ES2377610B1

ES2377610B1 - PREPARATION OF COMPOUNDS PIRIDO [2,3-D] PIRIMIDIN-7 (8H) -ONA REPLACED.

Info

Publication number: ES2377610B1
Application number: ES201031311A
Authority: ES
Inventors: José Ignacio Borrell Bilbao; Iñaki Galve Murillo
Original assignee: Institut Quimic de Sarria CETS Fundacio Privada
Current assignee: Institut Quimic de Sarria CETS Fundacio Privada
Priority date: 2010-09-01
Filing date: 2010-09-01
Publication date: 2013-02-05
Anticipated expiration: 2030-09-01
Also published as: WO2012028756A1; ES2377610A1

Abstract

Preparación de compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona sustituidos.#La presente invención describe un nuevo procedimiento de síntesis para la preparación de compuestos de fórmula general 3, así como nuevos intermedios de síntesis, que comprende las etapas de obtención del compuesto 4-amino-2-(fenilamino)-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (21), por reacción multicomponente entre un acrilato de alquilo (18), malononitrilo (19) y carbonato de fenil guanidina (20); bromación del compuesto (21) para dar bromuro de 4a-bromo-2-(4-bromofenilamino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-4(4aH)-iminio (un intermedio de Wheland (1)), que se calienta en DMSO para dar el intermedio 4-amino-6-bromo-2-(4-bromofenilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2). Este intermedio dibromado se transforma hasta rendir compuestos de fórmula general 3.Preparation of substituted pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one compounds. # The present invention describes a new synthesis process for the preparation of compounds of general formula 3, as well as new synthesis intermediates, comprising the steps of obtaining the compound 4-amino-2- (phenylamino) -5,6-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (21), by multicomponent reaction between an alkyl acrylate (18 ), malononitrile (19) and phenyl guanidine carbonate (20); bromination of compound (21) to give 4a-bromo-2- (4-bromophenylamino) -7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidin-4 (4aH) -iminium bromide (a Wheland intermediate (1)), which is heated in DMSO to give the intermediate 4-amino-6-bromo-2- (4-bromophenylamino) pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (2). This dibromated intermediate is transformed to yield compounds of general formula 3.

Description

Preparación de compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona sustituidos. Preparation of substituted pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one compounds.

Campo de la técnica Technical field

La presente invención se reﬁere a la síntesis de compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona sustituidos de fórmula general (3) útiles como inhibidores selectivos de las Proteína Quinasas (PKs). El procedimiento de obtención comprende el empleo de dos nuevos compuestos, bromuro de 4a-bromo-2-(4-bromofenilamino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-4(4aH)-iminio (1) y 4-amino-6-bromo-2-(4-bromofenilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-ona (2) como intermedios de síntesis. The present invention relates to the synthesis of substituted pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one compounds of general formula (3) useful as selective inhibitors of Protein Kinase (PKs). The process for obtaining comprises the use of two new compounds, 4a-bromo-2- (4-bromophenylamino) -7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrid [2,3-d] pyrimidin-4 ( 4aH) -iminium (1) and 4-amino-6-bromo-2- (4-bromophenylamino) pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (2) as synthesis intermediates.

Estado de la técnica State of the art

Las Proteína Quinasas (PKs) se hallan implicadas en procesos tan diversos como la angiogénesis, restenosis, arteriosclerosis y, en particular, en los procesos de crecimiento tumoral. En consecuencia, el desarrollo de inhibidores selectivos de PKs se ha convertido en un área muy activa de investigación. Así, en los últimos años, seis compuestos inhibidores de quinasas han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de distintos tipos de cáncer. Protein kinases (PKs) are involved in processes as diverse as angiogenesis, restenosis, arteriosclerosis and, in particular, in tumor growth processes. Consequently, the development of selective PKs inhibitors has become a very active area of research. Thus, in recent years, six kinase inhibitor compounds have been approved by the FDA for the treatment of different types of cancer.

Los compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona sustituidos de fórmula general (4) y sus sales en general han demostrado ser inhibidores selectivos de diversas proteína quinasas. The substituted pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one compounds of the general formula (4) and their salts in general have proven to be selective inhibitors of various protein kinases.

Así el compuesto (5) descrito por Klutchko y colaboradores en 1998 (J. Med. Chem. 1998, 41, 3276-3292) presenta inhibición frente a PDGFR-β, FGFR-1, EGFR y c-Scr con IC50 de orden nM. Similarmente. en particular en el estudio de la leucemia mieloide crónica se han desarrollado moléculas como la (6), (7) y (8), que han demostrado ser activas contra c-Abl, la familia de Scr y algunos factores de crecimiento como FGFR, PDGFR, EGFR (Cancer Res. 2000, 60, 3127-3131; Cancer Res. 2002, 62, 4244-4255; Oncogene 2002, 21, 8804-8816; Clin. Cancer Res. 2003, 9, 12671273). Thus, the compound (5) described by Klutchko et al. In 1998 (J. Med. Chem. 1998, 41, 3276-3292) presents inhibition against PDGFR-β, FGFR-1, EGFR and c-Scr with IC50 of order nM . Similarly. in particular in the study of chronic myeloid leukemia, molecules such as (6), (7) and (8) have been developed, which have been shown to be active against c-Abl, the Scr family and some growth factors such as FGFR, PDGFR, EGFR (Cancer Res. 2000, 60, 3127-3131; Cancer Res. 2002, 62, 4244-4255; Oncogene 2002, 21, 8804-8816; Clin. Cancer Res. 2003, 9, 12671273).

Los compuestos de fórmula general (4) donde R5 puede ser H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos y donde R1 yR4 pueden ser arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos y R3 puede ser H (preferentemente), NH2 o OH (si bien en este caso se maniﬁestan preferentemente como su tautómero carbonílico) se obtienen en la actualidad a partir de sistemas pirimidínicos sustituidos mediante procedimientos complejos de obtención que comprenden usualmente seis etapas sintéticas (US709833B2). A modo de ejemplo, a continuación se muestra el proceso usado por Klutchko y colaboradores para la síntesis de (5) y de otros compuestos referibles (J. Med. Chem. 1998, 41, 3276-3292) (Esquema 1). The compounds of the general formula (4) where R5 can be H, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl or alkynyl optionally substituted and where R1 and R4 can be optionally substituted aryl or heteroaryl and R3 can be H (preferably), NH2 or OH (although in this case they are preferably shown as their carbonyl tautomer) they are currently obtained from substituted pyrimidine systems by complex methods of obtaining usually comprising six synthetic steps (US709833B2). As an example, the process used by Klutchko et al. For the synthesis of (5) and other referenced compounds is shown below (J. Med. Chem. 1998, 41, 3276-3292) (Scheme 1).

Esquema 1 Scheme 1

La característica principal de dichas rutas sintéticas es que la obtención de un nuevo candidato a inhibidor de PKs implica desarrollar el proceso de novo, esto es desde el inicio de la ruta sintética, dado que los sustituyentes R1 y R4 se introducen en etapas intermedias de dicho itinerario sintético. Se trata, por consiguiente, de un método poco combinatorializable. The main feature of these synthetic routes is that obtaining a new candidate for PKs inhibitor involves developing the de novo process, this is from the beginning of the synthetic route, since the substituents R1 and R4 are introduced in intermediate stages of said synthetic itinerary It is, therefore, a little combinatorializable method.

En este contexto, Borrell y colaboradores tienen una amplia experiencia en la síntesis de 5,6-dihidropirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-onas de estructura general (14), donde R3 puede ser NH2 o OH (si bien en este caso se maniﬁestan preferentemente como su tautómero carbonílico), a partir de ésteres α,β-insaturados (9) (Figura 2). Así, en la llamada estrategia cíclica se obtienen tos 2-metoxi-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridin-3-carbonitrilos (11) por reacción de un éster α,β-insaturado (9) y malononitrilo (10, G = CN) en NaOMe/MeOH (P. Victory, J. I. Borrell, “Trends in Heterocyclic Chemistry: 6-Alkoxy-5-cyano-3,4-dihydro-2-pyridones as starting materials for the synthesis of heterocycles”, Vol. 3, ed. by J. Menon, Council of Scientiﬁc Research Integration, Trivandrum, India, 1993, pp 235-247). El tratamiento de las piridonas (11) con sistemas guanidínicos (13), donde R4 puede ser H, alquilo, arilo o heteroarilo, rinde las 4amino-pirido[2,3-d]pirimidinas (14) con R3 igual a NH2 (P. Victory, J. M. Jover, R. Nomen, Aﬁnidad, 1981, 38, 497; In this context, Borrell and collaborators have extensive experience in the synthesis of 5,6-dihydropyrid [2,3d] pyrimidin-7 (8H) -ones of general structure (14), where R3 can be NH2 or OH (although in this case they are preferably shown as their carbonyl tautomer), from α, β-unsaturated esters (9) (Figure 2). Thus, in the so-called cyclic strategy, 2-methoxy-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonitriles (11) are obtained by reaction of an α, β-unsaturated ester (9) and malononitrile ( 10, G = CN) in NaOMe / MeOH (P. Victory, JI Borrell, "Trends in Heterocyclic Chemistry: 6-Alkoxy-5-cyano-3,4-dihydro-2-pyridones as starting materials for the synthesis of heterocycles" , Vol. 3, ed. By J. Menon, Council of Scienti ﬁ c Research Integration, Trivandrum, India, 1993, pp 235-247). The treatment of the pyridones (11) with guanidine systems (13), where R 4 can be H, alkyl, aryl or heteroaryl, yields the 4 amino-pyrido [2,3-d] pyrimidines (14) with R 3 equal to NH 2 (P Victory, JM Jover, R. Nomen, Affinity, 1981, 38, 497;

P. Victory, R. Nomen, O. Colomina, M. Garriga, A. Crespo, Heterocycles, 1985, 23, 1135). Por otra parte, la variante acílica del protocolo anterior permite, así mismo, la síntesis de las piridopirimidinas (14) donde R3 es NH2 basada en el aislamiento del aducto de Michael correspondiente (12), donde G es CN, y su ciclación posterior con una guanidina P. Victory, R. Nomen, O. Colomina, M. Garriga, A. Crespo, Heterocycles, 1985, 23, 1135). On the other hand, the acyl variant of the previous protocol also allows the synthesis of pyridopyrimidines (14) where R3 is NH2 based on the isolation of the corresponding Michael adduct (12), where G is CN, and its subsequent cyclization with a guanidine

