ES2354008T3 - Compuestos espiroheterocíclicos. - Google Patents

Abstract

El compuesto de la formula general (I) **Fórmula** en la que Q es -C(R3)(R4) - o un enlace; T es -C(R3)(R4)-; R es hidrogeno o deuterio; R1 es alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, amino, mono- o di-alquilamino C1-C8, alquilcarbonilamino C0-C8, alquilcarbonilo C0-C8-alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo C1-C8, carboxilo, carboxi- alquilo C1-C4, halogeno, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, heterociclilo o arilo, cuyos radicales pueden ser no sustituidos o sustituidos por 1 a 4 alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, halogeno, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C0-C8 - carbonilamino, alquilcarbonilo C0-C8 - alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono- y dialquilaminocarbonilo C1-C8, carboxi-alquilo C0-C4, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, arilo o heterociclilo; R2 es, si p no es 0, independientemente uno del otro, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, amino, mono- y di- alquilamino C1-C8, alquilcarbonilamino C0-C8, alquilo C0-C8 - carbonil- alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono- o di- alquilaminocarbonilo C1-C8, carboxilo, carboxi-alquilo C1-C4, halogeno, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, heterociclilo o arilo, cuyos radicales pueden ser no sustituidos o sustituidos por 1 a 4 alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, halogeno, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilcarbonilamino C0-C8, alquilcarbonilo C0-C8 - alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono- y di-alquilaminocarbonilo C1-C8, carboxi-alquilo C0 - C4, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, arilo o heterociclilo; R3 es, independientemente uno del otro: a) hidrogeno o alquilo C1-C8; o b) junto con R4 oxo; R4 es, independientemente uno del otro : a) hidrogeno o alquilo C1-C8; o b) junto con R3 oxo; n es un numero 0, 1 o 2; p es un numero 0, 1 o 2; o su sal, preferiblemente su sal farmaceuticamente util.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se relaciona con nuevos heterociclos, con procesos para preparar los compuestos de acuerdo con la invención, con productos farmacéuticos que los comprenden, y con su uso como ingredientes farmacéuticos activos, en particular como inhibidores de aldosterona sintasa.

ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN

La WO 2006/128852 y WO 2006/128853 describen compuestos espiro heterocíclicos como medicinas para enfermedades hormodependientes, particularmente para el tratamiento de hiperaldosteronismo. Sin embargo, el desarrollo de derivados de imidazol como nuevas medicinas para afecciones por exceso de aldosterona absoluto o relativo mediante inhibición de la enzima aldosterona sintasa o citocromo P450 11 B2 (CYP11B2), requiere derivados con eficacia y selectividad de objetivo mejorada así como también propiedades farmacológicas. Como tal, la eficacia de objetivo se mejora con propiedades inhibidoras de CYP11B2 dependientes de dosis mejoradas in vitro e in vivo. La selectividad objetivo y por lo tanto la tolerabilidad al fármaco y la seguridad se mejoran con la interferencia reducida con enzimas P450 de citocromo relacionadas tales como 11 beta hidroxilasa y aromatasa. Se mejoran las propiedades farmacológicas con mejor biodisponibilidad de fármaco, distribución de tejido y duración de acción según se determina mediante la absorción incrementada, estabilidad metabólica o solubilidad, o lipofilicidad optimizada y cinéticas de eliminación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula general (I)

imagen1

en la que Q es -C(R3)(R4) -o un enlace; T es -C(R3)(R4)-; R es hidrógeno o deuterio;

R1 es alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, amino, mono-o di-alquilamino C1C8, alquilcarbonilamino C0-C8, alquilcarbonilo C0-C8-alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono-

o di-alquilaminocarbonilo C1-C8, carboxilo, carboxi-alquilo C1-C4, halógeno, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, heterociclilo o arilo, cuyos radicales pueden ser no sustituidos o sustituidos por 1 a 4 alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C0-C8carbonilamino, alquilcarbonilo C0-C8-alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono-y dialquilaminocarbonilo C1-C8, carboxi-alquilo C0-C4, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, arilo

o heterociclilo;

R2 es, si p no es 0, independientemente uno del otro, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, amino, mono-y di-alquilamino C1-C8, alquilcarbonilamino C0-C8, alquilo C0-C8-carbonil-alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono-o di-alquilaminocarbonilo C1

2 C8, carboxilo, carboxi-alquilo C1-C4, halógeno, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, heterociclilo o arilo, cuyos radicales pueden ser no sustituidos o sustituidos por 1 a 4 alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilcarbonilamino C0-C8, alquilcarbonilo C0-C8-alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono-y di-alquilaminocarbonilo C1C8, carboxi-alquilo C0-C4, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, arilo o heterociclilo; R3 es, independientemente uno del otro: a) hidrógeno o alquilo C1-C8; o b) junto con R4 oxo; R4 es, independientemente uno del otro: a) hidrógeno o alquilo C1-C8; o b) junto con R3 oxo; n es un número 0, 1 o 2; p es un número 0, 1 o 2; y sus sales, preferiblemente sus sales farmacéuticamente útiles. El término arilo significa un hidrocarburo aromático que contiene generalmente 5 a 14, preferiblemente 6 a 10, átomos de carbono y es por ejemplo fenilo, o naftilo, por ejemplo 1-o 2naftilo. Se da preferencia al arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono, particularmente fenilo o 1-o 2naftilo. Los radicales fijos pueden ser no sustituidos o pueden ser sustituidos una o más veces, tales como una vez o dos veces, en cuyo caso el sustituyente puede estar en cualquier posición, tal como en la posición o, m o p del radical fenilo o en la posición 3 o 4 del radical 1-o 2-naftilo, y también puede haber dos o más sustituyentes idénticos o diferentes. El término heterociclilo significa un sistema de anillo monocíclico de 4 a 8 miembros, saturado o insaturado, más preferiblemente de 5 miembros, de un sistema de anillo bicíclico de 7 a 12 miembros, saturado o insaturado, más preferiblemente de 9 a 10 miembros, y alternativamente de un sistema de anillo tricíclico de 7 a 12 miembros saturado o insaturado, en cada caso que contiene un átomo de N, O o S en por lo menos un anillo, también es posible para un átomo de N, O o S adicional por estar presente en un anillo, y los heteroátomos se separa preferiblemente mediante por lo menos un átomo C. Los radicales fijos pueden ser no sustituidos o pueden ser sustituidos una o más veces, tales como una vez o dos veces, y también puede haber dos o más sustituyentes idénticos o diferentes. El heterociclilo-alquilo C0-C4 monocíclico insaturado es por ejemplo furilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo o oxazolilo. El heterociclilo-alquilo C0-C4 monocíclico saturado es por ejemplo pirrolidinilo. El heterociclilo-alquilo C0-C4 bicíclico insaturado es por ejemplo 4,5,6,7-tetrahidroisobenzofuranilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, isoquinolilo o quinolilo. El alquilo C1-C8 puede ser lineal o ramificado y/o puenteado y es por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, o un grupo pentilo, hexilo o heptilo. El alcoxi C1-C8 es por ejemplo alcoxi C1-C5, tal como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, butiloxi secundario, butiloxi terciario o pentiloxi, pero también puede ser un grupo hexiloxi o heptiloxi. El alcoxicarbonilo C1-C8 es preferiblemente alcoxicarbonilo C1-C4, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo secundario o butiloxicarbonilo terciario.

El alquilcarbonilo C0-C8 es por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, butilcarbonilo secundario o butilcarbonilo terciario.

El halógeno es por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo.

El carboxi-alquilo C1-C4 es por ejemplo carboximetilo, 2-carboxietilo, 2-o 3-carboxipropilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, 2-carboxi-2-etilbutilo o 4-carboxibutilo, especialmente carboximetilo.

El mono-o di-alquilamino C1-C8 es por ejemplo alquilamino C1-C4, tal como metilamino, etilamino, propilamino o butilamino, o di-alquilamino C1-C4, tal como dimetilamino, N-metil-Netilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino o N-butil-N-metilamino.

Mono-o di-alquilamincarbonilo C1-C8 es por ejemplo alquilaminocarbonilo C1-C4, tal como metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo o butilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo C1-C4, tal como dimetilaminocarbonilo, N-metil-N-etilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, N-metil-N-propilaminocarbonilo o N-butil-N-metilaminocarbonilo.

El alquilcarboniloamino C0-C8 es por ejemplo formilamino, acetilamino, propionilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, butilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, butilcarbonilamino secundario o butilcarbonilamino terciario.

El alquilcarbonilo C0-C8-alquilamino C1-C8 es por ejemplo formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, butilcarbonil-secundario o butilcarbonil-terciario -metilamino, formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, butilcarbonil-secundario o butilcarbonil-terciario -etilamino, formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, butilcarbonilsecundario o butilcarbonil-terciario -propilamino o formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, butilcarbonil-secundario o butilcarbonilbutilamino terciario.

Los grupos de compuestos especificados adelante no se deben considerar por ser cercanos; por el contrario, partes de estos grupos de compuestos se pueden reemplazar por otro o por las definiciones dadas anteriormente, o se pueden omitir, de una manera significativa, tal como con el fin de reemplazar más definiciones generales mediante definiciones más específicas.

R1 es preferiblemente alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, halógeno, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilcarbonilamino C0-C8, alquilcarbonilo C0-C8-alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono-y di-alquilaminocarbonilo C1-C8, carboxi-alquilo C0-C4, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8 o heterociclilo, muy preferiblemente acetilo, halógeno, ciano, metilsulfonilo o nitro y más preferiblemente ciano o halógeno, el halógeno más preferido es flúor.

R2 es preferiblemente, si p no es 0, independientemente uno de otro, halógeno, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, o alquilo C1-C8, muy preferiblemente halógeno, ciano, metilsulfonilo, nitro o alquilo C1-C8 y más preferiblemente ciano o halógeno.

n es preferiblemente un número 0 o 1.

p es preferiblemente un número 0 o 1.

Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos, en donde R1 es alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, halógeno, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilcarbonilamino C0-C8, alquilcarbonilo C0-C8-alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono-y dialquilaminocarbonilo C1-C8, carboxi-alquilo C0-C4, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8 o heterociclilo, preferiblemente acetilo, halógeno, ciano, metilsulfonilo o nitro, más preferiblemente ciano o halógeno, el halógeno más preferido es flúor;

4 R2 es, si p no es 0, independientemente uno del otro, halógeno, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, o alquilo C1-C8, preferiblemente halógeno, ciano, metilsulfonilo, nitro

o alquilo C1-C8, más preferiblemente ciano o halógeno; n es un número 0 o 1; y 5 pesunnúmero0o1.

Los sustituyentes preferidos para arilo o heterociclilo son halógeno, ciano, trifluorometilo, heterociclilo o alquilcarbonilo C1-C8. Los sustituyentes muy preferidos para arilo o heterociclilo son halógeno, ciano, tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo o acetilo.

