ES2390004T3

ES2390004T3 - Derivados sustituidos de piperidina espirocíclica como ligandos del receptor de la histamina 3(H3)

Info

Publication number: ES2390004T3
Application number: ES09707104T
Authority: ES
Inventors: Edward R. Bacon; Reddeppareddy Dandu; Lisa Guise-Zawacki; Chia-Yu Huang; Robert L. Hudkins; Ming Tao
Original assignee: Cephalon LLC; Pharmacopeia Inc
Current assignee: Cephalon LLC; Pharmacopeia LLC
Priority date: 2008-01-30
Filing date: 2009-01-30
Publication date: 2012-11-05
Anticipated expiration: 2029-01-30
Also published as: CA2712897A1; MX2010008375A; JP2011511001A; WO2009097567A4; US8513232B2; HK1149555A1; EP2250176B1; WO2009097567A1; EP2250176A1; JP5524083B2; US20110071131A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I):y una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamenteaceptable del mismo, en la que:R1 es un ciclobutilo o ciclopentilo;k es 0, 1 ó 2; m es 0, 1 ó 2; y la suma de m y k es 1, 2 ó 3;Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente entre -CH>= y -N>=;a condición de que cuando Y1, Y2, Y3, e Y4 se seleccionan independientemente de -N>=, no más de uno de Y1,Y2,Y3e Y4 pueda ser -N>=;W es -O-, -CH2, -CH2-O-, -C(>=O)-CH2-, -C(OH)-CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-CH2- o - CH2-CH2-O-;X es R2, -OR2, -(alquil C1-C3)-R2; -(alquenil C2-C6)-R2; -O(alquil C1-C3)-R2, -O(alquenil C2-C6)-R2; -NR29R29,-NR29R2, -NR29(alquil C1-C3)-R2, -(alquil C1-C3)NR29R2, -NR29C(>=O)R2, -NR29C(>=O) (alquil C1-C3)-R2 o-NR29C(>=O)NHR2; estando cada uno de dicho (alquilo C1-C3) opcionalmente substituted con -OH o -O-alquiloC1-C3;R2 se selecciona del grupo que consiste en:alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con 1-3 R21;alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R20;cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R20;arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R20 ;sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entreN, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; ysistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomosseleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmentesustituido con 1-3 R20;con la condición de que R2 no sea una piridazina o una piridazinona sustituida o no sustituida;R8 es F, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3;R9, en cada aparición, es independientemente F, Cl, Br, alquilo C1-C4 o alcoxilo C1-C4;R20, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OR21,-NR23R24, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, (>=O), -C(>=O)R25, -C(>=O)OR25, -OC(>=O)R25, -OC(>=O)NR23R24,-C(>=O)NR21R24, -NRC(>=O)NR23R24, -NR27C(>=O)R25, -NR21C(>=O)OR21, -NR27C(>=S)R25, -SR25, -S(>=O)R25,-S(>=O)2R25, -S(>=O)2NR23R24, -NR27SR25, -NR27S(>=O)R25, -NR27S(>=O)2R25, metilendioxilo, etilendioxilo,propilendioxilo,alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31;alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31;alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31;cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con 1-3 R30;arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30;sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entreN, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R3040 ; ysistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionadosentre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;R21, en cada aparición, es independientemente H, haloalquilo C1-C4, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con1-3 R22; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R22; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30;sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entreN, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillosheterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SOy SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;R22, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br, -I, -alcoxiloC1-C6, fenilo, -NR23R24, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, - CHF2, -CH2F, (>=O), -C(>=O)R28, -C(>=O)OR28, -OC(>=O)R28,-OC(>=O)NR23R24, -C(>=O)N23R24, -NR27C(>=O)N23R24, -N27C(>=O)R21, -NR27C(>=O)OR28, -NR27C(>=S)R28, -SR28,-S(>=O)R28, -S(>=O)2R28, -S(>=O)2NR23R24, -NR27SR28, -NR27S(>=O)R28, -NR27S(>=O)2R28 y cicloalquilo C3-C7;R23 y R24 , en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6 opcionalmentesustituido con 1-3 R31; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos.

Description

Derivados sustituidos de piperidina espirocíclica como ligandos del receptor de la histamina 3 (H3)

Campo de la invenci6n

La presente invención se refiere a derivados sustituidos de piperidina espirocíclica, a su uso como antagonistas/agonistas inversos de H3, a los procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas de los mismos.

Antecedentes de la invenci6n

La histamina es un modulador de la actividad neuronal ampliamente aceptado. En la bibliografía, se han notificado al menos cuatro subtipos de receptores de histamina: H1, H2, H3 y H4. Los receptores de histamina H3 desempeñan un papel fundamental en la neurotransmisión producida en el sistema nervioso central. El receptor H3 fue descubierto en 1983, originariamente, en las neuronas que contienen histamina, en las que se demostró que funciona de modo presináptico, regulando la liberación y la síntesis de la amina biógena histamina (Arrang et al., 1983), considerada actualmente un neurotransmisor de reconocido prestigio. Los receptores H3 se expresan de manera predominante en el cerebro, localizándose en la corteza cerebral, la amígdala, el hipocampo, el cuerpo estriado, el tálamo y el hipotálamo. Los receptores H3 también se localizan de manera presináptica en las terminaciones nerviosas histaminérgicas y funcionan como autorreceptores inhibidores (Alguacil y Perez-Garcia, 2003; Passani et al., 2004; Leurs et al., 2005; Celanire et al., 2005; Witkin y Nelson, 2004). Cuando estos receptores son activados por la histamina, se inhibe la liberación de histamina. Los receptores H3 también se pueden encontrar en zonas periféricas (piel, pulmón, sistema cardiovascular, intestino, tracto gastrointestinal, etc.). Los receptores H3 también están implicados en la regulación presináptica de la liberación de acetilcolina, dopamina, GABA, glutamato y serotonina (véase Repka-Ramirez, 2003; Chazot y Hann, 2001; Leurs et al., 1998). El receptor H3 demuestra un alto grado de actividad constitutiva o espontánea (por ejemplo, el receptor se encuentra activo en ausencia de estimulación agonista) in vitro e in vivo. Por lo tanto, los ligandos del receptor pueden presentar efectos como agonistas, antagonistas neutros o agonista inversos.

La ubicación y la función de las neuronas histaminérgicas en el SNC sugiere que los compuestos que interactúan con el receptor H3 pueden ser útiles en una serie de aplicaciones terapéuticas, entre las que se incluyen la narcolepsia o los trastornos del sueño y la vigilia, la conducta alimentaria, los trastornos de la alimentación, la obesidad, la cognición, el estado de alerta, la memoria, los trastornos del estado de ánimo, la alteración de la atención, el trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), la enfermedad de Alzheimer/demencia, la esquizofrenia, el dolor, el estrés, la migraña, los mareos por movimiento, la depresión, los trastornos psiquiátricos y la epilepsia (Leurs et al., 2005; Witkin y Nelson, 2004, Hancock y Fox 2004; Esbenshade et al., 2006). Un antagonista/agonista inverso de H3 podría ser importante para trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios como el asma, inflamación e infarto de miocardio.

Ohtake et al., (documento US 2006/0178375 A1) dieron a conocer compuestos que, según lo notificado, presentan actividad como antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina H3 y que pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención de la obesidad, la diabetes, las anomalías de secreción hormonal o los trastornos del sueño.

Celanire et al., (documentos WO 2006/103057 A1 y WO 2006/103045) han revelado compuestos que comprenden un resto oxazolina o tiazolina, los procedimientos para su preparación, sus composiciones farmacéuticas y sus usos como ligandos de H3.

Bertrand et al., (documento WO 2006/117609 A2) dieron a conocer nuevos ligandos del receptor de histamina H3, los procedimientos para su preparación y sus aplicaciones terapéuticas.

Schwartz et al., (documento WO 2006/103546 A2) dieron a conocer ciertos procedimientos de tratamiento para la enfermedad de Parkinson, la apnea obstructiva del sueño, la narcolepsia, la demencia con cuerpos de Lewy y/o la demencia vascular utilizando derivados de alquilamina no imidazol que son antagonistas de los receptores H3 de la histamina.

Apodaca et al., (documento EP 1311482 B1) dieron a conocer ciertas ariloxipiperidinas no imidazol como ligandos del receptor H3, su síntesis y su uso para el tratamiento de los trastornos y las afecciones mediados por el receptor de la histamina.

Xu et al., revelaron ciertas fenil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonas sustituidas en posición 6, su síntesis y la actividad inhibidora de la agregación plaquetaria en conejos inducida por ADP in vitro.

Barker et al., (documento US 2006/0217375) dieron a conocer compuestos de espiro[benzodioxano] como antagonistas activos del receptor de la orexina 1 y potencialmente útiles en la profilaxis y el tratamiento de los trastornos relacionados con el receptor de la orexina 1 y los trastornos relacionados con el receptor de la orexina 2.

Resumen de la invenci6n

La presente invención, en un aspecto, se dirige a nuevos compuestos que son útiles como antagonistas/agonistas inversos de H3. Estos compuestos tienen la estructura de Fórmula (I):

10 y sus formas estereoisómeras, mezclas de formas estereoisómeras, formas de N-óxidos y sus formas de sales farmacéuticamente aceptables, en las que los miembros constituyentes se definen infra. Más específicamente, los nuevos compuestos son espiropiperidinas sustituidas.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar las siguientes enfermedades y trastornos: narcolepsia u otros trastornos del sueño y la vigilia tales como el síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño y 15 trastorno del sueño a causa del trabajo por turnos; trastornos de la conducta alimentaria, trastornos de la alimentación, obesidad, trastornos de la cognición, trastornos del estado de alerta, trastornos de la memoria, trastornos del estado de ánimo, alteración de la atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Alzheimer/demencia, esquizofrenia, dolor, estrés, migraña, mareo por movimiento, depresión, trastornos psiquiátricos, epilepsia, trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios (tales como el asma), inflamación e infarto de

20 miocardio.

En otro aspecto, la presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la presente invención, preferentemente, en una cantidad terapéuticamente eficaz.

Descripci6n detallada de la invenci6n

25 En la presente memoria, se revelan los compuestos de Fórmula I:

y formas estereoisómeras, mezclas de formas estereoisómeras, formas de N-óxidos o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

R1 es un alquilo C1-C8, anillo cicloalquilo C3-C8, anillo heterocicloalquilo C3-C8 o anillo -(alquil

30 C1-C3)-heterocicloalquilo C3-C8, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 R10, k es 0, 1 ó 2; m es 0, 1 ó 2; y la suma de m y k es 1, 2 ó 3; Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente de -CH= y -N=; A condición de que cuando Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente de -N=, no más de uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 puede ser -N=;

35 W es -O-, -CH2-, -CH2-O-, -C(=O)-CH2-, -C(OH)-CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-CH2- o - CH2-CH2-O-; X es R2, -OR2, -(alquil C1-C3)-R2; -(alquenil C2-C6)-R2; -O(alquil C1-C3)-R2, -O(alquenil C2-C6)-R2; -NR29R29, -NR29R2, -NR29(alquil C1-C3)-R2, -(alquil C1-C3)NR29R2, -NR29C(=O)R2, -NR29C(=O)(alquil C1-C3)-R2 o - NR29C(=O)NHR2;

estando cada uno de dicho (alquilo C1-C3) opcionalmente sustituido con -OH o -O-alquilo C1-C3; R2 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R20;

5 cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R2O; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos

10 seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20;

A la condición de que R2 no sea:

15 en las que:

A es F, Cl o Br;

R3 es H, F o alquilo C1-C4;

R4 es H, F o alquilo C1-C4;

R4A

es H, F, Cl, Br o alquilo C1-C4;

20 R5 es H, F o alquilo C1-C4;

R5A

es H, F, Cl, Br, alquilo C1-C4; o fenilo;

: o en las que, R4 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo cicloalquilo C3-C6 condensado opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14;

: o en las que, R4A y R5A, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo fenilo

25 condensado opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; un anillo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con 1,2 ó 3 R14; un sistema de anillos heteroarilo condensado de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14; o un sistema de anillos heterocicloalquilo condensado de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres

30 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 R14;

R6 es H, F o alquilo C1-C4;

R7 es H, F, Cl, Br o alquilo C1-C4;

R7A

es H, -C(=O)R270, -CO2R270, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R200; 35 cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con 1-3 R200A; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R200A;

arilalquilo C7-C15 opcionalmente sustituido con 1-3 R200A; o un sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R200A;

R14

en cada aparición, es independientemente F, Cl, Br, I, -OR210, -OR220, -NR230R240, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3,

5 (=O), -C(=O)R210, -CO2R210, -OC(=O)R210, - C(=O)NR230R240, -NR270C(=O)R210, -NR270C(=O)OR210, -OC(=O) NR230R240, -NR270C(=S)R210, -SR210, -S(O)R210 o -S(O)2R210; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR260; alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6;

R200

en cada aparición, es independientemente F, Cl, Br, I, -OR210, -OR220, -NR230R240, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, (=O), -C(=O)R210, -CO2R210, -OC(=O)R210, - C(=O)NR230R240, -NR270C(=O)R210, -NR270C(=O)OR210, -OC(=O)

10 NR230R240, -NR270C(=S)R210, -SR210, -S(O)R210 o -S(O)2R210; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR260; alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo, grupo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros o grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;

R200A

en cada aparición, es independientemente F, Cl, Br, I, -OR210, -OR220, -NR230R240, -NaOH -NO2, -CN, -CF3, (=O), -C(=O)R210, -CO2R210- , OC(=O)R210, -C(=O)NR230R240, -NR270C(=O)R210, -NR270C(=O)OR210,-OC(=O)

15 NR230R240, -N270C(=S)R210, -SR210, -S(O)R210 o -S(O)2R210; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR260; alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6;

R210

en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo C6-C10 o arilalquilo C7-C15;

R220

en cada aparición, es independientemente el residuo de un aminoácido producido tras retirar el grupo hidroxilo del grupo carboxilo;

R230

20 y R240, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 y arilo C6-C10; alternativamente, R230 y R240, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con =O;

R260

es H o alquilo C1-C6;

R270

25 es H o alquilo C1-C6;

R8 es F, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3;

R9, en cada aparición, es independientemente F, Cl, Br, alquilo C1-C4 o alcoxilo C1-C4;

R20

en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OR21, -NR23R24, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, -CH2, -CH2F, (=O), -C(=O)R25, -C(=O)OR25, -OC(=O)R25,

30 -OC(=O)NR23R24, -C(=O)NR23R24, -NR27C(=O)NR23R24, -NR27C(=O)R25, -NR17C(=O)OR21, -NR27C(=S)R25, -SR25, -S(=O)R25, -S(=O)2R25, -S(=O)2NR23R24, -NR27SR25, -NR27S(=O)R25, -NR27S(=O)R25, metilendioxilo, etilendioxilo, propilendioxilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31;

35 alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y

40 sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

R21

en cada aparición, es independientemente H, haloalquilo C1-C4, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 1-3 R22; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R22; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3

45 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

R22

50 en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H -F, -Cl, -Br, -I, -alcoxilo C1-C6, fenilo, -NR23R24 -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, - CHF2, -CH2F, (=O), -C(=O)R28, -C(=O)OR28, -OC(=O)R28, -OC(=O)NR23R2a, -C(=O)NR23R24, -NR21C(=O)NR21R24, -NR27C(=O)R28, -NR27C(=O)OR28, -NR27C(=S)R28, -SR28, -S(=O)R28, -S(=O)2R28, -S(=O)2NR23R24, -NR27SR28, R23 -NR27S(=O)R28, -NR27S(=O)2R28 y cicloalquilo C3-C7; y R24 , en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente

55 sustituido con 1-3 R31; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30 ; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; alternativamente, R23 y R24, junto con el átomo de

5 nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno y, opcionalmente, un segundo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

R25

en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, -(alquil C1-C3)arilo C6-C10; arilo C6-C10; cicloalquilo C3-C7; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres

10 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S; o sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2;

R27

en cada aparición, es independientemente H o alquilo C1-C3;

R28

en cada aparición, es independientemente H o alquilo C1-C3;

R29

en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-C3 o -C(=O)CH3;

R30

15 en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -Br, I, -OH, =O, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, -C(=O)N(R32)2, -NHC(=O)N(R32)2 o -S(=O)2R32,

R31

en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, =O, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, -C(=O)N(R32)2, -NHC(=O)N(R32)2, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; o sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S,

20 SO y SO2;

R32

en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3;

n es 0, 1, 2 ó 3; y

z es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

a condición de que Y1, Y2, Y3 e Y4 sean cada uno CH, W sea -O- o -CH2-O-, k sea 1, m sea 0 ó 1 y X sea R2, entonces 25 R1 será anillo cicloalquilo C3-C8.

La presente invención se dirige a compuestos de Fórmula I:

30 R1 es un ciclobutilo o ciclopentilo;

Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente entre -CH= y -N=; a condición de que cuando Y1, Y2, Y3, e Y4 se seleccionan independientemente de -N=, no más de uno de Y1,Y2,Y3 e Y4 puede ser -N=;

W es -O-, -CH2, -CH2-O-, -C(=O)-CH2-, -C(OH)-CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-CH2- o - CH2-CH2-O-;

X es R2, -OR2, -(alquil C1-C3)-R2; -(alquenil C2-C6)-R2; -O(alquil C1-C3)-R2, -O(alquenil C2-C6)-R2;

35 -NR29R29, -NR29R2, -NR29(alquil C1-C3)-R2, -(alquil C1-C3)NR29R2, - NR29C(=O)R2, -NR29C(=O) (alquil C1-C3)-R2 o -NR29C(=O)NHR2; estando cada uno de dicho (alquilo C1-C3) opcionalmente substituted con -OH o -O-alquilo C1-C3;

R2 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con 1-3 R20;

40 alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R21; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres

5 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; con la condición de que R2 no sea un anillo de piridazinona sustituido o no sustituido ni un anillo de piridazina sustituido o no sustituido;

R8

es F, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3;

R20

10 en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OR21, -NR23R24, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, (=O), -C(=O)R25, -C(=O)OR25, -OC(=O)R25, -OC(=O)NR23R24, -C(=O)NR21R24, -NRC(=O)NR23R24, -NR27C(=O)R25, -NR21C(=O)OR21, -NR27C(=S)R25, -SR25, -S(=O)R25, -S(=O)2R25, -S(=O)2NR23R24, -NR27SR25, -NR27S(=O)R25, -NR27S(=O)2R25, metilendioxilo, etilendioxilo, propilendioxilo,

15 alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

20 sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo

25 opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

R21

en cada aparición, es independientemente H, haloalquilo C1-C4, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 1-3 R22; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R22; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de

30 anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

R22

en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br, -I, -alcoxilo C1-C6, fenilo, -NR23R24, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, - CHF2, -CH2F, (=O), -C(=O)R28,

35 -C(=O) OR28, -OC(=O)R28, -OC(=O)NR23R24, -C(=O)N23R24, -NR27C(=O)N23R24, -N27C(=O)R21, -NR27C(=O)OR28, -NR27C(=S)R28, -SR28, -S(=O)R28, -S(=O)2R28, -S(=O)2NR23R24, -NR27SR28, -NR27S(=O)R28, -NR27S(=O)2R28 y cicloalquilo C3-C7;

R23

y R24 , en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con

40 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

45 alternativamente, R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno y, opcionalmente, un segundo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

R25

en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, -(alquil C1-C3)arilo

50 C6-C10; arilo C6-C10; cicloalquilo C3-C7; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S; o sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2;

R27

en cada aparición, es independientemente H o alquilo C1-C3;

R28

55 en cada aparición, es independientemente H o alquilo C1-C3;

R29

en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-C3 o -C(=O)CH3;

R30

en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, =O, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6,

haloalquilo C1-C4, -C(=O)N(R32)2, -NHC(=O)N(R32)2 o -S(=O)2R32, R31

en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, =O, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, -C(=O)N(R32)2, -NHC(=O)N(R32)2, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con1-3 R30; o un sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres

5 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2;

R32

en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3; n es 0, 1, 2 ó 3; y z es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6. En realizaciones preferidas, R2 no es una piridazina o piridazinona sustituida o no sustituida.

10 En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisómeras, mezclas de formas estereoisómeras o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En realizaciones preferidas, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (IA):

y formas estereoisómeras, mezclas de formas estereoisómeras o formas de sales farmacéuticamente aceptables de 15 los mismos, en la que:

R1 es ciclobutilo o ciclopentilo;

k es 0, 1 ó 2; m es 0, 1 ó 2; y la suma de m y k es 1, 2 ó 3;

Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente entre -CH= y -N=; a condición de que cuando Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente de -N=, entonces sólo uno de entre Y1, Y2, Y3 e 20 Y4 puede ser -N=;

W es -O-, -CH2-, -CH2-O-, -C(=O)-CH2-, -C(OH)-CH2-, -CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-;

X es R2,-OR2, -O(alquilo C1-C3)-R2, -NR29R2, -NR29(alquilo C1-C3)-R2, -(alquilo C1-C3)NR29R2, -NR29C(=O)R2, -NR29C(=O)(alquilo C1-C3)-R2 o - NR29C(=O)NHR2;

R2 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con

25 1-3 R20; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos

30 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20;

R8 es H, F, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3;

R9 en cada aparición, es independientemente F, Cl, Br, alquilo C1-C4 o alcoxilo C1-C4;

R20

en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en- H, -F, -Cl, -Br, -I, -OR21, -NR23R24, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, (=O), -C(=O)R25,

35 -C(=O)OR25, -OC(=O)R25, -OC(=O)NR23R24, -C(=O)NR23R24, -NR27C(=O)NR23R24, -NR27C(=O)R25, -NR27C(=O)OR21, -NR27C(=S)R25, -SR25, -S(=O)R25, -S(=O)2R25, -S(=O)2NR23R24, -NR27SR25, -NR27S(=O)R25, -NR27S(=O)2R25, metilendioxilo, etilendioxilo, propilendioxilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31;

40 alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 0-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7

5 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3

R30

;

R21

en cada aparición, es independientemente H, haloalquilo C1-C4, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 1-3 R22; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

10 sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3

R30

15 ;

R22

en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br, -I, -alcoxilo C1-C6, -NR23R24 -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, (=O), -C(=O)R28, -C(=O)OR28, -OC(=O)R28, -OC(=O)NR23R24, -C(=O)NR23R24, -NR27C(=O)NR23R24, -NR27C(=O)R28, -N27C(=O) OR21, -NR27C(=S)R28, -SR28, -S(=O)R28, -S(=O)2R28,

20 -S(=O)2NR23R24, -NR27SR28, -NR27S(=O) R28, -NR27S(=O)2R28 y cicloalquilo C3-C7;

R23 y R24 en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho heteroarilo

25 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; alternativamente R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno y,

30 opcionalmente, un segundo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

R25

en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, arilo C6-C10; cicloalquilo C3-C7; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S; o sistema de anillos heterocicloalquilo de

35 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2;

R27

en cada aparición, es independientemente H o alquilo C1-C3;

R28

en cada aparición, es independientemente H o alquilo C1-C3;

R29

en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-C3 o -C(=O)CH3;

R30

40 en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, =O, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, -C(=O)N(R32)2, -NHC(=O)N(R32)2 o -S(=O)2R32;

R31

en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, =O, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, -C (=O)N(R32)2, -NHC(=O)N(R32)2, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; o un sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno,

45 dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2;

R32

en cada aparición, es independientemente H o alquilo C1-C3;

n es 0, 1,2 ó 3.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto en el que R1 es ciclobutilo. En otra realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto en el que R1 es ciclopentilo.

50 En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto en el que Y1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno –CH=. Otra realización preferida de la invención proporciona compuestos en los que Y1 es –CH= o –N= e Y2=Y3 es -C(X)=CH- o –CH=C(X)-. En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto en el que Y1 es –N=, e Y2, Y3 e Y4 son cada uno –CH=. En realizaciones preferidas, W es -CH2-O- o -CH2-CH2-.

En una realización preferida, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I) que son compuestos de y formas estereoisómeras, mezclas de formas estereoisómeras, formas de N-óxidos o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;

5 en la que Y1 es –CH= o –N=; e Y2=Y3 es -C(X)=CH- o –CH=C(X)-.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (II), en la que W es -CH2-O- o -CH2-CH2-. En otra realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (II), en la que W es -CH2-O-. En otra realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (II), en la que W es -CH2-CH2-.

10 En ciertas realizaciones preferidas, k es 0. En otras, k es 1. En otras realizaciones, m es 0. En otras, m es 1. En incluso otras realizaciones, la suma de m y k es 1. En otras, la suma de m y k es 2.

En realizaciones preferidas, W es -O-, -CH2-O-, -CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-. Preferentemente, W es -CH2-O- o -CH2-CH2-.

En realizaciones preferidas de la presente invención, z es 0.

15 En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (I) que es un compuesto de Fórmula (II’):

en la que Y1 es –CH= o –N=; e Y2=Y3 es -C(X)=CH- o –CH=C(X)-.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (II’), en la que W es

20 –CH2-O- o -CH2-CH2-. En otra realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (II’), en la que W es -CH2-O-. En otra realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (II’), en la que W es -CH2-CH2-.

En una realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) que son compuestos de Fórmula (III):

En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (III), en la que W es -CH2-O- o -CH2-CH2-. En otra realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (III), en la que W es -CH2-O-. En otra realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (III), en la que W es -CH2-CH2-.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (III), en la que R1 es ciclobutilo. En otra realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (III), en la que R1 es ciclopentilo.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (III’):

en la que Y2=Y3 es -C(X)=CH- o -CH=C(X)-.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (III’), en la que W es -CH2-O- o -CH2-CH2-. En otra realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (III’), en la que W es -CH2-O-. En otra realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo

15 compuesto de Fórmula (III’), en la que W es -CH2-CH2-.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (III’), en la que R1 es ciclobutilo. En otra realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (III’), en la que R1 es ciclopentilo.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (IV):

y formas estereoisómeras, mezclas de formas estereoisómeras, formas de N-óxidos o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (IV), en la que:

R1 es ciclobutilo o ciclopentilo;

25 W es -O-, -CH2-O-, -C(—O)-CH2-, -C(OH)-CH2-, -CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-;

R23, en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, metilo, etilo y propilo;

R24, en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando

30 dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R3; alternativamente, R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno y, opcionalmente, un segundo

35 heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (IV): y formas estereoisómeras, mezclas de formas estereoisómeras o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

R1

es ciclobutilo o ciclopentilo;

5 W es -O-, -CH2-O-, -C(—O)-CH2-, -C(OH)-CH2-, -CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-;

R2

se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R20;

10 sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; con la condición de que R2 no sea un anillo de piridazinona sustituido o no sustituido ni

15 un anillo de piridazina sustituido o no sustituido;

R23

en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, metilo, etilo y propilo;

R24

en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S,

20 estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

alternativamente, R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno y, opcionalmente, un segundo heteroátomo

25 seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (IV), en la que W es -CH2-O- o -CH2-CH2-. En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (IV), en la que W es -CH2-O-. En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de

30 Fórmula (IV), en la que W es -CH2-CH2-.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (IV), en la que R1 es ciclobutilo. En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (IV), en la que R1 es ciclopentilo.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (IV), en la que X es 35 R2, -OR2, -OCH2-R2, -NR29R2, -N(R29)CH2-R2, -CH2NR29R2, -NR29C(=O)R2, -NR29C(=O)CH2-R2 o - NR29C(=O)NHR2.