(13) (13): (J. I. Borrell, J. Teixidó, J. L. Matallana, B. Martínez-Teipel, C. Colominas, M. Costa, M. Balcells, E. Schuler, (J. I. Borrell, J. Teixidó, J. L. Matallana, B. Martínez-Teipel, C. Colominas, M. Costa, M. Balcells, E. Schuler,

M. M.: J. Castillo, J. Med. Chem., 2001, 44, 2366). J. Castillo, J. Med. Chem., 2001, 44, 2366).

Esquema 2 Scheme 2

Dicha aproximación acíclica permite también la obtención de 4-oxopirido[2,3-d]pirimidinas (aquí representadas mediante su tautómero hidroxílico 14, R3 = OH) por tratamiento de los intermedios (12,G=CO2Me), sintetizados por adición de Michael entre un éster α,β-insaturado (9) y cianacetato de metilo (10,G=CO2Me), con guanidinas 13 Said acyclic approach also allows obtaining 4-oxopyrido [2,3-d] pyrimidines (here represented by its hydroxyl tautomer 14, R3 = OH) by treating the intermediates (12, G = CO2Me), synthesized by the addition of Michael between an α, β-unsaturated ester (9) and methyl cyanacetate (10, G = CO2Me), with guanidines 13

(J. I. Borrell, J. Teixidó, B. Martínez-Teipel, B. Serra, J. L. Matallana, M. Costa, X. Batllori, Collect. Czech. Chem. Commun., 1996, 61, 901). También se ha descrito una reacción multicomponente por ciclocondensación asistida por microondas que rinde los sistemas (14), donde R3 es NH2 o OH, vía los intermedios (12) (N. Mont, J. Teixidó, J. I. Borrell, and C. O. Kappe, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 5385). (J. I. Borrell, J. Teixidó, B. Martínez-Teipel, B. Serra, J. L. Matallana, M. Costa, X. Batllori, Collect. Czech. Chem. Commun., 1996, 61, 901). A multicomponent reaction by microwave-assisted cyclocondensation has also been described that yields the systems (14), where R3 is NH2 or OH, via the intermediates (12) (N. Mont, J. Teixidó, JI Borrell, and CO Kappe, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 5385).

Más recientemente, Borrell y colaboradores han descrito la síntesis de 5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidinas no substituidas en C4 (14; R3 = H) a través de una reacción de Michael no usual entre acrilatos 2-aril substituidos (9; donde R1 es arilo y R2 es H) y 3,3-dimetoxipropanonitrilo (15) que conduce, dependiendo de la temperatura de reacción (60ºC o -78ºC, respectivamente), a un 4-metoximetilen-4-cianobutirato ester (17)oaun 4-dimetoximetil-4-cianobutirato (16). Dichos intermedios pueden ser convertidos en las 5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidinas no substituidas en C4 (14; R3 = H) por tratamiento con carbonato de guanidina (13), donde R4 puede ser H, arilo, asistida por microondas (X, Berzosa, More recently, Borrell et al. Have described the synthesis of unsubstituted 5,6-dihydropyrid [2,3-d] pyrimidines in C4 (14; R3 = H) through an unusual Michael reaction between 2-aryl substituted acrylates (9; where R1 is aryl and R2 is H) and 3,3-dimethoxypropanonitrile (15) which leads, depending on the reaction temperature (60 ° C or -78 ° C, respectively), to a 4-methoxymethylene-4-cyanobutyrate ester ( 17) or a 4-dimethoxymethyl-4-cyanobutyrate (16). Such intermediates can be converted into the unsubstituted 5,6-dihydropyrid [2,3-d] pyrimidines in C4 (14; R3 = H) by treatment with guanidine carbonate (13), where R4 can be H, aryl, assisted by microwave (X, Berzosa,

X. Bellatriu, J. Teixidó, J. I. Borrell, J. Org. Chem.: 2010, 75, 487; X. Berzosa, J. I. Borrell, “Síntesis y usos de 4cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos”, ES200901191, Abril 29, 2009). X. Bellatriu, J. Teixidó, J. I. Borrell, J. Org. Chem .: 2010, 75, 487; X. Berzosa, J. I. Borrell, "Synthesis and uses of 4-cyanopentanoates and substituted 4-cyanopentenoates", ES200901191, April 29, 2009).

Si bien los sistemas (14) pueden ser convertidos en los compuestos de estructura general (4) con R5 igual a H mediante deshidrogenación de acuerdo con metodologías previamente descritas por Borrell y colaboradores (P. Victory, Although the systems (14) can be converted into compounds of general structure (4) with R5 equal to H by dehydrogenation according to methodologies previously described by Borrell et al. (P. Victory,

A. Crespo, R. Nomen, J. I. Borrell, Aﬁnidad, 1989, 46, 107), dicha metodología adolece de las mismas limitaciones que la empleada usualmente para los sistemas (4): itinerario largo y con introducción de los sustituyentes R1,yR4 en etapas muy iniciales. A. Crespo, R. Nomen, JI Borrell, Affinity, 1989, 46, 107), this methodology suffers from the same limitations as the one usually used for systems (4): long itinerary and with introduction of the substituents R1, and R4 in Very early stages

En consecuencia, sería interesante disponer de un procedimiento de síntesis que supere al menos parte de las desventajas mencionadas, que sea más sencillo, y comprenda un menor número de etapas y que permita obtener distintos compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona sustituidos. Consequently, it would be interesting to have a synthesis procedure that overcomes at least part of the aforementioned disadvantages, that is simpler, and comprises a smaller number of stages and that allows obtaining different compounds pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one substituted.

Descripción de la invención Description of the invention

La invención se relaciona en un aspecto con un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general 3, The invention relates in one aspect to a process for obtaining a compound of general formula 3,

donde R1 yR4, independientemente entre sí, cada uno representa: where R1 and R4, independently of each other, each represents:

--: un radical arilo de 5 a 14 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-C6 lineal o ramiﬁcado, alcoxilo C1-C6 lineal o ramiﬁcado, F, Cl, Br, I; a 5 to 14-membered aryl radical, optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from linear or branched C1-C6 alkyl, linear or branched C1-C6 alkoxy, F, Cl, Br, I;

--: un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-C6 lineal o ramiﬁcado, alcoxilo C1-C6 lineal o ramiﬁcado, F, Cl, Br, I con 1, 2 o 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N,OyS; a 5- to 14-membered heteroaryl radical, optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from linear or branched C1-C6 alkyl, linear or branched C1-C6 alkoxy, F, Cl, Br, I with 1, 2 or 3 heteroatoms as ring members selected from N, OyS;

--: un radical -OR5;o a radical -OR5; or

--: un radical -NHR5, a radical -NHR5,

donde R5 representa un radical alquilo C1-C6 lineal o ramiﬁcado; un arilo o un heteroarilo como se ha deﬁnido anteriormente y donde where R5 represents a linear or branched C1-C6 alkyl radical; an aryl or a heteroaryl as defined above and where

--: R3 representa -NH2, -OH (si bien en este caso se maniﬁestan preferentemente como su tautómero carbonílico) o un átomo de hidrógeno, R3 represents -NH2, -OH (although in this case they are preferably shown as their carbonyl tautomer) or a hydrogen atom,

que comprende la etapa de calentar el compuesto 1 en dimetilsulfóxido (DMSO) para obtener sorprendentemente el compuesto 2 que se muestra en el esquema I de reacción. En una realización preferente la temperatura de calentamiento del compuesto 1 es de 80ºC en DMSO. comprising the step of heating compound 1 in dimethylsulfoxide (DMSO) to surprisingly obtain compound 2 shown in reaction scheme I. In a preferred embodiment the heating temperature of compound 1 is 80 ° C in DMSO.

Este compuesto 2 es un intermedio dibromado clave en el procedimiento de síntesis de la presente invención para la obtención de compuestos de fórmula general3yun objeto adicional de la misma como se expone más adelante. This compound 2 is a key dibrominated intermediate in the synthesis process of the present invention for obtaining compounds of the general formula3 and an additional object thereof as set forth below.

El procedimiento, en adelante procedimiento de la invención para la obtención de compuestos de fórmula general 3 comprende además la etapa de obtención del compuesto 1 (intermedio de Wheland) por bromación de un compuesto, el compuesto 21 que se muestra asimismo en el dicho esquema I. The process, hereinafter the process of the invention for obtaining compounds of general formula 3 further comprises the step of obtaining compound 1 (Wheland intermediate) by brominating a compound, compound 21 which is also shown in said scheme I .

En este sentido los inventores han descubierto asimismo de forma sorprendente que es posible obtener y aislar el compuesto 1, que corresponde a un intermedio de Wheland, a partir del compuesto 21 teniendo en cuenta que en la literatura sólo se han descrito hasta la fecha media docena de ejemplos de intermedios de Wheland aislados y ninguno sobre un sistema pirido[2,3-d]pirimidínico. In this sense, the inventors have also surprisingly discovered that it is possible to obtain and isolate compound 1, which corresponds to a Wheland intermediate, from compound 21 taking into account that only half a dozen have been described in the literature until now Examples of isolated Wheland intermediates and none on a pyrido [2,3-d] pyrimidine system.

Esta reacción de bromación puede hacerse en principio con cualquier agente de bromación convencional. En una realización preferente se utiliza bromo en ácido acético glacial que permite la obtención del intermedio de Wheland (bromuro de 4a-bromo-2-(4-bromofenilamino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-4(4aH)-iminio o compuesto 1), con un rendimiento del 96%. This bromination reaction can in principle be done with any conventional bromination agent. In a preferred embodiment, bromine is used in glacial acetic acid which allows obtaining Wheland intermediate (4a-bromo-2- (4-bromophenylamino) -7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyridide bromide [2, 3-d] pyrimidin-4 (4aH) -iminium or compound 1), with a yield of 96%.

Estos compuestos 1 y 21 son otros intermedios en el procedimiento de síntesis de la presente invención para la obtención de compuestos de fórmula general 3 y constituyen objetos adicionales de la misma como se expone más adelante. These compounds 1 and 21 are other intermediates in the synthesis process of the present invention for obtaining compounds of general formula 3 and constitute additional objects thereof as set forth below.

