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ES2353843T3 - Poliarilcarboxamidas útiles como agentes de reducción de los lípidos. - Google Patents

Poliarilcarboxamidas útiles como agentes de reducción de los lípidos. Download PDF

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ES2353843T3
ES2353843T3 ES01978313T ES01978313T ES2353843T3 ES 2353843 T3 ES2353843 T3 ES 2353843T3 ES 01978313 T ES01978313 T ES 01978313T ES 01978313 T ES01978313 T ES 01978313T ES 2353843 T3 ES2353843 T3 ES 2353843T3
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ES
Spain
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10alkyl
mixture
dcm
mol
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ES01978313T
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Lieven Janssen Pharmaceutica N.V. Meerpoel
Peter W. M. Janssen Pharmaceutica N.V. ROEVENS
Leo J. J. Janssen Pharmaceutica N.V. BACKX
Louis J. E. Janssen Pharmaceutica N.V. V.D.VEKEN
Marcel Janssen Pharmaceutica N.V. Viellevoye
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Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Compuestos de poliarilcarboxamida de fórmula (I) los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquími-camente isómeras de los mismos, en donde- Z1 se selecciona de (CH2)n en donde n es 1 a 3, CH2CH2O y OCH2CH2; - Z2 es (CH2)m en donde m es 1 ó 2; - X1 representa O, CH2, CO, NH, CH2O, OCH2, CH2S, SCH2 o un enlace directo; - X2 y X3 se seleccionan cada uno independientemente de CH, N y un átomo de carbo-no sp2;- R1 es hidrógeno o C1-4alquilo; - Ar1 es un anillo aromático seleccionado de fenilo, naftalenilo, piridinilo, pirazinilo, piri-midinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo y tienilo, sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes R3;- Ar2 es un anillo aromático seleccionado de fenilo, naftalenilo, piridinilo, pirazinilo, piri-midinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo y tienilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyen-tes R4; - cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo, trifluorometilo; - cada R4 se selecciona independientemente de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo, hidroxi, mercapto, ciano, nitro, C1-4alquiltio o polihaloC1-6-alquilo, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino; - p1 y p2 son cada uno 0 a 2;- p3 es 0 a 3; - X1 y R4, considerados junto con los anillos aromáticos Ar1 y Ar2 a los cuales están unidos, pueden formar un grupo fluoren-1-ilo o fluoren-4-ilo; - A representa un C1-6alcanodiílo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de arilo, heteroarilo y C3-10cicloalquilo; o cuando X3 es CH, A puede representar también un átomo de nitrógeno sustituido con hidrógeno, C1-10alquilo, arilo, heteroarilo, aril C1-10alquilo, heteroaril C1-10alquilo o C3-10cicloalquilo; - B representa hidrógeno; C1-10alquilo; arilo o heteroarilo sustituido cada uno opcional-mente con un grupo seleccionado de halo, ciano, nitro, C1-4alquiloxi, amino, C1-10alquilamino, di(C1-10alquil)amino, C1-10acilo, C1-10alquiltio, C1-10alcoxicarbonilo, C1-10alquilaminocarbonilo y di(C1-10alquil)aminocarbonilo, arilC1-10alquilo, heteroa-rilC1-10alquilo; C3-10cicloalquilo; polihaloC1-6alquilo; C3-6alquenilo; C3-8 alquinilo; NR6R7; o OR8; - R6 y R7 representan cada uno independientemente hidrógeno, C1-10alquilo, arilo o heteroarilo sustituido cada uno opcionalmente con un grupo seleccionado de halo, ciano, C1-4alquiloxi, amino, C1-10alquilamino, di(C1-10alquil)amino, C1-10acilo, C1-10alquiltio, C1-10alquilaminocarbonilo y di(C1-10alquil)aminocarbonilo; 10 arilC1-10alquilo, heteroarilC1-10alquilo; C3-10cicloalquilo; C7-10policicloalquilo, poliha-loC1-6alquilo; C3-8 alquenilo; C3-8 alquinilo, benzo-C5-8cicloalquilo condensado, y en donde R6 y R7, considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un radical heterocíclico C4-8 saturado; - R8 representa C1-10alquilo, arilo o heteroarilo sustituido cada uno opcionalmente con un grupo seleccionado de halo, ciano, nitro, C1-4alquiloxi, amino, C1-10alquilamino, di(C1-10alquil)amino, C1-10acilo, C1-10alquiltio, C1-10alquilaminocarbonilo y di(C1-10alquil)aminocarbonilo; arilC1-10alquilo, heteroarilC1-10alquilo; C3-10cicloalquilo; C7-10policicloalquilo, polihaloC1-6alquilo; C3-8 alquenilo; C3-8 alquinilo; o benzo-C5-8cicloalquilo condensado:con la salvedad de que cuando Ar1 y Ar2 son fenilo, X2 y X3 son N, Z1 es (CH2)n en donde n es 2, Z2 es (CH2)m en donde m es 2, X1 es un enlace directo, R1 es hidróge-no; p1 y p2 son 0, R4 es trifluorometilo y A es C1-6alcanodiílo sustituido con fenilo, en-tonces B no puede representar metilo, fenilo, NR6R7 en donde R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, trifluoroetilo o 2-metil-piridina, u OR8 en donde R8 es metilo.

Description

La presente invención se refiere a nuevas poliarilcarboxamidas que tienen actividad inhibi-dora de la apolipoproteína B y actividad concomitante de reducción de los lípidos. La inven-ción se refiere adicionalmente a métodos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos así como al uso de dichos compuestos 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hiperlipidemia, obesidad y diabetes tipo II.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La obesidad es la causa de una multitud de problemas sanitarios graves tales como el co-mienzo de la diabetes en los adultos y la enfermedad cardiaca. Además, la pérdida de peso 10 está convirtiéndose en una obsesión entre una proporción creciente de la población huma-na.
La relación causal entre hipercolesterolemia, particularmente la asociada con concentracio-nes elevadas en plasma de lipoproteínas de baja densidad (a las que se hace referencia en lo sucesivo como LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (a las que se hace referencia 15 en lo sucesivo como VLDL), y ateroesclerosis y/o enfermedad cardiovascular prematuras está reconocida generalmente en la actualidad. Sin embargo, en la actualidad se dispone de un número limitado de fármacos para el tratamiento de la hiperlipidemia. Los fármacos utili-zados fundamentalmente para el tratamiento de la hiperlipidemia incluyen resinas secues-trantes de ácidos biliares tales como colestiramina y colestipol, derivados del ácido fíbrico 20 tales como bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato y gemfibrozil, ácido nicotínico e inhibidores de la síntesis del colesterol tales como los inhibidores de la HMG coenzima-A reductasa. La inconveniencia de la administración (una forma granular a dispersar en agua o zumo de naranja) y los importantes efectos secundarios (molestias gastrointestinales y estreñimiento) de las resinas secuestrantes de los ácidos biliares constituyen inconvenien-25 tes importantes. Los derivados del ácido fíbrico inducen una reducción moderada (de 5 a 25%) del colesterol LDL (excepto en pacientes hipertrigliceridémicos en los cuales inicial-mente los niveles bajos tienden a aumentar) y, aunque usualmente bien tolerados, adolecen de efectos secundarios que incluyen potenciación de la warfarina, prurito, fatiga, dolor de cabeza, insomnio, miopatía dolorosa reversible y rigidez en grupos de músculos grandes, 30 impotencia y función renal deteriorada. El ácido nicotínico es un agente poderoso de reduc-ción de los lípidos que da como resultado una disminución en el colesterol LDL de 15 a 40% en el colesterol LDL (e incluso 45 a 60% cuando se combina con una resina secuestrante de los ácidos biliares), pero con una elevada incidencia de efectos secundarios molestos rela-cionados con la acción vasodilatadora asociada con el fármaco, tales como dolor de cabeza, 35 enrojecimiento cutáneo, palpitaciones, taquicardia y síncopes ocasionales, así como otros efectos secundarios tales como molestias gastrointestinales, hiperucemia y deterioro de la tolerancia a la glucosa. Entre la familia de los inhibidores de la HMG coenzima-A reductasa,
lovastatina y sinvastatina son ambos profármacos inactivos que contienen un anillo lactona que se hidroliza en el hígado para formar el derivado hidroxi-ácido activo correspondiente. Por inducir una reducción del colesterol LDL de 35 a 45%, los mismos son generalmente bien tolerados con escasa incidencia de efectos secundarios menores. No obstante, persiste todavía necesidad de nuevos agentes de reducción de los lípidos con eficiencia mejorada 5 y/o que actúen por otros mecanismos distintos de los fármacos arriba mencionados.
