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ES2385118T3 - Derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina como inmunomoduladores, su preparación y uso como medicamentos - Google Patents

Derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina como inmunomoduladores, su preparación y uso como medicamentos Download PDF

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ES2385118T3
ES2385118T3 ES08773585T ES08773585T ES2385118T3 ES 2385118 T3 ES2385118 T3 ES 2385118T3 ES 08773585 T ES08773585 T ES 08773585T ES 08773585 T ES08773585 T ES 08773585T ES 2385118 T3 ES2385118 T3 ES 2385118T3
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ES
Spain
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nr7r8
ring
cyano
alkyl
mmol
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ES08773585T
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English (en)
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Duy Nguyen
Arne Von Bonin
Michael Haerter
Hartmut Schirok
Anne Mengel
Oliver Von Ahsen
Martina SCHÄFER
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Abstract

Compuestos de fórmula general (I) **Fórmula**en la queR1 representa(i) un anillo arilo o heteroarilo mono- o polisustituido opcionalmente sustituido idéntica o diferentementecon hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C(O)-R11, -NR6-C(O)-OR11, -NR6-C(O)-NR7R8, -NR7-SO2-R11, ciano,halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo quetiene 3 a 8 átomos anulares, o(ii) un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, opcionalmente mono- opolisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C(O)R11, -NR6-C(O)-OR11, -NR6-C(O)-NR7R8, -NR6-SO2-R11, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6,cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo, o(iii) un cicloalquilo de C3-C8 o un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares y opcionalmentemono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C(O)-R11, -NR6-C(O)-OR11, -NR6-C(O)-NR7R8, -NR6-SO2-R11, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares,R2 representa(i) hidrógeno,(ii) hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, -CF3, -OCF3, -C(O)OR11, -C(O)OH, -C(O)NR7R8, -C(S)NR7R8, -NR7R8,-NR6-C(O)-R11, -NR6-C(O)-OR11, -NR6-C(O)-NR7R8, -NR6-SO2-R11, o(iii) un radical alquilo de C1-C6 o alcoxi de C1-C6 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica odiferentemente con halógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-C6, -CF3, -OCF3 o -NR7R8, o(iv) un anillo cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente conhalógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-C6, -CF3, -OCF3, -NR7R8 y/o alquilo de C1-C6,R3 representaun radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, un cicloalquilo de C3-C7 o un anilloarilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos, o un anillo heteroarilo monocíclico, en cada caso élmismo opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -C(O)OR11, -C(O)NR7R8, -NR7R8, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6, -OCF3 y/o alquilo de C1-C6,R4 representahidrógeno, -SO2R11,-C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR7R8, -C(S)OR11, -C(S)NR7R8 o -R11,X, Y independientemente entre sí, representan -O- o el grupo -NR5-,A representa(i) un enlace, o(ii) un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente conhidroxilo, -NR7R8, -NR6-C(O)-R11, -C(O)NR7R8, -NR6-C(O)-OR11, -NR6-C(O)-NR7R8, -NR6-SO2-R11,ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterocicliloque tiene 3 a 8 átomos anulares.

Description

Derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina como inmunomoduladores, su preparación y uso como medicamentos
La presente invención se refiere a derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina, a procedimientos para su preparación, y a su uso como un medicamento para el tratamiento de diversas enfermedades.
Antecedentes biológicos
Un sistema inmunitario sobrerreactivo es corresponsable de numerosas enfermedades inflamatorias crónicas, tales como, por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, asma y esclerosis múltiple. Dada la liberación incrementada de citocinas proinflamatorias, se produce daño a las estructuras tisulares endógenas. La interacción del sistema inmunitario innato y adaptativo es de importancia central en este contexto (Akira et al., 2001). La modulación del sistema inmunitario mediante sustancias que interfieren con la activación de células del sistema inmunitario innato y/o del sistema inmunitario adaptativo tiene una acción antiinflamatoria, y de este modo puede atenuar el fenotipo patológico en las enfermedades mencionadas a título de ejemplo antes.
La inmunidad innata se basa en el hecho de que los microorganismos tales como bacterias y virus tienen ciertas características inherentes por medio de las cuales son reconocidos por el sistema inmunitario y subsiguientemente se activa. Se reconocen ciertos patrones moleculares asociados con patógenos (PAMPs). Los PAMPs son reconocidos por los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que también incluyen receptores de tipo toll (TLR) (Janeway y Medzhitov, 2002). Los TLRs son homólogos de la proteína receptora toll de Drosophila. Los seres humanos tienen diez TLRs diferentes. TLR uno y seis son correceptores para TLR2. TLR2 reconoce, entre otros, lipoproteínas y lipopéptidos. TLR3 reconoce ARN bicatenario. TLR4 reconoce, entre otros, LPS de bacterias gramnegativas, y ácido lipoteicoico de bacterias grampositivas. TLR5 reconoce flagelina. TLR9 reconoce los motivos CpG en DANN bacteriano (O’Neill, 2006). Los correceptores pueden modificar además las capacidades de reconocimiento de los TLRs (Jiang et al., 2005).
IL-1/-18, Transducción de señal de TLR
Los TLRs están relacionados con receptores de citocinas IL-1/IL-18 en la transmisión de señales. IL-1 (“pirógeno endógeno”) estimula fuertemente la inflamación e induce fiebre. Los miembros de la superfamilia IL-1R/TLR tienen un dominio TIR (receptor toll/IL1). El dominio TIR tiene una longitud de aproximadamente 200 aminoácidos, y contiene tres motivos de secuencias conservados. Las proteínas que poseen los dominios TIR se unen por medio de una interacción proteína-proteína (O’Neill et al., 2005). La subclase uno (familia IL-1R) contiene tres dominios de tipo Ig; el receptor es un heterodímero. Estos incluyen los receptores uno y dos de IL-1, el correceptor IL-1RAcP y las proteínas correspondientes del sistema IL-18. La subclase dos (familia de TLR) contiene motivos ricos en leucina. Los receptores de tipo toll forman homo- o heterodímeros.
Tras la activación del TLR o de los receptores de IL-1, -18 mediante los ligandos apropiados, se pone en movimiento una cascada de señales de múltiples etapas. El complejo de TLR o del receptor de IL-1/-18 interacciona con la proteína adaptadora MyD88 por medio de contactos TIR/TIR. La cinasa receptora asociada a IL-1 (IRAK-1) tiene normalmente una unión Tollip (proteína que interactúa con toll), que probablemente actúa como una molécula de alivio (“silenciadora”). IRAK/Tollip se unen al complejo activo TLR/IL-1R. MyD88 desplaza a Tollip, con lo que se activan IRAK1 e IRAK4, muy probablemente como un dímero mediante transfosforilación. IRAK activa abandona el receptor y se une en el citoplasma a la molécula adaptadora TRAF (Barton y Medzhitov, 2003). Por medio de TRAF, se ubiquitinilan otras proteínas. Por medio de un mecanismo desconocido, Ub-TRAF conduce a la autofosforilación de la S/T cinasa TAK1 (una MAP cinasa cinasacinasa). TAK1 fosforila I!B (activación de NF-!B) y MKK6. Esta última es responsable de la activación de las MAP cinasas p38 y JNK. NF-!B se ha identificado como un factor nuclear para la expresión de la cadena ligera kappa de anticuerpos en células B, pero también está implicado en la regulación de muchos otros genes. NF-!B es retenido en el citoplasma en el estado inactivo, donde está unido al inhibidor I!B (Deng et al., 2000). La fosforilación de I!B provoca que el inhibidor I!B se degrade proteolíticamente, y el factor de transcripción puede migrar al núcleo. NF-!B es un heterodímero de las subunidades p65 (Rel) y p50 (Bäuerle y Henkel, 1994). Hay un número de miembros de esta familia que pueden interaccionar de diferentes maneras. NF-!B por sí mismo no puede inducir la transcripción. Para la activación génica, son necesarios coactivadores transcripcionales, tales como, por ejemplo, p300 o CBT (Akira y Takeda, 2004).
Las estructuras de las siguientes solicitudes de patentes forman la técnica anterior estructuralmente obvia:
En las siguientes solicitudes de patentes se mencionan derivados de quinazolina sustituida con benciloxi: WO 2006/076246 (Inhibidores de serina proteasas), US 5962458 (Inhibidores de tirosina cinasa receptoras de VEGF), US 6593333 (Inhibidores de p38 cinasa), US 7081461 (Inhibidores de Aurora 2 cinasa), WO 2004/105765 (Inhibidores de tirosina cinasas receptoras), WO 2004/94410 (Inhibidores de Aurora A y/o Aurora B cinasa). Sin embargo, no se describen los sustituyentes de sulfoximina para el radical benciloxi. Los derivados de quinazolina sustituida con alcoxi se mencionan en las siguientes solicitudes de patentes: US 2006/0142570 (Inhibidores de cinasa), WO 2006/066795 (Inhibidores de cinasa), US 2005/101617 (Inhibidores de ERB2 y EGFR), WO 2005/013998 (Inhibidores de tirosina cinasa receptora de VEGF), WO 2004/046101 (Inhibidores de ERB2 y EGFR), WO 2003/082831 (Inhibidores de tirosina cinasa receptora de ERB), WO 2001/077085 (Inhibidores de tirosina cinasa receptora de VEGF), WO 2000/047212 (Inhibidores de tirosina cinasa receptora de VEGF), WO 98/13354 (Inhibidores de tirosina cinasa receptora de VEGF), WO 97/30035 (Inhibidores de tirosina cinasa receptora de VEGF). Sin embargo, no se describen los sustituyentes de sulfoximina para el radical alcoxi.
Partiendo de esta técnica anterior, el objeto de la presente invención consiste en preparar estructuras adicionales para terapia, en particular para inmunomodulación.
El objeto se logra mediante compuestos sustituidos con sulfoximina de la fórmula general (I),
10 en la que R1 representa
(i) un anillo arilo o heteroarilo mono- o polisustituido opcionalmente sustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C(O)-R12, -NR6-C(O)-OR11, -NR6-C(O)-NR7R8, -NR7-SO2-R11, ciano,
15 halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3,-CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares, o
(ii) un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C(O)R11, -NR6-C(O)-OR11, -NR6C(O)-NR7R8, -NR6-SO2-R11, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6,
20 cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares, o
(iii) un cicloalquilo de C3-C8 o un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares y opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C(O)-R11, -NR6-C(O)-OR11, -NR6-C(O)-NR7R8, -NR6-SO2-R11, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares,
25 R2 representa
(i)
hidrógeno,
(ii)
hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, -CF3, -OCF3, -C(O)OR11, -C(O)OH, -C(O)NR7R8, -C(S)NR7R8, -NR7R8, -NR6-C(O)-R11, -NR6-C(O)-OR11, -NR6-C(O)-NR7R8, -NR6-SO2-R11, o
(iii) un radical alquilo de C1-C6 o alcoxi de C1-C6 opcionalmente mono-o polisustituido idéntica o 30 diferentemente con halógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-C6, -CF3, -OCF3 o -NR7R8, o
(iv) un anillo cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con halógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-C6, -CF3, -OCF3, -NR7R8 y/o alquilo de C1-C6,
R3 representa
un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, un cicloalquilo de C3-C7 o un anillo
35 arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos, o un anillo heteroarilo monocíclico, en cada caso él mismo opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -C(O)OR11, C(O)NR7R8, -NR7R8, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6, -OCF3 y/o alquilo de C1-C6,
R4 representa
hidrógeno, -SO2R11,-C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR7R8, -C(S)OR11, -C(S)NR7R8 o -R11,
X, Y independientemente entre sí, representan -O- o el grupo -NR5-, A representa
(i)
un enlace, o
(ii)
un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con
5 hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C(O)-R11, -C(O)NR7R8, -NR6-C(O)-OR11, -NR6-C(O)-NR7R8, -NR6-SO2-R11, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares,
n representa 1-6,
R5 representa
10 (i) hidrógeno,
(ii) un radical alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8 o un anillo arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos o un anillo heteroarilo, o
(iii) -C(O)-alquilo de (C1-C6), -C(O)-fenilo, o -C(O)-bencilo,
estando (ii) y (iii) opcionalmente mono- o polisustituidos idéntica o diferentemente con hidroxilo, 15 NR9R10, ciano, halógeno, —CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3
o, si X representa -NR5-, alternativamente
X, R1 y R5 forman juntos un anillo de 3 a 8 miembros que opcionalmente, además del átomo de nitrógeno, contiene uno o más heteroátomos adicionales, está opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, -C(O)R11, -SO2R11, halógeno o el grupo
20 NR8R9, opcionalmente contiene 1 a 3 dobles enlaces y/o está opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -C(O)-,
R6 representa hidrógeno o un radical alquilo de C1-C6,
R7 y R8 representan, independientemente entre sí,
(i) hidrógeno y/o
25 (ii) un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8 y/o un anillo arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares y/o un anillo heteroarilo,
están opcionalmente mono- o polisustituidos idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR9R10, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3, o
R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo de 5 a 7 miembros, que opcionalmente, además del 30 átomo de nitrógeno, contiene 1 ó 2 heteroátomos más y que puede estar mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR9R10, ciano, halógeno, -CF3, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3,
R9 y R10 independientemente entre sí, representan hidrógeno o un radical alquilo de C1-C6 que está opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo,
R11
representa un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, un cicloalquilo de C3-C8 o
35 un anillo arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares o un anillo heteroarilo, en cada caso, opcionalmente él mismo mono-o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, -NR7R8, alquilo de C1-C6, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3,
y sus sales, diastereómeros y enantiómeros. Las siguientes definiciones son la base de la invención:
40 Alquilo de Cn: Radical hidrocarbonado saturado, de cadena lineal o ramificado, monovalente, que tiene n átomos de carbono. Un radical alquilo de C1-C6 comprende, entre otros, por ejemplo: metilo-, etilo-, propilo-, butilo-, pentilo-, hexilo-, iso-propilo-, iso-butilo-, sec-butilo, terc-butilo-, iso-pentilo-,
2-metilbutilo-, 1-metilbutilo-, 1-etilpropilo-, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo-, 1,1-dimetilpropilo-, 4-metilpentilo-,
3-metilpentilo-, 2-metilpentilo-, 1-metilpentilo-, 2-etilbutilo-, 1-etilbutilo-, 3,3-dimetilbutilo-, 2,2-dimetilbutilo-, 1,1-dimetilbutilo-, 2,3-dimetilbutilo-, 1,3-dimetilbutilo-, 1,2-dimetilbutilo-.
Se prefiere un radical metilo, etilo, propilo o isopropilo.
Alquenilo de Cn:
Radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado, monovalente, que tiene n átomos de carbono y al menos un doble enlace.
Un radical alquenilo de C2-C6 comprende, entre otros, por ejemplo:
vinilo-, alilo-, (E)-2-metilvinilo-, (Z)-2-metilvinilo-, homoalilo-, (E)-but-2-enilo-, (Z)-but-2-enilo-, (E)-but-1-enilo-, (Z)-but-1-enilo-, pent-4-enilo-, (E)-pent-3-enilo-, (Z)-pent-3-enilo-, (E)-pent-2-enilo-, (Z)-pent-2-enilo-, (E)-pent-1-enilo-, (Z)-pent-1-enilo-, hex-5-enilo-, (E)-hex-4-enilo-, (Z)-hex-4-enilo-, (E)-hex-3-enilo-, (Z)-hex-3-enilo-, (E)-hex-2-enilo-, (Z)-hex-2-enilo-, (E)-hex-1-enilo-, (Z)-hex-1-enilo-, isopropenilo-, 2-metilprop-2-enilo-, 1-metilprop-2-enilo-, 2-metilprop-1-enilo-, (E)-1-metilprop-1-enilo-, (Z)-1-metilprop-1-enilo-, 3-metilbut-3-enilo-, 2-metilbut-3-enilo-, 1-metilbut-3-enilo-, 3-metilbut-2-enilo-, (E)-2-metilbut-2-enilo-, (Z)-2-metiIbut-2-enilo-, (E)-1-metilbut-2-enilo-, (Z)-1-metilbut-2-enilo-, (E)-3-metilbut-1-enilo-, (Z)-3-metilbut-1-enilo-, (E)-2-metilbut-1-enilo-, (Z)-2-metilbut-1-enilo-, (E)-1-metilbut-1-enilo-, (Z)-1-metilbut-1-enilo-, 1,1-dimetilprop-2-enilo-, 1-etilprop-1-enilo-, 1-propilvinilo-, 1-isopropilvinilo-, 4-metilpent-4-enilo-, 3-metilpent-4-enilo-, 2-metilpent-4-enilo-, 1-metilpent-4-enilo-, 4-metilpent-3-enilo-, (E)-3-metilpent-3-enilo-, (Z)-3-metilpent-3-enilo-, (E)-2-metilpent-3-enilo-, (Z)-2-metilpent-3-enilo-, (E)-1-metilpent-3-enilo-, (Z)-1-metilpent-3-enilo-, (E)-4-metilpent-2-enilo-, (Z)-4-metilpent-2-enilo-, (E)-3-metilpent-2-enilo-, (Z)-3-metilpent-2-enilo-, (E)-2-metilpent-2-enilo-, (Z)-2-metilpent-2-enilo-, (E)-1-metilpent-2-enilo-, (Z)-1-metilpent-2-enilo-, (E)-4-metilpent-1-enilo-, (Z)-4-metilpent1-enilo-, (E)-3-metilpent-1-enilo-, (Z)-3-metilpent-1-enilo-, (E)-2-metilpent-1-enilo-, (Z)-2-metilpent-1-enilo-, (E)-1-metilpent-1-enilo-, (Z)-1-metilpent-1-enilo-, 3-etilbut-3-enilo-, 2-etilbut-3-enilo-, 1-etilbut-3-enilo-, (E)-3-etilbut-2-enilo-, (Z)-3-etilbut-2-enilo-, (E)-2-etilbut-2-enilo-, (Z)-2-etilbut-2-enilo-, (E)-1-etilbut-2-enilo-, (Z)-1-etil-but-2-enilo-, (E)-3-etilbut-1-enilo-, (Z)-3-etilbut-1-enilo-, 2-etilbut-1-enilo-, (E)-1-etilbut-1-enilo-, (Z)-1-etilbut-1-enilo-, 2-propilprop-2-enilo-, 1-propilprop-2-enilo-, 2-isopropilprop-2-enilo-, 1-isopropilprop-2-enilo-, (E)-2-propilprop-1-enilo-, (Z)-2-propilprop-1-enilo-, (E)-1-propilprop-1-enilo-, (Z)-1-propilprop-1-enilo-, (E)-2-isopropilprop-1-enilo-, (Z)-2-isopropilprop-1-enilo-, (E)-1-isopropilprop-1-enilo-, (Z)-1-isopropilprop-1-enilo-, (E)-3,3-dimetilprop-1-enilo-, (Z)-3,3-dimetilprop-1-enilo-, 1-(1,1-dimetiletil)etenilo.
Se prefiere un radical vinilo o alilo.
Alquinilo de Cn:
Radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado, monovalente, que tiene n átomos de carbono y al menos un triple enlace.
Un radical alquinilo de C2-C6 comprende, entre otros, por ejemplo:
etinilo-, prop-1-inilo-, prop-2-inilo-, but-1-inilo-, but-2-inilo-, but-3-inilo-, pent-1-inilo-, pent-2-inilo-, pent-3-inilo-, pent-4-inilo-, hex-1-inilo-, hex-2-inilo-, hex-3-inilo-, hex-4-inilo-, hex-5-inilo-, 1-metilprop-2-inilo-, 2-metilbut-3-inilo-, 1-metilbut-3-inilo-, 1-metilbut-2-inilo-, 3-metilbut-1-inilo-, 1-etilprop-2-inilo-, 3-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-4-inilo-, 1-metilpent-4-inilo-, 2-metilpent-3-inilo-, 1-metilpent-3-inilo-, 4-metilpent-2-inilo-, 1-metilpent-2-inilo-, 4-metilpent-1-inilo-, 3-metilpent-1-inilo-, 2-etilbut-3-inilo-, 1-etilbut-3-inilo-, 1-etilbut-2-inilo-, 1-propilprop-2-inilo-, 1-isopropilprop-2-inilo-, 2,2-dimetilbut-3-inilo-, 1,1-dimetilbut-3-inilo-, 1,1-di-metilbut-2-inilo-o un 3,3-dimetilbut-1-inilo-.
Se prefiere un radical etinilo-, prop-1-inilo-o prop-2-inilo-.
Cicloalquilo de Cn:
Radical hidrocarbonado cíclico, monovalente, que tiene n átomos de carbono.
El anillo cicloalquilo de C3-C7 comprende:
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Se prefiere un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Alcoxi de Cn:
Radical alquiléter de Cn de cadena lineal o ramificado de la fórmula –OR, con R = alquilo.
Arilo
Arilo es un sistema anular aromático, monovalente, sin un heteroátomo.
Arilo de C6 es igual a fenilo. Arilo de C10 es igual a naftilo. Excepto que se establezca de otro modo, arilo comprende sólo fenilo y naftilo. Se prefiere fenilo. Heteroátomos Heteroátomos se han de entender como átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Heteroarilo Heteroarilo es un sistema anular aromático, monovalente, que tiene al menos un heteroátomo diferente de un
carbono. Los heteroátomos que pueden aparecer son átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre. La valencia de enlace puede estar en cualquier átomo de carbono aromático deseado, o sobre un átomo de nitrógeno.
Excepto que se señale de otro modo, heteroarilo comprende sólo anillos monocíclicos y bicíclicos. Un anillo heteroarílico monocíclico según la presente invención tiene 5 ó 6 átomos anulares. Anillos heteroarílicos que tienen 5 átomos anulares comprenden, por ejemplo, los anillos: tienilo, tiazolilo, furanilo,
pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo y tiadiazolilo.
