ES2355144T3 - Derivado de éster 2-aminobiciclo 3.1.0 hexano-2,6-dicarboxílico. - Google Patents
Derivado de éster 2-aminobiciclo 3.1.0 hexano-2,6-dicarboxílico. Download PDFInfo
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Abstract
Un derivado de éster 2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico representado por la fórmula [II]: **(Ver fórmula)** en la que X representa flúor, Y representa 3,4-diclorobenciloxi, R2 representa hidrógeno y R1 representa un grupo alquilo seleccionado entre n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-decilo, 3-metilbutilo, 4-metilpentilo, 5-metilhexilo y 6-metilheptilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
Description
Derivado de éster
2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
La presente invención se refiere a un derivado
de éster
2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,
6-dicarboxílico farmacéuticamente eficaz, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo o un
profármaco que contenga al anterior como se define en las
reivindicaciones como un principio activo. Más específicamente, la
presente invención se refiere a un profármaco de un derivado de
ácido
2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
que es un compuesto que actúa como un antagonista de mGlu2/mGluR3
que pertenece al subgrupo II de los receptores de glutamato
metabólico (metabotrópicos) (mGluR) que es eficaz para el
tratamiento y prevención de trastornos psiquiátricos seleccionados
de esquizofrenia, ansiedad, depresión, trastorno bipolar y
epilepsia; y también de enfermedades neurológicas seleccionadas de
drogo-dependencia, trastornos cognitivos, enfermedad
de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson,
discinesia asociada con rigidez muscular, isquemia cerebral,
insuficiencia cerebral, mielopatía y traumatismo craneal.
Adicionalmente, la presente invención se refiere
al hallazgo de que un profármaco de un compuesto que actúa como
antagonista de mGluR2/mGluR3 muestra alta actividad en la
administración oral y aumenta la cantidad de exposición in
vivo del compuesto parental.
Los receptores de glutamato metabotrópico se
clasifican farmacológicamente en tres grupos. De estos, el grupo II
(mGluR2/mGluR3) se une con adenilciclasa e inhibe la acumulación de
la estimulación por Forskolina de adenosín monofosfato cíclico
(AMPc) (véase Trends Pharmacol. Sci. 14, 13, 1993 (documento no
patente 1 mencionado posteriormente)). De este modo se sugiere que
los compuestos que antagonizan la acción de receptores de glutamato
metabotrópicos del grupo II son eficaces para el tratamiento y
prevención de trastornos psiquiátricos agudos y crónicos y
enfermedades neurológicas. Un derivado de ácido
2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
es un compuesto que tiene un fuerte efecto antagonista en
receptores de glutamato metabotrópicos del grupo II.
Documento no de Patente I
Trends Pharmacol. Sci., 14, 13, 1993
Es un objeto de la presente invención
proporcionar un fármaco que sea eficaz para el tratamiento y
prevención de trastornos psiquiátricos seleccionados de
esquizofrenia, ansiedad, depresión, trastorno bipolar y epilepsia;
y también eficaz para el tratamiento y prevención de enfermedades
neurológicas seleccionadas de drogo-dependencia,
trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington,
enfermedad de Parkinson, discinesia asociada con rigidez muscular,
isquemia cerebral, insuficiencia cerebral, mielopatía y traumatismo
craneal; que es un fármaco que antagoni-
za la acción de receptores de glutamato metabotrópicos del grupo II y muestra alta actividad en administración oral.
za la acción de receptores de glutamato metabotrópicos del grupo II y muestra alta actividad en administración oral.
El documento GB 2341179 describe derivados de
ácido
2-amino-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
y un procedimiento para la preparación de los mismos. Los
compuestos son ligandos para los receptores de glutamato
metabotrópicos del grupo II.
El documento EP 1295865 se refiere a derivados
de ácido
2-amino-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
de una fórmula específica o sales o hidratos farmacéuticamente
aceptables de los mismos. Los compuestos son moduladores que actúan
en receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 2 y que se
consideran eficaces para el tratamiento y/o prevención de
trastornos psiquiátricos.
El documento EP 1110943 describe compuestos de
fluorobiciclo[3.1.0]hexano específicos, que se
consideran útiles como fármacos, en particular agonistas del
receptor de glutamato metabotrópico del grupo 2 y útiles para
tratamiento o prevención de trastornos psiquiátricos.
El documento EP 1459765 se refiere a compuestos
de ácido
2-amino-3-alcoxi-6-fluoro-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
específicos que tienen un efecto antagonista en los receptores de
glutamato metabotrópicos del grupo II. Los compuestos son útiles
como un principio activo en un antidepresivo.
Los inventores de la presente invención han
realizado exámenes exhaustivos de derivados de éster
2-amino-biciclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarboxílico,
y mediante la realización de ensayos con animales con un compuesto
parental como fármaco de ensayo, descubrieron que un profármaco de
un derivado de ácido
2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
que afecta a los receptores de glutamato metabotrópico del grupo II
aumenta la cantidad de exposición in vivo del compuesto de
partida, completando de esta manera la presente invención.
La presente invención proporciona un derivado de
éster
2-amino-biciclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarboxílico,
(al que puede hacerse referencia en lo sucesivo como "el
compuesto de la presente invención"), una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo o un hidrato del mismo, representado por la
fórmula [I]
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en la que X representa flúor, Y
representa 3,4-diclorobenciloxi (siendo un grupo
-OCHR^{3}R^{4}, en el que R^{3} representa
3,4-diclorofenilo y R^{4} representa hidrógeno),
R^{2} representa hidrógeno y R^{1} representa un grupo alquilo
seleccionado entre n-butilo,
n-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo,
n-decilo, 3-metilbutilo,
4-metilpentilo, 5-metilhexilo y
6-metilheptilo
y en la que la estereoquímica es como se muestra
en la fórmula [II] a continuación
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Esto significa que la invención se refiere a
ésteres del ácido
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluoro-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
de la siguiente fórmula:
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en la que R^{1} representa un
grupo alquilo seleccionado entre n-butilo,
n-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo,
n-decilo, 3-metilbutilo,
4-metilpentilo, 5-metilhexilo y
6-metilheptilo.
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Además, la invención se refiere a fármacos que
comprenden cualquiera de los ésteres del ácido
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluoro-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico,
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un hidrato de
los mismos como un principio activo.
En otro aspecto más, la invención se refiere a
los ésteres del ácido
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluoro-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
para su uso en el tratamiento y prevención de esquizofrenia,
ansiedad, depresión, trastorno bipolar, epilepsia, dependencia de
fármacos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, corea de
Huntington, enfermedad de Parkinson, discinesia asociada con
rigidez muscular, isquemia cerebral, insuficiencia cerebral,
mielopatía y traumatismo craneal.
La sal farmacéuticamente aceptable en la
presente invención se refiere, por ejemplo, a una sal con un ácido
mineral, tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido
fosfórico; una sal con ácidos orgánicos, tal como ácido acético,
ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico; una sal
con una amina, tal como trimetilamina o metilamina; o una sal con un
ión metálico, tal como ión sodio, ión potasio o ión calcio.
El hidrato en la presente invención se refiere a
un hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la presente
invención o de la sal del mismo. El compuesto de la presente
invención o la sal del mismo puede absorber humedad y acumular
gotas de agua o convertirse en un hidrato exponiéndose a la
atmósfera o por recristalización. El hidrato en la presente
invención incluye un hidrato de este tipo.
En los compuestos representados por la fórmula
[I], están presentes cinco átomos de carbono asimétricos en el
anillo de biciclo[3.1.0]hexano.
La estereoestructura de los compuestos de la
presente invención son cuerpos ópticamente activos que tienen la
estructura absoluta representada por la fórmula [II], pero los
compuestos de la presente invención pueden estar presentes en
mezclas de enantiómeros tales como cuerpos racémicos o en mezclas de
diastereómeros.
Los compuestos de la presente invención
representados por la formula [I] y la fórmula [II] no tienen efecto
sobre los receptores de glutamato metabotrópico del grupo II. Sin
embargo, pueden hidrolizarse con oxígeno o con productos químicos
in vivo, produciendo de esta manera los compuestos
representados por la fórmula [III] y la fórmula [V],
respectivamente, que son compuestos que tienen un efecto antagónico
fuerte sobre los receptores metabotrópicos del grupo II. Por lo
tanto, los compuestos de la presente invención son eficaces como
fármacos que afectan a la acción de los receptores de glutamato
metabotrópico del grupo II. Los compuestos se refieren a un
derivado de éster
2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico,
a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o a un hidrato del
mismo,
[en los que X e Y son como se han
definido
anteriormente].
La presente invención se refiere a un compuesto
de la presente invención representado por la formula [II], una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo. Los
compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando
procedimientos conocidos públicamente de síntesis orgánica. Los
compuestos de la presente invención pueden prepararse, por ejemplo,
de acuerdo con los siguientes procedimientos.
En primer lugar, el compuesto (9), que es un
intermedio sintético que se necesita para sintetizar los compuestos
de la presente invención representados por la formula [I], puede
prepararse de la siguiente manera. (En las siguientes fórmulas, X,
Y, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se ha descrito
anteriormente. R^{6} representa un grupo aril- o
alquil-sulfonilo, tal como un grupo metilo, un grupo
fenilsulfonilo, un grupo tosilo o un grupo trifluorometilsulfonilo,
un grupo benzoílo o un grupo 4-nitrobenzoílo.
R^{7} representa un grupo protector para un grupo amino, cuyos
ejemplos incluyen un grupo alcoxicarbonilo tal como un grupo
metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo
t-butoxicorbonilo o un grupo benciloxicarbonilo; un
grupo acilo tal como un grupo benzoílo, un grupo
p-fenilbenzoílo o un grupo
(piridin-2-il)carbonilo; un
grupo alquilo tal como un grupo arilo, un grupo bencilo, un grupo
p-metoxibencilo o un grupo
di(p-metoxifenil)metilo; un grupo
alquenilo tal como un grupo
5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenilo;
un grupo sulfenilo tal como un grupo bencenosulfenilo o un grupo
2,4-dinitrosulfenilo; un grupo bencilsulfonilo; un
grupo difenilfosfinilo; y un grupo dialquilfosforilo.