Las lipoproteínas del plasma son complejos solubles en agua de peso molecular alto forma-dos a partir de lípidos (colesterol, triglicéridos, fosfolípidos) y apolipoproteínas. Cinco clases principales de lipoproteínas que difieren en la proporción de lípidos y el tipo de apolipopro-teína, todas las cuales tienen su origen en el hígado y/o el intestino, han sido definidas de 10 acuerdo con su densidad (como se mide por ultracentrifugación). Las mismas incluyen LDL, VLDL, lipoproteínas de densidad intermedia (a las que se hace referencia en esta memoria en lo sucesivo como IDL), lipoproteínas de alta densidad (a las que se hace referencia en lo sucesivo en esta memoria como HDL) y quilomicrones. Han sido identificadas 10 apolipo-proteínas principales del plasma humano. VLDL, que es secretada por el hígado y contiene 15 apolipoproteína B (a la que se hace referencia en lo sucesivo en esta memoria como Apo-B), sufre degradación a LDL que transporta del 60 al 70% del colesterol total en el suero. Apo-B es también el componente proteínico principal de LDL. El aumento de LDL-colesterol en suero, debido a síntesis excesiva o metabolismo reducido, está relacionado causalmente con la ateroesclerosis. En contraste, las apolipoproteínas de alta densidad (a las que se 20 hace referencia en lo sucesivo en esta memoria como HDL), que contienen apolipoproteína A1, tienen un efecto protector y están correlacionadas inversamente con el riesgo de una enfermedad cardiaca coronaria. La relación HDL/LDL es por tanto un método conveniente de evaluar el potencial aterogénico del perfil de lípidos en plasma de un individuo.
Las dos isoformas de apolipoproteína (Apo)B, Apo B-48 y Apo B-100, son proteínas impor-25 tantes en el metabolismo de las apolipoproteínas humanas. La Apo B48, así denominada porque parece tener aproximadamente el 48% del tamaño de Apo B-100 en geles de dode-cil-sulfato de sodio-poliacrilamida, es sintetizada por el intestino en los humanos. Apo B-48 es necesaria para el ensamblaje de los quilomicrones y por consiguiente tiene un papel obligado en la absorción intestinal de las grasas de la dieta. Apo B-100, que se produce en 30 el hígado en los humanos, es necesaria para la síntesis y secreción de VLDL. Las LDL, que contienen aproximadamente las dos terceras partes del colesterol en el plasma humano, son productos metabólicos de VLDL. Apo B-100 es virtualmente el único componente pro-teínico de las LDL. Concentraciones elevadas de Apo B-100 y LDL colesterol en plasma son factores de riesgo reconocidos para el desarrollo de la enfermedad ateroesclerótica de las 35 arterias coronarias.
Un gran número de enfermedades genéticas y adquiridas pueden dar como resultado hiper-lipidemia. Las mismas pueden clasificarse en estados hiperlipidémicos primarios y secunda-
rios. Las causas más comunes de las hiperlipidemias secundarias son diabetes mellitus, abuso de alcohol, drogas, hipotiroidismo, insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico, colestasis y bulimia. Las hiperlipidemias primarias se han clasificado también en hipercoles-terolemia común, hiperlipidemia familiar combinada, hipercolesterolemia familiar, hiperlipi-demia residual, síndrome de quilomicronemia e hipertrigliceridemia familiar. 5
Se sabe que la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (a la que se hace referencia en lo sucesivo como MTP) cataliza el transporte de triglicéridos y colesteril-ésteres con preferencia a fosfolípidos tales como fosfatidilcolina. Fue demostrado por D. Sharp et al., Nature (1993) 365:65, que el defecto causante de la abetalipoproteinemia se encuentra en el gen MTP. Esto indica que la MTP es necesaria para la síntesis de lipopro-10 teínas que contienen Apo-B, tales como VLDL, el precursor de LDL. De ello se sigue que un inhibidor de MTP podría inhibir la síntesis de VLDL y LDL, reduciendo con ellos los niveles de VLDL, LDL, colesterol y triglicéridos en humanos. Inhibidores de MTP han sido consig-nados en la solicitud de patente de Canadá No. 2.091.102 y en WO 96/26205. Inhibidores de MTP pertenecientes a la clase de las poliarilcarboxamidas han sido consignados también 15 en la patente U.S. No. 5760246 así como en WO-96/40640, WO-98/27979, WO-00/32582 y WO-00/192441.
Una de las metas de la presente invención es proporcionar un tratamiento mejorado para pacientes que sufren obesidad o ateroesclerosis, especialmente ateroesclerosis coronaria y más generalmente trastornos que están relacionados con ateroesclerosis, tales como en-20 fermedad cardiaca isquémica, enfermedad vascular periférica y enfermedad vascular cere-bral. Otro objetivo de la presente invención es causar regresión de la ateroesclerosis e inhibir sus consecuencias clínicas, particularmente morbilidad y mortalidad.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención está basada en el descubrimiento inesperado de que una clase de 25 nuevos compuestos de poliarilcarboxamida actúa como inhibidores selectivos de MTP, es decir es capaz de bloquear selectivamente MTP al nivel de la pared intestinal en los mamí-feros, y es por consiguiente un candidato prometedor como medicamento, especialmente para el tratamiento de la hiperlipidemia. La presente invención proporciona adicionalmente varios métodos para preparar tales compuestos de poliarilcarboxamida, así como composi-30 ciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos. Adicionalmente, la invención propor-ciona cierto número de compuestos nuevos que son compuestos intermedios útiles para la preparación de los compuestos de poliarilcarboxamida terapéuticamente activos, así como métodos para preparar dichos compuestos intermedios. Finalmente, la invención proporcio-na un método para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de una afección se-35 leccionada de ateroesclerosis, pancreatitis, obesidad, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, diabetes y diabetes tipo II, que comprende administrar un compuesto de poliarilcarboxamida terapéuticamente activo a un mamífero.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una familia de nuevos compuestos de poliarilcarboxamida de fórmula (I)
5 BCAX2ON(R2)p1R1O(I),X1Ar1Ar2Z1Z2X3(R4)p3(R3)p2
los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquími-camente isómeras de los mismos, en donde
- Z1 se selecciona de (CH2)n en donde n es 1 a 3, CH2CH2O y OCH2CH2;
- Z2 es (CH2)m en donde m es 1 ó 2;
- X1 representa O, CH2, CO, NH, CH2O, OCH2, CH2S, SCH2 o un enlace directo; 10
- X2 y X3 se seleccionan cada uno independientemente de CH, N y un átomo de carbo-no sp2;
- R1 es hidrógeno o C1-4alquilo;
- Ar1 es un anillo aromático seleccionado de fenilo, naftalenilo, piridinilo, pirazinilo, piri-midinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 15 oxazolilo, pirrolilo, furanilo y tienilo, sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes R3;
- Ar2 es un anillo aromático seleccionado de fenilo, naftalenilo, piridinilo, pirazinilo, piri-midinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo y tienilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyen-20 tes R4;
- cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo, trifluorometilo;
- cada R4 se selecciona independientemente de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo, hidroxi, mercapto, ciano, nitro, C1-4alquiltio o polihaloC1-6-alquilo, amino, C1-4alquilamino y 25 di(C1-4alquil)amino;
- p1 y p2 son cada uno 0 a 2;
- p3 es 0 a 3;
- X1 y R4, considerados junto con los anillos aromáticos Ar1 y Ar2 a los cuales están unidos, pueden formar un grupo fluoren-1-ilo o fluoren-4-ilo; 30
- A representa un C1-6alcanodiílo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de arilo, heteroarilo y C3-10cicloalquilo; o cuando X3 es CH, A puede representar también
un átomo de nitrógeno sustituido con hidrógeno, C1-10alquilo, arilo, heteroarilo, aril C1-10alquilo, heteroaril C1-10alquilo o C3-10cicloalquilo;
- B representa hidrógeno; C1-10alquilo; arilo o heteroarilo sustituido cada uno opcional-mente con un grupo seleccionado de halo, ciano, nitro, C1-4alquiloxi, amino, C1-10alquilamino, di(C1-10alquil)amino, C1-10acilo, C1-10alquiltio, C1-10alcoxicarbonilo, 5 C1-10alquilaminocarbonilo y di(C1-10alquil)aminocarbonilo, arilC1-10alquilo, heteroa-rilC1-10alquilo; C3-10cicloalquilo; polihaloC1-6alquilo; C3-6alquenilo; C3-8 alquinilo; NR6R7; o OR8;
- R6 y R7 representan cada uno independientemente hidrógeno, C1-10alquilo, arilo o heteroarilo sustituido cada uno opcionalmente con un grupo seleccionado de halo, 10 ciano, C1-4alquiloxi, amino, C1-10alquilamino, di(C1-10alquil)amino, C1-10acilo, C1-10alquiltio, C1-10alquilaminocarbonilo y di(C1-10alquil)aminocarbonilo;
arilC1-10alquilo, heteroarilC1-10alquilo; C3-10cicloalquilo; C7-10policicloalquilo, poliha-loC1-6alquilo; C3-8 alquenilo; C3-8 alquinilo, benzo-C5-8cicloalquilo condensado, y en donde R6 y R7, considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos 15 pueden formar un radical heterocíclico C4-8 saturado; y
- R8 representa C1-10alquilo, arilo o heteroarilo sustituido cada uno opcionalmente con un grupo seleccionado de halo, ciano, nitro, C1-4alquiloxi, amino, C1-10alquilamino, di(C1-10alquil)amino, C1-10acilo, C1-10alquiltio, C1-10alquilaminocarbonilo y di(C1-10alquil)aminocarbonilo; arilC1-10alquilo, heteroarilC1-10alquilo; C3-10cicloalquilo; 20 C7-10policicloalquilo, polihaloC1-6alquilo; C3-8 alquenilo; C3-8 alquinilo; o benzo-C5-8cicloalquilo condensado:
con la salvedad de que cuando Ar1 y Ar2 son fenilo, X2 y X3 son N, Z1 es (CH2)n en donde n es 2, Z2 es (CH2)m en donde m es 2, X1 es un enlace directo, R1 es hidróge-no; p1 y p2 son 0, R4 es trifluorometilo y A es C1-6alcanodiílo sustituido con fenilo, en-25 tonces B no puede representar metilo, fenilo, NR6R7 en donde R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, trifluoroetilo o 2-metil-piridina, u OR8 en donde R8 es metilo.