Anillos heteroarílicos que tienen 6 átomos anulares comprenden, por ejemplo, los anillos: piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Un anillo heteroarílico bicíclico según la presente invención tiene 9 ó 10 átomos anulares. Anillos heteroarílicos que tienen 9 átomos anulares comprenden, por ejemplo, los anillos: ftalidilo, tioftalidilo, indolilo,
isoindolilo, indazolilo, benzotiazolilo, indolonilo, isoindolonilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzoxazolilo, azocinilo, indolizinilo, purinilo. Anillos heteroarílicos que tienen 10 átomos anulares comprenden, por ejemplo, los anillos: isoquinolinilo-, quinolinilo, benzoxazinonilo-, ftalazinonilo, quinolonilo-, isoquinolonilo-, quinazolinilo-, quinoxalinilo-, cinolinilo-, ftalazinilo-, 1,7
o 1,8-naftiridinilo-, quinolinilo-, isoquinolinilo-, quinazolinilo- o quinoxalinilo-. Se prefieren los anillos heteroarílicos monocíclicos que tienen 5 ó 6 átomos anulares. Heterociclilo Heterociclilo, dentro del significado de la invención, es un heteroarilo completamente hidrogenado (heteroarilo
completamente hidrogenado = heterociclilo saturado), es decir, un sistema anular no aromático que tiene al menos un heteroátomo diferente de un carbono. Los heteroátomos que pueden aparecer son átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre. La valencia de enlace puede estar en cualquier átomo de carbono deseado, o sobre un átomo de nitrógeno.
El anillo heterociclilo que tiene 3 átomos anulares comprende, por ejemplo: aziridinilo. El anillo heterociclilo que tiene 4 átomos anulares comprende, por ejemplo: azetidinilo, oxetanilo. Los anillos heterociclilo que tienen 5 átomos anulares comprenden, por ejemplo, los anillos: pirrolidinilo,
imidazolidinilo, pirazolidinilo y tetrahidrofuranilo.
Los anillos heterociclilo que tienen 6 átomos anulares comprenden, por ejemplo, los anillos: piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y tiomorfolinilo. El anillo heterociclilo que tiene 7 átomos anulares comprende, por ejemplo: azepanilo, oxepanilo, [1,3]-diazepanilo,
[1,4]-diazepanilo. El anillo heterociclilo que tiene 8 átomos anulares comprenden, por ejemplo: oxocanilo, azocanilo. Excepto que se señale de otro modo, heterociclilo se refiere a anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares. Halógeno El término halógeno comprende flúor, cloro, bromo y yodo. Los compuestos de la fórmula general (I) forman un subgrupo preferido, en el que R1 representa
(i)
un anillo arilo o hetaroarilo opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -NR6-C(O)R11, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, o
(ii)
un radical alquilo de C1-C6 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -NR6-C(O)R11, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, o
5 (iii) un anillo cicloalquilo de C3-C8 o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares y opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6,
R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, -C(O)OR11, -C(O)OH, -C(O)NR7R8 o un radical alquilo de C1-C6 o alcoxi de C1-C6 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con halógeno, hidroxilo, 10 alcoxi de C1-C6, -CF3. -OCF3 o -NR7R8,
R3 representa un radical alquilo de C1-C6 o un anillo cicloalquilo de C3-C7, opcionalmente él mismo mono-o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -C(O)OR11, -C(O)NR7R8, -NR7R8, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6, -OCF3 y/o alquilo de C1-C6,
R4 representa hidrógeno, -SO2R11, -C(O)OR11, -C(O)NR7R8,
15 X representa el grupo -NR5-,
Y representa -O- o el grupo NR5,
A representa
(i)
un enlace o
(ii)
un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con
20 hidroxilo, -NR7R8, -C(O)NR7R8, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares,
n representa 1-5,
R5 representa hidrógeno, un radical alquilo de C1-C6, un anillo cicloalquilo de C3-C8 o -C(O)-alquilo de (C1-C6), en cada caso están opcionalmente mono-o polisustituidos idéntica o diferentemente con 25 hidroxilo, -NR9R10, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3,
R7 y R8 independientemente entre sí, representan
(i)
hidrógeno y/o
(ii)
un radical alquilo de C1-C6, un anillo cicloalquilo de C3-C8 y/o arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a
8 átomos anulares y/o un anillo heteroarilo, están opcionalmente mono- o polisustituidos idéntica o 30 diferentemente con hidroxilo, -NR9R10, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3,
R11
representa un anillo alquilo de C1-C3, cicloalquilo de C3-C8 o arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares o un anillo heteroarilo, en cada caso opcionalmente él mismo mono-o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, -NR7R8, alquilo de C1-C6, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3,
35 y sus sales, diastereómeros y enantiómeros. Los compuestos de la fórmula general (I) forman un subgrupo particularmente preferido, en el que R1 representa un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hidroxilo, o
representa un radial alquilo de C1-C6 o un anillo cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con -NR7R8 o alcoxi de C1-C6 40 R2 representa hidrógeno, halógeno, -C(O)OR11, -C(O)OH o un radical alcoxi de C1-C6, R3 representa un radical alquilo de C1-C3,
R4 representa hidrógeno, -SO2R11 o -C(O)OR11, X representa -NH-, Y representa -O-,
45 A representa un enlace o un anillo arilo,
n representa 1-4, R7 y R8 independientemente entre sí representan un radical alquilo de C1-C6 R11
representa un radical alquilo de C1-C3 o un anillo arilo, en cada caso opcionalmente él mismo sustituido con nitro, 5 y sus sales, diastereómeros y enantiómeros. Los compuestos de la fórmula general (I) forman un subgrupo igualmente particularmente preferido, en el que R1 representa
(i) un anillo fenilo o heteroarilo monocíclico opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR6-C(O)-R11, ciano, alquilo de C1-C6, o
10 (ii) un radical alquilo de C1-C6 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, alcoxi de C1-C6 y/o cicloalquilo de C3-C6, o
(iii) un anillo cicloalquilo de C3-C8. R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, -C(O)OR11, -C(O)OH, o un radical alcoxi de C1-C6, R3 representa un radical alquilo de C1-C6,
15 R4 representa hidrógeno, -SO2R11 o -C(O)OR11, X representa -NH-, Y representa -O-, o -NH-, A representa un enlace o un anillo fenilo o heteroarilo monocíclico, n representa 1-4,
20 R6 representa hidrógeno, R7 y R8 representan un radical alquilo de C1-C6, R11
representa un radical alquilo de C1-C6 o un anillo fenilo, en cada caso opcionalmente él mismo sustituido con nitro, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros. 25 En la fórmula general (I), R1 puede representar
(i)
un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8,-NR6-C(O)-R11,-NR6-C(O)-OR11,-NR6-C(O)-NR7R8,-NR7-SO2-R11, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3,-CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares, o
(ii)
un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, opcionalmente mono- o polisustituido
30 idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C(O)R11, -NR6-C(O)-OR11, -NR6-C(O)-NR7R8, -NR6-SO2-R11, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares, o
(iii) un anillo cicloalquilo de C3-C8 o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares, y opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C(O)-R11, -NR6-C(O)-OR11,
35 -NR6-C(O)-NR7R8, -NR6-SO2-R11, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares.
Preferiblemente, R1 representa
(i) un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -NR6-C(O)R11,-OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, o
40 (ii) un radical alquilo de C1-C6 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -NR6-C(O)R11, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, o
(iii) un anillo cicloalquilo de C3-C8 o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares, y opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6.
De forma particularmente preferible, R1 representa:
(i)
un anillo fenilo o heteroarilo monocíclico opcionalmente mono-o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR6-C(O)-R11, ciano, alquilo de C1-C6, o
(ii)
un radical alquilo de C1-C6 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, alcoxi de C1-C6 y/o cicloalquilo de C3-C6, o
(iii)
un anillo cicloalquilo de C3-C8.
De forma particularmente preferible, R1 representa también:
un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con hidroxilo, o un radical alquilo de C1-C6, o un anillo cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con -NR7R8 o alcoxi de C1-C6. En la fórmula general (I), R2 puede representar
(i)
hidrógeno,
(ii)
hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, -CF3, -OCF3, -C(O)OR11, -C(O)OH, -C(O)NR7R8, -C(S)NR7R8, -NR7R8, -NR6-C(O)-R11, -NR6-C(O)-OR11, -NR6-C(O)-NR7R8, -NR6-SO2-R11, o
(iii) un radical alquilo de C1-C6 o alcoxi de C1-C6 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con halógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-C6, -CF3, -OCF3 o -NR7R8, o
(iv) un anillo cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente mono-o polisustituido idéntica o diferentemente con halógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-C6, -CF3, -OCF3, -NR7R8 y/o alquilo de C1-C6.
Preferiblemente, R2 representa: hidrógeno, halógeno, ciano, -C(O)OR11, -C(O)OH, -C(O)NR7R8 o un radical alquilo de C1-C6 o alcoxi de C1-C6 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con halógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-C6, -CF3, -OCF3 o -NR7R8.
De forma particularmente preferible, R2 representa: hidrógeno, halógeno, ciano, -C(O)OR11, -C(O)OH o un radical alcoxi de C1-C6. De forma particularmente preferible, R2 representa también hidrógeno, halógeno, -C(O)OR11, -C(O)OH o un radical alcoxi de C1-C6. En la fórmula general (I), R3 puede representar un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, un anillo cicloalquilo de C3-C7 o arilo, un anillo
heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares, o un anillo heteroarilo monocíclico, en cada caso opcionalmente él mismo mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -C(O)OR11, -C(O)NR7R8, -NR7R8, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6, -OCF3 y/o alquilo de C1-C6.
Preferiblemente, R3 representa un radical alquilo de C1-C6 o un anillo cicloalquilo de C3-C7, opcionalmente él mismo mono- o polisustituido idéntica o
diferentemente con hidroxilo, -C(O)OR11, -C(O)NR7R8,-NR7R8, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6, -OCF3 y/o alquilo de C1-C6, De forma particularmente preferible, R3 representa un radical alquilo de C1-C3 En la fórmula general (I), R4 puede representar hidrógeno, -SO2R11,-C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR7R8, -C(S)OR11, -C(S)NR7R8 o -R11, Preferiblemente, R4 representa hidrógeno, -SO2R11, -C(O)OR11 o -C(O)NR7R8 De forma particularmente preferible, R4 representa: hidrógeno, -SO2R11 o -C(O)OR11
En la fórmula general (I), X e Y, independientemente entre sí, representan: -O- o el grupo -NR5-. Preferiblemente, X representa el grupo -NR5-. De forma particularmente preferible, X representa -NH-.
5 Preferiblemente, Y representa -O-, o el grupo -NR5-. De forma particularmente preferible, Y representa -O- o -NH-. De forma excepcionalmente preferible, Y representa -O-. En la fórmula general (I), A puede representar
(i) un enlace, o
10 (ii) un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C(O)-R11, -C(O)NR7R8, -NR6-C(O)-OR11, -NR6-C(O)-NR7R8, -NR6-SO2-R11, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares.
Preferiblemente, A representa:
15 (i) un enlace, o
(ii) un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente mono-o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares,
De forma particularmente preferible, A representa:
20 un enlace o un anillo fenilo o heteroarilo monocíclico. De forma particularmente preferible, A representa también: un enlace o un anillo fenilo. En la fórmula general (I), n puede representar 1-6. Preferiblemente, n representa 1-5.
25 De forma particularmente preferible, n representa 1-4. En la fórmula general (I), R5 puede representar
(i)
hidrógeno,
(ii)
un radical alquilo de C1-C6, un anillo cicloalquilo de C3-C8 o arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares o un anillo heteroarilo, o
30 (iii) -C(O)-alquilo de (C1-C6), -C(O)-fenilo, o -C(O)-bencilo, y (ii) y (iii) están opcionalmente mono-o polisustituidos idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR9R10, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3,
o, si X representa -NR5-, como alternativa
X, R1 y R5 forman juntos un anillo de 3 a 8 miembros que opcionalmente, además del átomo de nitrógeno,
35 contiene uno o más heteroátomos adicionales, está opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, -C(O)R11, -SO2R11, halógeno o el grupo – NR8R9, opcionalmente contiene 1 a 3 dobles enlaces y/o está opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -C(O)-,
Preferiblemente, R5 representa:
40 hidrógeno, un radical alquilo de C1-C6, un anillo cicloalquilo de C3-C8 o -C(O)-alquilo de (C1-C6), en cada caso están opcionalmente mono- o polisustituidos idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR9R10, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3.
En la fórmula general (I), R6 puede representar
hidrógeno o un radical alquilo de C1-C6. De forma particularmente preferible, R6 representa hidrógeno. En la fórmula general (I), R7 y R8, independientemente entre sí, pueden representar
(i)
hidrógeno y/o
(ii)
un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, un anillo cicloalquilo de C3-C8 y/o arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares y/o un anillo heteroarilo, están opcionalmente mono- o polisustituidos idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR9R10, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3, o
R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo de 5 a 7 miembros, que opcionalmente además del átomo de nitrógeno contiene 1 ó 2 heteroátomos adicionales, y que puede estar mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR9R10, ciano, halógeno, -CF3, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3.
Preferiblemente, R7 y R8, independientemente entre sí, representan:
(i)
hidrógeno y/o
(ii)
un radical alquilo de C1-C6, un anillo cicloalquilo de C3-C8 y/o arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8
átomos anulares y/o un anillo heteroarilo, están opcionalmente mono- o polisustituidos idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR9R10, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3.
De forma particularmente preferible, R7 y R8, independientemente entre sí, representan: un radical alquilo de C1-C6. En la fórmula general (I), R9 y R10, independientemente entre sí, representan: hidrógeno o un radical alquilo de C1-C6, que está opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con
hidroxilo, En la fórmula general (I), R11 puede representar para un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, un anillo cicloalquilo de C3-C8 o arilo, un
anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares or un anillo heteroarilo, en cada caso opcionalmente él mismo mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, -NR7R8, alquilo de C1-C6, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3.
Preferiblemente, R11 representa
un alquilo de C1-C3, un anillo cicloalquilo de C3-C8 o arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares o un anillo heteroarilo, en cada caso opcionalmente él mismo mono-o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, halógeno,
ciano, nitro, -NR7R8, alquilo de C1-C6, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3. De forma particularmente preferible, R11 representa: para un radical alquilo de C1-C3 o un anillo fenilo, en cada caso opcionalmente él mismo sustituido con nitro. Igualmente, todos los compuestos que resultan mediante cualquier combinación posible de los significados posibles,
preferidos y particularmente preferidos mencionados anteriormente de los sustituyentes se han de considerar como
cubiertos por la presente invención. Además, las realizaciones particulares de la invención consisten en compuestos que resultan mediante la combinación de los significados para los sustituyentes descritos directamente en los ejemplos.
Igualmente, las sales de los compuestos se han de considerar como cubiertas por la presente invención. La formulación de los compuestos según la invención, para dar preparaciones farmacéuticas, se lleva a cabo de una manera conocida per se, convirtiendo el compuesto o compuestos activos en la forma de administración deseada usando los excipientes habituales en galénica.
Los excipientes que se pueden usar aquí son, por ejemplo, vehículos, cargas, agentes disgregantes, aglutinantes, humectantes, lubricantes, absorbentes y adsorbentes, diluyentes, disolventes, codisolventes, emulsionantes, solubilizantes, correctores del sabor, colorantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, sales para cambiar la presión osmótica, o tampones. Se hace referencia aquí a Remington’s Pharmaceutical Science, 15ª ed., Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
Las formulaciones farmacéuticas pueden estar presentes
en forma sólida, por ejemplo como comprimidos, comprimidos recubiertos, píldoras, supositorios, cápsulas, sistemas transdérmicos, o
en forma semisólida, por ejemplo como ungüentos, cremas, geles, supositorios, emulsiones, o
en forma líquida, por ejemplo como disoluciones, tinturas, suspensiones o emulsiones.
Los excipientes dentro del significado de la invención pueden ser, por ejemplo, sales, sacáricos (mono-, di-, tri-, oligo-, y/o polisacáridos), proteínas, aminoácidos, péptidos, grasas, ceras, aceites, hidrocarburos y sus derivados, en los que los excipientes pueden ser de origen natural o se pueden obtener sintéticamente o de forma parcialmente sintética.
Los comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, pastillas, suspensiones, emulsiones
o disoluciones, en particular, son adecuados para la administración oral o peroral. Las suspensiones, emulsiones y especialmente las disoluciones, en particular, son adecuadas para la administración parenteral.
Teniendo en cuenta su acción antiinflamatoria y además su acción inmunosupresora, los compuestos de la fórmula general (I) según la invención se pueden usar para la administración local y sistémica como medicamentos para el tratamiento o profilaxis de los siguientes estados mórbidos en mamíferos y seres humanos:
(i)
Enfermedades pulmonares que implican procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: -Enfermedades pulmonares obstructivas crónicas de cualquier génesis, especialmente asma
bronquial -Bronquitis de génesis variable -Síndrome disneico del adulto (ARDS), síndrome disneico agudo -Bronquiectasia -Todas las formas de neumopatías respectivas, especialmente alveolitis alérgica, -Edema pulmonar, en particular alérgico -Sarcoidosis y granulomatosis, en particular enfermedad de Boeck
(ii)
Enfermedades reumáticas/enfermedades autoinmunitarias/enfermedades articulares, que implican procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: -Todas las formas de enfermedades reumáticas, en particular artritis reumatoide, fiebre reumática aguda, polimialgia reumática, enfermedad de Behcet -Artritis reactiva -Enfermedades inflamatorias de tejidos blandos de otra génesis -Síntomas artríticos en enfermedades articulares degenerativas (artrosis) -Vitíligo -Colagenosis de cualquier origen, por ejemplo lupus eritematosis sistémico, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis-síndrome de Sjögren, enfermedad de Still, Síndrome de Felty
-Sarcoidosis y granulomatosis -Reumatismo de tejidos blandos
(iii) Alergias y enfermedades pseudoalérgicas, que implican procesos inflamatorios y/o proliferativos:
-
Todas las formas de reacciones alérgicas, por ejemplo edema de Quincke, fiebre de heno, picadura de insectos, reacciones alérgicas a medicamentos, derivados sanguíneos, agentes de
contraste, etc., choque anafiláctico, urticaria, dermatitis alérgica y de contacto irritativa,
vasculopatías alérgicas
-Vasculitis alérgica
(iv)
Inflamación vascular (vasculitis)
5
-Panarteritis nudosa, arteritis temporal, fiebre nodal
-Poliarteritis nudosa
-Granulomatosis de Wegener
-Arteritis de células gigantes
(v)
Enfermedades dermatológicas que implican procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
10
-Dermatitis atópica (especialmente en niños)
-Todas las formas de eccema, tales como, por ejemplo, eccema atópico (especialmente en niños)
-Exantema de cualquier génesis o dermatosis
-Psoriasis y trastorno de parapsoriasis
-Pitiriasis rubra pilaris
15
-Enfermedades eritematosas provocadas por diferentes agentes nocivos, por ejemplo rayos,
productos químicos, quemaduras, etc.
-Dermatosis ampollosas tales como, por ejemplo, pénfigo vulgar autoinmunitario, penfigoide
ampolloso
-Enfermedades del tipo liquenoide
20
-Prurito (por ejemplo de génesis alérgica)
-Trastorno de rosácea
-Síndrome de Stevens-Johnson
-Manifestación de vasculopatías
-Pérdida del cabello tal como alopecia areata
25
-Linfoma cutáneo
(vi)
Nefropatías que implican procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-Síndrome nefrótico
-Todas las nefritis, por ejemplo glomerulonefritis
(vii)
Hepatopatías que implican procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
30
-hepatitis aguda de origen variable
-hepatitis agresiva crónica y/o intermitente crónica
(viii)
Enfermedades gastrointestinales que implican procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-enteritis regional (enfermedad de Crohn)
-colitis ulcerosa
35
-gastroenteritis de origen variable, por ejemplo celiaquía endémica
(ix)
Enfermedades oculares que implican procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
-queratitis alérgica, uveítis, iritis,
-conjuntivitis
-blefaritis
-neuritis del nervio óptico
-corioiditis
-oftalmia simpática
5
(x) Enfermedades de la región otorrinolaringológica, que implican procesos inflamatorios, alérgicos y/o
proliferativos:
-rinitis alérgica, fiebre de heno
-otitis externa, por ejemplo provocada por eccema de contacto
(xi)
enfermedades neurológicas que implican procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:
10
-edema cerebral, especialmente edema cerebral alérgico
-esclerosis múltiple
-encefalomielitis aguda
-meningitis, especialmente alérgica
-síndrome de Guillain-Barre
15
-enfermedad de Alzheimer
(xii)
Enfermedades de la sangre que implican procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos, tales como,
por ejemplo: enfermedad de Hodgkin o linfoma no de Hodgkin, trombocitemias, eritrocitosis
-Anemia hemolítica adquirida
-Trombocitopenia idiopática
20
-Granulocitopenia idiopática
(xiii)
Oncosis que implican procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos
-Leucemia linfática aguda
-Linfoma maligno
-Linfogranulomatosis
25
-Linfosarcomas
(xiv)
Enfermedades endocrinas que implican procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos, tales como,
por ejemplo:
-Orbitopatía endocrina
-Tiroiditis de De Quervain
30
-Tiroiditis de Hashimoto
-Enfermedad de Basedow
-Tiroiditis granulomatosa
-Bocio linfadenoide
-Adrenalitis autoinmunitaria
35
-Diabetes mellitus, en particular diabetes tipo 1
-Endometriosis
(xv) Transplantes de órganos y tejidos, enfermedad de injerto frente a hospedante
(xvi) Estados graves de choque, por ejemplo choque anafiláctico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica
(SIRS) Un objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula general (I) según la invención para la producción de un medicamento.
Un objeto adicional de la invención es el uso de los compuestos según la invención para el tratamiento de enfermedades que implican procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos. Preparación de los compuestos según la invención Variante 1 del procedimiento:
10 Esquema 1
15 obtenibles compuestos con R4 no igual a hidrógeno. Mediante la eliminación de R4, son obtenibles compuestos con R4 igual a hidrógeno.