En una realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) que son compuestos de Fórmula (IV’): En una realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) que son compuestos de Fórmula (IV’):

y formas estereoisómeras, mezclas de formas estereoisómeras o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

R1 es ciclobutilo o ciclopentilo;

W es -O-, -CH2-O-, -C(=O)-CH2-, -C(OH)-CH2-, -CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-;

10 X es R2, -OR2, -O(alquil C1-C3)-R2, -NR29R2, -NR29(alquil C1-C3)-R2, -(alquil C1-C3)NR29R2, -NR29C(=O)R2, -NR29C (=O)(alquil C1-C3)-R2 o - NR29C(=O)NHR2;

R2 se selecciona del grupo que consiste en: cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R20;

15 sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20;

20 R8 es F, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3;

R20

en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OR21, -NR23R24, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, (=O), -C(=O)R25, -C(=O)OR21, -OC(=O)R25, -OC(=O)NR21R24, -C(=O) NR21R24, -NR27C(=O)NR23R24, -NR27C(=O)R25, -NR27C(=O)OR25, -NR27C(=S)R25,

25 -SR25, -S(=O)R25, -S (=O)2R25, -S(=O)2NR23R24, -NR27SR25, -NR27S(=O)R25, -NR27S(—O)2R25, metilendioxilo, etilendioxilo, propilendioxilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31;

30 cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados

35 entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3

R30

;

R21

en cada aparición, es independientemente H, haloalquilo C1-C4, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 1-3 R22; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos

40 heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros;

R22

que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de

R30

anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 ; en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br, -I, -alcoxilo C1-C6, -NR23R24, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, (=O), -C(=O) R28, -C(=O)OR28, -OC(=O)R28, -OC(=O)NR23R24, -C(=O)NR23R24,

45 -NR27C(=O)NR23R24, -NR27C(=O)R28, -NR27C(=O)OR28, -NR27C(=S)R28, -SR28, -S(=O)R28, -S(=O)2R28, -S(=O)2NR23R24, -NR27SR28, -NR27S(=O) R28, -NR27S(=O)2R28 y cicloalquilo C3-C7;

R23

R24

en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a

5 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; alternativamente, R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno y, opcionalmente, un segundo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

R25

10 en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, arilo C6-C10; cicloalquilo C3-C7; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S; o sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2;

R27

en cada aparición, es independientemente H o alquilo C1-C3;

R28

15 en cada aparición, es independientemente H o alquilo C1-C3;

R29

en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-C3 o -C(=O)CH3;

R30

en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, =O, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, -C(=O)N(R32)2, -NHC(=O)N(R32)2 o -S(=O)2R32;

R31

en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, =O, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C4,

20 -C(=O)N(R32)2, -NHC(=O)N(R32)2, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; o sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2;

R32

en cada aparición, es independientemente H o alquilo C1-C3;

n es 0, 1, 2 ó 3.

25 En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (IV’), en la que W es -CH2-O- o -CH2-CH2-. En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (IV’), en la que W es -CH2-O-. En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (IV’), en la que W es -CH2-CH2-.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (IV’), en la que R1 es

30 ciclobutilo. En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (IV’), en la que R1 es ciclopentilo.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (IV’), en la que X es R2, -OR2, -OCH2-R2, -NR29R2, -N(R29)CH2-R2, -CH2NR29R2, -NR29C(=O)R2, -NR29C(=O)CH2-R2 o - NR29C(=O)NHR2.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (IVa):

35 y formas estereoisómeras, mezclas de formas estereoisómeras o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: R1 es ciclobutilo o ciclopentilo; W es -CH2-O- o -CH2-CH2-;

40 X es R2, -OR2, -OCH2-R2, -NR29R2, -N(R29)CH2-R2, -CH2NR29R2, -NR29C(=O)R2, -NR29C(=O)CH2-R2 o -NR29C (=O)NHR2;

R2 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20;

R9, en cada aparición, es independientemente, F, Cl, metilo, etilo, metoxilo o etoxilo;

R20

5 en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -OR21, -NR23R24, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2,-CH2F, (=O), -C(=O)R25 -C(=O)OR25, -OC(=O)R25, -OC(=O)NR23R24, -C(=O)NR23R24, -NR27C(=O)NR23R24, -NR27C(=O)R25, -NR27C(=O)OR25, -NR27C(=S)R25, -SR25, -S(=O)R25, -S(=O)2R25, -S (=O)2NR23R24, -NR27SR25, -NR27S(=O)R25, -NR27S(=O)2R25, metilendioxilo, etilendioxilo, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 1-3 R31;

10 cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente

15 sustituido con 1-3 R30;

R21

en cada aparición, es independientemente H, -CF3, metilo, etilo, propilo, butilo o alquilo C1-C4 sustituido con 1-2 R22; fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros

20 que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

R22

en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en

R23

-: H, -F, -Cl, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, -NR23R24, -NHOH, -NO2, -CN, - CF3, -CHF2, -CH2F, (=O), -C(=O)R28, -C(=O)OR28, -OC(=O)R28, -OC(=O)NR23R24, -C(=O)NR23R24, -NR21C(=O)NR23R4,

25 -NR27C(=O)R28, -NR27C(=O)OR28, -NR27C(=S)R28, -SR28, -S(=O)R28, -S(=O)2R28, -S(=O)2NR23N24, -NR27SR28, -NR27S(=O) R28, -NR27S(=O)2R28 y cicloalquilo C3-C6; en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, metilo, etilo y propilo;

R24

en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; 30 sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; alternativamente, R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7

35 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno y, opcionalmente, un segundo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

R25

en cada aparición, es independientemente H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S; o sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que

40 contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2;

R27

en cada aparición, es independientemente H o metilo;

R28

en cada aparición, es independientemente H o metilo;

R29

en cada aparición, es independientemente H, metilo, etilo o -C(=O)CH3;

R30

en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -OH, =O, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxilo, etoxilo, 45 propoxilo, butoxilo, CF3, -C(=O)N(R32)2, -NHC(=O)N(R32)2 o -S(=O)2R32;

R31

en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -OH, =O, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, CF3, -C(=O)N(R32)2, -NHC(=O)N(R32)2, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; o sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2;

R32

50 en cada aparición, es independientemente H o metilo;

n es 0, 1 ó 2.

R1 es ciclobutilo o ciclopentilo;

5 W es -CH2-O- o -CH2-CH2-;

X es R2, -OR2, -OCH2-R2, -NR29R2, -N(R29)CH2-R2, -CH2NR29R2, -NR29C(=O)R2, -NR29C(=O)CH2-R2 o -NR29C(=O)NHR2-,

R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros seleccionado entre benzofuranilo, bencimidazolilo,

10 benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, 1H-indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo y tienilo, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros seleccionado entre azetidinilo, 1,1-dioxo

15 tiomorfolinilo, 1,4-diazapinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 3H-benzooxazolilo, imidazolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirazolopiridinilo, tetrahidro-1,3a,7-triaza-azulenilo y tetrahidrofurano, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20;

R9, en cada aparición, es independientemente F o Cl;

R20

20 en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -OR21, -NR23R24, -CN, -CF3, (=O), -C(=O)R25, -C(=O)OR25, -OC(=O)R25, -OC(=O)NR23R24, -C(=O)NR23R24, -NR27C(=O) NR23R24, -NR27C(-O)R25, -NR27C(=O)OR25, -NR27C(=S)R25, -SR25, -S(=O)R25, -S(=O)2R25, -S(=O)2NR23R24, -NR27SR25, -NR27S(=O)R25, -NR27S(=O)2R25, metilo, etilo, propilo, butilo, etilendioxilo, metilo sustituido con

R31

;

25 fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado entre oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros seleccionado entre dihidrooxazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente

30 sustituido con 1-3 R30;

R21

en cada aparición, es independientemente H, -CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxietilo, ciclopropilmetilo, fenilo o piridilo;

R22

en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, metoxilo, metoxilo, propoxilo, butoxilo, -NR23R24 -NHOH, -NO2, -CN, - CF3, -CHF2, -CH2F, (=O), -C(=O)R28,

35 -C(=O)OR28, -OC (=O)R28, - OC(=O)NR23R24, -C(=O)NR23R24, -NR27C(=O)NR23R24, -NR27C(=O)R28, -NR27C(=O)OR28, -NR27C(=S)R28, -SR28, -S(-O)R28, -S(=O)2R28, -S(=O)2NR23R24, -NR27SR28, -NR27S(=O)R28 y -NR27S (=O)2R28;

R23

R24

en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, butilo,

40 hidroxietilo, metoxietilo, etoxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros seleccionado entre morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, estando dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; alternativamente, R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros seleccionado entre azetidinilo,

45 morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, estando dicho anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

R25

en cada aparición, es independientemente H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolinilo y furanilo;

R27

en cada aparición, es independientemente H o metilo; R28

en cada aparición, es independientemente H o metilo; R29

en cada aparición, es independientemente H, metilo, etilo o -C(=O)CH3; R30

en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -OH, =O, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxilo, etoxilo, 5 propoxilo, butoxilo, CF3, -C(=O)N(R32)2, -NHC(=O)N(R32)2 o -S(=O)2CH3;

R31

en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -OH, =O, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, CF3, -C(=O)N (R32)2, -NHC(=O)N(R32)2, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30 ; o tetrahidrofuranilo;

R32

en cada aparición, es independientemente H o metilo; n es 0, 1 ó 2. 10 En otra realización, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (V):

y formas estereoisómeras, mezclas de formas estereoisómeras o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Las realizaciones preferidas incluyen compuestos de Fórmula (V), en la que:

15 R1 es un anillo cicloalquilo C3-C8;

W es -O-, -CH2-O-, -C(=O)-CH2-, -C(OH)-CH2-, -CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-;

R23

en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, metilo, etilo y propilo; y

R24

en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30 ; sistema de anillos 20 heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2 estando dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; alternativamente, R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene 1

25 átomo de nitrógeno y, opcionalmente, un segundo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30. Los compuestos preferidos de Fórmula (V) incluyen aquéllos en los que W es -CH2-O- o -CH2-CH2-.

Otros compuestos preferidos de Fórmula (V) incluyen aquéllos en las que R2, -OR2, - OCH2-R2, -OCH(OH)-R2, -OCH(OCH3)-R2, -(CH2-CH=CH-CH2)-R2, -O-(CH2-CH=CH-CH2)-R2, -NR29R2, -N(R29)CH2-R2, -CH2NR29R2, 30 -NR29C(=O)R2, -NR29C(=O)CH2-R2 o - NR29C(=O)NHR2.

Los compuestos más preferidos de Fórmula (V) son aquéllos en las que:

W es -CH2-O- o -CH2-CH2-;

X es R2,-OR2, -OCH2-R2, -NR29R2, -N(R29)CH2-R2, -CH2NR29R2, -NR29C(=O)R2, -NR29C(=O)CH2-R2 o -NR29C (=O)NHR2;

35 R2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros seleccionado entre benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, 1H-indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo y tienilo, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente

40 sustituido con 1-3 R20; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros seleccionado entre azetidinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, 1,4-diazapinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 3H-benzooxazolilo, imidazolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirazolopiridinilo, R9 en cada aparición, es independientemente F o Cl;

R20

en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -OR21 -NR23R24,

5 -CN, -CF3, (=O), -C(=O)R25, -C(=O)OR25, -OC(=O)R25, -OC(=O)NR23R24, -C(=O)NR23R24, -NR27C(=O)NR23R24, -NR27C(=O)R25, -NR27C(=O)OR25, -NR27C(=S)R25, -SR25, -S(=O)R25, -S(=O)2R25, -S(=O)2NR23R24, -NR27SR25, -NR27S(=O)R25, -NR27S(=O)2R25, metilo, etilo, propilo, butilo, etilendioxilo, metilo sustituido con R31; fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y

10 sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado entre oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros seleccionado entre dihidrooxazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente

15 sustituido con 1-3 R30;

R21

R22

en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, -NR23R24, -NHOH, -NO2, -CN, - CF3, -CHF2, -CH2F, (=O), -C(=O)R28, -C(=O)OR28,

20 -OC(=O)R28, - OC(=O)NR23R24, -C(=O)NR23R24, -NR27C(=O)NR23R24, -NR27C(=O)R28, -NR27C(=O)OR28, -NR27C(=S)R28, -SR28, -S(=O)R28, -S(=O)2R28, -S(=O)2NR23R24, -NR27SR28, -NR27S(=O)R28 y -NR27S(=O)2R28;

R23

R24

25 hidroxietilo, metoxietilo, etoxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros seleccionado entre morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, estando dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30. Alternativamente, R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros seleccionado entre azetidinilo,

30 morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, estando dicho anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

R25

en cada aparición, es independientemente H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolinilo y furanilo;

R27

en cada aparición, es independientemente H o metilo;

R28

35 en cada aparición, es independientemente H o metilo;

R29

en cada aparición, es independientemente H, metilo, etilo o -C(=O)CH3;

R30

en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -OH, =O, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, CF3, -C(=O)N(R32)2, -NHC(=O)N(R32)2 o -S(=O)2CH3;

R31

en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -OH, =O, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, CF3, 40 -C(=O)N(R32)2, -NHC(=O)N(R32)2, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30 ; o tetrahidrofuranilo;

R32

en cada aparición, es independientemente H o metilo;

n es 0, 1 ó 2; y

z es 0.

En una segunda realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un 45 compuesto según la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En una tercera realización, la presente invención proporciona compuestos, formas estereoisómeras, mezclas de formas estereoisómeras, formas de N-óxidos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en narcolepsia o trastornos del sueño y de la vigilia, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos de la alimentación, obesidad, trastornos de la cognición, trastornos 50 del estado de alerta, trastornos de la memoria, trastornos del estado de ánimo, alteración de la atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Alzheimer/demencia, esquizofrenia, dolor, estrés, migraña, mareos por movimiento, depresión, trastornos psiquiátricos, epilepsia, trastornos gastrointestinales,

trastornos respiratorios, inflamación e infarto de miocardio, que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En una realización preferida, la presente invención proporciona compuestos, formas estereoisómeras, mezclas de formas estereoisómeras, formas de N-óxidos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento de la narcolepsia o los trastornos del sueño y la vigilia. En una realización preferida, la presente invención proporciona compuestos, formas estereoisómeras, mezclas de formas estereoisómeras, formas de N-óxidos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para tratar el trastorno de déficit de atención con hiperactividad. En una realización preferida, la presente invención proporciona compuestos, formas estereoisómeras, mezclas de formas estereoisómeras, formas de N-óxidos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para tratar los trastornos de la cognición.

En una cuarta realización, la presente invención proporciona compuestos, formas estereoisómeras, mezclas de formas estereoisómeras, formas de N-óxidos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en terapia.

En una quinta realización, la presente invención proporciona compuestos, formas estereoisómeras, mezclas de formas estereoisómeras, formas de N-óxidos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en narcolepsia o trastornos de del sueño y de la vigilia, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos de la alimentación, obesidad, trastornos de la cognición, trastornos del estado de alerta, trastornos de la memoria, trastornos del estado de ánimo, alteración de la atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Alzheimer/demencia, esquizofrenia, dolor, estrés, migraña, mareos por movimiento, depresión, trastornos psiquiátricos, epilepsia, trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios, inflamación e infarto de miocardio

Definiciones

Se pretende que, en las fórmulas descritas y reivindicadas en la presente memoria, cuando cualquier símbolo aparece más de una vez en una determinada fórmula o sustituyente, su significado en cada caso es independiente del otro.

Los siguientes términos y expresiones tienen los significados que se indican.

Como se usa en la presente memoria, el término “aproximadamente” se refiere a un intervalo de valores del ± 10% de un valor especificado. Por ejemplo, la expresión “aproximadamente 50” incluye ± 10% de 50, o de 45 a 55. La expresión “de aproximadamente 10 a 100” incluye ± 10% de 10 y ± 10% de 100, o de 9 a 110.

Como se usa en la presente memoria, un intervalo de valores en forma de “x-y” o “x a y” o “x hasta y”, incluye los números enteros x, y, y los números enteros que figuran entre ellos. Por ejemplo, las expresiones “1-6” o “1 a 6” o “1 hasta 6” pretenden incluir los números enteros 1, 2, 3, 4, 5 y 6. Las realizaciones preferidas incluyen cada número entero individual del intervalo, así como cualquier subcombinación de números enteros. Por ejemplo, los números enteros preferidos para “1-6” pueden incluir 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, etc.

Como se usa en la presente memoria, “compuesto estable” o “estructura estable” se refiere a un compuesto que es lo suficientemente resistente como para superar al aislamiento en un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción y, preferentemente, tiene la capacidad de ser formulado en un agente terapéutico eficaz. La presente invención únicamente se dirige a compuestos estables.

Como se usa en la presente memoria, “sustituido” se refiere a uno cualquiera o más átomos de hidrógeno del átomo indicado reemplazados por un grupo seleccionado que se denomina en la presente memoria “sustituyente”, con la condición de que no se supere la valencia del átomo sustituido y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable.

Como se usa en la presente memoria, el término “alquilo” se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo , isoamilo, neopentilo, 1-etilpropilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, hexilo, octilo, etc. El resto alquilo de los grupos que contienen alquilo tiene el mismo significado que el alquilo definido anteriormente. Una designación tal como “alquilo C1-C6” se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, neopentilo, 1-etilpropilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, hexilo, etc. Los grupos alquilo inferiores preferidos son grupos alquilo como se definieron anteriormente que contienen de 1 a 4 átomos de carbono. Una designación tal como “alquilo C1-C4” se refiere a un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Una designación tal como “alquilo C1-C3” se refiere a un radical alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo e isopropilo.

Como se usa en la presente memoria, el término “alquenilo” se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada de 2 a 6 átomos de carbono que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Una designación “alquenilo C2-C6” se refiere a un radical alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, 2,4-pentadienilo, etc.

Como se usa en la presente memoria, el término “alquinilo” se refiere a un hidrocarburo de una cadena lineal o cadena ramificada de 2 a 6 átomos de carbono que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Una designación “alquinilo C2-C6” se refiere a un radical alquinilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen etinilo, propinilo, isopropinilo, 3,5-hexadiinilo, etc.

Como se usa en la presente memoria, el término “haloalquilo C1-C4” se refiere a un grupo alquilo como se define en la presente memoria que está sustituido con uno o más átomos de halógeno para formar un compuesto estable. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, -CF3, -CHF2 y -CH2F.

Como se usa en la presente memoria, el término “alcoxilo C1-C4” se refiere a un grupo alquilo como se define en la presente memoria que está unido a un átomo de oxígeno.

Como se usa en la presente memoria, el término “halo” se refiere a un F, Cl, Br y I. Los sustituyentes halo preferidos son F y Cl.

Como se usa en la presente memoria, el término “cicloalquilo” se refiere a un sistema de anillos alquilo mono- o bicíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 3 a 11 átomos de carbono. Algunas realizaciones contienen de 3 a 10 átomos de carbono, otras realizaciones contienen de 3 o 7 átomos de carbono, otras realizaciones contienen de 3 o 6 átomos de carbono y otras realizaciones contienen 5 ó 6 átomos de carbono. Una designación como “cicloalquilo C3-C7” se refiere a un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono por anillo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y cicloheptilo.

Como se usa en la presente memoria, el término “arilo” se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos aromáticos, mono- o bicíclico, sustituido o no sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono por anillo. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.

Como se usa en la presente memoria, el término “heteroarilo” se refiere a un grupo o sistema de anillos aromático que contiene de 5 a 10 átomos de carbono por anillo, en el que uno o más átomos de carbono del anillo están reemplazados por al menos un heteroátomo tal como O, N o S. Ciertas realizaciones incluyen anillos de 5 ó 6 miembros. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxatiolilo, oxadiazolilo, triazolilo, oxatriazolilo, furazanilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, picolinilo, imidazopiridinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, purinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, tianaftenilo, benzoxazolilo, benzooxadiazolilo, bencisoxazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y quinoxalinilo.

Como se usa en la presente memoria, el término “heterocicloalquilo” se refiere a un grupo cicloalquilo en el que uno o más átomos de carbono del anillo están reemplazados por al menos un heteroátomo tal como O, N, S, SO y SO2. Ciertas realizaciones incluyen anillos de 3 a 6 miembros, y otras realizaciones incluyen anillos de 5 ó 6 miembros. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen azetidinilo, 3H-benzooxazolilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, 1,4-diazapinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazalinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidropirimidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirazolopiridinilo, tetrahidro-1,3a,7-triaza-azulenilo, dihidrooxazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, piranilo, oxazinilo, oxatiazinilo y oxadiazinilo. En de la definición de “heterocicloalquilo”, se incluyen los sistemas de anillos condensados, incluyendo, por ejemplo, sistemas de anillos en los que un anillo aromático está condensado con un anillo heterocicloalquilo y sistemas de anillos en los que un anillo heteroaromático está condensado con un anillo cicloalquilo o un anillo heterocicloalquilo. Los ejemplos de dichos sistemas de anillos condensados incluyen, por ejemplo, 2,3-dihidrobenzofurano, 2,3-dihidro-1,3-benzoxazol, ftalamida, anhídrido ftálico, indolina, isoindolina, tetrahidroisoquinolina, cromano, isocromano, cromeno e isocromeno.

Como se usa en la presente memoria, el término "metilendioxilo", "etilendioxilo" o "propilendioxilo" se refiere a un grupo -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O- o -O-CH2CH2CH2-O-, respectivamente, unido a un resto cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, según lo definido en la presente memoria, a través de dos átomos de oxígeno del metilendioxilo, etilendioxilo o propilendioxilo. Los grupos metilendioxilo, etilendioxilo o propilendioxilo pueden estar unidos al resto cíclico a través de un átomo de carbono del resto cíclico (es decir, un enlace espirocíclico) o a través de dos carbonos adyacentes del resto cíclico (es decir, condensados).

Como se usa en la presente memoria, el término “sujeto” se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamífero, preferentemente, un ser humano, adulto o niño, que padezca o sea propenso a padecer una o más enfermedades y afecciones descritas en la presente memoria.

Como se usa en la presente memoria, una “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención eficaz para prevenir o tratar los síntomas del trastorno en particular. Dichos trastornos incluyen, pero sin limitación, los trastornos patológicos y neurológicos asociados con la actividad anómala de los receptores descritos en la presente memoria, en los que el tratamiento o la prevención comprende inhibir, inducir o aumentar la actividad de los mismos poniendo el receptor en contacto con un compuesto de la presente invención.

Como se usa en la presente memoria, la expresión “farmacéuticamente aceptable” se refiere a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, según un criterio médico razonable, son adecuados para estar en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otras complicaciones en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se usa en la presente memoria, el término “monodosis” se refiere a una sola dosis que es posible administrar a un paciente, y que se puede manipular y envasar fácilmente, manteniéndose como una monodosis física y químicamente estable que comprende bien el propio compuesto activo o en forma de una composición farmacéuticamente aceptable, según lo descrito a continuación en la presente memoria.

El resto de los términos y expresiones utilizados en la descripción de la presente invención tienen los significados ampliamente conocidos en la técnica.

En otro aspecto, la presente invención se dirige a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos anteriormente. Como se usa en la presente memoria, “sales farmacéuticamente aceptables” incluye las sales de los compuestos de la presente invención obtenidas mediante la combinación de dichos compuestos con sales de adición de ácidos o bases no tóxicos.

Las sales de adición de ácidos incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácido acético, cítrico, propiónico, tartárico, glutámico, salicílico, oxálico, metanosulfónico, para-toluenosulfónico, succínico y benzoico, y ácidos orgánicos e inorgánicos relacionados.

Las sales de adición de bases incluyen las derivadas de bases inorgánicas tales como hidróxido de amonio y de metales alcalinos y alcalinotérreos, carbonatos, bicarbonatos y similares, así como las sales derivadas de aminas orgánicas básicas tales como las aminas alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxialquilaminas y similares. Por lo tanto, dichas bases útiles para preparar las sales de la presente invención incluyen hidróxido de amonio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de calcio, metilamina, dietilamina, etilendiamina, ciclohexilamina, etanolamina y similares.

Además de las sales farmacéuticamente aceptables, en la invención, se incluyen otras sales. Pueden servir como productos intermedios en la purificación de los compuestos, en la preparación de otras sales o en la identificación y caracterización de los compuestos o productos intermedios.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención también puede existir como diversos solvatos, tales como los solvatos con agua, metanol, etanol, dimetilformamida, acetato de etilo y similares. También se pueden preparar mezclas de dichos solvatos. La fuente de dicho solvato puede proceder del disolvente de cristalización, ser inherente en el disolvente de preparación o cristalización, o extrínseco a dicho disolvente. Dichos solvatos están dentro del alcance de la presente invención.

La presente invención también engloba los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos revelados en la presente memoria. Como se usa en la presente memoria, “profármaco” pretende incluir todos los compuestos que se convierten, mediante procesos metabólicos en el cuerpo de un sujeto, en un agente activo que tiene una fórmula dentro del ámbito de la presente invención. Puesto que se sabe que los profármacos mejoran numerosas cualidades deseables de los productos farmacéuticos (por ejemplo, la solubilidad, la biodisponibilidad, la fabricación, etc.), los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de profármaco. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en “Prodrugs”, Sloane, K. B., Ed.; Marcel Dekker: Nueva York, 1992, incorporado por referencia en su totalidad en la presente memoria.

Se reconoce que los compuestos de la presente invención pueden existir en diversas formas estereoisómeras. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención incluyen tanto diastereómeros como enantiómeros. Los compuestos se preparan normalmente como racematos y se pueden utilizar de manera conveniente como tales. No obstante, si se desea, se pueden aislar o sintetizar enantiómeros individuales mediante técnicas convencionales. Dichos racematos y enantiómeros individuales, así como las mezclas de los mismos, forman parte de la presente invención.

En la técnica, se conoce muy bien la manera de preparar y aislar dichas formas ópticamente activas. Se pueden preparar estereoisómeros específicos mediante la síntesis estereoespecífica usando materiales de partida enantioméricamente puros o enantioméricamente enriquecidos. Los estereoisómeros específicos de cualquiera de los materiales de partida o productos se pueden resolver y recuperar mediante técnicas conocidas en la materia, tales como la resolución de formas racémicas, la cromatografía normal, de fase inversa y quiral, la recristalización, la resolución enzimática o la recristalización fraccionada de sales de adición formadas con los reactivos usados a tal efecto. En Eliel, E. L.; Wilen, S. H. “Stereochemistry of Organic Compounds”; Wiley: Nueva York, 1994, y en Jacques, J, et al., “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”; Wiley: Nueva York, 1981, se describen procedimientos útiles para resolver y recuperar estereoisómeros específicos, estando ambos documentos incorporados en su totalidad en la presente memoria por referencia.

Se reconoce además que los grupos funcionales presentes en los compuestos de Fórmula I pueden contener grupos

protectores. Por ejemplo, los sustituyentes de cadena lateral de aminoácidos de los compuestos de Fórmula I se pueden sustituir con grupos protectores tales como grupos benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo. Los grupos protectores se conocen per se como grupos químicos funcionales que se pueden adjuntar y retirar selectivamente de funcionalidades tales como los grupos hidroxilo y grupos carboxilo. Estos grupos están presentes en un compuesto 5 químico para convertir dicha funcionalidad en inerte frente a las condiciones de reacción química a las que se expone el compuesto. Se puede emplear cualquiera de una diversidad de grupos protectores con la presente invención. Los grupos preferidos para la protección de lactamas incluyen grupos sililo tales como grupos t-butildimetilsililo (TBDMS), dimetoxibenzhidrilo (DMB), acilo, bencilo (Bn) y metoxibencilo. Los grupos preferidos para la protección de grupos hidroxilo incluyen TBS, acilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), t-butiloxicarbonilo (Boc) y metoximetilo. En Greene, T.