Por lo tanto se da muy particular preferencia, por ejemplo, a los compuestos de la fórmula

10 general (I) en la que R1 es acetilo, halógeno, ciano, metilsulfonilo o nitro; y R2 es, si p no es 0, independientemente uno del otro, hidrógeno, halógeno, ciano,

metilsulfonilo, nitro o alquilo C1-C8. Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula (I) son aquellos de la fórmula 15 general (I’) que tienen una configuración específica en el átomo de carbono asimétrico etiquetada “*”:

imagen1

las definiciones y preferencias de los sustituyentes R, R1, R2, Q, T, n y p son como se específica para los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (I) que poseen por lo menos un átomo de carbono asimétrico

20 pueden existir en la forma de enantiómeros ópticamente activos, mezclas de enantiómeros, o racematos. Los compuestos que tienen un segundo átomo de carbono asimétrico pueden existir en la forma de diastereómeros ópticamente puros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, o mesocompuestos. La invención abarca todas estas formas. Se pueden fraccionar las mezclas de enantiómeros, racematos, mezclas de diastereómeros, racematos

25 diastereoméricos, o mezclas de racematos diastereoméricos mediante métodos convencionales, tales como mediante resolución de racemato, cromatografía de columna, cromatografía de capa fina, HPLC y similares.

Los compuestos de la fórmula (I’) tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico, que se etiqueta “*”. Un compuesto de la fórmula (I’) se entiende como un compuesto que tiene una 30 configuración específica alrededor del átomo de carbono asimétrico designado. Si se utiliza un método de síntesis que lleva a compuestos racémicos, la resolución de racemato se lleva a cabo de acuerdo con métodos convencionales, tal como a través de una columna HPLC quiral. Los compuestos de la fórmula (I’) como se describe en la presente invención exhiben una aldosterona sintasa pronunciada y/o actividad inhibidora 11-β-hidroxilasa y una baja actividad inhibidora de aromatasa. La actividad 35 inhibidora de aromatasa mencionada anteriormente, como el experto es bien consciente y como se describe adelante, se puede determinar cómodamente a través del equipo de inhibición de enzima Cyp19 comercial (véase más adelante). En el equipo de inhibición anteriormente mencionado, los compuestos de la fórmula (I’) tienen una actividad que es por lo menos 10 veces más baja, preferiblemente 20 veces más baja que los compuestos de la fórmula (I’) con la configuración opuesta

40 alrededor del átomo de carbono asimétrico etiquetado “*”.

5 Ejemplo de enantiómeros con diferente inhibición de aromatasa :

Compuesto de Ejemplo

Valor IC50 [nM]*

23

922.2

Antípoda de 23

31.8

* Una actividad de inhibición inferior corresponde a un valor de IC50 mayor

La expresión “sales farmacéuticamente útiles” abarca las sales con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,

5 ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Las sales de los compuestos que contienen grupos que forman sal son, en particular, sales de adición ácida, sales con bases o de otro modo, si es apropiado, si dos o más grupos que forman sal están presentes, son sales mezcladas o sales internas.

Se pueden preparar los compuestos de la fórmula (I) de forma análoga a los procesos de 10 preparación conocidos de la bibliografía. Se pueden encontrar los detalles de las variantes de preparación específica a partir de los ejemplos.

También se pueden preparar los compuestos de la fórmula (I) en forma ópticamente pura. La separación en antípodas es posible mediante los métodos conocidos per se, preferiblemente, en una etapa temprana en la síntesis, mediante formación de sal con un ácido ópticamente activo tal como,

15 por ejemplo, ácido (+) -o (-) -mandélico y separación de las sales diastereoméricas mediante cristalización fraccional, o, preferiblemente, en una etapa bastante tardía, mediante derivación con un componente auxiliar quiral, tal como, por ejemplo, cloruro de (+) -o (-) -canfanilo y separación de los productos diastereoméricos mediante cromatografía y/o cristalización y posterior división del enlace para el auxiliar quiral. Se pueden analizar las sales diastereoméricas puras y derivados para

20 determinar la configuración absoluta del compuesto presente, utilizando métodos espectroscópicos habituales, con espectroscopia de rayos X de un cristal que representa un método particularmente apropiado.

Las sales son principalmente las sales no tóxicas o farmacéuticamente útiles de los compuestos de la fórmula (I). Se forman tales sales por ejemplo mediante los compuestos de la 25 fórmula (I) que contienen un grupo acídico, tal como un grupo carboxilo o sulfo y son, por ejemplo, sales de los mismos con bases adecuadas, tales como sales de metales no tóxicas derivadas de metales del grupo Ia, Ib, IIa y IIb de la Tabla Periódica de los Elementos, tales como sales de metal alcalino, especialmente sales de litio, sodio o potasio, sales de metal alcalinotérreo, sales de magnesio o calcio por ejemplo, y también sales de zinc o sales de amonio, y adicionalmente sales formadas con aminas 30 orgánicas, tales mono-, di-o trialquilaminas no sustituidas o hidroxilo sustituidas, especialmente mono-, di-o tri-alquilaminas inferiores, o con bases de amonio cuaternario, por ejemplo metil-, etil-, dietil-o trietilamina, mono-, bis-o tris (2-hidroxi-alquilo infeior) aminas, tales como etanolamina, dietanolamina o trietanolamina, tris (hidroximetil) metilamina o 2-hidroxi-butilamina terciaria, N,Ndi-alquilo inferior-N-(hidroxi-alquilo inferior) amina, tal como N,N-di-N-dimetil-N-(2-hidroxietil) 35 amina, o N-metil-D-glucamina, o hidróxidos de amonio cuaternario, tales como hidróxido de tetrabutilamonio. Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo básico, tal como grupo amino, pueden formar sales de adición ácida, con ácidos inorgánicos adecuados por ejemplo, tal como ácido hidrogenado, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, o ácido sulfúrico con reemplazo de

uno o ambos protones, ácido fosfórico con reemplazo de uno o más protones, ácido ortofosfórico o ácido metafosfórico por ejemplo, o ácido pirofosfórico con reemplazo de uno o más protones, o con ácidos carboxílico orgánico, sulfónico o fosfónico o ácidos N-sulfámicos sustituidos, ejemplos son ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido embónico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, y también aminoácido, tales como α-aminoácido, y también ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, 2-o 3-fosfoglicerato, glucosa 6-fosfato, ácido N-ciclohexilsulfámico (paras formar ciclamatos), o con otros compuestos orgánicos acídicos, tales como ácido ascórbico. También se pueden formar los compuestos de la fórmula (I) que contienen grupos acídicos y básicos sales internas.

También se puede llevar a cabo aislamiento y purificación utilizando sales no adecuadas farmacéuticamente.

Los compuestos de la fórmula (I) también incluyen aquellos compuestos en los que uno o más átomos se han reemplazado mediante sus isótopos no radioactivos estables: por ejemplo, un átomo de hidrógeno por deuterio.

Los derivados de profármacos de los compuestos presentes descritos son derivados de los mismos que cuando se emplean in vivo liberan el compuesto original como un resultado de un proceso químico o fisiológico. Se puede convertir un profármaco en el compuesto original, por ejemplo, cuando se alcanza un pH fisiológico o como un resultado de la conversión enzimática. Los ejemplos de los posibles derivados de profármacos incluyen ésteres de ácidos carboxílicos disponibles libremente, derivados de S-y O-acilo de tioles, alcoholes o fenoles, el grupo acilo es como se definió anteriormente. Se da preferencia a derivados de éster farmacéuticamente útiles que se convierten mediante solvólisis en medio fisiológico en el ácido carboxílico original, tal como, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo inferior mono-o di sustituidos, tales como ésteres de ω-(amino, mono-o dialquilamino, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior) -alquilo inferior o tal como ésteres α-(alcanoiloxi, alcoxicarbonilo o dialquilaminocarbonil) alquilo inferior; ésteres de pivaloiloximetilo y ésteres similares se utilizan convencionalmente como derivados de éster de esta clase.

La aldosterona es una hormona esteroide que se sintetiza en zona glomerulosa de la glándula suprarrenal mediante la enzima P450 de citocromo aldosterona sintasa (CYP11B2) en humanos así como también en especies de roedores. La producción y secreción de aldosterona se regula mediante la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), angiotensina II, iones de potasio y sodio. La función biológica principal de la aldosterona es la regulación del balance de sal, con aldosterona que controla la reabsorción de iones de sodio del filtrado renal y la secreción de iones de potasio en el filtrado de renal. Las funciones adicionales incluyen la regulación de homeostasis de tejido y respuestas inflamatorias. El estado de la secreción de aldosterona excesiva, también denominada hiperaldosteronismo, puede llevar a presión arterial alta, hipopotasemia, alcalosis metabólica, debilidad muscular, poliuria, polidipsia, edemas, vasculitis, formación de colágeno incrementada, fibrosis y disfunción endotelial.

Un aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o (I’) o una sal farmacéuticamente útil de los mismos para uso en un método de tratamiento (por ejemplo, de una condición de enfermedad) del cuerpo humano o animal mediante terapia.

7 Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) o (I’) o una sal farmacéuticamente útil de los mismos para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una condición de enfermedad. Condiciones de Enfermedad Los compuestos químicos descritos en esta invención inhiben la aldosterona sintasa (CYP11B2) y por lo tanto se pueden utilizar para suprimir la producción de aldosterona y también las condiciones de enfermedad mediadas por aldosterona, tales como hipopotasemia, hipertensión esencial, hipertensión secundaria, falla cardiaca congestiva, falla renal aguda y -en particular crónica, reestenosis cardiovascular, inflamación, aterosclerosis, síndrome metabólico (síndrome X), adiposidad (obesidad), vasculitis, distensibilidad vascular, trombosis, hiperaldosteronismo primario y secundario, nefroesclerosis, nefropatía, retinopatía, infarto del miocardio, arritmias cardiacas, apoplejía, enfermedad coronaria, tono nervioso simpático o parasimpático inapropiado, formación de colágeno incrementada, fibrosis, ascitis, cirrosis, apnea del sueño, cambios en el tejido vascular y coronario (remodelación) secundarios a alta presión arterial, disfunción endotelial, y edemas secundarios a cirrosis, nefrosis o falla cardiaca congestiva. Tratamiento El término “tratamiento,” como se utiliza aquí en el contexto de tratar una afección, se relaciona generalmente con el tratamiento y terapia, ya sea de un humano o un animal (por ejemplo en aplicaciones veterinarias), en el que se logra algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso de la afección, y incluye una reducción en el índice de progreso, un alto en el índice de progreso, regresión de la afección, mejora de la afección, y cura de la afección. También se incluye el tratamiento como una medida profiláctica (es decir profilaxis, prevención). El término “cantidad terapéuticamente efectiva,” como se utiliza aquí, se refiere a esa cantidad de un compuesto activo, o un material, composición o dosificación que comprende un compuesto activo, que es efectivo para producir algún efecto terapéutico deseado, proporcional con una relación de beneficio/ riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado. El Sujeto/ Paciente El sujeto/ paciente puede ser un animal, un mamífero o un humano. En la realización preferida, el sujeto/ paciente es un humano. La capacidad y potencia de los compuestos descritos en la presente invención para inhibir la aldosterona sintasa (CYP11B2) in vitro se puede medir mediante los siguientes ensayos. La estirpe celular NCI-H295R (American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA), originalmente derivada de un carcinoma suprarrenal y descrita por secretar aldosterona luego de inducción de actividad de aldosterona sintasa (CYP11B2), se cultiva en medio Eagle’Ham F-12 Modificado de Dulbecco (DME/F12) que se complementa con suero Ultroser SF (Soprachem, CergySaint-Christophe, Francia) así como también insulina, transferrina, selenita (I-T-S, Becton Dickinson Biosiences, Franklin Lakes, NJ, USA) y antibióticos en matraces de cultivo celular de 75 cm2 a una temperatura de 37° C y una atmósfera humidificada de 95% de aire/ 5% de CO2. Las células se transfieren posteriormente a una placa de 24 pozos y se siembran en la presencia de medio DME/F12 que se complementa con 0.1% de albúmina de suero bovina en lugar de suero Ultroser SF. Se inicia el experimento al incubar las células durante 72 horas en medio DME/F12 complementado con 0.1% de albúmina de suero bovina y compuestos de prueba en la presencia de agentes estimuladores celulares. Se agrega el compuesto de prueba en un rango de concentración de 0.2 nanomolar a 20 micromolar. La angiotensina-II (por ejemplo a 10 o 100 nanomolar de concentración), iones de potasio (por