Etapa 1: El compuesto (2) puede prepararse, por
ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto (1) con un agente de
trifluorometanosulfonilación, tal como anhídrido del ácido
trifluorometanosulfónico o
N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida),
en un disolvente inerte, en presencia de una base. Los ejemplos del
disolvente inerte incluyen disolventes de tipo hidrocarburo, tales
como benceno, tolueno y hexano; disolventes de tipo halógeno tales
como diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono;
disolventes de tipo éter tales como tetrahidrofurano, éter dietílico
y 1,2-dimetoxietano; acetonitrilo; o una mezcla de
estos disolventes. Los ejemplos de la base incluyen aminas tales
como trietilamina, N-metilmorfolina,
diisopropiletilamina y piridina; bases inorgánicas tales como
hidruro potásico e hidruro sódico; amidas metálicas tales como
diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de
potasio y hexametildisilazano de litio; y alcoholatos tales como
metóxido sódico y t-butóxido postásico.
Preferentemente, el compuesto (2) puede prepararse haciendo
reaccionar el compuesto (1) con
N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida)
de 2 a 4 horas de -78ºC a la temperatura ambiente, en
tetrahidrofurano, en presencia de hexametildisilazano de litio.
Etapa 2: El compuesto (3) puede prepararse, por
ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto (2) con monóxido de
carbono y R^{2}OH, en presencia de bases orgánicas, tales como
trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina
y piridina o bases inorgánicas tales como carbonato potásico y
carbonato ácido sódico, en un disolvente inerte, en presencia de un
catalizador de metales de transición (véase Tetrahedron Letters 26,
1109 (1985)). Los ejemplos del catalizador de metales de transición
incluyen un reactivo de paladio cero-valente que
puede prepararse en el sistema de reacción, por ejemplo, a partir
de un paladio divalente, tal como acetato de paladio (II) y un
ligando tal como trifenilfosfina o
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo
(BINAP). También es posible utilizar directamente un reactivo de
paladio cero-valente, tal como
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). Los ejemplos
del disolvente inerte incluyen disolventes de tipo hidrocarburo
tales como benceno, tolueno y hexano; disolventes de tipo éter tal
como tetrahidrofurano, éter dietílico y
1,2-dimetoxietano; acetonitrilo;
N,N-dimetilformamida; o una mezcla de estos
disolventes. Preferentemente, el compuesto (3) se prepara haciendo
reaccionar el compuesto (2) con monóxido de carbono y R^{2}OH de 2
a 7 horas a la temperatura ambiente, en
N,N-dimetilformamida, en presencia de
diisopropiletilamina, acetato de paladio (II) y trifenilfosfina.
Etapa 3: El compuesto (4) puede prepararse, por
ejemplo, oxidando el compuesto (3) por medio de un reacción de
formación de diol común con tetraóxido de osmio (véase M.
Hudlicky,"Oxidations in Organic Chemistry" o una reacción de
cis-dihidroxilación asimétrica de Sharpless
(Sharpless AD) con AD-mix en forma del reactivo
(véase Tetrahedron Asymmetry 4, 133(1993), J. Org. Chem. 57,
2768(1992), J. Org. Chem. 61, 2582(1996)), en un
disolvente inerte. Los ejemplos del disolvente inerte incluyen
disolventes de tipo alcohol, tales como alcohol
t-butílico; disolventes de tipo hidrocarburo tales
como benceno, tolueno y hexano; disolventes de tipo éter tales como
tetrahidrofurano, éter dietílico y
1,2-dimetoxietano; acetonitrilo; acetona;
N,N-dimetilformamida; agua; o una mezcla de estos
disolventes. Preferentemente, el compuesto (4) puede prepararse
oxidando el compuesto (3) en diol con tetraóxido de osmio de 30
minutos a 3 horas a la temperatura ambiente, en una mezcla de
acetonitrilo y agua.
Etapa 4: El compuesto (5) puede prepararse, por
ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto (4) con cloruro de
tionilo, en un disolvente inerte, cuyos ejemplos incluyen
disolventes de tipo hidrocarburo tales como benceno, tolueno y
hexano; disolventes de tipo halógeno tales como diclorometano,
cloroformo y tetracloruro de carbono; disolventes de tipo éter
tales como tetrahidrofurano, éter dietílico y
1,2-dimetoxietano; acetonitrilo; o una mezcla de
estos disolventes, en presencia o ausencia de bases orgánicas tales
como trietilamina, N-metilmorfolina,
diisopropiletilamina y piridina o bases orgánicas tales como
carbonato potásico y carbonato ácido sódico, seguido de oxidación
con un agente de oxidación común tal como peróxido de hidrógeno,
OXONE® o tricloruro de rutenio-metaperyodato sódico
(véase M. Hudlicky, "Oxidations in Organic Chemistry"), en un
disolvente inerte, cuyos ejemplos incluyen disolventes de tipo
hidrocarburo tales como benceno, tolueno y hexano; disolventes de
tipo halógeno tales como diclorometano, cloroformo y tetracloruro de
carbono; disolventes de tipo éter tales como tetrahidrofurano, éter
dietílico y 1,2-dimetoxietano; acetonitrilo;
acetona; agua; o una mezcla de estos disolventes. Preferentemente,
el compuesto (5) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto
(4) con cloruro de tionilo de 30 minutos a 2 horas con refrigeración
con hielo, en diclorometano en presencia de trietilamina, seguido
de oxidación de 30 minutos a 2 horas, de 0ºC a la temperatura
ambiente, en una mezcla de tetracloruro de carbono, acetonitrilo y
agua.
Etapa 5: El compuesto (6) puede prepararse, por
ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto (5) con azida sódica en
un disolvente inerte, cuyos ejemplos incluyen disolventes de tipo
éter tal como tetrahidrofurano; cetonas tales como acetona;
N,N-dimetilformamida; agua; o una mezcla de estos
disolventes, seguido de hidrólisis (véase J. Am. Chem. Soc. 110,
7538(1988)). Preferentemente, el compuesto (6) puede
prepararse haciendo reaccionar el compuesto (5) con azida sódica de
1 a 20 horas a la temperatura ambiente, en una mezcla de
N,N-dimetilformamida y agua, seguido de hidrólisis
con ácido sulfúrico al 20% de 1 a 2 días a la temperatura ambiente,
en una mezcla de éter dietílico y agua.
El compuesto (9), que es un intermedio sintético
del compuesto de la presente invención, puede prepararse a partir
del compuesto obtenido (6) de acuerdo con las Etapas 7, 8 y 9 que se
muestran a continuación en el caso en el que en la fórmula [III], Y
representa la fórmula OCHR^{3}R^{4}.
Etapa 7: El compuesto (7) puede prepararse a
partir del compuesto (6) en el que R^{1} y R^{2} representan
algún átomo distinto de hidrógeno, por ejemplo, haciendo reaccionar
el grupo hidroxilo del compuesto (6) con un compuesto de fórmula
R^{3}R^{4}CHL^{1} en la que L^{1} representa un grupo
2,2,2-tricloroacetimidoiloxi, en un disolvente
inerte, cuyos ejemplos incluyen disolventes de tipo hidrocarburo
tales como benceno, tolueno, hexano y ciclohexano; disolventes de
tipo halógeno tales como diclorometano, cloroformo y tetracloruro de
carbono; disolventes de tipo éter tales como tetrahidrofurano, éter
dietílico y 1,2-dimetoxietano; o una mezcla estos
disolventes, en presencia de un catalizador de ácido de Bronsted tal
como ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluoroacético o
cloruro hidrógeno, o un catalizador de ácido de Lewis tal como
complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico, cloruro de cinc,
cloruro de estaño o trifluorometansulfonato de trimetilsililo (véase
J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2247 (1985), Synthesis, 568 (1987)).
En este caso, L^{1} representa un grupo saliente, por ejemplo, un
átomo de halógeno, un grupo etoxicarboniloxi o un grupo
fenoxicarboniloxi.
También es posible preparar el compuesto (7) a
partir del compuesto (6) en el que R^{1} y R^{2} representan
algún átomo distinto de hidrógeno, por ejemplo, haciendo reaccionar
el grupo hidroxilo del compuesto (6) con un compuesto de fórmula
R^{3}R^{4}CHL^{2} en la que L^{2} representa algún grupo
distinto de 2,2,2-tricloroacetimidoiloxi, en un
disolvente inerte, cuyos ejemplos incluyen disolventes de tipo
hidrocarburo tales como benceno, tolueno y hexano; disolventes de
tipo halógeno tales como diclorometano, cloroformo y tetracloruro de
carbono; disolventes de tipo éter tales como tetrahidrofurano, éter
dietílico y 1,2-dimetoxietano; amidas tales como
N,N-dimetilformamida y
N-metil-2-pirrolidinona;
dimetilsulfóxido; o una mezcla de estos disolventes, en presencia de
bases inorgánicas tales como hidruro sódico, hidruro potásico,
carbonato potásico, carbonato sódico, hidróxido sódico e hidróxido
potásico; amidas metálicas tales como litio
bis(trimetil-silil)amida,
diisopropilamida de litio y amida sódica; bases orgánicas tales
como trietilamina, diisopropiletilamina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina y
2,6-di-t-butilpiridina;
o bases tales como t-butóxido potásico. En este
caso, L^{2} representa un grupo saliente, por ejemplo, un átomo
de halógeno, un tosilsulfonato, un trifluorometansulfonato o un
tolilsulfonato. Preferentemente, el compuesto (7) puede prepararse
haciendo reaccionar el compuesto (6) con el grupo hidroxilo de un
compuesto de fórmula R^{3}R^{4}CHL^{1} de 1 a 3 horas a la
temperatura ambiente, en una mezcla de cloroformo y ciclohexano, en
presencia de ácido trifluorometanosulfónico.