Preparación de los intermedios de la formula (II):
Esquema 2
20 Los sustituyentes R2, R3 e Y, A y n tienen los significados en la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 13, en el que R4 próximo a R4 no es igual a hidrógeno. Los intermedios de la fórmula (II) se obtienen mediante una reacción de sustitución nucleófila de los intermedios de la fórmula (III) con los intermedios de la fórmula (IV). Los intermedios de la formula (IV) se funcionalizan aquí usando un grupo LG adecuado para este fin. El halógeno y un grupo mesilato, tosilato o triflato, por ejemplo, son adecuados como un LG. Para la reacción de los intermedios (III)
25 con (IV), entre otros, se usan como base carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, acetona o dimetilformamida.
Preparación de los intermedios de la formula (III)
Esquema 3 Los intermedios de la formula (III) se obtienen mediante una reacción de los intermedios de la formula (V) con acetal
dimetílico de la N,N-dimetilformamida, en el que R2 e Y tienen los significados indicados en la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 13. Preparación de los intermedios de la formula (IV)
Variante IV-A
Variante IV-B 1. Oxidación al sulfóxido 1. Iminación en el azufre
2. Sulfoximina 2. Oxidación a la sulfoximina
3. Protección de la sulfoximina
3.
Conversión de FG a LG (para R4=H)
4.
Conversión de FG a LG
Esquema 4 Variante IV-A
1.
Oxidación al sulfóxido
Un tioéter de la formula (VI) se convierte inicialmente en el sulfóxido correspondiente, en el que A y R3 tienen los significados indicados en la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 13. Los agentes oxidantes adecuados para esta transformación son, por ejemplo, peryodato de sodio, ácido meta-cloroperbenzoico o peróxido de hidrógeno.
2.
Preparación de la sulfoximina Uno de los métodos más importantes de preparación de sulfoximinas es la reacción de un sulfóxido con ácido hidrazoico, que se genera in situ, por ejemplo a partir de la reacción de azida de sodio y ácido sulfúrico conc. (M.
Reggelin, C. Zur, Synthesis 2000, 1,1). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico, tal como cloroformo. Otros métodos para la síntesis de sulfoximinas son, por ejemplo, la reacción de sulfóxidos con a) TsN3 ((a) R. Tanaka, K. Yamabe, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, 329; (b) H. Kwart, A.A. Kahn, J. Am.
Chem. Soc. 1967, 89, 1959)).
b) N-tosilimino fenil yodinano y cantidades catalíticas de triflato de Cu(l) (J.F.K. Muller, P. Vogt, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4805) c) Boc azida y cantidades catalíticas de cloruro de hierro (ll) (T. Bach, C. Korber, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5015) o d) o-Mesitilensulfonilhidroxilamina (MSH) (C.R. Johnson, R.A. Kirchhoff, H.G. Corkins, J. Org. Chem. 1974, 39,
2458).
e) [N-(2-(Trimetilsilil)etanosulfonil)imino]fenilyodinano (Phl=NSes) (S. Cren, T.C. Kinahan, C.L. Skinner y H. Tye, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2749). f) Trifluoroacetamida o sulfonilamidas en combinación con diacetato de yodobenceno, óxido de magnesio y
cantidades catalíticas de dímero de acetato de rodio (ll) (H. Okamura, C. Bolm, Org. Lett. 2004, 6, 1305.
g) Sulfonilamidas en combinación con diacetato de yodobenceno y cantidades catalíticas de un ligando quelante y sales de plata (G.Y. Cho, C. Bolm, Org. Lett. 2005, 7, 4983). h) NSNH2 y diacetato de yodobenceno (G.Y. Cho, C. Bolm, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8007). i) NSNH2 y yodosilbenceno en presencia de cantidades catalíticas de Fe(acac)3 (O. G. Mancheno, C. Bolm, Org. Lett.
2006, 8, 2349-2352).
3. Protección de la sulfoximina
Si la preparación de la sulfoximina se lleva a cabo, por ejemplo, por medio de azida de sodio y ácido sulfúrico, o por medio de o-mesitilensulfonilhidroxilamina (MSH), se pueden realizar subsiguientemente derivatizaciones adicionales en el nitrógeno del grupo sulfoximina. Por ejemplo, el nitrógeno de la sulfoximina se puede alquilar, acilar, arilar, o la reacción se puede llevar a cabo usando cloroformiato de etilo (para la derivatización en el nitrógeno de la sulfoximina, véanse M. Reggelin, C. Zur, Synthesis 2000, 1, 1-64. C. Bolm, J. Sedelmeier, J. Org. Chem. 2005, 70, 6904- 6906).
4. Conversión de FG a LG
Los grupos funcionales FG son, por ejemplo, ácido carboxílico y éster. Estos grupos se pueden reducir al alcohol correspondiente. En una etapa subsiguiente, el alcohol se convierte a un grupo mesilato, tosilato y triflato, que pertenece al grupo LG.
Si A = arilo/hetarilo y n =1, FG puede ser, por ejemplo, un grupo hidroxilo o hidrógeno opcionalmente presente en forma protegida. Por medio de la halogenación por radicales libres, este hidrógeno se puede sustituir por un sustituyente de halógeno.
Variante IV-B
1.
Iminación en el azufre
Partiendo del tioéter (VI), la preparación de las sulfimidas correspondientes se lleva a cabo, entre otros, por medio de iminación catalizada por Fe(acac)3 (O. G. Mancheno, C. Bolm, Org. Lett. 2006, 8, 2349-2352) o [Rh2(OAc)4] (H. Okamura, C. Bolm, Org. Lett. 2004, 6, 1305-1307) en el centro del azufre. Si la iminación se escoge como la primera etapa de reacción, entonces esto se aplica inicialmente para la iminación R4 no igual a hidrógeno.
2.
Oxidación a la sulfoximina
Las sulfimidas se pueden oxidar a la sulfoximina (para esto, véase N. Pesa, C. J. Welch, A. N. Boa J. Heterocycl. Chem. 2005, 599-607).
3.
Conversión FG a LG
Los grupos funcionales FG son, por ejemplo, ácido carboxílico y éster. Estos grupos se pueden reducir al alcohol correspondiente. En una etapa subsiguiente, el alcohol se convierte a un grupo mesilato, tosilato y triflato, que pertenece al grupo LG.
Si A = arilo/hetarilo y n =1, FG puede ser, por ejemplo, un grupo hidroxilo o hidrógeno opcionalmente presente en forma protegida. Por medio de la halogenación por radicales libres, este hidrógeno se puede sustituir por un sustituyente de halógeno.
La preparación de sulfoximinas enantioméricamente puras se describe, por ejemplo, por medio de resolución usando ácido canfo-10-sulfónico enantioméricamente puro ((a) C.R. Johnson, C.W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7418; (b) C.S. Shiner, A.H. Berks, J. Org. Chem. 1988, 53, 5543). Un método adicional para la preparación de sulfoximinas ópticamente puras consiste en la iminación estereoselectiva de sulfóxidos ópticamente activos ((a) C. Bolm, P. Muller, K. Harms, Acta Chem. Scand. 1996, 50, 305; (b) Y. Tamura, J. Minamikawa, K. Sumoto, S. Fujii, M. Ikeda, J. Org. Chem. 1973, 38, 1239; (c) (H. Okamura, C. Bolm, Org.Lett. 2004, 6, 1305).
Variante 2 del procedimiento:
Esquema 5
La preparación de los compuestos de la formula general (I) según la invención se lleva a cabo en esta variante mediante la reacción de las quinazolinas de la fórmula (VII) con intermedios de la fórmula (IV), en los que R1, R2, R3 y X, Y, A y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I) según la reivindicaciones 1 a 13. De esta manera, inicialmente son obtenibles compuestos con R4 no igual a hidrógeno. En una etapa subsiguiente, R4 se puede eliminar con la obtención de compuestos con R4 igual a hidrógeno. La reacción se lleva a cabo de forma análoga a la reacción de los intermedios de la fórmula (III) con los intermedios de la fórmula (IV) (véase el Esquema 2).
5 Preparación de los intermedios de la fórmula (VII)
La síntesis de las quinazolinas de la (VII) se lleva a cabo de manera análoga a la descrita en la variante 1 del procedimiento (véase el Esquema 1), o según otros métodos conocidos por la persona experta en la técnica (para esto, véase Science of Synthesis, Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations, Thieme Verlag, 2004, Volumen 16, páginas 573-749).
10 Variante 3 del procedimiento:
1. Oxidación al
1. Iminación
sulfóxido
2. Oxidación a la
2. Formación de
sulfoximina
sulfoximina
Esquema 6
En esta variante del procedimiento, los compuestos de la fórmula general (I) según la invención se pueden preparar de dos formas. Partiendo de compuestos de la fórmula (VIII), el centro de azufre se convierte al sulfóxido, seguido de la formación de la sulfoximina correspondiente, en el que R1, R2, R3, R4 y X, Y, A y n tienen los significados 15 indicados en la fórmula general (I) según la reivindicaciones 1 a 13. Como alternativa, los compuestos de la fórmula
(VIII) se pueden convertir inicialmente mediante una reacción de iminación en el centro de azufre a una sulfimida, que se oxida subsiguientemente a la sulfoximina.
Si la iminación se escoge como la primera etapa de reacción, entonces esto se aplica inicialmente para la iminación R4 no igual a hidrógeno. Después de la oxidación de la sulfimida a la sulfoximina correspondiente, R4 se puede 20 eliminar con la obtención de compuestos con R4 igual a hidrógeno.
Preparación de los intermedios de la fórmula (VIII):
Variante VIII-A Esquema 7
Los intermedios de la formula (VIII) se pueden preparar de forma análoga a la variante 1 del procedimiento (véase el Esquema 1). Los intermedios de la formula (IX) se obtienen de forma análoga al Esquema 3 mediante reacción de los intermedios de la formula (III) con los intermedios de la formula (X). R1, R2, R3 y X, Y, A y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I) según la reivindicaciones 1 a 13.
Esquema 8 Variante VIII-B 10 Como alternativa y análogamente a la variante 2 del procedimiento (véase el Esquema 5), los intermedios de la
formula (VIII) se pueden preparar mediante reacción de los intermedios de la formula (VII) con los intermedios de la formula (X). El halógeno y un grupo mesilato, tosilato o triflato, y en este caso también un grupo hidroxilo, son adecuados, por
ejemplo, como LG. 15 Si LG es un grupo hidroxilo, el enlazamiento de los intermedios de la formula (V) con los intermedios de la formula
(X) se puede llevar a cabo, por ejemplo, por medio de una reacción de Mitsunobu (O. Mitsunobu Synthesis 1981,127).
Sección experimental:
I. Síntesis
20 Procedimientos de trabajo generales (GWP) Procedimiento 1 de trabajo general (GWP 1): Preparación de sulfóxidos Se introduce tioéter (1,0 eq.) en metanol (15 ml/1 mmol de tioéter) y tetrahidrofurano (12 ml/1 mmol). Después de
añadir una disolución de peryodato de sodio (1,3 eq.) en agua (7 ml/1 mmol de peryodato), la mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente y se añade una disolución acuosa diluida de cloruro de sodio. Ésta se extrae con
acetato de etilo. Después de secar las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y de eliminar los disolventes, el residuo se purifica por medios cromatográficos.
Procedimiento 2 de trabajo general (GWP 2): Preparación de sulfoximinas
Se suspende sulfóxido (1,0 eq.) en cloroformo (1 ml/1 mmol) y se trata con azida sódica (2,3 eq.). Se añade ácido sulfúrico (9,5 eq.) gota a gota a 0ºC, y el lote de la reacción se agita posteriormente a 45ºC durante 72 h, y se hace básico por medio de una disolución de hidróxido de sodio 4N con enfriamiento de baño de hielo. Tras eliminar los disolventes, el residuo se purifica por medios cromatográficos.
Procedimiento 3 de trabajo general (GWP 3): reacción de las sulfoximinas con cloroformiato de etilo
Una disolución de sulfoximina (1,0 eq.) en piridina (10 ml/1 mmol) se trata gota a gota a la temperatura ambiente con cloroformiato de etilo (5,0 eq.), y posteriormente se agita a la temperatura ambiente. El lote se añade a una disolución diluida de NaCl, y se extrae con acetato de etilo. Después de secar las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, y posteriormente eliminar los disolventes, el residuo se purifica por medios cromatográficos.
Procedimiento 4 de trabajo general (GWP 4): bromación por radicales libres
El compuesto preparado por medios de GWP3 (1,0 eq.) se introduce en tetracloruro de carbono (1 ml/1 mmol), se trata con N-bromosuccinimida (1,0 eq.) y azobisisobutironitrilo (0,1 eq.), y posteriormente se pone a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar hasta RT, los cristales precipitados se separan por filtración con succión y se lavan con CCl4. El filtrado se concentra hasta sequedad, y el residuo se purifica mediante cromatografía.
Procedimiento 5 de trabajo general (GWP 5): Preparación de compuestos de la fórmula general (I) según la variante 1 del procedimiento (véase el Esquema 1)
Según Y. Hang et al. (Org. Lett., 2004, 6, 4775-4778), el intermedio de la fórmula (II) (1,0 eq.) se introduce en acetonitrilo (1 ml/0,1 mmoles)) y ácido acético (6,0 eq.), se trata con amina (1,2 eq.), y se irradia con microondas a 160ºC con agitación durante 10 minutos. Posteriormente, la mezcla de reacción se concentra. El residuo se trata con disolución saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Después de secar las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, y de eliminar los disolventes, el residuo se purifica por medios cromatográficos.
Procedimiento 6 de trabajo general (GWP 6): Eliminación del grupo etoxicarbonilo en la sulfoximina
El compuesto preparado según GWP 5 (1,0 eq.) se disuelve en etanol (10 ml/1 mmol). Después de añadir etóxido de sodio (3,6 eq.), la mezcla de reacción se agita a 60ºC durante 6 horas, y posteriormente se añade a una disolución acuosa diluida de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio. Tras eliminar los disolventes, el residuo se purifica por medios cromatográficos.
1. Variante 1 del procedimiento
Ejemplo 1.1
(RS)-S-[3-({[6-Bromo-4-(isopropilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida
1.1.a) Preparación de los intermedios Compuesto 1.1.a.1 (RS)-3-(Metilsulfinil)tolueno
Según GWP 1, en el caso de la reacción de 3-metiltioanisol (5,0 g, 36,2 mmoles), el producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo: 0 ∀ 100% de acetato de etilo) con un rendimiento del 83% (4,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 2,35 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 7,30-7,32 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 3H). Compuesto 1.1.a.2 (RS)-S-Metil-S-(m-tolil)sulfoximida
Según GWP 2, en el caso de la reacción de (RS)-3-(metilsulfinil)tolueno (4,6 g, 29,8 mmoles), el producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo: 0 ∀ 100% de acetato de etilo, después acetato de etilo/metanol: 4/1) con un rendimiento del 74% (3,74 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 2,37 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 4,11 (s, 1H), 7,41-7,45 (m, 2H), 7,67-7,72 (m, 2H). Compuesto 1.1.a.3 (RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metil-S-(m-tolil)sulfoximida
15 Según GWP 3, en el caso de la reacción de (RS)-S-metil-S-(m-tolil)sulfoximida (3,74 g, 22,1 mmol), el producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo: 0 ∀ 100% de acetato de etilo, después acetato de etilo/metanol: 4/1) con un rendimiento del 99% (5,3 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 1,05 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,82-3,91 (m, 2H), 7,52-7,54 (m, 2H), 7,717,74 (m, 2H).
20 Compuesto 1.1.a.4
(RS)-S-[3-(Bromometil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida
Según GWP 4, en el caso de la reacción de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metil-S-(m-tolil)sulfoximida (2,71 g, 11,2 mmoles), el producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo: 0 ∀ 100% de acetato de etilo, después acetato de etilo/metanol: 4/1) con un rendimiento del 31% (1,1 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,04 (t, 3H), 3,44(s, 3H), 3,84-3,91 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,02 (s, 1H).
Compuesto 1.1.a.5
2-Amino-5-bromo-4-metoxibenzonitrilo
Se disuelve 2-amino-4-metoxibenzonitrilo (4,47 g, 30,2 mmoles) en 70 ml de dioxano, y se trata a 0ºC con bromo (1,71 ml, 33,2 mmoles). Éste se agita posteriormente a 0ºC durante una hora. Después de añadir éter dietílico, los
cristales resultantes se separan por filtración con succión. El producto deseado se obtiene con un rendimiento del 81% (5,52 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 3,75 (s, 3H), 6,30-6,50 (m, 3H), 7,54 (s, 1H). Compuesto 1.1.a.6 (E/Z)-N’-(4-Bromo-2-ciano-5-metoxifenil)-N,N-dimetilformimidamida
Se trata 2-amino-5-bromo-4-metoxibenzonitrilo (3,0 g, 13,2 mmoles) con acetal dimetílico de la N,N-dimetilformamida (6,5 ml, 48,9 mmoles), y se agita posteriormente a la temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad un número de veces con tolueno. El producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo: 0 ∀ 100% de acetato de etilo, después acetato de etilo/metanol: 4/1) con un rendimiento del 42% (1,56 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 2,95 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,80 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,99 (s, 1H).
Compuesto 1.1.a.7
(E/Z)-N’-(4-Bromo-2-ciano-5-hidroxifenil)-N,N-dimetilformimidamida
Se disuelve (E/Z)-N’-(4-bromo-2-ciano-5-metoxifenil)-N,N-dimetilformimidamida (1,28 g, 4,54 mmoles) en 45 ml de cloruro de metileno. Se añade gota a gota una disolución de tribromuro de boro (1 M) en cloruro de metileno (91 ml, 91 mmoles). Después de 20 horas a la temperatura ambiente, la reacción se termina añadiendo metanol. La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad un número de veces con tolueno. El producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo: 0 ∀ 100% de acetato de etilo, después acetato de etilo/metanol: 4/1) con un rendimiento del 21% (250 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 2,92 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 11,01 (br, 1H).
Compuesto 1.1.a.8
(E/Z)-N’-(4-Bromo-2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]-benciloxi}fenil)-N,N-dimetilformimidamida
Se suspenden (E/Z)-N’-(4-bromo-2-ciano-5-hidroxifenil)-N,N-dimetilformimidamida (720 mg, 2,69 mmoles) y (RS)-S[3-(bromometil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metil-sulfoximida (945 mg, 2,95 mmoles) en 12 ml de acetona. Después de añadir carbonato de potasio (687 mg, 4,97 mmoles), la mezcla de reacción se pone a reflujo durante 6 horas. El lote se diluye con acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El producto deseado se obtiene tras eliminar el disolvente y tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo: 0 ∀ 100% de acetato de etilo, después acetato de etilo/metanol: 4/1) con un rendimiento del 46% (620 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 1,02 (t, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,79-3,91 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,79-7,81 (m, 2H), 7,91 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,08 (s, 1H).
1.1.b) Preparación del producto final
Según GWP 5, en el caso de la reacción de (E/Z)-N’-(4-bromo-2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-Smetilsulfonimidoil]benciloxi}fenil)-N,N-dimetilformimidamida (50 mg, 0,1 mmoles) con isopropilamina (0,01 ml, 0,12
mmoles), el producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0
∀ 20% de metanol) con un rendimiento del 78% (40 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 1,07 (t, 3H), 1,25 (d, 6H), 3,48 (s, 3H), 3,84-3,95 (m, 2H), 4,43-4,51 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,89-7,97 (m, 3H), 8,15 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,72 (s, 1H).
Ejemplo 1.2 (RS)-S-[3-({[6-Bromo-4-(isopropilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-S-metilsulfoximida
Según GWP 6, en el caso de la reacción de (RS)-S-[3-({[6-bromo-4-(isopropilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-N(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (100 mg, 0,19 mmoles), el producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 20% de metanol) con un rendimiento del 61% (52 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 1,25 (d, 6H), 3,09 (s, 3H), 4,28 (s, 1H), 4,43-4,51 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,92-7,95 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,71 (s, 1H).
Ejemplo 1.3
(RS)-S-{3-[({6-Bromo-4-[(ciclopropilmetil)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]-fenil}-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida
Según GWP 5, en el caso de la reacción de (E/Z)-N’-(4-bromo-2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-Smetilsulfonimidoil]benciloxi}fenil)-N,N-dimetilformimidamida (50 mg, 0,1 mmoles) con ciclopropilmetilamina (8,4 mg, 0,12 mmoles), el producto deseado se obtiene tras purificación cromatográfica con un rendimiento del 76% (40 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 0,26-0,31 (m, 2H), 0,47-0,51 (m, 2H), 1,05-1,17 (m, 4H), 3,37-3,41 (m, 2H), 3,48 (s,
20 3H), 3,48-3,95 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,89-7,97 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,69 (s, 1H).
Ejemplo 1.4
(RS)-S-{3-[({6-Bromo-4-[(ciclopropilmetil)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]-fenil}-S-metilsulfoximida
Según GWP 6, en el caso de la reacción de (RS)-S-{3-[({6-bromo-4-[(ciclopropilmetil)amino]quinazolin-7il}oxi)metil]fenil}-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (40 mg, 0,075 mmoles), el producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) con un rendimiento del 90% (31 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 0,26-0,31 (m, 2H), 0,45-0,51 (m, 2H), 1,15-1,19 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,36-3,41 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,36 (t, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,69 (s, 1H).
Ejemplo 1.5
(RS)-S-{3-[({6-Bromo-4-[(4-hidroxifenil)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]-fenil}-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida
Según GWP 5, en el caso de la reacción de (E/Z)-N-(4-bromo-2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-Smetilsulfonimidoil]benciloxi}fenil)-N,N-dimetilformimidamida (53 mg, 0,1 mmoles) con 4-aminofenol (13,7 mg, 0,13 mmoles), el producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo: 0
10 ∀ 100% de acetato de etilo, después diclorometano/metanol 0 ∀ 20% de metanol) con rendimiento cuantitativo (60 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 1,07 (t, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,85-3,96 (m, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,90-7,98 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,33 (s, 1H).