A no ser que se indique otra cosa, como se utiliza en las definiciones que anteceden y en lo sucesivo: 30
- halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo;
- C1-4alquilo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, n-butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo y análogos;
- C1-6alquilo debe entenderse que incluye C1-4alquilo (como se define anteriormente en 35 esta memoria) y los homólogos superiores del mismo que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como por ejemplo 2-metilbutilo, n-pentilo, dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo y análogos;
- C1-10alquilo debe entenderse que incluye C1-6alquilo (como se define anteriormente en esta memoria) y los homólogos superiores del mismo que tienen 7 a 10 átomos de carbono, tales como por ejemplo heptilo, etilhexilo, octilo, nonilo, decilo y análogos;
- C3-10cicloalquilo es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo; 5
- polihaloC1-6alquilo se define como C1-6alquilo polihalosustituido, en particular C1-6alquilo (como se define anteriormente en esta memoria) sustituido con 2 a 13 átomos de halógeno tales como difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, octafluoro-pentilo y análogos;
- arilo se define como grupos mono- y poliaromáticos tales como fenilo o naftalenilo 10 sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno inde-pendientemente de nitro, azido, ciano, halo, hidroxi, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C1-4alquiloxi, polihaloC1-6alquilo, amino, mono- o di(C1-6 amino);
- heteroarilo se define como grupos mono- y poliheteroaromáticos tales como aquéllos que incluyen uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre y 15 fósforo, en particular piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo y análo-gos, con inclusión de todas las formas isómeras posibles de los mismos;
- C3-6alquenilo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un enlace doble y que tienen de 3 a 6 átomos de carbono tales como, por 20 ejemplo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-hexenilo, 2-hexenilo y análogos;
- C3-6alquinilo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que con-tienen un enlace triple y que tienen de 3 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-25 hexinilo, 2-hexinilo y análogos;
- C4-8cicloalquenilo define radicales hidrocarbonados cíclicos que contienen un enlace doble y que tienen de 4 a 8 átomos de carbono tales como, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo y análogos;
- benzo-C5-8cicloalquilo condensado define radicales tales como, por ejemplo, indanilo, 30 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, fluorenilo y análogos;
- C7-10policicloalquilo define radicales que tienen de 7 a 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, norbornilo;
- C1-6alquilamino define radicales amino primarios que tienen de 1 a 6 átomos de car-bono tales como, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, bu-35 tilamino, isobutilamino y análogos;
- di(C1-6alquil)amino define radicales amino secundarios que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, di-isopropilamino, N-metil-N'-etilamino, N-etil-N'-propilamino y análogos;
- C1-6alquiltio define un grupo C1-6alquilo unido a un átomo de azufre, tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio y análogos; 5
- C1-6 acilo define un grupo C1-6alquilo unido a un grupo carbonilo tal como, por ejem-plo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo y análogos.
Debe entenderse que las sales de adición farmacéuticamente aceptables que se han men-cionado anteriormente en esta memoria incluyen las formas de sal de adición de ácido te-rapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de fórmula (I) y que 10 pueden ser obtenidas convenientemente por el tratamiento de la forma de base de dichos compuestos con un ácido apropiado. Ejemplos de tales ácidos apropiados incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 15 2-oxopropanoico, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico, (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, eta-nosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico (es decir 2-hidroxibenzoico), p-aminosalicíclico, ácido pamoico y análogos. Inversamente, la forma de sal puede convertirse por tratamiento con un álcali apropiado en la forma de base libre. 20
El término sal de adición farmacéuticamente aceptable como se utiliza anteriormente en esta memoria incluye también los solvatos que pueden formar los compuestos de fórmula (I) así como sus sales, tales como por ejemplo hidratos, alcoholatos y análogos.
Debe entenderse que las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I), incluyen aquellos compuestos en los cuales uno o más átomos de nitrógeno se oxidan, utilizando 25 métodos bien conocidos en la técnica, para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N puede llevarse a cabo usualmente por reacción del compuesto de fórmula (I) con 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina o con un peróxido orgáni-co o inorgánico apropiado en al menos un disolvente adecuado. Peróxidos inorgánicos apropiados incluyen por ejemplo peróxido de hidrógeno y peróxidos de metal alcalino o me-30 tal alcalinotérreo, v.g., peróxidos de sodio o potasio. Peróxidos orgánicos apropiados pue-den comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno (v.g. ácido 3-clorobenceno-carboperoxoico), ácidos peroxoalcanoicos (v.g. ácido peroxoacético) e hidroperóxidos de alquilo (v.g. hidroperóxido de terc-butilo). Disolventes adecuados para esta reacción inclu-35 yen por ejemplo agua, alcoholes inferiores (v.g. etanol y análogos), hidrocarburos (v.g. to-lueno), cetonas (v.g. 2-butanona), hidrocarburos halogenados (v.g. diclorometano) y mezclas de dichos disolventes.
Los compuestos de poliarilcarboxamida de fórmula (I) pueden tener al menos un centro quiral en el grupo A y/o el grupo B del grupo cíclico con inclusión de X2 y X3.
El término "formas estereoquímicamente isómeras", como se utiliza anteriormente en esta memoria, define todas las formas isómeras posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). 5
A no ser que se indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota una mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más particularmente, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustitu-yentes en radicales cíclicos saturados bivalentes pueden tener la configuración cis o trans. 10 La misma definición se aplica a los diversos compuestos intermedios nuevos, como se des-criben en esta memoria, que se utilizan para preparar los compuestos de poliarilcarboxami-da de fórmula (I).
Las formas estereoisómeras puras de dichos compuestos y compuestos intermedios se definen como isómeros sustancialmente exentos de otras formas enantioméricas o diaste-15 reoméricas de la misma estructura molecular básica. En particular, el término "estereoquí-micamente puro" o "quiralmente puro" se refiere a compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso de estereoisómero de al menos 80% (es decir al menos 90% de un isómero y como máximo 10% de los otros isómeros posibles), preferiblemente al menos 90%, más preferiblemente al menos 94% y muy preferiblemente al menos 97%. Los térmi-20 nos "enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro" deben entenderse de mane-ra similar, haciendo referencia al exceso de enantiómero, o respectivamente al exceso de diastereómero, de la mezcla en cuestión.