Etapa 8: El compuesto (8) puede prepararse a
partir del compuesto (7), por ejemplo, por medio de una reacción de
reducción habitual de un grupo azida, cuyos ejemplos típicos
incluyen: (a) reacción de Staudinger con fosfito de trietilo,
trimetilfosfina, tributilfosfina, trifenilfosfina o similares (véase
Bull. Chem. Soc. Fr., 815(1985)), en un disolvente inerte,
cuyos ejemplos incluyen disolventes de tipo hidrocarburo tales como
benceno, tolueno y hexano; disolventes de tipo halógeno tales como
diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono; disolventes de
tipo éter tales como tetrahidrofurano, éter dietílico y
1,2-dimetoxietano; acetonitrilo; acetona; agua; o
una mezcla de estos disolventes; (b) hidrogenación en un disolvente
inerte, cuyos ejemplos incluyen alcoholes tales como etanol y
metanol, ésteres tales como acetato de etilo;
N,N-dimetilformamida; agua; o una mezcla de estos
disolventes, en presencia de un catalizador metálico tal como
paladio/carbono o negro de paladio; y (c) reducción de hidruro con
aminoborohidruro de litio o similares (véase A. F.
Abdel-Magid, "Reductions in Organic
Synthesis"). Preferentemente, el compuesto (8) puede prepararse
haciendo reaccionar el compuesto (7) por medio de una reacción de
Staudinger con trimetilfosfina de 2 a 12 horas a la temperatura
ambiente, en una mezcla de tetrahidrofurano y agua.
Etapa 9: El compuesto (9), que es un intermedio
sintético del compuesto de la presente invención, puede prepararse
a partir del compuesto (8), en el que R^{1} y R^{2} representan
algún átomo distinto de hidrógeno, convirtiendo los restos
representados por la fórmula COOR^{1} y la fórmula COOR^{2} del
compuesto (8) en ácido carboxílico por medio de una reacción de
hidrólisis habitual (véase T. W. Greene, P. G M. Wuts, "Protective
Groups in Organic Synthesis"). Preferentemente, el compuesto
(9), que es un intermedio sintético del compuesto de la presente
invención, puede prepararse hidrolizando el compuesto (8) con
hidróxido de litio de 1 a 7 días, de la temperatura ambiente a
50ºC, en una mezcla de tetrahidrofurano y agua.
El compuesto [I] de la presente invención puede
prepararse por medio de monoesterificación del grupo de ácido
carboxílico en la posición 6 del intermedio sintético obtenido
[III].
El compuesto [I], que es el compuesto de la
presente invención, puede prepararse por medio de monoesterificación
del grupo de ácido carboxílico en la posición 6 del compuesto [III]
de acuerdo con la siguiente Etapa 29.
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 29: El compuesto [I], que es el compuesto
de la presente invención, puede prepararse por medio de una
reacción de esterificación habitual del resto de ácido carboxílico
del compuesto [III] (véase T. W. Greene, P. G. M. Wuts,
"Protective Groups in Organic Synthesis"). Es posible preparar
selectivamente el compuesto [I], que es el compuesto de la presente
invención y en el que R^{2} representa un átomo de hidrógeno,
haciendo reaccionar el resto de ácido carboxílico en el carbono de
la posición 6 del compuesto [III] con un alcohol representado por
la fórmula R^{1}OH, durante un breve periodo de tiempo o
controlando la temperatura de reacción, en un disolvente inerte,
cuyos ejemplos incluyen disolventes de tipo hidrocarburo tales como
benceno, tolueno y hexano; disolventes de tipo halógeno tales como
diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono; disolventes de
tipo éter tales como tetrahidrofurano, éter dietílico y
1,2-dimetoxietano; dimetilsulfóxido;
N,N-dimetilformamida; o una mezcla de estos
disolventes como sin ningún disolvente, en presencia o ausencia de
ácidos minerales tales como ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido
clorhídrico; ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
oxálico y ácido metanosulfónico; o cloruros de ácidos tales como
cloruro de tionilo y cloruro de fosforilo. Preferentemente, el
compuesto [I] de la presente invención, en el que R^{2} representa
un átomo de hidrógeno, puede prepararse haciendo reaccionar el
resto de ácido carboxílico del carbono de la posición 6 del
compuesto [III] de 1 hora a 3 días con refrigeración con hielo a
80ºC, en presencia de un alcohol representado por la fórmula
R^{1}OH y de cloruro de tionilo.
También es posible preparar selectivamente el
compuesto [I], en el que R^{2} representa un átomo de hidrógeno,
protegiendo el resto aminoácido en el carbono de la posición 2 por
medio de un procedimiento de protección de
\alpha-aminoácido usando trietilborano, complejo
de cobre (II) o similares (véase Intematiomal Journal of Peptide
& Protein Research, 37, 210 (1991); Synthesis, 119 (1990); Helv.
Chem. Acta, 44, 159 (1961)), y después esterificando el resto de
ácido carboxílico en el carbono de la posición 6 por medio de una
reacción de esterificación habitual (véase T.W. Greene, P. G. M.
Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis"), seguido una
reacción de desprotección del resto
\alpha-aminoácido (véase Intematiomal Journal of
Peptide & Protein Research, 37, 210 (1991); Synthesis, 119
(1990); Helv. Chem. Acta, 44, 159 (1961)).
Además, también es posible preparar el compuesto
[I] de la presente invención en el que R^{2} representa un átomo
de hidrógeno a partir del compuesto [III] obtenido de acuerdo con
las siguientes Etapas 30, 31, 32 y 33.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 30: El compuesto (34) puede prepararse,
por ejemplo, haciendo reaccionar el grupo amino del compuesto [III]
con cloroformiato de alilo en un disolvente inerte, cuyos ejemplos
incluyen disolventes de tipo hidrocarburo tales como benceno,
tolueno y hexano; disolventes de tipo halógeno tales como
diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono; disolventes de
tipo éter tales como tetrahidrofurano, éter dietílico,
1,2-dimetoxietano y 1,4-dioxano;
amidas tales como N,N-dimetilformamida y
N-metil-2-pirrolidinona;
dimetilsulfóxido; agua; o una mezcla de estos disolventes, en
presencia o ausencia de bases orgánicas tales como trietilamina,
piridina, morfolina, diisopropiletilamina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina y
2,6-di-t-butilpiridina
o bases inorgánicas tales como carbonato potásico, carbonato sódico
y carbonato ácido sódico. Preferentemente, el compuesto (34) puede
prepararse haciendo reaccionar el compuesto [III] con cloroformiato
de alilo de 6 a 18 horas a la temperatura ambiente, en
1,4-dioxano, en presencia de una solución acuosa
saturada de carbonato ácido sódico.
Etapa 31: El compuesto (35) puede prepararse,
por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto (34) con un
catalizador apropiado tal como ácido
p-toluenosulfónico o ácido oxálico, y usando o sin
usar un aparato de deshidratación tal como un purgador de
destilación Dean-Stark, en un disolvente inerte,
cuyos ejemplos incluyen disolventes de tipo hidrocarburo tales como
benceno, tolueno y hexano; disolventes de tipo halógeno tales como
diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono; disolventes de
tipo éter tales como tetrahidrofurano, éter dietílico y
1,2-dimetoxietano; o una mezcla de estos
disolventes, en presencia de un aldehído tal como paraformaldehído.
Preferentemente, el compuesto (35) puede prepararse calentando a
reflujo el compuesto (34) con paraformaldehído usando un purgador
de destilación Dean-Stark de 1 a 5 horas, en
benceno, en presencia de ácido paratoluenosulfónico.
Etapa 32: El compuesto (36) puede prepararse a
partir del compuesto (35) por medio de una reacción de
esterificación habitual (véase T. W. Greene, P. G. M. Wuts,
"Protective Groups in Organic Synthesis"). También es posible
preparar el compuesto (36) haciendo reaccionar los restos de éster
de un compuesto de fórmula
L^{2}CHR^{c}OC(O)ZR^{d} (en la que L^{2}
representa un grupo saliente, por ejemplo, un átomo de halógeno, un
tosilsulfonato, un trifluorometansulfonato o un tolilsulfonato) y
del compuesto (35), en un disolvente inerte, cuyos ejemplos
incluyen disolventes de tipo hidrocarburo tales como benceno,
tolueno, hexano y ciclohexano; disolventes de tipo halógeno tales
como diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono;
disolventes de tipo éter tales como tetrahidrofurano, éter
dietílico y 1,2-dimetoxietano; amidas tales como
N,N-dimetilformamida y
N-metil-2-pirrolidinona;
dimetilsulfóxido; o una mezcla de estos disolventes, en presencia
de bases inorgánicas tales como hidruro sódico, hidruro potásico,
carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato ácido sódico,
hidróxido sódico e hidróxido potásico; amidas metálicas tales como
bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropilamida de
litio y amida sódica; bases orgánicas tales como trietilamina,
piridina, diisopropiletilamina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina y
2,6-di-t-butilpiridina;
o bases tales como t-butóxido potásico, en presencia
o ausencia de un agente de activación apropiado tal como yoduro
sódico. Preferentemente, el compuesto (36) puede prepararse haciendo
reaccionar el compuesto (35) con R^{1}Cl de 2 a 24 horas, de la
temperatura ambiente a 75ºC, en
N,N-dimetilformamida, en presencia de yoduro
sódico.