Ejemplo 1.6
15 (RS)-S-[3-({[6-Bromo-4-(1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)-fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida
Según GWP 5, en el caso de la reacción de (E/Z)-N’-(4-bromo-2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-Smetilsulfonimidoillbenciloxi}fenil)-N,N-dimetilformimidamida (50 mg, 0,1 mmoles) con 3-aminopirazol (9,8 mg, 0,12 mmoles), el producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0
20 ∀ 30% de metanol) con un rendimiento del 77% (42 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,03 (t, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,83-3,92 (m, 2H), 5,49 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 12,46 (s, 1H).
Ejemplo 1.7
25 (RS)-S-[3-({[6-Bromo-4-(1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)-fenil]-S-metilsulfoximida Según GWP 6, en el caso de la reacción de (RS)-S-[3-({[6-bromo-4-(1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-7il]oxi}metil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (40 mg, 0,073 mmoles), el producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) con un rendimiento del 35% (12 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 3,05 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,63-7,67 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 12,46 (s, 1H).
Ejemplo 1.8
(RS)-S-{3-[({6-Bromo-4-[(2-metoxietil)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]-fenil}-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida
10 Según GWP 5, en el caso de la reacción de (E/Z)-N’-(4-bromo-2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-Smetilsulfonimidoil]benciloxi}fenil)-N,N-dimetilformimidamida (50 mg, 0,1 mmoles) con 2-metoxietilamina (8,9 mg, 0,12 mmoles), el producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) con un rendimiento del 95% (50 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,02 (t, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,64 (q, 2H), 3,82-3,90 (m, 2H), 15 5,46 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,28 (t, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,63 (s, 1H).
Ejemplo 1.9
(RS)-S-{3-[({6-Bromo-4-[(2-metoxietil)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]-fenil}-S-metilsulfoximida
Según GWP 6, en el caso de la reacción de (RS)-S-{3-[({6-bromo-4-[(2-metoxietil)amino]quinazolin-7
20 il}oxi)metil]fenil}-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (45 mg, 0,084 mmoles), el producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 25% de metanol) con un rendimiento del 92% (36 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 3,09 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,68 (q, 2H), 4,28 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,33 (t, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,67 (s, 1H).
25 Ejemplo 1.10
(RS)-S-(3-{[(6-Bromo-4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}quinazolin-7-il)oxi]-metil}fenil)-N-(etoxicarbonil)-Smetilsulfoximida
Según GWP 5, en el caso de la reacción de (E/Z)-N’-(4-bromo-2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-Smetilsulfonimidoil]benciloxi}fenil)-N,N-dimetilformimidamida (50 mg, 0,1 mmoles) con N,N-dimetiletilendiamina (0,013 ml, 0,12 mmoles), el producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) con un rendimiento del 94% (51 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,02 (t, 3H), 2,16 (s, 6H), 3,26-3,28 (m, agua + 2H), 3,44 (s, 3H), 3,57 (q, 2H), 3,813,90 ( m, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,15 (t, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,60 (s, 1H).
Ejemplo 1.11
(RS)-S-(3-{[(6-Bromo-4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}quinazolin-7-il)oxi]-metil}fenil)-S-metilsulfoximida
Según GWP 6, en el caso de la reacción de (RS)-S-(3-{[(6-bromo-4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}quinazolin-7
10 il)oxi]metil}fenil)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (45 mg, 0,082 mmoles), el producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 25% de metanol) con un rendimiento del 85% (33 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 2,23 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 3,31-3,33 (agua, 2H), 3,62 (q, 2H), 4,28 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,21 (t, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
15 Ejemplo 1.12
(RS)-S-[3-({[6-Bromo-4-(ciclopropilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida
Según GWP 5, en el caso de la reacción de (E/Z)-N’-(4-bromo-2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-Smetilsulfonimidoil]benciloxi}fenil)-N,N-dimetilformimidamida (50 mg, 0,1 mmoles) con ciclopropilamina (6,7 mg, 0,12
20 mmoles), el producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) con un rendimiento del 98% (50 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 0,58-0,61 (m, 2H), 0,73-0,78 (m, 2H), 1,02 (t, 3H), 2,96-3,00 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,80-3,90 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,58 (s, 1H).
25 Ejemplo 1.13
(RS)-S-[3-({[6-Bromo-4-(ciclopropilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-S-metilsulfoximida Según GWP 6, en el caso de la reacción de (RS)-S-[3-({[6-bromo-4-(ciclopropilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-N(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (45 mg, 0,087 mmoles), el producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) con un rendimiento del 83% (32 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 0,61-0,66 (m, 2H), 0,77-0,83 (m, 2H), 2,99-3,06 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 4,28 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), (8,22 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,62 (s, 1H).
Ejemplo 1.14
(RS)-S-[3-({[6-Bromo-4-(ciclobutilamino)quinazolin-7-il]oxi)metil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida
10 Según GWP 5, en el caso de la reacción de (E/Z)-N’-(4-bromo-2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-Smetilsulfonimidoil]benciloxi}fenil)-N,N-dimetilformimidamida (50 mg, 0,1 mmoles) con ciclobutilamina (8,4 mg, 0,12 mmoles), el producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) con un rendimiento del 94% (49 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,02 (t, 3H), 1,64-1,73 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,25-2,32 (m, 2H), 3,44 (s, 3H),
15 3,81-3,90 (m, 2H), 4,61-4,67 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,68 (s, 1H).
Ejemplo 1.15
(RS)-S-[3-({[6-Bromo-4-(ciclobutilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-S-metilsulfoximida
20 Según GWP 6, en el caso de la reacción de (RS)-S-[3-({[6-bromo-4-(ciclobutilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-N(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (45 mg, 0,084 mmoles), el producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 25% de metanol) con un rendimiento del 88% (34 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 1,67-1,79 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,28-2,35 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 4,28 (s, 1H), 4,60-4,75 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,42
25 (s, 1H), 8,72 (d, 1H).
Ejemplo 1.16
7-({(RS)-3-[N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]bencil}oxi)-4-(isopropilamino)quinazolin-6-carboxilato de etilo 1.16.a) Preparación de los intermedios Compuesto 1,16.a.1 4-Amino-5-ciano-2-hidroxibenzoato de etilo
Según H.-W-. Schmidt et al. (Liebigs Ann. Chem. 1979, 2005-10), se añade acetato de etilo (42 g, 323 mmoles) a una disolución de sodio (15 g, 23 mmoles) en etanol (4,0 l), y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade etoximetilen-malononitrilo (40,6 g, 332 mmoles). Después de 30 minutos a 80ºC, la mezcla de reacción se deja enfriar hasta la temperatura ambiente, y el precipitado resultante se separa por filtración con
10 succión. El precipitado se disuelve usando agua, y la fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado, y el precipitado resultante se separa por filtración con succión nuevamente. Tras recristalizar en ácido acético, los cristales se separan por filtración con succión, se lavan con agua, y posteriormente se secan. El producto deseado se obtiene con un rendimiento del 29% (21,5 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,30 (t, 3H), 4,28 (q, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,80 (br s, 2H), 7,89 (s, 1H), 10,99 (s, 1H).
15 Compuesto 1.16.a.2
5-Ciano-4-{(E/Z)-[(dimetilamino)metilen]amino}-2-hidroxibenzoato de etilo
Se combinan 4-amino-5-ciano-2-hidroxibenzoato de etilo (8,3 g, 40,25 mmoles) y acetal dimetílico de la dimetilformamida (38,4 g, 322 mmoles), y se agitan a la temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado
20 resultante durante la reacción se separa por filtración con succión, y se lava con éter dietílico (7,0 g). El filtrado se concentra y se purifica mediante cromatografía (eluyente: diclorometano/metanol). El sólido obtenido de esta manera se agita con éter dietílico, y posteriormente se separa por filtración con succión y se seca (1,8 g). En total, el producto deseado se obtiene con un rendimiento del 83% (8,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,33 (t, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 4,34 (q, 2H), 6,72 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,12 25 (s, 1H), 11,04 (s, 1H).
Compuesto 1.16.a.3
5-Ciano-4-{(E/Z)-[(dimetilamino)metilen]amino}-2-({(RS)-3-[N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]bencil)oxi)benzoato de etilo
Se disuelven 5-ciano-4-{(E/Z)-[(dimetilamino)metilen]amino}-2-hidroxibenzoato de etilo (30 mg, 0,12 mmoles) y (RS)S-[3-(bromometil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (56 mg, 0,15 mmoles) en 1 ml de tetrahidrofurano. Después de añadir carbonato de potasio (48 mg, 0,35 mmoles), la mezcla de reacción se hierve a 50ºC durante 20 horas. El lote se diluye con acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Tras eliminar el disolvente, el residuo se hace reaccionar adicionalmente como el producto bruto (64 mg, 84%). LC-MS (Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Series 1100; columna: Fenomenex Synergi 2,5 ∃ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico de concentración al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico de concentración al 50%; gradiente: 0,0 min. 90% de A 0,1 min. 90% de A ∀ 3,0 min. 5% de A ∀ 4,0 min. 5% de A 4,1 min. 90% de A; caudal: 2 ml/min.; horno: 50ºC; detección UV: 208-400 nm): Rt = 1,78 min.; MS (ESI pos.): m/z = 501 (M+H+).
1.16.b) Preparación del producto final
Según GWP 5, se hace reaccionar 5-ciano-4-{(E/Z)-[(dimetilamino)metilen]amino}-2-({(RS)-3-[N-(etoxicarbonil)-Smetilsulfonimidoil]bencil}oxi)benzoato de etilo (60 mg, 0,12 mmoles) con isopropilamina (9,2 mg, 0,16 mmoles). Tras enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua y disolución de hidróxido de sodio (1N). La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de sodio. Tras concentrar el disolvente, el residuo (55 mg, 72%) se emplea en la siguiente reacción sin purificación adicional.
LC-MS (aparato tipo MS: Micromass ZQ; aparato tipo HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Fenomenex Synergi 2,5 ∃ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml ácido fórmico de concentración al 50%, eluyente B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico de concentración al 50%; gradiente: 0,0 min. 90% de A ∀ 0,1 min. 90% de A 3,0 min. 5% de A ∀ 4,0 min. 5% de A 4,01 min. 90% de A; caudal: 2 ml/min.; horno: 50ºC; detección UV: 210 nm): Rt = 1,78 min.; MS (ESI pos.): m/z = 515 (M+H+).
Ejemplo 1.17
Ácido 4-(isopropilamino)-7-{[(RS)-3-(S-metilsulfonimidoil)bencil]oxi}-quinazolin-6-carboxílico
Según GWP 6, se hace reaccionar 7-({(RS)-3-[N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]-bencil}oxi)-4(isopropilamino)quinazolin-6-carboxilato de etilo (100 mg, 0,194 mmoles) a 80ºC durante 2 horas con etóxido de sodio (59 mg, 0,9 mmoles). La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad. El residuo se recoge en acetato de etilo y agua, y se acidifica. La fase orgánica se separa y posteriormente se concentra. Tras la purificación cromatográfica, el producto deseado se obtiene con un rendimiento del 35% (28 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,28 (d, 6H), 3,09 (s, 3H), 3,17 (s, 1H), 4,53-4,62 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,86 (br s, 1H), 13,25 (br s, 1H).
Ejemplo 1.18
(RS)-S-[3-({[6-Bromo-4-(1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)-fenil]-S-metilsulfoximida Según GWP 5, en el caso de la reacción de (E/Z)-N’-(4-bromo-2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-Smetilsulfonimidoil]benciloxi}fenil)-N,N-dimetilformimidamida (50 mg, 0,1 mmoles) con 2-amino-1,3,4-tiadiazol (12 mg, 0,12 mmoles) se obtienen 34 mg de producto tras la purificación cromatográfica (gel de sílice,
5 diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol), que se emplea en la siguiente reacción.
Según GWP 6, en el caso de la reacción de DSC3250 (32 mg), el producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/ metanol: 0 ∀ 30% de metanol) con un rendimiento del 38% (19 mg, a lo largo de 2 etapas).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 3,05 (s, 3H), 4,22 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,87 10 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,68 (s, 1H).
Ejemplo 1.19
(RS)-S-[3-({[4-(Ciclopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)-fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida
1.19.a) Preparación del intermedio N’-(2-Ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]benciloxi}-4-metoxifenil)-N,N-dimetilformimidamida
Se suspenden (E/Z)-N’-(2-ciano-5-hidroxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilformimidamida (850 mg, 3,88 mmoles) y (RS)-S[3-(bromometil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (1,86 g, 5,82 mmoles) en 16 ml de acetona. Después de añadir carbonato de potasio (992 mg, 7,17 mmoles), la mezcla de reacción se pone a reflujo durante 6 horas. El lote
20 se diluye con acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio para obtener, tras eliminar el disolvente y la purificación cromatográfica adicional (gel de sílice, hexano, diclorometano/metanol: 0 ∀ 10% de metanol), el producto deseado con un rendimiento del 88% (1,57 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,03 (t, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,81-3,91 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,04 (s, 1H).
25 1.19.b) Preparación del producto final Según GWP 5, la reacción de N’-(2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoillbenciloxi}-4—metoxifenil)N,N-dimetilformimidamida (72 mg, 0,16 mmoles) con ciclopropilamina (13 ∃l, 0,19 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, columna de amino, hexano, diclorometano/metanol: 0 ∀ 5% de metanol), dan el producto deseado con un rendimiento del 68% (50 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 0,55-0,60 (m, 2H), 0,74-0,80 (m, 2H), 1,02 (t, 3H), 2,91-2,94 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,80-3,90 (m, 5H), 5,34 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,89-7,92 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
Ejemplo 1.20
(RS)-S-[3-({[4-(Ciclopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)-fenil]-S-metilsulfoximida
Según GWP 6, la conversión de (RS)-S-[3-({[4-(ciclopropilamino)-6-metoxi-quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-N(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (46 mg, 0,098 mmoles) y la cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice, acetato de etilo/etanol: 4/1) dan el producto deseado con un rendimiento del 64% (25 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 0,55-0,60 (m, 2H), 0,75-0,80 (m, 2H), 2,88-2,95 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,85 (s, 3H),
15 4,23 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,87-7,92 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
Ejemplo 1.21
(RS)-S-[3-({[4-(Ciclobutilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida
20 Según GWP 5, la reacción de N’-(2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]benciloxi}-4-metoxifenil)N,N-dimetilformimidamida (72 mg, 0,16 mmoles) con ciclobutilamina (16 ∃l, 0,19 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, columna de amino, hexano, diclorometano/metanol: 0 ∀ 5% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 74% (56 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,07 (t, 3H), 1,69-1,81 (m, 2H), 2,09-2,16 (m, 2H), 2,32-2,41 (m, 2H), 3,49 (s, 3H),
25 3,84-3,95 (m, 5H), 4,68-4,76 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,94-7,89 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,32 (s, 1H).
Ejemplo 1.22
(RS)-S-[3-({[4-(Ciclobutilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-S-metilsulfoximida Según GWP 6, la conversión de (RS)-S-[3-({[4-(ciclobutilamino)-6-metoxi-quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-N(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (48 mg, 0,099 mmoles) y la cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice, acetato de etilo/etanol: 4/1) dan el producto deseado con un rendimiento del 59% (24 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,64-1,76 (m, 2H), 2,01-2,11 (m, 2H), 2,23-2,35 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,23 (s, 1H), 4,60-4,70 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,87-7,94 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,27 (s, 1H).
Ejemplo 1.23
(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metil-S-[3-({[6-metoxi-4-(4-piridilamino)-quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]sulfoximida
Según GWP 5, la reacción de N’-(2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]benciloxi}-4-metoxifenil)N,N-dimetilformimidamida (78 mg, 0,12 mmoles) con 4-aminopiridina (19 mg, 0,20 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, columna de amino, hexano, diclorometano/metanol: 0 ∀ 5% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 34% (29 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,07 (t, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,85-3,96 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,89-7,98 (m, 5H), 8,14 (s, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,64 (s, 1H), 9,75 (s, 1H).
Ejemplo 1.24
(RS)-S-[3-({[6-Metoxi-4-(4-piridilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-S-metilsulfoximida
20 Según GWP 6, la conversión de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metil-S-[3-({[6-metoxi-4-(4-piridilamino)quinazolin-7il]oxi}metil)fenil]sulfoximida (28 mg, 0,049 mmoles) y la cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice, acetato de etilo/etanol: 4/1) dan el producto deseado con un rendimiento del 51% (11 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 3,05 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,87-7,93 (m, 4H), 8,06 (s, 1H), 8,45 (d, 2H), 8,59 (s, 1H), 9,71 (s, 1H). Ejemplo 1.25 (RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metil-S-[3-({[6-metoxi-4-(3-piridilamino)-quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]sulfoximida
Según GWP 5, la reacción de N’-(2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]benciloxi}-4-metoxifenil)N,N-dimetilformimidamida (76 mg, 0,17 mmoles) con 3-aminopiridina (19 mg, 0,20 mmol) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, columna de amino, hexano, diclorometano/metanol: 0 ∀ 5% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 55% (46 mg).
10 RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,08 (t, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,85-3,96 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,89-7,99 (m, 3H), 8,14 (s, 1H), 8,24-8,27 (m, 1H), 8,32-8,34 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,96 (d, 1H), 9,60 (s, 1H).
Ejemplo 1.26
(RS)-S-[3-({[6-Metoxi-4-(3-piridilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)-fenil]-S-metilsulfoximida
Según GWP 6, la conversión de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metil-S-[3-({[6-metoxi-4-(3-piridilamino)quinazolin-7il]oxi}metil)fenil]sulfoximida (42 mg, 0,083 mmoles) y la cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice, acetato de etilo/etanol: 4/1) dan el producto deseado con un rendimiento del 64% (23 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 3,05 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,63 (t,
20 1H), 7,75 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,20-8,23 (m, 1H), 8,27-8,29 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 9,63 (s, 1H).
Ejemplo 1.27
(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metil-S-[3-({[6-metoxi-4-(tiazol-2-ilamino)-quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]sulfoximida Según GWP 5, la reacción de N’-(2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]benciloxi}-4-metoxifenil)N,N-dimetilformimidamida (76 mg, 0,17 mmoles) con 2-aminotiazol (20 mg, 0,20 mmol) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, columna de amino, hexano, diclorometano/metanol: 0 ∀ 5% de metanol) dan el
5 producto deseado con un rendimiento del 67% (57 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,07 (t, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,82-3,93 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,25 (br, 1H), 8,71 (s, 1H), 12,13 (s, 1H).
Ejemplo 1.28
10 (RS)-S-[3-({[6-Metoxi-4-(tiazol-2-il-amino)quinazolin-7-il]oxi}metil)-fenil]-S-metilsulfoximida
Según GWP 6, la conversión de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metil-S-[3-({[6-metoxi-4-(tiazolil-2-amino)quinazolin-7il]oxi}metil)fenil]-sulfoximida (51 mg, 0,099 mmoles) y la agitación del producto bruto en diclorometano/metanol dan el producto deseado con un rendimiento del 48% (21 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 3,05 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 12,13 (s, 1H).
Ejemplo 1.29
(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metil-S-[3-({[6-metoxi-4-(1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]sulfoximida
Según GWP 5, la reacción de N’-(2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]benciloxi}-4-metoxifenil)N,N-dimetilformimidamida (76 mg, 0,17 mmoles) con 2-amino-1,3,4-tiadiazol (20 mg, 0,20 mmol) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, columna de amino, hexano, diclorometano/metanol: 0 ∀ 5% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 47% (40 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,02 (t, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,80-3,90 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,15 (br, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 12,5 (s, 1H). Ejemplo 1.30 (RS)-S-[3-({[6-Metoxi-4-(1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)quinazolin-7-il]oxi}-metil)fenil]-S-metilsulfoximida
Según GWP 6, la reacción de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metil-S-[3-({[6-metoxi-4-(1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)quinazolin7-il]oxi}metil)fenil]-sulfoximida (37 mg, 0,072 mmoles) con etóxido de sodio (25 mg, 0,39 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, hexano, diclorometano/metanol: 0 ∀ 15% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 35% (11 mg).
10 RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 3,05 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 12,5 (br, 1H).
Ejemplo 1.31
(RS)-S-[3-({[4-(Ciclopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)-fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-etilsulfoximida
1.31.a) Preparación de los intermedios Compuesto 1.31.a.1 (RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-etil-S-m-tolilsulfoximida
Según GWP 3, la conversión de (RS)-S-etil-S-(m-tolil)sulfoximida (2,55 g, 13,91 mmoles) y la purificación 20 cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo: 0 ∀ 100% de acetato de etilo) dan el producto deseado con un rendimiento del 92% (3,27 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,02-1,6 (m, 6H), 2,39 (s, 3H), 3,45-3,58 (m, 2H), 3,81-3,91 (m, 2H), 7,52-7,55 (m, 2H), 7,63-7,67 (m, 2H).
Compuesto 1.31.a.2
25 (RS)-S-[3-(Bromometil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-etilsulfoximida Según GWP 4, la conversión de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-etil-S-(m-tolil)-sulfoximida (2,71 g, 11,2 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo: 0 ∀ 100% de acetato de etilo, seguido de acetato de etilo/metanol: 4/1) dan el producto deseado con un rendimiento del 31% (1,1 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,01-1,08 (m, 6H), 3,47-3,61 (m, 2H), 3,81-3,92 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,96 (t, 1H).
Compuesto 1.31.a.3
N’-(2-Ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-etilsulfonimidoil]benciloxi}-4-metoxifenil)-N,N-dimetilformimidamida
10 Se suspenden (E/Z)-N’-(2-ciano-5-hidroxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilformimidamida (970 mg, 4,41 mmoles) y (RS)-S[3-(bromometil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-etilsulfoximida (1,62 g, 4,85 mmoles) en 18 ml de acetona. Después de añadir carbonato de potasio (1,13 g, 8,15 mmoles), la mezcla de reacción se pone a reflujo durante 6 horas. El lote se diluye con acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio para obtener, tras eliminar el disolvente y la purificación cromatográfica adicional (gel de sílice, hexano/acetato de etilo: 0 ∀ 100% de
15 acetato de etilo, seguido de acetato de etilo/metanol: 4/1), el producto deseado con un rendimiento del 85% (1,77 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 1,01-1,06 (m, 6H), 2,92 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,49-3,59 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,78-3,92 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,82-7,83 (m, 2H), 7,97 (s, 1H).
