiento alternativo de los vástagos en ambas direcciones para dar lugar a la combinación de los productos, y de este modo a la disolución del polímero y la suspensión del principio activo.

Cualquier alternativa a este sistema que dé lugar a la composición de la presente invención es posible, de tal forma que cualquier variación con otros diseños de la formulación cuya combinación final resulte en el producto deseado, por ejemplo, manteniendo el solvente o la disolución polimérica en un vial separado del principio activo o por ejemplo, manteniendo la disolución polimérica en una jeringa precargada y el inhibidor de la aromatasa en un vial de modo que la disolución polimérica se inyecta en el vial para dar lugar a la formación de la suspensión, se considerarían alternativas posibles para el objeto de la presente invención.

Por tanto, según otro aspecto la presente invención se refiere a un kit adecuado para la formación in situ de la composición de la presente invención en donde el compuesto inhibidor de la aromatasa de formula general (1) y el polímero están contenidos en un primer recipiente en forma sólida y el DMSO está en un segundo recipiente separado.

Por tanto, según otro aspecto la presente invención se refiere a un kit adecuado para la formación in situ de la composición de la presente invención en donde polímero está liofilizado.

Por tanto, según otro aspecto la presente invención se refiere a un kit adecuado para la formación in situ de la composición de la presente invención en donde el compuesto inhibidor de la aromatasa de formula general (1) está en un primer recipiente en forma sólida y el DMSO y el polímero están contenidos en un segundo recipiente en solución.

Por tanto, según otro aspecto la presente invención se refiere a un kit adecuado para la formación in situ de la composición de la presente invención en donde el compuesto inhibidor de la aromatasa de formula general (1), el polímero y el DMSO están contenidos en un único recipiente en forma de suspensión.

A lo largo del desarrollo de la presente invención se ha estudiado el comportamiento de distintos parámetros que 5 pueden tener una influencia en el resultado de las composiciones implantables de liberación prolongada de acuerdo con la invención. Estos parámetros han sido los siguientes:

1.- Propiedades reológicas de las soluciones poliméricas y viscosidad inherente

Mediante reometría se ha evaluado el comportamiento fluido tanto de las soluciones de polímero como de la formulación completa. En el caso de las matrices que se están barajando como vehículo para el letrozol, éstas se

10 encuentran todas dentro del comportamiento newtoniano. En el presente documento la viscosidad se utiliza como parámetro indirecto y adicional al valor de concentración del polímero, del comportamiento de la formulación inyectable en cuanto a su capacidad de controlar la liberación inicial del producto.

En base al trabajo experimental, se ha determinado que es conveniente que la solución polimérica tenga una viscosidad mínima de 0.8 Pa.s, aunque preferiblemente esté en torno a 1 Pa.s pero no superior a los 1.5 Pa.s. Las 15 soluciones poliméricas, en DMSO y medidas a 25ºC, que se obtienen dentro de este rango de viscosidad proporcionan el equilibrio adecuado entre solubilización del principio activo y retención del mismo en la matriz polimérica, permitiendo obtener así concentraciones plasmáticas de letrozol o anastrozol clínicamente relevantes, evitando la liberación de cantidades excesivas de principio activo que pueden comprometer la vida útil del implante durante la fase de difusión del principio activo. Cuando se adiciona el principio activo, la viscosidad aumenta, no

20 debiendo superar el rango de 3-4 Pa.s.

En las tablas siguientes se presenta la viscosidad aparente de los polímeros más adecuados en su comportamiento in vitro e in vivo a diferentes concentraciones en DMSO y a 25ºC, así como la viscosidad de una formulación final preferida:

Viscosidad polímero PLA Resomer® R 203 S, irradiado como materia prima mediante radiación beta a dosis de 25 10KGy.

Viscosidad (Pa.s): Polímero D,L-láctico (% p/p)

40% 41,5% 43%: 45%

media SD: 0,874 1,020 1,295 0,043 0,021 0,038 1,645 0,016

Viscosidad de una formulación preferida

Viscosidad (Pa.s)l

Replicado: media D.E.