Etapa 33: El compuesto (37), que es el compuesto
de la presente invención, puede prepararse a partir del compuesto
(36) desprotegiendo el resto de \alpha-aminoácido,
en un disolvente inerte, cuyos ejemplos incluyen disolventes de
tipo hidrocarburo tales como benceno, tolueno y hexano; disolventes
de tipo halógeno tales como diclorometano, cloroformo y
tetracloruro de carbono; disolventes de tipo éter tales como, éter
dietílico y 1,2-dimetoxietano; o una mezcla de
estos disolventes, en presencia de un catalizador de paladio
cero-valente tal como
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y un reactivo
de regeneración de un catalizador metálico tal como ácido
1,3-dimetilbarbitúrico. Preferentemente, el
compuesto (37) de la presente invención puede prepararse
desprotegiendo el compuesto (36) de 30 minutos a 3 horas, de la
temperatura ambiente a 50ºC, en cloroformo, en presencia de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio y ácido
1,3-dimetilbarbitúrico.
Los compuestos de la presente invención pueden
fabricarse en formulaciones farmacéuticas o composiciones
farmacéuticas combinándose con uno o más vehículos, excipientes o
diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de los
vehículos, excipientes y diluyentes incluyen agua, lactosa,
dextrosa, fructosa, sacarosa, sorbitol, manitol, polietilenglicol,
propilenglicol, almidón, goma, gelatina, arginato, silicato cálcico,
fosfato cálcico, celulosa, jarabe acuoso, metilcelulosa, polivinil
pirrolidona, parahidroxibenzoato de alquilo, talco, estearato de
magnesio, ácido esteárico, glicerol y aceites tales como aceite de
sésamo, aceite de oliva y aceite de soja.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse por medio de procedimientos de formulación comunes en
fármacos para administración oral o parenteral, en particular como
antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico del grupo II,
en forma de comprimidos, píldoras, capsulas, gránulos, polvos,
líquidos, emulsiones, suspensiones, pomadas, inyecciones y parches
cutáneos, después de mezclarse con los vehículos, excipientes o
diluyentes que se han mencionado y, si fuera necesario, con aditivos
tales como cargas, aglutinantes, disgregantes, reguladores del pH y
solubilizantes de uso habitual.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía oral o vía parenteral a un paciente adulto en
una cantidad de 0,01 a 500 mg por día en una sola dosis o en varias
dosis. Se prefiere la administración oral desde el punto de vista
de su funcionalidad y los beneficios médicos. La dosis puede
aumentarse o disminuirse según sea apropiado de acuerdo con el tipo
de enfermedad a la que se dirige el tratamiento y la edad, peso y
síntomas del paciente.
Los siguientes Ejemplos de Referencia, Ejemplos
y Ejemplos de Ensayo ilustran en detalle la presente invención.
Ejemplo de referencia
1
- (1)
- Se añadieron gota a gota 245 ml de una solución de n-butil litio hexano 2,66 M a 700 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 137 ml de hexametildisilazano y la mezcla se agitó durante 1 hora mientras se mantenía de -63ºC a -54ºC. Se le añadieron gota a gota 340 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 101 g de éster etílico de (1R,5R,6R)-6-fluoro-2-oxo-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato mientras se mantenía de -63ºC a -52ºC. Una hora más tarde, se añadieron 700 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 213 g de N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) de -63ºC a -45ºC. La solución de reacción se calentó de manera natural a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 2,5 horas. La solución de reacción se diluyó con éter dietílico, se lavó tres veces con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: gel Wako C200 (fabricado por Wako Pure Chemical Industries Ltd.), eluyente: hexano-acetato de etilo = 30:1 a 20:1 a 5:1). Los 175 g de éster etílico de (1R,5R,6R)-6-fluoro-2-trifluorometanosulfoniloxi-biciclo[3.1.0]hex-2-en-6-carboxilato se disolvieron en 875 ml de N,N-dimetilformamida y 875 ml de etanol, después se añadieron 95,1 ml de diisopropiletilamina, 8,65 g de trifenilfosfina y 3,70 g de acetato de paladio y la mezcla se agitó durante 5,5 horas a la temperatura ambiente en una atmósfera de monóxido de carbono. Se le añadió ácido clorhídrico 1 N y la solución de reacción se extrajo seis veces con éter dietílico. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron cuatro veces con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: gel Wako C200 (fabricado por Wako Pure Chemical Industries Ltd.), eluyente: hexano-acetato de etilo = 30:1 a 20:1 a 10:1), produciendo de esta manera 92,6 g de éster dietílico del ácido (1R,5R,6R)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hex-2-en-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,31 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,33 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 2,37-2,51 (m, 1H), 2,65-2,81 (m, 1H), 2,88-3,04 (m, 1H), 3,10 (dd, J = 7,47, 2,64 Hz, 1H), 4,12-4,40 (m, 4H), 6,77-6,79 (m, 1H).
- \quad
- EM (IEN) (Pos) m/z; 265 (M + Na)^{+}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{21} = +158,0º (CHCl_{3}, c = 1,5)
- (2)
- Se añadieron 160 ml de una solución de N-óxido de N-metilmorfolina al 50% y 121 ml de una solución al 5% de óxido de osmio (VIII) a 92,4 g de éster dietílico del ácido (1R,5R,6R)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexa-2-en-2,6-dicarboxílico disueltos en 1,76 l de acetonitrilo y 680 ml de agua, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se le añadió sulfito sódico con refrigeración con hielo, la solución de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se filtró a través de celite. Se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro sódico y el filtrado se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: gel Wako C200, eluyente: hexano-acetato de etilo = 4:1 a 1:1), produciendo de esta manera 95,6 g de éster dietílico del ácido (1R,2S,3R,5R,6R)-6-fluoro-2,3-dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,31 (t, J = 7,25 Hz, 6H), 2,03-2,34 (m, 3H), 2,40-2,55 (m, 1H), 2,70 (d, J = 9,23 Hz, 1H), 4,09 (s, 1H), 4,18-4,47 (m, 5H).
- \quad
- EM (IEN) (Neg) m/z; 275 (M-H)^{-}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{27} = -69,1º (CHCl_{3}, c = 1,4)
- (3)
- Se añadieron 106 ml de trietilamina a 1,24 l de una solución de diclorometano que contenía 95,4 g de éster dietílico del ácido (1R,2S,3R,5R,6R)-6-fluoro-2,3-dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico con refrigeración con hielo, se le añadieron gota a gota 37,6 ml de cloruro de tionilo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución de reacción se lavó dos veces con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 640 ml de tetracloruro de carbono, 640 ml de acetonitrilo y 760 ml de agua. Se le añadieron 96,0 g de metaperyodato sódico y 655 mg de cloruro de rutenio (III) hidrato y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de filtrar la mezcla a través de celite, el filtrado se separó y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: gel Wako C200, eluyente: hexano-acetato de etilo = 4:1), produciendo de esta manera 109 g de éster dietílico del ácido (1R,1aR,1bS,4aR,5aR)-1-fluoro-3,3-dioxotetrahidro-2,4-dioxa-3\lambda^{6}-tiaciclopropa[a]pentalen-1,1b-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,33 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,34 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 2,52-2,94 (m, 4H), 4,23-4,47 (m, 4H), 5,40-5,53 (m, 1H).
- \quad
- EM (IEN) (Pos) m/z; 361 (M + Na)^{+}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{28} = +18,3º (CHCl_{3}, c = 1,0)
- (4)
- Se añadieron 37,7 g de azida sódica a 109 g de éster dietílico del ácido (1R,1aR,1bS,4aR,5aR)-1-fluoro-3,3-dioxotetrahidro-2,4-dioxa-3\lambda^{6}-tiaciclopropa[a]pentalen-1,1b-dicarboxílico disuelto en 1,10 l de N,N-dimetilformamida y 110 ml de agua y la mezcla se agitó durante 14 horas a 50ºC. El disolvente se destiló a presión reducida, después el residuo se disolvió en 6,48 l de éter dietílico y 177 ml de agua, se le añadieron 516 ml ácido sulfúrico al 20% (V/V) y la mezcla se agitó durante 34 horas a la temperatura ambiente. Después de separar la solución de reacción, las fases orgánicas se lavaron dos veces con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: gel Wako C200, eluyente: hexano-acetato de etilo = 4:1), produciendo de esta manera 88,5 g de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-6-fluoro-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,33 (t, J = 7,03 Hz, 3 Hz), 1,38 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 2,18-2,61 (m, 5H), 4,21-4,48 (m, 5H).
- \quad
- EM (IEN) (Pos) m/z; 324 (M+Na)^{+}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{22} = -48,7º (CHCl_{3}, c = 1,0)
- (5)
- Se lavaron dos veces 1,36 g de hidruro sódico al 60% (oleoso) con hexano, se suspendieron en 46 ml de tetrahidrofurano y después se le añadieron gota a gota 60,1 g de alcohol de 3,4-diclorobencil disueltos en 68 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se le añadieron gota a gota 34 ml de tricloroacetonitrilo mientras se enfriaba con sal-hielo. La solución se agitó durante 30 minutos a esta temperatura, 30 minutos con refrigeración con hielo, 30 minutos en un baño de agua y 2 horas más a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró a presión reducida, después se le añadieron 45 ml de pentano y 1,1 ml de metanol y el residuo se agitó vigorosamente durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de retirar por filtración la sal inorgánica, el filtrado se concentró a presión reducida, produciendo de esta manera 106,8 g de 2,2,2-tricloro-acetimidato de 3,4-diclorobencilo en bruto.
- \quad
- Se disolvieron 2,03 g del 2,2,2-tricloro-acetimidato de 3,4-diclorobencilo en bruto y 1,27 g de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-hidroxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico en 5,4 ml de cloroformo y 10,8 ml de ciclohexano. Después de que se enfriara en un baño de hielo, se le añadieron 187 \mul de ácido trifluorometanosulfónico. Después de agitar la mezcla durante 1,5 horas a 30ºC, se le añadieron 93 \mul más de ácido trifluorometanosulfónico y la mezcla se agitó durante 1 hora. La sal inorgánica se retiró por filtración y se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico con refrigeración con hielo. Después de extraer la solución dos veces con cloroformo, las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: gel Wako C200, eluyente: hexano-acetato de etilo = 15:1), produciendo de esta manera 771 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,26-1,39 (m, 6H), 2,24-2,51 (m, 4H), 3,91-4,05 (m, 1H), 4,18-4,35 (m, 4H), 4,42 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 11,9 Hz, 4H), 7,05-7,14 (m, 1H), 7,36-7,43 (m, 2H).