1.31.b) Preparación del producto final
Según GWP 5, la reacción de N’-(2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-etilsulfonimidoil]benciloxi}-4-metoxifenil)
20 N,N-dimetilformimidamida (50 mg, 0,11 mmoles) con ciclopropilamina (7,3 mg, 0,13 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 92% (47 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 0,55-0,60 (m, 2H), 0,74-0,80 (m, 2H), 0,99-1,06 (m, 6H), 2,92-2,95 (m, 1H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,78-3,92 (m, 5H), 5,35 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,82-7,85 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,99
25 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
Ejemplo 1.32
(RS)-S-[3-({[4-(Ciclopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)-fenil]-S-etilsulfoximida
Según GWP 6, la conversión de (RS)-S-[3-({[4-(ciclopropilamino)-6-metoxi-quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-N30 (etoxicarbonil)-S-etilsulfoximida (47 mg, 0,097 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 92% (37 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 0,60-0,65 (m, 2H), 0,78-0,85 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 2,94-3,00 (m, 1H), 3,09-3,19 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,23 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,39 (s, 1H).
Ejemplo 1.33
(RS)-S-[3-({[4-(Ciclobutilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-etilsulfoximida
Según GWP 5, la reacción de N’-(2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-etilsulfonimidoil]benciloxi}-4-metoxifenil)N,N-dimetilformimidamida (50 mg, 0,11 mmoles) con ciclobutilamina (9,1 mg, 0,13 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) dan el producto deseado con un
10 rendimiento del 91% (48 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 0,99-1,06 (m, 6H), 1,64-1,76 (m, 2H), 2,02-2,15 (m, 2H), 2,23-2,36 (m, 2H), 3,47-3,60 (m, 2H), 3,76-3,92 (m, 5H), 4,60-4,75 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,82-7,85 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,27 (s, 1H).
Ejemplo 1.34
15 (RS)-S-[3-({[4-(Ciclobutilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)-fenil]-S-etilsulfoximida
Según GWP 6, la conversión de (RS)-S-[3-({[4-(ciclobutilamino)-6-metoxi-quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-N(etoxicarbonil)-S-etilsulfoximida (48 mg, 0,096 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 94% (39 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 1,01 (t, 3H), 1,65-1,75 (m, 2H), 2,03-2,13 (m, 2H), 2,27-2,34 (m, 2H), 3,06-3,14 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,20 (s, 1H), 4,62-4,73 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,60-7,64 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,27 (s, 1H).
Ejemplo 1.35
(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-etil-S-[3-({[6-metoxi-4-(tiazol-2-ilamino)-quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]sulfoximida Según GWP 5, la reacción de N’-(2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-etilsulfonimidoil]benciloxi}-4-metoxifenil)N,N-dimetilformimidamida (50 mg, 0,11 mmoles) con 2-aminotiazol (12,8 mg, 0,13 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) dan el producto deseado con un
5 rendimiento del 72% (40 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 1,00-1,07 (m, 6H), 3,49-3,60 (m, 2H), 3,78-3,91 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 7,23 (br, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,84-7,87 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,17 (br, 1H), 8,65 (s, 1H), 12,07 (s, 1H).
Ejemplo 1.36
10 (RS)-S-Etil-S-[3-({[6-metoxi-4-(tiazol-2-ilamino)quinazolin-7-il]oxi}-metil)fenil]sulfoximida
Según GWP 6, la conversión de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-etil-S-[3-({[6-metoxi-4-(tiazol-2-ilamino)quinazolin-7il]oxi}metil)fenil]-sulfoximida (40 mg, 0,076 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 66% (23 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 1,01 (t, 3H), 3,09 (q, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,23 (br, 1H), 5,40 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,15 (br, 1H), 8,65 (s, 1H), 12,08 (br, 1H).
Ejemplo 1.37
(RS)-S-Etil-S-[3-({[6-metoxi-4-(1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-7-il]oxi}-metil)fenil]sulfoximida
20 Según GWP 5, la reacción de N’-(2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-etilsulfonimidoil]benciloxi}-4-metoxifenil)N,N-dimetilformimidamida (50 mg, 0,11 mmoles) con 3-aminopirazol (10,6 mg, 0,13 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) dan 44 g de producto, que se hacen reaccionar posteriormente con etóxido de sodio (19 mg, 0,31 mmoles) según GWP 6.
La purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) da, vía 2 etapas, el 25 producto deseado con un rendimiento del 55% (26 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,06 (t, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,03 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 12,43 (s, 1H). Ejemplo 1.38 (RS)-S-Etil-S-[3-({[6-metoxi-4-(oxazo-3-ilamino)quinazolin-7-il]oxi}-metil)fenil]sulfoximida
Según GWP 5, la reacción de N’-(2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-etilsulfonimidoil]benciloxi}-4-metoxifenil)N,N-dimetilformimidamida (50 mg, 0,11 mmoles) con 2-aminooxazol (11 mg, 0,13 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) dan 39 g de producto, que se hacen reaccionar posteriormente con etóxido de sodio (17 mg, 0,27 mmoles) según GWP 6.
10 La purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) da, vía 2 etapas, el producto deseado con un rendimiento del 33% (16 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 1,01 (t, 3H), 3,09 (q, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,21 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 13,37 (s, 1H).
Ejemplo 1.39
15 (RS)-S-[3-({[6-Metoxi-4-(oxazo-3-ilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-S-metilsulfoximida
Según GWP 5, la reacción de N’-(2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]benciloxi}-4-metoxifenil)N,N-dimetilformimidamida (142 mg, 0,31 mmoles) con 2-aminooxazol (32 mg, 0,37 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 10% de metanol) dan 91 mg de producto, que se hacen
20 reaccionar posteriormente con etóxido de sodio (40 mg, 0,65 mmoles) según GWP 6.
La cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice, diclorometano/metanol: 9/1) da, vía 2 etapas, el producto deseado con un rendimiento del 9% (12 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 3,05 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 13,37 (s, 1H).
25 Ejemplo 1.40
(RS)-S-(3-{[(6-Bromo-4-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}quinazolin-7-il)oxi]metil}fenil)-N-(etoxicarbonil)-Smetilsulfoximida
Según GWP 5, la reacción de (E/Z)-N’-(4-bromo-2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-Smetilsulfonimidoil]benciloxi}fenil)-N,N-dimetilformimidamida (113 mg, 0,22 mmoles) con 2-amino-1,3-propanodiol (25 mg, 0,27 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 10% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 44% (54 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,07 (t, 3H) 3,49 (s, 3H), 3,79-3,95 (m, 4H), 4,40-4,52 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 5,21 (t, 1H), 5,54 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,44 (s, 1H).
Ejemplo 1.41
(RS)-S-(3-{[(6-Bromo-4-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}quinazolin-7-il)oxi]metil}fenil)-S-metilsulfoximida
Según GWP 6, la conversión de (RS)-S-(3-{[(6-bromo-4-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}quinazolin-7il)oxi]metil}fenil)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (45 mg, 0,081 mmoles) y la cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice, diclorometano/metanol: 4/1) dan el producto deseado con un rendimiento del 24% (9 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 3,09 (s, 3H), 3,70-3,87 (m, 4H), 4,28 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 5,02 (t, 2H), 5,51 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,29(s, 1H), 8,31 (s, 1H).
Ejemplo 1.42
(RS)-S-[3-({[6-Bromo-4-(2-hidroxietilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)-fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida
Según GWP 5, la reacción de (E/Z)-N’-(4-bromo-2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S
20 metilsulfonimidoil]benciloxi}fenil)-N,N-dimetilformimidamida (113 mg, 0,22 mmoles) con 2-aminoetanol (0,016 ml, 0,27 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 10% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 66% (77 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,07 (t, 3H) 3,48 (s, 3H), 3,57-3,63 (m, 4H), 3,84-3,98 (m, 2H), 4,81 (t, 1H), 5,50 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,29 (t, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,67 (s, 1H).
25 Ejemplo 1.43
(RS)-S-[3-({[6-Bromo-4-(2-hidroxietilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)-fenil]-S-metilsulfoximida
Según GWP 6, se hace reaccionar (RS)-S-[3-({[6-bromo-4-(2-hidroxietilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-N(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (67 mg, 0,13 mmoles) con etóxido de sodio (29 mg, 0,46 mmoles) en etanol (3 ml).
5 Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se mezcla con salmuera y se mezcla durante 30 minutos, y el precipitado resultante se separa por filtración con succión para dejar el producto deseado con un rendimiento del 81% (47 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 3,09 (s, 3H), 3,57-3,60 (m, 4H), 4,28 (s, 1H), 4,81 (br, 1H), 5,47 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,28 (t, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,66 (s, 1H).
10 Ejemplo 1.44
(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metil-S-[4-({[6-metoxi-4-(3-piridilamino)-quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]sulfoximida
1.44.a) Preparación del intermedio N’-(2-Ciano-5-{4-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]benciloxi}-4-metoxifenil)-N,N-dimetilformimidamida
Se suspenden (E/Z)-N’-(2-ciano-5-hidroxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilformimidamida (268 mg, 1,22 mmoles) y (RS)-S[4-(bromometil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-etilsulfoximida (430 g, 1,34 mmoles) en 5 ml de acetona. Después de añadir carbonato de potasio (312 mg, 2,26 mmoles), la mezcla de reacción se pone a reflujo durante 6 horas. El lote se diluye con acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio para obtener, tras
20 eliminar el disolvente y la purificación cromatográfica adicional (gel de sílice, hexano/acetato de etilo: 0 ∀ 70% de acetato de etilo, seguido de acetato de etilo/metanol: 0 ∀ 20% de metanol), el producto deseado con un rendimiento del 32% (180 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,09 (t, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,86-3,97 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,00 (d, 2H).
25 1.44.b) Preparación del producto final
Según GWP 5, la reacción de N’-(2-ciano-5-{4-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]benciloxi}-4-metoxifenil)N,N-dimetilformimidamida (85 mg, 0,19 mmoles) con 3-aminopiridina (21 mg, 0,22 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 42% (39 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 1,05 (t, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,83-3,91 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,19-8,22 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,63 (s, 1H).
Ejemplo 1.45
(RS)-S-[4-({[6-Metoxi-4-(3-piridilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-S-metilsulfoximida
Según GWP 6, la conversión de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metil-S-[4-({[6-metoxi-4-(3-piridilamino)quinazolin-7il]oxi}metil)fenil]sulfoximida (33 mg, 0,064 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 61% (17 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 3,09 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,26 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,24-8,27 (m, 1H), 8,32-8,34 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 9,68 (s, 1H).
Ejemplo 1.46
(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metil-S-[4-({[6-metoxi-4-(1,3,4-tiadiazol-2-il-amino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]sulfoximida
15 Según GWP 5, la reacción de N’-(2-ciano-5-{4-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]benciloxi}-4-metoxifenil)N,N-dimetilformimidamida (85 mg, 0,19 mmoles) con 2-amino-1,3,4-tiadiazol (23 mg, 0,22 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 40% (38 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 1,04 (t, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,81-3,93 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 5,44 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 20 7,76 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 12,48 (s, 1H).
Ejemplo 1.47
(RS)-S-[4-({[6-Metoxi-4-(1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)quinazolin-7-il]oxi}-metil)fenil]-S-metilsulfoximida
Según GWP 6, la conversión de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metil-S-[4-({[6-metoxi-4-(1,3,4-tiadiazol-2ilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)-fenil]sulfoximida (33 mg, 0,064 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 74% (21 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 3,09 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,26 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 12,58 (s, 1H). Ejemplo 1.48 (RS)-S-[3-({[4-(Ciclopropilamino)quinazolin-7-il]amino}metil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida
1.48.a) Preparación de los intermedios Compuesto 1.48.a.1) N’-(5-Amino-2-cianofenil)-N,N-dimetilformimidamida
Se disuelve N’-(2-ciano-5-nitrofenil)-N,N-dimetilformimidamida (1,0 g, 4,58 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano, se enfría hasta 0ºC y se mezcla con una disolución de tricloruro de titanio (69 ml de una disolución al 15% en HCl acuoso al 10%). Después, el lote se agita a la temperatura ambiente durante 4 horas y se ajusta a 0ºC hasta pH 9 con disolución acuosa 2N de hidróxido de sodio. La mezcla se diluye con agua y acetato de etilo. La fase acuosa se satura con cloruro de sodio, y se agita tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio. La eliminación del disolvente y la purificación cromatográfica adicional (gel de sílice, nhexano/acetato de etilo: ∀ 100% de acetato de etilo) dan el producto deseado con un rendimiento del 73% (630 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 2,93 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 5,81 (s, 2H), 6,09 (d, 1H), 6,21 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,70 (s, 1H).
Compuesto 1.48.a.2)
N’-(2-Ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]bencilamino}-fenil)-N,N-dimetilformimidamida
Se disuelven N’-(5-amino-2-cianofenil)-N,N-dimetilformimidamida (50 mg, 0,27 mmoles) y (RS)-S-[3(bromometil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (85 mg, 0,27 mmoles) en 4 ml de dimetilformamida. Después de añadir carbonato de potasio (68 mg, 0,49 mmoles), la mezcla de reacción se agita a 110ºC durante 4 horas. El lote se diluye con acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio para dejar, tras eliminar el disolvente y tras la purificación cromatográfica adicional (gel de sílice, hexano/acetato de etilo: 0 ∀ 100% de acetato de etilo), el producto deseado con un rendimiento del 36% (40 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,01 (t, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,77-3,86 (m, 2H), 4,42 (d, 2H), 6,11 (d, 1H), 6,24 (dd, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,58-7,67 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 7,91 (s, 1H).
1.48.b) Preparación del producto final
Según GWP 5, la reacción de N’-(2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]bencilamino}fenil)-N,Ndimetilformimidamida (80 mg, 0,19 mmoles) con ciclopropilamina (13 mg, 0,22 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo: 0 ∀ 100% de acetato de etilo, seguido de diclorometano/metanol: 0 ∀ 20% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 74% (61 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 0,55-0,60 (m, 2H), 0,74-0,78 (m, 2H), 1,03 (t, 3H), 2,91-2,97 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,81-3,91 (m, 2H), 4,53 (d, 2H), 6,49 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,74-7,76 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,26 (s, 1H).
Ejemplo 1.49
(RS)-S-[3-({[4-(Ciclopropilamino)quinazolin-7-il]amino}metil)fenil]-S-metilsulfoximida
Según GWP 6, la conversion de (RS)-S-[3-({[4-(ciclopropilamino)quinazolin-7-il]amino}metil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S
10 metilsulfoximida (58 mg, 0,13 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo: 0 ∀ 100% de acetato de etilo, seguido de diclorometano/metanol: 0 ∀ 25% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 74% (36 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 0,51-0,55 (m, 2H), 0,68-0,72 (m, 2H), 2,28-2,91 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 4,14 (s, 1H), 4,45 (d, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,85 (d,
15 1H), 7,92 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).
Ejemplo 1.50
(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metil-S-[3-({[4-(3-piridilamino)quinazolin-7-il]-amino}metil)fenil]sulfoximida
Según GWP 5, la reacción de N’-(2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]bencilamino}fenil)-N,N
20 dimetilformimidamida (50 mg, 0,12 mmoles) con 3-aminopiridina (14 mg, 0,14 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 68% (38 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): # 0,99 (t, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,77-3,83 (m, 2H), 4,54 (d, 2H), 6,56 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,63 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,17-8,24 (m, 3H), 8,32 (m, 1H), 8,91 (d, 1H),
25 9,48 (s, 1H).
Ejemplo 1.51
(RS)-S-Metil-S-[3-({[4-(3-piridilamino)quinazolin-7-il]amino}metil)fenil]-sulfoximida Según GWP 6, la conversión de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metil-S-[3-({[4-(3-piridilamino)quinazolin-7il]amino}metil)fenil]sulfoximida (35 mg, 0,073 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 81% (24 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 3,00 (s, 3H), 4,16 (s, 1H), 4,50 (d, 2H), 6,55 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,17-8,25 (m, 3H), 8,32 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 9,49 (s, 1H).
Ejemplo 1.52
(RS)-S-[3-({[4-(Isopropilamino)quinazolin-7-il]amino}metil)fenil]-S-metilsulfoximida
10 Según GWP 5, la reacción de N’-(2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]bencilamino}fenil)-N,Ndimetilformimidamida (130 mg, 0,3 mmoles) con isopropilamina (0,031 ml, 0,36 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 7/3) dan 150 mg de producto, que se hacen reaccionar posteriormente con etóxido de sodio (104 mg, 1,7 mmoles) según GWP 6.
La purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 20% de metanol) da, vía 2 etapas, el 15 producto deseado con un rendimiento del 37% (49 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,21 (d, 6H), 3,04 (s, 3H), 4,19 (s, 1H), 4,42-4,51 (m, 3H), 6,46 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,96-7,99 (m, 2H), 8,20 (s, 1H).
Ejemplo 1.53
(RS)-S-Metil-S-[3-({[4-(1l3,4-tiadiazol-2-ilamino)quinazolin-7-il]amino}-metil)fenil]sulfoximida
Según GWP 5, la reacción de N’-(2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]bencilamino}fenil)-N,Ndimetilformimidamida (100 mg, 0,23 mmoles) con 2-amino-1,3,4-tiadiazol (29 mg, 0,28 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo: 0 ∀ 100% de acetato de etilo, seguido de diclorometano/metanol: 0 ∀ 20% de metanol) dan 54 mg de producto, que se hacen reaccionar posteriormente con 25 etóxido de sodio (34 mg, 0,56 mmoles) según GWP 6. La purificación cromatográfica (gel de sílice, n-hexano/acetato
de etilo: 0 ∀ 100% de acetato de etilo, seguido de diclorometano/metanol: 0 ∀ 25% de metanol) da, vía 2 etapas, el
producto deseado con un rendimiento del 23% (22 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 3,05 (s, 3H), 4,20 (s, 1H), 4,56 (d, 2H), 6,63 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,38 (br, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 12,36 (br, 1H).
Ejemplo 1.54 (RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metil-S-[3-({[4-(tiazol-2-ilamino)quinazolin-7-il]-amino}metil)fenil]sulfoximida
Según GWP 5, la reacción de N’-(2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]bencilamino}fenil)-N,Ndimetilformimidamida (90 mg, 0,21 mmoles) con 2-aminotiazol (26 mg, 0,25 mmoles) y la purificación cromatográfica
10 (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 43% (43 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 0,97 (t, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,74-3,85 (m, 2H), 4,54 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,35-8,48 (br, 2H), 11,71 (br, 1H).
15 Ejemplo 1.55
(RS)-S-Metil-S-[3-({[4-(tiazol-2-ilamino)quinazolin-7-il]amino}metil)-fenil]sulfoximida
Según GWP 6, la conversión de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metil-S-[3-({[4-(tiazol-2-ilamino)quinazolin-7il]amino}metil)fenil]sulfoximida (40 mg, 0,083 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 20% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 77% (26 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 3,05 (s, 3H), 4,20 (s, 1H), 4,56 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,22 (br, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,40-8,53 (br, 2H), 11,81 (br, 1H).
Ejemplo 1.56
(RS)-S-[3-({[6-Bromo-4-(isopropilamino)quinazolin-7-il]amino}metil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida
1.56.a) Preparación de los intermedios Compuesto 1.56.a.1) 2-Amino-5-bromo-4-nitrobenzonitrilo
Se presenta 2-amino-4-nitrobenzonitrilo (1,6 g, 9,81 mmoles) como una carga inicial en 30 ml de dioxano, y se mezcla a 10ºC con bromo (0,56 ml, 11 mmoles). Esto es seguido de agitación a 60ºC durante 6 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el lote se añade a disolución diluida de tiosulfato de sodio. Tras la extracción de diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio para dejar, tras eliminar el disolvente y la purificación cromatográfica (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo: 0 ∀ 100% de acetato de etilo), el producto con un rendimiento del 36% (820 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 6,85 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,98 (s, 1H).
Compuesto 1.56.a.2)
N’-(4-Bromo-2-ciano-5-nitrofenil)-N,N-dimetilformimidamida
Se mezcla 2-amino-5-bromo-4-nitrobenzonitrilo (815 mg, 3,37 mmoles) con acetal dimetílico de la N,Ndimetilformamida (1,65 ml, 12,5 mmoles). Después de 20 minutos en un baño ultrasónico, el exceso de acetal dimetílico de la N,N-dimetilformamida se elimina en un evaporador giratorio para dejar, tras la purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo: 0 ∀ 60% de acetato de etilo), el producto con un rendimiento del 86% (863 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 2,99 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,83 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).
Compuesto 1.56.a.3)
N’-(5-Amino-4-bromo-2-cianofenil)-N,N-dimetilformimidamida
Se disuelve N’-(4-bromo-2-ciano-5-nitrofenil)-N,N-dimetilformimidamida (1,1 g, 3,7 mmoles) en 500 ml de tetrahidrofurano, se enfría hasta 0ºC, y se mezcla con una disolución de tricloruro de titanio (51 ml de una disolución al 15% en HCl acuoso al 10%). Esto es seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 4 horas. El lote se ajusta hasta pH 9 a 0ºC por medio de una disolución acuosa 2N de hidróxido de sodio. La mezcla se diluye con agua y acetato de etilo. La fase acuosa se satura con cloruro de sodio, y se agita tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio para dejar, tras eliminar el disolvente y la purificación cromatográfica adicional (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo: 0 ∀ 100% de acetato de etilo, acetato de etilo/metanol 9/1), el producto deseado con un rendimiento del 60% (590 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 2,89 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,68 (s, 1H).