2,462

2,536: 2,514 0,045

2,543

2.- Tamaño de partícula del principio activo

30 La presencia del principio activo en disolución o en suspensión afecta de modo crítico al proceso de liberación del principio activo una vez inyectada la formulación por vía intramuscular. Así, cuando letrozol está disuelto en la disolución que forman el polímero y DMSO, la inyección intramuscular de la formulación da lugar a la liberación de una cantidad excesiva durante los primeros días, debido a la difusión de letrozol junto con el solvente miscible en agua durante el proceso de endurecimiento del carrier polimérico, seguido de un período de latencia en el que la

35 liberación in vivo del principio activo es mínima y produciéndose la liberación final de letrozol en el momento en el que el polímero sufre degradación por hidrólisis. El presente documento describe cómo únicamente las formulaciones que contienen letrozol en forma de suspensión son capaces de controlar la liberación inicial del principio activo y de evitar estos períodos de latencia en los cuales la formulación no resultaría clínicamente eficaz. El tamaño de partícula del principio activo, por tanto, tiene un efecto clave en el comportamiento final de la formulación al afectar directamente al proceso de liberación desde la formulación una vez que éstas han sido administradas. La importancia de este hecho fundamental no ha sido previamente descrita en documentos que

5 describan la obtención de formulaciones de liberación prolongada conteniendo inhibidores de aromatasa.

Asimismo, se valoró el empleo de diferentes fracciones de tamaño con el objeto de poder determinar o acotar un intervalo que resulte adecuado y lo más definido posible. Más que un tamaño específico y totalmente acotado, resulta más interesante poder contar una distribución de diferentes tamaños de cristal que permitan en cierto modo modular su liberación de forma escalonada. De esta forma, se ha identificado que los tamaños más pequeños no 10 son convenientes pues difunden con gran facilidad junto con el solvente durante la formación del implante (por debajo de 50 micras). El uso de tamaños intermedios, con valores de mediana cercanos a 100-300 micras puede resultar de mayor interés ya que son retenidos por la matriz, requieren un mayor tiempo para disolverse y quedan atrapados en el implante durante su solidificación. Tamaños por encima requerirían un elevado grado de degradación por parte del polímero, originando de nuevo períodos de latencia en el ciclo de vida del implante y

15 liberaciones excesivas en el momento de la hidrólisis del polímero, no siendo demasiado seguro el uso de un porcentaje elevado en este intervalo.

En una realización preferida, se ha determinado que la eliminación no solo de los tamaños más pequeños, sino de los intermedio-bajos (50-100 micras) presenta una mejora en el producto, dado que por una parte se reduce la viscosidad final del producto reconstituido y por otro lado se evita sustancialmente un efecto burst pronunciado.

20 3.-Grado de suspensión del principio activo en la solución formada por el PLA y el DMSO

Un hecho característico de la presente composición es que el compuesto inhibidor de la aromatasa de formula general (1) se encuentre suspendido, presente preferiblemente en una cantidad cercana al 25% en peso sobre el peso de la composición total, en una solución formada por el DMSO y el PLA que suponen el restante 75% en peso sobre el peso de la composición total.

25 Este hecho no es aleatorio, sino esencial ya que como se observará posteriormente en el ejemplo 1, si la formulación se encuentra en disolución por ejemplo, la respuesta in vivo no es satisfactoria.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la invención y no deben considerarse limitantes de la misma.

Ejemplo 1: Estudio de la influencia de la forma física del principio activo en la formulación: Suspensión Vs. 30 Disolución

La evaluación de la influencia de la forma física de letrozol en la formulación inyectable (disolución vs suspensión del principio activo) se evaluó mediante el uso de las formulaciones descritas a continuación:

Formulación 1: formulación con Letrozol en disolución Formulación 2: formulación con Letrozol en suspensión

Jeringa 2.25 ml macho: Ingrediente Cantidad (mg)

Polímero del ácido láctico (grupo terminal éster) de viscosidad intrínseca de 0,3 dl/g, irradiado como materia prima a 10 KGy.: 55,20

Dimetilsulfóxido: 82,80

Jeringa 2,25 ml hembra: Ingrediente Cantidad (mg)

Letrozol: 16,20

Jeringa 2.25 ml macho: Ingrediente Cantidad (mg)

Polímero del ácido láctico (grupo terminal éster) de viscosidad intrínseca de 0,3 dl/g, irradiado como materia prima a 10 KGy.: 38,80

Dimetilsulfóxido: 58,30

Jeringa 2,25 ml hembra: Ingrediente Cantidad (mg)

Letrozol: 32,40

El tamaño de las partículas de letrozol en la formulación 2 fue caracterizado mediante la técnica de difracción de rayos láser (Malvern Mastersizer 2000, suspendido en agua hasta obscuración de 9,41%) y presentaba la siguiente 5 distribución (en % volumen): d(0,1) = 38,21 μm, d(0,5) = 141,35 μm y d(0,9) = 312,13 μm.