10 W. y Wuts, P.G.M., “Protective Groups in Organic Synthesis”, II Ed., Wiley & Sons, 1991, se pueden encontrar muchos otros grupos protectores convencionales empleados por el experto en la técnica.

Sintesis

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en una serie de procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica que incluyen, pero sin limitación, los que se describen a continuación, o por medio de

15 modificaciones de estos procedimientos mediante la aplicación de técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Se contempla que todos los procedimientos revelados en asociación con la presente invención se lleven a la práctica en cualquier escala, incluyendo miligramos, gramos, multigramos, kilogramos, multikilogramos o a escala industrial comercial.

Las rutas generales para preparar los ejemplos mostrados en la presente memoria se muestran en los Esquemas

20 generales 1-9. Los reactivos y los materiales de partida se encuentran comercialmente disponibles o se sintetizan fácilmente mediante técnicas ampliamente conocidas por los expertos habituales en la materia. Todos los sustituyentes de los esquemas de síntesis, a no ser que se indique lo contrario, son como se definen anteriormente.

Ejemplos

Otras características de la invención resultarán evidentes a lo largo de las siguientes descripciones de las

25 realizaciones ejemplares mostradas más adelante. Los compuestos mostrados en la presente memoria tienen actividad en las dianas descritas en la presente memoria a concentraciones que varían de 0,1nM a 101M. Los presentes ejemplos se ofrecen para ilustrar la invención, y no pretenden ser limitaciones de la misma.

Ejemplo 1

30 El Ejemplo 1 se preparó según el Esquema 1 y los procedimientos descritos más adelante: 5

1a) A una solución de alcohol 5-bromo-2-hidroxibencílico (10 g, 49,2 mmol) en CHCl3 (150 ml), se añadieron 4-etoxi-carbonilpiperidona (9,8g, 57,3 mmol) y ácido p-toluenesulfónico (0,84g, 4,43 mmol). Se dotó la reacción de una trampa de Dean-Stark, y se sometió a reflujo durante 18 h. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente. Se lavó la mezcla con NaOH 2N y salmuera, luego se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ISCO (columna de 80 gramos, SiO2, gradiente de EtOAc del 5% al 30% en hexano) dio el compuesto 1A (10 g, 58%). RMN de 1H (CDCl3) 5 7,37 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,93 (s, 2 H), 4,25 (m, 2H), 3,73, (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 1,98 (m, 4H); CL-EM (IES+): 355 (M+H).

1b) Se trató una solución de 1A (10 g, 28 mmol) en EtOH (150 ml) con NaOH 6N (40 ml) y se sometió a reflujo durante una noche. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se retiró el disolvente, y se diluyó el residuo con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Se secó la capa orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró, dando el compuesto 1B (7,6 g, 96%) en forma de un aceite amarillo. RMN de 1H (CDCl3) 5 7,24 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,72 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 2,92 (m, 4H), 1,81 (m, 1H), 1,52 (a, 1H); CL-EM (IES+): 284 (M+H).

1c) Se disolvió el compuesto 1B (7,6 g, 26,9 mmol) en THF (100 ml). Se añadieron agua (1 ml), ácido acético (10 ml) y ciclobutanona (3 ml, 40,3 mmol), seguidos de cianoborohidruro de sodio (2,5 g, 39,8 mmol). Se calentó la reacción a 60ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se concentró. Se añadió solución saturada de NaHCO3 al residuo. Se extrajo la mezcla con EtOAc tres veces. Se secó la capa orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró, dando el compuesto 1C (8,9 g, 99%) en forma de un sólido blanco; RMN de 1H (CDCl3) 5 7,38 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,41- 2,65 (m, 4H), 1,95-2,23 (m, 8H); CL-EM (IES+): 338 (M+H).

1d) Se disolvió el compuesto 1C (250 mg, 0,74 mmol) en EtOH al 80% (8 ml) en un vial para microondas de 20 ml, y se añadieron bicarbonato sódico (0,18 g, 2,23 mmol), ácido 2-fluoropiridin-5-borónico (125 mg, 0,89 mmol) y PdCl2(dppf) (27 mg, 0,037 mmol). Se tapó el vial y se introdujo en el microondas a 120ºC durante 25 min. (Optimizador de Ermy). Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho corto de celite. Se lavó el celite con MeOH. Se concentró la masa filtrada combinada, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc tres veces. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de NaHCO3, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ISCO (columna de 40 gramos, SiO2, gradiente de MeOH del 0% al 10% en DCM) dio 114 mg del Ejemplo 1. Se puede volver a purificar el Ejemplo 1 mediante CLAR en fase inversa (columna C18 OBD™ de Sunfired de 5 1m, 19 x 100 mm, gradiente de CH3CN del 10% al 90% en H2O con TFA al 0,01%). Se concentró la fracción pura de la CLAR y se agitó con resina de carbonato de MP (3 eq.) durante una noche en MeOH para eliminar la sal TFA, dando 71 mg del Ejemplo 1 puro. RMN de 1H (CDCl3) 5 8,32 (d, J Empleando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, es posible preparar los compuestos de la Tabla 1 mediante el acoplamiento del compuesto 1C y el ácido R-borónico o éster R-borónico apropiado, seguido de una purificación mediante ISCO. Algunos ejemplos requieren una purificación mediante CLAR en la fase final.

“(ref)” como se usa más adelante indica los compuestos que se incluyen como ejemplos de referencia.

Tabla 1

Ejemplo: R EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

1: 355,1 (CDCl3) 5 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,31 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 =2,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J =2,4 Hz, 1H), 6,96 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,43 (sa, 4H), 1,80-2,10 (m, 8H), 1,60-1,78 (m, 2H)

2: 378 (CDCl3) 5 7,28-7,37 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,58 (t, J = 8,4Hz, 2H), 3,22 (t, J = 8,4Hz, 2H), 2,78-2,95 (m, 1H), 2,38-2,62 (m, 4H), 2,85-2,17 (m, 6H), 1,60-2,78 (m, 4H)

3: 361,3 (CDCl3) 5 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,39 (dd, J1 = 7,5 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,44 (sa, 4H), 1,84-2,10 (m, 8H), 1,60-1,80 (m, 2H)

4: 355 140-145 (CDCl3) 5 8,98 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,15 (sa, 1H), 7,58 (sa, 1H), 7,43 (s,1H), 7,19 (sa, 1H), 5,01 (sa, 2H), 3,43-3,72 (m, 3H), 2,62-3,02 (m, 6H), 2,22-2,45 (m, 4H), 2,01-2,21 (m, 1H), 1,80-2,00 (m, 1H)

Ejemplo: R EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

5: 326 150-152 (CDCl3) 5 7,52 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,78(d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 2,68-2,86 (m, 1H), 2,34-2,48 (m, 4H), 1,73-1,98 (m, 8H), 1,52-1,68 (m, 2H)

6: 376 (CDCl3) 5 7,76 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,56-7,7,68 (m, 3H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 2,43-2,65 (m, 4H), 1,98-2,24 (m, 7H), 1,72-1,93 (m, 3H)

7: 337 (CD3OD) 5 8,88 (sa, 1H), 8,60 (sa, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,98-3,12 (m, 1H), 2,58-2,72 (m, 4H), 2,18-2,32 (m, 2H), 2,01-2,16 (m, 6H), 1,82-1,98 (m, 2H)

8: 433 (CDCl3) 5 7,62-7,74 (m, 4H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,78 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,88-3,00 (m, 1H), 2,42-2,76 (m, 4H), 1,96-2,24 (m, 11H), 1,72-1,93 (m, 3H)

9: 449 (CDCl3) 5 7,66 (d, J = 8,4, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (sa, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,58-3,98 (m, 8H), 2,81-3,00 (m, 1H), 2,43-2,71 (m, 4H), 1,96-2,24 (m, 8H), 1,61-1,90 (m, 2H)

10: 337 (CD30D) 5 8,88 (sa, 2H), 7,71-7,82 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,98-3,12 (m, 1H), 2,62-2,82 (m, 4H), 2,01-2,35 (m, 8H), 1,82-1,98 (m, 2H)

11: 381 (CDCl3) 5 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,64-7,75 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 19,8 Hz, 2H), 4,36 (m, J = 7,2 Hz, 2H), 3,32-3,54 (m, 3H), 2,72-2,91 (m, 2H), 2,53-2,70 (m, 2H), 2,35-2,51 (m, 2H), 2,16-2,33 (m, 4H), 1,86-1,98 (m, 1H), 1,70-1,84 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H)

12: 342 (CDCl3) 5 7,52 (dd, J1 = 9 Hz, J2= 2,1 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,91 (m, 1H),2,54 (sa,4H), 1,92-2,22 (m, 8H), 1,70-1,82 (m, 2H)

13: 342 (CDCl3) 5 7,28-7,41 (m, 4H), 7,18 (s, 1H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,90 (sa, 1H), 2,54 (sa, 3H), 2,15 (sa, 8H), 1,60-1,80 (m, 3H)

Ejemplo: R EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

14: 419,1 (CDCl3) 5 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (dd, J1 = 7,5 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,49 (s, 4H), 1,85-2,18 (m, 8H), 1,66-1,75 (m, 2H), 0,82-0,90

(m, 2H), 0,60-0,68 (m, 2H)

15: 418,1 (CDCl3) 5 8,04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,44 (sa, 4H), 1,85-2,10 (m, 8H), 1,66-1,75 (m, 2H)

16: 469 (CDCl3) 5 7,83 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 2,26 Hz, J = 8,52 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,22 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,43 (m, 3H), 1,97 (m, 7H), 1,76 (m, 6H)

17: 485 (CDCl3) 5 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 6,98 ( d, 8,5 Hz, 1H), 4,9 (S, 2H), 3,76 (t, J = 4,6 Hz, J = 5,6 Hz, 4H), 3,04 (T, J = 3,0 Hz, J = 6,0 Hz, 4H), 2,81 (m, 1H), 2,4 (m, 4H), 2,0 (m, 8H), 1,7 (m, 2H)

18: 379,1 (CDCl3) 5 7,83 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,52 (s, 4H), 2,02 (ma, 8H), 1,66-1,75 (m, 2H)

19: 376 64,5-66 5 8,21 (s, 1H), 7,59-7,64 (m, 3H), 7,3 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,47 (s, 4H), 1,85-2,18 (m, 8H), 1,62-1,75 (m, 2H)

20: 428 (CDCl3) 5 7,9 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,7(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 2,14 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,9 (S, 2H), 3,1 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,6 (m, 4H), 2,08 (m, 8H), 1,7 (m, 2H), 1,3 (t, J = 7,5 Hz, 3H)

21: 414 (CDCl3) 5 7,97 (d, J = 8,45 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,45 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 2,26 Hz, J = 8,45 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,45 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,91 (m, 4H), 2,53 (m, 2H), 2,26 (m, 7H), 1,83 (m, 2H)

Ejemplo: R EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

22: 367 122 -124 (CDCl3) 5 8,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,69 (dd, J1 = 7,7 Hz, J2 = 3,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,50-2,75 (m, 4H), 1,95-2,18 (m, 8H), 1,62-1,75 (m, 2H)

23: 368,1 (CDCl3) 5 8,62 (s, 2H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,1 (s, 1H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 2,42 (a, 4H), 1,9-2,05 (m, 8H), 1,7 (m, 2H)

24: 455 (CDCl3) 5 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,70 (d, 8,6 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 2,37 Hz, J = 8,64 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,81 (t, J = 7,56 Hz, 4H), 3,10 (m, 1H), 2,79 (m, 3,5H), 2,16 (m, 10,5H), 1,76 (m, 2H)

25: 455 (CDCl3) 5 7,91 (d, J = 8,68 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 2,24 Hz, J = 8,38 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,09 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,84 (m, 3H), 2,20 (m, 9H), 1,77 (m, 2H), 0,60 (m, 4H)

26: 437 145-147 (CDCl3) 5 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,60-3,69 (m, 2H), 3,52-3,57 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 1H), 2,54-2,74 (m, 4H), 1,98-2,22 (m, 8H), 1,70-1,82 (m, 2H)

27: 447 59-62 (CDCl3) 5 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H),7,19 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,68 (sa, 2H), 3,31 (sa, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,58-2,82 (m, 4H), 1,96-2,19 (m, 10H), 1,41-1,83 (m, 6H)

28: 408 148-149 (CDCl3) 5 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,44-4,53 (m, J = 7,2 Hz, 2H), 2,88-3,00 (m, 1H), 2,45-2,64 (m, 4H), 1,92-2,42 (m, 8H), 1,72-1,88 (m, 2H), 1,51 (t, J = 7,2 Hz, 3H)

29: 407 187-190 (CDCl3) 5 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 2,83-3,19 (m, 7H), 2,42-2,63 (m, 4H), 1,96-2,19 (m, 8H), 1,61-1,83 (m, 2H)

Ejemplo: R EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

30: 421 140-141 (CDCl3) 5 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,60-3,76 (m, 1H), 3,28-3,52 (m, 1H), 3,02-3,27 (m, 3H), 2,85-3,00 (m, 1H), 2,43-2,71 (m, 4H), 1,96-2,22 (m, 8H), 1,70-1,92 (m, 2H), 1,18-1,43 (m, 3H)

31: 351 137-139 (CDCl3) 5 8,62 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,10-7,19 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 2,88-3,00 (m, 1H), 2,51-2,78 (m, 5H), 1,96-2,19 (m, 10H), 1,61-1,83 (m, 2H)

32: 443 (CDCl3) 5 7,78 (d, J = 8,57 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 2,39 Hz, J = 8,66 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,12 Hz, 1H), 6,95 (d, J 8,48 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,72 (m, 10H), 2,68 (m, 6H), 2,09 (m, 8H), 1,72 (m, 2H)

33: 393 198-199 (CDCl3) 5 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,14 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 2,85-3,00 (m, 1H), 2,45-2,47 (m, 4H), 1,94-2,22 (m, 8H), 1,70-1,89 (m, 2H)

34: 362,1 159,8 -160,7 (CDCl3) 5 8,86 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,38-2,55 (m, 4H), 1,85-2,12 (m, 8H), 1,62-1,75 (m, 2H)

35: 457 85-90 (CDCl3) 5 7,90(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 2,19 Hz, J = 8,44 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,5 (d,1H), 3,50 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,77 (m, 4H), 2,17 (m, 8H), 1,77 (m, 2H), 1,10 (m, 6H)

36: 411 147,8 -149 (CDCl3) 5 8,23 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28-7,40 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,15 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 2,84-2,98 (m, 1H), 2,42-2,63 (m, 4H), 1,92-2,22 (m, 8H), 1,74-1,88 (m, 2H)

37: 483 85-90 (CDCl3) 5 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 2,25 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,12 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,9 (S, 2H), 3,01 (m, 6H), 2,56 (m, 3H), 2,05 (m, 8H), 1,64 (m, 6H), 1,42 (m, 2H)

Ejemplo: R EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

38: 428 80-85 (CDCl3) 5 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 2,28 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,44 (c, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,68 (m, 6H), 2,13 (m, 8H), 1,73 (m, 2H)

39: 336,2 127,8 -128,6 (CDCl3) 5 7,51 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,38-2,55 (m, 4H), 1,85-2,12 (m, 8H), 1,62-1,75 (m, 2H)

40: 425 172,9 -173,5 (CDCl3) 5 7,42-7,56 (m, 3H), 7,24-7,38 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,84-2,98 (m, 1H), 2,42-2,63 (m, 4H), 1,92-2,22 (m, 8H), 1,74-1,88 (m, 2H)

41: 451,2 171-172,5 (CDCl3) 5 7,3-7,45 (m, 3H), 7,15-7,24 (m, 2H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,64 (t, J = 9 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 9 Hz, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,42 (a, 4H), 1,85-2,1 (m, 12H) 1,7 (m, 2H)

42: 381,1 204,8 -205,8 (CDCl3) 5 8,45 (s, 2H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,21 (s, 6H), 2,79 (m, 2H), 2,38-2,55 (m, 4H), 1,85-2,12 (m, 8H), 1,62-1,75 (m, 2H)

43: 462 242-243 (CDCl3) 5 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18-7,28 (m, 3H), 6,94-6,98 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 2,75-2,85 (m, 1H), 2,42-2,53 (m, 4H), 1,84-2,14 (m, 8H), 1,61-1,78 (m, 2H)

44: 366,2 131-134 (CDCl3) 5 7,50 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,35-7,49 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,35-2,59 (m, 4H), 1,87-2,12 (m, 8H), 1,63-1,75 (m, 2H)

45: 338,1 153-155 (CDCl3) 5 9,13 (s, 1H), 8,85 (s, 2H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,37-2,56 (m, 4H), 1,82-2,12 (m, 8H), 1,62-1,74 (m,2H)

46: 394,2 186-187 (CDCl3) 5 8,27 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,4 (a, 4H), 2,1 (s, 3H), 1,75-1,95 (m, 8H), 1,6 (m, 2H)

47: 355 95-100 (CDCl3) 5 8,14 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,44 (m, 4H), 1,97 (m, 8H), 1,70 (m, 2H)

Ejemplo: R EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

48: 415 195-200 (CDCl3) 5 7,92 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 8,52 Hz, J = 2,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,62 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,49 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,95 (m, 6H), 1,74 (m, 2H)

49: 393,1 (CDCl3) 5 7,35-7,45 (m, 4H), 7,16-7,22 (m, 2H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,4 (a, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,6 (s, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,46 (a, 4H), 1,9-2,1 (m, 8H), 1,66 (m, 2H)

50: 423,2 185-187 (CDCl3) 5 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,52-2,60 (m, 4H), 1,98-2,18 (m, 8H), 1,74-1,86 (m, 2H)

51: 351 (CDCl3) 5 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11-7,22 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,70 (sa, 2H), 2,80-2,92 (m, 1H), 2,39-2,62 (m, 4H), 1,89-2,14 (m, 8H), 1,60-1,80 (m, 2H)

52: 394 (CDCl3) 5 7,96-8,08 (m, 4H), 7,35-7,71 (m, 7H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,68-2,86 (m, 4H), 1,94-2,19 (m, 6H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,52-1,74 (m, 4H), 1,36 (s, 1H)

53: 447 (CDCl3) 5 7,62-7,68 (m, 2H), 7,47-7,56 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,83 (sa, 2H), 3,47 (sa, 2H), 2,86-2,95 (m, 1H), 2,46-2,64 (m, 4H), 1,94-2,22 (m, 8H), 1,52-1,89 (m, 7H), 1,03 (sa, 1H)

54: 361,3 (CDCl3) 5 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,39 (dd, J1 = 7,5 Hz, J2 = 2,4 Hz, 114), 7,18 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,44 (sa, 4H), 1,84-2,10 (m, 8H), 1,60-1,80 (m, 2H)

55: 419 (CDCl3) 5 7,92 (s, 1H), 7,62(t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,38-7,50 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 2,81-3,00 (m, 2H), 2,43-2,71 (m, 4H), 1,96-2,18 (m, 8H), 1,61-1,82 (m, 2H), 0,81-0,97 (m, 2H), 0,58-0,64 (m, 2H)

56: 449,1 Sal HCl: (CD3OD) 5 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,13 (dd, J1 = 27 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1H), 5,12 (m, 2H), 3,92 (m, 3H); 3,78 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,47 (m, 6H), 3,18-3,32 (m,2H), 2,42-2,62 (m, 6H), 2,10-2,18 (m, 2H), 1,95-2,08 (m, 2H)

Ejemplo: R EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

57: 433 221,7 (CDCl3) 5 7,62 (s, 1H), 7,47-7,57 (m, 1H), 7,36-7,45 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,41(t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,03-3,21 (m, 1H), 2,72-2,98 (m, 3H), 2,39-2,60 (m, 2H), 2,08-2,38 (m, 5H), 1,80-2,01 (m, 5H), 1,62-1,80 (m, 1H), 1,20-1,38 (m, 2H)

58: 379 109,3 (CDCl3) 5 7,98 (s, 1H), 7,62-7,72 (m, 2H),7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,47 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,38-2,58 (m, 4H), 1,86-2,11 (m, 8H), 1,62-1,78 (m, 2H)

59: 409 239,2 (CDCl3) 5 9,11 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,41 (m, J = 7,5 Hz, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,36-2,58 (m, 4H), 1,80-2,12 (m, 8H), 1,78-1,80 (m, 2H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H)

Empleando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 y el Esquema 1, excepto el reemplazo de la ciclobutanona de la etapa 1c por ciclopentanona o acetona, los expertos en la técnica pueden preparar los compuestos revelados en la Tabla 2. La purificación se llevó a cabo con cromatografía ISCO. Algunos ejemplos requieren una purificación mediante CLAR en la fase final.

Tabla 2 Ejemplo 65

EjJ: R X EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

60: 391 (CDCl3) 5 7,25-7,42 (m, 2H), 7,15-7,7,24 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,52 (t, J = 8,55 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 8,55 Hz, 2H), 2,50-2,80 (m, 4H), 1,90-2,07 (m, 4H), 1,85 (sa, 2H), 1,67 (sa, 2H), 1,49-1,51 (m, 4H)

61: 365 (CDCl3) 5 7,45 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 7,25-7,7,32 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,75 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,83 (sa, 2H), 2,78-3,00 (m, 4H), 2,18-2,30 (m, 4H), 1,90-2,10 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 3H)

62: 469 (CDCl3) 5 7,96-8,08 (m, 4H), 7,35-7,71 (m, 7H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,68-2,86 (m, 4H), 1,94-2,19 (m, 6H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,52-1,74 (m, 4H), 1,36 (s, 1H)

EjJ: R X EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

63 (re ): 339 (CDCl3) 5 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11-7,22 (m, 2H), 6,84-6,90 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz,1H), 4,86 (s, 2H), 3,25-3,40 (m, 1H), 3,02-3,18 (m, 4H), 2,27 (t, J = 5,7 Hz, 4H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6H)

64 (re ): 366 (CDCl3) 5 7,23-7,33 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,58 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,80-2,95 (m, 1H), 2,50-2,74 (m, 4H), 2,03-2,07 (m, 4H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 6H)

El Ejemplo 65 se preparó según el Esquema 2 y los procedimientos descritos a continuación:

2a) A una solución del compuesto 1C (0,2 g, 0,6 mmol) en DMSO (3 ml), se añadieron bis(pinacolato)diboro (0,17g, 0,66) y acetato de potasio (0,18 g, 1,8 mmol). Se desgasificó la mezcla de reacción mediante argón y se añadió dicloruro de 1,1'-bis(difenilofosfin)-ferroceno-paladio (0,013 g, 0,018). Se agitó la reacción a 80ºC bajo una atmósfera inerte durante 3 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, y se lavó con agua y

10 salmuera.

2b) A una solución agitada de cloruro de 3-fluoro-4-bromo-bencenosulfonilo (1 g, 3,94 mmol) en piridina (10 ml) a 0ºC, se añadió morfolina (0,5 ml, 5,9 mmol). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 3 h. Se retiró el disolvente y se

5 añadió agua a la reacción. Se extrajo la mezcla con EtOAc tres veces. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. La purificación mediante cromatografía ISCO (columna de 40 gramos, SiO2, gradiente de MeOH del 5% al 30% en DCM) dio el compuesto 2B (1,3 g, 100%). RMN de 1H (CDCl3) 5 7,76 (dd, J = 8,25 Hz, J = 6,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,65 Hz, J = 1,95 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 5,1 Hz, 2H).

10 2c) Se acoplaron el compuesto 2A y 2B usando el procedimiento descrito en la etapa 1d, dando el Ejemplo 65 tras su purificación. RMN de 1H (CDCl3) 5 7,55 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,99 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 19,2 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 4,54 Hz, 4H), 3,48 (m, 3H), 3,06 (t, J = 4,79 Hz, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,38 (m, 8H), 1,86 (m, 2H); CL-EM (IES+): 503 (M+H).

Empleando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 65, etapa 2c, es posible preparar los compuestos de la

15 Tabla 3 mediante el acoplamiento del compuesto 2A y el R-haluro apropiado, seguido de una purificación mediante ISCO. Algunos ejemplos requieren una purificación mediante CLAR en la fase final.

El R-haluro apropiado usado en los Ejemplos 67, 68, 69 y 72 se preparó mediante el acoplamiento de ácido 4-bromobenzoico (1 eq.) y la amina correspondiente, NH(R')(R") (1eq.) usando EDC (2,5 eq.) como reactivo de acoplamiento con HOBt en DIEA/DMF durante una noche. Tras retirar el disolvente, se disolvió el residuo en CH2Cl2 y

20 se lavó con solución saturada de NaHCO3. Se secó la capa orgánica (Na2SO4) y se concentró dando 4-bromo-benzoamida sustituida en bruto, que se usó directamente para la siguiente etapa.

Tabla 3

EjJ: R EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

66: 343,1 165-166 (CDCl3) 5 8,82 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,38-2,55 (m, 4H), 1,85-2,12 (m, 8H), 1,62-1,75 (m, 2H)

67: 463,2 184-186 (CDCl3) 5 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz,1H), 6,50 (t, d = 5,4 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,74-3,92 (m, 4H), 3,31-3,3,38 (m, 1H), 2,76-2,81 (m, 1H), 2,42 (b, 4H), 1,84-2,05 (m, 8H), 1,61-1,78 (m, 5H)

68: 451,2 184-186 (CDCl3) 5 7,54-7,61 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,11-5,42 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,63-3,96 (m, 4H), 2,79 (m, 1H), 2,34-2,53 (m, 5H), 1,84-2,14 (m, 8H), 1,61-1,78 (m, 3H)

EjJ: R EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

69: 451,2 185-186 (CDCl3) 5 7,66-7,72 (m, 4H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz,1H), 5,21-5,57 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,70-4,09 (m, 4H), 2,93 (m, 1H), 2,34-2,62 (m, 5H), 1,96-2,22 (m, 8H), 1,75-1,81 (m, 3H)

70: 371,1 225-227 (Sal HCl) (CDCl3) 5 7,15 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,39 (m, 3H), 2,73 (m, 9H), 2,40 (b, 3H), 2,19 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 1,71 (m, 1H)

71: 338,2 114-115 (CDCl3) 5 8,94 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,45 (b, 4H), 1,87-2,12 (m, 6H), 1,52-1,71 (m, 4H)

72: 449,2 180-182 (CDCl3) 5 7,42-7,58 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s,1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,46-4,59 (m, 1H), 3,44-3,78 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,44 (b, 4H), 1,87-2,12 (m, 8H), 1,63-1,71 (m, 4H)

73: 361 (CDCl3) 5 7,73 (d, J = 7,89 Hz, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,46 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,18 (d, J = 2,28 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,47 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,45 (m, 3H), 2,0 (m, 9H), 1,71 (m, 2H)

74: 357,1 151-153 (CDCl3) 5 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,52-2,55 (m,4H), 1,98-2,18 (m, 8H), 1,74-1,86 (m, 2H)

75: 368 (CDCl3) 5 8,22 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,59 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,44 (m, 3H), 1,97 (m, 9H), 1,71 (m, 2H)

76: 355,2 123-127 (CDCl3) 5 7,01(d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,40-2,56 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,92-2,12 (m, 8H), 1,62-1,74 (m, 2H)

El Ejemplo 77 se preparó según los procedimientos descritos a continuación:

5 A un matraz de fondo redondo con un condensador, se añadió yoduro de cobre (0,005 g, 0,022 mmol), carbonato de potasio (0,121 g, 0,88 mmol) y oxazolidinona (0,039 g, 0,44 mmol). Tras purgar el sistema con argón, se añadió dioxano (3 ml) seguido de trans-1,2-ciclohexanodiamina (0,005 ml, 0,44 mmol) y compuesto 1C (0,150 g, 0,44 mmol). Se calentó la solución resultante a 110ºC durante 48 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyó la solución con DCM (3 ml) y se filtró a través de un filtro de jeringa. Se retiró el disolvente al vacío y se purificó el residuo

10 mediante CCF preparativa (MeOH al 10%/DCM) y CLAR preparativa (columna C18 OBD™ de Sunfired de 5 1m, 19 x 100 mm, gradiente de CH3CN del 10% al 90% en H2O con TFA al 0,01%). Se neutralizó la sal resultante con carbonato de MP (150 mg) en DCM (5 ml) durante una noche. Se filtró la solución y se retiró el disolvente al vacío, proporcionando el Ejemplo 77 (28,5 mg, 19%). p.f. = 165-168ºC. RMN de 1H (CDCl3) 5 7,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 2,4; 9,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,45 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,77 (m,

15 1H), 2,39 (m, 4H), 1,92 (m, 8H), 1,68 (m, 2H); CL-EM (IES+): 345,1 (M+H).