El procedimiento de la invención comprende además la etapa de obtención del compuesto 21 por reacción multicomponente según se muestra en el esquema I entre los siguientes compuestos: acrilato de alquilo de fórmula 18, malonitrilo 19 y carbonato de fenilguanidina 20 en un solvente de fórmula R”OH donde R’ y R” independientemente entre sí se seleccionan entre metilo y etilo. The process of the invention further comprises the step of obtaining compound 21 by multicomponent reaction as shown in Scheme I between the following compounds: alkyl acrylate of formula 18, malonitrile 19 and phenylguanidine carbonate 20 in a solvent of formula R " OH where R 'and R "independently of each other are selected from methyl and ethyl.

Esquema I Scheme I

El procedimiento de la invención comprende una serie de etapas de reacción algunas de ellas opcionales que se resumen en el siguiente esquema II de síntesis. En dicho esquema II las transformaciones que se indican como (iii) y The process of the invention comprises a series of reaction steps, some of them optional, which are summarized in the following synthesis scheme II. In said scheme II the transformations indicated as (iii) and

(iv) tienen lugar para obtener los compuestos de fórmula 3 mientras que las que se indican como (i) y (ii) son etapas opcionales. (iv) take place to obtain the compounds of formula 3 while those indicated as (i) and (ii) are optional steps.

En este sentido el procedimiento de 1a invención puede comprender además de forma opcional la transformación del compuesto 2 en el compuesto 22 (donde R3 representa un grupo OH si bien el compuesto 22 se maniﬁesta preferentemente como su tautómero carbonílico) por tratamiento con un nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida (DMF) (i). Esta reacción se puede hacer a una temperatura comprendida entre 25 y 70ºC, preferiblemente a 65ºC. En una realización preferente se utiliza nitrito de tercbutilo. In this sense, the process of the invention can optionally further comprise the transformation of compound 2 into compound 22 (where R3 represents an OH group although compound 22 is preferably manifested as its carbonyl tautomer) by treatment with an alkyl nitrite where the alkyl group can be a butyl, isobutyl, tertbutyl or isopentyl group, in dimethylformamide (DMF) (i). This reaction can be done at a temperature between 25 and 70 ° C, preferably at 65 ° C. In a preferred embodiment, tertbutyl nitrite is used.

Alternativamente el procedimiento de la invención puede comprender además también de forma opcional la transformación del compuesto 2 en el compuesto 23 por tratamiento con un nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida, en presencia de hidruro de sodio y un agente desecante (ii). El agente desecante puede ser cualquier agente desecante convencional conocido para un experto en la materia tal como una sal inorgánica, por ejemplo sulfato de sodio o sulfato de magnesio, o un tamiz molecular convencional por ejemplo un tamiz de 4 ˚Alternatively, the process of the invention can also optionally further comprise the transformation of compound 2 into compound 23 by treatment with an alkyl nitrite where the alkyl group can be a butyl, isobutyl, tert-butyl or isopentyl group, in dimethylformamide, in the presence of sodium hydride and a drying agent (ii). The drying agent can be any conventional drying agent known to a person skilled in the art such as an inorganic salt, for example sodium sulfate or magnesium sulfate, or a conventional molecular sieve for example a 4 ˚ sieve

A. En una realización preferente se utiliza nitrito de tercbutilo. La reacción se lleva a cabo en atmósfera inerte y temperaturas entre 25 y 70ºC. A. In a preferred embodiment, tertbutyl nitrite is used. The reaction is carried out in an inert atmosphere and temperatures between 25 and 70 ° C.

Esquema II Scheme II

El procedimiento de la invención comprende además la introducción de un sustituyente R4 donde R4 representa un radical arilo; un radical heteroarilo; un radical -OR5; o un radical -NHR5, como se han deﬁnido anteriormente, sobre un compuesto seleccionado entre el compuesto 2, compuesto 22 y compuesto 23 (iii). The process of the invention further comprises the introduction of a substituent R4 where R4 represents an aryl radical; a heteroaryl radical; a radical -OR5; or a radical -NHR5, as defined above, on a compound selected from compound 2, compound 22 and compound 23 (iii).

Dicha introducción puede hacerse según 2 alternativas a) y b): This introduction can be made according to 2 alternatives a) and b):

a) transformando el compuesto 2, 22 o 23 respectivamente en un compuesto de fórmula 24, 25 (si bien en este caso se maniﬁesta preferentemente como su tautómero carbonílico) o 26, en el que R4 representa un radical arilo; un radical heteroarilo; un radical -OR5; o un radical -NHR5, como se han deﬁnido anteriormente por reacción de Suzuki con un ácido borónico de fórmula general R4B(OH)2 en presencia de una base y un catalizador de paladio, donde R4 representa un radical arilo; un radical heteroarilo; un radical -OR5; o un radical -NHR5, como se han deﬁnido anteriormente. La reacción con ácido borónico se lleva a cabo en el seno de un disolvente inerte, entendiendo por tal aquel que no afecta al transcurso de la reacción. Ejemplos de disolvente inertes son entre otros, mezclas de dioxano y agua, dimetilformamida, dimetilsulfóxido. Ejemplos de bases útiles para llevar a cabo esta etapa son entre otras carbonato de cesio, carbonato potásico, ﬂuoruro de cesio, hidrogenofosfato de sodio, preferiblemente carbonato de cesio. Ejemplos de catalizador de paladio útiles para poner en práctica esta etapa de reacción son entre otros, tetrakistrifenilfosﬁnapaladio(0), acetato de paladio(II), o 1,1’-bis(difenilfosﬁno)ferrocenodicloropaladio. En una realización preferente se utiliza tetrakistrifenilfosﬁnapaladio(0). La reacción se lleva a cabo a una temperatura generalmente comprendida entre 100ºC y la temperatura de reﬂujo del disolvente seleccionado. En una realización preferente el disolvente es una mezcla de dioxano y agua y la temperatura de reacción es de 140ºC. a) transforming compound 2, 22 or 23 respectively into a compound of formula 24, 25 (although in this case it is preferably shown as its carbonyl tautomer) or 26, in which R 4 represents an aryl radical; a heteroaryl radical; a radical -OR5; or a -NHR5 radical, as defined above by reaction of Suzuki with a boronic acid of the general formula R4B (OH) 2 in the presence of a base and a palladium catalyst, where R4 represents an aryl radical; a heteroaryl radical; a radical -OR5; or a radical -NHR5, as defined above. The reaction with boronic acid is carried out in an inert solvent, meaning that which does not affect the course of the reaction. Examples of inert solvents are, among others, mixtures of dioxane and water, dimethylformamide, dimethylsulfoxide. Examples of useful bases for carrying out this step are, among others, cesium carbonate, potassium carbonate, cesium fluoride, sodium hydrogen phosphate, preferably cesium carbonate. Examples of palladium catalyst useful for implementing this reaction step are, among others, tetrakistriphenylphosphine palladium (0), palladium (II) acetate, or 1,1'-bis (diphenylphosphine) ferrocenodichloropaladium. In a preferred embodiment tetrakistriphenylphosphine palladium (0) is used. The reaction is carried out at a temperature generally between 100 ° C and the reflux temperature of the selected solvent. In a preferred embodiment, the solvent is a mixture of dioxane and water and the reaction temperature is 140 ° C.

b) transformando el compuesto 2, 22 o 23 en un compuesto de fórmula 24, 25 o 26 (si bien en el caso del compuesto 25 éste se maniﬁesta preferentemente como su tautómero carbonílico) respectivamente, en el que R4 representa un radical OR5 o un radical NHR5, por reacción con un compuesto de fórmula general R5NH2 oR5OH, donde R5 tiene el mismo signiﬁcado deﬁnido anteriormente, en presencia de un catalizador de cobre, un ligante estabilizador de la especie activa de cobre y una base. Esta reacción de Ullmann con R5NH2 oR5OH se lleva a cabo en el seno de un disolvente inerte, entendiendo por tal aquel que no afecta al transcurso de la reacción. Ejemplos de disolvente inertes son entre otros, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Como catalizador de cobre se puede utilizar ioduro de cobre (I), bromuro de cobre (I), cobre metal, preferiblemente ioduro de cobre (I). Un ligando estabilizador de la especieactiva de cobre es un elemento bien conocido para un experto en la materia. Éste puede ser por ejemplo L-lisina, o Nmetilglicina, preferiblemente L-lisina. Ejemplos de bases útiles para llevar a cabo esta etapa son entre otras carbonato de cesio, carbonato potásico, ﬂuoruro de cesio, hidrogenofosfato de sodio, preferiblemente carbonato de cesio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura generalmente comprendida entre 70ºC y la temperatura de reﬂujo del disolvente seleccionado. En una realización preferente el disolvente es DMSO y la temperatura de reacción es de 70ºC. b) transforming compound 2, 22 or 23 into a compound of formula 24, 25 or 26 (although in the case of compound 25 it is preferably shown as its carbonyl tautomer) respectively, in which R4 represents an OR5 radical or a NHR5 radical, by reaction with a compound of the general formula R5NH2 or R5OH, where R5 has the same meaning defined above, in the presence of a copper catalyst, a stabilizing binder of the active copper species and a base. This reaction of Ullmann with R5NH2 or R5OH is carried out in an inert solvent, meaning that which does not affect the course of the reaction. Examples of inert solvents are, among others, dimethylformamide or dimethylsulfoxide. As the copper catalyst, copper (I) iodide, copper (I) bromide, metal copper, preferably copper (I) iodide can be used. A stabilizing ligand of the active copper species is a well known element for a person skilled in the art. This may be for example L-lysine, or Nmethylglycine, preferably L-lysine. Examples of useful bases for carrying out this step are, among others, cesium carbonate, potassium carbonate, cesium fluoride, sodium hydrogen phosphate, preferably cesium carbonate. The reaction is carried out at a temperature generally between 70 ° C and the reflux temperature of the selected solvent. In a preferred embodiment the solvent is DMSO and the reaction temperature is 70 ° C.

El procedimiento de la invención puede comprender opcionalmente además la transformación de un compuesto de fórmula 24 en el correspondiente compuesto de fórmula 25 (si bien en este caso se maniﬁesta preferentemente como su tautómero carbonílico) donde R4 representa un radical arilo; un radical heteroarilo; un radical -OR5; o un radical -NHR5, como se han deﬁnido anteriormente, por tratamiento con nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, preferiblemente nitrito de tercbutilo, en dimetilformamida (i). Esta reacción se puede hacer a una temperatura comprendida entre 25 y 70ºC, preferiblemente a 65ºC. The process of the invention may optionally further comprise the transformation of a compound of formula 24 into the corresponding compound of formula 25 (although in this case it is preferably shown as its carbonyl tautomer) where R 4 represents an aryl radical; a heteroaryl radical; a radical -OR5; or a -NHR5 radical, as defined above, by treatment with alkyl nitrite where the alkyl group can be a butyl, isobutyl, tertbutyl or isopentyl group, preferably tertbutyl nitrite, in dimethylformamide (i). This reaction can be done at a temperature between 25 and 70 ° C, preferably at 65 ° C.