En ambos casos la reconstitución del producto se realizó mediante la conexión de las jeringas macho y hembra y el movimiento sucesivo de los vástagos en ambos sentidos hasta que se produce la disolución completa del polímero.

Estudio de liberación in vivo en conejos blancos de Nueva Zelanda

Los ensayos de liberación in vivo del presente documento se han realizado mediante la determinación de los perfiles

10 farmacocinéticos de letrozol y anastrozol en plasma tras su administración por vía intramuscular en modelos animales de experimentación, conejos y/o perros.

Para la cuantificación de letrozol en plasma de perro y en conejo se ha utilizado una técnica basada en cromatografía líquida de alta resolución con detector de fluorescencia HPLC-FLD con detector masas-masas empleando una extracción líquido-líquido empleando acetato de etilo como solvente orgánico y resuspensión para 15 su análisis en fase reversa con elución isocrática. Como estándar interno se empleó carvedilol, y el tiempo de proceso fue de 8.5 min con un tiempo de retención para el letrozol de 7.8 min, y aplicando unas longitudes de onda de 240 nm (A excitación) y 315 nm (A emisión). El intervalo de concentraciones validado fue de 5 (LLOQ) a 500 ng/mL, es decir con un límite inferior de cuantificación o concentración mínima de analito cuantificable por la técnica analítica de 5 ng/mL y un máximo validado de 500 ng/ml. Las curvas de calibración obtenidas se caracterizaron con

20 un coeficiente de correlación superior a 0,99. La precisión y exactitud intra-ensayo e inter-ensayo fue inferior al 20 % para el LLOQ e inferior al 15 % para el resto de los QC, es decir, del resto de muestras de concentración conocida utilizadas como control de calidad en la realización de análisis. El método bionalítico ha sido validado durante tres días y los resultados cumplen los criterios de aceptación descritos en la guía de la FDA: “Bioanalytical Method Validation”.

25 Se demostró que las muestras de letrozol en plasma de perro y de conejo eran estables a temperatura ambiente hasta 6 horas. Las muestras procesadas pueden almacenarse en el muestreador a 4 ºC durante 24 horas sin que se vea afectada la precisión y exactitud del análisis. Los ciclos de congelación/descongelación realizados no tienen influencia en la estabilidad del letrozol en el plasma de perro y de conejo. La estabilidad a largo plazo de las muestras almacenadas a -80 ºC han demostrado una estabilidad de 132 días.

30 En el presente ejemplo, las formulaciones 1 y 2 fueron administradas por vía intramuscular en glúteo de conejos blancos de Nueva Zelanda con un peso corporal aproximado de 3 kg. En cada grupo se utilizaron tres animales a los cuales se les inyectó una cantidad de formulación correspondiente a 5,4 mg/kg para la formulación 1 y 10,8 mg/kg para la formulación 2. Tras la inyección, se recogieron muestras de plasma de los conejos a tiempos de muestreo previamente establecidos hasta los 231 días tras la inyección. Los resultados obtenidos quedan recogidos en la

35 Figura 1. Tal y como puede apreciarse en la Figura 1, la administración de doble dosis de formulación 2 que de formulación 1 en conejos blancos de Nueva Zelanda da lugar a la obtención de niveles plasmáticos similares. Puesto que la dosis utilizada en la formulación 1 es la mitad de la utilizada en la formulación 2, puede observarse con claridad la importancia de controlar la forma física en la que se encuentra el principio activo dentro de la formulación. El letrozol, al estar en disolución en la formulación 1, difunde con el solvente en mayor medida que en el caso del

40 letrozol de la formulación 2. Asimismo, puede observarse en el caso de la formulación 1 que los niveles plasmáticos descienden bruscamente, y no comienzan a recuperarse hasta el día 154 tras la inyección, momento en el que el principio activo comienza a liberarse debido a la degradación hidrolítica del polímero que lo retiene. La formulación 2, por su parte, es capaz de mantener de modo continuo niveles significativamente altos de letrozol en plasma de conejo durante más de 4 meses.