Por consiguiente, si se obtiene una mezcla de enantiómeros durante cualquiera de los métodos de preparación que siguen, la misma puede separarse por cromatografía líquida 25 utilizando una fase estacionaria quiral adecuada. Fases estacionarias quirales adecuadas son, por ejemplo, polisacáridos, en particular derivados de celulosa o amilosa. Fases esta-cionarias quirales basadas en polisacáridos disponibles comercialmente son ChiralCel™ CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ y OK, y ChiralPak™ AD, AS, OP(+) y OT(+). Eluyentes o fases móviles apropiados(as) para uso en combinación con dichas fases estacionarias qui-30 rales de polisacáridos son hexano y análogos, modificados con un alcohol tal como etanol, isopropanol y análogos.
Los términos cis y trans se utilizan en esta memoria de acuerdo con la nomenclatura de Chemical Abstracts y hacen referencia a la posición de los sustituyentes en un resto cíclico.
La configuración estereoquímica absoluta de los compuestos de poliarilcarboxamida de 35 fórmula (I) y de los compuestos intermedios utilizados en su preparación puede ser determi-nada fácilmente por los expertos en la técnica con utilización de métodos bien conocidos tales como, por ejemplo, difracción de rayos X.
Adicionalmente, algunos compuestos de poliarilcarboxamida de fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios utilizados en su preparación pueden exhibir polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención abarca cualesquiera formas polimórficas que posean propiedades útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente en esta me-moria. 5
Un grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales se aplican una o más de las restricciones siguientes:
a) R1 es hidrógeno;
b) R2 es C1-4alquilo, o p1 es 0;
c) R3 es C1-4alquilo, o p2 es 0; 10
d) R4 es C1-4alquilo o trifluorometilo, o p3 es 0;
e) p1 es 1;
f) p2 es 1;
g) p3 es 1;
h) el radical bivalente A es C1-6alcanodiílo sustituido con un solo grupo arilo, en particu-15 lar A es un grupo metileno sustituido con fenilo;
i) B es C1-4alquiloxi, o C1-10alquilamino.
Compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual Z1, Z2, X2 y X3 considerados juntos forman un heterocíclico de 6 miembros.
Compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual el radical B re-20 presenta metiloxi o etiloxi.
Otros compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual R2 y/o R3 es/son C1-4alquilo.
Otros compuestos particulares adicionales son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R4 es C1-4alquilo o trifluorometoxi. 25
Compuestos más preferidos son aquellos compuestos particulares de fórmula (I) en la cual Z1, Z2, X2 y X3 considerados juntos forman un grupo piperidina o piperazina y X1 es un enla-ce directo.
Compuestos más preferidos de fórmula (I) son aquellos compuestos en los cuales p1 y p2 son cada uno 0; y p3 es 0, o p3 es 1 y R4 es trifluorometilo, cloro o terc-butilo. 30
Compuestos muy preferidos de fórmula (I) son
ONHNNFFFHNOFFF
HNOFFFNHON
NHNOFFFOO
HNOFFFNNHO
FFFONNONHO
NHONHNO
NHONNHNOFFF
NHONNHNOFFF
NHONNHNOFFFN
NHONNHNOFFFN
NHONNHNOFFF
OONNHNOFFF
HNOFFFNONH
NHONHNOFFF
NHONHNOFFF
NHONHNO
NFFNFOHNNO
NNOOHNOFFF
NNOOHNOFFF
NHOOON
HNNOOO
HNNOOO
HNONHNOF
HNONFFFOO
HNONFFFOO(+)
NHONOOFFF
NOONHOFFF(+)
y las formas estereoisómeras, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables o los N-óxidos de los mismos.
Una ventaja de la presente invención es la facilidad con la cual pueden fabricarse los com-puestos de fórmula (I) por un gran número de procesos diferentes. Algunos de estos proce-5 sos se describirán a continuación en detalle sin pretender proporcionar una lista exhaustiva de los métodos para preparación de dichos compuestos.
Un primer proceso para preparación de un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo con esta invención es un proceso en el cual una fenileno-amina intermedia que tiene la fórmula 10
ABOX3Z2X2Z1NH2(R2)p1
(II)
en la cual Z1, Z2, X2, X3, p1, R1, R2, A y B son como se definen en la fórmula (I), se hace reaccionar con un ácido o haluro poliarilcarboxílico que tiene la fórmula (III), 15
X1OY1Ar2(R4)p3Ar1(R3)p2
(III)
en la cual X1, Ar1, Ar2, p2, p3, R3 y R4 son como se definen en la fórmula (I) e Y1 se seleccio-na de hidroxi y halo, en al menos un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en 20 presencia de una base adecuada, comprendiendo además opcionalmente dicho proceso
convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo. En el caso en que Y1 es hidroxi, puede ser con-veniente activar el ácido bifenilcarboxílico de fórmula (III) por adición de una cantidad eficaz de un promotor de reacción. Ejemplos no limitantes de tales promotores de reacción inclu-yen carbonildiimidazol, diimidas tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-5 dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, y derivados funcionales de las mismas. Para este tipo de procedimiento de acilación, se prefiere utilizar un disolvente polar aprótico tal como, por ejemplo, cloruro de metileno. Bases adecuadas para realización de este primer proceso incluyen aminas terciarias tales como trietilamina, triisopropilamina y análogas. Temperatu-ras adecuadas para realización del primer proceso de la invención comprenden típicamente 10 desde aproximadamente 20ºC a aproximadamente 140ºC, dependiendo del disolvente parti-cular utilizado, y muy a menudo serán la temperatura de ebullición de dicho disolvente.
Un segundo proceso para preparación de un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo con esta invención, en el cual X3 es nitrógeno, es un proceso en el cual un compuesto in-termedio que tiene la fórmula 15
HX2N(R2)p1R1OX1Ar1Ar2Z1Z2X3(R4)p3(R3)p2
(IV)
en la cual Z1, Z2, X1, X2, p1, p2, p3, Ar1, Ar2, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la fórmu-la (I) y X3 es nitrógeno, se hace reaccionar con una sustancia reaccionante que tiene la 20 fórmula (V)
BOAY2
(V)
en la cual A y B son como se definen en la fórmula (I) e Y2 se selecciona de halo, tosiloxi, 25 mesiloxi, naftilsulfoniloxi, o -A-Y2 es R'5COR5, en donde R5 y R'5 son tales que el radical R'5CHR5 está abarcado por la definición de A en la fórmula (I), en al menos un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un activador adecuado de sustitución nucleófila y/o una base adecuada, comprendiendo opcionalmente además dicho proceso convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mismo, y/o preparar 30 formas estereoquímicamente isómeras del mismo. Cuando Y2 es halo, el procedimiento de
acoplamiento de alquilación puede efectuarse por ejemplo en presencia de carbonato de sodio o potasio o una amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disol-vente tal como dimetilformamida o metilisopropilcetona y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de potasio a fin de mejorar la sustitución nucleófila. Los compuestos intermedios de fórmula (IV) en donde X3 es nitrógeno pueden alquilarse en N 5 en condiciones reductoras por medio de un aldehído o una cetona de fórmula (V) en donde -A-Y2 es R'5COR5, formando así compuestos de fórmula (I). Dicha alquilación reductora en N puede realizarse en un disolvente inerte en la reacción tal como tolueno, metanol, tetrahidro-furano o una mezcla de los mismos, y en presencia de un agente reductor. Ejemplos no limitantes de tales agentes reductores incluyen hidrógeno y borohidruros, v.g. borohidruro 10 de sodio, borohidruro de cinc, borohidruro de litio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxibo-rohidruro y análogos. Cuando se utiliza un borohidruro como el agente reductor, puede ser conveniente realizar la alquilación en N en presencia adicional de un catalizador. Ejemplos no limitantes de tales catalizadores incluyen alcóxidos de metales de transición, v.g. iso-propóxido de titanio(IV), n-butóxido de titanio(IV) y análogos, tal como se describen en J. 15 Org. Chem. (1990), 55:2552-4. Cuando se utiliza hidrógeno como el agente reductor, puede ser conveniente realizar la alquilación en N en la presencia adicional de un catalizador. Ejemplos no limitantes de catalizadores adecuados para este propósito incluyen un metal noble soportado sobre un soporte tal como por ejemplo paladio sobre carbón vegetal o pla-tino sobre carbón vegetal. La formación de una base de Schiff en un primer paso de dicha 20 reacción de alquilación reductora en N puede mejorarse ulteriormente por la presencia adi-cional de un reactivo adecuado tal como terbutóxido de aluminio, óxido de calcio, hidruro de calcio y análogos. Un veneno apropiado del catalizador, v.g. tiofeno, butanodiol, quinolina-azufre o análogos, puede añadirse también a la mezcla de reacción a fin de evitar la hidro-genación indeseable de ciertos grupos funcionales en las sustancias reaccionantes y/o en el 25 producto de la reacción. La agitación y opcionalmente temperatura y/o presión elevada pue-den mejorar adicionalmente la velocidad de dicha reacción.