1.56.b) Preparación del producto final
Se disuelve N’-(5-amino-4-bromo-2-cianofenil)-N,N-dimetilformimidamida (580 mg, 2,17 mmoles) en 15 ml de dimetilformamida y se mezcla con carbonato de potasio (556 mg, 4,02 mmoles) y también (RS)-S-[3(bromometil)fenil]-N-(etoxi-carbonil)-S-metilsulfoximida (696 mg, 2,17 mmoles). Esto es seguido de 9 horas de agitación a 110ºC. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la disolución de la reacción se diluye con acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con agua. El secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio, la concentración del disolvente y la cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 10% de metanol) dejan 113 mg de producto que se hace reaccionar con isopropilamina (0,023 ml, 0,27 mmoles) según GWP 5.
La cromatografía de capa fina preparativa da el producto deseado, vía 2 etapas, con un rendimiento del 6% (63 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 0,96 (t, 3H), 1,17 (d, 6H), 3,39 (s, 3H), 3,74-3,81 (m, 2H), 4,33-4,40 (m, 1H), 4,59 (d, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,77 (t, 1H), 7,57-7,69 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,49 (s, 1H).
Ejemplo 1.57 (RS)-S-[3-({[6-Bromo-4-(isopropilamino)quinazolin-7-il]amino)metil)fenil]-S-metilsulfoximida
Según GWP 6, la conversión de (RS)-S-[3-({[6-bromo-4-(isopropilamino)-quinazolin-7-il]amino}metil)fenil]-N10 (etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (49 mg, 0,094 mmoles) y la cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice, diclorometano/metanol 9/1) dan el producto deseado con un rendimiento del 85% (36 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,17 (d, 6H), 2,99 (s, 3H), 4,15 (s, 1H), 4,33-4,40 (m, 1H), 4,57 (d, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,74 (t, 1H), 7,49-7,63 (m, 3H), 7,76 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,49 (s, 1H).
Ejemplo 1.58
15 (RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metil-S-[3-({[4-(2-metil-5-piridilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]sulfoximida
Según GWP 5, la reacción de N’-(2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]benciloxi}-4-metoxifenil)N,N-dimetilformimidamida (100 mg, 0,22 mmoles) con 5-amino-2-metilpiridina (28 mg, 0,26 mmoles) y la cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol: 4/1), dan el producto deseado con un rendimiento del 36% (40
20 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,08 (t, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,85-3,93 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 5,44 (s, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,89-7,91 (m, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,10-8,14 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 9,60 (s, 1H).
Ejemplo 1.59
25 (RS)-S-[3-({[4-(2-Metil-5-piridilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)metil)-fenil]-S-metilsulfoximida Según GWP 6, la conversión de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metil-S-[3-({[4-(2-metil-5-piridilamino)-6-metoxiquinazolin-7il]oxi}metil)fenil]-sulfoximida (33 mg, 0,063 mmoles) y la cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol 4/1) dan el producto deseado con un rendimiento del 83% (24 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 2,48 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,30 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,80 (d, H), 7,89 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 9,60 (s, 1H).
Ejemplo 1.60
(RS)-S-{3-[({4-[(3-Cianofenil)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)metil]-fenil}-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida
10 Según GWP 5, la reacción de N’-(2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]benciloxi}-4-metoxifenil)N,N-dimetilformimidamida (100 mg, 0,22 mmoles) con 3-aminobenzonitrilo (31 mg, 0,26 mmoles) y la cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol: 4/1) dan el producto deseado con un rendimiento del 71% (82 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,08 (t, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,85-3,92 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,76 (t, 1H), 7,90-7,92 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,13-8,17 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,73 (s, 1H).
15 Ejemplo 1.61
(RS)-S-{3-[({4-[(3-Cianofenil)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)metil]-fenil}-S-metilsulfoximida
Según GWP 6, la conversión de (RS)-S-{3-[({4-[(3-cianofenil)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)metil]fenil}-N(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (70 mg, 0,13 mmoles) y la cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol 4/1) dan el producto deseado con un rendimiento del 79% (48 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 3,05 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,51-7,65 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,68 (s, 1H).
Ejemplo 1.62
(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metil-S-[3-({[4-(2-metil-4-piridilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)metil)fenil]sulfoximida
Según GWP 5, la reacción de N’-(2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]benciloxi}-4-metoxifenil)N,N-dimetilformimidamida (100 mg, 0,22 mmoles) con 4-amino-2-metilpiridina (28 mg, 0,26 mmoles) y la 5 cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol: 4/1) dan el producto deseado con un rendimiento del 19% (21 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 1,03 (t, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,81-3,88 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,70-7,79 (m, 3H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,61 (s, 1H).
Ejemplo 1.63
10 (RS)-S-[3-({[4-(2-Metil-4-piridilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)-fenil]-S-metilsulfoximida
Según GWP 6, la conversion de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metil-S-[3-({[4-(2-metil-4-piridilamino)-6-metoxiquinazolin-7il]oxi}metil)fenil]-sulfoximida (20 mg, 0,038 mmoles) y la cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol 4/1) dan el producto deseado con un rendimiento del 79% (14 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 2,43 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,64 (t, 3H), 7,75-7,79 (m, 3H), 7,87 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,63 (s, 1H).
Ejemplo 1.64
N-{2-[(6-Bromo-7-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]-benciloxi}quinazolin-4-il)amino]etil}acetamida
20 Según GWP 5, se hace reaccionar (E/Z)-N’-(4-bromo-2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-Smetilsulfonimidoil]benciloxi}fenil)-N,N-dimetilformimidamida (70 mg, 0,14 mmoles) con N-(2-aminoetil)acetamida (0,02 ml mg, 0,17 mmoles). La disolución de la reacción se mezcla con una disolución de bicarbonato de sodio diluido, y los cristales resultantes se separan por filtración con succión para obtener el producto deseado con un rendimiento del 76% (59 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,02 (t, 3H), 1,77 (s, 3H), 3,25-3,29 (m, 2H + agua), 3,44 (s, 3H), 3,48-3,54 (m, 2H), 3,80-3,91 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,98 (t, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,31 (t, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).
Ejemplo 1.65
N-{2-[(6-Bromo-7-{3-[(RS)-S-metilsulfonimidoil]benciloxi)quinazolin-4-il)-amino]etil}acetamida
Según GWP 6, la conversión de N-{2-[(6-bromo-7-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]benciloxi}quinazolin4-il)amino]etil}acetamida (86 mg, 0,15 mmoles) y la cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 10% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 45% (33 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,77 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,23-3,29 (m, 2H + agua), 3,47-3,54 (m, 2H), 4,24 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,98 (t, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).
Ejemplo 1.66
(RS)-S-[3-({[6-Bromo-4-(etilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida
Según GWP 5, la reacción de (E/Z)-N’-(4-bromo-2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-Smetilsulfonimidoil]benciloxi}fenil)-N,N-dimetilformimidamida (70 mg, 0,14 mmoles) con etilamina (0,08 ml mg, 0,17 mmoles) y la cromatografía de capa fina (gel de sílice, diclorometano/metanol: 9/1) dan el producto deseado con un rendimiento del 71% (50 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,02 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,47-3,53 (m, 2H), 3,80-3,91 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,19 (t, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,59 (s, 1H).
Ejemplo 1.67
(RS)-S-[3-({[6-Bromo-4-(etilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-S-metilsulfoximida
25 Según GWP 6, se disuelve (RS)-S-[3-({[6-bromo-4-(etilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)-fenil]-N-(etoxicarbonil)-Smetilsulfoximida (38 mg, 0,075 mmoles) en etanol (5 ml), se mezcla con etóxido de sodio (19 mg, 0,27 mmoles) y se agita a 60ºC durante 3 horas. La disolución de la reacción se mezcla con disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Después de secarla fase orgánica sobre sulfato de sodio y eliminar el
solvente, el residuo se agita posteriormente con metanol, y los cristales se separan por filtración con succión para
obtener el producto deseado con un rendimiento del 45% (33 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 1,18 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,46-3,52 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,19 (t, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,58 (s, 1H).
Ejemplo 1.68 (RS)-S-{3-[({6-Bromo-4-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]quinazolin-7-il}-oxi)metil]fenil}-S-metilsulfoximida
Según GWP 5, se hace reaccionar (E/Z)-N’-(4-bromo-2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-Smetilsulfonimidoil]benciloxi}fenil)-N,N-dimetilformimidamida (75 mg, 0,15 mmoles) con 3-amino-2,2-dimetil-1-propanol (18 mg, 0,18 mmoles). Después de que la reacción ha terminado, la disolución de la reacción se diluye con disolución diluida de bicarbonato de sodio y se extrae posteriormente con acetato de etilo. El secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio, la eliminación del disolvente y la purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 10% de metanol) dan 67 mg de producto,que se hacen reaccionar posteriormente con etóxido de sodio (29 mg, 0,41 mmoles) según GWP 6. La purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 10% de metanol) da, vía 2 etapas, el producto deseado con un rendimiento del 35% (26 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 0,80 (s, 6H), 3,04 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 3,86 (s, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,81 (t, 1H), 5,46 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,24-8,26 (m, 2H).
Ejemplo 1.69
(RS)-S-(3-{[(6-Bromo-4-{[(RS)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}quinazolin-7-il)-oxi]metil}fenil)-S-metilsulfoximida
Según GWP 5, se hace reaccionar (E/Z)-N’-(4-bromo-2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-Smetilsulfonimidoil]benciloxi}fenil)-N,N-dimetilformimidamida (250 mg, 0,49 mmoles) con alaninol (0,05 ml, 0,59 mmoles). Después de que la reacción ha terminado, la disolución de la reacción se diluye con disolución diluida de bicarbonato de sodio y se extrae posteriormente con acetato de etilo. El secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio, la eliminación del disolvente y la purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 10% de metanol) dejan 146 mg de producto,que se hacen reaccionar posteriormente con etóxido de sodio (67 mg, 0,98 mmoles) según GWP 6. La purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 10% de metanol) da, vía 2 etapas, el producto deseado con un rendimiento del 26% (59 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 1,35 (d, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,55-3,62 (m, 1H), 3,67-3,75 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,76-4,82 (m, 1H), 4,99 (t, 1H), 5,46 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
Ejemplo 1.70
(RS)-S-(3-{[(6-Bromo-4-{[(S)-2-hidroxipropil]amino}quinazolin-7-il)oxi]-metil}fenil)-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida Según GWP 5, se hace reaccionar (E/Z)-N’-(4-bromo-2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-Smetilsulfonimidoil]benciloxi}fenil)-N,N-dimetilformimidamida (80 mg, 0,16 mmoles) con (S)-1-amino-2-propanol (14 mg, 0,19 mmoles). Después de que la reacción ha terminado, la disolución de la reacción se diluye con disolución
5 diluida de bicarbonato de sodio, y el precipitado resultante se separa por filtración con succión. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 10% de metanol) da el producto deseado con un rendimiento del 58% (49 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 1,06 (t, 3H), 1,10 (d, 3H), 3,37-3,50 (m, 5H), 3,84-3,94 (m, 3H), 4,84 (d, 1H), 5,50 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,29 (t, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,70 (s, 1H).
10 Ejemplo 1.71
(RS)-S-(3-{[(6-Bromo-4-{[(S)-2-hidroxipropil]amino}quinazolin-7-il)oxi]-metil}fenil)-S-metilsulfoximida
Según GWP 6, se disuelve (RS)-S-(3-{[(6-bromo-4-{[(S)-2-hidroxipropil]amino}quinazolin-7-il)oxi]metil}fenil)-N(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (39 mg, 0,073 mmoles) en etanol (5 ml), se mezcla con etóxido de sodio (18 mg,
15 0,26 mmoles) y se agita a 60ºC durante 6 horas. La disolución de la reacción se mezcla con disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. El secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio y la eliminación del disolvente y la purificación cromatográfica adicional del residuo (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 10% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 86% (29 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 1,06 (d, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,38-3,45 (m, 2H), 3,89 (br 1H), 4,25 (br, 1H), 4,79 (d, 1H), 20 5,43 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,24 (t, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).
Ejemplo 1.72
(RS)-S-(3-{[(6-Bromo-4-{[(R)-2-hidroxipropil]amino}quinazolin-7-il)oxi]-metil}-fenil)-N-(etoxicarbonil)-Smetilsulfoximida
25 Según GWP 5, se hace reaccionar (E/Z)-N’-(4-bromo-2-ciano-5-{3-[(RS)-N-(etoxicarbonil)-Smetilsulfonimidoil]benciloxi}fenil)-N,N-dimetilformimidamida (80 mg, 0,16 mmoles) con (R)-1-amino-2-propanol (14 mg, 0,19 mmoles). Después de que la reacción ha terminado, la disolución de la reacción se diluye con disolución diluida de bicarbonato de sodio, y el precipitado resultante se separa por filtración con succión. La purificación cromatográfica del precipitado (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 10% de metanol) da el producto deseado
30 con un rendimiento del 58% (49 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 1,06 (t, 3H), 1,10 (d, 3H), 3,39-3,50 (m, 5H), 3,84-3,94 (m, 3H), 4,84 (d, 1H), 5,50 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,29 (t, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). Ejemplo 1.73 (RS)-S-(3-{[(6-Bromo-4-{[(R)-2-hidroxipropil]amino}quinazolin-7-il)oxi]-metil}fenil)-S-metilsulfoximida
Según GWP 6, se disuelve (RS)-S-(3-{[(6-bromo-4-{[(R)-2-hidroxipropil]amino}quinazolin-7-il)oxi]metil}fenil)-N(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (38 mg, 0,071 mmoles) en etanol (5 ml), se mezcla con etóxido de sodio (17 mg, 0,25 mmoles) y se agita a 60ºC durante 6 horas. La disolución de la reacción se mezcla con disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. El secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio y la
10 eliminación del disolvente y la purificación cromatográfica adicional del residuo (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 10% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 88% (29 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂1,06 (d, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,36-3,48 (m, 2H), 3,89 (br, 1H), 4,25 (br, 1H), 4,79 (d, 1H), 5,43 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,24 (t, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).
2. Variante 2 del procedimiento
15 Ejemplo 2.1
(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-[3-({[4-(isopropilamino)quinazolin-7-il]oxi)metil)-fenil]-S-metilsulfoximida
2.1.a) Preparación de los intermedios Compuesto 2.1.a.1 Ácido 4-amino-5-ciano-2-hidroxibenzoico
Se trata 4-amino-5-ciano-2-hidroxibenzoato de etilo (3 g, 14,55 mmoles) con 60 ml de una disolución de concentración al 10% de hidróxido de sodio, y la mezcla se agita a 50ºC durante una hora. Tras enfriar, la disolución de la reacción se acidifica con ácido clorhídrico concentrado, se diluye con agua, y el precipitado se separa por filtración con succión. Tras recristalizar en etanol, el producto deseado se obtiene con un rendimiento del 62% (1,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 6,17 (s, 1H), 6,73 (br s, 2H), 7,86 (s, 1H), 11,71 (br s, 1H), 13,62 (br s, 1H).
Compuesto 2.1.a.2
2-Amino-4-hidroxibenzonitrilo
Se añade ácido 4-amino-5-ciano-2-hidroxibenzoico (2,1 g, 11,79 mmoles) a una disolución quinolínica recientemente calentada hasta 160ºC (12 ml), y la disolución de la reacción se agita a 180ºC durante una hora adicional. Tras enfriar, se diluye con alrededor de 50 ml de una disolución 1N de hidróxido de sodio. La mezcla se extrae con diclorometano. Posteriormente, la fase acuosa se ajusta hasta pH 6,5 con ácido clorhídrico, y se extrae con acetato de etilo y metanol (como solubilizador). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio. Tras concentrar los disolventes, el producto deseado se obtiene con un rendimiento del 76% (1,2 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 5,81 (s, 2H), 6,04 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 9,98 (s, 1H).
Compuesto 2.1.a.3
(E/Z)-N’-(2-Ciano-5-hidroxifenil)-N,N-dimetilformimidamida
Se combinan 2-amino-4-hidroxibenzonitrilo (1,1 g, 8,2 mmoles) y acetal dimetílico de la dimetilformamida (3,91 g, 33 mmoles), y se agitan a la temperatura ambiente durante 2 horas. La disolución de la reacción se concentra. El producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 9/1) del residuo con un rendimiento del 86% (1,4 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 2,95 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,41-6,46 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 10,17 (s, 1H).
Compuesto 2.1.a.4
4-(Isopropilamino)quinazolin-7-ol
Según GWP 5, se hace reaccionar (E/Z)-N’-(2-ciano-5-hidroxifenil)-N,N-dimetilformimidamida (1,4 g, 7,4 mmoles) en 2 porciones con isopropilamina (0,53 g, 8,88 mmoles) en acetonitrilo (14 ml) y ácido acético (7 ml). La disolución de la reacción se concentra, y el residuo se tritura con éter dietílico. Los cristales se separan por filtración con succión y se secan. El producto deseado se obtiene con rendimiento cuantitativo (2,1 g).
LC-MS (Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Series 1100; columna: Thermo Hypersil GOLD 3∃ 20 x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico de concentración al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo
+ 0,5 ml de ácido fórmico de concentración al 50%; gradiente: 0,0 min. 100% de A ∀ 0,2 min. 100% de A ∀ 2,9 min. 30% de A 3,1 min. 10% de A ∀ 5,5 min 10% de A; horno: 50ºC; caudal: 0,8 ml/min.; detección UV: 210 nm): Rt = 2,16 min.; MS (ESI pos.): m/z = 204 (M+H+).
2.1.b) Preparación del producto final
Se suspenden 4-(isopropilamino)quinazolin-7-ol (60 mg, 0,23 mmoles) y (RS)-S-[3-(bromometil)-fenil]-N(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (112 mg, 0,29 mmoles) en 10 ml de acetona. Después de añadir carbonato de cesio (264 mg, 0,81 mmoles), la mezcla de reacción se pone a reflujo durante 4 horas. El lote se diluye con acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El producto deseado se obtiene tras eliminar el disolvente y tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 9/1), con un rendimiento del 62% (70 mg).
LC-MS (método: véase el Ejemplo 1.16): Rt = 1,00 min.; MS (ESI pos.): m/z = 443 (M+H+).
Ejemplo 2.2 (RS)-S-[3-({[4-(Isopropilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-S-metilsulfoximida
Según GWP 6, se hace reaccionar (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-[3-({[4(isopropilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-S
5 metilsulfoximida (68 mg, 0,16 mmoles) con etóxido de sodio (46 mg, 0,68 mmoles) a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad. El residuo se recoge en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio, y posteriormente se concentra. El residuo se tritura un número de veces con éter dietílico, y el disolvente se elimina posteriormente por decantación. El residuo se disuelve en diclorometano y se concentra de nuevo. El producto deseado se obtiene con un rendimiento del 51% (30 mg).
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,24 (d, 6H), 3,08 (s, 3H), 4,26 (s, 1H), 4,48 (dsept, 1H), 5,36 (s, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,38 (s, 1H).
Ejemplo 2.3
7-({(RS)-3-[N-(Etoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]bencil}oxi)-4-(tiazol-2-ilamino)quinazolin-6-carboxilato de etilo
2.3.a) Preparación del intermedio 7-hidroxi-4-(tiazol-2-ilamino)quinazolin-6-carboxilato de etilo, sal de acetato
Según GWP 5, se hace reaccionar 5-ciano-4-{(E/Z)-[(dimetilamino)metilen]amino}-2-hidroxibenzoato de etilo (2,0 g, 7,7 mmoles) con 2-aminotiazol (0,92 g, 9,18 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) y ácido acético (5 ml). Tras enfriar, los
20 cristales resultantes se agitan con éter dietílico, se separan por filtración con succión y se secan. El producto deseado se obtiene con un rendimiento del 73% (2,1 g) como la sal del ácido acético.
LC-MS (método: véase Ejemplo 1.16): Rt = 1,08 min. MS (ESI pos.): m/z = 317 (M+H+).
2.3.b) Preparación del producto final
Se suspenden sal de acetato de 7-hidroxi-4-(tiazol-2-ilamino)quinazolin-6-carboxilato de etilo (80 mg, 0,213 mmoles)
25 y (RS)-S-[3-(bromometil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (104 mg, 0,28 mmoles) en 10 ml de acetona. Tras añadir carbonato de cesio (264 mg, 0,81 mmoles), la mezcla de reacción se pone a reflujo inicialmente durante 4 horas, se añade N,N-dimetilformamida (3 ml) y se agita y se pone a reflujo durante otras 3 horas. Tras enfriar, el lote se concentra, el residuo se recoge en acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de sodio. Tras eliminar el disolvente, el residuo (175 mg, 86% de teoría) se emplea en la siguiente reacción sin
30 purificación adicional.
LC-MS (aparato tipo MS: Micromass ZQ; aparato tipo HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Fenomenex Gemini 3∃ 30 mm x 3,00 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico de concentración al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico de concentración al 50%; gradiente: 0,0 min. 90% de A 2,5 min. 30% de A 3,0 min. 5% de A 4,5 min. 5% de A; caudal: 0,0 min. 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min./4,5 min. 2 ml/min.; horno: 50ºC; detección UV: 210 nm): Rt = 1,68 min.; MS (ESI pos.): m/z = 556 (M+H+).
Ejemplo 2.4
7-{[(RS)-3-(S-Metilsulfonimidoil)bencil]oxi}-4-(tiazol-2-ilamino)-quinazolin-6-carboxilato de etilo
Según GWP 6, se hace reaccionar 7-({(RS)-3-[N-(etoxicarbonil)-S-metil-sulfonimidoil]bencil}oxi)-4-(tiazol-2
10 ilamino)quinazolin-6-carboxilato de etilo (175 mg, 0,182 mmoles) a 80ºC durante 2 horas con etóxido de sodio (55 mg, 0,8 mmoles). Tras enfriar, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad. El residuo se recoge en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio, y posteriormente se concentra. El producto deseado se obtiene, tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 9/1), con un rendimiento del 42% (39 mg).
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,38 (t, 3H), 2,99 (s, 3H), 4,18 (s, 1H), 4,43 (q, 2H 5,57 (s, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 10,86 (s, 1H).