Ejemplo 2: Estudio de la influencia del grupo terminal del polímero La evaluación de la influencia del grupo terminal carboxílico o éster (N-capado) del polímero se evaluó mediante el uso de las formulaciones descritas a continuación: Formulación 1: formulación con polímero del ácido láctico con terminación en grupo carboxílico

Jeringa 2.25 ml macho: Ingrediente Cantidad (mg)

Polímero del ácido láctico (grupo terminal carboxílico) de viscosidad intrínseca de 0,3 dl/g, irradiado como materia prima a 10 KGy.: 38,80

Dimetilsulfóxido: 58,30

Jeringa 2,25 ml hembra: Ingrediente Cantidad (mg)

Letrozol: 32,40

Formulación 2: formulación con polímero del ácido láctico con terminación éster

Jeringa 2.25 ml macho: Ingrediente Cantidad (mg)

Dimetilsulfóxido: 58,30

Jeringa 2,25 ml hembra: Ingrediente Cantidad (mg)

Letrozol: 32,40

El tamaño de las partículas de letrozol en las formulaciones 1 y 2 fue caracterizado mediante la técnica de difracción de rayos láser (Malvern Mastersizer 2000, suspendido en agua hasta obscuración de 9,41%) y presentaba la 10 siguiente distribución (en % volumen): d(0,1) = 38,21 μm, d(0,5) = 141,35 μm y d(0,9) = 312,13 μm.

De modo paralelo, se evaluó la viscosidad de la disolución conformada por componentes de la jeringa macho, en cantidades proporcionales equivalentes a las descritas (41,5% en peso de polímero con respecto al peso de la 15 disolución), a 25ºC mediante el uso de un viscosímetro rotacional (Haake). Los resultados de los valores de viscosidad obtenidos quedan recogidos en la siguiente tabla:

Polímero (beta irradiado a 10 KGy como materia prima): Viscosidad a 25ºC (Pa.s)

PLA-grupo terminal carboxilo: 1,221

PLA-grupo terminal éster: 1,054

Estudio de liberación in vivo en conejos blancos de Nueva Zelanda

En el presente ejemplo, las formulaciones 1 y 2 fueron administradas por vía intramuscular en glúteo de conejos

20 blancos de Nueva Zelanda con un peso corporal aproximado de 3 kg. En cada grupo se utilizaron tres animales a los cuales se les inyectó una cantidad de formulación correspondiente a 10,8 mg/kg para ambas formulaciones. Tras la inyección, se recogieron muestras de plasma de los conejos a tiempos de muestreo previamente establecidos hasta los 175 días tras la inyección. Los resultados obtenidos quedan recogidos en la Figura 2.

Tal y como puede apreciarse en la Figura 2, la administración de la formulación 1 dio lugar a la obtención de niveles plasmáticos de letrozol muy altos tras la inyección. Sin embargo, estos niveles disminuyeron progresivamente hasta que los niveles se volvieron indetectables a los 119 días. La formulación 2, por su parte, permitió obtener niveles significativamente altos durante un tiempo claramente superior. La mayor hidrofilia del polímero con grupo terminal carboxílico frente al polímero con terminación en éster y su mayor capacidad de humectación está probablemente detrás de la mayor liberación del principio activo durante las primeras fases del estudio. La formulación 2, sin embargo, es capaz de modular la liberación de letrozol en mayor grado que la formulación 1, dando lugar a la obtención de niveles más sostenidos en el tiempo. Los % de área bajo la curva de niveles plasmáticos de letrozol en cada formulación sobre el área bajo la curva total quedan recogidos en la siguiente tabla:

Formulación: % AUC primeros 3 días % AUC hasta día 30 AUC total (ng h/ml)

1: 3,981 66,630 328086,1

2: 2,806 36,651 352267,6

10 Ejemplo 3: Estudio de la influencia del grupo terminal del polímero en perro Beagle La evaluación de la influencia del grupo terminal carboxílico o éster (N-capado) del polímero se evaluó mediante el uso de las formulaciones descritas a continuación: 15 Formulación 1: formulación con polímero del ácido láctico con terminación en grupo carboxílico