Asimismo y de forma alternativa el procedimiento de la invención puede comprender la transformación de un compuesto de fórmula 24 en el correspondiente compuesto de fórmula 26 donde R4 representa un radical arilo; un radical heteroarilo; un radical -OR5; o un radical -NHR5, como se han deﬁnido anteriormente por tratamiento con nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida, en presencia de un hidruro de sodio y un agente desecante (ii). El agente desecante puede ser cualquier agente desecante convencional tal como una sal inorgánica, por ejemplo sulfato de sodio o sulfato de magnesio, o un tamiz molecular convencional, por ejemplo un tamiz de 4 ˚Likewise and alternatively the process of the invention may comprise the transformation of a compound of formula 24 into the corresponding compound of formula 26 wherein R 4 represents an aryl radical; a heteroaryl radical; a radical -OR5; or a radical -NHR5, as defined above by treatment with alkyl nitrite where the alkyl group can be a butyl, isobutyl, tertbutyl or isopentyl group, in dimethylformamide, in the presence of a sodium hydride and a drying agent (ii) . The drying agent can be any conventional drying agent such as an inorganic salt, for example sodium sulfate or magnesium sulfate, or a conventional molecular sieve, for example a 4 ˚ sieve

El procedimiento de la invención comprende además la introducción de un sustituyente R1 sobre un compuesto seleccionado entre el compuesto 24, el compuesto 25 y el compuesto 26 (iv). The process of the invention further comprises the introduction of a substituent R1 on a compound selected from compound 24, compound 25 and compound 26 (iv).

Dicha introducción de R1 puede hacerse mediante dos alternativas c) y d) Said introduction of R1 can be done through two alternatives c) and d)

c) transformando un compuesto de fórmula 24, 25 o 26, el que R4 representa un radical arilo; un radical heteroarilo; un radical -OR5; o un radical -NHR5, como se han deﬁnido anteriormente, en el correspondiente compuesto de fórmula general 3 donde R3 representa, respectivamente, -NH2, -OH o un átomo-de hidrógeno, y R1 yR4 representan independientemente entre sí un radical arilo; un radical heteroarilo; un radical -OR5; o un radical -NHR5, como se han deﬁnido anteriormente, por reacción con un ácido borónico de fórmula general R1B(OH)2 donde R1 representa un radical arilo; un radical heteroarilo; un radical -OR5; o un radical -NHR5, como se han deﬁnido anteriormente. Las condiciones de reacción de esta etapa son las mismas que las descritas anteriormente en relación con la transformación de un compuesto 2, 22 o 23 en el compuesto de fórmula 24, 25 o 26 respectivamente. c) transforming a compound of formula 24, 25 or 26, which R 4 represents an aryl radical; a heteroaryl radical; a radical -OR5; or a -NHR5 radical, as defined above, in the corresponding compound of general formula 3 where R3 represents, respectively, -NH2, -OH or a hydrogen atom, and R1 and R4 independently represent each other an aryl radical; a heteroaryl radical; a radical -OR5; or a -NHR5 radical, as defined above, by reaction with a boronic acid of the general formula R1B (OH) 2 where R1 represents an aryl radical; a heteroaryl radical; a radical -OR5; or a radical -NHR5, as defined above. The reaction conditions of this step are the same as those described above in relation to the transformation of a compound 2, 22 or 23 into the compound of formula 24, 25 or 26 respectively.

d) transformando un compuesto de fórmula 24, 25 o 26 en el correspondiente compuesto de fórmula general 3 donde R4 representa un radical arilo; un radical heteroarilo; un radical -OR5; o un radical -NHR5 como se ha deﬁnido anteriormente, R3 representa respectivamente, -NH2, -OH o un átomo de hidrógeno y donde R1 representa un radical OR5 o un radical NHR5, por reacción con un compuesto de fórmula R5NH2 oR5OH, donde R5 tiene el mismo signiﬁcado deﬁnido anteriormente en presencia de un catalizador de cobre, un ligante estabilizador de la especie activa de cobre y una base. Las condiciones de reacción de esta etapa son mismas que las descritas anteriormente en relación con la transformación de un compuesto 2, 22 o 23 en un compuesto de fórmula 24, 25 o 26 respectivamente. d) transforming a compound of formula 24, 25 or 26 into the corresponding compound of general formula 3 where R 4 represents an aryl radical; a heteroaryl radical; a radical -OR5; or a -NHR5 radical as defined above, R3 respectively represents -NH2, -OH or a hydrogen atom and where R1 represents an OR5 radical or an NHR5 radical, by reaction with a compound of formula R5NH2 or R5OH, where R5 has the same meaning defined above in the presence of a copper catalyst, a stabilizing binder of the active copper species and a base. The reaction conditions of this step are the same as those described above in relation to the transformation of a compound 2, 22 or 23 into a compound of formula 24, 25 or 26 respectively.

El procedimiento de la invención puede comprender además de forma opcional la transformación de un compuesto de fórmula general 3 donde R3 representa NH2 en un compuesto de fórmula general 3 donde los sustituyentes R1 yR4 se mantienen iguales y donde R3 representa OH por tratamiento con nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida. Esta reacción se puede hacer a una temperatura comprendida entre 25 y 70ºC, preferiblemente a 65ºC. Al igual que en el compuesto 25, el compuesto de fórmula general 3 donde R3 es OH se maniﬁesta preferentemente como su tautómero carbonílico. The process of the invention can also optionally comprise the transformation of a compound of general formula 3 where R3 represents NH2 into a compound of general formula 3 where the substituents R1 and R4 remain the same and where R3 represents OH by treatment with alkyl nitrite where the alkyl group may be a butyl, isobutyl, tertbutyl or isopentyl group, in dimethylformamide. This reaction can be done at a temperature between 25 and 70 ° C, preferably at 65 ° C. As in compound 25, the compound of general formula 3 where R 3 is OH is preferably manifested as its carbonyl tautomer.

Alternativamente y de forma opcional el procedimiento de la invención comprende la transformación de un compuesto de fórmula general 3 donde R3 representa NH2 en un compuesto de fórmula general 3 donde los sustituyentes R1 yR4 se mantienen iguales y R3 representa ahora un átomo de hidrógeno por tratamiento con nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida, en presencia de hidruro de sodio y un agente desecante. El agente desecante puede ser cualquier agente desecante convencional tal como una sal inorgánica, por ejemplo sulfato de sodio o sulfato de magnesio, o un tamiz molecular convencional por ejemplo un tamiz de 4 ˚Alternatively and optionally the process of the invention comprises the transformation of a compound of general formula 3 where R3 represents NH2 into a compound of general formula 3 where the substituents R1 and R4 remain the same and R3 now represents a hydrogen atom by treatment with alkyl nitrite where the alkyl group may be a butyl, isobutyl, tertbutyl or isopentyl group, in dimethylformamide, in the presence of sodium hydride and a drying agent. The drying agent can be any conventional drying agent such as an inorganic salt, for example sodium sulfate or magnesium sulfate, or a conventional molecular sieve for example a 4 ˚ sieve

A. TO.

En una realización particular del procedimiento cuando se desea obtener un compuesto de fórmula 3 en el que R1 yR4 tienen el mismo signiﬁcado las etapas (iii) y (iv) pueden hacerse simultáneamente. En este sentido un compuesto de fórmula 2, 22 o 23 se hace reaccionar según se ha descrito anteriormente con un ácido borónico según la reacción de Suzuki o según la reacción de Ullman para obtener (alternativas a) y b)). In a particular embodiment of the process when it is desired to obtain a compound of formula 3 in which R1 and R4 have the same meaning the steps (iii) and (iv) can be done simultaneously. In this sense, a compound of formula 2, 22 or 23 is reacted as described above with a boronic acid according to the Suzuki reaction or according to the Ullman reaction to obtain (alternatives a) and b)).

En otro aspecto la invención se relaciona con el compuesto 1 que presenta la siguiente fórmula: In another aspect the invention relates to compound 1 having the following formula:

En otro aspecto la invención se relaciona con el compuesto 2: In another aspect the invention relates to compound 2:

En otro aspecto la invención se relaciona con el compuesto 22. In another aspect the invention relates to compound 22.

En otro aspecto la invención se relaciona con el compuesto 23. En otro aspecto la invención se relaciona con el compuesto 21: In another aspect the invention relates to compound 23. In another aspect the invention relates to compound 21:

Tal y como ha quedado de maniﬁesto el procedimiento de la invención presenta la ventaja de transcurrir a través de una serie de intermedios clave que permiten la preparación de distintos compuestos de fórmula 3 a partir de unos intermedios sin tener que llevar a cabo una síntesis compleja y con numerosas etapas de síntesis. As has been shown, the process of the invention has the advantage of passing through a series of key intermediates that allow the preparation of different compounds of formula 3 from intermediates without having to carry out a complex synthesis and With numerous stages of synthesis.

El procedimiento permite de hecho obtener el núcleo de pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona presente en los compuestos (4) mencionados en los Antecedentes de la presente solicitud a partir de un intermedio común que permite la obtención a partir del mismo de derivados de pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona con diferentes sustituyente en R1,R3, R4 yR5 introducidos a voluntad y sin ser necesario reiniciar la síntesis para cada nuevo compuesto de estructura (4) deseado. The process allows the pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one nucleus present in the compounds (4) mentioned in the Background of the present application to be obtained from a common intermediate that allows obtaining from it of derivatives of pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one with different substituents at R1, R3, R4 and R5 introduced at will and without having to restart the synthesis for each new structure compound ( 4) desired.

Este nuevo procedimiento pasa por la obtención de nuevos intermedios, entre ellos el bromuro de 4a-bromo2-(4-bromofenilamino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-4(4aH)-iminio (compuesto 1) y el 4-amino-6bromo-2-(4-bromofenilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (compuesto 2), pudiendo obtenerse compuestos de fórmula general (3) a partir de un único intermedio común (compuesto 2). This new procedure involves obtaining new intermediates, including 4a-bromo2- (4-bromophenylamino) -7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrid [2,3-d] pyrimidin-4 ( 4aH) -iminium (compound 1) and 4-amino-6bromo-2- (4-bromophenylamino) pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (compound 2), compounds of general formula being obtainable (3) from a single common intermediate (compound 2).