Empleando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 77, es posible preparar los compuestos de la Tabla 4 mediante el acoplamiento de 1C y el R-H apropiado, seguido de una purificación mediante CCF preparativa y/o CLAR en la fase final.

Tabla 4 Ejemplo 83

EjJ: R EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

78: 343 187-188 (CDCl3) 5 7,3 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,2 (dd, J = 2,7; 9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,79 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,57 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,39 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 1,95 (m, 8H), 1,68 (m, 2H)

79: 359,1 117-120 (CDCl3) 5 7,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7; 8,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,02 (dd, J = 5,4; 3,0 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 1,8; 12 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 6,3; 16,5 Hz, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 2,1; 18 Hz, 1H), 2,39 (m, 4H), 2,01 (m, 2H), 1,88 (m, 6H), 1,69 (m, 2H)

EjJ: R EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

80: 359,1 148-152 (CDCl3) 5 7,05 (dd, J = 2,4; 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,98 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,4 Hz, 2H) 2,76 (m, 1H), 2,38 (m, 4H), 1,93 (m, 8H), 1,68 (m, 2H)

80: 393,3 172-175 (CDCl3) 5 7,39 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 5,0 (s, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,56 (m, 4H), 2,09 (m, 8H), 1,81 (m, 2H)

82: 358,1 180-181 (CDCl3) 5 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 3; 8,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,39 (m, 4H), 2,05-1,62 (m, 10H)

El Ejemplo 83 se preparó según el Esquema 3 y los procedimientos descritos a continuación: Esquema 3

4a) A un tubo Pyrex, se añadió yoduro de cobre (0,01 g, 0,05 mmol), fosfato de potasio (0,233 g, 1,1 mmol), dioxano (3 ml), trans-1,2-ciclohexanodiamina (0,02 ml, 0,053 mmol), compuesto 1C (0,179 g, 0,53 mmol) y

10 carboxilato de metil-3-indol (0,111 g, 0,63 mmol). Se calentó la solución resultante a 110ºC durante 24 h en un horno giratorio. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyó la solución con DCM (3 ml) y se filtró a través de un filtro de jeringa.

Se retiró el disolvente al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (DCM, MeOH al 5%/DCM), proporcionando el compuesto intermedio 4A (0,170 g, 75%). RMN de 1H (CDCl3) 5 8,33 (m, 1H), 8,04

15 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 5,4 (s, 1H), 5,0 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,59 (m, 4H), 2,12 (m, 8H), 1,83 (m, 2H); CL-EM (IES+): 433,1 (M+H).

4b) Se disolvió el compuesto 4A (0,085 g, 0,2 mmol) en MeOH (1 ml) y H2O (1 ml). Se añadió hidróxido de litio (0,010 g; 0,39 mmol) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadió NaOH (0,5 ml de solución 2M) y se agitó la solución durante 72 h. Se retiró el disolvente al vacío. Se elevó el residuo en H2O y se lavó con DCM. Se acidificó la fase acuosa con HCl 1N y se lavó con DCM (x 2) y EtOAc (x 2). Se secaron los orgánicos combinados (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el compuesto 4B (0,06 g,

5 75%, CL-EM (IES+): 419,1 (M+H)) que se usó sin purificación.

4c) Se trató el compuesto 4B (0,06 g, 0,14 mmol) con N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,04 g, 0,21 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,28 g, 0,21 mmol) y diisopropiletilamina (0,098 ml, 0,56 mmol) en DMF (4 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió clorhidrato de dimetilamina (0,023 g, 0,28 mmol), y se agitó la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se retiró el disolvente al vacío. Se 10 disolvió el residuo en DCM y se lavó con HCl 1N, salmuera y bicarbonato sódico saturado. Se secaron los orgánicos (Na2SO4), se filtraron y secaron al vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (DCM, MeOH al 1%, 2% y 3%/DCM), proporcionando un aceite. La adición de HCl 1M en dietiléter (2 ml, x 3) y la retirada del disolvente al vacío proporciona el Ejemplo 83 (0,0289 g, 43%). p.f. = 100-110ºC. RMN de 1H (CDCl3) 5 7,8 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H),

15 4,88 (s, 2H), 3,18 (s, 6H), 2,81 (m, 1H), 2,46 (m, 4H), 1,95 (m, 8H), 1,7 (m, 2H); CL-EM (IES+): 446,2 (M+H).

Ejemplo 84

El Ejemplo 84 se preparó a partir del compuesto 4A mediante procedimientos descritos a continuación:

Se disolvió el compuesto 4A (0,117 g; 0,27 mmol) en THF (5 ml). A esta solución, se añadió hidruro de litio y aluminio (1,08 ml, 1,08 mmol, solución 1M en THF) en gotas con una jeringa. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 2 h. Se detuvo lentamente la reacción con agua (0,04 ml), NaOH ac. al 10% (0,04 ml) y agua (0,12 ml). Tras agitar durante 3 h, se filtró la solución y se lavaron los sólidos con EtOAc y DCM. Se filtraron las capas orgánicas 25 combinadas y se concentraron al vacío. Se purificó el producto en bruto mediante CCF preparativa (MeOH al 10%/DMC), dando el Ejemplo 84 (0,03 g, 27,5%). p.f. = 138-141ºC. RMN de 1H (CDCl3) 5 7,75 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,7 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,46 (m, 4H), 1,97 (m, 8H), 1,69 (m, 2H); CL-EM (IES+): 405,2 (M+H). Empleando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 83, es posible preparar los Ejemplos 85 y 86 de la Tabla 5. El Ejemplo 87 se puede preparar mediante ambos procedimientos

30 descritos en los Ejemplos 83 y 84.

EjJ: R EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

85: 446,3 76-80 (CDCl3) 5 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,05 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,45 (m,4H), 1,96 (m, 8H), 1,69 (m, 2H)

86: 396,2 149-153 (CDCl3) 5 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 2,7; 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 5,73 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,94 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,9 (m, 1H), 2,54 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,04 (m, 8H), 1,7 (m, 2H)

87: 369,2 133-135 (CDCl3) 5 7,10 (dd, J = 2,7; 7,5 Hz, 1H), 6,88 (m, 3H), 6,72 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,42 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,95 (m, 8H), 1,69 (m, 2H)

Ejemplo 88

El Ejemplo 88 se preparó a partir de 4-bromo-2-hidroxifenol según el Esquema 4 y procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1. Ejemplo 88: RMN de 1H (CDCl3) 5 7,65 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,78-2,85 (m, 1H), 2,52 (sa, 4H), 2,00-2,18 (m, 6H), 1,85-1,95 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 2H); CL-EM (IES+): 347,1 (M+H+).

Empleando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, etapa 1d, es posible preparar los compuestos de la Tabla 6 mediante el acoplamiento de 6C y el ácido R-borónico o éster R-borónico apropiado, seguido de una purificación mediante ISCO. Algunos ejemplos requieren una purificación mediante CLAR en la fase final.

Tabla 6

EjJ: R EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

89: 435,1 192-913 (CDCl3) 5 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,65 (sa, 8H), 2,82 (m, 1H), 2,48 (s, 4H), 2,02-2,12 (m, 6H), 1,82-2,00 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 2H)

90: 419,1 176,8-177,3 (CDCl3) 5 7,51 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,4 Hz, 4H), 7,00 (d, J = 6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,65 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,02-2,12 (m, 6H), 1,82-2,00 (m, 6H), 1,60-1,75 (m, 2H)

91: 435,1 63,8-65,3 (CDCl3) 5 7,51 (d, J = 9 Hz, 1H),7,49 (s, 1H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,30-3,82 (m, 8H), 2,79 (m, 2H), 2,49 (sa, 4H), 1,98-2,12 (m, 6H), 1,80-1,95 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H)

9: 347,1 49,5-50,9 (CDCl3) 5 7,75 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44-7,57 (m, 2H), 6,94-6,98 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,52 (sa, 4H), 2,07 (t, J = 5,4 Hz, 6H), 1,80-1,95 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H)

El Ejemplo 93 se preparó partiendo de ácido 4-bromo-2-hidroxibencilbenzoico según el Esquema 5 y el procedimiento descrito a continuación:

7a) A una suspensión de LAH (2,27 g, 60 mmol) en Et2O (40 ml), se añadió una suspensión de ácido

10 4-bromo-2-hidroxibenzoico (8,68 g, 60 mmol) en Et2O (80 ml) en gotas a una velocidad que permitió que el éter se sometió a reflujo suavemente. Una vez completada la adición, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se enfrió la mezcla hasta 0ºC, y se añadió solución saturada de NH4Cl (30 ml) en gotas para detener la reacción. Se trató la mezcla con solución de HCl 2N lentamente hasta que la mezcla se volvió ácida. Se diluyó la mezcla con EtOAc y luego se filtró el sobrenadante líquido a través de un lecho corto de

15 celite. Se lavaron los precipitados restantes con EtOAc (200 ml) y se volvió a filtrar el sobrenadante a través de celite. Se repitió el lavado dos veces más. Se combinaron los filtrados y se separó la capa orgánica. Se lavó la capa de EtOAc en profundidad con HCl 1N tres veces. Se secó la capa orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró, dando el compuesto 7A en forma de un sólido amarillento (6,54 g, 81%). RMN de 1H (CD3OD) 5 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 2H), 5,02 (s, 2H, OH+OH), 4,72 (s, 2H).

20 7b) A una solución del compuesto 7A (2,83 g, 13,9 mmol) en CHCl3 (anhidro, sin estabilizador de etanol, 33 ml), se añadió 4-t-butoxicarbonilpiperidona (3,9 g, 19,5 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0,28 g, 1,4 mmol). Se dotó la reacción de una trampa de Dean-Stark, y se sometió a reflujo durante 18 h. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente. Se retiró el disolvente al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía ISCO

5 (columna de 120 gramos, SiO2, gradiente de EtOAc del 5% al 20% en hexano) dando el compuesto 7B (2,93 g, 54%). RMN de 1H (CDCl3) 5 7,04-7,01 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,63-3,55 (m, 2H), 3,49-3,40 (m, 2H), 1,92-1,76 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).

7c) A una solución agitada del compuesto 7B (2,93 g, 7,65 mmol) en DCM (54 ml), se añadió TFA (23 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se retiró el disolvente al vacío. Se disolvió el residuo

10 en EtOAc (300 ml) y se lavó con NaOH 1N (150 ml x 2), agua y salmuera. Se secó la capa orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró, dando el compuesto 7C. CL-EM (IES+): 284 (M+H).

7d) El compuesto 7C se convirtió en el compuesto 7D mediante un procedimiento de alquilación reductora mostrado en la etapa 1c. Compuesto 7D: RMN de 1H (CDCl3) 5 7,15 (s, 1H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,93 (quint, J = 9 Hz, 1H), 2,66-2,44 (m, 4H), 2,24-2,10 (m, 2H), 2,10-1,96 (m, 6H), 1,91-1,70

15 (m, 2H); CL-EM (IES+): 338 (M+H).

7e) El compuesto 7D se convirtió en el Ejemplo 93 mediante un procedimiento de acoplamiento de Suzuki mostrado en la etapa 1d. Compuesto 7: RMN de 1H (CDCl3) 5 7,73-7,67 (m, 4H), 7,26 (dd, J = 7,8; 1,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,14 (1H, J = 7,8 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,78 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,92 (quint, J = 7,8 Hz, 1H), 2,56 (sa, 4H), 2,18-1,98 (m, 12H), 1,86-1,76 (m, 2H); CL-EM (IES+): 433 (M+H).

20 Empleando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 93, es posible preparar los compuestos de la Tabla 7 mediante el acoplamiento de 7D y el ácido R-borónico o éster R-borónico apropiado, seguido de una purificación mediante ISCO. Algunos ejemplos requieren una purificación mediante CLAR en la fase final.

Tabla 7

EjJ: R EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

94: 433 (CDCl3) 5 7,83-7,82 (m, 1H), 7,72 (dt, J = 6,9; 1,8 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 7,8; 1,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,78 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,92 (quint, J = 7,8 Hz, 1H), 2,55 (sa, 4H), 2,18-1,97 (m, 12H), 1,86-1,77 (m, 2H)

95: 381 54 (CDCl3) 5 8,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,7; 2,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,8; 2,1 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,37 (c, J = 6 Hz, 2H), 3,2-3,0 (m, 1H), 3,0-2,6 (m, 4H), 2,44-2,26 (m, 2H), 2,26-2,08 (m, 6H), 1,92-1,65 (m, 2H), 1,40 (t, J = 6,9 Hz, 3H)

96: 449 61 (CDCl3) 5 7,63-7,58 (m, 2H), 7,44 (t, J = 9 Hz, 1H),7,34 (dt, J = 9,0; 1,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,8; 1,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,86-3,3 (m, 8H), 2,8 (quint, J = 6 Hz, 1H), 2,54-2,34 (m, 4H), 2,1-1,82 (m, 8H), 1,74-1,6 (m, 2H)

97: 449 55 (CDCl3) 5 7,58 (dt, J = 9,0; 1,2 Hz, 2H), 7,45 (dt, J = 9,0; 1,2 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 8,1; 2,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,8-3,45 (m, 8H), 2,91 (quint, J = 9 Hz, 1H), 2,68-2,48 (m, 4H), 2,14-1,96 (m, 8H), 1,8-1,6 (m, 2H)

El Ejemplo 98 se preparó según el Esquema 6 y los procedimientos descritos a continuación:

8a) A una solución agitada de pirrolidina (1,07 g, 15 mmol) en MeOH (150 ml), se añadió acetofenona de 5-bromo-2-hidroxilo (6,45 g, 30 mmol) (la solución se volvió amarilla). Luego, se añadió 4-t-butoxicarbonil-piperidona (5,98 g, 30 mmol) (la solución se volvió marrón). Se calentó la reacción hasta 80ºC

10 durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción y se disolvió el residuo en EtOAc (300 ml). Se lavó la mezcla con HCl 1N (150 ml), NaOH 1N (150 ml x 2), agua y salmuera. Se secó la capa orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró, dando el compuesto 8A (11,7 g, 99%). RMN de 1H (CDCl3) 5 7,95 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,7; 2,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,84 (sa, 2H), 3,21-3,13 (m, 2H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).

8b) Se disolvió el compuesto 8A (11,7 g, 29,6 mmol) en DCM (210 ml), y se añadió TFA (90 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la mezcla, y se disolvió el residuo en EtOAc (300 ml) y se lavó con NaOH 1N (150 ml x 2), agua y salmuera. Se secó la capa orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró, dando el compuesto 8B (8,67 g, 99%) que se usó directamente en la siguiente reacción.

8c) A una solución agitada del compuesto 8B (1,48 g, 5 mmol) en THF/H2O (20 ml/0,2 ml), se añadieron ciclobutanona (0,52 g, 7,5 mmol) y ácido acético (2 ml). Se sometió la mezcla a reflujo durante una noche. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se concentró. Se añadió solución saturada de NaHCO3 al residuo. Se extrajo la mezcla con EtOAc tres veces. Se secó la capa orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía ISCO (columna de 40 gramos, SiO2), eluyendo primero con MeOH en DCM (1/20), dando el compuesto 8D (0,47 g, 27%). RMN de 1H (CDCl3) 5 8,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,7; 2,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,85 (quint, J = 7,8 Hz, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,68-2,64 (m, 2H), 2,31-2,23 (m, 2H), 2,12-2,07 (m, 4H), 2,00-1,87 (m, 2H), 1,83-1,71 (m, 4H); CL-EM (IES+): 350 (M+H). Se siguió eluyendo la columna de ISCO con MeOH/DCM (1/10), dando el compuesto 8C (0,84 g, 48%). RMN de 1H (CDCl3) 5 7,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,0; 2,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,88 (quint, J = 7,8 Hz, 1H), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,37-1,77 (m, 15H); CL-EM (IES+): 352 (M+H).

8d) A una suspensión del compuesto 8C (1,5 g, 4,26 mmol) en DCM (43 ml), se añadió TFA (0,66 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla durante 15 min y se añadió trietilsilano (5,44 ml, 34 mmol) seguido de eterato de trifluoruro de boro (0,96 ml, 7,67 mmol). Se agitó la mezcla a 0°C duran te 3 h y a temperatura ambiente durante 1 h, y luego se introdujo en el refrigerador durante el fin de semana. Se detuvo la reacción con solución saturada de Na2CO3 y se diluyó con DCM. Se lavó la capa orgánica con Na2CO3 saturado y salmuera, luego se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (acetona al 0-40% en DCM), dando el compuesto 8E (0,83 g, 58%). p.f. = 78ºC. RMN de 1H (CDCl3) 5 7,17-7,13 (m, 2H), 6,69-6,66 (m, 1H), 2,85 (quint, J = 7,5 Hz, 1H), 2,75-2,68 (m, 4H), 2,30-2,23 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 4H), 1,84-1,62 (m, 8H); CL-EM (IES+): 336 (M+H).

8e) El compuesto 8E se convirtió en el Ejemplo 98 mediante un procedimiento de acoplamiento de Suzuki mostrado en la etapa 1d. Ejemplo 98: p.f. = 73ºC. RMN de 1H (CDCl3) 5 7,69-7,63 (m, 4H), 7,45 (dd, J = 8,4; 2,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,04-6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,77 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,09-2,92 (m, 5H), 2,56-2,48 (m, 2H), 2,24-2,19 (m, 4H), 2,10-1,76 (m, 12H); CL-EM (IES+): 431 (M+H).

Empleando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 98, es posible preparar los compuestos de la Tabla 8 mediante el acoplamiento de 8E y el ácido R-borónico o éster R-borónico apropiado, seguido de una purificación mediante ISCO. Algunos ejemplos requieren una purificación mediante CLAR en la fase final.

Tabla 8

EjJ: R EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

99: 447 80 (CDCl3) 5 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 8,4; 2,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,82 (sa, 8H), 3,10-2,93 (m, 5H), 2,57-2,48 (m, 2H), 2,24-2,19 (m, 4H), 2,02-1,77 (m, 8H)

EjJ: R EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

100: 379 83 (CDCl3) 5 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7; 2,7 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H),4,48 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 3,17-2,92 (m, 5H), 2,66-2,58 (m, 2H), 2,38 (sa, 2H), 2,28-2,20 (m, 2H), 2,10-1,78 (m, 8H), 1,52 (t, J = 6,9 Hz, 3H)

101: 412 94 (CDCl3) 5 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,23-3,09 (m, 6H), 2,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,72-2,64 (m, 2H), 2,45 (sa, 2H), 2,30-2,22 (m, 4H), 2,07-1,79 (m, 6H)

102: 334 115 (CDCl3) 5 7,65-7,62 (m, 2H), 7,53-7,39 (m, 5H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,06-2,93 (m, 5H), 2,53 (sa, 2H), 2,26-2,18 (m, 4H), 2,01-1,77 (m, 8H)

103: 467 143 (CDCl3) 5 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,38 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 3,17-3,02 (m, 3H), 2,96 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,66 (sa, 2H), 2,41 (sa, 2H), 2,30-2,22 (m, 2H), 2,06-1,80 (m, 12H)

104: 366,2 168-169 (CDCl3) 5 8,64 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,82 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,70-2,57 (m, 2H), 2,31-2,12 (m, 2H), 2,14-2,00 (m,2H), 2,00-1,79 (m,7H) 1,79-1,60 (m, 4H)

105: 418 106 (CDCl3) 5 7,68-7,58 (m, 2H), 7,42-7,33 (m, 4H), 7,05-6,95 (m, 1H), 3,06-2,89 (m, 5H), 2,52-2,45 (m, 2H), 2,24-2,17 (m, 4H), 1,99 (m, 8H)

106: 391,1 215-216,5 (CD3OD) 5 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54-7,52 (m, 2H), 7,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,04-2,98 (m, 3H), 2,80-2,79 (m, 2H), 2,46 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 2,30-2,16 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 6H),1,95-1,75 (m, 5H)

107: 336,2 148-150 (CDCl3) 5 9,12 (s, 1H), 8,87 (s, 2H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,84 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,10-1,96 (m, 2H), 2,00-1,80 (m, 7H), 1,80-1,60 (m, 4H)

108: 379,1 162-164 (CDCl3) 5 8,47 (s, 2H), 7,20 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,2 (s, 6H), 2,8 (m, 3H), 2,70-2,56 (m, 2H), 2,32-2,15 (m, 2H), 2,15-2,0 (m, 2H), 1,9-1,75 (m, 6H), 1,75-1,6 (m, 4H)

109: 417,2 162-164 (CDCl3) 5 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,9 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,25 (s,1H), 2,92-2,90 (m, 1H), 2,80-2,75 (t, J = 6,9 Hz, 2H) 2,75-2,55 (m, 2H), 2,34-2,11 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 2H), 2,00-1,76 (m, 6H), 1,76-1,6 (m, 5H), 0,90-0,80 (m, 2H), 0,65-0,59 (m, 2H)

EjJ: R EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

110: 359 170-172 (CDCl3) 5 7,80-7,71 (m, 4H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,09-2,91 (m, 5H), 2,55-2,46 (m, 2H), 2,24-2,18 (m, 4H), 2,00-1,73 (m, 8H)

111: 338 110-112 (CDCl3) 5 7,77 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,06-2,82 (m, 5H), 2,52-2,38 (m, 2H), 2,24-2,14 (m, 4H), 2,02-1,76 (m, 8H)

112: 376 210-212 (CDCl3) 5 7,99-7,95 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 9,3; 1,8 Hz, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,18-2,96 (m, 5H), 2,68-2,58 (m, 2H), 2,44-1,75 (m, 12H)

113: 377 202-204 (CDCl3) 5 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,29-5,91 (sa, 2H), 3,36-3,25 (m, 3H), 2,97 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,86-2,78 (m, 2H), 2,67-2,58 (m, 2H), 2,33-2,24 (m, 4H), 2,09-1,80 (m, 6H)

114: 324 194-196 (CDCl3) 5 7,75 (s, 2H), 7,24-7,18 (m, 3H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,86-2,76 (m, 3H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,30-2,22 (m, 2H), 2,10-1,65 (m, 12H)

115: 409 230-232 (CDCl3) 5 8,24 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,1; 1,5 Hz, 1H), 7,48-7,44 (m,2H), 7,37 (dd, J = 13,5, 1,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90-6,84 (m, 1H), 3,24-3,02 (m, 3H+3H), 2,96 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,74-2,65 (m, 2H), 2,56-2,42 (m, 2H), 2,30-2,18 (m, 4H), 2,07-1,78 (m, 6H)

116: 413 224-226 (CD3OD/CDCl3) 5 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18-7,15 (m, 2H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,08 (sa, 1H), 2,87 (sa, 2H), 2,67 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,54 (sa, 2H), 2,08-1,98 (m, 4H), 1,82 -1,53 (m, 8H)

117: 364 183-185 (CD3OD) 5 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53-7,48 (m, 4H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,63 (sa, 1H), 3,29-3,25 (m, 2H), 3,05-3,00 (m, 4H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,33-2,16 (m, 4H), 2,08-1,92 (m, 6H)

118: 353 108-110 (CDCl3) 5 8,13-8,10 (m, 1H), 7,83-7,77 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,96-2,78 (m, 5H), 2,43-2,33 (m, 2H), 2,13-2,05 (m, 4H), 1,92-1,64 (m, 8H)

El Ejemplo 119 se preparó a partir del compuesto 8E usando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 77, Ejemplo 119: p.f. = 186-188°C. RMN de 1H (CDCl3) 5 7,24-7,17 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,47-4,41 (m, 2H), 4,01-3,96 (m, 10 2H), 3,00-2,75 (m, 5H), 2,39 (sa, 2H), 2,14-2,04 (m, 4H), 1,86-1,64 (m, 8H); CL-EM (IES+): 343 (M+H).

10 Empleando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 119, es posible preparar los compuestos de la Tabla 9 mediante el acoplamiento del compuesto 8E y R-H, seguido de una purificación mediante ISCO. Algunos ejemplos requieren una purificación mediante CLAR en la fase final.

Tabla 9

EjJ: R EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

120: 327 195-197 (CDCl3) 5 7,11-7,05 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,55 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,87-2,82 (m, 2H), 2,75 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,45-2,37 (m, 2H), 2,24-2,05 (m, 4H), 1,91-1,64 (m, 8H)

121: 356 228-230 (CDCl3) 5 7,36-7,29 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,87-3,82 (m, 2H), 3,56-3,51 (m, 2H),3,10-2,85 (m, 5H+3H), 2,51 (sa, 2H), 2,28-2,16 (m, 4H), 1,98-1,73 (m, 8H)

El Ejemplo 122 se preparó partiendo de alcohol 5-nitro-2-hidroxibencílico según el Esquema 7 y los procedimientos descritos a continuación:

10a) Mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, etapas 1a, 1b y 1c, el alcohol 5-nitro-2-hidroxibencílico se convirtió en el compuesto 10C. RMN de 1H (CDCl3) 5 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,9 (s, 10 1H), 6,9 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,80 (quintet, J = 7,5 Hz, 1H), 2,41 (m, 4H), 2,10-1,80 (m, 7H), 1,8-1,6 (m, 3H). CL-EM (IES+): 305,0 (M+H).

10b) A una solución agitada del compuesto 10C (2 g, 6,57 mmol) en EtOAc (80 ml), se añadió una suspensión de Ni de Raney (2 g) en H2O. Se agitó la mezcla bajo un balón de hidrógeno durante 2,5 h. Se separó el sobrenadante del sólido por decantación. Se secó la solución (Na2SO4), se filtró y se concentró, dando el

15 compuesto 10D (1,7 g, 94%). RMN de 1H (CDCl3) 5 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,3 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,4 (m, 2H), 2,4 (m, 4H), 2,1-1,8 (m, 8H), 1,6-1,8 (m, 2H); CL-EM (IES+): 275,1 (M+H).

10c) Se añadieron compuesto 10D (0,15 g, 0,54 mmol), 4-bromobenzonitrilo (0,11 g, 0,6 mmol), t-butóxido de potasio (0,06 g, 0,54 mmol), acetato de paladio (0,02 g, 0,09 mmol) y BINAP (0,036 g, 0,05 mmol) en un vial apto para microondas, luego se añadió DMF (2,1 ml). Se burbujeó argón a través de la mezcla y se metió el vial cerrado 20 herméticamente en el microondas a 140ºC durante 20 min. (Optimizador de Ermy). La LC-EM mostró una conversión del 50%. Se añadieron el 50% de la cantidad original de 4-bromobenzonitrilo, KOtBu, Pd(OAc)2 y BINAP, y se volvió a introducir la mezcla de nuevo en el microondas durante 10 min. Se vertió la mezcla en agua

y se extrajo con EtOAc. Se filtró la solución de la capa orgánica a través de celite y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (7 g de SiO2, gradiente de acetona del 0-20% en DCM), proporcionando el Ejemplo 122 (65 mg, 31%). p.f. = 55-60ºC. RMN de 1H (CDCl3) 5 7,44 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (m, 4H), 5,84 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 2,80 (quintet, J = 7,5 Hz, 1H), 2,44 (m, 4H), 2,06-1,91 (m, 7H), 1,74-1,62 (m, 2H), CL-EM (IES+): 376,1 (M+H).