ejemplo a 16 milimolar), forskolin (por ejemplo a 10 micromolar) o una combinación de dos agentes pueden servir como agentes estimuladores celulares. La secreción celular de la aldosterona en el medio de cultivo celular se puede evaluar cuantitativamente con radioinmunoensayos y anticuerpos específicos disponibles comercialmente (por ejemplo Diagnostics Products Corporation, Los Angeles, CA, USA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Alternativamente, se pueden incubar las células durante un corto periodo de tiempo por ejemplo durante 2-8 h, si el sustrato Cyp11B2 corticosterona, el precursor inmediato de la biosíntesis de aldosterona, se agrega al medio a una concentración de 10 a 100 µM. La adición externa de sustrato al medio de incubación estabiliza la disponibilidad del sustrato Cyp11 B2 y así evita la necesidad de incubar las células durante más de un ciclo de división celular.

El grado de secreción de un esteroide selectivo se utiliza como una medida de la actividad de enzima, respectivamente inhibición de enzima, en la presencia o ausencia de un compuesto de prueba. La actividad inhibidora de enzima dependiente de dosis de un compuesto se refleja en una curva de inhibición que se caracteriza por un valor IC50 (concentración inhibidora en mol/l produciendo 50% de la inhibición máxima). Los valores IC50 para compuestos de prueba activos se generan mediante análisis de regresión lineal simple para establecer las curvas de inhibición sin ponderación de datos. La curva de inhibición se genera al ajustar una función logística de 4 parámetros a los datos brutos de las muestras utilizando un método de mínimos cuadrados. La función se describe como sigue:

Y = (d-a)/ ((1 + (x/c) -b) + a) con: a = mínimo b = pendiente c= IC50 d = máximo x = concentraciones de inhibidor Los compuestos de la presente invención muestran en las actividades de sistemas de prueba

in vitro descritos aquí con los valores IC50 para la inhibición de síntesis de aldosterona en NCI-H295R que varía de 10-4 a 10-10 mol/l. La eficacia objetivo de los compuestos descritos en la presente invención para los niveles de aldosterona suprimidos dependientes de dosis in vivo se puede evaluar con el siguiente protocolo:

Ratas Wistar macho adultas que pesan entre 250 y 350 gramos se mantienen bajo las condiciones de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad usuales a una temperatura de 23° C ± 2° C. En el primer día del experimento, los animales reciben una inyección subcutánea de un producto ACTH de depósito en una dosis de 1.0 mg/kg en peso (SYNACTHEN -Depot, Novartis, Basel, CH) 16 horas antes de la administración de un compuesto de prueba. Los estudios piloto muestran que esta dosis de ACTH incrementan significativamente los niveles de aldosterona y corticosterona en plasma por 5 a 20 veces durante un periodo de por lo menos 18 horas. Un método alternativo para estimular la secreción de aldosterona consiste en someter las ratas a una dieta baja en sal durante 48 horas y aplicar la furosemida diurética a 10 mg/kg mediante administración subcutánea o intraperitoneal 16 horas, respectivamente 2 horas antes del inicio del experimento. En el segundo día del experimento, se dividen los animales en los grupos de prueba de 5 animales y se someten a una primer mezcla 1 hora antes de la administración de compuesto de prueba. Posteriormente, y 16 horas después de la inyección del producto ACTH, los animales reciben ya sea el vehículo o compuesto de prueba disuelto en el vehículo en un rango de dosis variable de 0.02 a 200 mg/kg mediante

9 alimentación forzada oral. Los animales se desangran dos veces más por la vena subclavia bajo anestesia con isoflurano 2 y 6 horas después de dosificación. Se recolecta la sangre en tubos tratados con heparina. Se obtienen las muestras de plasma mediante centrifugación y se almacenan a -20° C. Las muestras de sangre se anti-coagulan con heparina y se centrifugan. 5 Las concentraciones de aldosterona de las muestras de plasma se pueden determinar con un radioimunoensayo como se describió anteriormente para los sistemas de prueba in vitro. La supresión dependiente de dosis de los niveles de aldosterona en plasma se pueden evaluar con relación a la administración de placebo o utilizar cuantitativamente la ecuación descrita anteriormente para los sistemas de prueba in vitro para generar valores ED50 (dosis efectiva 10 en mg/kg produciendo 50% de la eficacia máxima) o ED80 (dosis efectiva en mg/kg produciendo 80% de la eficacia máxima). Los compuestos de la presente invención en el protocolo in vivo descrito aquí con relación a la supresión de aldosterona en plasma muestran eficacias de -20% a -95% o valores ED50 de 0.05 -5 mg/kg, respectivamente, valores ED80 de 0.1 -10 mg/kg. 15 La supresión selectiva de los niveles de esteroide en plasma como por ejemplo aldosterona en comparación con corticosterona puede servir como una medida para biodisponibilidad in vivo y actividad inhibidora de enzima farmacodinámica de los compuestos descritos aquí. La evaluación de los datos puede ocurrir con relación a la aplicación del vehículo o cuantitativamente mediante determinación del área bajo la curva (AUC). 20 Ejemplos de supresión de los niveles de aldosterona y corticosterona:

Compuesto de Ejemplo

Dosis (mg/kg p.o.) Niveles de Aldosterona (% de cambios+ a 2h) Niveles de Corticosterona (% de cambios+ a 2h)

1

4 -67.6 -7.7

4

4

-50.2 0.9

+Los cambios resultantes en los niveles de aldosterona, respectivamente corticosterona en plasma, luego de administración oral de un compuesto de prueba se expresan como cambio de porcentaje (%) que se define por la relación del [(nivel de esteroide en plasma 2 horas después de la administración del compuesto) -(nivel de esteroide en plasma 1 hora antes de la administración del compuesto)] dividido por (nivel de esteroide en plasma 1 hora antes de la administración del compuesto).

La selectividad objetivo de los compuestos descritos aquí particularmente con respecto a las enzimas relacionadas con aldosterona sintasa tales como 11 beta hidroxilasa (CYP11B1) o aromatasa (CYP19) se pueden medir como sigue:

La enzima 11 beta hidroxilasa (CYP11B1) media la etapa que limita el índice de la

25 biosíntesis de cortisol en humanos, respectivamente, biosíntesis de corticosterona en especies de roedores. Como estos esteroides median las funciones de respuesta de tensión y metabólicas esenciales, los compuestos destinados para el uso terapéutico descrito aquí deben mostrar en niveles de dosis terapéuticos solo poca o ninguna interferencia con 11 beta hidroxilasa. La interferencia dependiente de dosis de los compuestos con 11 beta hidroxilasa

30 se puede evaluar al medir las concentraciones de corticosterona en las muestras de sangre obtenidas del protocolo in vivo descrito aquí. El contenido de corticosterona se puede evaluar cuantitativamente con radioinmunoensayos comercialmente disponibles y anticuerpos específicos (por ejemplo Diagnostics Products Corporation, Los Angeles, CA, USA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La supresión dependiente de dosis de niveles de

35 corticosterona en plasma se puede evaluar con relación a la administración de placebo o

10 utilizando cuantitativamente la ecuación descria anteriormente para los sistemas de prueba in vitro para generar valores ED50 (dosis efectiva en mg/kg produciendo 50% de la eficacia máxima). La selectividad relativa de la supresión de corticosterona en plasma sobre la supresión de aldosterona en plasma se puede estimar mediante división del valor ED50 para 5 corticosterona con el valor ED50 para la aldosterona. Los compuestos de la presente invención muestran en el protocolo in vivo descrito aquí con relación a la supresión de corticosterona en plasma muestran eficacias de 0% a -20% o valores ED50 de 5 -50 mg/kg. La enzima aromatasa (CYP19) media la etapa que limita el índice de biosínteisis de 10 estrógeno en humanos y especies roedoras. Como los estrógenos controlan las características sexuales y la reproducción así como también varios rasgos de tejido estructural y funcional, los compuestos destinados para el uso terapéutico descrito aquí deben mostrar en niveles de dosis terapéuticos solo poca o ninguna interferencia con aromatasa. La interferencia dependiente de concentración de los compuestos con aromatasa se puede 15 medir in vitro utilizando el equipo de inhibición de enzima Cyp19 comercial y las instrucciones del fabricante. El equipo de inhibición de alto rendimiento Cyp19/ metoxi-4-trifluorometil-coumarina (MFC) (Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA, USA), por ejemplo, se destina para seleccionar los inhibidores potenciales de la actividad catalítica de Cyp19 en un formato de 96 pozos. El equipo 20 incluye la human enzima Cyp19 humana recombinante en la forma de supersomas, un sustrato P450 fluorescente, un sistema de regeneración de NADPH, un amortiguador de reacción y un reactivo de detección. El MFC, el sustrato fluorogénico se convierte rápidamente mediante supersomas Cyp19 al producto altamente fluorescente 7-hidroxi-4-trifluorometil coumarina (7-HFC). La ejecución del ensayo en la presencia de varioas concentraciones de compuestos inhibidores que varían de 0.2 25 nanomolar a 20 milimolar ocurre de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La inhibición dependiente de concentración de la actividad de aromatasa se puede cuantificar utilizando la ecuación descrita anteriormente para la prueba in vitro de la inhibición de aldosterona sintasa en células NCIH295R para generar los valores IC50 (concentración inhibidora en mol/l produciendo 50% de la inhibición máxima). 30 Ejemplos de inhibición de aromatasa:

Compuesto de Ejemplo

Valor IC50 [nM]*

1

64.6

4

406.0

10 de W02006/128852

11.8

* Una actividad de inhibición inferior corresponde a un valor IC50 mayor; promedio de varias mediciones. Se desea un valor IC50 alto por razones de selectividad.

Las propiedades farmacológicas de los compuestos descritos aquí se caracterizan farmacocinéticamente al medir su biodisponibilidad, distribución de tejido y eliminación así como también metabólicamente al medir su interferencia con las enzimas P450 de citocromo que metabolizan el fármaco.