Jeringa 2.25 ml macho: Ingrediente Cantidad (mg)

Polímero del ácido láctico (grupo terminal carboxílico) de viscosidad intrínseca de 0,3 dl/g, irradiado como materia prima a 10 KGy.: 107,6

Dimetilsulfóxido: 151,7

Jeringa 2,25 ml hembra: Ingrediente Cantidad (mg)

Letrozol: 86,5

Formulación 2: formulación con polímero del ácido láctico con terminación en éster

Jeringa 2.25 ml macho: Ingrediente Cantidad (mg)

Polímero del ácido láctico (grupo terminal éster) de viscosidad intrínseca de 0,3 dl/g, irradiado como materia prima a 10 KGy.: 107,6

Dimetilsulfóxido: 151,7

Jeringa 2,25 ml hembra: Ingrediente Cantidad (mg)

Letrozol: 86,5

El tamaño de las partículas de letrozol en las formulaciones 1 y 2 fue caracterizado mediante la técnica de difracción

20 de rayos láser (Malvern Mastersizer 2000, suspendido en agua hasta obscuración de 9,41%) y presentaba la siguiente distribución (en % volumen): d(0,1) = 38,21 μm, d(0,5) = 141,35 μm y d(0,9) = 312,13 μm.

La viscosidad aparente a 25ºC de la formulación 2 completamente reconstituida dio un valor de 2,865 Pa.S.

25 De modo paralelo, se evaluó la viscosidad de la disolución conformada por componentes de la jeringa macho, en cantidades proporcionales equivalentes a las descritas (41,5% en peso de polímero con respecto al peso de la disolución), a 25ºC mediante el uso de un viscosímetro rotacional (Haake). Los resultados de los valores de viscosidad obtenidos quedan recogidos en la siguiente tabla:

PLA-grupo terminal carboxilo: 1,221

PLA-grupo terminal éster: 1,054

Estudio de liberación in vivo en perro Beagle

En el presente ejemplo, las formulaciones 1 y 2 fueron administradas por vía intramuscular en glúteo de perros Beagle con un peso corporal aproximado de 10 kg. En cada grupo se utilizaron tres animales a los cuales se les inyectó una cantidad de formulación correspondiente a 86,5 mg para ambas formulaciones. Tras la inyección, se

5 recogieron muestras de plasma de los perros a tiempos de muestreo previamente establecidos hasta los 472 días tras la inyección. Los resultados obtenidos quedan recogidos en la Figura 3.

La Figura 3 muestra cómo la diferencia observada en el ejemplo anterior entre los dos polímeros se ve incrementada significativamente en perro. La menor temperatura corporal en perro Beagle (unos 2,4ºC menor que en conejo blanco de Nueva Zelanda) enlentece el proceso de difusión, probablemente debido a una combinación de efectos 10 entre la menor velocidad de hidrólisis de los polímeros a menor temperatura y a una menor difusión de principio activo a través de la matriz debido también a una menor temperatura corporal. En esta situación de difusión y velocidad de degradación reducidas, se observa una mayor influencia de la hidrofilia del polímero en el perfil cinético de letrozol obtenido. La observación de un incremento continuado de los niveles plasmáticos de letrozol durante los primeros 14 a 21 días pone de manifiesto un fenómeno de circulación entero-hepática que se ha podido constatar

15 mediante análisis farmacocinético poblacional de los datos obtenidos (Nonmem). Esta circulación entero-hepática de letrozol es previsible que se observe también en humanos. Los % de área bajo la curva de niveles plasmáticos de letrozol en cada formulación sobre el área bajo la curva total quedan recogidos en la siguiente tabla:

1: 1,527 74,963 460177,6

2: 0,537 36,940 482879,8

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Una composición adecuada para formar un implante intramuscular que comprende un polímero termoplástico biodegradable de ácido poliláctico (PLA), DMSO y un compuesto inhibidor de la aromatasa de formula general (1):

R2

R3

R1 R2 N

5 (1) en donde:

Cuando R1 es H; R2 es C CN y R3 es H

Cuando R1 es

CN R2 es H y R3 es CN

caracterizado porque el compuesto inhibidor de la aromatasa se encuentra en suspensión en una solución formada