Empleando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 122, es posible preparar los compuestos de la Tabla 10 mediante el acoplamiento del compuesto intermedio 10D y R-bromuro, seguido de una cromatografía en columna.

Tabla 10

EjJ: R EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

123: 376,1 55-60 (CDCl3) 5 7,26-7,21 (m, 2H), 7,05-6,92 (m, 3H), 6,86(d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 2,81 (quintet, J = 6,9 Hz, 1H), 2,44 (m, 4H), 2,06-1,92 (m, 7H), 1,74-1,64 (m, 3H)

124: 351,2 52-57 (CDCl3) 5 7,24-7,17 (m, 3H), 6,94-6,77 (m, 4H), 6,74 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,80 (quintet, J = 7,2 Hz, 1H), 2,43 (m, 4H), 2,08-1,84 (m, 7H), 1,76-1,64 (m, 3H)

125: 376,3 54-58 (CDCl3) 5 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,32-7,22 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91-6,81 (m, 2H), 6,75 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,81 (s, 2H) 2,81 (quintet, J = 7,2 Hz, 1H), 2,43 (m, 4H), 2,09-1,91 (m, 7H), 1,74-1,62 (m, 3H)

Ejemplo 126

El Ejemplo 126 se preparó a partir del compuesto 10D según el siguiente procedimiento:

A una solución agitada del compuesto 10D (0,1 g, 0,36 mmol) en THF (1 ml) en un vial pequeño, se añadió NaH

15 (0,016 g, 0,4 mmol). Cuando cesó la evolución del gas, se añadió 2-cloropiridina (0,1 g, 0,8 mmol). Se tapó el vial y se calentó la mezcla a 90ºC durante 32 h. Se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se repitió el ciclo de reacción dos veces añadiendo NaH y 2-cloropiridina recién preparados. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (6 g de SiO2, gradiente de acetona del 0-20% en DCM), proporcionando el

20 Ejemplo 126 (55 mg, 43%). p.f. = 159-161°C. RMN de 1H (CDCl3) 5 8,14 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,68 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,80 (quintet, J = 7,5 Hz, 1H), 2,44 (m, 4H), 2,06-1,88 (m, 7H), 1,73-1,61 (m, 3H), CL-EM (IES+):352,2 (M+H).

El Ejemplo 127 se preparó a partir del compuesto 10D según el siguiente procedimiento:

5 A una solución agitada del compuesto 10D (0,15 g, 0,54 mmol) en 1,4-dioxano (1,2 ml) en un vial pequeño, se añadió 2- cloropirimidina (94 mg, 0,82 mmol). Se tapó el vial y se calentó a 130ºC durante 3 h. La LC-EM mostró una conversión del 10%. Se añadió un equivalente más de 2-cloropirimidina y se calentó la mezcla a 138ºC durante 16 h. Se diluyó la reacción con EtOAc, y se lavó con Na2CO3 saturado y salmuera. Se secó la capa orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (7 g de SiO2, gradiente de acetona del

10 0-20% en DCM), dando el Ejemplo 127 (70 mg, 37%). p.f. = 55-58ºC. RMN de 1H (CDCl3) 5 8,36 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,43 (m, 4H), 2,03-1,8 (m, 7H), 1,73-1,64 (m, 3H), CL-EM (IES+): 353,1 (M+H).

Ejemplo 128

El Ejemplo 128 se preparó a partir del compuesto 10D y 2-cloro-5-cianotiazol usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 127, a excepción de que la reacción se calentó a 112ºC durante 25 h. p.f. = 217-218ºC. RMN de 1H (DMSO) 5 10,96 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,89

20 (quintet, J = 7,5 Hz, 1H), 2,44 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,90 (m, 6H), 1,75 (m, 2H), CL-EM (IES+): 383,0 (M+H).

Ejemplo 129

El Ejemplo 129 se preparó a partir del compuesto 10D según el siguiente procedimiento:

25 A una solución agitada del compuesto 10D (0,15 g, 0,54 mmol) en EtOH (1,8 ml) en un vial pequeño, se añadió diisopropiletilamina (0,19 ml, 1,09 mmol) y sal clorhidrato de 4-cloropirimidina (165 mg, 1,09 mmol). Se tapó el vial y se calentó a 45ºC durante 16 h. Se concentró la mezcla y se añadió DCM. Se lavó la mezcla con solución de Na2CO3 al 10%. Se secó la capa orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (5 g de SiO2, gradiente de acetona del 0-50% en DCM), dando el Ejemplo 129 (59 mg, 31%). p.f. = 170-171ºC.

30 1H- RMN de (CDCl3) 5 8,61 (s, 1H), 8,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,88-6,84 (m, 2H), 6,53 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 2,80 (quintet, J = 7,5 Hz, 1H), 2,43 (m, 4H), 2,08-1,85 (m, 7H), 1,79-1,60 (m, 3H), CL-EM (IES+): 353,2 (M+H).

El Ejemplo 130 se preparó partiendo del compuesto 10D según el Esquema 8 y los procedimientos descritos a continuación:

15a) A una solución agitada del compuesto 10D (0,5 g, 1,82 mmol) en EtOH (3 ml) en un vial pequeño, se añadió metiléster de ácido 6-fluoro-nicotínico (0,34 g, 2,19 mmol). Se tapó el vial y se calentó a 100ºC durante el fin de semana. Se añadió más metiléster de ácido 6-fluoro-nicotínico (0,2 g, 1,28 mmol), y se calentó la reacción a 105ºC durante una noche. Se concentró la mezcla y se añadió EtOAc. Se lavó la mezcla con solución de Na2CO3 al 15%

10 y salmuera. Se secó la capa orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (25 g de SiO2, gradiente de acetona del 0-20% en DCM), dando el Ejemplo 15A (0,23 g, 31%). RMN de 1H (CDCl3) 5 8,77 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,88-6,81 (m, 2H), 6,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,80 (quintet, J = 7,8 Hz, 1H), 2,44 (m, 4H), 2,03-1,85 (m, 7H), 1,75-1,6 (m, 3H), CL-EM (IES+): 410,1 (M+H).

15 15b) A una solución agitada del compuesto 15A (0,23 g, 0,56 mmol) en THF (0,56 ml) y MeOH (0,4 ml) en un vial pequeño, se añadió una solución de hidróxido de sodio (25 mg) en agua (0,26 ml). Se añadió más MeOH (0,9 ml). Se cerró el vial y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. No se completó la reacción. Se añadió más MeOH (1 ml) y se calentó la mezcla a 47ºC durante una noche. Se eliminó el MeOH y THF, y se enfrió la capa acuosa a 0ºC y se neutralizó con HCl conc. Se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secó la capa orgánica (Na2SO4),

20 se filtró y se concentró, dando el compuesto 15B (0,19 g, 87%). CL-EM (ES+): 396,2 (M+H).

15c) A una solución agitada del compuesto 15B (0,19 g, 0,48 mmol) en THF (1,5 ml) en un vial pequeño, se añadió trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol). Se agitó la mezcla durante 5 min, luego se añadieron DCC (99 mg, 0,48 mmol), HOBt (65 mg, 0,48 mmol) y sal clorhidrato de metilamina (80 mg, 1,18 mmol). Se cerró el vial y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se filtró la mezcla para eliminar el precipitado. Se concentró el filtrado y 25 se añadió EtOAc. Se lavó la mezcla con solución de Na2CO3 dos veces y salmuera una vez. Se secó la capa orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (5 g de SiO2, gradiente de acetona del 0-20% en DCM), dando el Ejemplo 130 (55 mg, 28%). p.f. = 211-213ºC. RMN de 1H (CDCl3) 5 8,51 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,63-6,60 (m, 2H), 5,97-5,95 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,98 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,80 (quintet, J = 8,4 Hz, 1H), 2,43 (m,

30 4H), 2,08-1,88 (m, 7H), 1,73-1,61 (m, 3H). CL-EM (IES+): 409,1 (M+H).

El Ejemplo 131 se preparó partiendo del compuesto 1C según los procedimientos descritos a continuación:

A una solución agitada del compuesto 1C (0,05 g, 0,15 mmol) en piridina (2 ml), se añadió fenol (0,028 g, 0,3 35 mmol), Cs2CO3 (0,146 g, 0,45 mmol) y hexafluorofosfato de tetraquis(acetonitrilo)-cobre (I) (6 mg, 0,015 mmol). Se desgasificó la mezcla con argón durante aproximadamente 2 min, y luego se sometió a reflujo durante 72 h. Se establecieron dos 10 reacciones idénticas y se combinaron para el siguiente tratamiento. Se concentró la mezcla para eliminar la piridina. Se disolvió el residuo en DCM que contenía MeOH al 5% y se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante CLAR preparativa. Se neutralizó la sal resultante con carbonato de MP (150 mg) en DCM (5 ml) durante una noche. Se filtró la solución y se eliminó el disolvente al vacío, proporcionando el Ejemplo 131 en forma de un aceite (41 mg, 40%). El tratamiento del aceite con HCl 4M en dioxano dio la correspondiente sal HCl. p.f. = 240-245ºC. RMN

15 de 1H (CDCl3) 5 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 7,36 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,85 (m, 2H) 6,64 (s, 1H),4,79 (s, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,44 (m,4H), 1,96 (m, 8H), 1,71 (m, 2H); CL-EM (IES+): 352 (M+H).

Empleando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 131, es posible preparar los compuestos de la Tabla 11 mediante el acoplamiento del compuesto 1C y R-OH, seguido de una purificación mediante CLAR preparativa.

Tabla 11

EjJ: R EM (MH ) pJ J ('C) RMN de 1H

132: 377 (CDCl3) 5 7,57 (d, J = 8,88 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,88 Hz, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,70 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,42 (m, 3H), 1,96 (m, 8H), 1,69 (m, 3H)

Ejemplo 133

35 El Ejemplo 133 se preparó según el Esquema 9 y los procedimientos descritos a continuación:

y agua (3,9 ml). Tras agitar durante 1 h, se filtró la solución y se lavaron los sólidos con EtOAc. Se lavaron entonces los orgánicos con HCl 1N y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el compuesto intermedio 17A (0,99 g, 56%). RMN de 1H (CD3OD) 5 7,3 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,67 (s, 2 H); EM (IES+): 204,1 (M+H).

17b) A una solución de 17A (0,33 g, 1,62 mmol) en CHCl3 (10 ml), se añadió 4-etilcarboxipiperidina (0,332 g, 1,94 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0,03 g, 0,16 mmol). Se dotó la reacción de una trampa de Dean-Stark, y se sometió a reflujo durante 18 h. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente. Se lavó la mezcla con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, luego se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ISCO (columna de 12 gramos, SiO2, gradiente de DCM a MeOH al 5% en DCM) dio el compuesto 17B (0,371 g, 64%). RMN de 1H (CDCl3) 5 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,24 (m, 2H), 3,68 (m, 4H), 1,99 (m, 4H), 1,36 (m, 3H); EM (IES+): 357,3 (M+H).

17c) Se trató una solución de 17B (0,371 g, 1,04 mmol) en EtOH (5 ml) NaOH 6N (1,5 ml) y se sometió a reflujo durante una noche. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se retiró el disolvente y se lavó el residuo con DCM y MeOH, y se filtró. Se concentró la solución, dando 17C (0,29 g, 98%). RMN de 1H (CDCl3) 5 7,38 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 4,95 (m, 2H), 3,04 (sa, 4H), 1,97 (sa, 4H), 1,45 (sa, 1H); CL-EM (IES+): 285 (M+H).

17d) Se disolvió el compuesto 17C (0,29 g, 1,02 mmol) en THF (4 ml). Se añadieron agua (0,04 ml), ácido acético (0,18 ml) y ciclobutanona (0,112 ml, 1,5 mmol), seguidos de cianoborohidruro de sodio (0,095 g, 1,5 mmol). Se calentó la reacción a 60ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se trató el residuo con solución saturada de NaHCO3 y DCM. Se secó la capa orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el producto mediante CCF preparativa (SiO2, MeOH al 10% en DCM), dando el compuesto 17D (0,20 g, 57%); RMN de 1H (CDCl3) 5 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,53 (m, 4H), 2,18-1,78 (m, 10H); EM (IES+): 339,4 (M+H).

17e) Se disolvió el compuesto 17D (0,10 g, 0,29 mmol) en EtOH al 80% (3 ml) en un vial apto para microondas de 20 ml, y se añadieron bicarbonato sódico (0,037 g, 0,44 mmol), ácido 3-fluoro-4-(metilcarbamoil)fenilborónico (0,070 g, 0,35 mmol) y PdCl2 (dppf) (11 mg, 0,015 mmol). Se cerró el vial y se introdujo en el microondas a 100ºC durante 25 min. (Optimizador de Ermy). Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro de jeringa. Se retiró el disolvente al vacío. Se llevó a cabo una purificación mediante CLAR en fase inversa (columna C18 OBD™ de Sunfired de 5 1m, 19 x 100 mm, gradiente de CH3CN del 10% al 90% en H2O con TFA al 0,01%). Se concentró la fracción pura de la CLAR y se agitó con resina de carbonato de MP (3 eq.) durante una noche en DCM, eliminando la sal TFA y dando el Ejemplo 133 puro (27,9 mg, 23%). p.f. = 172-173ºC; RMN de 1H (CDCl3) 5 8,15 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,03 (m, 3H), 2,79

(m, 1H), 2,43 (m, 4H), 2,07-1,66 (m, 10H); CL-EM (IES+): 412,3 (M+H+).

Los compuestos de la presente invención en los que Y1, Y2 ,Y3 oY4 son nitrógeno se pueden preparar en una serie de procedimientos ampliamente conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen, pero sin limitación, los descritos en la presente memoria o mediante las modificaciones de estos procedimientos aplicando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. La ruta general para preparar los ejemplos en los que Y1 es nitrógeno se muestran en la presente memoria en el Esquema 9. Los reactivos y los materiales de partida se encuentran comercialmente disponibles o se sintetizan fácilmente mediante técnicas ampliamente conocidas por los expertos habituales en la materia.

Ejemplo 134

1'-Ciclobutil-espirobenzofuran-2(3H)-4'-piperidin-(5-(4-metilaminocarbamoilfenilo))

Etapa 18A: Compuesto 18A

A una solución de 5-bromo-espiro[benzofuran-2-(3H)-4'-piperidina] (260,0 mg, 0,97 mmol) en metanol (5,0 ml, 120 mmol), se añadieron 100 1l (1,75 mmol) de AcOH seguidos de ciclobutanona (679,6 mg, 9,7 mmol) a T.A. Se añadió cianoborohidruro de sodio (200 mg, 3,18 mmol) a esta solución en pequeñas porciones durante 5 min. Tras 5 min, la CLAR indicó aproximadamente un 10% del material de partida. Se añadieron otros 100 1l de AcOH seguidos de otros 200 mg de NaCNBH3. Tras agitar durante 15 min, la CL-EM indicó la total desaparición del material de partida. Se concentró la mezcla y se extrajo con CH2Cl2/NaHCO3 sat. Tras evaporar y secar (Na2SO4), se obtuvo un aceite amarillo pálido que se purificó mediante cromatografía ISCO usando CH2Cl2 y MeOH al 0-10% que contenía NH4OH ac al 1%, proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco céreo (250 mg, 74%).p.f.: 79-80ºC, EM: m/z 322/324 (M+1, picos isotópicos de Br). RMN de 1H (400 M Hz, CDCl3): 5 7,28 (d, J = 0,75 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,98 (s, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,1-2,6 10 (sa, 4H), 1,6-2,1 (m, 10H).

Etapa 18B: Ejemplo 134.

A una mezcla del producto de la etapa 1 (1'-ciclobutil-5-bromo-espiro[benzofuran-2(3H)-4'-piperidina]) (322 mg, 1,00 mmol), ácido 4-(N-metilaminocarbonil)fenilborónico (179 mg, 1,00 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) (0,12 g, 0,10 mmol) en etanol (10,00 ml, 171,3 mmol), se añadió solución saturada ac. de NaHCO3 (2 ml) y se calentó a reflujo durante 15 h bajo N2.Se concentró la reacción, luego se extrajo con DCM y se purificó mediante cromatografía ISCO (DCM/MeOH/NH4OH), dando un sólido de color tostado (0,21g, 55%). p.f.: 197-198ºC, EM: m/z 377 (M + 1). RMN de 1H (CDCl3) 5 7,8 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,4 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,15 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,05 (s, 2H), 20 2,85, m, 1H), 2,4-2,6 (sa, 4H), 1,65-2,15 (m, 10H).

Ejemplo 135

1'-Ciclobutil-espirobenzofuran-2(3H)-4'-piperidin -(5-(4-metilsulfonilfenilo))

Este compuesto se elaboró mediante el mismo procedimiento general del Ejemplo 134.

p.f.: > 25ºC.; EM: m/z 398 (M + 1). RMN de 1H (CDCl3) 5 7,95 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,05 (s, 2H), 2,85, m, 1H), 2,4-2,6 (sa, 4H), 1,65-2,15 (m, 10H).

Los compuestos de la invención de Fórmula (I) pueden contener un anillo de espiropirrolidina cuando k + m = 1. Los compuestos que contienen espiropirrolidina se pueden sintetizar mediante los procedimientos descritos resumidamente en el Esquema 1, Esquema 4 o Esquema 6 revelados en la presente memoria partiendo de N-Boc-3-pirrolidinona o una cetona apropiada. Los compuestos de la invención de Fórmula (I) pueden contener un anillo de espiroazepina cuando k + m = 3. Los compuestos que contienen espiroazepina se pueden sintetizar mediante los procedimientos descritos resumidamente en el Esquema 1, Esquema 4 o Esquema 6 revelados en la presente memoria partiendo de N-Boc-hexahidro-1H-azepin-4-ona o una cetona apropiada. Los compuestos de la invención de Fórmula (I) pueden contener un anillo de espiro-3-piperidina cuando k + m = 2. Los compuestos que contienen espiro-3-piperidina se pueden sintetizar mediante los procedimientos descritos resumidamente en el Esquema 1, Esquema 4 o Esquema 6 revelados en la presente memoria partiendo de N-Boc-3-piperidona o una cetona apropiada.

Los compuestos de la invención en los que X = NR29COR2, NR29CO(alquil C1-C3)-R2 o NR29CONHR2 se pueden sintetizar a partir de compuestos intermedios de anilina, por ejemplo, anilina 10D, mediante procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica. Es posible sintetizar otros compuestos intermedios de anilina usando el Esquema 7 a partir de 1,2-dihidroxi-4-nitrobenceno para W = O o 2-(2-hidroxietil)-4-nitrofenol para W = CH2CH2O. Con el Esquema 6 y reemplazando la 2-hidroxi-5-nitroacetofenona por 5-bromo-2-hidroxi-acetofenona, se pueden sintetizar compuestos intermedios de anilina en los que W = CH2CH2, COCH2, CHOHCH2. Los correspondientes compuestos intermedios de fenol se pueden sintetizar a partir de 2,5-dihidroxiacetofenona, 2-(2-hidroxi-etil)-benceno-1,4-diol o trihidroxibenceno, y usarlos en la síntesis de los ejemplos en los que X = OR2 o O-(C1-C3-alquil)-R2 mediante procedimientos estándar.

Los compuestos intermedios de bromo, por ejemplo, 1C, 8C, 8D, 8E, de la preparación de los compuestos de la invención se pueden acoplar con derivados de piperidina, pirrolidina o piperazina en condiciones de Buchwald (ligando de fosfina (BINAP o nBu3P; Pd(OAc)2, Cs2CO3, o-xileno, 120ºC), dando los ejemplos de N-pirrolidina, piperidina o piperazina de la invención.

Utilidad

Los compuestos de la presente invención son útiles, entre otras cosas, como agentes terapéuticos. En particular, los compuestos son útiles para interactuar con el receptor H3. En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar o prevenir enfermedades y trastornos tales como los revelados en la presente memoria, que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.

En una realización más, la presente invención proporciona un procedimiento para inhibir la actividad de H3 que comprende proporcionar un compuesto de la presente invención en una cantidad suficiente para provocar la inhibición eficaz. En particular, los compuestos de la presente invención se pueden administrar para tratar enfermedades y trastornos tales como narcolepsia u otros trastornos del sueño y de la vigilia, tales como el síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño y el trastorno del sueño por el trabajo en turnos; trastornos de la conducta alimentaria, trastornos alimenticios, obesidad, trastornos de la cognición, trastornos del estado de alerta, trastornos de la memoria, trastornos del estado de ánimo, alteración de la atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Alzheimer/demencia, esquizofrenia, dolor, estrés, migraña, mareos por movimiento, depresión, trastornos psiquiátricos, epilepsia, trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios (tales como el asma), inflamación e infarto de miocardio. En ciertas realizaciones, los compuestos se pueden administrar para tratar la narcolepsia u otros trastornos del sueño y de la vigilia tales como el síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño y el trastorno del sueño por el trabajo en turnos; obesidad, trastornos de la cognición, trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y demencia. En otras realizaciones, los compuestos se pueden administrar para tratar la narcolepsia u otros trastornos del sueño y de la vigilia tales como el síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño y el trastorno del sueño por el trabajo en turnos; o se pueden usar para tratar la obesidad, o se pueden usar para tratar trastornos de la cognición, o se pueden usar para tratar el trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), o se pueden usar para tratar la demencia.

Ya sea ha demostrado o se espera demostrar que los compuestos de la invención inhiben el receptor H3 y, por tanto, su utilidad para el tratamiento de las indicaciones descritas en la presente memoria. Dichas utilidades se pueden determinar, por ejemplo, mediante los siguientes ensayos, como se indica a continuación. La intención de los mismos no es, ni debe interpretarse como, restrictiva del alcance de la revelación.

Ensayos con H3 de rata:

Desarrollo de la línea celular y preparación de membranas. Se amplificó por PCR el ADNc del receptor H3 de rata a partir ARN transcrito inversamente combinado de tálamo, hipotálamo, cuerpo estriado y corteza prefrontal de rata con una secuencia correspondiente a los pares de bases #n.º 338-1672 del archivo de GenBank #NM_053506, que codifica el receptor H3 de histamina de rata completo, de 445 aminoácidos. Éste se introdujo mediante ingeniería genética en el vector de expresión en mamíferos pIRES-neo3, que se transfectó de forma estable en la línea celular CHO-A3 (Euroscreen, Bélgica), seguido de la selección de los clones mediante dilución limitante. Se recogieron las células y se congelaron los sedimentos celulares (-80ºC). Se volvieron a suspender los sedimentos celulares en Tris-HCl 5 mM, pH 7,5 con EDTA 5 nM y un cóctel de inhibidores de proteasas (Complete Protease Inhibitor Tablets,

Roche Diagnostics). Se lisaron las células con un homogeneizador de células Polytron y se centrifugó la suspensión a 1000 x g durante 10 minutos a 4ºC. Se desechó el sedimento y se centrifugó el sobrenadante a 40.000 x g durante 30 minutos a 4ºC. Se lavó este sedimento de membranas en tampón de membranas que contenía Tris-HCl 50mM, pH 7,5 con EDTA 0,6mM, MgCl2 5mM y los inhibidores de proteasas, se volvió a centrifugar como anteriormente y se volvió a suspender el sedimento final en tampón de membranas más sacarosa 250mM y se congeló a -80ºC.

Unión de radioligandos. Se volvieron a suspender las membranas en Tris HCl 50mM (pH 7,4), MgCl2 5mM, ASB al 0,1%. Se incubaron las suspensiones de membranas (10 µg de proteína por pocillo) en una placa de microvaloración de 96 pocillos con [3H]-N-alfa-metilhistamina (concentración final de aproximadamente 1nM), los compuestos de prueba a diferentes concentraciones (0,01nM-30µM) y perlas de centelleo por proximidad (Perkin Elmer, perlas de centelleo FlashBlueGPCR) en un volumen final de 80 µl durante 4 horas a temperatura ambiente, protegidas de la luz. Se determinó la unión inespecífica en presencia de clobenpropit 10µM. Se midió el radioligando unido al receptor, y por tanto, próximo a las cuentas de centelleo, utilizando un contador de centelleo MicroBeta.

Unión de GTPvS. Se volvieron a suspender las membranas en HEPES 20mM pH 7,4 que contenía: EDTA 1mM, 0,17 mg/ml de ditiotreitol, NaCl 100mM, 30 µg/ml de saponina y MgCl2 5mM. Para la medición de la actividad agonista inversa, se incubaron concentraciones crecientes de los compuestos de prueba en una placa de microvaloración de 96 pocillos con 10 µg/pocillo de proteínas de membrana, GDP 5µM, perlas de centelleo por proximidad (Perkin Elmer, perlas de centelleo FlashBlueGPCR) y [35S]-GTPyS (concentración final de 0,1nM). Tras la incubación durante 45 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente, se centrifugó la placa de microvaloración a 1000 x g durante 5 minutos y se realizó el recuento de la radiactividad unida a las membranas usando un contador de centelleo MicroBeta. Se determinó la unión inespecífica en presencia de GTP 10µM. La disminución de [35S]-GTPyS unido indica la actividad agonista inversa del receptor H3 en este ensayo. La actividad antagonista de los compuestos de prueba se determinó en un experimento similar con las siguientes condiciones. Se volvieron a suspender las membranas en HEPES 20mM, pH 7,4, que contenía: EDTA 1mM, 0,17 mg/ml de ditiotreitol, NaCl 200mM, 30 µg/ml de saponina y MgCl2 20mM. Se incubaron las membranas con 10 µg/pocillo de proteínas de membrana en una placa de microvaloración con concentraciones crecientes de los compuestos de prueba, GDP 20µM, perlas de centelleo por proximidad y [35S]-GTPyS (concentración final de 0,1nM) además de R-alfa-metilhistamina 30nM. Se incubaron las placas de microvaloración y se procesaron como se describió anteriormente. Una disminución de la unión de [35S]-GTPyS estimulada con R-alfa-metilhistamina indica la actividad antagonista del receptor H3 en este ensayo.

Ensayos con H3 humano:

Procedimientos: Se recogieron células CHO que expresaban de manera estable el receptor H3 humano (GenBank: NM_007232) y se congelaron los sedimentos (-80ºC). Se volvieron a suspender los sedimentos celulares en Tris-HCl 5mM, pH 7,5 con EDTA 5nM y un cóctel de inhibidores de proteasas (Complete Protease Inhibitor Tablets, Roche Diagnostics). Se lisaron las células con un homogeneizador de células Polytron y se centrifugó la suspensión a 1000 x g durante 10 minutos a 4ºC. Se desechó el sedimento y se centrifugó el sobrenadante a 40.000 x g durante 30 minutos a 4ºC. Se lavó este sedimento de membranas en tampón de membranas que contenía Tris-HCl 50mM, pH 7,5 con EDTA 0,6mM, MgCl2 5mM y los inhibidores de proteasas, se volvió a centrifugar como anteriormente y se volvió a suspender el sedimento final en tampón de membranas más sacarosa 250mM y se congeló a -80ºC.