Ejemplo 2.5
(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-[3-({[4-(isopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi)metil)fenil]-S-metilsulfoximida
2.5.a) Preparación del intermedio 4-(Isopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7-ol
Según GWP 5, se hace reaccionar (E/Z)-N’-(2-ciano-5-hidroxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilformimidamida (0,62 g, 2,25 mmoles), preparada según el documento WO 2004/58752, con isopropilamina (0,16 g, 2,7 mmoles) en acetonitrilo (3
25 ml) y ácido acético (0,7 ml). Tras enfriar, el lote se hace alcalino por medio de una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrae con acetato de etilo. Concentrando la fase orgánica, se obtiene el producto deseado con un rendimiento del 55% (310 mg) como la sal del ácido acético.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,26 (d, 6H), 3,91 (s, 3H), 4,49 (dsept, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 10,08 (br s, 1H).
30 2.5.b) Preparación del producto final Se suspenden 4-(isopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7-ol (65 mg, 0,21 mmoles) y (RS)-S-[3-(bromometil)fenil]-N(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (102 mg, 0,27 mmoles) en 14 ml de acetona. Después de añadir carbonato de cesio (2427 mg, 0,74 mmoles), la mezcla de reacción se agita a reflujo durante 3 horas. Tras enfriar, el lote se concentra, el residuo se recoge en acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Tras eliminar el disolvente, el residuo (144 mg, 97% de teoría) se emplea en la siguiente reacción sin purificación adicional.
LC-MS (método: véase el Compuesto 1.16.a.3): Rt =1,19 min.; MS (ESI pos.): m/z = 473 (M+H+).
Ejemplo 2.6
(RS)-S-[3-({[4-(Isopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-S-metilsulfoximida
Se introduce (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-[3-({[4-(isopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}-metil)fenil]-Smetilsulfoximida (105 mg, 0,22 mmoles) en 2,5 ml de etanol. Se añade 1,0 ml de una disolución 1 molar de etóxido de sodio etanólico, y la mezcla se calienta hasta 80ºC hasta que el material de partida desaparece, según se comprueba por TLC (eluyente diclorometano/metanol 10:1). La disolución de la reacción se concentra a vacío, y el
15 residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con disolución saturada de carbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto bruto se purifica mediante HPLC preparativa, y se obtiene el producto deseado con un rendimiento del 36% (32 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,27 (d, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,27 (s, 1H), 4,50 (dsept, 1H), 5,35 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,32 (s, 1H).
20 Ejemplo 2.7
(RS)-S-[4-({[6-Bromo-4-(isopropilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida
2.7.a) Preparación de los intermedios Compuesto 2.7.a.1 (RS)-S-Metil-S-(m-tolil)sulfoximida
Según GWP 2, en el caso de la reacción de 4-metilfenilsulfinilo (1,0 g, 6,5 mmoles), el producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo: 0 ∀ 100% de acetato de etilo, después acetato de etilo/metanol: 9/1) con un rendimiento del 93% (1,02 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 2,35 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 4,97 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,77 (d, 2H).
Compuesto 2.7.a.2 (RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-metil-S-(p-tolil)sulfoximida
Según GWP 3, en el caso de la reacción de (RS)-S-metil-S-(m-tolil)-sulfoximida (1,02 g, 6,03 mmoles), el producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo: 0 ∀ 100% de acetato de etilo, después acetato de etilo/metanol: 9/1) con un rendimiento del 96% (1,39 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 1,05 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,82-3,92 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,79 (d, 2H). Compuesto 2.7.a.3 (RS)-S-[4-(Bromometil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida
10 Según GWP 4, en el caso de la reacción de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-metil-S-(p-tolil)sulfoximida (0,5 g, 2,07 mmoles), el producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo: 0 ∀ 100% de acetato de etilo, después acetato de etilo/metanol: 4/1) con un rendimiento del 65% (0,43 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,04 (t, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,82-3,91 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H). 15 Compuesto 2.7.a.4 6-Bromo-7-metoxi-3H-quinazolin-4-ona
Se disuelve ácido 2-amino-5-bromo-4-metoxibenzoico (1,56 g, 6,34 mmoles) en metanol (15 ml), se trata con piperidina (0,063 ml, 0,63 mmoles) y 1,3,5-triazina (772 mg, 9,5 mmoles) y se pone a reflujo durante una hora. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, los cristales resultantes se separan por filtración con succión y se lavan con metanol. El producto deseado se obtiene con un rendimiento del 63% (1,01 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 3,95 (s, 3H), 7,20 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 12,2 (br, 1H).
Compuesto 2.7.a.5
(6-Bromo-4-metoxiquinazolin-4-il)isopropilamina
Se introducen 6-bromo-7-metoxi-3H-quinazolin-4-ona (1,01 g, 3,96 mmoles) y N,N-(diisopropil-etilamina (1,78 ml, 10,4 mmoles) en 1,2-dicloroetano (19 ml), se tratan gota a gota con POCl3 (0,46 ml, 4,95 mmoles) y después se agitan a 80ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra posteriormente hasta sequedad. El residuo se recoge en isopropanol (10 ml), se trata con isopropilamina (0,34 ml, 3,96 mmoles) y se agita durante 30 minutos a 80ºC.
30 Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el precipitado resultante se separa por filtración con succión y se seca a vacío. El producto deseado se obtiene con un rendimiento del 46% (530 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,20 (d, 6H), 3,93 (s, 3H), 4,38-4,46 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,63 (s, 1H). Compuesto 2.7.a.6 6-Bromo-4-(isopropilamino)quinazolin-7-ol
Se introduce (6-bromo-4-metoxiquinazolin-4-il)isopropilamina (430 mg, 1,45 mmoles) en CH2Cl2 (15 ml), se añade gota a gota a la temperatura ambiente una disolución 1M de tribromuro de boro (30 ml) en cloruro de metileno, y la mezcla se agita a RT durante 20 horas. La reacción se termina añadiendo metanol. Tras eliminar el disolvente, el residuo se trata con trietilamina y se concentra de nuevo. El producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 20% de metanol), con un rendimiento del 12% (50 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 1,23 (d, 6H), 4,48-4,57 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,71 (s, 1H).
2.7.b) Preparación del producto final
Se suspenden 6-bromo-4-(isopropilamino)quinazolin-7-ol (50 mg, 0,18 mmoles) y (RS)-S-[4-(bromometil)fenil]-N(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (86 mg, 0,27 mmoles) en acetona (10 ml), se tratan con carbonato de potasio (45 mg, 0,33 mmoles) y se ponen a reflujo durante 6 horas. Tras enfriar, el lote se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y posteriormente se concentra. El producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 20% de metanol), con un rendimiento del 45% (42 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 1,09 (t, 3H), 1,25 (d, 6H), 3,49 (s, 3H), 3,86-3,97 (m, 2H), 4,41-4,53 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,72 (s, 1H).
Ejemplo 2.8
(RS)-S-[4-({[6-Bromo-4-(isopropilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-S-metilsulfoximida
Se disuelve (RS)-S-[4-({[6-Bromo-4-(isopropilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (37 mg, 0,07 mmoles) en etanol (5 ml), se trata con etóxido de sodio (16 mg, 0,26 mmoles), y se agita a 60ºC durante 6 horas y se agita posteriormente a temperatura ambiente toda la noche. El lote se añade a una disolución acuosa diluida de carbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El producto deseado se obtiene tras la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 20% de metanol) del residuo con un rendimiento del 79% (25 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 1,20 (d, 6H), 3,04 (s, 3H), 4,25-4,48 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,91-7,96 (m, 3H), 8,38 (s, 1H), 8,67 (s, 1H).
Ejemplo 2.9
(RS)-N-(Etoxicarbonil)-S-etil-S-[3-({[4-(isopropilamino)-6-metoxi-quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]sulfoximida Se suspenden 4-(isopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7-ol (50 mg, 0,21 mmoles) y (RS)-S-[3-(bromometil)fenil]-N(etoxicarbonil)-S-etilsulfoximida (108 mg, 0,32 mmoles) en 5,0 ml de acetona. Después de añadir carbonato de potasio (55 mg, 0,4 mmoles), la mezcla de reacción se pone a reflujo durante 6 horas. El lote se diluye con acetato
5 de etilo, y la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio para dejar, tras eliminar el disolvente y tras la purificación cromatográfica adicional (gel de sílice, hexano/acetato de etilo: 0 ∀ 100% de acetato de etilo, seguido de acetato de etilo/metanol: 9/1), el producto deseado con un rendimiento del 62% (65 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 0,99-1,07 (m, 6H), 1,23 (d, 6H), 3,47-3,60 (m, 2H), 3,76-3,90 (m, 5H), 4,43-4,49 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,82-7,85 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,28 (s, 1H).
10 Ejemplo 2.10
(RS)-S-Etil-S-[3-({[4-(isopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}-metil)fenil]sulfoximida
Según GWP 6, la conversión de (RS)-N-(etoxicarbonil)-S-etil-S-[3-({[4-(isopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7il]oxi}metil)fenil]sulfoximida (64 mg, 0,13 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, hexano, acetato de
15 etilo/metanol: 0 ∀ 10% de metanol, seguido de diclorometano/metanol: 0 ∀ 15% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 82% (45 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,01 (t, 3H), 1,23 (d, 6H), 3,08 (q, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,19 (s, 1H), 4,42-4,49 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,81-7,83 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,28 (s, 1H).
Ejemplo 2.11
20 (RS)-S-[3-({[6-Ciano-4-(isopropilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida
2.11.a) Preparación de los intermedios Compuesto 2.11.a.1) 6-(Hidroximetil)-4-(isopropilamino)quinazolin-7-ol
Se presenta la sal del acetato del compuesto 3.5.a.1 (1,05 g, 3,13 mmoles) como una carga inicial en 60 ml de tetrahidrofurano y se mezcla en porciones a 0ºC con hidruro de litio y aluminio (590 mg, 15,7 mmoles). Esto es seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 90 minutos. La reacción se interrumpe añadiendo una disolución acuosa al 10% de cloruro de amonio a 0ºC. El lote se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio para dejar, tras eliminar el disolvente, el producto deseado con un rendimiento del 70% (510 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,24 (d, 6H), 4,47-4,54 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 5,15 (br, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 10,30 (br, 1H).
Compuesto 2.11.a.2)
7-Hidroxi-4-(isopropilamino)quinazolin-6-carbaldehído
Se disuelve 6-(hidroximetil)-4-(isopropilamino)quinazolin-7-ol (510 mg, 2,19 mmoles) en 50 ml de tolueno y 5 ml de dimetilformamida, y se mezcla en porciones a la temperatura ambiente con óxido de manganeso(IV) (1,9 g, 21,9 mmoles). Después de 24 horas, el lote se filtra a través de Celite y se lava con diclorometano/metanol 9/1. La eliminación del disolvente y la purificación cromatográfica adicional (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 50% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 56% (280 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,20 (d, 6H), 4,41-4,52 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 8,29-8,32 (m, 2H), 8,72 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 11,22 (br, 1H).
Compuesto 2.11.a.3)
7-Hidroxi-4-(isopropilamino)quinazolin-6-carbonitrilo
Se presenta 7-hidroxi-4-(isopropilamino)quinazolin-6-carbaldehído (310 mg, 1,34 mmoles) como una carga inicial en ácido acético (7 ml, 81 mmoles), y se mezcla con acetato de sodio (366 mg, 3,3 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina adicional (186 mg, 2,68 mmoles). El lote se agita a 130ºC durante 18 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el lote se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio. La eliminación del disolvente y la purificación cromatográfica adicional (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) del residuo dan el producto deseado con un rendimiento del 38% (116 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 1,20 (d, 6H), 4,38-4,46 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 11,87 (br, 1H).
2.11.b) Preparación del producto final
Se suspenden 7-hidroxi-4-(isopropilamino)quinazolin-6-carbonitrilo (50 mg, 0,22 mmoles) y (RS)-S-[3(bromometil)fenil]-N-(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (105 mg, 0,33 mmoles) en 5,0 ml de acetona. Después de añadir carbonato de potasio (56 mg, 0,4 mmoles), la mezcla de reacción se pone a reflujo durante 6 horas. El lote se diluye con acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. La eliminación del
disolvente y la purificación cromatográfica adicional (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) dan
el producto deseado con un rendimiento del 74% (75 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 1,01 (t, 3H), 1,21 (d, 6H), 3,44 (s, 3H), 3,80-3,89 (m, 2H), 4,38-4,47 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).
Ejemplo 2.12 (RS)-S-[3-({[6-Ciano-4-(isopropilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-S-metilsulfoximida
Según GWP 6, la conversión de (RS)-S-[3-({[6-ciano-4-(isopropilamino)-quinazolin-7-il]oxi}metil)fenil]-N(etoxicarbonil)-S-metilsulfoximida (65 mg, 0,14 mmoles) y la purificación cromatográfica (gel de sílice, 10 diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 74% (41 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,21 (d, 6H), 3,04 (s, 3H), 4,24 (s, 1H), 4,37-4,49 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,87 (s, 1H).
3. Variante 3 del procedimiento
Ejemplo 3.1 15 (RS)-S-(4-{[4-(Isopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}butil)-S-metil-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]sulfoximida
3.1.a) Preparación de los intermedios Compuesto 3.1.a.1 Isopropil-[6-metoxi-7-(4-metilsulfanilbutoxi)quinazolin-4-il]amina
Se disuelve 4-(isopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7-ol (380 mg, 1,63 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) en una atmósfera de argón, se trata con trifenilfosfina (641 mg, 2,44 mmoles), ácido azodicarboxílico dipiperiduro (617 mg, 2,44 mmoles) y 4-(metiltio)butan-1-ol (235 mg, 1,96 mmoles), y se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. El lote se diluye con cloruro de metileno y agua, y la fase orgánica se separa y se concentra. El producto deseado se
25 obtiene tras la cromatografía por medio de HPLC preparativa, con un rendimiento del 43% (258 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,27 (d, 6H), 1,67-1,77 (m, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H) 2,05 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 4,49 (dsept, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,31 (s, 1H).
Compuesto 3.1.a.2 (RS)-S-(4-{[4-(Isopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}butil)-S-metil-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]sulfimida
Según Bolm et al. (Org. Lett 2006, 8(11), 2349-2352), se disuelve isopropil-[6-metoxi-7-(4metilsulfanilbutoxi)quinazolin-4-il]amina (250 mg, 075 mmoles) en acetonitrilo (7 ml) en una atmósfera de argón, se trata con N-(p-nitrosulfonil-fenil)imino)fenilyodinano (452 mg, 1,12 mmoles) y acetilacetonato de hierro(III) (14 mg, 0,04 mmoles), y se agita a la temperatura ambiente durante 20 horas. El producto deseado se obtiene tras eliminar el disolvente y la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 25/1), con un rendimiento del 67% (272 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,28 (d, 6H), 1,60-1,80 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 3,08-3,22 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,994,04 (m, 2H), 4,46-4,55 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,30 (d, 2H), 8,34 (s, 1H).
3.1.b) Preparación del producto final
Se suspende (RS)-S-(4-{[4-(isopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}butil)-S-metil-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]sulfimida (268 mg, 0,5 mmoles) en acetonitrilo (0,6 ml) y etanol (8 ml), se trata con carbonato de potasio (156 g, 1,13 mmoles) y una disolución de etanol (8 ml) y peróxido de hidrógeno (0,6 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. El lote de la reacción se diluye con agua. Tras eliminar el etanol y el acetonitrilo, la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno y pequeñas cantidades de metanol como solubilizador. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Tras eliminar el disolvente, el residuo se disuelve en un poco de cloruro de metileno, se trata con éter dietílico, se tritura y se concentra de nuevo. El producto deseado se obtiene con un rendimiento del 88% (267 mg).
LC-MS (método: véase el Compuesto 1.16.a.3): Rt = 1,34 min.; MS (ESI pos.): m/z = 552 (M+H+).
Ejemplo 3.2
(RS)-S-(4-{[4-(Isopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}butil)-S-metilsulfoximida
Se disuelve (RS)-S-(4-{[4-(isopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}butil)-S-metil-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]sulfoximida (267 mg, 0,48 mmoles) en acetonitrilo (7 ml), se trata con carbonato de cesio (266 mg, 0,82 mmoles) y tiofenol (86 mg, 0,77 mmoles), y se agita a la temperatura ambiente durante 20 horas. El lote de la reacción se diluye con agua y cloruro de metileno. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de sodio. El producto deseado se obtiene tras la eliminación del disolvente y la HPLC preparativa, con un rendimiento del 51% (126 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,27 (d, 6H), 1,83-1,95 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 3,12-3,18 (m, 2H), 3,61 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,10-4,15 (m, 2H), 4,49 (dsept, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,31 (s, 1H).
Ejemplo 3.3
(RS)-S-(4-{[4-(Isopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)-S-metil-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]sulfoximida 3.3.a) Preparación de los intermedios Compuesto 3.3.a.1 Isopropil-[6-metoxi-7-(4-metilsulfanilpropoxi)quinazolin-4-il]amina
Se disuelve 4-(isopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7-ol (400 mg, 1,72 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) en una atmósfera de argón, se trata con trifenilfosfina (675 mg, 2,57 mmoles), ácido azodicarboxílico dipiperiduro (649 mg, 2,57 mmoles) y 3-(metiltio)propan-1-ol (219 mg, 2,06 mmoles), y se agita a la temperatura ambiente durante 20 horas. El lote se diluye con cloruro de metileno y agua, y la fase orgánica se separa y se concentra. El producto
10 deseado se obtiene tras HPLC preparativa, con un rendimiento del 35% (190 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,27 (d, 6H), 2,04 (tt, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 4,49 (dsept, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,32 (s, 1H).
Compuesto 3.3.a.2
(RS)-S-(4-{[4-(Isopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)-S-metil-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]sulfimida
Se disuelve isopropil-[6-metoxi-7-(4-metilsulfanilpropoxi)quinazolin-4-il]amina (95 mg, 0,296 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) en una atmósfera de argón, se trata con yodosilbenceno (104 mg, 0,47 mmoles), 4-nitrobencenosulfonamida (90 mg, 0,44 mmoles) y acetilacetonato de hierro(III) (5,2 mg, 0,015 mmoles), y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto deseado se obtiene tras eliminar el disolvente y la purificación cromatográfica (gel de
20 sílice, acetato de etilo después diclorometano/metanol: 10/1), con un rendimiento del 31% (48 mg).
LC-MS (Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Series 1100; columna: Fenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm. eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico de concentración al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico de concentración al 50%; gradiente: 0,0 min. 90% de A 2 min. 65% de A ∀ 4,5 min. 5% de A ∀ 6 min. 5% de A; caudal: 2 ml/min.; horno: 40ºC; detección UV: 208-400 nm): Rt = 1,99 min.; MS (ESI pos.): m/z = 522 (M+H+).
3.3.b) Preparación del producto final
Se disuelven (RS)-S-(4-{[4-(isopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)-S-metil-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]sulfimida (45 mg, 0,086 mmoles) y carbonato de potasio (25 mg, 0,18 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 ml), y se tratan a 0ºC con ácido meta-cloroperbenzoico (26 mg, 0,104 mmoles). Después de 2 horas a la temperatura ambiente, el lote se añade a agua, se extrae con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio. El producto deseado se obtiene tras eliminar el disolvente y la purificación posterior (gel de sílice, diclorometano/metanol: 100/3), con un rendimiento del 47% (22 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,27 (d, 6H), 2,24-2,34 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,72-3,90 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 4,45-4,54 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,36 (d, 2H).
Ejemplo 3.4
(RS)-S-(4-{[4-(isopropilamino)-6-metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)-S-metilsulfoximida
Para eliminar el grupo protector en la sulfoximina, se usa una resina 3-(4-tritilmercapto)-fenilpropionil AM, que se prepara para la reacción en la siguiente etapa (basado en 89 mg, 0,078 mmoles de resina): a) La resina se suspende 1/1 en 2 ml de cloruro de metileno/ácido trifluoroacético, se agita durante 5 minutos, y la disolución se separa. Este proceso se repite cinco veces hasta que la disolución está incolora. La resina se lava en cada caso con cloruro de metileno y tetrahidrofurano. b) La resina se recoge posteriormente en 2 ml de tetrahidrofurano/metanol 9/1 y se trata con etóxido de sodio en metanol (disolución 5,4 M, 29 ∃l), y se agita durante 5 minutos. La disolución de la reacción se separa, y la resina se lava con tetrahidrofurano. Se introduce (RS)-S-(4-{[4-(isopropilamino)-6metoxiquinazolin-7-il]oxi}propil)-S-metil-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]sulfoximida (21 mg, 0,039 mmoles) en etanol (1,5 ml) y se trata con la resina preparada (455 mg, 0,39 mmoles), y se agita toda la noche. La resina se separa por filtración y se lava con tetrahidrofurano. El producto deseado se obtiene tras eliminar los disolventes y la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 5/1), con un rendimiento del 42% (5,8 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,27 (d, 6H), 2,18-2,27 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,21 (t, 2H), 3,79 (br s, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 4,49 (dsept, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,32 (s, 1H).
Ejemplo 3.5
4-(Isopropilamino)-7-[(RS)-3-{S-metil-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]-sulfonimidoil}propoxi]quinazolin-6-carboxilato de etilo 3.5.a) Preparación de los intermedios Compuesto 3.5.a.1 7-Hidroxi-4-(isopropilamino)quinazolin-6-carboxilato de etilo
5 Según GWP 5, se hace reaccionar 5-ciano-4-{(E/Z)-[(dimetilamino)metilen]amino}-2-hidroxibenzoato de etilo (1,9 g, 7,27 mmoles) con isopropilamina (516 mg, 8,73 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) y ácido acético (5 ml). Tras enfriar, el lote se diluye con agua, se hace alcalino con una disolución concentrada de hidróxido de sodio, y se extrae con acetato de etilo y metanol como solubilizador. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Tras eliminar el disolvente, el residuo se tritura un número de veces con cloruro de metileno y se emplea en la siguiente reacción sin
10 purificación adicional. El producto deseado se obtiene con un rendimiento del 66% (1,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,26 (d, 6H), 1,39 (t, 3H), 1,91 (s, 3H), 4,43 (q, 2H), 4,52 (dsept, 1H), 7,01 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,82 (br s, 1H), 11,97 (br s, 1H).