10 por el DMSO y el PLA y representa entre un 15-50% en peso sobre el peso de la composición total, siendo la composición capaz de solidificarse, para formar un implante sólido o de tipo gel a su contacto con un fluido acuoso o del organismo, con valores terapéuticos tras su administración in vivo de al menos 100 nmoles/mL durante más de 60 días.
2.- Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según la reivindicación 1 caracterizada

15 porque el compuesto inhibidor de la aromatasa se encuentra en suspensión en una solución formada por el DMSO y el PLA y representa entre un 20-30% en peso sobre el peso de la composición total.
3.- Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 caracterizada porque el compuesto inhibidor de la aromatasa se encuentra en suspensión en una solución formada por el DMSO y el PLA y representa un 25% en peso sobre el peso de la composición total.

20 4.- Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según la reivindicación 1 caracterizada porque el compuesto inhibidor de la aromatasa de fórmula general (1) tiene la siguiente distribución de tamaño de partícula dentro de la formulación:

• < del 10% de las partículas menores de 20 micras,

• < del 10% de las partículas mayores de 350 micras, y 25 • valor de d0.5 entre 70-200 micras,
5.- Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según cualquiera de la reivindicación 1 caracterizada porque el compuesto inhibidor de la aromatasa es letrozol o anastrozol, solos o en combinación.
6.- Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según cualquiera de reivindicación 1 caracterizada porque la solución formada por DMSO y PLA tiene 40-43% en peso/peso de PLA (100% láctico) y un

30 57-60% peso/peso de DMSO.
7.- Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según la reivindicación 1 caracterizada porque la terminación del PLA es como éster.
8.- Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque la formulación es irradiada a un valor máximo de 35 KGy.
9.- Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según la reivindicación 1 caracterizada porque el ratio entre el DMSO y el un compuesto inhibidor de la aromatasa de formula general (1) está en el intervalo de 0,5 a 3,7.
10.- Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según la reivindicación 1 caracterizada porque el ratio entre el DMSO y el un compuesto inhibidor de la aromatasa de formula general (1) está en el intervalo de 1,7 a 1,8.
11.- Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según la reivindicación 1 caracterizada porque el valor de viscosidad de la solución formada por el DMSO y el PLA está en el intervalo entre 0,8 y 1,3 Pa.s.
12.- Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según la reivindicación 1 caracterizada porque el volumen máximo de la composición es de 2 mL con una cantidad de 500 mg de letrozol por inyección intramuscular.
13.- Una composición adecuada para formar un implante intramuscular según la reivindicación 1 caracterizada porque el AUC del burst del compuesto de formula general (1) debe ser inferior al 10% del AUC total y no más del 50% del AUC total durante los primeros 30 días tras la inyección.
14.- Uso de la composición de las reivindicaciones 1 a 13 como medicamento para tratamiento de cáncer de mama.
15.- Un kit adecuado para la formación in situ de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el compuesto inhibidor de la aromatasa de formula general (1) y el polímero están contenidos en un primer recipiente en forma sólida y el DMSO está en un segundo recipiente separado.
16.- Un kit adecuado para la formación in situ de un implante según la reivindicación 15, en donde polímero está liofilizado.
17.- Un kit adecuado para la formación in situ la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el compuesto inhibidor de la aromatasa de formula general (1) está en un primer recipiente en forma sólida y el DMSO y el polímero están contenidos en un segundo recipiente en solución.
18.- Un kit adecuado para la formación in situ de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el compuesto inhibidor de la aromatasa de formula general (1), el polímero y el DMSO están contenidos en un único recipiente en forma de suspensión.

DIBUJOS

FIGURA 1

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

N.º solicitud: 201231271

ESPAÑA

Fecha de presentación de la solicitud: 03.08.2012

Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : A61K31/4196 (2006.01) A61P35/00 (2006.01)

DOCUMENTOS RELEVANTES

Categoría

56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas

X

ES 2354197 T3 (ASTRAZENECA AB) 10.03.2011, páginas 1, 2, página 11, líneas 1-7, página 12, líneas 12-25, página 21, líneas 17-19, página 23, líneas 10.12, reivindicaciones 1-3, 9, 11-15. 1-18

A

US 20090181068 A1 (DUNN) 16.07.2009, párrafo 3, líneas 1-6, párrafo 21, líneas 1-6, reivindicaciones 1-5 1-18