En este sentido la presencia en el compuesto 2 (así como en los compuestos 22 y 23) de dos átomos de bromo con reactividades diferentes y de un grupo amino en C4 con reactividad diferencial del grupo fenilamino en C2 permite el uso de dicho compuesto dibromado como intermedio clave para la obtención de distintos compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona sustituidos de fórmula general 3. Dicha aproximación permite la introducción de los sustituyentes R1 yR4 iguales o diferentes, en etapas ﬁnales de la ruta de síntesis y el empleo de un solo intermedio para acceder a compuestos de fórmula 3 donde R3 puede ser H, NH2 o OH (si bien en este caso se maniﬁestan preferentemente como su tautómero carbonílico). De hecho, una búsqueda bibliográﬁca en SciFinder ha revelado que existen más de 500 estructuras descritas agrupables dentro de la fórmula general 3. In this sense the presence in compound 2 (as well as in compounds 22 and 23) of two bromine atoms with different reactivities and of an amino group in C4 with differential reactivity of the phenylamino group in C2 allows the use of said dibromated compound as key intermediate for obtaining different substituted pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one compounds of general formula 3. This approach allows the introduction of the same or different R1 and R4 substituents, at the final stages of the route of synthesis and the use of a single intermediate to access compounds of formula 3 where R3 can be H, NH2 or OH (although in this case they are preferably shown as their carbonyl tautomer). In fact, a bibliographic search in SciFinder has revealed that there are more than 500 described structures grouped within the general formula 3.

Por tanto la presente invención proporciona un nuevo procedimiento de síntesis más sencillo, corto y combinatorializable para la obtención de compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona sustituidos de fórmula general 3 con elevado rendimiento. Therefore, the present invention provides a new, simpler, shorter and combinatorializable synthesis process for obtaining substituted pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one compounds of general formula 3 with high yield.

A continuación, para una mejor comprensión de la presente invención, sin que deba ser interpretado como limitaciones a la misma, se exponen los siguientes ejemplos. Next, for a better understanding of the present invention, without being construed as limitations thereto, the following examples are set forth.

Ejemplos Examples

Obtención de 4-amino-2-(fenilamino)-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (21) Obtaining 4-amino-2- (phenylamino) -5,6-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (21)

Se pesaron 900 mg de carbonato de fenilguanidina (20) (5,04 mmoles de fenilguanidina, 3,53 mmoles de carbonato), 333 mg de malononitrilo (19) (5,04 mmoles) y 868 mg de acrilato de metilo (18) (10,08 mmoles) en un vial de microondas de 30 mL y se adicionaron 15 mL de metanol. A continuación se selló el vial y se irradió 10 minutos a 140ºC. Se formó un sólido en suspensión que se ﬁltró y se lavó con abundante agua, etanol y éter dietílico. Se obtuvieron 516 mg (2,02 mmoles, 40,1%) de 21 en forma de sólido blanco y pureza analítica. P.f.: > 250ºC. IR (KBr) νmax: 3467, 3314, 3198, 2925, 1679, 1641, 1593, 1575, 1543, 1438, 1226, 781, 750, 701 cm−1. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10,18 (s, 1H, NHCO), 8,78 (s, 1H, NHPh), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 2H, Ar), 6,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H, Ar), 7,83 (t, J = 7,1 Hz, 1H, Ar), 6,40 (s, 2H, NH2), 2,56 (m, 2H, CH2) ppm. 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ = 172,1 (CO), 161,8 (NHCN), 158,5 (NCNHPh), 156,7 (NH2CN), 141,9 (Ar), 128,7 (Ar), 120,6 (Ar), 118,8 (Ar), 86,2 (CH2C), 30,9 (COCH2), 17,6 (CH2C) ppm. HRMS (EI+) m/z calculado para C13H13N5O: 255,1120, hallado: 255,1123. 900 mg of phenylguanidine carbonate (20) (5.04 mmol of phenylguanidine, 3.53 mmol of carbonate), 333 mg of malononitrile (19) (5.04 mmol) and 868 mg of methyl acrylate (18) were weighed (10.08 mmol) in a 30 mL microwave vial and 15 mL of methanol was added. The vial was then sealed and irradiated 10 minutes at 140 ° C. A suspension solid formed which was filtered and washed with plenty of water, ethanol and diethyl ether. 516 mg (2.02 mmol, 40.1%) of 21 were obtained in the form of white solid and analytical purity. Mp .:> 250 ° C. IR (KBr) νmax: 3467, 3314, 3198, 2925, 1679, 1641, 1593, 1575, 1543, 1438, 1226, 781, 750, 701 cm − 1. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.18 (s, 1H, NHCO), 8.78 (s, 1H, NHPh), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 2H , Ar), 6.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H, Ar), 7.83 (t, J = 7.1 Hz, 1H, Ar), 6.40 (s, 2H, NH2) , 2.56 (m, 2H, CH2) ppm. 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ = 172.1 (CO), 161.8 (NHCN), 158.5 (NCNHPh), 156.7 (NH2CN), 141.9 (Ar), 128 , 7 (Ar), 120.6 (Ar), 118.8 (Ar), 86.2 (CH2C), 30.9 (COCH2), 17.6 (CH2C) ppm. HRMS (EI +) m / z calculated for C13H13N5O: 255.1120, found: 255.11123.

Obtención del bromuro de 4a-bromo-2-(4-bromofenilamino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-4(4aH)iminio (1) Obtaining the bromide of 4a-bromo-2- (4-bromophenylamino) -7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidin-4 (4aH) iminium (1)

Se trataron 199 mg (0,779 mmol) de 4-amino-2-(fenilamino)-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (21) con 80 μL de bromo (255 mg, 1,59 mmol) en 10 ml de ácido acético glacial a 20ºC durante 3 horas. Se formó progresivamente un sólido viscoso de color naranja intenso. Se diluyó la solución con agua hasta los 100 mL, se ﬁltró y el sólido aislado se lavó con abundante agua, etanol y éter. Se obtuvieron 370 mg (0,749 mmoles, 96,1%) de la sal imínica 1 en forma de sólido amarillo anaranjado. P.f.: 166ºC (descompone). IR (KBr) νmax: 3399, 3119, 2914, 1710, 1654, 1608, 1544, 1519, 1489, 1209, 1078, 1006, 832, 510 cm−1. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11,80 (s, 1H, NHCO), 10,51 (s, 1H, NHPh), 8,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H, Ar), 7,54 (d, J = 8,9 Hz, 2H, Ar), 2,89 (m, 1H, CH2CBr), 2,72 (m, 2H, CH2CO, CH2CBr), 2,59 (m, 1H, CH2CO) ppm. 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ = 170,9 (CO), 168,3 (CNH2 +), 167,1 (NCNHPh), 156,5 (NHCN), 138,3 (Ar), 131,9 (Ar), 123,3 (Ar), 116,7 (Ar), 44,2 (CBr), 30,5 (CH2CBr), 28,7 (COCH2) ppm. Análisis % calculado para C13H12Br3N5O: C, 31,61; H, 2,45; N, 14,18; hallado: C, 31,86; H, 2,15; N, 14,10. HRMS (ESI-TOF) m/z calculado para C13H12Br3N5O: 489,8508, hallado: 489,8497. 199 mg (0.779 mmol) of 4-amino-2- (phenylamino) -5,6-dihydropyrid [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (21) were treated with 80 μL of bromine (255 mg , 1.59 mmol) in 10 ml of glacial acetic acid at 20 ° C for 3 hours. An intense orange viscous solid formed progressively. The solution was diluted with water to 100 mL, filtered and the isolated solid was washed with plenty of water, ethanol and ether. 370 mg (0.749 mmol, 96.1%) of the imine salt 1 was obtained as an orange-yellow solid. Mp .: 166 ° C (decomposes). IR (KBr) νmax: 3399, 3119, 2914, 1710, 1654, 1608, 1544, 1519, 1489, 1209, 1078, 1006, 832, 510 cm − 1. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11.80 (s, 1H, NHCO), 10.51 (s, 1H, NHPh), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H , Ar), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H, Ar), 2.89 (m, 1H, CH2CBr), 2.72 (m, 2H, CH2CO, CH2CBr), 2.59 ( m, 1H, CH2CO) ppm. 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ = 170.9 (CO), 168.3 (CNH2 +), 167.1 (NCNHPh), 156.5 (NHCN), 138.3 (Ar), 131.9 (Ar), 123.3 (Ar), 116.7 (Ar), 44.2 (CBr), 30.5 (CH2CBr), 28.7 (COCH2) ppm. Analysis% calculated for C13H12Br3N5O: C, 31.61; H, 2.45; N, 14.18; Found: C, 31.86; H, 2.15; N, 14.10. HRMS (ESI-TOF) m / z calculated for C13H12Br3N5O: 489.8508, found: 489.8497.