Un tercer proceso para preparación de un compuesto de poliarilcarboxamida de la invención es un proceso en el cual un compuesto intermedio que tiene la fórmula
30 AOX3Z2X2Z1Y3R2NX1OR1Ar2Ar1(R4)p3(R3)p2
(VI)
en la cual Z1, Z2, X1, X2, X3, p1, p2, p3, Ar1, Ar2, R1, R2, R3 y R4 y A son como se definen en la fórmula (I) e Y3 se selecciona de halo e hidroxi, se hace reaccionar con una sustancia reac-cionante de la fórmula BH, en donde B es NR6R7, R6, OR8 y R7 y R8 son como se definen en la fórmula (I), en al menos un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia 5 de al menos un agente de acoplamiento adecuado y/o una base adecuada, comprendiendo opcionalmente además dicho proceso convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo. En el caso en que Y3 es hidroxi, puede ser conveniente activar el ácido carboxílico de fórmula (VI) por adición de una cantidad eficaz de un promotor de la reacción. Ejemplos no limitantes de 10 tales promotores de reacción incluyen carbonildiimidazol, diimidas tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, y derivados opcionales de los mismos. En el caso en que se utiliza una sustancia reaccionante quiralmente pura de fórmula (V), puede efectuarse una reacción rápida y exenta de enantiomerización del com-puesto intermedio de fórmula (VI) con dicha sustancia reaccionante en la presencia adicio-15 nal de una cantidad eficaz de un compuesto tal como hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de tetrapirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio, o un derivado funcional de los mismos, tal como ha sido descrito por D. Hudson, J. Org. Chem. (1988), 53:617. En el caso en que Y3 es hidroxi y B es OR8, entonces la reacción de esterificación puede llevarse a cabo conve-20 nientemente en presencia de una cantidad eficaz de un ácido tal como ácido sulfúrico y análogos.
Un cuarto proceso para preparar un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo con esta invención en donde X3 es nitrógeno y en donde A es un grupo adecuado para una reacción de adición de Michael, es un proceso en el cual un compuesto intermedio que tiene la 25 fórmula (IV), en donde X3 es nitrógeno, se hace reaccionar con una sustancia reaccionante de la fórmula (VII)
OBY4Y4'
(VII)
30
en la cual B es como se define en la fórmula (I), e Y4 e Y'4 son tales que el radical
CHY4CHY'4
está abarcado por la definición de A en la fórmula (I), en al menos un disolvente inerte en la reacción, comprendiendo opcionalmente además dicho proceso convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isó-meras del mismo. El disolvente inerte en la reacción puede ser, por ejemplo, dimetilforma-mida o metanol, y la temperatura de reacción puede ser el punto de ebullición de dicho 5 disolvente. Contrariamente a la mayoría de los procesos alternativos para preparar los com-puestos de poliarilcarboxamida de esta invención, este cuarto proceso no requiere la pre-sencia de un catalizador o reactivo de acoplamiento de cualquier otro tipo a fin de producir cuantitativamente el compuesto diana. Una base tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y análogos puede añadirse opcionalmente a la mezcla de reac-10 ción. Como se define convencionalmente en la técnica, A es preferiblemente un compuesto de carbonilo α,β-insaturado, tal como una cetona o un éster, cuyo átomo de carbono β es susceptible de ataque nucleófilo. Ejemplos no limitantes de grupos A adecuados para dicha reacción de adición de Michael incluyen por ejemplo:
15 FOO COOCH3 O
Un quinto proceso para preparar un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo con esta invención es un proceso en el cual un compuesto intermedio que tiene la fórmula (VIII)
(R2)p1NX1OY5R1Ar2(R4)p3Ar1(R3)p2
(VIII) 20
en la cual X1, p1, p2, p3, Ar1, Ar2, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la fórmula (I) e Y5 se selecciona de halo, B(OH)2, boronatos de alquilo y análogos cíclicos de los mismos, se hace reaccionar con una sustancia reaccionante que tiene la fórmula (IX)
25 ABOX3Z2Z1NH
(IX)
en la cual Z1, Z2, Z3, A y B son como se definen en la fórmula (I), en al menos un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento de metal de transición y/o al menos un ligando adecuado, comprendiendo además opcio-nalmente dicho proceso convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del 5 mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo. Este tipo de reac-ción, que es conocido en la técnica como la reacción de Buchwaldt, puede encontrarse en lo que respecta a los reactivos de acoplamiento de metales aplicables y/o ligandos adecuados, v.g. compuestos de paladio tales como tetra(trifenilfosfina)paladio, tris(dibencilideno-acetona)dipaladio, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y análogos, por ejemplo en Tetra-10 hedron Letters (1996) 37(40) 7181-7184 y J. Am. Chem. Soc. (1996) 118:7216. Si Y5 es B(OH)2, un alquilboronato o un análogo cíclico del mismo, entonces debería utilizarse aceta-to cúprico como el reactivo de acoplamiento, de acuerdo con Tetrahedron Letters (1988) 39 2933-6.
Un sexto proceso para preparación de un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo con 15 esta invención es un proceso en el cual un compuesto intermedio que tiene la fórmula (X)
(R2)p1NX1OY6R1Ar2Ar1(R4)p3(R3)p2
(X)
en la cual p1, p2, p3, Ar1, Ar2, X1, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la fórmula (I), se 20 hace reaccionar con una sustancia reaccionante que tiene la fórmula (XI)
ABOX3Z2Z1CY7
(XI)
en la cual Z1, Z2, X3, A y B son como se definen en la fórmula (I), uno de Y6 e Y7 se selec-25 ciona de bromo, yodo y trifluorometilsulfonato y el otro de Y6 e Y7 se selecciona de tri(C1-4alquil)estaño, B(OH)2, alquilboronatos y análogos cíclicos de los mismos, en al menos un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento de metal de transición y/o al menos un ligando adecuado tal como paladio
asociado con trifenilfosfina, trifenilarsina y análogos, comprendiendo opcionalmente además dicho proceso convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo. Este tipo de reacción, que se conoce en la técnica como la reacción de Stille o la reacción de Suzuki, puede encontrarse en lo que respecta a los reactivos de acoplamiento de metales de transición aplicables y/o 5 ligandos adecuados, por ejemplo, en Syn. Letters (1998) 6, 671-5, en Chem. Rev. (1999) 99(6) 1549-1581 y en The Stille Reaction (John Wiley & Sons, Ic.) ISBN 0-471-32273-8.