Unión de GTPvS. Se volvieron a suspender las membranas en HEPES 20mM pH 7,4, que contenía: EDTA 1mM, 0,17 mg/ml de ditiotreitol, NaCl 100mM, 30 µg/ml de saponina y MgCl2 5mM. Para la medición de la actividad agonista inversa, se incubaron concentraciones crecientes de los compuestos de prueba en una placa de microvaloración de 96 pocillos con 10 µg/pocillo de proteínas de membrana, GDP 5µM, perlas de centelleo por proximidad (Perkin Elmer, perlas de centelleo FlashBlueGPCR) y [35S]-GTPyS (concentración final de 0,1nM). Tras la incubación durante 45 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente, se centrifugó la placa de microvaloración a 1000 x g durante 5 minutos y se realizó el recuento de la radiactividad unida a las membranas usando un contador de centelleo MicroBeta. Se determinó la unión inespecífica en presencia de GTP 10µM. Una disminución de [35S]-GTPyS unido indica la actividad agonista inversa del receptor H3 en este ensayo. La actividad antagonista de los compuestos de prueba se determinó en un experimento similar con las siguientes condiciones. Se volvieron a suspender las membranas en HEPES 20mM, pH 7,4, que contenía: EDTA 1mM, 0,17 mg/ml de ditiotreitol, NaCl 200mM, 30 µg/ml de saponina y MgCl2 20mM. Se incubaron las membranas con 10 µg/pocillo de proteínas de membrana en una placa de microvaloración con concentraciones crecientes de los compuestos de prueba, GDP 20µM, perlas de centelleo por proximidad y [35S]-GTPyS (concentración final de 0,1 nM) además de R-alfa-metilhistamina 30nM. Las placas de microvaloración se incubaron y se procesaron como se describió anteriormente. La disminución de la unión de [35S]-GTPyS estimulada con R-alfa-metilhistamina indica la actividad antagonista del receptor H3 en este ensayo.

Evaluaci6n de la actividad de estimulaci6n del despertar en ratas

La metodología utilizada para la evaluación de la actividad de estimulación del despertar de los compuestos de prueba 5 se basa en la descrita por Edgar y Seidel, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283: 757-769, 1997, y se incorpora en la presente memoria en su totalidad por referencia.

Ya sea ha demostrado o se espera que los compuestos de la invención resulten útiles para la actividad de estimulación del despertar.

Modelo de dipsogenia: Inhibición del consumo de agua inducido por agonistas de histamina en ratas. La histamina y

10 el agonista selectivo de H3 (R)-a-metilhistamina (RAMH) inducen el comportamiento de consumo de agua en ratas cuando se administran por vía periférica o por vía central (Kraly, F. S., June, K. R. 1982 Physiol. Behav. 28: 841; Leibowitz, S. F. 1973 Brain Res. 63: 440; Ligneau X., Lin, J-S., Vanni-Mercier G., Jouvet M., Muir J. L., Ganellin C. R., Stark H., Elz S., Schunack W., Schwartz, J-C. 1998 J Pharmcol. Exp. Ther. 287: 658-666; Clapham, J. y Kilpatrick G. J. 1993 Eur. J. Pharmacol. 232: 99-103), un efecto que es bloqueado por los antagonistas del receptor H3 tioperamida y

15 ciproxifán. Ya sea ha demostrado o se espera los compuestos de la invención bloqueen el comportamiento de consumo de agua inducido por RAMH.

Discriminaci6n de objetos nuevos: la discriminación de objetos nuevos (DON; también conocida como reconocimiento de objetos nuevos) es un ensayo para la memoria de reconocimiento visual a corto plazo, descrito por primera vez por Ennaceur y Delacour (Ennaceur, A. y Delacour, J. (1988) Behav. Brain Res. 31: 47-59).

20 Reconocimiento social: el reconocimiento social (RS) es un ensayo para la memoria (olfativa) social a corto plazo, descrito por primera vez por Thor y Holloway (1982). Thor y D. Holloway, W. (1982) J. Comp. Physiolog. Psychcol. 96: 1000-1006.

Ya se ha demostrado o se espera que los compuestos de la invención provoquen la inhibición del H3 y, por tanto, su utilidad para el tratamiento de las indicaciones descritas en la presente memoria.

25 En la Tabla A, se enumeran los datos de unión a H3 humano y de rata para los Ejemplos 1 a 133 de la presente invención. Las constantes de unión (Ki) para los Ejemplos 1 a 133 en los procedimientos de H3 humano y de H3 de rata descritos en la presente memoria se expresan mediante el siguiente descriptor para indicar los siguientes intervalos: “+++” es inferior a 200nM; “++” es 200-1000nM; “+” es > 1000nM.

Tabla A

Ejemplo: Ki humana (nM) Ki de rata (nM)

1: +++ +++

2: +++ +++

3: +++ +++

4: +++ +++

5: +++ +++

6: ++

7: +++ +++

8: +++ +++

9: +++ +++

10: +++ +++

11: +++ +++

12: +++ +++

Ejemplo: Ki humana (nM) Ki de rata (nM)

13: +++ +++

14: +++ +++

15: +++ +++

16: +++ +++

17: +++ +++

18: +++ +++

19: +++ +++

20: +++ +++

21: +++ +++

22: +++ +++

23: +++ +++

24: +++ +++

25: +++ +++

26: +++ +++

27: +++ +++

28: +++ +++

29: +++ +++

30: +++ +++

31: +++ +++

32: +++ +++

33: +++ +++

34: +++ +++

35: +++ +++

36: +++ +++

37: +++ +++

38: +++ +++

39: +++ +++

40: +++ +++

41: +++ +++

42: +++ +++

43: +++ +++

44: +++ +++

Ejemplo: Ki humana (nM) Ki de rata (nM)

45: +++ +++

46: +++ +++

47: +++ +++

48: +++ +++

49: +++ +++

50: +++ +++

51: +++ +++

52: +++ +++

53: +++ +++

54: +++ +++

55: +++ +++

56: +++ +++

57: +++ +++

58: +++ +++

59: +++ +++

60: +++

61: +++

62: +++

63 (re ): +++

64 (re ): +++

65: +++ +++

66: +++ +++

67: +++ +++

68: +++ +++

69: +++ +++

70: +++ +++

71: +++ +++

72: +++ +++

73: +++ +++

74: +++ +++

75: +++ +++

Ejemplo: Ki humana (nM) Ki de rata (nM)

76: +++ +++

77: +++ +++

78: +++ ++

79: ++ ++

80: +++ ++

81: +++ +++

82: +++ +++

83: +++ +++

84: +++ +++

85: +++ +++

86: +++ +++

87: +++ +++

88: ++ +++

89: +++ +++

90: +++ ++

91: +++ +++

92: ++ +

93: ++ +

94: ++ ++

95: + +

96: ++ ++

97: + ++

98: +++ +++

99: +++ +++

100: +++ +++

101: +++ +++

102: +++ +++

103: +++ +++

104: +++ +++

105: +++ ++

106: +++ +++

107: +++ +++

108: +++ +++

Ejemplo: Ki humana (nM) Ki de rata (nM)

109: +++ +++

110: +++ +++

111: +++ +++

112: +++ +++

113: +++ +++

114: +++ +++

115: +++ +++

116: +++ +++

117: +++ +++

118: +++ +++

119: +++ +++

120: +++ +++

121: +++ +++

122: +++ +++

123: +++ +++

124: +++ +++

125: +++ +++

126: +++ +++

127: +++ +++

128: +++ +++

129: +++ +++

130: +++ +++

131: ++ +++

132: +++ +++

133: +++ +++

134: +++ +++

135: +++ +++

En la Tabla B, se enumeran los datos de unión a H3 humano y de rata para los Ejemplos 136 a 362 de la presente invención. Las constantes de unión (Ki) para los Ejemplos 136 a 362 en los procedimientos de H3 humano y de H3 de rata descritos en la presente memoria se expresan mediante el siguiente descriptor para indicar los siguientes

5 intervalos: “+++” es inferior a 200nM; “++” es 200-1000nM; “+” es > 1000nM.

Los compuestos de la Tabla B se prepararon mediante procedimientos ampliamente conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo, pero sin limitación, los descritos en la presente memoria o mediante modificaciones de estos procedimientos aplicando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Las rutas de síntesis generales para preparar los ejemplos de la Tabla B se muestran en los esquemas de la presente 10 memoria. Los reactivos y los materiales de partida se pueden adquirir comercialmente o se pueden sintetizar

Tabla B

Ejemplo: Estructura pJ J ('C) EM (IES ) (M H) Ki de uni6n a H3 humano (nM) Ki de uni6n a H3 de rata (nM)

136: 57-61 352 +++ +++

137: 145-149 415 +++ ++

138: 241-243 350 +++ +++

139: �uiral 120-122 359 +++ +++

140: 145-147 421 +++ +++

141: 145-147 441 +++ +++

142: 156-158 430 +++ +++

143: 181-183 343 +++ +++

144: 216-220 366 +++ +++

145: ND 336 +++ +++

146: 152-155 388 +++ +++

147: 215-217 439 +++ +++

148: �uiral 178-181 449 +++ +++

149: 215-217 380 +++ +++

150: 180-182 380 +++ +++

151: 186-187 344 +++ > 300nM

152: 172-174 380 +++ +++

153: 212-215 404 +++ +++

154: 206-208 404 +++ +++

155: 156-158 451 +++ +++

156: 67-69 392 +++ +++

157: 170-172 419 +++ +++

158: 213-215 403 +++ +++

159: 60-63 464 +++ +++

160: 208-210 394 +++ +++

161: 67-70 394 +++ ++

162: 229-231 394 +++ +++

163: 166-168 441 +++ +++

164: 200-203 400 +++ +++

165: 238-240 388 +++ ++

166: 50-53 422 +++ +++

167: 86-88 352 +++ +++

168: 145-147 353 +++ +++

169: 66-74 422 +++ +++

170: 238-240 337 +++ +++

171: 47-49 366 +++ +++

172: 79-84 464 +++ +++

173: �uiral 100-101 450 +++ +++

174: 59-62 401 +++ +++

175: 141,0-142,2 408 ++ +

176: 215-219 399 +++ +++

177: 100,2-102,5 407 ++ +

178: 185-189 421 +++ +++

179: ND 418 +++ +++

180: 155,6-157,3 407 ++ +

181: 205-206,5 422 +++ +++

182: 193-195 447 +++ +++

183: 97-99 366 +++ +++

184: 201-203 428 +++ ++

185: 220-222 428 +++ +++

186: 216-217 428 +++ +++

187: 106-108 380 +++ +++

188: 65-67 378 +++ +++

189: 102-103 364 +++ +++

190: 69-71 380 +++ ++

191: 120-121 463 +++ +++

192: 99,5-100,5 467 +++ +++

193: 158-160 435 +++ +++

194: 78-80 465 +++ +++

195: 113-114 438 +++ +++

196: 179-180 428 +++ +++

197: 82,9-84,3 459 +++ +++

198: 101-103 368 +++ +++

199: 140-143 368 +++ +++

200: 110-112 354 +++ +++

201: 85-87 463 +++ +++

202: 107-108,5 455 +++ +++

203: 206-207 381 +++ +++

204: 175-177 469 +++ +++

205: 174,0-176,2 407 +++ +++

206: 90,4-92,6 461 +++ +++

207: 195-197 420 +++ +++

208: 188-189 466 +++ ++

209: 218-219 436 +++ +++

210: 208-210 419 +++ +++

211: �uiral 70,2-71 461 +++ +++

212: �uiral 82-83,3 461 +++ +++

213: �uiral 128-130 448 +++ +++

214: ND 345 +++ +++

215: �uiral 114-116 464 +++ +++

216: 143-145 457 ++ +++

217: 190-192 453 +++ +++

218: 201-203 398 +++ +++

219: +++ +++

220: 212,6-214,2 429 +++ +++

221: 192-193 414 +++ +++

222: 105,2-106,9 481 +++ +++

223: 237-239 375 +++ +++

224: 186-188 402 +++ +++

225: 276-277 427 +++ +++

226: 110-112 427 +++ +++

227: 227-228 382 +++ ++

228: 173-174 354 ++ ++

229: 182-185 418 +++ +++

230: 66,8-67,5 475 +++ +++

231: 168,5-169,9 437 +++ +++

232: 144,2 425 +++ +++

233: 59,8-60,9 449 +++ +++

234: 280-282 494 +++ +++

235: 192-193 415 +++ +++

236: 56-58 391 +++ +++

237: 94,7-95,6 405 +++ +++

238: 78,5-79,8 435 +++ +++

239: 53-55 494 +++ ++

240: 102,8-104,6 479 +++ +++

241: 232-234 351 +++ +++

242: 222-224 489 +++ +++

243: 169-171 382 +++ +++

244: 243-245 491 +++ +++

245: 227-228 412 +++ +++

246: 80-82 416 +++ +++

247: 45-48 366 +++ +++

248: 237-238 412 +++ +++

249: 153-155 455 +++ +++

250: 63-65 408 +++ +++

251: 150-152 476 +++ +++

252: �uiral 249-251 462 +++ +++

253: 53-55 394 +++ +++

254: 122-124 416 +++ +++

255: 124,6-126,4 451 +++ +++

256: 64,9-65,4 471 +++ +++

257: 255-257 351 +++ +++

258: 100,4-102,2 463 +++ +++

259: 234-235 385 +++ +++

260: 76,3-78,2 457 +++ +++

261: 78,6-80,4 459 +++ +++

262: 125,0-126,3 473 +++ +++

263: 94-96 477 +++ +++

264: 49-51 471 +++ ++

265: 233-235 429 +++ +++

266: 95-97 427 +++ +++

267: 175-176 410 +++ +++

268: 213-215 365 +++ +++

269: 233-235 365 +++ +++

270: 109-111 384 +++ +++

271: 222-224 386 +++ +++

272: 70-72 445 +++ +++

273: 266-268 351 +++ +++

274: 264-266 463 +++ +++

275: 66,8-68,4 445 +++ +++

276: 194,6-195,8 463 +++ +++

277: 168-169 397 +++ +++

278: 260-262 396 +++ +++

279: 206,5-207,5 429 +++ +++

280: 186-188 365 +++ +++

281: 255-257 408 +++ +++

282: 179-181 407 +++ +++

283: 60,8-62,3 386 +++ +++

284: 138-140 465 +++ +++

285: 206-208 408 +++ +++

286: 175-177 370 +++ +++

287: 153-155 415 +++ +++

288: 115-116 398 +++ +++

289: 213-215 379 +++ +++

290: 115-117 407 +++ +++

291: 187-188 397 +++ +++

292: 141-143 422 +++ +++

293: 107-110 477 +++ +++

294: ND 467 +++ +++

295: 182,5-183,5 469 +++ +++

296: 191-193 408 +++ +++

297: 198-199 381 +++ +++

298: 142,4-144,3 428 +++ +++

299: 154,6-156,4 476 +++ +++

300: ND 469 +++ +++

301: 221-222 421 +++ +++

302: 191-192 419 +++ +++

303: 225-227 449 +++ +++

304: 173-175 381 +++ +++

305: 85-87 365 +++ +++

306: 232-234 451 +++ +++

307: 132-135 441 +++ +++

308: 174-175 414 +++ +++

309: 234-236 449 +++ +++

310: 174-176 457 +++ +++

311: 155,5-157,3 465 +++ +++

312: 135-137 463 +++ +++

313: 205-207 465 +++ +++

314: 213-215 423 +++ +++

315: 184-185 394 +++ +++

316: 232-234 436 +++ +++

317: ND 366 +++ +++

318: ND 414 +++ +++

319: 210,2-212,6 455 +++ +++

320: 57-59 408 +++ +++

321: 117-118 366 +++ +++

322: 166-168 394 +++ +++

323: 207-208 409 +++ +++

324: 208,4-210,6 428 +++ +++

325: 45-47 355 +++ +++

326: 235-237 419 +++ +++

327: ND 392 +++ ++

328: 190,8-192,0 400 +++ +++

329: 193,0-195,2 429 +++ +++

330: 234-235 472 +++ +++

331: 170-172 394 +++ +++

332: 231-232 470 +++ +++

333: 167-169 394 +++ +++

334: ND 416 ++ > 300 nM

335: 159-161 449 +++ +++

336: 101-102 371 +++ +++

337: 58-60 439 +++ +++

338: 249-250 419 +++ +++

339: 231-233 399 +++ +++

340: ND 413 +++ +++

341: �uiral 194-195 447 +++ +++

342: �uiral 77,9-80,0 386 +++ +++

343: �uiral 77,9-79,9 386 +++ +++

344: 112-113 371 +++ +++

345: 254-255 419 +++ +++

346: �uiral 198-199 449 +++ +++

347: �uiral 70,2-72,2 345 +++ +++

348: 119-120 413 +++ +++

349: 228-229 387 +++ +++

350: 160-162 275 ++ ++

351: 113,0-116,1 443 +++ +++

352: 101-102 413 +++ +++

353: 209-210 394 +++ +++

354: �uiral 72,6-74,9 345 +++ +++

355: 131-132 437 +++ +++

356: 146,5-148 439 +++ +++

357: 130-132 441 +++ +++

358: 128-130 439 +++ +++

359: 78-80 487 +++ +++

360: 100-102 485 +++ +++

361: 205-207 461 +++ +++

362: 216-218 463 +++ +++

Procedimiento de acoplamiento general para las heterocicloalquilaminas de R2

Ejemplo 363

5 Procedimiento A: se desgasificó una mezcla de 8E (1'-ciclobutil-6-bromo-3,4-dihidroespiro(cromeno-2,4'-piperidina) (0,34 g, 1,0 mmol), Cs2CO3 (0,49 g, 1,5 eq.), Pd(OAc)2 (0,02 g, 0,1 eq.) y 1-fenilopiperazina (0,49 g, 3,0 eq.) en o-xileno (8,0 ml) con N2 durante 2 min. Luego se añadió tributilfosfina al 10% en hexano (0,30 g, 0,15 eq.). Se calentó la reacción hasta 120ºC durante 12 h bajo N2 (se usó una CLAR para monitorizar la reacción). Se enfrió la mezcla de reacción hasta la T.A., se filtró a través de celite, se lavó con CH2Cl2 y se concentró. Se diluyó el material en bruto con

10 CH2Cl2, se lavó con solución de NaHCO3, solución de NaCl, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Una CCF prep. usando MeOH al 10% en CH2Cl2 con iPrNH2 al 0,5% seguida de la cristalización con MeOH-éter dio el Ejemplo 363 (0,060 g): EM m/z 418 (M+H), p.f.: 173-5ºC.

Procedimiento B: una mezcla de 8E (0,34 g, 1,0 mmol), Cs2CO3 (0,49 g, 1,5 eq.), Pd(OAc)2 (0,02 g, 0,1 eq.) y 1-fenilpiperazina (0,49 g, 3,0 eq.) tributilfosfina al 10% en hexano (0,30 g, 0,15 eq.) en o-xileno (8,0 ml).

15 Procedimiento general para el heterocicloalquilo de R2

Ejemplo 465. A 1C (1,00 g, 2,96 mmol) en éter (10 ml)/THF (40 ml) bajo N2 a -78ºC, se añadió n-BuLi 2,5M (2,36 ml, 5,91 mmol) en gotas. Tras agitar durante 45 min, se añadió tetrahidrotiopiran-4-ona (0,687 g, 5,91 mmol) en THF (5 ml), se agitó durante 1 h a -78ºC y se detuvo con agua. Se dividió la reacción entre DCM/agua, se lavó con

20 salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el producto usando una columna de una sola etapa (metanol al 3-5%/DCM) y se concentró, dando el Ejemplo 465 (0,847 g, 76%); p.f.: 174-176ºC; EM m/z 376 (M+H).

Ejemplo 466. Al Ejemplo 465 en DCM (20 ml), se añadió TFA (3 ml) en gotas. Tras agitar durante 30 min a T.A., se 25 concentró la mezcla. Se dividió el producto entre DCM/carbonato sódico 1N, se lavó con agua/salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró, dando el Ejemplo 466 (0,770 g, 95%); p.f.: 162-163ºC; EM m/z 358 (M+H).

Ejemplo 480. Al Ejemplo 466 (0,770 mg, 2,15 mmol) en metanol (5 ml)/DCM (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió Pd(OH)2 al 20%/C, húmedo al 50% (10:40:50, hidróxido de paladio, negro de carbón, agua) (0,302 g) y se hidrogenó la reacción en un aparato de Parr a 275,8 kPa durante 1 h, y se filtró a través de celite. Se purificó el producto usando una columna de una sola etapa (metanol al 5%/DCM) y se recristalizó en DCM/éter, dando el Ejemplo 466 (0,674 g, 87%); p.f.: 153-155ºC; EM m/z 360 (M+H).

Ejemplo489. Al Ejemplo 480 (0,235 g, 0,654 mmol) en ácido acético (6 ml) a 0ºC, se añadió peróxido de hidrógeno ac. al 50% (peróxido de hidrógeno:agua (1:1)) (6,5 ml), se calentó a T.A. durante una noche y se concentró. Se dividió la reacción entre diclorometano/carbonato sódico 1N, se lavó con agua/salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el producto usando placas de CCF prep. (metanol al 10%/diclorometano) y se recristalizó en metanol/éter, obteniéndose 0,049 g (19%); p.f.: 210-211ºC; EM m/z 392 (M+H).

Ejemplo 461. Al Ejemplo 466 (0,473 g, 1,32 mmol) en DCM (10 ml), se añadió ácido m-clorobenzoico (0,52 g, 3,0 mmol) a 0ºC y se calentó hasta la T.A. durante 1 h. Se lavó la reacción con carbonato sódico 1N/agua/salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. Se purificó el producto usando placas de CCF prep. (metanol al 10%/DCM) y se concentró, obteniéndose 0,065 g (13%); p.f.: 155-158ºC; EM m/z 374 (M+H).

Ejemplo 517. Este compuesto se sintetizó a partir del Ejemplo 465 con las condiciones usadas para el Ejemplo 489. p.f.: 240-241ºC; EM m/z 408 (M+H).

Ejemplo 542. Al Ejemplo 517 en DMF (2 ml), se añadió hidruro de sodio (dispersión de aceite mineral al 60%) (0,00842 g, 0,210 mmol), seguido de metilyoduro (0,0179 ml, 0,287 mmol) y se calentó la reacción a 65ºC durante 1 h. Se diluyó la reacción con agua, se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el producto usando placas de CCF prep. (metanol al 5%/DCM), se concentró y se trituró con

30 éter/hexanos, obteniéndose 0,041 g (51%); p.f.: 199-201ºC; EM m/z 422 (M+H).

Ejemplo 562. A un matraz de fondo redondo, se añadió 5-bromo-1-isobutil-1H-piridin-2-ona (266 mg, 1,16 mmol), 4-[6-(1'-ciclobutil-4H-espiro(1,3-benzodioxin-2,4'-piperidinil)]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (468 mg, 1,21 mmol), tetraquis(trifenil-fosfin)paladio (0) (70 mg, 0,06 mmol), carbonato de potasio (479 mg, 3,47 mmol), 1,2dimetoxietano (8 ml) y agua (8 ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 h, se enfrió hasta la T.A. y se diluyó con CH2Cl2 (100 ml). Se lavó con agua (20 ml), salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante CLAR prep., dando 250 mg (53%) del Ejemplo 562. p.f. = 182-190 (sal HCl); EM: m/z 409 (M+1).

Ejemplo 564. A una botella de Parr, se añadió el Ejemplo 562 (230 mg, 0,563 mmol), rodio al 5% sobre polvo de

10 alúmina (Rh al 5%/Al2O3, 159 mg, 0,0772 mmol) y MeOH (15 ml). Se hidrogenó la mezcla de reacción a 344,75 kPa durante 16 h, se filtró a través de un lecho corto de Celite y se eluyó con MeOH. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante CCF prep. (MeOH al 5% en CH2Cl2), dando 220 mg (95%) del Ejemplo 564. p.f.= 98-103ºC (sal HCl); EM: m/z 413 (M+1).

Procedimientos generales para X � �R2

Ejemplo 400. A una solución de 1'-ciclobutil-6-hidroxi-3,4-dihidroespiro-[2H-benzopiran-2,4'-piperidina] (250 mg, 0,91 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml), se añadió NaH (44 mg, 1,8 mmol) a T.A. Tras agitar durante 30 min a T.A., se añadió 2-cloropirimidina (209 mg, 1,83 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 60ºC durante 1 h, y se vertió en una mezcla de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución de salmuera (proporción 1:1, 200 ml). Se 20 extrajo la capa acuosa 3 veces con DCM y se lavaron los orgánicos combinados con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, proporcionando un producto en bruto. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía ISCO (40 g) usando metanol del 4 al 11,6% en cloruro de metileno, obteniéndose un producto puro. Se volvió a disolver el producto puro en cloruro de metileno y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, dando un producto oleaginoso. Se disolvió el producto

25 oleaginoso en acetato de etilo y se trató con HCl 2M en éter (2,5 ml) y se evaporó al vacío, y se añadió acetato de etilo recién preparado dos veces y se evaporó. Se trituró el sólido blanco de una mezcla de éter y hexano (proporción 1:1, 25 ml) y se secó a 87ºC en un ChemDry durante una noche, produciendo el Ejemplo 400 en forma de un sólido de color blanco roto (273 mg, 80%, pureza del 94%). p.f.: 258-260ºC (éter-hexano). EM m/z = 352 (M+H).

El Ejemplo 401 se sintetizó a partir de 1'-ciclobutil-6-hidroxi-3,4-dihidro-espiro-[2H-benzopiran-2,4'-piperidina] (250 mg, 0,91 mmol) y 2-cloro-N-metil-nicotinamida (312 mg, 1,83 mmol), usando condiciones similares a las del Ejemplo 400. p.f.: 245-247ºC (cloruro de metileno, éter y hexano). EM m/z = 408 (M+H).

Ejemplo 417. Se enfrió una solución de 1'-ciclobutil-6-hidroxi-3,4-dihidro-espiro-[2H-benzopiran-2,4'-piperidina] (3,00 g, 11 mmol) y terc-butil-éster de ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (2,65 g, 13,2 mmol) en THF (30 ml) hasta 5ºC, y se añadieron trifenilfosfina (3,45 g, 13,2 mmol) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (3,03 g, 13,2 mmol) y después se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 días. Durante la reacción, se añadieron cantidades adicionales de terc-butiléster de ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (420 mg), azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,5 g) y trifenilfosfina (1,5 g). Se evaporó la mezcla de reacción al vacío y se purificó mediante cromatografía ISCO (120 g), usando metanol del 5 al 10% en cloruro de metileno, produciéndose 1'-ciclobutil-6-(piperidin-1-terc-butiléster de ácido carboxílico-4-iloxi)-3,4-dihidroespiro-[2H-benzopiran-2,4'-piperidina], (4,2 g, 74%). p.f.:118-120ºC (cloruro de metileno, éter y hexano). EM m/z = 457 (M+H).

Ejemplo 425. Se trato una solución del Ejemplo 417 (4,2 g, 9,2 mmol) en cloruro de metileno (45 ml) con ácido trifluoroacético (12 ml, 156 mmol) a T.A. y luego se agitó a T.A. durante 1,5 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se añadió acetato de etilo recién preparado y se evaporó, dando un producto en bruto oleaginoso, 7,73 g, que, tras reposar a temperatura ambiente, formó un sólido. Se disolvió una pequeña cantidad del producto en bruto anterior en cloruro de metileno y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, proporcionando la base libre del producto. Se disolvió la base libre del producto en acetato de etilo (3 ml) y se trató con HCl 2M en éter (1,5 ml) y se evaporó al vacío. Se añadió acetato de etilo recién preparado dos veces y se concentró para luego cristalizarse en una mezcla de etanol, éter y hexano, produciendo un sólido color tostado como la sal HCl 2 del Ejemplo 425. p.f. > 320ºC (etanol, éter y hexano). EM m/z = 357 (M+H).