Obtención de 4-amino-6-bromo-2-(4-bromofenilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2) Obtaining 4-amino-6-bromo-2- (4-bromophenylamino) pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (2)

Se agitaron 101 mg (0,204 mmol) de bromuro de 4a-bromo-2-(4-bromofenilamino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido [2,3-d]pirimidin-4(4aH)-iminio (1) en 10 mL de DMSO a 80ºC durante 18 horas. Se diluyó la solución con agua hasta los 100 mL, se ﬁltró y el sólido aislado se lavó con abundante agua, etanol y éter. Se obtuvieron 73 mg (0,178 mmoles, 87,3%) de 2 en forma de sólido blanco. P.f.: >250ºC. IR (KBr) νmax: 3456, 3330, 3217, 3096, 2977, 1633, 1603, 1586, 1555, 1438, 1309, 1290, 1268, 608 cm−1. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 12,14 (s, 1H, NHCO), 9,43 (s, 1H, NHPh), 8,56 (s, 1H, CBrCH), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 2H, Ar), 7,43 (br s, 2H, NH2), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H, Ar) ppm. 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ = 160,3 (NHCN), 159,3 (CO), 159,1 (NCNHPh), 155,4 (CNH2), 139,9 (Ar), 136,7 (CH), 130,9 (Ar), 121,3 (Ar), 112,8 (Ar), 107,8 (CBr), 92,3 (CHC) ppm. Análisis % calculado para C13H9Br2N5O: C, 37,99; H, 2,21; N, 17,04; hallado: C, 37,96; H, 2,26; N, 16,81. HRMS (FAB+) m/z calculado para C13H9Br2N5O: 409,9252, hallado: 409,9264. 101 mg (0.204 mmol) of 4a-bromo-2- (4-bromophenylamino) -7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrid [2,3-d] pyrimidin-4 (4aH) - were stirred - iminium (1) in 10 mL of DMSO at 80 ° C for 18 hours. The solution was diluted with water to 100 mL, filtered and the isolated solid was washed with plenty of water, ethanol and ether. 73 mg (0.178 mmol, 87.3%) of 2 were obtained as a white solid. Mp .:> 250 ° C. IR (KBr) νmax: 3456, 3330, 3217, 3096, 2977, 1633, 1603, 1586, 1555, 1438, 1309, 1290, 1268, 608 cm − 1. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 12.14 (s, 1H, NHCO), 9.43 (s, 1H, NHPh), 8.56 (s, 1H, CBrCH), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H, Ar), 7.43 (br s, 2H, NH2), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H, Ar) ppm. 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ = 160.3 (NHCN), 159.3 (CO), 159.1 (NCNHPh), 155.4 (CNH2), 139.9 (Ar), 136 , 7 (CH), 130.9 (Ar), 121.3 (Ar), 112.8 (Ar), 107.8 (CBr), 92.3 (CHC) ppm. Analysis% calculated for C13H9Br2N5O: C, 37.99; H, 2.21; N, 17.04; Found: C, 37.96; H, 2.26; N, 16.81. HRMS (FAB +) m / z calculated for C13H9Br2N5O: 409.9252, found: 409.9264.

Obtención de 6-bromo-2-(4-bromofenilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-4,7(3H,8H)-diona (22) Obtaining 6-bromo-2- (4-bromophenylamino) pyrido [2,3-d] pyrimidin-4,7 (3H, 8H) -dione (22)

Se pesaron 159 mg de 4-aminopiridopirimidina (2) (0,387 mmoles) y se dispersaron en 2 mL de dimetilformamida. A continuación se adicionaron separadamente 0,5 mL de agua desionizada y 231 mg de una solución de nitrito de tercbutilo al 90% (2,016 mmol). La mezcla se calentó 2 horas a 65ºC. Paulatinamente, se observa como la dispersión se transforma en una solución amarilla. 159 mg of 4-aminopyridopyrimidine (2) (0.387 mmol) were weighed and dispersed in 2 mL of dimethylformamide. Then 0.5 mL of deionized water and 231 mg of a solution of 90% tert-butyl nitrite (2,016 mmol) were added separately. The mixture was heated 2 hours at 65 ° C. Gradually, it is observed how the dispersion is transformed into a yellow solution.

A continuación se trató la solución con 100 mL de agua desionizada y apareció en suspensión un precipitado amarillo pálido de aspecto lechoso. Se ﬁltró dicho sólido y se lavó con abundante agua, etanol y éter dietílico. Se obtuvieron 130 mg (0.316 mmoles, 81,7%) de 22 en forma de sólido amarillo pálido casi blanco y pureza analítica. P.f.: > 250ºC. IR (KBr) νmax: 3420, 3070, 1605, 1571, 1489, 1236, 1002, 820, 785 cm−1. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 12.49 (s, 1H, NHCO), 11.02 (br s, 1H, NHCO), 9.33 (s, 1H, NHPh), 8.09 (s, 1H, CHCBr), 7.72 (d, J = The solution was then treated with 100 mL of deionized water and a milky pale yellow precipitate appeared in suspension. Said solid was filtered and washed with plenty of water, ethanol and diethyl ether. 130 mg (0.316 mmol, 81.7%) of 22 were obtained in the form of almost white pale yellow solid and analytical purity. Mp .:> 250 ° C. IR (KBr) νmax: 3420, 3070, 1605, 1571, 1489, 1236, 1002, 820, 785 cm − 1. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 12.49 (s, 1H, NHCO), 11.02 (br s, 1H, NHCO), 9.33 (s, 1H, NHPh), 8.09 (s, 1H, CHCBr) , 7.72 (d, J =

8.5 Hz, 2H, Ar), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar) ppm. 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ = 159,3 (CO), 159,1 (NHCN), 155,2 (CO), 151,2 (NCNHPh), 137,4 (CH), 137,3 (Ar), 131,5 (Ar), 122,3 (Ar), 115,3 (Ar), 108,7 (CBr), 97,7 (CCO) ppm. 8.5 Hz, 2H, Ar), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar) ppm. 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ = 159.3 (CO), 159.1 (NHCN), 155.2 (CO), 151.2 (NCNHPh), 137.4 (CH), 137 , 3 (Ar), 131.5 (Ar), 122.3 (Ar), 115.3 (Ar), 108.7 (CBr), 97.7 (CCO) ppm.

Obtención de 6-bromo-2-(4-bromofenilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (23) Obtaining 6-bromo-2- (4-bromophenylamino) pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (23)

Se pesaron 100 mg de 4-aminopiridopirimidina (2) (0,243 mmoles) y 2,5 g de sulfato de magnesio en un balón. En atmósfera de nitrógeno se dispersaron los sólidos en 10 mL de dimetilformamida anhidra y se mantuvo la dispersión a 65ºC con agitación magnética durante 30 minutos tras los cuáles se adicionaron 0,16 mL de una solución nitrito de tercbutilo al 90% (1,21 mmol). Se calentó la mezcla 2 horas a 65ºC manteniendo la atmósfera de nitrógeno. 100 mg of 4-aminopyridopyrimidine (2) (0.243 mmol) and 2.5 g of magnesium sulfate were weighed in a balloon. Under a nitrogen atmosphere, the solids were dispersed in 10 mL of anhydrous dimethylformamide and the dispersion was maintained at 65 ° C with magnetic stirring for 30 minutes after which 0.16 mL of a 90% tert-butyl nitrite solution (1.21 mmol) was added ). The mixture was heated 2 hours at 65 ° C maintaining the nitrogen atmosphere.

Se adicionaron 200 mg de hidruro sódico al 60% dispersado en aceite mineral (5,00 mmol). Se observó evolución intensa de gases y progresiva coloración amarillo-anaranjada de la solución. 200 mg of 60% sodium hydride dispersed in mineral oil (5.00 mmol) was added. Intense evolution of gases and progressive yellow-orange coloration of the solution was observed.

Se agitó la mezcla formada 30 minutos más a 65ºC manteniendo la atmósfera de nitrógeno. A continuación se diluyó con agua hasta 200 mL y apareció un precipitado rojo-anaranjado que fue aislado por ﬁltración. Tras lavarlo con abundante agua, etanol y éter dietílico, se obtuvieron 104 mg de sólido correspondiente a una mezcla del producto de interés y del derivado 4-oxo (22). Tras puriﬁcar la mezcla de productos mediante cromatografía empleando sílica como fase estacionaría y acetato de etilo como fase móvil, se obtuvieron 31 mg (0.078 mmoles, 32,2%) de 23 en forma de sólido amarillo pálido casi blanco y pureza analítica. P.f.: > 250ºC. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = The formed mixture was stirred an additional 30 minutes at 65 ° C maintaining the nitrogen atmosphere. It was then diluted with water to 200 mL and a red-orange precipitate appeared that was isolated by filtration. After washing with abundant water, ethanol and diethyl ether, 104 mg of solid corresponding to a mixture of the product of interest and the 4-oxo derivative (22) were obtained. After purifying the product mixture by chromatography using silica as the stationary phase and ethyl acetate as the mobile phase, 31 mg (0.078 mmol, 32.2%) of 23 were obtained in the form of a almost white pale yellow solid and analytical purity. Mp .:> 250 ° C. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ =

12.67 (s, 1H, NHCO), 10.22 (s, 1H, NHPh), 8.76 (s, 1H, pirimidina), 8.36 (s, 1H, CHCBr), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 7:46 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar) ppm. 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ = 161,1 (NHCN), 159,1 (NCNHPh), 158,3 (CH pirimidina), 154,8 (CO), 139,5 (Ar), 139,2 (CH piridina), 131,6 (Ar), 121,6 (Ar), 114,2 (Ar), 112,6 (CBr), 98 (CHCCH) ppm. 12.67 (s, 1H, NHCO), 10.22 (s, 1H, NHPh), 8.76 (s, 1H, pyrimidine), 8.36 (s, 1H, CHCBr), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 7:46 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar) ppm. 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ = 161.1 (NHCN), 159.1 (NCNHPh), 158.3 (CH pyrimidine), 154.8 (CO), 139.5 (Ar), 139.2 (CH pyridine), 131.6 (Ar), 121.6 (Ar), 114.2 (Ar), 112.6 (CBr), 98 (CHCCH) ppm.

Obtención de 4-amino-2-(3’,4’,5’-trimetoxibifenil-4-ilamino)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)ona (3, R1=3,4,5-OMePh, R3=NH2,R4=3,4,5-OMePh) Obtaining 4-amino-2- (3 ', 4', 5'-trimethoxybiphenyl-4-ylamino) -6- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) one (3, R1 = 3,4,5-OMePh, R3 = NH2, R4 = 3,4,5-OMePh)

Se pesaron 50 mg de 4-aminopiridopirimidina (2) (0,122 mmoles), 135 mg de carbonato de cesio (0.414 mmoles), 54 mg de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico (0.255 mmoles) y 14 mg de tetrakis(trifenilfosﬁna)paladio (0) (12,0 μmoles) en un vial de microondas de 7 mL y se adicionaron 5 mL de una mezcla desoxigenada 4:1 dioxano:agua. Rápidamente se selló el vial y se irradió 15 minutos a 140ºC. 50 mg of 4-aminopyridopyrimidine (2) (0.122 mmol), 135 mg of cesium carbonate (0.414 mmol), 54 mg of 3,4,5-trimethoxyphenylboronic acid (0.255 mmol) and 14 mg of tetrakis (triphenylphosphine) were weighed Palladium (0) (12.0 μmoles) in a 7 mL microwave vial and 5 mL of a 4: 1 deoxygenated mixture dioxane: water was added. The vial was quickly sealed and irradiated 15 minutes at 140 ° C.

La solución amarilla obtenida fue diluida con agua hasta los 100 mL y precipitó un sólido que fue ﬁltrado lavado con abundante agua. El sólido amarillento obtenido fue puriﬁcado mediante cromatografía empleando sílica como fase estacionaria y acetato de etilo como fase móvil. The yellow solution obtained was diluted with water to 100 mL and a solid precipitated which was washed with plenty of water. The yellowish solid obtained was purified by chromatography using silica as the stationary phase and ethyl acetate as the mobile phase.