A

ZIDAN, A.S.:"Formulation of anastrozole microparticles as biodegradable anticancer drug carriers". Apps. Pharma. Sci. Tech, 2006, vol. 7, nº 3, artículo 61, todo el documento. 1-18

A

MONDAL, N. ET AL.:"Development, physical characterization, micromeritics and in vitro release kinetics of letrozole loaded biodegradable nanoparticles". Pharmazie, 2008, vol. 63, nº 5, páginas 361-365, todo el documento. 1-18

Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud

El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:

Fecha de realización del informe 22.10.2012

Examinador H. Aylagas Cancio Página 1/4

INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

Nº de solicitud: 201231271

Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) A61K, A61P Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de

búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, NPL, BIOSIS, EMBASE, MEDLINE, XPESP, REGISTRY, HCAPLUS

Informe del Estado de la Técnica Página 2/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201231271

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 22.10.2012

Declaración

Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)

Reivindicaciones Reivindicaciones 1-18 SI NO

Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)

Reivindicaciones Reivindicaciones 1-18 SI NO

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).

Base de la Opinión.-

La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

Informe del Estado de la Técnica Página 3/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201231271

1. Documentos considerados.-

A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

Documento

Número Publicación o Identificación Fecha Publicación

D01

ES 2354197 T3 (ASTRAZENECA AB) 10.03.2011

D02

US 20090181068 A1 (DUNN) 16.07.2009

D03

ZIDAN, A.S.:"Formulation of anastrozole microparticles as biodegradable anticancer drug carriers". Apps. Pharma. Sci. Tech, 2006, vol. 7, nº 3, artículo 61, todo el documento.

D04

MONDAL, N. ET AL.:"Development, physical characterization, micromeritics and in vitro release kinetics of letrozole loaded biodegradable nanoparticles". Pharmazie, 2008, vol. 63, nº 5, páginas 361-365, todo el documento.
2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración

La presente solicitud se refiere a una composición adecuada para formar un implante intramuscular que comprende un polímero termoplástico biodegradable de ácido poliláctico (PLA), dimetil sulfóxido (DMSO) como disolvente y un compuesto inhibidor de la aromatasa de fórmula general 1. El porcentaje de dicho compuesto esta entre el 15 y 50% en peso sobre el peso total ede la composición siendo la composición capaz de solidificarse para formar un implante sólido. Dicho compuesto inhibidor de la aromatasa se selecciona entre lo compuestos letrozol o anastrozol solos o en combinación. Se utiliza en el tratamiento del cáncer de mama. El documento D1 se refiere a una formulación de liberación prolongada que comprende un polímero de polilactida o copolímero de poli (lactida-co-glicolida) con un peso de anastrozol de un 10 a 55%. Esta formulación de liberación prolongada es un implante monolítico (ver reivindicaciones 1 y 2). En la preparación se utilizan disolventes orgánicos adecuados entre los que se citan diclorometano, acetato de etilo, y formiato de metilo (ver página 23, líneas 10-12). Se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama (ver reivindicación 12) y tambien se reivindica el procedimiento de preparación (reivindicaciones 13-15).

La materia correspondiente a las reivindicaciones 1-18 de la presente solicitud carece de actividad inventiva por los siguientes motivos:

El documento D1 se considera como el estado de la técnica mas cercano. La diferencia entre dicho documento y nuestra solicitud radica en el empleo del dimetil sulfóxido como disolvente orgánico del polímero de ácido láctico. Sin embargo el empleo de dicho disolvente es conocido en el estado de la técnica, asi en el documento D2 se cita la preparación de una composición polímérica líquida que comprende un polímero (entre los que se cita el ácido poliláctico) (ver párrafo 21) y un disolvente orgánico compatible entre los que se cita el dimetil sulfóxido entre otros (ver reivindicación 5). Por lo tanto, seria muy evidente para un experto en la materia la utilizacíón del dimetil sulfóxido como disolvernte de la composición polimérica de la solicitud.

En consecuencia, a la vista de los documentos citados la materia correspondientes a las reivindicaciones 1-18 carece de actividad inventiva de acuerdo con el artículo 8.1 de la L.P.

Informe del Estado de la Técnica Página 4/4