Ejemplo 408. A una solución de Ejemplo 425 (0,35 g, 0,99 mmol) en DDCM (3 ml), se añadió TEA (0,20 ml, 1,44 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,03 ml, 0,40 mmol) a 0ºC, y luego se agitó a T.A. durante 1 h. Se detuvo la mezcla de reacción con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la capa acuosa dos veces con cloruro de metileno. Se lavaron los orgánicos combinados con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, obteniéndose un material puro. Se disolvió el material puro en acetato de etilo y se trató con HCl 2M en éter (1,5 ml) y luego se concentró al vacío. Se añadió acetato de etilo recién preparado dos veces y se concentró al vacío, luego se cristalizó en una mezcla de etanol, éter y hexano, produciéndose el HCl del Ejemplo 408 (130 mg, 28%), p.f.: 252-254ºC (etanol, éter y hexano), EM m/z = 435 (M+H).

Ejemplo 457. Se enfrió una solución de 1'-ciclobutil-6-hidroxi-3,4-dihidro-espiro-[2H-benzopiran-2,4'-piperidina] (0,80 g, 2,93 mmol) y tetrahidro-tiopiran-4-ol (0,39 g, 3,3 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) hasta 0ºC, y se añadieron trifenilfosfina (3,45 g, 13,2 mmol) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (3,03 g, 13,2 mmol), y después se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se evaporó la mezcla de reacción al vacío y se purificó mediante cromatografía

ISCO, usando una mezcla de metanol y cloruro de metileno, produciéndose el Ejemplo 457 (0,6 g, 55%). p.f.: 252-254ºC (cloruro de metileno y metanol). EM m/z = 374 (M+H).

Ejemplo 467. Se enfrió una solución de Ejemplo 457 (0,3 g, 0,80 mmol) en ácido acético (7 ml) hasta 0ºC y se añadió peróxido de hidrógeno (50% en agua), y luego se agitó a T.A. durante 6 h. Se evaporó la mezcla de reacción al vacío y se dividió entre cloruro de metileno y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la capa acuosa 3 veces con DCM y se lavaron los orgánicos combinados con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, proporcionando un producto en bruto. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ISCO (40 g) usando metanol del 5 al 10% en DCM, proporcionando un producto puro. Se disolvió el producto puro en acetato de etilo y se trató con HCl 2M en éter y se evaporó al vacío. Se añadió acetato de etilo recién preparado y se concentró, luego se cristalizó en una mezcla de acetato de etilo, éter y hexano, y se secó, dando el Ejemplo 467 (270 mg, 83%). p.f.: 239-240ºC (acetato de etilo, éter y hexano). EM m/z = 406 (M+H).

Procedimiento general para amidas

Empleando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 196 o usando DIC en lugar de DCC, es posible preparar los compuestos de amida de la invención mediante el acoplamiento del compuesto intermedio 10D y ácido, seguido de una cromatografía en columna.

Ejemplo 196

El compuesto 196 se preparó a partir del compuesto 10D según el siguiente procedimiento.

A una solución que contiene ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico (75 mg, 0,44 mmol) en THF (2 ml), se añadieron DCC (90 mg, 0,44 mmol), HOBt (59 mg, 0,44 mmol) y Et3N (102 ul, 0,73 mmol). Se agitó la mezcla durante 5 min, y luego se añadió compuesto 10D (0,1 g, 0,36 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h y luego se concentró. Se dividió el residuo entre DCM y NaHCO3 sat. (ac.). Se secó la capa orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en fase normal con una elución en gradiente de DCM a acetona al 30% en DCM, proporcionando el compuesto 196 (34 mg, 22%). p.f. = 179-180ºC. RMN de 1H (CD3OD): 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,44 (m, 2H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 2,12 (m, 2H), 1,99 (m, 6H), 1,77 (m, 2H); CL-EM (IES+): 428 (M+H).

Procedimiento general para anilinas

Ejemplo 285

El Ejemplo 285 se preparó a partir del compuesto 10D según el siguiente procedimiento:

Se mezclaron Compuesto 10D (110 mg, 0,4 mmol), ácido 4-N-metilcarboxiamida-fenilborónico (215 mg, 1,2 mmol) y Cu(OAc)2 en DCM (4 ml), y luego se añadió TEA (121 mg, 1,2 mmol) a la anterior mezcla azul. Se agitó la mezcla verde

resultante a presión ambiente a T.A. durante 2 días. Se colocó la mezcla resultante sobre una columna rellena de gel de sílice y se eluyó la columna con disolventes mixtos de DCM y MeOH, dando el Ejemplo 285. p.f. = 206-208ºC. RMN de 1H (CDCl3) 7,62-7,58 (m,2H), 6,96 (dd, J = 8,7; 2,7 Hz, 1H), 6,84-6,77 (m, 4H), 5,97 (cuasi t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 2,97 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 2,84-2,73 (m, 1H), 2,42 (m, 4H), 2,09-1,61 (m, 10H); CL-EM (IES+): 408 (M+H).

Procedimeinto general para X � (alquilo C1-C3) opcionalmente sustituido con �H o �CH3

Ejemplo 664

A una solución agitada del compuesto 1C (0,6 g, 1,77 mmol) en THF (6 ml) a -78ºC, se añadió n-BuLi (2,5M en hexano, 0,78 ml, 1,95 mmol) en gotas. La solución se volvió de color amarillo claro. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 5 min, tras lo que se añadió 2-tiazol-carboxialdehído (0,22 g, 1,95 mmol). Se continuó agitando a -78ºC durante 10 min y luego se detuvo con NH4Cl sat. a -78ºC. Se extrajo la mezcla con EtOAc (20 ml x 3). Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (SiO2, gradiente de MeOH al 0-3% en DCM), dando el Ejemplo 664: p.f. = 70-72ºC. RMN de 1H (CDCl3) 7,67 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,56 (sa, 1H), 2,73 (quint, J = 7,8 Hz, 1H), 2,45-2,26 (sa, 4H), 2,03-1,77 (m, 8H), 1,63 (m, 2H) ; CL-EM (IES+): 373 (M+H).

Ejemplo 724

A una solución agitada del Ejemplo 683 (0,256 g, 0,7 mmol) en THF (3 ml), se añadió NaH (30%, 33 mg, 0,84 mmol). Cuando cesó la evolución del gas, se enfrió la mezcla hasta -75ºC y se añadió yoduro de metilo (0,1 g, 0,7 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfrió la reacción hasta -50ºC y se trató mediante NaOH al 10% en H2O, después se extrajo con EtOAc (x 2). Se secó la capa orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (SiO2, gradiente de MeOH al 1-4% en DCM), dando el Ejemplo

724: RMN de 1H (CDCl3) 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,74 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,71 (c, J = 7,4 Hz, 1H), 2,33 (m, 4H), 2,00-1,73 (m, 8H), 1,67-1,55 (m, 2H); CL-EM (IES+): 381 (M+H).

Ejemplo 696

A una solución agitada del Ejemplo 664 (0,2 g, 0,52 mmol) en DCM (3 ml), se añadió TFA (0,15 ml, 2 mmol) seguido por trietilsilano (0,38 ml, 2,4 mmol). Se agitó la mezcla a 45ºC durante 16 h, tras lo que se añadió más TFA (0,15 ml, 2 mmol) y trietilsilano (0,38 ml, 2,4 mmol). La reacción continuó a 45ºC durante 4 días. Se vertió la mezcla en Na2CO3 al 10% y se extrajo con DCM. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (SiO2, gradiente de MeOH al 0-3% en DCM), dando el Ejemplo 696 (126 mg): RMN de 1H (CDCl3) 7,63 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 2,73 (c, J = 7,8 Hz, 1H), 2,46-2,26 (sa, 4H), 2,04-1,76 (m, 8H), 1,63 (m, 2H); CL-EM (IES+): 357 (M+H).

Etapa 1. Se desgasificó una mezcla de 1C (2,0 g, 5,0 mmol), (2-etenil)tri-n-butilestaño (2,0 g, 6,4 mmol), Pd2(dba)3 (0,50 g, 0,5 mmol), Cs2CO3 (2,40 g, 16 mmol) y Pd(tBu)3 (0,40 ml, 2,0 mmol) en tolueno (10,0 ml) con N2 durante 3 min,

5 luego se calentó hasta 80ºC durante una noche. Se enfrió la reacción hasta la T.A., se filtró a través de celite, se lavó con CH2Cl2 y se concentró. Se diluyó el residuo con 10 ml de CH2Cl2 y 10 ml de solución de KF 2,5M, y se agitó durante 1 h, y se separó la capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa con CH2Cl2 (3 x 10 ml), luego se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución de NaHCO3, solución de NaCl, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La CCF prep. con MeOH al 5% en CH2Cl2 dio el producto deseado (1,1 g, 70%). EM m/z 286 (M+H), p.f.: 108-110ºC.

Etapa 2. Se calentó hasta 130ºC durante 4 h una mezcla del producto de la etapa 1 (0,30 g, 1,0 mmol), dímero de D-1-clorobis[5-cloro-2-[(4-clorofenil)(hidroxilimino-kN)metil]fenil-kC]paladio (40,0 mg, 0,05 mmol), 5-bromo-2-metoxi-piridina (0,20 g, 1,0 mmol), K2CO3 (0,40 g, 3,0 mmol) y bromuro de tetra-N-butilamonio (0,17 g,

15 0,52 mmol) en DMF (2,0 ml). Se enfrió la reacción hasta la T.A., se filtró a través de celite, se lavó con DCM. Se lavó la solución de DCM con agua, solución de NaCl, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La CCF prep. con MeOH al 5% en CH2Cl2 dio el producto deseado (0,21 g, 48%). EM m/z 393 (M+H), p.f.: 144-6ºC.

20 Etapa 3. Ejemplo 522J Se hidrogenó a 344,75 kPa bajo H2 en un aparato de Parr durante 2 h una suspensión del producto de la etapa 2 (0,10 g, 0,20 mmol) y 80 mg de Pd(OH)2/C al 20% en 2,0 ml de etanol y 2,0 ml de solución acuosa de HCl al 10%. Se filtró la solución a través de Celite bajo N2, se lavó con CH2Cl2 y se concentró el disolvente. Se añadió solución de NH4OH hasta un pH~10 al producto en bruto, se extrajo con CH2Cl2. Se lavaron las capas de CH2Cl2 combinadas con solución de NaCl, se secaron y se concentraron. La CCF prep. con MeOH al 5% en CH2Cl2 dio

25 el Ejemplo 522 (0,055 g, 50%): EM m/z 395 (M+H), p.f.: 202-4ºC.

Etapa 4. Ejemplo 528. Se calentaron el Ejemplo 522 (80 mg, 0,20 mmol) y yoduro de sodio (60 mg, 0,40 mmol) en ácido acético (5,0 ml, 88 mmol) hasta 100ºC durante 3 h. La CLAR indicó que no quedaba material de partida. Se enfrió la reacción hasta la T.A. y se evaporó el disolvente. Se disolvió el material en bruto con CH2Cl2, se lavó con solución de

30 tiosulfato de sodio al 5%, solución de NaCl, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La CCF prep. con MeOH al 8% en CH2Cl2 y iPrNH2 al 0,5% dio el Ejemplo 528 (35 mg, 45%): EM m/z 381 (M+H), p.f.: 183-5ºC.

Procedimientos generales para cicloalquilo de R2 Ejemplo 482

Se agitó una solución de 1C (0,99 g, 2,93 mmol) en 10 ml de THF anhidro bajo N2 a -78ºC, y se añadió n-BuLi (1,6M en hexano, 2,2 eq.) en gotas. Tras 30 min de agitación a -78ºC bajo N2, se añadió una solución en gotas de ácido 3-oxo-ciclobutanocarboxílico (0,168 g, 1,47 mmol) en 4,0 ml de THF anhidro. Tras 5 min a -78ºC, se calentó la reacción hasta 0ºC y se agitó durante 2 h. Luego se calentó la reacción hasta la T.A., se evaporó el disolvente y se diluyó el residuo con DMF (8,0 ml). A esta solución, se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (0,78 g, 1,8 mmol) y clorhidrato de pirrolidina (2,0 eq.) a 0ºC bajo N2 con agitación. Tras 16 h a T.A., se evaporó el disolvente y se añadieron CH2Cl2 (20 ml) y solución saturada de K2CO3 (10 ml) al residuo. Se lavó la capa orgánica con solución de NaHCO3, solución de NaCl, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La CCF prep. con MeOH al 10% en CH2Cl2 dio el Ejemplo 482 (89 mg, 46%): EM m/z 427 (M+H), p.f.:157-9ºC.

Ejemplo 540

Se agitó una suspensión de hidruro de sodio (0,119 g, 2,98 mmol) en 2,0 ml de DMF bajo N2 mientras se añadía Ejemplo 482 (0,424 g, 0,994 mmol) en 5,0 ml de DMF en gotas. Tras 30 min a T.A., se añadió una solución de yoduro de metilo (0,14 g, 1,0 eq.) en 1,0 ml de DMF. Se calentó la reacción hasta 60ºC durante 1 h y la CLAR indicó que no quedaba material de partida. Se enfrió la reacción hasta la T.A., se detuvo con solución saturada de NaCl y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Se lavó la solución de CH2Cl2 combinada con solución de NaHCO3, agua, solución de NaCl, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía por desorción súbita con MeOH al 5% en CH2Cl2 dio el Ejemplo

540: EM m/z 441 (M+H), p.f.: 65-7ºC.

En la Tabla C se enumeran los datos de unión de H3 humano y de rata para los Ejemplos 363-569 de la presente invención. Las constantes de unión (Ki) para los Ejemplos 363 a 569 en los procedimientos de H3 humano y de H3 de rata descritos en la presente memoria se expresan mediante el siguiente descriptor para indicar los siguientes intervalos: “+++” es inferior a 200nM; “++” es 200-1000nM; “+” es > 1000nM.

Los compuestos de la Tabla c se prepararon mediante procedimientos ampliamente conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen, pero sin limitación, los descritos en la presente memoria o mediante las modificaciones de estos procedimientos aplicando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Las rutas de síntesis generales para preparar los ejemplos de la Tabla C se muestran en los esquemas de la presente memoria. Los reactivos y los materiales de partida se encuentran comercialmente disponibles o se sintetizan fácilmente mediante técnicas ampliamente conocidas por los expertos habituales en la materia.

Tabla C

EjJ nJ�: Estructura Ki de H3 humano (nM) Ki de H3 de rata (nM) pJ J (�C) EM (m/z)

363: +++ +++ 173-175 418 (M+H)

364: +++ +++ 125-6 356 (M+H)

365: +++ +++ 292-3 432 (M+H)

366: +++ +++ 159-161 433 (M+H)

367: +++ +++ 138-9 487 (M+H)

368: +++ +++ 171-2 419 (M+H)

369: +++ +++ 156-7 420 (M+H)

370: +++ +++ 168-9 420 (M+H)

371: +++ +++ 168-9 369 (M+H)

372: +++ +++ 212-3 487 (M+H)

373: +++ +++ 157-8 400 (M+H)

374: +++ +++ 182-4 425 (M+H)

375: +++ +++ 240-242 420 (M+H)

376: +++ +++ 169-171 410 (M+H)

377: +++ +++ 116-8 342 (M+H)

378: +++ +++ 194-196 462 (M+H)

379: +++ +++ dec a 281 462 (M+H)

380: +++ +++ 285-72 371 (M+H)

381: +++ +++ 173-5 412 (M+H)

382: +++ +++ 243-5 449 (M+H)

383: +++ +++ 258-260 497 (M+H)

384: +++ +++ 256-8 413 (M+H)

385: +++ +++ 202-3 477 (M+H)

386: +++ +++ 292-4 455 (M+H)

387: +++ +++ 133-5 436 (M+H)

388: +++ +++ 165-7 439 (M+H)

389: +++ +++ 229-231 454 (M+H)

390: +++ +++ 191-193 394 (M+H)

391: +++ +++ 285-290 385 (M+H)

392: +++ +++ 272-4 413 (M+H)

393: +++ +++ dec.> 280 341 (M+H)

394: +++ +++ 272-4 441 (M+H)

395: +++ +++ 276-8 398 (M+H)

396: +++ +++ 264-267 398 (M+H)

397: +++ +++ dec.> 265 359 (M+H)

398: +++ +++ 135-137 399 (M+H)

399: +++ +++ dec.> 247 355 (M+H)

400: ++ > 300nM 258-260ºC 352 (M+H)

401: +++ +++ 245-247 408 (M+H)

402: +++ +++ 273-5 422 (M+H)

403: +++ +++ dec. > 285 343 (M+H)

404: +++ +++ dec. > 283 377 (M+H)

405: +++ +++ dec. > 265 357 (M+H)

406: +++ +++ dec. > 285 391 (M+H)

407: +++ ++ 267-269 422 (M+H)

408: +++ +++ 252-254 435 (M+H)

409: +++ +++ 297-9 476 (M+H)

410: +++ +++ dec a 220 490 (M+H)

411: +++ +++ 268-270 332 (M+H)

412: +++ +++ 240-245 434 (M+H)

413: +++ +++ dec. > 275 363 (M+H)

414: +++ +++ 275-280 345 (M+H)

415: +++ +++ 256-258 352 (M+H)

416: +++ +++ 235-237 452 (M+H)

417: +++ +++ 118-120 457 (M+H)

418: +++ +++ 290-2 438 (M+H)

419: +++ +++ 278-280 436 (M+H)

420: +++ +++ dec.> 275 327 (M+H)

421: +++ +++ 157-158 393 (M+H)

422: +++ +++ dec.> 250 379 (M+H)

423: +++ +++ 217-221 365 (M+H)

424: +++ +++ 280-283 411 (M+H)

425: +++ +++ > 320 357 (M+H)

426: +++ +++ 227-229 399 (M+H)

427: +++ +++ 239-241 427 (M+H)

428: +++ +++ dec a 190 379 (M+H)

429: +++ +++ 260-2 351 (M+H)

430: +++ +++ 132-4 393 (M+H)

431: +++ +++ 266-269 387 (M+H)

432: +++ +++ dec. > 265 433 (M+H)

433: +++ +++ 252-254 358 (M+H)

434: +++ +++ 165-7 454 (M+H)

435: +++ +++ 243-245 425 (M+H)

436: +++ +++ 140-2 412 (M+H)

437: +++ +++ 233-235 461 (M+H)

438: +++ +++ 118-120 313 (M+H)

439: +++ +++ 214-216 491 (M+H)

440: +++ +++ 233-235 463 (M+H)

441: +++ +++ 226-229 449 (M+H)

442: �uiral +++ ++ 280-283 443 (M-C5H8O2)

443: �uiral +++ ++ 261-263 344 (M+H)

444: +++ > 100nM dec a 295 383 (M-H)

EjJ nJ�: Estructura pJ J ('C) EM (m/z) Ki de H3 humano (nM) Ki de H3 de rata (nM)

445: aceite 344 (M + H) ++ ++

446: 177-178 314 (M + H) ++ ++

447: 237-9 473 (M + H) +++ +++

448: 205-8 390 (M + H) +++ +++

449: 276-278 358 (M + H) +++ +++

450: �uiral 259-261 344 (M + H) +++ +++

451: 305-7 438 (M + H) +++ +++

452: 88-90 341 (M + H) +++ +++

453: dec. >245 400 (M + H) +++ +++

454: 110-112 340 (M + H) +++ +++

455: 137-9 410 (M + H) +++ +++

456: 236-238 428 (M + H) +++ +++

457: 252-254 374 (M + H) +++ +++

458: 170-172 385 (M + H) +++ +++

459: 149-150 392 (M + H) +++ +++

460: 235-237 413 (M + H) +++ +++

461: 155-158 374 (M + H) +++ +++

462: 196-198 399 (M + H) +++ +++

463: 97-99 358 (M + H) +++ +++

464: �uiral 253-256 358 (M + H) +++ +++

465: 174-176 376 (M + H) +++ +++

466: 162-163 358 (M + H) +++ +++

467: 239-241 406 (M + H) +++ +++

468: 282-4 456(M + H) +++ +++

469: 138-140 394(M + H) +++ +++

470: 113-5 368 (M + H) +++ +++

471: 125-126 362 (M + H) +++ +++

472: 130-133 390(M + H) +++ +++

473: 187-189 376 (M + H) +++ +++

474: 238-240 341 (M + H) +++ +++

475: 211-3 353 (M + H) +++ +++

476: 207-9 353 (M + H) +++ +++

477: 157-159 360 (M + H) +++ +++

478: 168-169 342 (M + H) +++ +++

479: 249-251 344 (M + H) +++ +++

480: 153-155 360 (M + H) +++ +++

481: 232-234 381 (M + H) +++ +++

482: 157-9 427 (M + H) +++ +++

483: 100-102 368 (M + H) +++ +++

484: 96-98 360 (M + H) +++ +++

485: 284-286 367 (M + H) +++ +++

486: 125-127 381 (M + H) +++ +++

487: 263-5 412 (M + H) +++ +++

488: 167-9 353 (M + H) +++ +++

489: 210-211 392 (M + H) +++ +++

490: 252-254 392 (M + H) +++ +++

491: 151-152 378 (M + H) +++ +++

492: 191-192 416 (M + H) +++ +++

493: 186-188 367 (M + H) +++ +++

494: 246-8 387 (M + H) +++ +++

495: 259-261 368 (M + H) +++ +++

496: 85-90 390 (M + H) +++ +++

497: 153-155 354 (M + H) +++ +++

498: 150-153 358 (M + H) +++ +++

499: 117-118 388 (M + H) +++ +++

500: 175-176 420 (M + H) +++ +++

501: 64-66 330 (M + H) +++ +++

502: 144-6 393 (M + H) +++ +++

503: 227-229 382 (M + H) +++ +++

504: 78-80 397 (M + H) +++ +++

505: 180-183 332 (M + H) +++ +++

506: 50 346 (M + H) +++ +++

507: 249-250 330 (M + H) +++ +++

508: 79-81 401 (M + H) +++ +++

809: 149-151 344 (M + H) +++ +++

510: 168-170 394 (M + H) +++ +++

511: 127-129 422 (M + H) +++ +++

512: 164-165 358 (M + H) +++ +++

513: 58-62 (vidrio) 384 (M + H) +++ +++

514: 195-6 429 (M + H) +++ +++

515: 194-196 429 (M + H) +++ +++

516: 229-231 381 (M + H) +++ +++

517: 240-241 408 (M + H) +++ +++

518: 94-97 329 (M + H) +++ +++

519: 234-236 385 (M + H) +++ +++

520: 161-3 369 (M + H) ++ ++

521: 122-4 360 (M + H) +++ +++

522: 395 (M + H) +++ +++

523: Gomoso 411 (M + H) +++ +++

524: 413 (M + H) +++ +++

525: 128-132 356 (M + H) +++ +++

526: 217-219 383 (M + H) +++ +++

527: 194-196 367 (M + H) +++ +++

528: 183-5 381 (M + H) +++ +++

529: 139-141 443 (M + H) +++ ++

530: 233-235 357 (M + H) +++ +++

531: 113-115 358 (M + H) +++ +++

532: 146-148 374 (M + H) +++ +++

533: 115-117 441 (M + H) +++ +++

534: 292-294 355 (M + H) +++ +++

535: 213-215 406 (M + H) +++ +++

536: 148-150 358 (M + H) +++ +++

537: 236-8 467 (M + H) ++ +

538: 253-4 338 (M + H) +++ +++

539: 219-221 371 (M + H) +++ +++

540: 117-8 441 (M + H) +++ +++

541: 72-4 469 (M + H) +++ +++

542: 199-201 422 (M + H) +++ +++

543: 239-40 367 (M + H) +++ ++

544: 96-98 381 (M + H) +++ +++

545: 178-180 436 (M + H) +++ +++

546: 150-152 360 (M + H) +++ +++

547: 208-209 367 (M + H) +++ +++

548: 120-125 443 (M + H) +++ +++

549: Gomoso 457 (M + H) ++ +

550: 120-125 371 (M + H) +++ +++

551: 231-232 381 (M + H) +++ +++

552: 246-249 367 (M + H) +++ +++

553: 193-196 443 (M + H) +++ +++

554: 186-187 394 (M + H) +++ +++

555: 65-70 417 (M + H) +++ +++

556: 116-118 408 (M + H) +++ +++

557: n/d 381 (M + H) +++ +++

558: > 300ºC 367 (M + H) +++ +++

559: < 50ºC 344 (M + H) +++ +++

560: 120-126 421 (M + H) ++ ++

561: 49-51 467 (M + H) ++ ++

562: 182-190 409(M + H) +++ +++

563: 129-134 399 (M + H) +++ +++

564: 98-103 413 (M + H) +++ +++

565: 182-184 357 (M + H) +++ +++

566: 201-203 352 (M + H) +++ +++

567: 247-249 434 (M + H) +++ +++

568: aceite 440 (M + H) +++ +++

569: 180-181 425 (M + H) +++ +++

En la Tabla D, se enumeran los datos de unión de H3 humano y de rata para los Ejemplos 570-808 de la presente invención. Las constantes de unión (Ki) para los Ejemplos 570 a 808 en los procedimientos de H3 humano y de H3 de 5 rata descritos en la presente memoria se expresan mediante el siguiente descriptor para indicar los siguientes intervalos: “+++” es inferior a 200nM; “++” es 200-1000nM; “+” es > 1000nM.

Los compuestos de la Tabla D se prepararon mediante procedimientos ampliamente conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen, pero sin limitación, los descritos en la presente memoria o mediante las modificaciones de estos procedimientos aplicando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica.

10 Las rutas de síntesis generales para preparar los Ejemplos de la Tabla D se muestran en los Esquemas de la presente memoria. Los reactivos y los materiales de partida se encuentran comercialmente disponibles o se sintetizan fácilmente mediante técnicas ampliamente conocidas por los expertos habituales en la materia.