La biodisponibilidad de los compuestos descrita aquí se puede probar in vivo utilizando el siguiente protocolo: Se administra un compuesto intravenosamente y oralmente (alimentación forzada) en conjuntos separados de ratas macho pre-cateterizados (arteria carótida) (300 g ± 20%). La

11 dosis aplicada para la administración oral puede variar de 0.5 a 50 mg/kg de peso corporal; las dosis para la administración intravenosa puede variar de 0.5 a 20 mg/kg de peso corporal. Las muestras de sangre se recolectan a través del catéter antes de la administración del compuesto y durante el periodo de 24 horas posterior utilizando un dispositivo de muestreo automatizado (AccuSampler, DiLab Europe, Lund, Suecia). Los niveles de plasma del compuesto se determinan utilizando un método analítico LC -MS validado. El análisis farmacocinético se desarrolla en las curvas de concentración de plasma/ tiempo después de promediar todas las concentraciones de plasma a través de los puntos de tiempo para cada ruta de administración. Los parámetros farmacocinéticas típicos a ser calculados incluyen: concentración máxima (Cmax), tiempo para concentración máxima (tmax), área bajo la curva a partir de 0 horas al punto de tiempo de la última concentración cuantificable (AUC0-t), área bajo la curva a partir del tiempo 0 a infinito (AUC0-inf), constate de índice de eliminación (K), semivida de eliminación (t1/2.), biodisponibilidad oral absoluta o fracción absorbida (F), depuración (CL), y volumen de distribución durante la fase terminal (Vd). Los compuestos de la presente invención en el protocolo in vivo descrito aquí muestran los valores de biodisponibilidad absolutos que varían de 40% a 100% y los semitiempos de eliminación de plasma terminal de 2 h a 10 h. Cualquier interferencia de los compuestos descritos aquí con enzimas que metabolizan fármacos se pueden evaluar al medir las actividades inhibidoras en las cinco enzimas P450 de citocromo que metabolizan el fármaco principales, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, y CYP3A4 in vitro utilizando los siguientes métodos: Para propósitos de selección, se puede probar el potencial inhibidor de un compuesto de prueba con equipos listos para uso (equipo de Tamizado de inhibidor de Alto Rendimiento CYP450, por ejemplo CYP1A2/CEC, #459500, BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ USA), que están disponibles para todas las isoformas CYP principales mencionadas anteriormente. En tales equipos, las isoformas CYP450 humanas recombinantes expresadas en células de insectos se incuban con sustratos fluorogénicos, específicos a isoforma en la presencia de diferentes concentraciones del compuesto de prueba. La actividad enzimática convierte el sustrato fluorogénico en un producto de fluorocromo, la concentración de la cual se mide con un fluoro-espectrofotómetro. La fluorescencia es directamente proporcional a la actividad de enzima. En un ensayo estándar típico utilizando el equipo de Tamizado de Inhibidor de Alto Rendimiento CYP450, se prueba un compuesto en rango de concentración de 2 nM a 33 µM en un amortiguador de fosfato (50 mM, pH 7.4) que contiene una glucosa 6-fosfato dehidrogenasa/ NADP/sistema de regeneración de NADPH y un sustrato fluorogénico adecuado: por ejemplo 3ciano-7-etoxi-coumarina (CYP1A2). Como los inhibidores de control, se pueden utilizar las siguientes sustancias: furafilina (CYP1A2), sulfafenazol (CYP2C9), tranilcipromina (CYP2C19), quinidina (CYP2D6) y cetoconazol (CYP3A4). La reacción se inicia mediante la adición de 2.5 nM (concentración final) de isozima CYP450, incubada a 37° C durante 15 a 45 minutos, y luego se termina mediante la adición de 187.5 mM de base de tris-hidroxi-aminometano /acetonitrilo (20/80, v/v). La cantidad del fluorocromo generado luego se determina mediante espectroscopia de fluorescencia con excitación adecuada y configuraciones de longitud de onda de emisión: por ejemplo 410 nm de excitación y 460 nm de longitud de onda de emisión (CYP1A2). Alternativamente y/o complementariamente, se pueden utilizar los ensayos utilizando microsomas de hígado humanos (por ejemplo BD Biosciences, #452161) en combinación con un

sustrato estándar específico a isoforma CYP (por ejemplo midazolam para CYP3A4/5) como se describe por R. L. Walsky y R. S. Obach en Validated assay for human cytochrome p450 activities; Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Drug Metabolism, Pfizer, Groton, Connecticut; Drug Metabolism and Disposition: (2004)32, 647-660. Para determinar si un compuesto de prueba inhibe la actividad de enzima CYP3A, por ejemplo, se monitorea la hidroxilación de midazolam mediante microsomas de hígado humano en concentraciones variantes de compuesto de prueba. La producción de hidroxi-midazolam es directamente proporcional a la actividad de enzima y se puede determinar mediante espectrometría de masa tándem-cromatografía líquida. Adicionalmente, se puede ejecutar el ensayo de microsoma sin y con una pre-incubación de microsomas de 15 min con compuesto de prueba antes de la adición de sustrato estándar. Los compuestos de prueba o sus metabolitos que tienen el potencial para modificar irreversiblemente la enzima P450 tendrán un efecto inhibidor más fuerte después de pre-incubación.

En un ensayo estándar típico utilizando el ensayo de microsoma de hígado humano, se prueban los compuestos a 10 nM a 50 µM de rango de concentración en un amortiguador de fosfato (100 mM de fosfato de potasio, 3.3 mM de MgCl2, pH 7.4) que contiene un sistema de regeneración de NADPH (glucosa 6-fosfato dehidrogenasa, NADP, NADPH) y sustrato de 10 µM (por ejemplo midazolam para CYP3A4/5) y 0.1 mg/mL de proteína microsomal. Como inhibidores de control, se pueden utilizar como se describió anteriormente (por ejemplo cetoconazol (CYP3A4/5)). Si se desea la pre-incubación del compuesto, todos los componentes de ensayo excepto el sustrato se mezclan y se incuban durante 15 minutos a 37° C. Después de este periodo, se agrega el sustrato a la mezcla de ensayo y luego se continúa la incubación a 37° C durante 15 minutos. Sin pre-incubación, se mezclan todos los componentes de ensayo simultáneamente y luego se incuban a 37° C durante 15 minutos. La terminación de la reacción enzimática se realiza mediante la adición de una solución de HCOOH/ acetonitrilo/ H2O (4/30/66, v/v/v). Las muestras luego se incuban en el refrigerador (4 ± 2° C) durante 1 h ± 10 min para incrementar la precipitación de proteína. Directamente antes de análisis mediante LC/MSMS, las muestras se centrifugan a 3,500 g durante 60 min a 4° C para separar la proteína precipitada. El sobrenadante se mezcla con acetonitrilo/ agua (50/50, v/v), y luego se analiza directamente para el contenido del compuesto con LC/MSMS.

La evaluación de los datos de cualquier configuración experimental luego se hace como sigue: la fracción de la actividad restante en una concentración de compuesto específica versus la actividad en el control como una función de la concentración del compuesto se utiliza para computar los valores IC50. Esto se hace al ajustar una función logística de 4 parámetros al conjunto de datos experimentales.

Los compuestos de la presente invención muestran en los sistemas de prueba in vitro descritos aquí para los valores IC50 de las enzimas P450 de citocromo que metabolizan el fármaco para el CYP2C9 varían de 10-3 a 10-6 mol/l, para el CYP2D6 que varía de 10-3 a 10-6 mol/I y para el CYP3A4 que varía de 10-3 a 10-6 mol/l.

Con el fin de lograr los efectos deseados en un paciente a ser tratado, los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente o enteralmente, tal como, por ejemplo, intravenosamente, intraperitonealmente, intramuscularmente, rectalmente, subcutáneamente o también mediante inyección directa de la sustancia activa localmente en tejidos o tumores. El término paciente abarca especies de sangre caliente y mamíferos tales como, por ejemplo, humanos, primates, bovinos, perros, gatos, caballos, ovejas, ratones, ratas y cerdos. Se puede administrar los compuestos como un producto farmacéutico o se puede incorporar en un dispositivo de administración que asegura la liberación sostenida del compuesto. La cantidad de sustancia a ser administrada puede variar sobre un amplio rango y representa cada dosis efectiva. Dependiendo del paciente a ser tratado o la afección a ser tratada y modo de administración, la dosis de la sustancia efectiva cada día puede estar entre aproximadamente 0.005 y 50 miligramos por kilogramo de peso corporal, pero está preferiblemente entre aproximadamente 0.05 y 5 miligramos por kilogramo de peso corporal cada día.

Para la administración oral, se pueden formular los compuestos en formas farmacéuticas sólidas y líquidas tales como, por ejemplo, como cápsulas, píldoras, comprimidos, comprimidos recubiertos, gránulos, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones. La dosis de una forma farmacéutica sólida puede ser una cápsula de gelatina dura usual que se puede rellenar con los ingredientes y excipientes activos tales como lubricantes y rellenos, tales como, por ejemplo, lactosa, sacarosa y almidón de maíz. Otra forma de administración se puede representar mediante la formación de comprimidos de la sustancia activa de la presente invención. La formación de comprimidos puede tener lugar con excipientes formación de comprimidos convencionales tales como, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón de maíz, combinados con aglutinante de goma de acacia, almidón de maíz o gelatina, desintegrantes tales como almidón de papa o povidona reticulada (PVPP) y lubricantes tales como ácido esteárico o estearato de magnesio.

Ejemplos de excipientes adecuados para las cápsulas de gelatina blandas son aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos etc.

Ejemplos de excipientes adecuados para producir las soluciones y jarabes son agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa etc.

Para la administración rectal, se pueden formular los compuestos en formas farmacéuticas sólidas y líquidas tales como, por ejemplo, supositorios. Ejemplos de excipientes adecuados para supositorios son aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, etc.

Para administración parenteral, se pueden formular los compuestos como una dosificación inyectable del ingrediente activo en un líquido o suspensión. Las preparaciones de manera usual comprenden un disolvente estéril tolerado fisiológicamente que pueden comprender una emulsión de agua en aceite, con o sin tensoactivo, y otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Los aceites que se pueden utilizar para tales preparaciones son parafinas y triglicéridos de origen vegetal, animal o sintético, tal como, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soya y aceite mineral. Las soluciones que se pueden inyectar comprenden generalmente portadores líquidos tales como, preferiblemente, agua, solución salina, dextrosa o soluciones de azúcar relacionadas, etanol y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol.

Se pueden administrar las sustancias como un sistema de parche transdérmico, como una inyección de depósito o implante si la formulación hace suministro sostenido del posible ingrediente activo. Se puede comprimir la sustancia activa como gránulos o para cilindros delgados y se puede administrar subcutáneamente o intramuscularmente como un implante o inyección de depósito.

Los productos farmacéuticos también pueden en adición comprender conservantes, solubilizantes, sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizadores, agentes de humectación, emulsificadores, edulcolorantes, colorantes, agentes de aromatización, sales para cambiar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Ellos también pueden comprender otras sustancias terapéuticamente muy valiosas.