Compuesto 3.5.a.2
4-(Isopropilamino)-7-[3-(metilsulfanil)propoxi]quinazolin-6-carboxilato de etilo
Se introduce hidruro de sodio (60%, 251 mg, 6,3 mmoles) en N,N-dimetilformamida (13 ml), se trata en porciones con 7-hidroxi-4-(isopropilamino)quinazolin-6-carboxilato de etilo (1 g, 2,98 mmoles), y se agita posteriormente a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir una disolución de 3-(metiltio)-1-(tosiloxi)propano (777 mg, 2,98 mmoles) en N,N-dimetilformamida (8 ml), la mezcla se agita a 80ºC durante una hora. Tras enfriar, el lote
20 se trata con agua y acetato de etilo, y la fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de sodio. El producto deseado se obtiene tras eliminar los disolventes y la HPLC preparativa, con un rendimiento del 48% (548 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,25 (d, 6H), 1,34 (t, 3H), 2,02 (quint, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,68 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 4,33 (q, 2H), 4,50 (dsept, 1H), 7,13 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
Compuesto 3.5.a.3
25 4-(Isopropilamino)-7-[(RS)-3-{S-metil-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]-sulfinimidoil}propoxi]quinazolin-6-carboxilato de etilo
Se disuelve 4-(isopropilamino)-7-[3-(metilsulfanil)propoxi]quinazolin-6-carboxilato de etilo (237 mg, 0,65 mmoles) en acetonitrilo (6 ml) en una atmósfera de argón, se trata con (N-(p-nitrosulfonilfenil)imino)fenilyodinano (396 mg, 0,98 mmoles) y acetilacetonato de hierro(III) (12 mg, 0,033 mmoles), y se agita a la temperatura ambiente durante 20 horas. El producto deseado se obtiene tras la eliminación del disolvente y la purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol: 25/1), con un rendimiento del 91% (347 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,26 (d, 6H), 1,33 (t, 3H), 1,93-2,14 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 3,15-3,28 (m, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,32 (q, 2H), 4,50 (dsept, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,28 (d, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).
3.5.b) Preparación del producto final
Se suspende 4-(isopropilamino)-7-[(RS)-3-{S-metil-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]-sulfinimidoil}propoxi]quinazolin-6carboxilato de etilo (340 mg, 0,6 mmoles) en acetonitrilo (0,7 ml) y etanol (10 ml), se trata con carbonato de potasio (188 g, 1,36 mmoles) y una disolución de etanol (8 ml) y peróxido de hidrógeno (0,66 ml), y se agita a la temperatura ambiente durante 20 horas. El lote de la reacción se diluye con agua. Tras eliminar el etanol y el acetonitrilo, la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Tras eliminar el disolvente, el residuo se disuelve en un poco de cloruro de metileno, se trata con éter dietílico, se tritura y se concentra de nuevo. El producto deseado se obtiene con un rendimiento del 72% (271 mg).
LC-MS (aparato tipo MS: Waters ZQ; aparato tipo HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Fenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico de concentración al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico de concentración al 50%; gradiente: 0,0 min. 90% de A 2 min. 65% de A 4,5 min. 5% de A ∀ 6 min. 5% de A; caudal: 2 ml/min.; horno: 40ºC; detección UV: 210 nm): Rt = 2,58 min.; MS (ESI pos.): m/z = 580 (M+H+).
Ejemplo 3.6
4-(Isopropilamino)-7-[(RS)-3-(S-metilsulfonimidoil)propoxi]-quinazolin-6-carboxilato de etilo
Se disuelve 4-(isopropilamino)-7-[(RS)-3-{S-metil-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]-sulfonimidoil}propoxi]quinazolin-6carboxilato de etilo (270 mg, 0,47 mmoles) en acetonitrilo (7 ml), se trata con carbonato de cesio (276 mg, 0,85 mmoles) y tiofenol (90 mg, 0,82 mmoles), y se agita a la temperatura ambiente durante 20 horas. El lote de la reacción se diluye con agua y cloruro de metileno. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de sodio. El producto deseado se obtiene tras eliminación del disolvente, la HPLC preparativa y la trituración repetida posterior del residuo, con un rendimiento del 45% (83 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): # 1,25 (d, 6H), 1,35 (t, 3H), 2,17-2,25 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 3,22-3,27 (m, 2H), 3,75 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 4,35 (q, 2H), 4,50 (dsept, 1H), 7,14 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,66 (s, 1H).
Ejemplo 3.7
(RS)-S-[5-({[6-Bromo-4-(isopropilamino)quinazolin-7-il]oxi}metil)piridin-3-il]-S-metilsulfoximida
3.7.a) Preparación de los intermedios Compuesto 3.7.a.1)
5-(Metilsulfanil)piridina-3-metanol
Se disuelve 5-metilsulfanilnicotinato de metilo (916 mg, 5 mmoles) en 150 ml de éter dietílico, se mezcla a 0ºC con hidruro de litio y aluminio (660 mg, 18 mmoles), y se agita posteriormente a la temperatura ambiente durante 90
5 minutos. La reacción se interrumpe añadiendo una disolución al 10% de cloruro de amonio a 0ºC. El lote se diluye con agua, y la fase acuosa se extrae con éter. El secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio, la concentración del disolvente y la purificación cromatográfica adicional del residuo (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo: 50 ∀ 100% de acetato de etilo) dan el producto deseado con un rendimiento del 7% (50 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 2,53 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 5,36 (br, 1H), 7,63 (t, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
10 Compuesto 3.7.a.2)
N’-(4-Bromo-2-ciano-5-{[5-(metilsulfanil)piridin-3-il]metoxi}fenil)-N,N-dimetilformimidamida
Se disuelve (E/Z)-N’-(4-bromo-2-ciano-5-hidroxifenil)-N,N-dimetilformimidamida (242 mg, 0,9 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano, se mezcla con 5-(metil-sulfanil)piridin-3-metanol (280 mg, 1,8 mmoles), trifenilfosfina (1,42 g, 5,41
15 mmoles) y DEAD (943 mg, 5,41 mmoles), y se agita a RT durante 4 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con disolución saturada de bicarbonato de sodio. El secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio, la concentración del disolvente y la purificación cromatográfica adicional del residuo (gel de sílice, n-hexano, seguido de acetato de etilo) dan el producto deseado con un rendimiento del 11% (78 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 2,51 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,80 (s, 20 1H), 7,99 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,44 (d, 1H).
Compuesto 3.7.a.3)
6-Bromo-N-isopropil-7-{[5-(metilsulfanil)piridin-3-il]metoxi}quinazolin-4-amina
Según GWP 5, la reacción de N’-(4-bromo-2-ciano-5-{[5-(metilsulfanil)-piridin-3-il]metoxi}fenil)-N,N25 dimetilformimidamida (540 mg, 1,33 mmoles) con isopropilamina (0,14 ml, 1,6 mmoles) y la cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) dan el producto deseado con un rendimiento del 77% (430 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): ∂ 1,21 (d, 6H), 2,52 (s, 3H), 4,40-4,45 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,66 (s, 1H).
Compuesto 3.7.a.4)
30 6-Bromo-N-isopropil-7-{[5-(metilsulfinil)piridin-3-il]metoxi}quinazolin-4-amina Se presenta 6-bromo-N-isopropil-7-{[5-(metilsulfanil)piridin-3-il]metoxi}quinazolin-4-amina (430 mg, 1,03 mmoles) como una carga inicial en 20 ml de cloroformo y se mezcla a 0ºC con ácido meta-cloroperbenzoico (260 mg, 1,13 mmoles). El lote se agita posteriormente a 0ºC durante 45 minutos. El lote se introduce en una disolución acuosa 2N de hidróxido de sodio. La mezcla se extrae con diclorometano, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se concentra. La cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol: 0 ∀ 30% de metanol) da el producto deseado con un rendimiento del 74% (330 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,21 (d, 6H), 2,84 (s, 3H), 4,39-4,46 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,25 (t, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,85 (d, 1H).
3.7.b) Preparación del producto final
Según GWP 2, se suspende 6-bromo-N-isopropil-7-{[5-(metilsulfinil)piridin-3-il]-metoxi}quinazolin-4-amina (270 mg, 0,62 mmoles) en cloroformo (10 ml) y se mezcla con azida sódica (90 mg, 1,39 mmoles). Se añade gota a gota ácido sulfúrico (0,32 ml, 5,92 mmoles) a 0ºC. La mezcla de reacción se agita posteriormente a 45ºC durante 24 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el lote se neutraliza con una disolución acuosa 4N de hidróxido de sodio, se concentra a presión reducida y se separa por evaporación con tolueno en un evaporador giratorio. Tras purificar el residuo por medios de HPLC (columna: XBridge C18 5∃ 150 x 30 mm, eluyente A: H2O/0,2% de NH3, eluyente B: metanol, gradiente: 0,0 min. 50% de A ∀ 11 min. 20% de A ∀ 14,98 min. 1% de A, caudal: 50 ml/min., temperatura ambiente, detección: DAD (200-400 nm) TAC; MS-ESI+ (m/z=160-1000 m/z) TlC, Rt: 4,5-5,2 min.), el producto deseado se obtiene con un rendimiento del 21% (57 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): ∂ 1,25 (d, 6H), 3,19 (s, 3H), 4,47 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,96 (br, 1H), 8,448,49 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 9,07 (d, 1H).
II. Acciones biológicas de los compuestos según la invención
Liberación de citocinas inducida por TLR en “células mononucleares de sangre periférica” (PBMC) humanas
Principio del ensayo
Las PBMCs aisladas de sangre completa humana son estimuladas usando un ligando de TLR. La determinación de las citocinas se lleva a cabo por medio de kits de ELISA; la determinación de la proliferación/metabolismo celular se lleva a cabo usando Alamar Blue.
Aislamiento de las PBMC:
Para la preparación de las células, se trataron alrededor de 200 ml de sangre con un anticoagulante (por ejemplo, citrato Monovettes). Por tubo Leucosep, se intridujeron 15 ml de Histopaque (temperatura ambiente, RT) y se presionaron hacia abajo a través de la frita empleada mediante centrifugación inicial corta (un minuto a 1000 x g, RT). Se añadieron 20 ml de sangre a los tubos preparados de esta manera, y se centrifugó a 800xg durante 15 minutos (RT). Después de la centrifugación, se produce la siguiente disposición en capas, desde la parte superior a la inferior: plasma - PBMC - Histopaque – disco de filtro - Histopaque - eritrocitos y granulocitos. El plasma sobrenadante se aspiró. Las PBMCs se transfirieron junto con el Histopaque subyacente a un nuevo tubo de 50 ml, añadiéndose siempre los contenidos de dos tubos Leucosep a un tubo de 50 ml. Los tubos de 50 ml se llenaron entonces hasta 50 ml con PBS. Esta suspensión celular se centrifugó a 300xg (RT) durante 10 minutos. El sobrenadante líquido se eliminó, y el pelete celular se resuspendió con un poco de PBS y se llenó subsiguientemente hasta 50 ml con PBS. Esta etapa de lavado se repitió dos veces. El pelete resultante se recogió en un volumen definido de medio (con aditivos). Para el ensayo de las sustancias, se incubaron PBMC durante 18 horas con concentraciones valoradas de las sustancias de ensayo, por ejemplo en presencia o ausencia de los ligandos de TLR. Al día siguiente, los sobrenadantes se investigaron para determinar el contenido de IL-12, TNF-alfa u otras quimiocinas, por medio de ELISA específica. La actividad metabólica de las células tratadas se determina con la ayuda de Alamar Blue.
Resultados:
Ejemplo
IC50 (TNF-%) IC50 (IL-12)
1,2
2,1 ∃M 4,1 ∃M
2,8
4 ∃M 15 ∃M
2,10
0,2 ∃M 0,4 ∃M
3,4
10 ∃M 15 ∃M
3,7
1 ∃M 4 ∃M

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de fórmula general (I)
    en la que
    5
    R1 representa
    (i)
    un anillo arilo o heteroarilo mono- o polisustituido opcionalmente sustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C(O)-R11, -NR6-C(O)-OR11, -NR6-C(O)-NR7R8, -NR7-SO2-R11 , ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3,-CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares, o
    10
    (ii) un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C(O)R11,-NR6-C(O)-OR11, -NR6-C(O)-NR7R8, -NR6-SO2-R11 , ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo, o
    15
    (iii) un cicloalquilo de C3-C8 o un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares y opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C(O)-R11, -NR6-C(O)-OR11, -NR6-C(O)-NR7R8, -NR6-SO2-R11, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares,
    R2
    representa
    (i) hidrógeno,
    20
    (ii) hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, -CF3, -OCF3, -C(O)OR11, -C(O)OH, -C(O)NR7R8, -C(S)NR7R8, -NR7R8 , -NR6-C(O)-R11, -NR6-C(O)-OR11, -NR6-C(O)-NR7R8, -NR6-SO2-R11, o
    (iii) un radical alquilo de C1-C6 o alcoxi de C1-C6 opcionalmente mono-o polisustituido idéntica o diferentemente con halógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-C6, -CF3, -OCF3 o -NR7R8, o
    25
    (iv) un anillo cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con halógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-C6, -CF3, -OCF3, -NR7R8 y/o alquilo de C1-C6,
    R3
    representa
    30
    un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, un cicloalquilo de C3-C7 o un anillo arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos, o un anillo heteroarilo monocíclico, en cada caso él mismo opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -C(O)OR11, C(O)NR7R8, -NR7R8, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6, -OCF3 y/o alquilo de C1-C6,
    R4
    representa
    hidrógeno, -SO2R11,-C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR7R8, -C(S)OR11, -C(S)NR7R8 o -R11 ,
    X, Y
    independientemente entre sí, representan -O- o el grupo -NR5-,
    A
    representa
    35
    (i) un enlace, o
    (ii) un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -NR6-C(O)-R11 , -C(O)NR7R8, -NR6-C(O)-OR11, -NR6-C(O)-NR7R8, -NR6-SO2-R11 ,
    ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares,
    n representa 1-6,
    R5 representa
    (i)
    hidrógeno,
    (ii)
    un radical alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8 o un anillo arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos o un anillo heteroarilo, o
    (iii) -C(O)-alquilo de (C1-C6), -C(O)-fenilo, o -C(O)-bencilo,
    estando (ii) y (iii) opcionalmente mono- o polisustituidos idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR9R10, ciano, halógeno, —CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3
    o, si X representa -NR5-, alternativamente
    X, R1 y R5 forman juntos un anillo de 3 a 8 miembros que opcionalmente, además del átomo de nitrógeno, contiene uno o más heteroátomos adicionales, está opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, -C(O)R11, -SO2R11, halógeno o el grupo -NR8R9, opcionalmente contiene 1 a 3 dobles enlaces y/o está opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -C(O)-,
    R6 representa hidrógeno o un radical alquilo de C1-C6,
    R7 y R8 representan, independientemente entre sí,
    (i)
    hidrógeno y/o
    (ii)
    un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8 y/o un anillo arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares y/o un anillo heteroarilo,
    están opcionalmente mono- o polisustituidos idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR9R10, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3, o
    R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo de 5 a 7 miembros, que opcionalmente, además del átomo de nitrógeno, contiene 1 ó 2 heteroátomos más y que puede estar mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR9R10, ciano, halógeno, -CF3, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3,
    R9 y R10 independientemente entre sí, representan hidrógeno o un radical alquilo de C1-C6 que está opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo,
    R11
    representa un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, un cicloalquilo de C3-C8 o un anillo arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares o un anillo heteroarilo,
    en cada caso, opcionalmente él mismo mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, -NR7R8, alquilo de C1-C6, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3,
    y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.
  2. 2. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que R1 representa
    (i)
    un anillo arilo o hetaroarilo opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -NR6-C(O)R11, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, o
    (ii)
    un radical alquilo de C1-C6 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -NR6-C(O)R11, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, o
    (iii) un anillo cicloalquilo de C3-C8 o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares y opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6,
    R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, -C(O)OR11, -C(O)OH, -C(O)NR7R8 o un radical alquilo de C1-C6 o alcoxi de C1-C6 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con halógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-C6, -CF3. -OCF3 o -NR7R8,
    R3 representa un radical alquilo de C1-C6 o un anillo cicloalquilo de C3-C7, opcionalmente él mismo mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -C(O)OR11, -C(O)NR7R8, -NR7R8, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6, -OCF3 y/o alquilo de C1-C6,
    R4 representa hidrógeno, -SO2R11, -C(O)OR11, -C(O)NR7R8,
    X representa el grupo -NR5-,
    Y representa -O- o el grupo NR5,
    A representa
    (i)
    un enlace o
    (ii)
    un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, -C(O)NR7R8, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 y/o heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares,
    n representa 1-5,
    R5 representa hidrógeno, un radical alquilo de C1-C6, un anillo cicloalquilo de C3-C8 o -C(O)-alquilo de (C1-C6), en cada caso están opcionalmente mono-o polisustituidos idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR9R10, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3,
    R7 y R8 independientemente entre sí, representan
    (i)
    hidrógeno y/o
    (ii)
    un radical alquilo de C1-C6, un anillo cicloalquilo de C3-C8 y/o arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares y/o un anillo heteroarilo,
    están opcionalmente mono- o polisustituidos idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR9R10, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3,
    R11
    representa un anillo alquilo de C1-C3, cicloalquilo de C3-C8 o arilo, un anillo heterociclilo que tiene 3 a 8 átomos anulares o un anillo heteroarilo, en cada caso opcionalmente él mismo mono-o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, -NR7R8, alquilo de C1-C6, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3,
    y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.
  3. 3. Compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 ó 2, en los que R1 representa
    (i)
    un anillo fenilo o heteroarilo monocíclico opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR6-C(O)-R11, ciano, alquilo de C1-C6, o
    (ii)
    un radical alquilo de C1-C6 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, alcoxi de C1-C6 y/o cicloalquilo de C3-C6, o
    (iii) un anillo cicloalquilo de C3-C8. y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.
  4. 4.
    Compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3, en los que R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, -C(O)OR11, -C(O)OH o un radical alcoxi de C1-C6, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.
  5. 5.
    Compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R3 representa un radical alquilo de C1-C3 y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.
  6. 6.
    Compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 5, en los que R4 representa hidrógeno, -SO2R11 o -C(O)OR11,
    y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.
  7. 7.
    Compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 6, en los que R4 representa hidrógeno, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.
  8. 8.
    Compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7, en los que A representa un enlace o un anillo fenilo o heteroarilo monocíclico, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.
  9. 9.
    Compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 8, en los que X representa -NH-, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.
  10. 10.
    Compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 9, en los que Y representa -O- o -NH-, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.
  11. 11.
    Compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 10, en los que R7 y R8 independientemente entre sí, representan un radical alquilo de C1-C6, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.
  12. 12.
    Compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 11, en los que n representa 1-4, y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.
  13. 13.
    Compuestos según la reivindicación 1 de fórmula general (I), en los que R1 representa
    (i)
    un anillo fenilo o heteroarilo monocíclico opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR6-C(O)-R11, ciano, alquilo de C1-C6, o
    (ii)
    un radical alquilo de C1-C6 opcionalmente mono- o polisustituido idéntica o diferentemente con hidroxilo, -NR7R8, alcoxi de C1-C6 y/o cicloalquilo de C3-C6, o
    (iii) un anillo cicloalquilo de C3-C8. R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, -C(O)OR11, -C(O)OH, o un radical alcoxi de C1-C6, R3 representa un radical alquilo de C1-C6, R4 representa hidrógeno, -SO2R11 o -C(O)OR11,
    representa -NH-, Y representa -O-, o -NH-, A representa un enlace o un anillo fenilo o heteroarilo monocíclico, n representa 1-4, R6 representa hidrógeno, R7 y R8 representan un radical alquilo de C1-C6,
    R11
    representa un radical alquilo de C1-C6 o un anillo fenilo, en cada caso opcionalmente él mismo sustituido con nitro,
    y sus sales, diastereómeros y enantiómeros.
  14. 14. Procedimiento para la preparación de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende la etapa que
    hace reaccionar intermedios según la fórmula (II) con compuestos R1-XH, en los que R1, R2, R3 y X, Y, A y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 13, y R4 no es igual a hidrógeno.
  15. 15. Procedimiento para la preparación de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende la etapa que
    hace reaccionar quinazolinas de la fórmula (VII) con los intermedios de la fórmula (IV), en los que R1, R2, R3 y X, Y, 10 A y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 13, y R4 no es igual a hidrógeno.
  16. 16. Procedimiento para la preparación de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende las etapas
    a) iminar intermedios de la fórmula (VIII) en el centro de azufre y subsiguientemente 15 b) oxidar a la sulfoximina
    en la que R1, R2, R3 y X, Y, A y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 13, y R4 no es igual a hidrógeno.
  17. 17.
    Procedimiento según una de las reivindicaciones 14 a 16, para la preparación de compuestos con R4 igual a hidrógeno, caracterizado por la eliminación subsiguiente de R4 no igual a hidrógeno.
  18. 18.
    Procedimiento de preparación de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende las etapas
    a) oxidar intermedios de la fórmula (VIII) al sulfóxido correspondiente y subsiguientemente b) formar la sulfoximina
    en la que R1, R2, R3, R4 y X, Y, A y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 13.
  19. 19. Intermedios de la fórmula (II):
    en la que R2, R3 e Y, A y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 13, y R4 no es igual a hidrógeno.
  20. 20. Intermedios de la fórmula (IV):
    en la que R4 no es igual a hidrógeno, R3, A y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 13, y LG es halógeno o un grupo mesilato, tosilato o triflato.
  21. 21.
    Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 13 para uso como medicamentos.
  22. 22.
    Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 13 para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que implican procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos.
  23. 23.
    Formulación farmacéutica que comprende un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 13.
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