TAB�A D

EjJ nJ�: Estructura pJ J ('C) (M H) Ki de H3 humano (nM) Ki de H3 de rata (nM)

570: dec 230-240 386 +++ +++

571: 199,3-201,2 426 +++ +++

572: �uiral 62-64 496 +++ +++

573: 204,2-206,4 427 +++ +++

574: 85-87 371 +++ +++

575: 101-104 484 +++ +++

576: 230-232 442 +++ +++

577: 105-107 485 +++ +++

578: 145-146 443 +++ +++

579: a�uiral 155-157 498 +++ +++

580: �uiral 196-198 447 +++ +++

581: 100-103 411 +++ ++

582: 89-91 425 +++ +++

583: 78,4-80,2 483 +++ +++

584: 198-200 427 +++ +++

585: �uiral 159-161 497 +++ +++

586: 68,5-70,2 428 +++ +++

587: 155-156 454 +++ +++

588: 150,1-152,2 458 +++ +++

589: �uiral 128-130 481 +++ +++

590: 175-177 394 +++ +++

591: 120-122 483 +++ +++

592: 292-294 371 +++ +++

593: 80,7-82 484 +++ +++

594: 187-189 355 +++ ++

595: 192-194 392 +++ +++

596: 186-187,5 456 +++ +++

597: 85-87 482 +++ +++

598: �uiral 150-152 486 +++ +++

599: �uiral 142-145 499 +++ +++

600: �uiral 205-207 449 +++ +++

601: 88,9-91,4 373 +++ +++

602: 183-185 435 +++ +++

603: 180-182 357 +++ +++

604: 164-166 413 +++ +++

605: �uiral 189-191 483 +++ +++

606: 209-211 497 +++ +++

607: 186-188 399 +++ +++

608: 80-82 441 +++ +++

609: 95,2-97 367 +++ +++

610: 142-145 381 +++ +++

611: �uiral 185-187 483 +++ +++

612: 51,2-54,2 414 +++ +++

613: 55,4-57,3 444 +++ +++

614: 84,0-86,4 387 ++ ++

615: 97-98 370 +++ +++

616: 95-96 370 +++ +++

617: 142-146 442 +++ +++

618: 131-133 344 +++ +++

619: 120-123 437 +++ +++

620: 127-129 464 +++ +++

621: 97-99 478 +++ +++

622: 198-201 448 +++ +++

623: 165-167 436 +++ +++

624: 173-175 410 +++ ++

625: 157-159 462 +++ +++

626: 101,6-103,2 399 +++ +++

627: 85,2-86,5 401 +++ +++

628: 125,0-126,2 425 +++ +++

629: 174-175 401 +++ +++

630: 66-68 346 +++ +++

631: 209-211 469 +++ +++

632: 92,3-94,2 387 +++ +++

633: 175-177 423 +++ +++

634: 50-52 467 +++ +++

635: 86-88 493 +++ +++

636: 94-96 479 +++ +++

637: 235-237 331 ++ ---

638: 190-193 408 +++ +++

639: 108-110 464 +++ +++

640: 165-167 481 +++ +++

641: 168-169 372 +++ +++

642: 161-162 467 +++ +++

643: 166-167 455 +++ +++

644: 68-70 389 +++ ++

645: 167-169 415 +++ ++

646: 158-160 491 +++ +++

647: 174-176 491 +++ +++

648: 147,7-149,8 435 +++ +++

649: 417 +++ +++

650: 123-126 367 +++ +++

651: 217-220 367 +++ +++

652: 159-161 420 +++ +++

653: 86-88 345 +++ +++

654: 189-192 449 +++ +++

655: 148-149 415 +++ +++

656: 142,6-145,1 449 +++ +++

657: 75,5-77,8 425 +++ +++

658: 221,5-223,7 387 +++ +++

659: 170-173 367 +++ +++

660: 71-73 401 +++ +++

661: 150-152 434 +++ +++

662: dec. 250 398 +++ +++

663: 205-206 381 +++ +++

664: 70-72 373 +++ +++

665: 135,9-137,2 424 +++ +++

666: 230-232 387 +++ +++

667: 130-132 387 +++ +++

668: 236-237 380 +++ +++

669: 72-75 373 +++ +++

670: 167-170 436 +++ +++

671: 158-159 396 +++ +++

672: 178-179 400 +++ +++

673: 87-89 370 +++ +++

674: 75-78 436 +++ +++

675: 83-85 356 +++ +++

676: 74-76 370 +++ +++

677: 223,5-225,8 327 +++ +++

678: 170-172 384 +++ +++

679: 250 dec 385 +++ +++

680: 230-231 368 +++ +++

681: 210-211 407 +++ +++

682: 87-90 423 +++ +++

683: 69-72 367 +++ +++

684: 284-286 413 +++ +++

685: 211-213 427 +++ +++

686: 170-173 497 +++ +++

687: 184-185 477 +++ +++

688: 100-102 493 +++ +++

689: 76,4-78,4 422 +++ +++

690: ND 357 +++ +++

691: 61-63 371 +++ +++

692: 57-60 368 +++ +++

693: 180-182 393 +++ +++

694: 98-100 384 +++ +++

695: 101-103 398 +++ +++

696: ND 357 +++ +++

697: 63-68 373 +++ +++

698: 293-295 393 +++ +++

699: 282-284 409 +++ +++

700: 121-125 331 +++ +++

701: ND 357 +++ +++

702: 179-180 325 +++ +++

703 (re ): 214-216 411 ++ +

704: 252-254 409 +++ +++

705: 193-195 479 +++ +++

706: Aceite espeso 425 +++ +++

707: 62,4-64,7 424 +++ +++

708: 141-142 411 +++ +++

709: 151-154 381 +++ +++

710: 158-160 435 +++ +++

711 (re ): 143-145 425 + +

712: 122-124 409 +++ +++

713 (re ): 162-164 369 ++ +

714: 175-177 385 +++ +++

715: 112-114 413 +++ +++

716 (re ): 151-153 411 + +

717 (re ): 123-125 397 ++ ++

718 (re ): 262-264 355 + +

719: 176-177 395 +++ +++

720: 129-130 397 +++ +++

721 (re ): 228-230 383 +

722 (re ): 245-248 397 ++ +

723 (re ): 230-232 383 +++ +++

724: ND 381 +++ +++

725 (re ): 139-141 383 ++ ++

726: 131-133 381 +++ +++

727: 200-202 371 +++ +++

728: 241-243 413 +++ +++

729 (re ): 222-226 369 ++ ++

730: 140-141 326 +++ +++

731: 224-225 366 +++ +++

732 (re ): 152-154 369 +++ +++

733 (re ): 241-243 355 +++ +++

734 (re ): 260-262 411 + +

735 (re ): 247-249 424 + +

736: 191-193 367 +++ +++

737: 125-127 403 +++ +++

738: 103-106 481 +++ +++

739: 146-148 414 +++ +++

740: 107-109 340 +++ +++

741: ND 463 +++ +++

742: 212-214 409 +++ +++

743: 267-269 395 +++ +++

744: 197-199 351 +++ +++

745: 200-202 351 +++ +++

746: 61-63 381 +++ +++

747: 210-212 367 +++ +++

748: 190-192 365 +++ +++

749: 58-60 367 +++ +++

750: 205-207 326 +++ +++

751: 156-158 407 +++ +++

752: 102-103 366 +++ +++

753: 190-192 405 ++ ++

754: 135-136 385 +++ +++

755: 60-62 449 +++ +++

756: 58-60 364 +++ ++

757: 158-160 376 +++ +++

758: 218-220 395 +++ +++

759: 65-68 409 +++ +++

760: 59-61 381 +++ +++

761: 70-72 397 +++ +++

762: 71-74 439 +++ +++

763: 143-145 417 +++ +++

764: 119-121 417 +++ +++

765: 85-88 413 +++ +++

766: 254-255 371 +++ +++

767: 230-231 381 +++ +++

768: 150-151 397 +++ +++

769: 127-128 379 +++ +++

770: 120-123 397 +++ +++

771: 252-254 365 +++ +++

772: 196-198 435 +++ +++

773: 228-230 383 +++ +++

774: 205-207 427 +++ +++

775: 175-177 403 +++ +++

776: 89-92 423 +++ +++

777: 202-204 403 +++ +++

778: 156-158 381 +++ +++

779: 179-181 429 +++ +++

780: 131-132 429 +++ +++

781: 194-197 469 +++ +++

782: 119-121 469 +++ +++

783: 96-98 463 +++ +++

784: 71,2-73,6 469 +++ +++

785: 91-93 356 +++ +++

786: 207-209 417 +++ +++

787: 206-207 418 +++ +++

788: 61-63 383 +++ +++

789: 59-61 395 +++ +++

790: ND 411 +++ +++

791: 221-222 486 +++ +++

792: 149-152 432 +++ +++

793: 190-192 445 +++ +++

794: 155-157 448 +++ +++

795: 149,8-150,4 395 +++ +++

796: 215-217 406 +++ +++

797: 72-73 379 +++ +++

798: 217-219 397 +++ +++

799: 178-180 381 +++ +++

800: 233-235 395 +++ +++

801: 105-107 452 +++ +++

802: 156-160 395 +++ +++

803: 107-109 381 +++ +++

804: 257 411 +++ +++

805: 212-214 397 +++ +++

806: 247-249 381 +++ +++

807: DEC265-270 446 +++ +++

808: 211-213 395 +++ +++

Dosis y ormulaci6n

A efectos terapéuticos, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por cualquier medio que produzca el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente en el cuerpo del sujeto. Los compuestos se

5 pueden administrar por cualquier medio convencional disponible para su uso en combinación con productos farmacéuticos, ya sea como agentes terapéuticos individuales o en combinación con otros agentes terapéuticos tales como, por ejemplo, analgésicos. Los compuestos de la presente invención se administran preferentemente en cantidades terapéuticamente eficaces para el tratamiento de las enfermedades y los trastornos que se describen en la presente memoria a un sujeto en necesidad de los mismos.

10 El médico especialista, como experto en la técnica, puede determinar fácilmente una cantidad terapéuticamente eficaz mediante el uso de técnicas convencionales. La dosis eficaz variará en función de una serie de factores, incluyendo el tipo y el grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del agente activo con los excipientes adecuados y la vía de administración. Lo común es que los compuestos se administren en dosis más bajas, con un aumento

15 gradual hasta alcanzar el efecto deseado.

Los intervalos de dosis más comunes son de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, prefiriéndose una dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal por día. Una dosis diaria preferida para seres humanos adultos incluye aproximadamente 25, 50, 100 y 200 mg y una dosis equivalente en un niño humano. Los compuestos pueden administrarse en una o más formas de monodosis. La 20 monodosis varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, administradas de una a cuatro veces al día,

Los compuestos de la presente invención se pueden formular en composiciones farmacéuticas mezclándolos con uno

o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes se seleccionan en base a la vía de administración seleccionada y a las prácticas farmacéuticas convencionales, tal como se describe, por ejemplo, en “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, XX ed.; Gennaro, A. R., Ed., Lippincott Williams y Wilkins: Filadelfia, PA, 2000. Las composiciones se pueden formular para controlar y/o retardar la liberación del/de los agente/s activo/s, como en formulaciones de disolución rápida, de liberación modificada o de liberación sostenida. Dichas composiciones de liberación controlada o de liberación prolongada pueden utilizar, por ejemplo, polímeros de lactidas biocompatibles biodegradables, copolímeros de lactida/glicolida, copolímeros de polioxietilenpolioxipropileno, u otras matrices poliméricas sólidas o semisólidas conocidas en la técnica.

Las composiciones se pueden preparar para su administración por medios orales; medios parenterales, incluyendo la administración por vía intravenosa, intramuscular y subcutánea; por medios tópicos o transdérmicos; por medios transmucosales, incluyendo las vías rectal, vaginal, sublingual y bucal; por medios oftálmicos; o por medios de inhalación. Preferentemente, las composiciones se preparan para una administración oral, en particular, en forma de comprimidos, cápsulas o jarabes; para la administración parenteral, particularmente, en forma de soluciones líquidas, suspensiones o emulsiones; para la administración intranasal, particularmente, en forma de polvos, gotas nasales o aerosoles; o para la administración tópica, tal como cremas, pomadas, soluciones, suspensiones, aerosoles, polvos y similares.

Para la administración oral, los comprimidos, las píldoras, los polvos, las cápsulas, los trociscos y similares pueden contener uno o más de los siguientes: diluyentes o cargas tales como almidón o celulosa; aglutinantes tales como celulosa microcristalina, gelatinas, o polivinilpirrolidonas; disgregantes tales como almidón o derivados de celulosa; lubricantes tales como talco o estearato de magnesio; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; o agentes aromatizantes tales como esencia de menta o esencia de cereza. Las cápsulas pueden contener cualquiera de los excipientes anteriormente mencionados y, además, pueden contener un vehículo semisólido o líquido, tal como un polietilenglicol. Las formas farmacéuticas sólidas orales pueden tener recubrimientos de azúcar, laca o agentes entéricos. Las preparaciones líquidas pueden estar en forma de suspensiones acuosas u oleaginosas, soluciones, emulsiones, jarabes, elixires, etc., o pueden presentarse como un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como tensioactivos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, diluyentes, edulcorantes y aromatizantes, colorantes y conservantes.

Las composiciones también se pueden administrar por vía parenteral. Las formas farmacéuticas aceptables para uso inyectable incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas o suspensiones estériles. Los vehículos acuosos incluyen mezclas de alcoholes y agua, medios tamponados y similares. Los disolventes no acuosos incluyen alcoholes y glicoles, tales como etanol y polietilenglicoles; aceites, tales como aceites vegetales; ácidos grasos y ésteres de ácidos grasos, y similares. Se pueden añadir otros componentes incluyendo tensioactivos, tales como hidroxipropilcelulosa; agentes isotónicos, tales como cloruro de sodio; refuerzo de nutrientes y líquido; refuerzo de electrolitos; agentes que controlan la liberación de los compuestos activos, tales como el monoestearato de aluminio y diversos copolímeros; agentes antibacterianos, tales como clorobutanol o fenol; tampones y similares. Las preparaciones parenterales pueden incluirse en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples. Otros sistemas de administración parenteral potencialmente útiles para los compuestos activos incluyen partículas de copolímeros de etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas implantables de infusión y liposomas.

Otros modos de administración posibles incluyen formulaciones para inhalación, que incluyen medios tales como polvo seco, aerosoles o gotas. Pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, polioxietilen-9-lauriléter, glicocolato y desoxicolato, o soluciones oleaginosas para administrarse en forma de gotas nasales, o como un gel de aplicación por vía intranasal. Las formulaciones para un uso tópico están en forma de pomada, crema o gel. Comúnmente, estas formas incluyen un vehículo, tal como petrolato, lanolina, alcohol estearílico, polietilenglicoles o sus combinaciones, y un agente emulsionante, tal como laurilsulfato de sodio, o un agente gelificante, tal como tragacanto. Las formulaciones adecuadas para una administración transdérmica pueden presentarse como parches separados, como en un sistema de depósito o microdepósito, un sistema adhesivo de difusión controlada o un sistema de matriz de dispersión. Las formulaciones para una administración bucal incluyen, por ejemplo, píldoras o pastillas y también pueden incluir una base aromatizada, como sacarosa o acacia, y otros excipientes tales como glicocolato. Las formulaciones adecuadas para una administración rectal se presentan preferentemente como supositorios en monodosis, con un vehículo de base sólida, tal como manteca de cacao, y puede incluir un salicilato.

Como apreciarán los expertos en la técnica, es posible realizar numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las enseñanzas anteriores. Por tanto, se entiende que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención puede ponerse en práctica de otra manera diferente a la descrita específicamente en la presente memoria, y el alcance de la invención pretende abarcar la totalidad de dichas variaciones.

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Claims

REIvINDICACIoNES

1. Un compuesto de Fórmula (I):

y una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es un ciclobutilo o ciclopentilo; k es 0, 1 ó 2; m es 0, 1 ó 2; y la suma de m y k es 1, 2 ó 3; Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente entre -CH= y -N=; a condición de que cuando Y1, Y2, Y3, e Y4 se seleccionan independientemente de -N=, no más de uno de Y1,Y2,Y3 e Y4 pueda ser -N=; W es -O-, -CH2, -CH2-O-, -C(=O)-CH2-, -C(OH)-CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-CH2- o - CH2-CH2-O-; X es R2, -OR2, -(alquil C1-C3)-R2; -(alquenil C2-C6)-R2; -O(alquil C1-C3)-R2, -O(alquenil C2-C6)-R2; -NR29R29, -NR29R2, -NR29(alquil C1-C3)-R2, -(alquil C1-C3)NR29R2, -NR29C(=O)R2, -NR29C(=O) (alquil C1-C3)-R2 o -NR29C(=O)NHR2; estando cada uno de dicho (alquilo C1-C3) opcionalmente substituted con -OH o -O-alquilo C1-C3; R2 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con 1-3 R21; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; con la condición de que R2 no sea una piridazina o una piridazinona sustituida o no sustituida; R8 es F, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3; R9, en cada aparición, es independientemente F, Cl, Br, alquilo C1-C4 o alcoxilo C1-C4; R20, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OR21, -NR23R24, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, (=O), -C(=O)R25, -C(=O)OR25, -OC(=O)R25, -OC(=O)NR23R24, -C(=O)NR21R24, -NRC(=O)NR23R24, -NR27C(=O)R25, -NR21C(=O)OR21, -NR27C(=S)R25, -SR25, -S(=O)R25, -S(=O)2R25, -S(=O)2NR23R24, -NR27SR25, -NR27S(=O)R25, -NR27S(=O)2R25, metilendioxilo, etilendioxilo, propilendioxilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; R21, en cada aparición, es independientemente H, haloalquilo C1-C4, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con 1-3 R22; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R22; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; R22, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br, -I, -alcoxilo C1-C6, fenilo, -NR23R24, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, - CHF2, -CH2F, (=O), -C(=O)R28, -C(=O)OR28, -OC(=O)R28, -OC(=O)NR23R24, -C(=O)N23R24, -NR27C(=O)N23R24, -N27C(=O)R21, -NR27C(=O)OR28, -NR27C(=S)R28, -SR28, -S(=O)R28, -S(=O)2R28, -S(=O)2NR23R24, -NR27SR28, -NR27S(=O)R28, -NR27S(=O)2R28 y cicloalquilo C3-C7; R23 y R24 , en cada aparición, se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente

sustituido con 1-3 R31; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; o, R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno y, opcionalmente, un segundo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; R25, en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, -(alquil C1-C3)arilo C6-C10; arilo C6-C10; cicloalquilo C3-C7; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S; o sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2; R27, en cada aparición, es independientemente H o alquilo C1-C3; R28, en cada aparición, es independientemente H o alquilo C1-C3; R29, en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-C3 o -C(=O)CH3; R30, en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, =O, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, -C(=O)N(R32)2, -NHC(=O)N(R32)2 o -S(=O)2R32, R31, en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, =O, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, -C(=O)N(R32)2, -NHC(=O)N(R32)2, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con1-3 R30; o un sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2; R32, en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-C3 o alcoxilo C1-C3; n es 0, 1, 2 ó 3; y z es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6.
2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórmula (II):

o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y1 es -CH= o -N=; e Y2=Y3 es -C(X)=CH- o -CH=C(X)-.
3.

El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que W es –CH2-O- o –CH2-CH2-.
4.

El compuesto de la reivindicación 1, en el que la suma de m y k es 1.
5.

El compuesto de la reivindicación 1, en el que la suma de m y k es 2.
6.

El compuesto de la reivindicación 1, en el que W es –O-, –CH2-O-, –CH2-CH2- o –CH2-CH2-O-.
7.

El compuesto de la reivindicación 1, en el que z es 0.
8.

El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórmula (II):

o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórmula (III):

o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y2=Y3 es -C(X)=CH- o - CH=C(X)-.
10.

El compuesto de la reivindicación 9, en el que W es –CH2-O- o –CH2-CH2-.
11.

El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórmula (III):

10 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórmula (IV):

o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente 15 aceptable del mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 12 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

W es -O-, -CH2-O-, -C(= O)-CH2-, -C(OH)-CH2-, -CH2-CH2- o-CH2-CH2-O-, R23, en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, metilo, etilo y propilo; y

20 R24, en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho

25 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno y, opcionalmente, un segundo heteroátomo seleccionado entre
14.

El compuesto de la reivindicación 13 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que W es -CH2-O- o -CH2-CH2-.
15.

El compuesto de la reivindicación 13 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es R2, -OR2, -OCH2-R2, -OCH(OH)-R2, -OCH(OCH3)-R2, -(CH2-CH= CH-CH2)-R2,-O-(CH2-CH=CH-CH2)-R2, -NR29R2, -N(R29)CH2-R2, -CH2NR29R2, -NR29C(=O)R2, -NR29C(= O)CH2-R2 o - NR29C(= O)NHR2.
16.

El compuesto de la reivindicación 12 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

W es -CH2-O- o -CH2-CH2-; X es R2, -OR2, -OCH2-R2, -NR29R2, -N(R29)CH2-R2, - CH2NR29R2, - NR29C(= O)R2, -NR29C(= O)CH2-R2 o -NR29C(=O)NHR2; R2 se selecciona del grupo que consiste en: fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros seleccionado entre benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, 1H-indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo y tienilo, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros seleccionado entre azetidinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, 1,4-diazapinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 3H-benzooxazolilo, imidazolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirazolopiridinilo, tetrahidro-1,3a,7-triaza-azulenilo y tetrahidrofurano, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; R9, en cada aparición, es independientemente, F o Cl; R20, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -OR21, -NR23R24, -CN, -CF3, (=O), -C(=O)R25 -C(= O)OR25, -OC(=O)R25, -OC(=O)NR23R24, -C(=O)NR23R24, -NR27C(=O) NR23R24, -NR27C(=O)R25, -NR27C(= O)OR25, -NR27C(=S)R25, -SR25, -S(= O)R25, -S(=O)2R25, -S(=O)2NR23R24, -NR27SR25, -NR27S(=O)R25, -NR27S(=O)2R25, metilo, etilo, propilo, butilo, etilendioxilo, metilo sustituido con R31; fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado entre oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros seleccionado entre dihidro-oxazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; R21, en cada aparición, es independientemente H, -CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxietilo, ciclopropilmetilo, fenilo o piridilo; R22, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, -NR23R24, -NHOH, -NO2, -CN, - CF3, -CHF2, -CH2F, (=O), -C(=O)R28, -C(=O)OR28, -OC(=O) R28, - OC(=O)NR23R24, -C(=O)NR23R24, -NR27C(=O)NR23R24, -NR27C(=O)R28, -NR27C(=O)OR28, -NR27C(=S)R28, -SR28, -S(= O)R28, -S(=O)2R28, -S(=O)2NR23R24, -NR27SR28, -NR27S(=O)R28 y -NR27S(=O)2R28; R23, en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, metilo, etilo y propilo; R24, en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, butilo, hidroxietilo, metoxietilo, etoxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros seleccionado entre morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, estando dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros seleccionado entre azetidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, estando dicho anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; R25, en cada aparición, es independientemente H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolinilo y furanilo; R27, en cada aparición, es independientemente H o metilo; R28, en cada aparición, es independientemente H o metilo; R29, en cada aparición, es independientemente H, metilo, etilo o-C(=O)CH3; R30, en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -OH, =O, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, CF3, -C(=O)N(R32)2, NHC(=O)N(R32)2 o -S(= O)2CH3; R31, en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -OH, =O, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, CF3, -C(=O) N(R32)2, -NHC(=O)N(R32)2, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; o tetrahidrofuranilo; R32, en cada aparición, es independientemente H o metilo; n es 0, 1 ó 2; y z es 0 ó 1.
17. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórmula (IV):

o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

W es -O-, -CH2-O-, -C(= O)-CH2-, -C(OH)-CH2-, -CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-; R2 se selecciona del grupo que consiste en: C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R20; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; con la condición de que R2 no sea un anillo de piridazinona sustituido o no sustituido o un anillo de piridazina sustituido o no sustituido; R23, en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, metilo, etilo y propilo; R24, en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno y, opcionalmente, un segundo heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30.
18. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórmula (V):

o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. El compuesto de la reivindicación 18 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

W es -O-, -CH2-O-, -C(= O)-CH2-, -C(OH)-CH2-, -CH2-CH2- o -CH2-CH2-O-; R23, en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, metilo, etilo y propilo; y R24, en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 R31; cicloalquilo C3-C7; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S, SO y SO2, estando dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a
20.

El compuesto de la reivindicación 19 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que W es -CH2-O- o -CH2-CH2-.
21.

El compuesto de la reivindicación 20 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es R2, -OR2, -OCH2-R2, -OCH(OH)-R2, -OCH(OCH3)-R2, -(CH2-CH=CH-CH2)-R2, -O-(CH2-CH=CH-CH2)-R2, -NR29R2, -N(R29)CH2-R2, -CH2NR29R2, -NR29C(=O)R2, -NR29C(=O)CH2-R2 o - NR29C(=O)NHR2.
22.

El compuesto de la reivindicación 21 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R8 es H.
23.

El compuesto de la reivindicación 18 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

W es -CH2-O- o -CH2-CH2-; X es R2, -OR2, -OCH2-R2, -NR29R2, -N(R29)CH2-R2, -CH2NR29R2, NR29C(=O)R2, -NR29C(=O)CH2-R2 o -NR29C(=O)NHR2; R2 se selecciona del grupo que consiste en: fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros seleccionado entre benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, 1H-indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo y tienilo, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; y sistema de anillos heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros seleccionado entre azetidinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, 1,4-diazapinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 3H-benzooxazolilo, imidazolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirazolopiridinilo, tetrahidro-1,3a,7-triaza-azulenilo y tetrahidrofurano, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R20; R9, en cada aparición, es independientemente, F o Cl; R20, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -OR21, -NR23R24, -CN, -CF3, (=O), -C(=O)R25, -C(=O)OR25, -OC(=O)R25, -OC(=O)NR23R24, -C(=O)NR23R24, -NR27C(=O)NR23R24, -NR27C(-O)R25, -NR27C(=O)OR25, -NR27C(=S)R25, -SR25, -S(=O)R25, -S(=O)2R25, -S(=O)2NR23R24, -NR27SR25, -NR27S(=O)R25, -NR27S(=O)2R25, metilo, etilo, propilo, butilo, etilendioxilo, metilo sustituido con R31; fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; y sistema de anillos heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado entre oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros seleccionado entre dihidrooxazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; R21, en cada aparición, es independientemente H, -CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxietilo, ciclopropilmetilo, fenilo o piridilo; R22, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -F, -Cl, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, -NR23R24, -NHOH, -NO2, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, (=O), -C(=O)R28, -C(=O)OR28, -OC(=O)R28,

-OC(=O)NR23R24, -C(=O)NR23R24, -NR27C(=O)NR23R24, -NR27C(=O)R28, -NR27C(=O)OR28, -NR27C(=S)R28, -SR28, -S(=O)R28, -S(=O)2R28, -S(=O)2NR23R24, -NR27SR28, -NR27S(=O)R28 y -NR27S(=O)2R28; R23, en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, metilo, etilo y propilo; R24, en cada aparición, se selecciona cada uno independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, butilo, hidroxietilo, metoxietilo, etoxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros seleccionado entre morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, estando dicho heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30;

o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros seleccionado entre azetidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, estando dicho anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; R25, en cada aparición, es independientemente H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolinilo y furanilo; R27, en cada aparición, es independientemente H o metilo; R28, en cada aparición, es independientemente H o metilo; R29, en cada aparición, es independientemente H, metilo, etilo o -C(=O)CH3; R30, en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -OH, =O, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, CF3, -C(=O)N(R32)2, -NHC(=O)N(R32)2 o -S(= O)2CH3; R31, en cada aparición, es independientemente H, -F, -Cl, -OH, = O, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, CF3, -C(=O) N(R32)2, -NHC(=O)N(R32)2, fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R30; o tetrahidrofuranilo; R32, en cada aparición, es independientemente H o metilo; y

n es 0 ó 1.
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

5 25. Un compuesto de la reivindicación 1 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en narcolepsia o trastorno del sueño y la vigilia, trastorno de la conducta alimentaria, trastorno de la alimentación, obesidad, trastorno de la cognición, trastorno del estado de alerta, trastorno de la memoria, trastorno del estado de ánimo, alteración de la atención, trastorno de déficit de atención con

10 hiperactividad (TDAH), enfermedad de Alzheimer/demencia, esquizofrenia, dolor, estrés, migraña, mareo por movimiento, depresión, trastorno psiquiátrico, epilepsia, trastorno gastrointestinal, trastorno respiratorio, inflamación e infarto de miocardio.
26. El compuesto para un uso según lo reivindicado en la reivindicación 25, en el que el trastorno es narcolepsia o trastorno del sueño y la vigilia.

15 27. El compuesto para un uso según lo reivindicado en la reivindicación 25, en el que el trastorno es trastorno de déficit de atención con hiperactividad.
28. El compuesto para un uso según lo reivindicado en la reivindicación 25, en el que el trastorno es trastorno de la cognición.
29. Un compuesto de la reivindicación 1 o una forma estereoisómera, mezcla de formas estereoisómeras, una forma 20 de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la fabricación de un medicamento.