Los compuestos de la invención descritos aquí permiten los siguientes métodos de uso:

-como combinación terapéutica en la forma de un producto o de un equipo

se compone de componentes individuales que consisten de un compuesto descrito aquí, en

forma libre o como sal farmacéuticamente útil, y por lo menos una forma farmacéutica cuyo

ingrediente activo tiene una presión arterial mas baja, un efecto inotrópico, antidiabético, que

14 reduce la obesidad o que reduce lípido, que se puede utilizar ya sea en forma simultánea o secuencialmente. El producto y el equipo pueden comprender instrucciones para uso. -como método para uso combinado, tal como, por ejemplo, en sucesión simultánea o secuencial, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito aquí, en forma libre o en sal farmacéuticamente útil, y de un segundo ingrediente activo con una presión arterial mas baja, un efecto inotrópico, antidiabético, que reduce la obesidad o que reduce lípido. Se pueden utilizar los compuestos descritos aquí y sus sales farmacéuticamente útiles en combinación con

(i) uno o más ingrediente activos que reducen la presión arterial, como tal por

ejemplo: -inhibidores de renina tales como aliskiren, SPP635, SPP676, MK8141; -bloqueadores del receptor de angiotensina II tales como candesartán,

irbesartán, olmesartán, losartán, valsartán, telmisartán etc.; -inhibidores de ACE tales como quinaprilo, ramiprilo, trandolaprilo, lisinoprilo, captopril, enalapril etc.;

-antagonistas de calcio tales como nifedipina, nicardipina, verapamilo, isradipina, nimodipina, amlodipina, felodipina, nisoldipina, diltiazem, fendilina, flunarizina, perhexilina, gallopamilo etc.;

-diuréticos tales como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazolamida, amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido etacrínico, furosemida, indacrinona, metolazona, triamtereno, clortalidona, etc.;

-bloqueadores del receptor de aldosterona tales como espironolactona, eplerenona, canrenoata; -bloqueadores del receptor de endotelina tales como bosentan, darusentan,

ambrisentan, sitaxentan; -inhibidores de fosfodiesterasa tales como amrinona, sildenafilo; -vasodilatadores directos tales como dihidralazina, minoxidilo, pinacidilo,

diazóxido, nitroprussida, flosequinan etc.;

-bloqueadores de α-y β-receptor tales como fentolamina, fenoxibenzamina, prazosin, doxazosin, terazosin, carvedilol, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol etc.;

-inhibidores de endopeptidasa neutros (NEP) tales como candoxatrilo, sinorfan, SCH34826 y SCH42495; -simpatolíticos tales como metildopa, clonidina, guanabenz, reserpina

(ii) uno o más agentes que tienen actividad inotrópica, como tal por ejemplo: -glucosidas cardiacas tales como digoxin; -estimuladores de β-receptor tales como dobutamina; -hormona tiroide tal como tiroxina

(iii) uno o más agentes que tienen actividad antidiabética, como tal por ejemplo:

-insulinas tales como insulina aspart, insulina humana, insulina lispro, insulina glargina y adicionalmente derivados y combinaciones de insulina que tienen larga, media y rápida duración

-sensibilizadores de insulina tales como rosiglitazona, pioglitazona;

-sulfonilureas tales como glimepirida, clorpropamida, glipizida, gluburida

etc.;

-

biguanidas tales como metformin;

-

inhibidores de glucosidasa tales como acarbosa, miglitol, voglibosa;

-

meglitinidas tales como repaglinida, nateglinida, mitiglinida;

-

inhibidores de dipeptidil peptidasa IV tales como sitagliptina, vildagliptina,

alogliptina, denagliptina, saxagliptina etc. -análogos de GLP-1 tales como exenatida, liraglutida, albugutida

(iv)

uno o más ingredientes que reducen la obesidad, como tal por ejemplo: -inhibidores de lipasa tales como orlistat; -supresores del apetito tales como sibutramina, fentermina;

(v)

uno o más ingredientes que reducen lípidos, tales como, por ejemplo, -inhibidores de reductasa HMG-CoA tales como lovastatina, fluvastatina,

pravastatina, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina etc.; -derivados de fibrato tales como fenofibrato, gemfibrozilo etc.; -ingrediente activos que unen ácido biliar tales como colestipol,

colestiramina, colesevelam; -inhibidores de absorción de colesterol tales como ezetimiba; -ácido nicotínico tal como niacina

y otros agentes que son adecuados para el tratamiento de presión arterial alta, falla cardiaca o trastornos vasculares asociados con diabetes y trastornos renales, tales como falla renal aguda o crónica, en humanos y animales. Se pueden utilizar tales combinaciones en forma separada o en productos que comprenden una pluralidad de componentes.

Los compuestos descritos aquí y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar adicionalmente en combinación con

(i)

un sistema de prueba diagnóstico que permite la determinación cuantitativa del nivel de aldosterona en plasma (PAC, concentración de aldosterona en plasma)

(ii)

un sistema de prueba diagnóstico que permite la determinación cuantitativa del nivel de renina en plasma (PRC, concentración de renina en plasma)

(iii) un sistema de prueba diagnóstico que permite la determinación cuantitativa de la actividad de renina en plasma (PRA, actividad de renina en plasma)

(iv)

un sistema de prueba diagnóstico que permite la determinación cuantitativa de el nivel de aldosterona/ renina en plasma (ARC, concentración de aldosterona renina)

(v)

un sistema de prueba diagnóstico que permite la determinación cuantitativa de la actividad de aldosterona /renina en plasma (ARR, relación de la actividad de aldosterona a renina)

(vi)

un sistema de prueba diagnóstico que permite la determinación cuantitativa del nivel de cortisol en plasma (PCC, concentración de cortisol en plasma) Se pueden utilizar tales combinaciones de diagnóstico -terapia en forma separada o en

productos que comprenden una pluralidad de componentes. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Todas las temperaturas se establecen

en ° C Celsius, las presiones en mbar. A menos que se mencione de otra forma, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente. La abreviatura “Rf = xx(A)” significa por ejemplo que el Rf se encuentra en el sistema disolvente A para tener el valor xx. La proporción de estos disolventes con otros siempre se establece en fracciones por volumen. Los nombres químicos de los productos finales e intermedios se generan con la ayuda del programa AutoNom 2000 (Nomenclatura Automática). Los nombres químicos de los compuestos espiro se generan con la ayuda del programa ACD/Name V11.0 de ACD/Labs.

Gradientes HPLC en columna Hypersil BDS C-18 (5 µM): 4 x 125 mm:

Gradiente I: 90% de agua*/10% de acetonitrilo* a 0% de agua*/100% de acetonitrilo* en 5 minutos + 2.5 minutos (1.5 ml/min)

Gradiente II: 99% de agua*/1% de acetonitrilo* a 0% de agua*/100% de acetonitrilo* en 10 minutos + 2 minutos (1.5 ml/min)

Gradiente III: 99% de agua*/1% de acetonitrilo* a 0% de agua*/100% de acetonitrilo* en 10 minutos + 2 minutos (1.0 ml/min)

Gradientes HPLC en columna Synergi 4 µM POLAR-RP 80A: 4.60 x 100 m: Gradiente III: 90% de agua*/10% de acetonitrilo* a 0% de agua*/100% de acetonitrilo* en 5 minutos + 2.5 minutos (1.5 ml/min)

* contiene 0.1% de ácido trifluoroacético Las abreviaturas utilizadas son como sigue:

Rf relación de la distancia viajada por una sustancia con la distancia del eluyente del punto de partida en la cromatografía de capa fina

Rt

tiempo de retención de una sustancia en HPLC (en minutos)

p.f.

punto de fusión (temperatura)

Ejemplo 1:

6’,7’-Dihidro-3H,5’H-espiro [2-benzofuran-1,8’-imidazo [1,5-a] piridina] -5-carbonitrilo

Una mezcla de 1.93 mmol de 5-bromo-6’,7’-dihidro-3H,5’H-espiro [2-benzofuran-1,8’imidazo [1,5-a] piridina] y 9.63 mmol de cianuro de cobre (I) en 10 ml de N-metilpirrolidona se calienta a 150° C durante 72 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en una mezcla de 25% de amoniaco acuoso y acetato de etilo. La mezcla se agita vigorosamente durante 15 minutos y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo y los orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash (SiO2 60F) seguido por cristalización a partir de éter de dietilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige. Rf = 0.15 (diclorometano-amoniaco 2 M en etanol 97:3); Rt = 4.66 (gradiente II).

Se preparan los materiales de partida como sigue: a) 5-Bromo-6’,7’-dihidro-3H,5’H-espiro [2-benzofuran-1,8’-imidazo [1,5-a] piridinal Una solución de 0.43 mmol de 8-(4-bromo-2-hidroximetil-fenil) -5,6,7,8-tertrahidro

imidazo [1,5-a] piridin-8-ol en 2.8 ml de HCl acuoso 1 N se calienta a 100° C durante 1.5 h. La solución se enfría a temperatura ambiente y se vierte en solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La mezcla se extrae con acetato de etilo éter de terc-butil-metilo. Los orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. Se obtiene el compuesto del título como aceite marrón y se utilizan para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rf = 0.15 (tolueno-metanol 85:15); Rt = 5.69 (gradiente II).

b) 8-(4-Bromo-2-hidroximetil -fenil) -5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5-a] piridin-8-ol

Una solución de 6.55 mmol de (5-bromo-2-yodo-benciloxi) -terc-butil-dimetil -silano en 20 ml de tetrahidrofurano se enfría a -20° C. Se agrega 6.55 mmol de una solución de cloruro de isopropilmagnesio (2M en tetrahidrofurano) en forma de gotas y se continúa la agitación durante 1 h a -20° C. Una solución de 4.37 mmol de 6,7-dihidro-5H-imidazo [1,5-a] piridin-8-ona [426219-51-4] en 40 ml de tetrahidrofurano se agrega en forma de gotas y la mezcla de reacción se agita durante 40 minutos a -20° C. La mezcla de reacción se vierte en una mezcla de HCl acuoso 0.1 N y diclorometano y las capas se separan. La capa acuosa se hace básica con bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. Se obtiene el compuesto del título como una espuma blanca y se utilizan para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rt = 4.61 (gradiente II).

c) (5-Bromo-2-yodo-benciloxi) -terc-butil-dimetil-silano

Una solución de 9.59 mmol (5-bromo -2-yodo-fenil) -metanol [199786-58-8] en 10 ml de N,N-dimetilformamida se agrega a temperatura ambiente en forma de gotas a una mezcla de 11.5 mmol de hidruro de sodio (60% en parafina) en 20 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se agregan 10.6 mmol de terc-butil-dimetil-cloro silano y 1.00 mmol de yoduro de potasio y la mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se apaga con agua y se extrae con tolueno. Los orgánicos combinados se lavan con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida., El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash (SiO2 60F) para proporcionar el compuesto del título como aceite incoloro. Rf = 0.35 (diclorometano); Rt = 11.31 (gradiente II).

Ejemplo 2:

5’,6’-Dihidro-3H-espiro [2-benzofuran-1,7’-pirrolo [1,2-c] imidazol] -5-carbonitrilo

A una solución desgasificada de 31.2 mmol de 5-bromo-5’,6’-dihidro-3H-espiro [2benzofuran-1,7’-pirrolo [1,2-c] imidazol]] en 90 ml de N,N-dimetilformamida se agregan 62.4 mmol de cianuro de zinc (II) y 1.25 mmol de [1,1’-bis (difenilfosfino) ferroceno] -dicloro paladio. La mezcla se calienta a 120° C durante 16 h. La mezcla se vierte en agua helada y se extrae con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash (SiO2 60F) seguido por cristalización a partir de éter de dietilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige. Rf = 0.33 (diclorometano-amoniaco 2 M en etanol 95: 5); Rt = 4.62 (gradiente II).