- \quad
- EM (IEN) (Pos) m/z; 482 (M+Na)^{+}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{24} = -14,5º (CHCl_{3}, c = 0,94)
- (6)
- Se añadieron 65,7 ml de una solución 1 M de trimetilfosfina/tetrahidrofurano a 27,5 g de diéster del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico disueltos en 825 ml de tetrahidrofurano y 82,5 ml de agua y la mezcla se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 825 ml de éter dietílico, se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: gel Wako C200, eluyente: hexano-acetato de etilo = 4:1 a 3:2), produciendo de esta manera 23,1 g de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,24-1,40 (6H, m), 2,02-2,28 (2H, m), 2,51-2,80 (2H, m), 3,98-4,08 (1H, m), 4,18-4,34 (4H, m), 4,43 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,53 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,10-7,19 (1H, m), 7,36-7,45 (2H, m).
- \quad
- EM (IEN) (Pos) m/z; 456 (M+Na)^{+}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{22} = +11,6º (CHCl_{3}, c = 0,50%)
- (7)
- Se añadieron 5,53 g de hidróxido de litio hidrato a 22,9 g de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico disueltos en 480 ml de tetrahidrofurano y 240 ml de agua y la mezcla se agitó durante tres días a la temperatura ambiente. Se le añadieron 443 mg más de hidróxido de litio hidrato y la mezcla se agitó durante 1 día a temperatura ambiente. Se le añadieron gota a gota 169 ml de ácido clorhídrico 1 N con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 14 horas a la temperatura ambiente. Los sólidos precipitados se filtraron y después se lavaron con 200 ml de tetrahidrofurano y 100 ml de agua, produciendo de esta manera 12,3 g de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(300 MHz, D_{2}O, TMSP); 2,28-2,45 (3H, m), 2,50 (1H, dd, J = 7,6, 13,4 Hz), 4,05-4,11 (1H, m), 4,52 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,60 (1H, d, J = 12,1 Hz), 7,26-7,58 (3H, m).
- \quad
- EM (IEN) (Neg) m/z; 376 (M-H)^{-}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{27} = -10,0º (NaOH 1 N, c = 1,02)
\newpage
Ejemplo de referencia
2
- (1)
- Se añadieron gota a gota 48 \mul de piridina y 78 \mul de anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico disueltos en 0,4 ml de diclorometano a 120 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-6-fluoro-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico disueltos en 20 ml de diclorometano a -75ºC en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 1,5 horas con refrigeración con hielo. Se le añadieron gota a gota 39 \mul de ácido trifluorometanosulfónico anhídrido disueltos en 24 \mul de piridina y 0,2 ml de diclorometano a -75ºC y la mezcla se agitó durante 25 minutos con refrigeración con hielo. Se le añadieron 10 ml de éter y, después de que los sólidos se retiraran por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: gel Wako C200, eluyente: hexano-acetato de etilo = 5:1), produciendo de esta manera 166 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-6-fluoro-3-trifluorometanosulfoniloxi-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,62-2,86 (m, 2H), 4,31 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,27-4,55 (m, 2H), 4,94-5,10 (m, 1H).
- \quad
- ES(FAB)(Pos) m/z; 434 (M+H)^{+}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{26} = -31,2º (CHCl_{3}, c = 0,4)
- (2)
- Se añadieron 688 mg de nitrito potásico y 428 mg de éter 18-corona-6 a 701 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-6-fluoro-3-trifluorometanosulfoniloxi-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico disueltos en 6,9 ml de N,N-dimetilformamida, la mezcla se agitó durante 1,5 días a la temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y se agitó adicionalmente durante 3,5 días a 45ºC. Se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: gel Wako C200, eluyente: hexano-acetato de etilo = 5:1), produciendo de esta manera 388 mg de 2,6-dietil éster del ácido (1R,2R,3S,5R,6R)-2-azida-6-fluoro-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,16 (dd, J = 2,9 Hz, 14,9 Hz, 1 H), 2,17-2,30 (m, 1H), 2,44 (dd, J = 3,1 Hz, 8,1 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 12,3 Hz, 16,0 Hz, 1H), 2,80-2,99 (m, 1H), 4,29 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,34 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,48-4,64 (m, 1H).
- \quad
- EM (IEN) (Pos) m/z; 324 (M+Na)^{+}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{25} = +6,4º (CHCl_{3}, c = 1,0)
- (3)
- En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron gota a gota 0,36 ml de ácido triflourometanosulfónico anhídrido disueltos en 1,2 ml de diclorometano a 364 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3S,5R,6R)-2-azida-6-fluoro-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico disueltos en 6,1 ml de diclorometano y 0,21 ml de piridina de -77ºC a -69ºC. La solución se agitó durante 30 minutos a -77ºC y se agitó adicionalmente durante 30 minutos con refrigeración con hielo. Se le añadieron 30 ml de éter dietílico y, después de retirar los sólidos por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: gel Wako C200, eluyente: hexano-acetato de etilo = 5:1), produciendo de esta manera 487 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3S,5R,6R)-2-azida-6-fluoro-3-trifluorometanosulfoniloxi-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,36 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,39 (t, J = 7,47 Hz, 3H), 2,26-2,63 (m, 3H), 2,91-3,10 (m, 1H), 4,25-4,45 (m, 4H), 5,57 (dd, J = 9,01, 2,86 Hz, 1H).
- \quad
- EM (IEN) (Pos) m/z; 456 (M+Na)^{+}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{26}= -41,4º (CHCl_{3}, c = 1,1)
- (4)
- Se añadieron 2,59 g de 3,4-diclorobencilmercaptano a 308 mg de sodio disuelto en 18 ml de etanol a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó durante 5 minutos y después se concentró a presión reducida. Al filtrado se le añadieron 64 ml de dimetilsulfóxido y después se le añadieron 3,23 g de éster dietílico del ácido (1R,2R,3S,5R,6R)-2-azida-6-fluoro-3-trifluorometanosulfoniloxi-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico disuelto en 6,4 ml de dimetilsulfóxido a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante diez minutos. Se le añadieron 250 ml de éter dietílico y después se separaron las fases superior e inferior. La fase inferior se extrajo dos veces con éter dietílico. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido clorhídrico 1 N enfriado y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice:gel Wako C200, eluyente:hexano-acetato de etilo = 10:1 a 5:1), produciendo de esta manera 3,35 g de éster dietílico del ácido (1R,2S,3R,5R,6R)-2-azida-3-(3,4-diclorobencilsulfanil)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,34 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,38 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 2,20-2,49 (m, 4H) 2,99-3,13 (m, 1H), 3,68 (d, J = 13,62 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 13,62 Hz, 1H), 4,22-4,51 (m, 4H), 7,16 (dd, J = 8,13, 1,98 Hz, 1H), 7,34-7,46 (m, 2H).
- \quad
- EM (IEN) (Pos) m/z; 498 (M+Na)^{+}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{24} = +129,9º (CHCl_{3}, c = 0,5)
- (5)
- Se añadieron 7,7 ml de una solución 1 M de trimetilfosfina/tetrahidrofurano a 3,35 g de éster dietílico del ácido (1R,2S,3R,5R,6R)-2-azida-3-(3,4-diclorobencilsulfanil)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico disueltos en 100 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de agua, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de diluir la solución con 200 ml de éter dietílico, se le añadieron 50 ml de una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a la temperatura ambiente. Después de la separación, las fases orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con cloroformo y se le añadió gel de sílice [gel Wako C200]. Después de que se concentrara presión reducida y de dejarlo en reposo durante 18 horas a la temperatura ambiente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: gel Wako C200, eluyente: hexano-acetato de etilo = 2:1), produciendo de esta manera 2,78 g de éster dietílico del ácido (1R,2S,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobencilsulfanil)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(300 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,08-2,15 (m, 1H), 2,24-2,40 (m, 3H), 2,86-2,93 (m, 1H), 3,73 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,21-4,37 (m, 4H), 7,15 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
- \quad
- EM (IEN) (Pos) m/z; 472 (M+Na)^{+}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{26} = +94,4º (CHCl_{3}, c = 0,25)
- (6)
- Se añadieron 12 mg de hidróxido de litio hidrato a 41 mg de éster dietílico del ácido (1R,2S,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobencilsulfanil)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico disueltos en 0,8 ml de tetrahidrofurano y 0,4 ml de agua y la mezcla se agitó durante 5,5 días a la temperatura ambiente. La mezcla se ajustó a pH = 3 con ácido clorhídrico 1 N en un baño de hielo. Se le añadieron 30 ml de agua, después la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se purificó mediante una resina de intercambio iónico (Resina AG 50W-X8 (forma H), eluyente: agua, una solución acuosa al 40% de tetrahidrofurano y una solución acuosa al 10% de piridina), los sólidos obtenidos se lavaron adicionalmente con tetrahidrofurano, produciendo de esta manera 26 mg de ácido (1R,2S,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobencilsulfanil)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(300 MHz, D_{2}O, TMSP); 2,17-2,48 (m, 4H), 3,04-3,13 (m, 1H), 3,80 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H).