Un séptimo proceso para preparación de un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo con esta invención es un proceso en el cual un compuesto intermedio que tiene la fórmula (XII) 10
ABOX3Z2X2Z1(R2)p1NOY8R1Ar1(R3)p2
(XII)
en la cual Z1, Z2, X2, X3, p1, p2, Ar1, R1, R2, R3, A y B son como se definen en la fórmula (I) e Y8 se selecciona de bromo, yodo y trifluorometilsulfonato, se hace reaccionar con un ácido 15 aril-bórico que tiene la fórmula (XIII a)
BHOOHAr2(R4)p3
(XIII-a)
en la cual p3, Ar2 y R4 son como se definen en la fórmula (I), o con una sustancia reaccio-20 nante de aril-estaño que tiene la fórmula (XIII b)
R3SnAr2(R4)p3
(XIII-b)
en la cual R3, R4, Ar2 y p3 son como se definen en la fórmula (I), en al menos un disolvente 25 inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento
de metal de transición y/o al menos un ligando adecuado, comprendiendo opcionalmente además dicho proceso convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mis-mo, y/o preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo. Este tipo de reacción que es conocida en la técnica como la reacción de Stille o la reacción de Suzuki, puede encontrarse en lo que respecta a los reactivos de acoplamiento de metales de transición 5 aplicables y/o ligandos adecuados, por ejemplo en la bibliografía citada anteriormente. Re-activos de acoplamiento ilustrativos para este proceso son v.g. bis(trifenilfosfina)dicloropaladio y diacetilpaladio. Disolventes ilustrativos inertes en la reac-ción para esta reacción son 1,4-dioxano, tolueno, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dime-tiléter y análogos. 10
Adicionalmente, un proceso para preparación de un compuesto de poliarilcarboxamida de la fórmula (I) en donde B es NR6R7, a partir de un compuesto de poliarilcarboxamida de la fórmula (I) en donde B es OR5 es un proceso que comprende en un primer paso hidrolizar el último y en un segundo paso hacer reaccionar el ácido carboxílico resultante correspondien-te con una amina que tiene la fórmula HNR6R7 en al menos un disolvente inerte en la reac-15 ción y que comprende opcionalmente además convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en donde B es NR6R7 en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquí-micamente isómeras del mismo. El primer paso de hidrólisis se efectúa preferiblemente en un medio ácido tal como ácido clorhídrico fuertemente concentrado y opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico tal como dioxano. 20
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse también convenientemente utilizando técnicas de síntesis en fase sólida. En general, la síntesis en fase sólida implica hacer reac-cionar un compuesto intermedio en una síntesis con un soporte polímero. Este compuesto intermedio soportado por polímero puede llevarse a cabo luego a través de numerosos pa-sos de síntesis. Después de cada paso, las impurezas pueden eliminarse por filtración de la 25 resina y lavado de la misma numerosas veces con diversos disolventes. En cada paso, la resina puede dividirse hasta hacerla reaccionar con diversos compuestos intermedios en el paso siguiente, permitiendo así la síntesis de un gran número de compuestos. Después del último paso en el procedimiento, la resina se trata con un reactivo o proceso para escindir la resina de la muestra. Explicación más detallada de las técnicas utilizadas en la química de 30 fase sólida se describen por ejemplo en "The Combinatorial Index" (B. Bunin, Academic Press) y Novabiochem's 1999, Catalogue & Peptide Síntesis Handbook (Novabiochem AG, Suiza), incorporados ambos en esta memoria por referencia.
Adicionalmente, se describen en esta memoria compuestos de cualquiera de las fórmulas (II), (III), (IV), (VI), (VIII), (X) y (XII): 35
ABOX3Z2X2Z1NH2(R2)p1
(II)
X1OY1Ar2(R4)p3Ar1(R3)p2
(III) 5
HX2N(R2)p1R1OX1Ar1Ar2Z1Z2X3(R4)p3(R3)p2
(IV)
AOX3Z2X2Z1Y3R2NX1OR1Ar2Ar1(R4)p3(R3)p2
(VI) 10
(R2)p1NX1OY5R1Ar2(R4)p3Ar1(R3)p2
(VIII)
(R2)p1NX1OY6R1Ar2Ar1(R4)p3(R3)p2
(X)
5 ABOX3Z2X2Z1(R2)p1NOY8R1Ar1(R3)p2
(XII)
en las cuales:
- Z1 se selecciona de (CH2)n en donde n es 1 a 3, CH2CH2O y OCH2CH2;
- Z2 es (CH2)m en donde m es 1 ó 2; 10
- X1 representa O, CH2, CO, NH, CH2O, OCH2, CH2S, SCH2 o un enlace directo;
- X2 y X3 se seleccionan cada uno independientemente de CH, N y un átomo de carbo-no sp2;
- R1 es hidrógeno o C1-4alquilo;
- Ar1 es un anillo aromático seleccionado de fenilo, naftalenilo, piridinilo, pirazinilo, piri-15 midinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo y tienilo, sustituidos opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes R3;
- Ar2 es un anillo aromático seleccionado de fenilo, naftalenilo, piridinilo, pirazinilo, piri-midinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 20
oxazolilo, pirrolilo, furanilo y tienilo, sustituidos opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyen-tes R4;
- cada R2 y R3 se selecciona independientemente de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo y trifluorometilo;
- cada R4 se selecciona independientemente de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo, hidroxi, 5 mercapto, ciano, nitro, C1-4alquiltio o polihaloC1-6-alquilo, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino;
- p1 y p2 son cada uno 0 a 2;
- p3 es 0 a 3;
- X1 y R4, considerados junto con los anillos aromáticos a los cuales están unidos, pue-10 den formar un grupo fluoren-1-ilo o un grupo fluoren-4-ilo;
- A representa un C1-6alcanodiílo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos selec-cionados de arilo, heteroarilo y C3-10cicloalquilo; oxígeno; o un enlace directo:
- B representa hidrógeno; C1-10alquilo; arilo o heteroarilo sustituido cada uno opcional-mente con un grupo seleccionado de halo, ciano, nitro, C1-4alquiloxi, amino, 15 C1-10alquilamino, di(C1-10alquil)amino, C1-10acilo, C1-10alquiltio, C1-10alcoxicarbonilo, C1-10alquilaminocarbonilo y di(C1-10alquil)aminocarbonilo; arilC1-10alquilo; heteroa-rilC1-10alquilo; C3-10cicloalquilo; polihaloC1-6alquilo; C3-6alquenilo; C3-6alquinilo; NR6R7; u OR8;
- R6 y R7, cada uno independientemente, representan hidrógeno, C1-10alquilo, arilo o 20 heteroarilo sustituido cada uno opcionalmente con un grupo seleccionado de halo, ciano, C1-4alquiloxi, amino, C1-10alquilamino, di(C1-10alquil)amino, C1-10acilo, C1-10alquiltio, C1-10alquilaminocarbonilo y di(C1-10alquil)aminocarbonilo; arilC1-10alquilo, heteroarilC1-10alquilo, C3-10cicloalquilo, C7-10policicloalquilo, poliha-loC1-6alquilo, C3-8alquenilo, C3-8 alquinilo, benzo-C5-8cicloalquilo condensado, y donde 25 R6 y R7, considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un radical C4-8 heterocíclico saturado;
- R8 representa C1-10alquilo, arilo o heteroarilo, sustituido cada uno opcionalmente con un grupo seleccionado de halo, ciano, nitro, C1-4alquiloxi, amino, C1-10alquilamino, di(C1-10alquil)amino, C1-10acilo, C1-10alquiltio, C1-10alquilaminocarbonilo y 30 di(C1-10alquil)aminocarbonilo; arilC1-10alquilo; heteroarilC1-10alquilo; C3-10cicloalquilo; C7-10policicloalquilo; polihaloC1-6alquilo; C3-8 alquenilo; C3-8 alquinilo; o benzo-C5-8cicloalquilo condensado:
- cuando X3 es CH, A puede representar también un átomo de nitrógeno sustituido con hidrógeno, C1-10alquilo, arilo, heteroarilo, aril C1-10alquilo, heteroaril C1-10alquilo o 35 C3-10cicloalquilo;
- Y1 e Y3 se seleccionan cada uno independientemente de hidroxi y halo;
- Y5 se selecciona de halo, B(OH)2, alquilboronatos y análogos cíclicos de los mismos; e
- Y6 e Y8 se seleccionan cada uno independientemente de bromo, yodo y trifluorometil-sulfonato,
que son útiles como compuestos intermedios para la preparación de los compuestos de 5 poliarilcarboxamida de la presente invención. A su vez, la presente invención proporciona métodos para preparación de las familias arriba mencionadas de compuestos intermedios, tales como se describen en los ejemplos que anteceden.
Los compuestos de poliarilcarboxamida de fórmula (I), las formas de N-óxido, las sales far-macéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, 10 poseen actividad favorable de inhibición de la apolipoproteína B y actividad concomitante de reducción de los lípidos. Por consiguiente, los presentes compuestos son útiles como medi-camento especialmente en un método de tratamiento de pacientes que sufren hiperlipide-mia, obesidad, ateroesclerosis o diabetes tipo II. En particular, los presentes compuestos pueden utilizarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos 15 causados por un exceso de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) o lipoproteínas de baja densidad (LDL), y especialmente trastornos causados por el colesterol asociado con dichas VLDL y LDL.