Se prepara el material de partida como sigue:

a) 5-Bromo-5’,6’-dihidro -3H-espiro [2-benzofuran-1,7’-pirrolo [1,2-c] imidazol]]

Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento escrito en el ejemplos 1 a y 1b partiendo de 5,6-dihidro-5H-pirrolo [1,2-c] imidazol-7-ona [426219-43-4] y (5-bromo-2-yodobenciloxi) -terc-butil-dimetil-silano (ejemplo 1 c). Espuma blanca; Rt = 4.62 (gradiente II).

Ejemplo 3:

3-Oxo-5’,6’-dihidro-3H-espiro [2-benzofuran-1,7’-pirrolo [1,2-c] imidazol] -5-carbonitrilo

Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito por el ejemplo 2 partiendo de 5-bromo-5’, 6’-dihidro-3H-espiro [2-benzofuran-1,7’-pirrolo [1,2-c] imidazol] -3-ona . Espuma blanca; Rf = 0.07 (diclorometano-amoniaco 2 M en etanol 96:4); Rt = 3.79 (gradiente II).

Se prepara el material de partida como sigue:

a) 5-Bromo-5’,6’-dihidro-3H-espiro [2-benzofuran-1,7’-pirrolo [1,2-c] imidazol] -3-ona

A una solución de 2.27 mmol de espiro [(5’-bromo-1’,3’-dihidro-isobenzofuran) -1’,7-(6,7dihidro-5H-pirrolo [1,2-c] imidazol)] (ejemplo 2a) en 50 ml de diclorometano se agrega una mezcla de polvo muy fino de 3.0 g de dióxido de manganeso (IV) y 1.0 g de permanganato de potasio. La mezcla de reacción se agita durante 60 h a temperatura ambiente y se filtra Hyflo. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash (SiO2 60F) para proporcionar el compuesto del título como espuma blanca. Rf = 0.25 (diclorometanoamoniaco 2 M en Etanol 97:3); Rt = 4.90 (gradiente II).

Ejemplo 4:

18 6’,7’-Dihidro-3H,5’H-espiro [2-benzofuran-1,8’-imidazo [1,5-a] piridina] -6-carbonitrilo Un frasco Supelco de 22 ml bajo Argon se carga con 0.231 mmol de tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (Pd2 (dba)3) y 0.463 mmol de 1,1’-bis (difenil-fosfino) ferroceno (dppf). Se agrega 5 ml de N,N-dimetil acetamida seca y la solución oscura se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregan sucesivamente 1.388 mmol de cianuro de zinc, y luego una solución de 2.313 mmol de 6-cloro-6’,7’-dihidro -3H,5’H-espiro [2-benzofuran-1,8’-imidazo [1,5-a] piridina] en 2.5 ml de N,N-dimetil acetamida seca. La mezcla de reacción se desgasifica brevemente, se coloca bajo una atmósfera de Argón luego se coloca directamente en un baño de aceite precalentado a 80° C. La mezcla marrón oscura luego se agita durante 15 horas a 140° C. Si no se completa la conversión (se revisa mediante HPLC), se agrega una solución fresca de Pd2(dba)3 y dppf en N,N-dimetil acetamida, agitada previamente a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se continúa la agitación a 140° C hasta que no se detecta más material de partida. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se evapora hasta secado. El residuo se diluye con 30 ml de diclorometano y 100 ml de éter de terc-butil-metilo y se lava con HCl 2N acuoso (2 x 50 ml). Las bases acuosas combinadas se hacen básicas con 75 ml de NaOH acuoso 4N y se extrae con diclorometano (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash (SiO2 60F) para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige. Rf = 0.13 (EtOAcmetanol 10:1); Rt = 2.59 (gradiente I). Se preparan los materiales de partida como sigue: a) 6-Cloro-6’,7’-dihidro -3H,5’H-espiro [2-benzofuran-1,8’-imidazo [1,5-a] piridina] Una suspensión de 2.672 mmol de 8-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -5-clorofenil] 5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,5-a] piridin-8-ol en 40 ml de HCl acuoso 1 N se agita a 95° C durante 40 horas, luego se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se hace básica a pH 12 mediante adición en forma de gotas de solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa, y luego se extrae con diclorometano (3 x 140 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash (SiO2 60F) para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige. Rf = 0.14 (EtOAcmetanol 10:1); Rt = 3.04 (gradiente I). b) 8-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil) -5-cloro-fenil] -5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [1,5a] piridin-8-ol Una solución de 7.272 mmol de terc-butilitio (1.7 M en pentano) se agrega en forma de gotas a una solución de 7.272 mmol de terc-butil-(4-cloro-2-yodo-benciloxi) -dimetil-silano en 27 ml de éter de dietilo seco a -78° C bajo atmósfera de argón. La solución túrbida se agita a -78° C durante 1 minuto, luego se agrega una solución de 3.636 mmol de 6,7-dihidro-5H-imidazo [1,5-a] piridin-8ona [426219-51-4] en 12 ml de tetrahidrofurano seco en forma de gotas. Después de 5 minutos de agitación a -78° C, la reacción se apaga con la adición de 20 ml de solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa y 20 ml de agua. Luego se agrega 80 ml de diclorometano y la mezcla se calienta a temperatura ambiente. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con diclorometano (2 x 80 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía flash (SiO2 60F) para proporcionar el producto del título como un sólido blanco. Rf = 0.14 (EtOAc-metanol = 10:1); Rt = 4.74 (gradiente I). c) terc-Butil-(4-cloro-2-yodo-benciloxi) -dimetil-silano

19 Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito por el ejemplo 1 c partiendo de (4-cloro-2-yodo-fenil) -metanol [244104-55-0]. Aceite incoloro. Rf = 0.78 (EtOAcheptano = 1:19); Rt = 7.17 (gradiente I). Se preparan los siguientes compuestos 5 a 22 en una manera análoga a los procesos descritos en el Ejemplo 4. Ejemplo 5: 3’,4’,6,7-Tetrahidro-5H-espiro [imidazo [1,5-a] piridina-8,1’-isocromeno] -7’-carbonitrilo utilizando 2-(4-cloro-2-yodo-fenil) -etanol en lugar de (4-cloro-2-yodo-fenil) -metanol [244104-550] en la etapa c. Sólido beige. Rf = 0.11 (EtOAc-metanol 10:1); Rt = 2.84 (gradiente I). Se preparan los materiales de partida como sigue: a) 2-(4-Cloro-2-yodo -fenil) -etanol Una solución de 52.73 mmol de complejo de borano tetrahidrofurano (1 N en tetrahidrofurano) se agrega en forma de gotas a una solución agitada de 21.09 mmol de ácido (4-cloro -2-yodo-fenil) –acético en 150 ml de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora luego se agregan cuidadosamente 20 ml de metanol. La mezcla se somete a reflujo a 60° C durante 45 minutos, y luego se evapora hasta secado. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash (SiO2 60F) para proporcionar el producto del título como un sólido amarillento. Rf = 0.13 (EtOAc-heptano = 1:4); Rt = 4.27 (gradiente I). b) ácido (4-Cloro-2-yodo-fenil) -acético Una mezcla de 16.05 mmol de (4-cloro-2-yodo-fenil) -acetonitrilo [882689-31-8] en 50 ml de tetrahidrofurano, 50 ml de etanol y 50 ml de NaOH acuoso 2N se agita a 80° C durante 45 horas luego se evaporan los disolventes orgánicos. La fase acuosa restante se hace básica con HCl acuosa 4N y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. Se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco y se utilizan para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rt = 4.06 (gradiente I). Ejemplo 6: 3’,4’,6,7-Tetrahidro-5H-espiro [imidazo [1,5-a] piridina-8,1’-isocromeno] -6’-carbonitrilo utilizando 2-(5-bromo-2-yodo-fenil) -etanol en lugar de (4-cloro-2-yodo-fenil) -metanol [24410455-0] en la etapa c. Sólido beige. Rf = 0.12 (EtOAc-metanol 10:1); Rt = 2.81 (gradiente I). Se prepara el material de partida como sigue: a) 2-(5-Bromo-2-yodo-fenil) -etanol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito por el ejemplo 5a partiendo de ácido (5-bromo-2-yodo-fenil) –acético [702641-01-8]. Cristales amarillentos. Rf = 0.22 (EtOAc-heptano = 1:4); Rt = 4.31 (gradiente I). Ejemplo 7: 5’,6’-Dihidro-3H-espiro [2-benzofuran-1,7’-pirrolo [1,2-c] imidazol] -6-carbonitrilo utilizando (4-cloro-2-yodofenil) -metanol [244104-55-0] en lugar de (4-cloro-2-yodo-fenil) -metanol [244104-55-0] en la etapa c y 5,6-dihidro-5H-pirrolo [1,2-c] imidazol-7-ona [426219-43-4] en lugar de 6,7-dihidro -5H-imidazo [1,5-a] piridin-8-ona [426219-51-4] en la etapa b. Sólido beige. Rf = 0.11 (EtOAc-metanol 10:1); Rt = 2.41 (gradiente I). Ejemplo 8: 3,4,5’,6’-Tetrahidrospiro[isocromeno-1,7’-pirrolo[1,2-climidazol] -6-carbonitrilo utilizando 2-(5-bromo-2-yodo-fenil) -etanol (ejemplo 6a) en lugar de (4-cloro-2-yodo-fenil) -metanol [24410455-0] en la etapa c y 5,6-dihidro-5H-pirrolo [1,2-c] imidazol-7-ona [426219-43-4] en lugar de 6,7

dihidro-5H-imidazo [1,5-a] piridin-8-ona [426219-51-4] en la etapa b. Sólido beige, Rf = 0.14

(CH2Cl2-NH3 (2M en etanol) 95:5); Rt = 4.93 (gradiente III).

Ejemplo 9:

3,4,5’,6’-Tetrahidroespiro [isocromeno-1,7’-pirrolo [1,2-c] imidazol] -7-carbonitrilo utilizando 2-(4-cloro-2-yodo-fenil) -etanol (ejemplo 5a) en lugar de (4-cloro-2-yodo-fenil) -metanol [244104-55-0] en la etapa c y 5,6-dihidro-5H-pirrolo [1,2-c] imidazol-7-ona [426219-43-4] en lugar de 6,7-dihidro-5H-imidazo [1,5-a] piridin-8-ona [426219-51-4] en la etapa b. Sólido Braun, Rf = 0.20 (CH2Cl2-NH3 (2M en etanol) 95:5); Rt = 4.96 (gradiente III).

Ejemplo 10:

7’-Fluoro-3’,4’,6,7-tetrahidro-5H-espiro [imidazo [1,5-a] piridina-8,1’-isocromeno] -6’carbonitrilo utilizando 2-(2-bromo-5-cloro-4-fluoro-fenil) -etanol (ejemplo 5a) en lugar de (4-cloro-2yodo-fenil) -metanol [244104-55-0] en la etapa c.