- \quad
- EM (IEN) (Neg) m/z; 392 (M-H)^{-}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{30} = +47,5º (NaOH 1 N, c = 0,41)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
- (1)
- Se añadieron 32 mg de ácido 3-cloroperbenzoico a 73 mg de éster dietílico del ácido (1R,2S,3R,5R,6R)-2-azida-3-(3,4-diclorobencilsulfanil)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico disueltos en 1,46 ml de diclorometano en un baño de hielo seco-acetona y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se agitó adicionalmente durante 3,5 horas en un baño de hielo y después durante 11 horas a la temperatura ambiente. Después de que se añadieran 15 mg más de ácido 3-cloroperbenzoico en un baño de hielo seco-acetona, la mezcla se agitó durante 1 hora y se agitó adicionalmente durante 4 horas en un baño de hielo. La solución de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice:gel Wako C200, eluyente:hexano-acetato de etilo = 4:1 a 2:1), produciendo de esta manera 63 mg de éster dietílico del ácido (1R,2S,3R,5R,6R)-2-azida-3-(3,4-diclorobencilsulfinil)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico y 12 mg éster dietílico del ácido (1R,2S,3R,5R,6R)-2-azida-3-(3,4-diclorobencilsulfonil)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- Éster dietílico del ácido (1R,2S,3R,5R,6R)-2-azida-3-(3,4-diclorobencilsulfinil)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico:
- \quad
- RMN ^{1}H(200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,36 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,38 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 2,33 (dd, J = 14,06, 8,35 Hz, 1H), 2,43-2,61 (m, 2H), 2,80-2,97 (m, 1H), 3,11-3,24 (m, 1H), 3,79 (d, J = 13,19 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 13,19 Hz, 1H), 4,25-4,43 (m, 4H), 7,17 (dd, J = 8,35, 2,20 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H).
- \quad
- EM (IEN) (Pos) m/z; 514 (M+Na)^{+}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{28} = +36,0º (CHCl_{3}, c = 0,5)
- \quad
- Éster dietílico del ácido (1R,2S,3R,5R,6R)-2-azida-3-(3,4-diclorobencilsulfonil)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico:
- \quad
- RMN ^{1}H(200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,36 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,39 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 2,33-2,58 (m, 3H), 2,86-3,05 (m, 1H), 3,53 (dd, J = 11,21, 8,13 Hz, 1H), 4,24-4,46 (m, 6H), 7,28 (dd, J = 8,35, 2,20 Hz, 1H), 7,44-7,56 (m, 2H).
- \quad
- EM (IEN) (Pos) m/z; 530 (M+Na)^{+}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{29} = +7,9º (CHCl_{3}, c = 0,7)
- (2)
- Por medio del mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 2(5), se produjeron 41 mg de éster dietílico del ácido (1R,2S,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobencilsulfinil)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico a partir de 61,1 mg de éster dietílico del ácido (1R,2S,3R,5R,6R)-2-azida-3-(3,4-diclorobencilsulfinil)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,30-2,43 (m, 3H), 2,78-3,12 (m, 2H), 3,80 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,19-4,36 (m, 5H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
- \quad
- EM (IEN) (Pos) m/z; 488 (M+Na)^{+}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{29} = +59,1º (CHCl_{3}, c = 0,32)
- (3)
- Por medio del mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 2(6), se produjeron 17 mg de ácido (1R,2S,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobencilsulfinil)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico a partir de 38 mg de éster dietílico del ácido (1R,2S,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobencilsulfinil)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(300 MHz, D_{2}O, TMSP); 2,16-2,29 (m, 2H), 2,44-2,49 (m, 1H), 2,77-2,88 (m, 1H), 3,44-3,53 (m, 1H), 4,05 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
- \quad
- EM (IEN) (Neg) m/z; 408 (M-H)^{-}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{25} = +79,7º (NaOH 1 N, c = 0,30)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4
- (1)
- Por medio del mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 2(5), se produjeron 169 mg de éster dietílico del ácido (1R,25,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobencilsulfonil)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico a partir de 190 mg de éster dietílico del ácido (1R,2S,3R,5R,6R)-2-azida-3-(3,4-diclorobencilsulfonil)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,28-2,42 (m, 3H), 2,83-3,01 (m, 1H), 3,41-3,53 (m, 1H), 4,23-4,37 (m, 6H), 7,28 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
- \quad
- EM (IEN) (Pos) m/z; 482 (M+H)^{+}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{29} = +24,0º (CHCl_{3}, c = 0,86)
- (2)
- Se agitaron 108 mg de éster dietílico del ácido (1R,2S,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobencilsulfonil)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico en 1,08 ml de ácido sulfúrico al 60% (% P/V) durante 3 días a 130ºC. La solución de reacción se enfrió con hielo y se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido sódico 5 N. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se purificó por resina de intercambio iónico (Resina AG 50W-X8 (forma H), eluyente: agua, una solución acuosa al 30% de tetrahidrofurano y una solución acuosa al 10% de piridina), produciendo de esta manera 76 mg de ácido (1R,2S,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobencilsulfonil)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(300 MHz, D_{2}O, TMSP); 2,33-2,45 (m, 3H), 2,82-2,94 (m, 1H), 3,98 (dd, J = 10,1, 9,48 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H).
- \quad
- EM (IEN) (Neg) m/z; 424 (M-H)^{-}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{28} = -5,1º (NaOH 1 N, c = 0,72)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
5
- (1)
- Se añadieron 0,89 ml de una solución 1 M de trimetilfosfina/tetrahidrofurano a 245 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3S,5R,6R)-2-azida-6-fluoro-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico disueltos en 7,0 ml de tetrahidrofurano y 0,7 ml de agua y la mezcla se agitó durante 12 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 14 ml de éter dietílico y, después de que se le añadiera una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la separación, la fase acuosa se extrajo dos veces con cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: gel Wako C200, eluyente: cloroformo-etanol = 50:1), produciendo de esta manera 163 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3S,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN^{1}H(200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,32 (t, J = 7,25 Hz, 6H), 2,07-2,23 (m, 2H), 2,41 (dd, J = 8,13, 3,30 Hz, 1H), 2,71-2,91 (m, 1H), 4,10-4,41 (m, 5H). EM (IEN) (Pos) m/z; 276 (M+H)^{+}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{25} = +2,8º (CHCl_{3}, c = 1,5)
- (2)
- Se añadieron 0,8 ml de una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y 152 mg de bicarbonato de di-t-butilo a 160 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3S,5R,6R)-2-amino-6-fluoro-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico disueltos en 0,8 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente. La solución de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: gel Wako C200, eluyente: hexano-acetato de etilo = 2:1), produciendo de esta manera 214 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3S,5R,6R)-2-t-butoxicarbonilamino-6-fluoro-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,29 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,20-2,48 (m, 3H), 2,77-2,98 (m, 2H), 4,07-4,48 (m, 4H), 5,57 (s, 1H).
- \quad
- EM (IEN) (Pos) m/z; 398 (M+Na)^{+}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{22} = -14,0º (CHCl_{3}, c = 0,9)
- (3)
- Por medio del mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 2(1), se produjeron 1,65 g de éster dietílico del ácido (1R,2R,3S,5R,6R)-2-t-butoxicarbonilamino-6-fluoro-3-trifluorometanosulfoniloxi-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico a partir de 1,47 g de éster dietílico del ácido (1R,2R,3 S,5R,6R)-2-t-butoxicarbonilamino-6-fluoro-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,25-1,41 (m, 6H), 1,44 (s, 9H) 2,13-2,26 (m, 1H), 2,40-2,57 (m, 2H), 2,97-3,20 (m, 1H), 4,14-4,47 (m, 4H), 5,32 (s, 1H), 5,99 (d, J = 8,35 Hz, 1H).
- \quad
- EM (IEN) (Neg) m/z; 506 (M-H)^{-}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{28} = +79,8º (CHCl_{3}, c = 0,5)
- (4)
- Se añadieron 313 mg de azida sódica a 1,63 g de éster dietílico del ácido (1R,2R,3S,5R,6R)-2-t-butoxicar- bonilamino-6-fluoro-3-trifluorometanosulfoniloxi-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico disueltos en 16,3 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después durante 20 horas a 35ºC. Se le añadieron adicionalmente 104 mg de azida sódica y la mezcla se agitó durante 18 horas a 35ºC. Después de que se diluyera con 50 ml de éter dietílico, la mezcla se lavó dos veces con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: gel Wako C200, eluyente: hexano-acetato de etilo = 5:1), produciendo de esta manera 775 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-3-azida-2-t-butoxicarbonilamino-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,29 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,33 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 2,21-2,56 (m, 3H), 2,92 (dd, J = 7,69, 2,42 Hz, 1H), 3,78-3,88 (m, 1H), 4,17-4,41 (m, 4H), 5,01 (s, 1H).
- \quad
- EM (IEN) (Pos) m/z; 423 (M+Na)
- \quad
- [\alpha]_{D}^{26} = +0,79º (CHCl_{3}, c = 1,4)
- (5)
- Por medio del mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 5(1), se produjeron 553 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-3-amino-2-t-butoxicarbonilamino-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico a partir de 725 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-3-azido-2-t-butoxicarbonilamino-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,30 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,32 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,06-2,27 (m, 2H), 2,40-2,55 (m, 1H), 2,61-2,72 (m, 1H), 3,28-3,47 (m, 1H), 4,17-4,41 (m, 4H), 5,05 (s, 1H).
- \quad
- EM (IEN) (Pos) m/z; 397 (M+Na)^{+}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{27} = -14,2º (CHCl_{3}, c = 1,4)
- (6)
- Se añadieron 42 \mul de piridina y 123 mg de 3,4-diclorobencilbromuro a 175 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-3-amino-2-t-butoxicarbonilamino-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico disueltos en 0,88 ml de cloroformo con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 3 días a la temperatura ambiente. Se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la mezcla se extrajo cinco veces cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: gel Wako C200, eluyente: cloroformo-etanol = 100:1 a 50:1, seguido de hexano-acetato de etilo = 5:1), produciendo de esta manera 98 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-t-butoxicarbonilamino3-(3,4-diclorobencilamino)-6-fluorobiciclo [3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,23-1,34 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,03-2,26 (m, 2H), 2,43 (dd, J = 12,97, 7,25 Hz, 1H), 2,83-2,93 (m, 1H), 3,02-3,15(m, 1H), 3,71 (d, J = 13,19 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 13,19 Hz, 1H), 4,12-4,39 (m, 4H), 4,82 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 8,13, 1,98 Hz, 1H), 7,33-7,45 (m, 2H).