La reacción causal entre hipercolesterolemia - particularmente la asociada con concentra-ciones incrementadas en plasma de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de 20 muy baja densidad (VLDL) - y ateroesclerosis prematura y enfermedad cardiovascular está perfectamente establecida. Las VLDL son secretadas por el hígado y contienen apolipopro-teína B (apo-B); estas partículas sufren degradación en la circulación a LDL, que transporta aproximadamente el 60 a 70% del colesterol total en suero. La apo-B es también el compo-nente proteínico principal de LDL. El LDL-colesterol incrementado en suero, debido a sínte-25 sis excesiva o metabolismo reducido, está relacionado causalmente con la ateroesclerosis. En contraste, las lipoproteínas de alta densidad (HDL) que contienen apolipoproteína A1, tienen un efecto protector y están correlacionadas inversamente con el riesgo de enferme-dad de las arterias coronarias. La relación HDL/LDL es por tanto un método conveniente de evaluación del potencial aterogénico del perfil de lípidos en plasma de un individuo. 30
El mecanismo principal de acción de los compuestos de fórmula (I) parece implicar la inhibi-ción de la MTP (proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos) en los hepatocitos y células del epitelio intestinal, dando como resultado una producción reducida de VLDL y quilomicrones, respectivamente. Éste es un enfoque nuevo e innovador para la hiperlipide-mia, y es de esperar que reduzca el LDL-colesterol y los triglicéridos por una producción 35 hepática de VLDL y producción intestinal de quilomicrones reducida.
Un gran número de enfermedades genéticas y adquiridas pueden dar como resultado hiper-lipidemia. Éstas pueden clasificarse en estados hiperlipidémicos primarios y secundarios.
Las causas más comunes de las hiperlipidemias secundarias son diabetes mellitus, abuso de alcohol, drogas, hipotiroidismo, insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico, colestasis y bulimia. Las hiperlipidemias primarias son hipercolesterolemia común, hiperlipidemia fami-liar combinada, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia residual, síndrome de quilomi-cronemia, e hipertrigliceridemia familiar. Los presentes compuestos pueden utilizarse 5 también para prevenir o tratar pacientes que sufren obesidad o ateroesclerosis, especial-mente ateroesclerosis coronaria y de modo más general trastornos que están relacionados con la ateroesclerosis, tales como enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad vascular periférica, y enfermedad vascular cerebral. Los presentes compuestos pueden causar la regresión de la ateroesclerosis e inhibir las consecuencias clínicas de la ateroesclerosis, 10 particularmente morbilidad y mortalidad.
Teniendo en cuenta la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se sigue que la presente invención proporciona también un método para la fabricación de medicamentos para trata-miento de animales de sangre caliente, con inclusión de humanos (denominados general-mente en esta memoria pacientes) que sufren trastornos causados por un exceso de 15 lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) o lipoproteínas de baja densidad (LDL), y espe-cialmente trastornos causados por el colesterol asociado con dichas VLDL y LDL. Por con-siguiente, se proporciona un método para la fabricación de medicamentos para tratamiento para alivio de pacientes que sufren afecciones tales como, por ejemplo, hiperlipidemia, obe-sidad, ateroesclerosis o diabetes tipo II. 20
La apo B-48, sintetizada con el intestino, es necesaria para el ensamblaje de los quilomicro-nes y por consiguiente tiene un papel obligado en la absorción intestinal de las grasas de la dieta. La presente invención proporciona compuestos de poliarilcarboxamida que actúan como inhibidores selectivos de la MTP al nivel de la pared intestinal.
Adicionalmente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que com-25 prenden al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamen-te eficaz de un compuesto de poliarilcarboxamida que tiene la fórmula (I).
Con objeto de preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de base o sal de adición como ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehí-30 culo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de prepara-ción deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, preferiblemente, para administración oral, administración rectal, administración percutánea o inyección parenteral,
Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede 35 emplearse cualquiera de los vehículos farmacéuticos líquidos usuales, tales como por ejem-plo agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires o soluciones; o vehículos farmacéuticos sólidos
tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su fácil administra-ción, tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones de inyección parenteral, el vehículo farmacéutico comprenderá principalmente agua estéril, 5 aunque pueden incluirse otros ingredientes con objeto de mejorar la solubilidad del ingre-diente activo. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, utilizando un vehículo farmacéutico que comprende una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de ambas. Pueden prepararse también suspensiones inyectables utilizando vehículos líquidos, agentes de suspensión y análogos apropiados. En composiciones adecuadas para adminis-10 tración percutánea, el vehículo farmacéutico puede comprender opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmen-te con proporciones menores de aditivos adecuados que no causen un efecto deletéreo representativo a la piel. Dichos aditivos pueden seleccionarse a fin de facilitar la administra-ción del ingrediente activo a la piel y/o ser útiles para preparar las composiciones deseadas. 15 Estas composiciones tópicas pueden administrarse de diversas maneras, v.g., como parche transdérmico, como toque o como ungüento. Las sales de adición de los compuestos de fórmula (I), debido a su solubilidad incrementada en agua con respecto a la forma de base correspondiente, son obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas. 20
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas de la invención en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. "For-ma de dosificación unitaria ", como se utiliza en esta memoria, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una canti-dad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico de-25 seado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas de té, cucharadas de mesa y análogas, y múltiplos segregados de las mismas.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden 30 tomar el aspecto de formas de dosificación sólidas, por ejemplo, tabletas (tanto formas que pueden tragarse como formas masticables), cápsulas o gelcaps, preparadas por medios convencionales con excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (v.g. almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona, hidroxipro-pilmetilcelulosa y análogos), cargas (v.g. lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio y 35 análogos), lubricantes (v.g. estearato de magnesio, talco, sílice y análogos), agentes desin-tegrantes (v.g. almidón de patata, almidón-glicolato de sodio y análogos), agentes humec-
tantes (v.g. laurilsulfato de sodio) y análogos. Dichas tabletas pueden estar también recu-biertas por métodos bien conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, v.g. solucio-nes, jarabes o suspensiones, o pueden formularse como un producto seco para mezcla con agua y/u otro vehículo líquido adecuado antes de su utilización. Tales preparaciones líqui-5 das pueden prepararse por medios convencionales, opcionalmente con otros aditivos far-macéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (v.g. jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o grasas hidrogenadas comestibles), agentes emul-sionantes (v.g. lecitina o goma arábiga), vehículos no acuosos (v.g. aceite de almendras, ésteres aceitosos o alcohol etílico), edulcorantes, saborizantes, agentes de enmascaramien-10 to y conservantes (v.g. p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Edulcorantes farmacéuticamente aceptables útiles en las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden preferiblemente al menos un edulcorante intenso tal como aspar-tamo, acesulfamo de potasio, ciclamato de sodio, alitama, un edulcorante de dihidrocalcona, monelina, esteviosido-sucralosa (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa) o, preferi-15 blemente, sacarina, sacarina sódica o cálcica, y opcionalmente al menos un edulcorante a granel tal como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenada, xilitol, caramelo o miel. Los edulcorantes intensos se utilizan conve-nientemente en concentraciones bajas. Por ejemplo, en el caso de la sacarina sódica, dicha concentración puede estar comprendida entre aproximadamente 0,04% y 0,1% (pe-20 so/volumen) de la formulación final. Los edulcorantes a granel pueden utilizarse eficazmente en mayores concentraciones, comprendidas entre aproximadamente 10% y aproximada-mente 35%, con preferencia entre aproximadamente 10% y 15% (peso/volumen).
Los sabores farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo en las formulaciones de baja dosificación, son preferiblemente sabores fruta-25 les tales como sabor de cereza, frambuesa, grosella negra o fresa. Una combinación de dos sabores puede proporcionar resultados muy satisfactorios. En las formulaciones de dosis alta, pueden requerirse sabores farmacéuticamente aceptable más intensos, tales como Caramelo-Chocolate, Menta Fresca, Fantasía y análogos. Cada sabor puede estar presente en la composición final en una concentración comprendida entre aproximadamente 0,05% y 30 1% (peso/volumen). Se utilizan ventajosamente combinaciones de dichos sabores intensos. Preferiblemente, se utiliza un sabor que no sufra cambio o pérdida alguna de gusto y/o color en las circunstancias de la formulación.