Se preparan los materiales de partida como sigue:

a) 2-(2-Bromo-5-cloro-4-fluoro-fenil) -etanol

Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito por el ejemplo 5a partiendo de ácido (2-bromo-5-cloro-4-fluoro-fenil) –acético y se identifica con base en el valor Rf.

b) ácido (2-Bromo-5-cloro-4-fluoro-fenil) -acético

Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito por el ejemplo 5b partiendo de (2-bromo-5-cloro-4-fluoro-fenil) -acetonitrilo y se identifica con base en el valor Rf.

c) (2-Bromo-5-cloro -4-fluoro-fenil) -acetonitrilo

Una mezcla de 1 mmol de 1-bromo-2-bromometil -4-cloro-5 -fluoro-benceno y 4 mmol de cianuro de sodio en 3 ml de N,N-dimetilformamida seca se agita a temperatura ambiente hasta que se observa conversión completa. La mezcla de reacción se apaga mediante la adición de agua y la mezcla se extrae con éter de terc-butil-metilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash (SiO2 60F) para proporcionar el compuesto del título que se identifica con base en el valor Rf.

d) 1-Bromo-2-bromometil-4-cloro -5-fluoro-benceno

Una solución de 75 mmol de 1-bromo-4-cloro-5-fluoro-2-metil-benceno, 75 mmol de 1bromo-pirrolidina -2,5-diona y 0.74 mmol de peróxido de benzoilo en 100 ml de tetracloruro de carbono se calienta a reflujo durante 15 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se divide en partes entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, y luego con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash (SiO2 60F) para proporcionar el compuesto del título que se identifica con base en el valor Rf.

e) 1-Bromo-4-cloro-5-fluoro-2-metil-benceno

Se agregan 1.25 mol de 5-bromo-2-cloro-4-metil-fenilamina a 750 ml de HCl acuoso saturado y la mezcla se agita a 80° C hasta formación de una suspensión homogénea, luego la mezcla se enfría a 0° C y una solución de 1.38 mmol de nitrito de sodio en 330 ml de agua se agrega en forma de gotas durante 1 hora. La mezcla se agita durante unos 20 minutos adicionales y luego se agrega una solución de 700 ml de ácido fluorobórico (preparado al disolver 264 g de ácido bórico en 744 ml de 40% de ácido fluorhídrico acuoso). Después de 30 minutos de agitación, el fluoroborato separado se filtra, se lava sucesivamente con pequeñas cantidades de solución de ácido fluorobórico, etanol y agua, y se seca en vacío. La descomposición térmica del fluoroborato se lleva a cabo en un matraz a 130-170° C. El destilado se divide en partes entre agua y éter de dietilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con 10% de NaOH acuoso, HCl acuoso 3N y agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash (SiO2 60F) para proporcionar el compuesto del título que se identifica con base en el valor Rf.

f) 5-Bromo-2-cloro-4-metil-fenilamina

En un autoclave, una mezcla de 253 mmol de 1-bromo-4-cloro -2-metil-5-nitro-benceno [10289-13-1], 2 g de níquel Raney (60% acuoso) y 1.5 g de acetato de formamidina en 102 ml de metanol se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (presión 12 bars) a 80° C durante 1 hora. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se evapora. El residuo se divide en partes entre solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa y éter de terc-butil-metilo. La fase acuosa se extrae con éter de terc-butil-metilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash (SiO2 60F) para proporcionar el compuesto del título que se identifica con base en el valor Rf.

Ejemplo 11:

6-Fluoro-6’,7’-dihidro-3H,5’H-espiro [2-benzofuran-1,8’-imidazo [1,5-a] piridina] -5carbonitrilo utilizando (2-bromo-5-cloro-4-fluoro-fenil) -metanol en lugar de (4-cloro-2-yodofenil) metanol [244104-55-0] en la etapa c.

Se prepara el material de partida como sigue:

a) (2-Bromo-5-cloro-4-fluoro -fenil) -metanol

Una solución de 227 mmol de 1-bromo-2-bromometil-4-cloro-5-fluoro-benceno (ejemplo 10d) en 300 ml de ácido acético glacial que contiene 495 mmol de acetato de potasio se calienta a reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentra y luego se divide en partes entre agua y éter de dietilo. Después de extracciones repetidas con éter de dietilo, las capas orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con solución de bicarbonato de sodio saturada y agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentra. El acetato crudo se disuelve en 200 ml de metanol y se trata lentamente con una solución de KOH metabólica (33.4 g en 100 ml). La mezcla de reacción se agita durante 35 minutos a temperatura ambiente, luego se neutraliza con ácido acético y se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide en partes entre agua y éter de dietilo. La concentración de la fase orgánica proporciona el compuesto del título crudo que se purifica mediante cromatografía flash (SiO2 60F) para proporcionar el compuesto del título que se identifica con base en el valor Rf.

Ejemplo 12:

5’,6’-Dihidro-3H-espiro [2-benzofuran-1,7’-pirrolo [1,2-c] imidazol] -5,6-dicarbonitrilo utilizando (2-bromo-4,5-dicloro-fenil) -metanol en lugar de (4-cloro-2-yodofenil) -metanol [24410455-0] en la etapa c y 5,6-dihidro-5H pirrolo [1,2-c] imidazol-7-ona [426219-43-4].

Se prepara el material de partida como sigue:

a) (2-Bromo-4,5-dicloro-fenil) -metanol

Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito por el ejemplo 5a partiendo de ácido 2-bromo-4,5-dicloro-benzoico [93361-95-6] y se identifica con base en el valor Rf.

Ejemplo 13:

6-Fluoro-5’,6’-dihidro -3H-espiro [2-benzofuran-1,7’-pirrolo [1,2-c] imidazol] -5carbonitrilo utilizando (2-bromo-5-cloro-4-fluoro-fenil) -metanol (ejemplo 11a) en lugar de (4-cloro2-yodo-fenil) -metanol [244104-55-0] en la etapa c y 5,6-dihidro-5H-pirrolo [1,2-c] imidazol-7-ona [426219-43-4] en lugar de 6,7-dihidro-5H-imidazo [1,5-a] piridin-8-ona [426219-51-4] en la etapa b.

Ejemplo 14:

22 7-Fluoro-3,4,5’,6’-tetrahidrospiro [isocromeno-1,7’-pirrolo [1,2-c] imidazol] -6-carbonitrilo utilizando 2-(2-bromo-5-cloro-4-fluoro-fenil) -etanol (ejemplo 10a) en lugar de (4-cloro-2-yodofenil) -metanol [244104-55-0] en la etapa c y 5,6-dihidro-5H-pirrolo [1,2-c] imidazol-7-ona [42621943-4] en lugar de 6,7-dihidro-5H-imidazo [1,5-a] piridin-8-ona [426219-51-4] en la etapa b. Ejemplo 15: 6-Fluoro-3,4,5’,6’-tetrahidroespiro [isocromeno-1,7’-pirrolo [1,2-c] imidazol] -7-carbonitrilo utilizando 2-(2-bromo-4-cloro -5-fluoro-fenil) -etanol en lugar de (4-cloro-2-yodofenil) -metanol [244104-55-0] en la etapa c y 5,6-dihidro-5H-pirrolo [1,2-c] imidazol-7-ona [426219-43-4] en lugar de 6,7-dihidro-5H-imidazo [1,5-a] piridin-8-ona [426219-51-4] en la etapa b. Se preparan los materiales de partida como sigue: a) 2-(2-Bromo-4-cloro-5-fluoro-fenil) -etanol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito por el ejemplo 5a partiendo de ácido (2-bromo-4-cloro-5-fluoro-fenil) –acético y se identifica con base en el valor Rf. b) ácido (2-Bromo-4-cloro-5-fluoro-fenil) -acético Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito por el ejemplo 5b partiendo de 2-bromo-4-cloro-5-fluoro-fenil) -acetonitrilo y se identifica con base en el valor Rf. c) (2-Bromo-4-cloro-5-fluoro-fenil) -acetonitrilo Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito por el ejemplo 10c partiendo de 1-bromo-2-bromometil -5-cloro-4-fluoro-benceno y se identifica con base en el valor Rf. d) 1-Bromo-2-bromometil-5-cloro-4 -fluoro-benceno Se agrega 0.55 mmol de tribromuro de fósforo en forma de gotas a una solución de 1 mmol de (2-Bromo-4-cloro-5-fluorofenil) -metanol en 40 ml de diclorometano. La solución de reacción problema se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluye con 100 ml de éter de dietilo y se decanta. El sobrenadante se lava con 10 ml de solución de bicarbonato de sodio 2N, 20 ml de agua y 20 ml de solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida a 28° C para proporcionar el compuesto del título que se identifica con base en el valor Rf. e) (2-Bromo-4-cloro-5-fluoro -fenil) -metanol Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito por el ejemplo 5a partiendo de 2-bromo -4-cloro-5-fluoro-benzaldehído y se identifica con base en el valor Rf. f) 2-Bromo-4-cloro-5-fluoro -benzaldehído Una solución de 1 mmol de n-butilitio (1 N en hexano) se agrega en forma de gotas a una solución de 1 mmol de 1-bromo-5-cloro-4-fluoro-2-yodo-benceno en 20 ml de tetrahidrofurano se enfría a -78° C. Después de la adición, se agrega 1.1 mmol de N,N-dimetilformamida y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente. Se agregan 100 ml de éter de terc-butilmetilo luego 20 ml de agua. La fase orgánica se separa, se lava con 20 ml de solución salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash (SiO2 60F) para proporcionar el compuesto del título que se identifica con base en el valor Rf. g) 1-Bromo-5-cloro-4-fluoro -2-yodo-benceno Se disuelve 99 mmol de 2-bromo-4-cloro-5-fluoro -fenilamina [120694-11-3] en 700 ml de agua y 100 ml de ácido sulfúrico concentrado. La solución se enfría a 0° C y se agrega 109 mmol de nitrito de sodio disuelta en 30 ml de agua. La mezcla se agita durante 1 hora a 5-10° C luego se agrega una solución de 130 mmol de yoduro de potasio en 100 ml de agua lentamente mientras que la mezcla se agita vigorosamente. Después de la adición, la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente. Se agrega acetato de etilo y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3x). Las

fases orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con NaOH1 N, tiosulfato de sodio 1 N, HCl 1N, solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y solución salina, luego se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash (SiO2 60F) para proporcionar el compuesto del título que se identifica con base en el valor Rf.

Ejemplo 16:

5-Fluoro -5’,6’-dihidro-3H-espiro [2-benzofuran-1,7’-pirrolo [1,2-c] imidazol] -6carbonitrilo utilizando (2-bromo-4-cloro-5-fluoro-fenil) -metanol (ejemplo 15e) en lugar de (4-cloro2-yodo-fenil) -metanol [244104-55-0] en la etapa c y 5,6-dihidro -5H-pirrolo [1,2-c] imidazol-7-ona [426219-43-4] en lugar de 6,7-dihidro -5H-imidazo [1,5-a] piridin-8-ona [426219-51-4] en la etapa b.