- \quad
- EM (IEN) (Neg) m/z; 531 (M-H)^{-}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{27} = -15,1º (CHCl_{3}, c = 0,5)
- (7)
- Se añadieron 2,8 ml de una solución 4 N de cloruro ácido/acetato de etilo a 28 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-t-butoxi-carbonilamino-3-(3,4-diclorobencilamino)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico y la mezcla se agitó durante 6 horas con refrigeración con hielo y se agitó adicionalmente durante 18 horas a la temperatura ambiente. La solución de reacción se enfrió con hielo y después se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, seguido de separación. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida, produciendo de esta manera 21 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobencilamino)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,34 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 2,03-2,28 (m, 3H), 2,35-2,51 (m, 1H), 2,94-3,08 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 4,16-4,40 (m, 4H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H).
- \quad
- EM (IEN) (Pos) m/z, 433 (M+H)^{+}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{24} = -8,4º (CHCl_{3}, c = 0,56)
- (8)
- Por medio del mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 2(6), se produjeron 17 mg de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobencilamino)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico a partir de 28 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobencilamino)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(300 MHz, D_{2}O, TMSP); 2,31-2,77 (m, 4H), 3,59-3,74 (m, 1H), 4,06 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,15 (m, J = 13,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,77 Hz, 1H), 7,58-7,64 (m, 2H).
- \quad
- EM (IEN) (Neg) 375 (M-H)^{-}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{27} = -14,6º (NaOH 1 N, c = 0,29)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
6
- (1)
- Se añadieron 71 mg de carbonato potásico y 64 \mul de yoduro de metilo a 136 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-t-butoxicarbonilamino-3-(3,4-diclorobencilamino)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico disueltos en 1,36 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó durante 3 días a la temperatura ambiente. Se le añadió una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: gel Wako C200 (fabricado por Wako Pure Chemical Industries Ltd.), eluyente: hexano-acetato de etilo = 5:1), produciendo de esta manera 126 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-t-butoxicarbonilamino-3-[N,N-(3,4-diclorobencil)metilamino]-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,28 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 2,11 (s, 3H), 2,16-2,58 (m, 3H), 2,80-3,07 (m, 2H), 3,29 (d, J = 13,62 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 13,62 Hz, 1H), 4,05-4,43 (m, 4H), 4,86 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,35, 1,76 Hz, 1H), 7,31-7,41 (m, 2H).
- \quad
- EM (IEN) (Pos) m/z; 547 (M+H)^{+}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{25} = -51,9º (CHCl_{3}, c = 0,5)
- (2)
- Por medio del mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 5(7), se produjeron 96 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[N,N-(3,4-diclorobencil)metilamino]-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico a partir del 124 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-t-butoxicarbonilamino-3-[N,N-(3,4-diclorobencil)metilamino]-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(300 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,03-2,21 (m, 1H), 2,23-2,60 (m, 3H), 2,68-2,84 (m, 1H), 3,22 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,18-4,32 (m, 4H), 7,07 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,30-7,39 (m, 2H).
- \quad
- EM (IEN) (Pos) m/z; 447 (M+H)^{+}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{23} = -24,9º (CHCl_{3}, c = 0,84)
- (3)
- Por medio del mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 2(6), se produjeron 62 mg de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[N,N-(3,4-diclorobencil)metilamino]-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-di- carboxílico a partir de 94 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-diclorobencil)metilamino]-6-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(300 MHz, D_{2}O, TMSP); 2,31-2,41 (m, 1H), 2,45-2,53 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,73-2,82 (m, 2H), 3,72-3,82 (m, 1H), 4,01 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 7,35-7,41 (m, 1H), 7,61-7,69 (m, 2H).
- \quad
- EM (IEN) (Neg) m/z; 389 (M-H)^{-}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{24} = -35,2º (NaOH 1 N, c = 0,51)
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo de referencia
7
- (1)
- Se añadieron 7,3 \mul de piridina y 14 mg de cloruro de 3,4-diclorobenzoílo a 17 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-3-amino-2-t-butoxicarbonilamino-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico disueltos en 0,17 ml de cloroformo y la mezcla se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. La solución se reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: gel Wako C200, eluyente: cloroformo-etanol = 100:1), produciendo de esta manera 21 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-t-butoxicarbonilamino-3-(3,4-diclorobenzoilamino)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,19 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,31 (t, J = 7,25 Hz, 3H), 1,41 (s, 9H), 2,21-2,64 (m, 3H), 2,82-2,91 (m, 1H), 4,07-4,37 (m, 4H), 4,58-4,75 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,39-6,50 (m, 1H), 7,46-7,57 (m, 2H), 7,80-7,85 (m, 1H).
- \quad
- EM (IEN) (Neg) m/z; 545 (M-H)^{-}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{23} = +12,1º (CHCl_{3}, c = 0,9)
- (2)
- Por medio del mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 5(7), se produjeron 85 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenzoilamino)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico a partir de 107 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-t-butoxicarbonilamino-3-(3,4-diclorobenzoilamino)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,30 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,09-2,43 (m, 3H), 2,53-2,38 (m, 1H), 4,19-4,38 (m, 4H), 4,52-4,71 (m, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,75-7,84 (m, 1H).
- \quad
- EM (IEN) (Pos) m/z; 469 (M+Na)^{+}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{27} = +8,3º (CHCl_{3}, c = 0,93)
- (3)
- Por medio del mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 2(6), se produjeron 24 g de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenzoilamino)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico a partir de 48 mg de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenzoilamino)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(300 MHz, D_{2}O, TMSP); 2,33-2,42 (m, 2 H), 2,57-2,67 (m, 2 H), 4,46-4,55 (m, 1H), 7,58-7,68 (m, 2H), 7,87-7,90 (m, 1H).
- \quad
- EM (IEN) (Neg) m/z; 389 (M-H)^{-}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{28} = +6,0º (CHCl_{3}, c = 0,34)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
8
- (1)
- Se añadieron 234 mg de cloruro de 3,4-diclorobenzoílo a 202 mg de 6-etil éster de 2-bencil éster del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-6-fluoro-3-hidroxi-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico disueltos en 3,7 ml de piridina y la mezcla se agitó durante 28 horas a la temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadieron 100 ml de acetato de etilo y la solución de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de sulfato de cobre y con agua, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: gel Wako C200, eluyente: hexano-acetato de etilo = 10:1), produciendo de esta manera 298 mg de 6-etil éster de 2-bencil éster del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-(3,4-diclorobenzoiloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(200 MHz, CDCl_{3}); 1,35 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,35-2,55 (m, 3H), 2,77-2,87 (m, 1H), 4,31 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 5,24-5,46 (m, 3H), 7,28-7,60 (m, 6H), 7,90-8,20 (m, 2H).
- \quad
- EM (IEN) (Pos) m/z; 558 (M+Na)^{+}
- (2)
- Por medio del mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 2(5), se produjeron 218 mg de 6-etil éster de 2-bencil éster del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenzoiloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico a partir de 298 mg de 6-etil éster de 2-bencil éster del ácido (1R,2R,3R,5R, 6R)-2-azida-3-(3,4-diclorobenzoiloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
- \quad
- RMN ^{1}H(200 MHz, CDCl_{3}, TMS); 1,33 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,25-2,80 (m, 4H), 4,28 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 5,05-5,13 (m, 1H), 5,16 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 7,24-7,36 (m, 5H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4, 2,20 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
- \quad
- EM (IEN) (Pos) m/z; 532 (M+Na)^{+}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{22} = +31,8º (CHCl_{3}, c = 0,55)
- (3)
- Se añadieron 15 mg de paladio carbono al 5% a 218 mg de 6-dietil éster de 2-bencil éster del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenzoiloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico di- sueltos en 10 ml de etanol y la mezcla se agitó durante 50 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Después de retirar por filtración el paladio carbono a través de celite, el filtrado se concentró a presión reducida y los sólidos obtenidos se disolvieron en una mezcla de 2 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de agua. Se le añadieron 10 mg de hidróxido de litio monohidrato con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se le añadieron 0,5 ml más de ácido clorhídrico 1 N y, después de que se diluyera a 50 ml con agua, la mezcla se purificó por resina de intercambio iónico (Resina AG 50W-X8 (forma H), eluyente: agua, una solución acuosa al 40% de tetrahidrofurano y una solución acuosa al 10% de piridina), produciendo de esta manera 25 mg de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenzoiloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
- \quad
- RMN ^{1}H(300 MHz, D_{2}O, TMSP); 2,40-2,45 (m, 2H), 2,71-2,77 (m, 2H), 5,28-5,36 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H).