Se obtuvieron 47 mg (0.080 mmoles, 65,9%) de 3 (R1=3,4,5-OMePh, R3=NH2,R4=3,4,5-OMePh) en forma de sólido amarillo intenso de pureza analítica. P.f.: > 250ºC. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11.96 (br s, 1H, NHCO), 9.53 (br s, 1H, NHPh), 8.28 (s, 1H, CHCBr), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 7.50 (br s, 2H, NH2), 7.13 (s, 2H, Ar), 6.87 (s, 2H, Ar), 3.87 (s, 6H, OMe), 3.85 (s, 6H, OMe), 3.71 (s, 3H, OMe), 3.69 (s, 3H, OMe) ppm. 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ = 162.7 (NHCN), 161.1 (NCNHPh), 159.0 (CNH2), 155.1 (CO), 47 mg (0.080 mmol, 65.9%) of 3 (R1 = 3,4,5-OMePh, R3 = NH2, R4 = 3,4,5-OMePh) were obtained as an intense yellow solid of analytical purity. Mp .:> 250 ° C. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11.96 (br s, 1H, NHCO), 9.53 (br s, 1H, NHPh), 8.28 (s, 1H, CHCBr), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar), 7.50 (br s, 2H, NH2), 7.13 (s, 2H, Ar), 6.87 (s, 2H, Ar), 3.87 (s, 6H, OMe), 3.85 (s, 6H, OMe), 3.71 (s, 3H, OMe), 3.69 (s, 3H, OMe) ppm. 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ = 162.7 (NHCN), 161.1 (NCNHPh), 159.0 (CNH2), 155.1 (CO),

153.2 (CmOMe), 152.3 (CmOMe), 140.0 (Ar), 136.9 (CpOMe), 136.6 (CpOMe), 136.0 (CH), 133.3 (CAr), 132.0 (Ar), 131.5 (Ar), 128.8 (Ar), 126.7 (Ar), 119.6 (Ar), 106.2 (Ar), 103.6 (Ar), 92.0 (CHCCNH2), 60.1 (mOMe), 55.9 (pOMe) ppm. 153.2 (CmOMe), 152.3 (CmOMe), 140.0 (Ar), 136.9 (CpOMe), 136.6 (CpOMe), 136.0 (CH), 133.3 (CAr), 132.0 (Ar), 131.5 (Ar), 128.8 (Ar), 126.7 (Ar), 119.6 (Ar), 106.2 (Ar), 103.6 (Ar), 92.0 (CHCCNH2), 60.1 (mOMe), 55.9 (pOMe) ppm.

Claims

1. A process for obtaining a compound of general formula 3,

where R1 and R4, independently of each other, each represents:

a 5 to 14-membered aryl radical, optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from linear or branched C1-C6 alkyl, linear or branched C1-C6 alkoxy, F, Cl, Br, t;

a 5- to 14-membered heteroaryl radical, optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from linear or branched C1-C6 alkyl, linear or branched C1-C6 alkoxy, F, Cl, Br, I with 1, 2 or 3

heteroatoms as ring members selected from N, OyS;

a radical -OR5; or

a radical -NHR5,

where R5 represents a linear or branched C1-C6 alkyl radical; an aryl or a heteroaryl as defined

previously and where

R3 represents -NH2, -OH or a hydrogen atom,

that understands

heating compound 1 in dimethylsulfoxide to obtain compound 2.

2. A process according to claim 1, further comprising a bromination reaction of compound 21 to obtain compound 1.

3. 3.: Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, que comprende además la obtención del compuesto 21 por reacción multicomponente entre los siguientes compuestos de fórmula 18, 19 y 20 en un solvente de fórmula R”OH donde R’ y R” independientemente entre sí se seleccionan entre metilo y etilo Process according to claim 1 or 2, further comprising obtaining compound 21 by multicomponent reaction between the following compounds of formula 18, 19 and 20 in a solvent of formula R "OH where R 'and R" independently from each other are selected from methyl and ethyl

4. Four.: Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende opcionalmente además transformar el compuesto 2 en el compuesto 22 por tratamiento con un nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida. Process according to any one of claims 1 to 3, which optionally further comprises transforming compound 2 into compound 22 by treatment with an alkyl nitrite where the alkyl group can be a butyl, isobutyl, tertbutyl or isopentyl group, in dimethylformamide.

5. 5.: Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende opcionalmente además transformar el compuesto 2 en el compuesto 23 por tratamiento con un nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida, en presencia de hidruro de sodio y un agente desecante. Process according to any one of claims 1 to 3, which optionally further comprises transforming compound 2 into compound 23 by treatment with an alkyl nitrite where the alkyl group can be a butyl, isobutyl, tert-butyl or isopentyl group, in dimethylformamide, in presence of sodium hydride and a drying agent.

6. 6.: Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además transformar el compuesto 2, 22 o 23 en el compuesto de fórmula 24, 25 o 26 respectivamente en el que R4 tiene el mismo signiﬁcado deﬁnido en la reivindicación 1, por reacción con un ácido borónico de fórmula general R4B(OH)2 en presencia de una base y un catalizador de paladio, donde R4 tiene el signiﬁcado deﬁnido en la reivindicación 1. Process according to any one of claims 1 to 5, further comprising transforming compound 2, 22 or 23 into the compound of formula 24, 25 or 26 respectively in which R4 has the same meaning defined in claim 1, by reaction with a boronic acid of the general formula R4B (OH) 2 in the presence of a base and a palladium catalyst, wherein R4 has the meaning defined in claim 1.

7. 7.: Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además transformar el compuesto 2, 22 o 23 en un compuesto de fórmula 24, 25 o 26 respectivamente en el que R4 representa un radical OR5 Process according to any one of claims 1 to 5, further comprising transforming compound 2, 22 or 23 into a compound of formula 24, 25 or 26 respectively in which R4 represents an OR5 radical

or an NHR5 radical, by reaction with a compound of the formula R5NH2 or R5OH, wherein R5 has the same meaning defined in claim 1, in the presence of a copper catalyst, a stabilizing binder of the active copper species and a base.

8. 8.: Procedimiento según la reivindicación6o7,que comprende opcionalmente además transformar un compuesto de fórmula 24 en el correspondiente compuesto de fórmula 25 donde R4 tiene el mismo signiﬁcado deﬁnido en la reivindicación 1 por tratamiento con nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida. Process according to claim 6 or 7, which optionally further comprises transforming a compound of formula 24 into the corresponding compound of formula 25 wherein R 4 has the same meaning defined in claim 1 by treatment with alkyl nitrite where the alkyl group can be a butyl, isobutyl group , tert-butyl or isopentyl, in dimethylformamide.

9. 9.: Procedimiento según la reivindicación6o7,que comprende opcionalmente además transformar un compuesto de fórmula 24 en el correspondiente compuesto de fórmula 26 donde R4 tiene el mismo signiﬁcado deﬁnido en la reivindicación 1 por tratamiento con nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida, en presencia de hidruro de sodio y un agente desecante. Process according to claim 6 or 7, which optionally further comprises transforming a compound of formula 24 into the corresponding compound of formula 26 wherein R 4 has the same meaning defined in claim 1 by treatment with alkyl nitrite where the alkyl group can be a butyl, isobutyl group , tert-butyl or isopentyl, in dimethylformamide, in the presence of sodium hydride and a drying agent.

10. 10.: Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones7a9,que comprende además transformar un compuesto de fórmula 24, 25 o 26 el que R4 tiene el mismo signiﬁcado deﬁnido en la reivindicación 1, en el correspondiente compuesto de fórmula general 3 donde R3 representa, respectivamente, -NH2, -OH o un átomo de hidrógeno y donde R1 yR4 tienen el mismo signiﬁcado deﬁnido en la reivindicación 1, por reacción con un ácido borónico de fórmula general R1B(OH)2 en presencia de una base y un catalizador de paladio donde R1 tiene el signiﬁcado deﬁnido en la reivindicación 1. Process according to any one of claims 7 to 9, further comprising transforming a compound of formula 24, 25 or 26 which R4 has the same meaning defined in claim 1, in the corresponding compound of general formula 3 where R 3 represents, respectively, -NH2 , -OH or a hydrogen atom and wherein R1 and R4 have the same meaning defined in claim 1, by reaction with a boronic acid of general formula R1B (OH) 2 in the presence of a base and a palladium catalyst where R1 has the meaning defined in claim 1.

11. eleven.: Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones7a9,que comprende además transformar un compuesto de fórmula 24, 25 o 26 en el correspondiente compuesto de fórmula general 3 donde R3 representa respectivamente, -NH2, -OH o un átomo de hidrógeno, donde R4 tiene el mismo signiﬁcado deﬁnido en la reivindicación 1 y donde R1 representa un radical OR5 o un radical NHR5, por reacción con un compuesto de fórmula R5NH2 oR5OH, donde R5 tiene el mismo signiﬁcado deﬁnido en la reivindicación 1, en presencia de un catalizador de cobre, un ligante estabilizador de la especie activa de cobre y una base. Process according to any one of claims 7 to 9, further comprising transforming a compound of formula 24, 25 or 26 into the corresponding compound of general formula 3 where R 3 represents, respectively, -NH 2, -OH or a hydrogen atom, wherein R 4 has the same meaning defined in claim 1 and wherein R1 represents an OR5 radical or an NHR5 radical, by reaction with a compound of formula R5NH2 or R5OH, wherein R5 has the same meaning defined in claim 1, in the presence of a copper catalyst, a binder stabilizer of the active copper species and a base.

12. 12.: Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10-11, que comprende opcionalmente además transformar un compuesto de fórmula general 3 donde R3 representa NH2 yR1 yR4 tienen el mismo signiﬁcado deﬁnido en la reivindicación 1 en un compuesto de fórmula general 3 donde R3 representa OH y R1,yR4 mantienen su signiﬁcado por tratamiento con nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo Process according to any one of claims 10-11, which optionally further comprises transforming a compound of general formula 3 wherein R3 represents NH2 and R1 and R4 have the same meaning defined in claim 1 into a compound of general formula 3 wherein R3 represents OH and R1 , and R4 maintain their meaning by treatment with alkyl nitrite where the alkyl group can be a butyl, isobutyl, tertbutyl group

or isopentyl, in dimethylformamide.