Ejemplo 17:

6’-Fluoro-3’,4’,6,7-tetrahidro-5H-espiro [imidazo [1,5-a] piridina-8,1’-isocromeno] -7’carbonitrilo utilizando 2-(2-bromo-4-cloro-5-fluoro -fenil) -etanol (ejemplo 15a) en lugar de (4-cloro -2-yodo-fenil) -metanol [244104-55-0] en la etapa c.

Ejemplo 18:

5-Fluoro-6’,7’-dihidro-3H,5’H-espiro [2-benzofuran-1,8’-imidazo [1,5-a] piridina] -6carbonitrilo utilizando (2-bromo-4-cloro-5-fluoro -fenil) -metanol (ejemplo 15e) en lugar de (4-cloro -2-yodo -fenil) -metanol [244104-55-0] en la etapa c.

Ejemplo 19:

5,6-Difluoro-5’,6’-dihidro-3H-espiro [2-benzofuran-1,7’-pirrolo [1,2-c] imidazol] utilizando (2-bromo-4,5-difluoro-fenil) -metanol [476620-55-0] en lugar de (4-cloro-2-yodo-fenil) metanol [244104-55-0] en la etapa c y 5,6-dihidro-5H-pirrolo [1,2-c] imidazol-7-ona [426219-43-4] en lugar de 6,7-dihidro-5H-imidazo [1,5-a] piridin-8-ona [426219-51-4] en la etapa b.

Ejemplo 20:

6’,7’-Difluoro-3’,4’,6,7 -tetrahidro-5H-espiro [imidazo [1,5-a] piridina-8,1’-isocromeno] utilizando 2-(2-bromo-4,5-difluoro -fenil) -etanol en lugar de (4-cloro-2-yodofenil) -metanol [244104-55-0] en la etapa c.

Se preparan los materiales de partida como sigue:

a) 2-(2-Bromo-4,5-difluoro-fenil) -etanol

Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito por el ejemplo 5a partiendo de ácido (2-bromo-4,5-difluoro-fenil) –acético y se identifica con base en el valor Rf.

b) ácido (2-Bromo -4,5-difluoro -fenil) -acético

Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito por el ejemplo 5b partiendo de (2-bromo-4,5-difluoro -fenil) -acetonitrilo y se identifica con base en el valor Rf.

c) (2-Bromo-4,5 -difluoro-fenil) -acetonitrilo

Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito por el ejemplo 10c partiendo de 1-bromo-2-bromometil-4,5 -difluoro-benceno [647862-95-1] y se identifica con base en el valor Rf.

Ejemplo 21

5,6-Difluoro-6’,7’ -dihidro-3H, 5’H-espiro [2-benzofuran-1,8’-imidazo [1,5-a] piridinal utilizando (2-bromo-4,5 -difluoro-fenil) -metanol [476620-55-0] en lugar de (4-cloro-2-yodo-fenil) metanol [244104-55-0] en la etapa c.

Ejemplo 22

6,7-Difluoro-3,4,5’.6’-tetrahidroespiro [isocromeno-1,7’-pirrolo [1,2-c] imidazol] utilizando 2-(2-bromo -4,5-difluoro-fenil) -etanol (ejemplo 20a) en lugar de (4-cloro -2-yodo-fenil) -metanol

24 [244104-55-0] en la etapa c y 5,6-dihidro-5H-pirrolo [1,2-c] imidazol-7-ona [426219-43-4] en lugar

de 6,7-dihidro-5H-imidazo [1,5-a] piridin-8-ona [426219-51-4] en la etapa b. Ejemplo 23

(1S) o (1R) -5’,6’ -Dihidro-3H-espiro [2-benzofuran-1,7’-pirrolo [1,2-c] imidazol] -55 carbonitrilo El compuesto racémico 5’,6’-dihidro -3H-espiro [2-benzofuran-1,7’-pirrolo [1,2-c]

imidazol] -5-carbonitrilo (Ejemplo 2) se fracciona en los enantiómeros mediante HPLC preparativo quiral*. El compuesto del título se aísla como el enantiómero que se eluye en segundo lugar. Rt ** =

17.21 min.

10 * Método HPLC (preparativo): Columna: 250 x 30 mm CHIRALPAK® AD 20 µM

Fase móvil: CO2/ metanol 80:20

Índice de flujo: 240 ml/min

Detección: UV 230 nm

15 Temperatura: 25° C Presión: 150 bar ** HPLC método (analítico):

Columna: 250 x 4.6 mm CHIRALPAK® AD-H 5 µM Fase móvil: n-heptano /etanol/ etilenodiamina 60:40:0.1

20 Índice de flujo: 1 ml/min Detección: DAD 240 nm Temperatura: 25° C

Claims (10)

1. El compuesto de la fórmula general (I)

imagen1

5

en la que

Q es -C(R3)(R4) -o un enlace;

T es -C(R3)(R4)-;

R es hidrógeno o deuterio;

R1 es alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, amino, mono-o di-alquilamino C1-C8,

10

alquilcarbonilamino C0-C8, alquilcarbonilo C0-C8-alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono-o

di-alquilaminocarbonilo C1-C8, carboxilo, carboxialquilo C1-C4, halógeno, ciano,

metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, heterociclilo o

arilo, cuyos radicales pueden ser no sustituidos o sustituidos por 1 a 4 alquilo C1-C8,

alquilcarbonilo C0-C8, halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C0-C8

15

carbonilamino, alquilcarbonilo C0-C8 alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono-y di

alquilaminocarbonilo C1-C8, carboxi-alquilo C0-C4, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, arilo

o heterociclilo;

R2 es, si p no es 0, independientemente uno del otro, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo

C0-C8, amino, mono-y di-alquilamino C1-C8, alquilcarbonilamino C0-C8, alquilo C0-C8

20

carbonil-alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono-o di-alquilaminocarbonilo C1-C8, carboxilo,

carboxi-alquilo C1-C4, halógeno, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi,

alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, heterociclilo o arilo, cuyos radicales pueden ser no

sustituidos o sustituidos por 1 a 4 alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, halógeno, ciano, oxo,

trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilcarbonilamino C0-C8, alquilcarbonilo C0-C8

25

alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono-y di-alquilaminocarbonilo C1-C8, carboxi-alquilo C0

C4, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, arilo o heterociclilo;

R3 es, independientemente uno del otro: a) hidrógeno o alquilo C1-C8; o b) junto con

R4 oxo;

R4 es, independientemente uno del otro : a) hidrógeno o alquilo C1-C8; o b) junto

30

con R3 oxo;

n es un número 0, 1 o 2;

p es un número 0, 1 o 2;

o su sal, preferiblemente su sal farmacéuticamente útil.

2

El compuesto de la Reivindicación 1, caracterizado porque este ajusta a la fórmula general

35

(I’)

imagen1

las definiciones de los sustituyentes R, R1, R2, Q, T, n y p son como se específica para los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 1, que tiene una configuración específica en el átomo de carbono asimétrico etiquetado “*”, y cuyo compuesto muestra una actividad inhibidora de aromatasa por lo menos 10 veces más baja, preferiblemente 20 veces más baja que el compuesto de la fórmula (I’) con la configuración opuesta alrededor del átomo de carbono asimétrico etiquetado “*”.

3.

El compuesto de la Reivindicación 1 o 2, en donde R1 es alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0C8, halógeno, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilcarbonilamino C0-C8, alquilcarbonilo C0-C8-alquilamino C1-C8, carbamoilo, mono-y di-alquilaminocarbonilo C1-C8, carboxi-alquilo C0-C4, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8 o heterociclilo, preferiblemente acetilo, halógeno, ciano, metilsulfonilo o nitro.

4.

El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 es, si p no es 0, independientemente uno del otro, halógeno, ciano, metilsulfonilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, o alquilo C1-C8, preferiblemente halógeno, ciano, metilsulfonilo, nitro o alquilo C1-C8.

5- El compuesto de la Reivindicación 1 o 2, en donde n es un número 0 o 1.

6-El compuesto de la Reivindicación 1 o 2, en donde R1 es acetilo, halógeno, ciano, metilsulfonilo o nitro; y R2 es, si p no es 0, independientemente uno del otro, halógeno, ciano, metilsulfonilo, nitro o alquilo C1-C8.

7- El compuesto de la Reivindicación 1 o 2, en donde R1 es ciano o halógeno, o más preferiblemente ciano o fluoro.; R2 es, si p no es 0, ciano o halógeno; n es un número 0 o 1; y p es un número 0 o 1.

8.

El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal.

9.

Un compuesto de la fórmula general (I) o fórmula (I’) o una sal farmacéuticamente útil del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, para tratar los estados patológicos que son originados parcial o completamente por hiperaldosteronismo.

10.

Un compuesto de la fórmula general (I) o fórmula (I’) o una sal farmacéuticamente útil del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, para tratar hipopotasemia, hipertensión esencial, hipertensión secundaria, falla cardiaca congestiva, falla renal aguda y -en particular -crónica, reestenosis cardiovascular, inflamación, aterosclerosis, síndrome metabólico (síndrome X), adiposidad (obesidad), vasculitis, distensibilidad vascular, trombosis, hiperaldosteronismo primario y secundario, nefroesclerosis, nefropatía, retinopatía, infarto del miocardio, arritmias cardiacas, apoplejía, enfermedad coronaria, tono nervioso simpático o parasimpático inapropiado, formación de colágeno incrementada,

fibrosis, ascitis, cirrosis, apnea del sueño, cambios en el tejido vascular y coronario (remodelación) secundarios a alta presión arterial, disfunción endotelial, y edemas secundarios a cirrosis, nefrosis o falla cardiaca congestiva.

11.

Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o (I’) o una sal farmacéuticamente útil del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para tratar estados patológicos en un paciente que son originados parcial o completamente por hiperaldosteronismo.

12.

Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o (I’) o una sal farmacéuticamente útil del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para tratar hipopotasemia, hipertensión esencial, hipertensión secundaria, falla cardiaca congestiva, falla renal aguda y -en particular crónica, reestenosis cardiovascular, inflamación, aterosclerosis, síndrome metabólico (síndrome X), adiposidad (obesidad), vasculitis, distensibilidad vascular, trombosis, hiperaldosteronismo primario y secundario, nefroesclerosis, nefropatía, retinopatía, infarto del miocardio, arritmias cardiacas, apoplejía, enfermedad coronaria, tono nervioso simpático

o parasimpático inapropiado, formación de colágeno incrementada, fibrosis, ascitis, cirrosis, apnea del sueño, cambios en el tejido vascular y coronario (remodelación) secundarios a alta presión arterial, disfunción endotelial, y edemas secundarios a cirrosis, nefrosis o falla cardiaca congestiva en un paciente.

13. Producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula general (I) o fórmula (I’)

o una sal farmacéuticamente útil del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, y excipientes convencionales.

14. Combinación farmacéutica en la forma de un producto o equipo compuesto de componentes individuales que consisten a) de un compuesto de la fórmula general (I) o fórmula (I’) o una sal farmacéuticamente útil del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, y b) de por lo menos una forma farmacéutica cuyo ingrediente activo tiene un efecto que reduce la presión arterial, inotrópico, antidiabético, que reduce la obesidad o que reduce el lípido.