- \quad
- EM (IEN) (Neg) m/z; 390 (M-H)^{-}
- \quad
- [\alpha]_{D}^{28} = +9,2º (MeOH, c = 0,23)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
9
Se añadieron 0,65 ml de cloruro de tionilo a 800
mg de ácido
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
suspendidos en 8 ml de metanol con refrigeración con hielo y la
mezcla se agitó durante 4 horas a 50ºC. La mezcla se agitó
adicionalmente durante 3 horas a la temperatura ambiente y el
metanol se destiló a presión reducida. Después de que se añadieran
20 ml de hexano al residuo, la mezcla se agitó durante 2 horas y
después los sólidos se filtraron. Los sólidos se lavaron con éter
diisopropílico y hexano, produciendo de esta manera 820 mg de
clorhidrato de 6-metil éster del ácido
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 225 \mul de cloruro de tionilo a
300 mg de ácido
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
suspendidos en 4 ml de pentanol con refrigeración con hielo y la
mezcla se agitó durante 3 horas a 50ºC. Después de permanecer en
refrigeración, la solución de reacción se concentró a
aproximadamente 1 ml a presión reducida, se le añadieron 200 ml de
hexano y la mezcla se agitó durante 12 horas. Después de que se
filtraran los sólidos precipitados, el residuo se purificó por
cromatografía en columna de fase inversa (gel Wako 50C18 (fabricado
por Wako Pure Chemical Industries Ltd.), eluyente: de agua a una
solución acusa al 50% de acetonitrilo), produciendo de esta manera
188 mg de 6-pentil éster del ácido
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
10
Se añadieron 4,4 mg de hidróxido de litio
hidrato a 36 mg de ácido
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
suspendidos en una mezcla de 0,8 ml de tetrahidrofurano y 0,4 ml de
agua a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 10
minutos. Después de que se concentrara la mezcla a presión reducida,
al residuo se le añadieron 0,36 ml de
N,N-dimetilformamida y 21 \mul de bromoacetato de
etilo y después la mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura
ambiente, durante 2 horas a 50ºC y durante 4 horas a 90ºC. Se le
añadió agua y la solución de reacción se extrajo con acetato de
etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico anhidro.
Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía de fase fina (gel de sílice: 60 F _{254} (fabricado
por Merck & Co.,Inc), eluyente: hexano-acetato
de etilo = 1:1), produciendo de esta manera 12 mg de
dietoxicarbonilmetil éster del ácido
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
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Ejemplo de referencia
11
Se añadieron 6 mg de azida sódica a 18 mg de
6-(2-yodoetil) éster del ácido
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
disueltos en una mezcla de 0,2 ml de
N,N-dimetilformamida y 0,02 ml de agua a temperatura
ambiente, y la mezcla se agitó durante 12 horas a 60ºC. Después de
permanecer en refrigeración, el disolvente se destiló a presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de
fase inversa (gel Wako 50C18, eluyente: de agua a una solución
acuosa al 70% de acetonitrilo), produciendo de esta manera 7 mg de
6-(2-azidoetil) éster del ácido
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
12
Se añadieron 20 \mul de una solución 1 M de
trimetilfosfina/tetrahidrofurano a 6 mg de
6-(2-azidoetil) éster del ácido
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
disueltos en una mezcla de 0,15 ml de tetrahidrofurano y 0,02 ml de
agua a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 13 horas.
Después de que se destilara el disolvente a presión reducida, el
residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa
(gel Wako 50C18 (fabricado por Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
eluyente: de agua a una solución acuosa al 50% de acetonitrilo) y
los sólidos obtenidos se lavaron adicionalmente con
tetrahidrofurano, produciendo de esta manera 2 mg de
6-(2-aminoetil) éster del ácido
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,
6-dicarboxílico.
La estructura y los datos físicos de los
compuestos descritos en el Ejemplo 1 y en el Ejemplo de Referencia
9 así como aquellos compuestos producidos por medio de los mismos
procedimientos se muestran a continuación en la tabla 1.
Entre los compuestos de la tabla 1, los
compuestos 4, 6 y 7 son compuestos de acuerdo con la invención,
mientras que los compuestos 1-3, 5 y
8-10 son compuestos de referencia.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se añadió 1,0 ml de cloruro de tionilo a 1,50 g
de ácido
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
suspendidos en 20 ml de 3-metilbutanol con
refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 3 horas a
70ºC. Después de permanecer en refrigeración, el
3-metilbutanol se destiló a presión reducida. Al
residuo se le añadieron 15 ml de etanol y 15 ml de óxido de
propileno y la mezcla se calentó reflujo durante 1 hora. Después de
permanecer en refrigeración, la mezcla se diluyó con éter dietílico
y los sólidos precipitados se filtraron. Los sólidos se lavaron con
agua, éter diisopropílico y hexano, produciendo de esta manera 1,01
g de
6-(3-metil)-n-butil
éster del ácido
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 0,4 ml de cloruro de tionilo a 1,00
g de ácido
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
suspendido en 10 ml de
6-metil-1-heptanol
con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 6 horas a
80ºC. Después de permanecer en refrigeración, la materia insoluble
se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de
fase inversa (gel Wako 50C18 (fabricado por Wako Pure Chemical
Industries Ltd.) eluyente: de agua a una solución acuosa al 70% de
acetonitrilo). Los sólidos obtenidos se recristalizaron de
etanol:agua, produciendo de esta manera 557 mg de
6-(6-metil) heptil éster del ácido
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
La estructura y los datos físicos descritos en
los Ejemplos 2 y 3, así como aquellos compuestos producidos por
medio de los mismos procedimientos, se muestran a continuación en la
tabla 3.
\newpage
Ejemplo de ensayo
1
La cantidad de exposición in vivo, se
midió, por ejemplo, de acuerdo con los siguientes procedimientos.
El compuesto 4 de la presente invención, los compuestos de
referencia 1 y 10 y los compuestos parentales de los compuestos 1,
4 y 10 en los que en fórmula [IV], X representa un átomo de fluoro e
Y representa un grupo 3,4-diclorobenciloxi, se
administraron por vía oral a ratas y después la concentración de
plasma del compuesto parental de la presente invención se midió, se
comparó y se investigó como se muestra posteriormente. Además, por
medio del mismo procedimiento, el compuesto de referencia 44 y el
compuesto parental del compuesto 44 se administraron por vía oral a
ratas y después la concentración en plasma del compuesto parental
del compuesto 44 se midió, se comparó y se examinó.
Se usaron ratas de 7 semanas de edad
(240-280 g, macho, cepa CD(SD)IGS)
obtenidas de Charles River Japan, Inc. habituadas durante más de 2
días como sujeto de ensayo. El compuesto de la presente invención o
el compuesto de referencia se disolvió en ácido clorhídrico 0,03 N
que contenía HP-\beta-CD al 10%,
ajustado a una concentración de 2 mg/ml y después se administraron
por vía oral 10 mg/kg de la mezcla a las ratas. Una hora y dos horas
después, se recogió sangre de la vena caudal con un tubo de
recogida de sangre (con EDTA) y se centrifugó inmediatamente (10000
x g, 4ºC, 10 minutos), extrayendo de este modo el plasma para la
muestra de plasma. La muestra de plasma se congeló y almacenó a
-80ºC y menos. Mientras aún se estaba enfriando en hielo, se fundió
la muestra de plasma, se le añadió una solución de metanol como una
sustancia de patrón interno y después la muestra se desproteinizó y
se centrifugó (10000 x g, 4ºC, 10 minutos), se midió la
concentración del compuesto parental del compuesto de la presente
invención o del compuesto de referencia en el sobrenadante mediante
CL/EM/EM.
Como se muestra en la Tabla posterior, la
administración del compuesto de la presente invención o el compuesto
de referencia da como resultado una concentración en plasma
significativamente mayor del compuesto parental del compuesto de la
presente invención o del compuesto de referencia y se aumenta la
cantidad de exposición in vivo.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Comparación de la concentración
en plasma del compuesto de la presente invención o del compuesto de
referencia y del compuesto parental del compuesto de la presente
invención o del compuesto de
referencia
El compuesto de la presente invención, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo pueden
emplearse como un profármaco de un antagonista del receptor de
glutamato metabotrópico y por lo tanto puede aumentarse
definitivamente la cantidad de exposición in vivo del
compuesto parental.
Por lo tanto, la presente invención hace posible
proporcionar un fármaco que es eficaz para el tratamiento y
prevención de trastornos psiquiátricos seleccionados de
esquizofrenia, ansiedad, trastorno bipolar y epilepsia; para el
tratamiento y prevención de enfermedades neurológicas seleccionadas
de drogo-dependencia, trastornos cognitivos,
enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de
Parkinson, discinesia asociada con rigidez muscular, isquemia
cerebral, insuficiencia cerebral, mielopatía y traumatismo craneal.
El fármaco muestra alta actividad en administración oral, que es
preferible desde el punto de vista de su funcionalidad y beneficios
medicinales.
Claims (13)
1. Un derivado de éster
2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
representado por la fórmula [II]:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que X representa flúor, Y representa
3,4-diclorobenciloxi, R^{2} representa hidrógeno y
R^{1} representa un grupo alquilo seleccionado entre
n-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, n-heptilo,
n-octilo, n-decilo,
3-metilbutilo, 4-metilpentilo,
5-metilhexilo y 6-metilheptilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
o un hidrato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El derivado de éster
2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del
mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1}
representa n-butilo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. El derivado de éster
2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del
mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1}
representa n-pentilo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. El derivado de éster
2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del
mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1}
representa n-hexilo:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
5. El derivado de éster
2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del
mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1}
representa n-heptilo:
6. El derivado de éster
2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del
mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1}
representa n-octilo:
7. El derivado de éster
2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del
mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1}
representa n-decilo:
8. El derivado de éster
2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del
mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1}
representa 3-metilbutilo:
9. El derivado de éster
2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del
mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1}
representa 4-metilpentilo:
\newpage
10. El derivado de éster
2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del
mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1}
representa 5-metilhexilo:
11. El derivado de éster
2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del
mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1}
representa 6-metilheptilo:
12. Un fármaco que comprende el derivado de
2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico,
la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el hidrato del mismo
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como
un principio activo.
13. El derivado de éster
2-amino-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico,
la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el hidrato del mismo
como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para
su uso en el tratamiento y prevención de esquizofrenia, ansiedad,
depresión, trastorno bipolar, epilepsia, dependencia de fármacos,
trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington,
enfermedad de Parkinson, discinesia asociada con rigidez muscular,
isquemia cerebral, insuficiencia cerebral, mielopatía y traumatismo
craneal.
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