13. A method according to any one of claims 10-11, which optionally further comprises transforming a compound of general formula 3 wherein R3 represents NH2 and R1, and R4 have the same meaning defined in claim 1, in a compound of general formula 3 wherein R3 represents a hydrogen atom and R1 and R4 maintain their meaning, by treatment with alkyl nitrite where the alkyl group can be a butyl, isobutyl, tertbutyl or isopentyl group, in dimethylformamide, in the presence of sodium hydride and a drying agent.

14. Compound 1 presenting the following formula: 15. Compound 2 presenting the following formula:

16. 16.: Compuesto 22 que presenta la siguiente fórmula: Compound 22 presenting the following formula:

17. 17.: Compuesto 23 que presenta la siguiente fórmula: Compound 23 presenting the following formula:

18. 18.: Compuesto 21 que presenta la siguiente fórmula: Compound 21 presenting the following formula:

SPANISH OFFICE OF THE PATENTS AND BRAND

Application no .: 201031311

SPAIN

Date of submission of the application: 01.09.2010

Priority Date:

REPORT ON THE STATE OF THE TECHNIQUE

51 Int. Cl.: C07D471 / 04 (2006.01)

RELEVANT DOCUMENTS

Categoría Category: 56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas 56 Documents cited Claims Affected

A TO: I. PEREZ-PI et al., “An unusual Michael addition of 3,3-dimethoxypropanenitrile to 2-aryl acrylates: A convenient route to 4-unsubstituted 5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidines”, J. Org. Chem., 2010 [accesible en linea 12.10.2009], vol. 75, páginas 487-490. 1-18 I. PEREZ-PI et al., "An unusual Michael addition of 3,3-dimethoxypropanenitrile to 2-aryl acrylates: A convenient route to 4-unsubstituted 5,6-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidines", J. Org. Chem., 2010 [accessible online 12.10.2009], vol. 75, pages 487-490. 1-18

A TO: N. MONT et al., “A three-component synthesis of pyrido[2,3-d]pyrimidines”, Tetrahedron Letters, 2003, vol. 44, páginas 5385-5387. 1-18 N. MONT et al., "A three-component synthesis of pyrido [2,3-d] pyrimidines", Tetrahedron Letters, 2003, vol. 44, pages 5385-5387. 1-18

A TO: I. PEREZ-PI et al., “Dehydrogenation of 5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-ones: A convenient last step for a synthesis of pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-ones”, Heterocycles, 2010, [accesible en linea 16.06.2010] vol. 82, nº 1, páginas 581-591. 1-18 I. PEREZ-PI et al., “Dehydrogenation of 5,6-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -ones: A convenient last step for a synthesis of pyrido [2,3-d] pyrimidin -7 (8H) -ones ”, Heterocycles, 2010, [accessible online 16.06.2010] vol. 82, no. 1, pages 581-591. 1-18

A TO: S. N. VANDERWEL et al., “Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones as specific inhibitors of cyclindependent”, J. Med. Chem., 2005, vol. 48, páginas 2371-238. 1-18 S. N. VANDERWEL et al., "Pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-ones as specific inhibitors of cyclindependent", J. Med. Chem., 2005, vol. 48, pages 2371-238. 1-18

A TO: WO 2009132980 A1 (F. HOFFMANN-LA ROCHE) 05.11.2009, página 63. 1-18 WO 2009132980 A1 (F. HOFFMANN-LA ROCHE) 05.11.2009, page 63. 1-18

A TO: WO 2008127678 A1 (EX-ELIXIS) 23.10.2008, páginas 54-57,67-69; reivindicación 16. 1-18 WO 2008127678 A1 (EX-ELIXIS) 23.10.2008, pages 54-57,67-69; claim 16. 1-18

Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud Category of the documents cited X: of particular relevance Y: of particular relevance combined with other / s of the same category A: reflects the state of the art O: refers to unwritten disclosure P: published between the priority date and the date of priority submission of the application E: previous document, but published after the date of submission of the application

El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº: This report has been prepared • for all claims • for claims no:

Fecha de realización del informe 01.02.2012 Date of realization of the report 01.02.2012: Examinador E. Dávila Muro Página 1/4 Examiner E. Dávila Muro Page 1/4

REPORT OF THE STATE OF THE TECHNIQUE

Application number: 201031311

Minimum documentation sought (classification system followed by classification symbols) C07D Electronic databases consulted during the search (name of the database and, if possible, terms of

search used) INVENES, EPODOC, WPI, CAPLUS, REGISTRY, XPESP, BIOSIS, MEDLINE

State of the Art Report Page 2/4

WRITTEN OPINION

Application number: 201031311

Date of Written Opinion: 01.02.2012

Statement

Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986) Novelty (Art. 6.1 LP 11/1986): Reivindicaciones Reivindicaciones 1-18 SI NO Claims Claims 1-18 IF NOT

Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986) Inventive activity (Art. 8.1 LP11 / 1986): Reivindicaciones Reivindicaciones 1-18 SI NO Claims Claims 1-18 IF NOT

The application is considered to comply with the industrial application requirement. This requirement was evaluated during the formal and technical examination phase of the application (Article 31.2 Law 11/1986).

Opinion Base.-

This opinion has been made on the basis of the patent application as published.

State of the Art Report Page 3/4

WRITTEN OPINION

Application number: 201031311

1. Documents considered.-

The documents belonging to the state of the art taken into consideration for the realization of this opinion are listed below.

Documento Document: Número Publicación o Identificación Fecha Publicación Publication or Identification Number publication date

D01 D01: I. PEREZ-PI et al., J. Org. Chem., 2010, vol. 75, pgs. 487-490 I. PEREZ-PI et al., J. Org. Chem., 2010, vol. 75, pgs. 487-490

D02 D02: N. MONT et al., Tetrahedron Lett., 2003, vol. 44, pgs. 5385-5387 N. MONT et al., Tetrahedron Lett., 2003, vol. 44, pgs. 5385-5387

D03 D03: I. PEREZ-PI et al., Heterocycles, 2010, vol. 82, nº 1, pgs. 581-591 I. PEREZ-PI et al., Heterocycles, 2010, vol. 82, no. 1, pgs. 581-591

D04 D04: S. N. VANDERWEL et al., J. Med. Chem., 2005, vol. 48, pgs. 2371-238 S. N. VANDERWEL et al., J. Med. Chem., 2005, vol. 48, pgs. 2371-238

D05 D05: WO 2009132980 A1 05.11.2009 WO 2009132980 A1 05.11.2009

D06 D06: WO 2008127678 A1 23.10.2008 WO 2008127678 A1 23.10.2008

2. Statement motivated according to articles 29.6 and 29.7 of the Regulations for the execution of Law 11/1986, of March 20, on Patents on novelty and inventive activity; quotes and explanations in support of this statement

The object of the invention is a process for obtaining pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one 2,4,6-substituted compounds of general formula 3 which comprises heating a compound of formula 1 in DMSO to obtain the dibromated compound 2 (claim 1). The invention also relates to the methods of preparing compound 1 (Wheland intermediate) by bromination of precursor 21, and preparing said compound 21 in a multi-component reaction from precursors 18, 19 and 20 (claims 2,3 ). Likewise, the invention relates to the processes for obtaining pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one derivatives of formulas 22, 23 and 25, 26 from intermediates 2 and 24 respectively (claims 4-9), as well as the transformations of compounds 24, 25 and 26 in compound 3 (claims 10-13). Finally, the compounds of formulas 1, 2, 21, 22 and 23, synthetic intermediates in the processes of the invention (claims 14-18) are claimed.

Documents D01 and D02 disclose the synthesis of a series of derivatives of pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -ones with different substituents at 2,4,6 positions, either by Michael's addition of acrylates 2- aryl substituted with 3,3-dimethoxy propanonitrile and subsequent treatment with guanidine carbonate, or by a cyclocondensation of esters, unsaturated, amidines and malononitrile (see scheme 2 of D01 and scheme 1 of D02). None of the procedures disclosed in D01 or D02 use brominated intermediates such as those included in the process of the invention.

A dehydrogenation reaction of 5,6-dihydro-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -ones with NaH or Na2SeO3 in DMSO to give pyrido [2,3-d] pyrimidin is disclosed in document D03. -7 (8H) -onas. In this case, no intermediates are involved with a substituent Br in position 6 (see diagram 5). Although in D03 the bromination of 2,4-diamino-5-methyl-5,6dihydropyrid [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one with Br 2 in AcOH is mentioned to obtain the 6-bromine derivative, the latter differs from the compounds of the application in presenting a methyl substituent in position 5 (see scheme 3).

Document D04 discloses the synthesis of pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -ones substituted by a multistage sequence in which the pyrido-pyrimidone system is formed and the various substituents are introduced. The compounds disclosed in D04 are structurally related to those of the invention, in particular compounds 29 and 89 (see Table 4, page 2375 and scheme 4, page 2377), but differ in that they also have other substituents at positions 5 and 8. In none of the synthesis steps are intermediates such as those of the invention used (see scheme 1, page 2376).

In documents D05 and D06, processes for obtaining pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) one derivatives with 4-alkyl or (hetero) aryl, 2-amino and 5-amino substituted substituents are also disclosed. In both cases a synthesis scheme is followed in several stages, in some of which intermediates with a 6-bromine substituent are used (in D05 see Table 3, pages 54-57 and in D06 see scheme 17, pages 62-63) . Among the reactions that are carried out, the substitution of bromine in position 6 by an aryl is done, as in the invention, by coupling Suzuki with a boronic acid derivative, a tetrakis catalyst (triphenylphosphine) of palladium and a base ( sodium or cesium carbonate) in dioxanoagua or toluene-ethanol mixtures (in D05 see schemes 3 and 5, pages 67-69, and in D06 see scheme 18, page 63). Also in these cases the compounds are similar to those of the invention but have different substitutions.

None of the compounds of formulas 1, 2, 21, 22 and 23 of claims 14-18 of the application have been disclosed in the cited documents. Nor are there collected in these documents a process for the synthesis of pyrido [2,3-d] pyrimidin7 (8H) -one with the substituents at 2,4,6 as set forth in claim 1 of the application. Likewise, the information contained in these documents would not lead the person skilled in the art to develop said synthesis procedure with the stages that are carried out or the intermediates involved in it.

Consequently, the invention set forth in claims 1-18 is considered to be new and involves inventive activity and industrial application (Arts. 6.1 and 8.1 LP / 1986).

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