Los compuestos de poliarilcarboxamida de esta invención pueden formularse para adminis-tración parenteral por inyección, convenientemente intravenosa, inyección intramuscular o 35 subcutánea, por ejemplo por inyección de tipo bolus o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis unitaria, v.g. en ampo-llas o envases de dosis múltiples, incluyendo un conservante añadido. Las mismas pueden
tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes isotonizantes, agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar presente en forma de polvo para mezcla con un vehículo adecuado, v.g. agua estéril exenta de pirógenos, antes de su utilización. 5
Los compuestos de poliarilcarboxamida de esta invención pueden formularse también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, que contienen v.g. bases convencionales de supositorio tales como manteca de cacao y/u otros glicéridos.
Los compuestos de poliarilcarboxamida de esta invención pueden utilizarse en asociación con otros agentes farmacéuticos; en particular las composiciones farmacéuticas de la pre-10 sente invención pueden comprender adicionalmente al menos un agente adicional de re-ducción de los lípidos, conduciendo así a una denominada terapia de reducción de los lípidos combinada. Dicho agente adicional de reducción de los lípidos puede ser, por ejem-plo, un fármaco conocido utilizado convencionalmente para el tratamiento de la hiperlipide-mia tal como v.g. una resina secuestrante de los ácidos biliares, un derivado del ácido 15 fíbrico o ácido nicotínico como se ha mencionado anteriormente en los antecedentes de la invención. Agentes adecuados adicionales de reducción de los lípidos incluyen también otros inhibidores de la biosíntesis del colesterol e inhibidores de la absorción del colesterol, especialmente inhibidores de la HMG-CoA reductasa e inhibidores de la HMG-CoA sintasa, inhibidores de la expresión del gen de HMG-CoA reductasa, inhibidores de CETP, inhibido-20 res de ACAT, inhibidores de la escualeno-sintetasa y análogos.
Como segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención pue-de utilizarse cualquier inhibidor de la HMG-CoA reductasa. El término "inhibidor de la HMG-CoA reductasa" como se utiliza en esta memoria, a no ser que se indique otra cosa, hace referencia a un compuesto que inhibe la biotransformación de hidroximetilglutaril-coenzima 25 A en ácido mevalónico como es catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Dicha inhibi-ción puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica de acuerdo con ensayos estándar, a saber, Methods of Enzymology (1981) 71:455-509. Compuestos ilustrativos se describen v.g. en la Patente US No. 4.231.938 (que incluye lovastatina), la Patente U.S. No. 4.444.784 (que incluye simvastatina), la Patente U.S. No. 4.739.073 (que incluye fluvastati-30 na), la Patente U.S. No. 4.346.227 (que incluye pravastatina), EP-A-491.226 (que incluye rivastatina) y la Patente U.S. No. 4.647.576 (que incluye atorvastatina).
Como el segundo compuesto en el aspecto terapia de combinación de esta invención puede utilizarse cualquier inhibidor de la HMG-CoA sintasa. El término "inhibidor de la HMG-CoA sintasa", como se utiliza en esta memoria, a no ser que se indique otra cosa, se refiere a un 35 compuesto que inhibe la biosíntesis de hidroximetilglutaril-coenzima A a partir de acetil-coenzima A y acetoacetil-coenzima A, catalizada por la enzima HMG-CoA sintasa. Dicha inhibición puede ser fácilmente determinada por una persona con experiencia en la técnica
de acuerdo con ensayos estándar, a saber Methods of Enzymology (1985) 110:19-26. Com-puestos ilustrativos se describen v.g. en la Patente U.S. No. 5120329 que se refiere a deri-vados de beta-lactamas, la Patente U.S. No. 5064856 que se refiere a derivados de espiro-lactona, y la Patente U.S. No. 4847271 que se refiere a compuestos de oxetano.
Como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención 5 puede utilizarse cualquier inhibidor de la expresión del gen de HMG-CoA reductasa. Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripción de HMG-CoA reductasa que bloquean la transcripción del DNA o inhibidores de la traducción que impiden la traducción del mRNA que codifica HMG-CoA reductasa en proteína. Tales inhibidores pueden afectar directamen-te a la transcripción o traducción, o pueden biotransformarse en compuestos que tienen los 10 atributos arriba mencionados por una o más enzimas de la cascada biosintética del coleste-rol, o pueden conducir a acumulación de un metabolito que tenga las actividades arriba mencionadas. Dicha regulación puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica de acuerdo con ensayos estándar, a saber Methods of Enzymology (1985) 110:9-19. Compuestos ilustrativos se describen v.g. en la Patente U.S. No. 5041432 y en E.I. Mercer, 15 Prog. Lip. Res. (1993) 32:357-416.
Como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención puede utilizarse cualquier inhibidor de CETP. El término "inhibidor de CETP", como se utiliza en esta memoria, a no ser que se indique otra cosa, se refiere a un compuesto que inhibe el transporte mediado por la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo (CETP) de 20 diversos colesteril-ésteres y triglicéridos desde HLDL a LDL y VLDL. Compuestos ilustrati-vos se describen v.g. en la Patente U.S. No. 5512548, en J. Antibiot. (1996) 49(8): 815-816 y Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996) 6:1951-1954.
Como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención puede utilizarse cualquier inhibidor de ACAT. El término "inhibidor de ACAT", como se utiliza 25 en esta memoria, a no ser que se indique otra cosa, se refiere a un compuesto que inhibe la esterificación intracelular del colesterol de la dieta por la enzima acil CoA:colesterol acil-transferasa. Dicha inhibición puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica de acuerdo con ensayos estándar, a saber el método de Heider et al., Journal of Lipid Re-search (1983) 24:1127. Compuestos ilustrativos se describen, v.g., en la patente U.S. No. 30 5510379, en WO 96/26948 y WO 96/10559.
Como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención puede utilizarse cualquier inhibidor de la escualeno-sintetasa. El término "inhibidor de la escualeno-sintetasa", como se utiliza en esta memoria, a no ser que se indique otra cosa, se refiere a un compuesto que inhibe la condensación de dos moléculas de farnesilpirofosfato 35 para formar escualeno, catalizado por la enzima escualeno sintetasa. Dicha inhibición puede ser determinada fácilmente por una persona con experiencia en la técnica de acuerdo con
métodos estándar, p.ej. Methods of Enzymology (1985) 110:359-373. Compuestos ilustrati-vos se describen p.ej. en EP-A-567.026, en EP-A-645.378 y en EP-A- 645.377.
Los expertos en el tratamiento de la hiperlipidemia podrán determinar fácilmente la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de poliarilcarboxamida de esta invención a partir de los resultados de tests que se presentan más adelante en esta memoria. En general, se 5 contempla que una dosis terapéuticamente eficaz será desde aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, de modo más preferible desde aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal del paciente a tratar. Puede ser apropiado administrar la dosis terapéuticamente eficaz en la forma de dos o más sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis pueden 10 formularse como formas de dosis unitaria, conteniendo cada una por ejemplo desde aproxi-madamente 0,1 mg a aproximadamente 350 mg, de modo más particular desde aproxima-damente 1 a aproximadamente 200 mg, del ingrediente activo por forma unitaria de dosificación.
La dosis y frecuencia exactas de la administración dependen del compuesto de poliarilcar-15 boxamida particular de fórmula (I) utilizado, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso y el estado físico general del paciente particular, así como de otra medicación (con inclusión de los agentes adicionales de reducción de los lípidos arriba mencionados) que pueda estar tomando el paciente, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Adicionalmente, dicha cantidad diaria eficaz 20 puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del paciente tratado y/o depen-diendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de poliarilcarboxamida de la presente invención. Los intervalos de cantidad diaria eficaz mencionados anteriormente en esta memoria son por consiguiente únicamente líneas orientativas.
Parte experimental 25
En los procedimientos descritos más adelante en esta memoria, se utilizaron las abreviatu-ras siguientes: "ACN" representa acetonitrilo; "THF" representa tetrahidrofurano; "DCM" representa diclorometano; "DIPE" representa diisopropiléter; "DMF" representa N,N-dimetil-formamida; "NMP" representa N-metil-2-pirrolidona; "TFA" representa ácido trifluoroacético; "TIS" representa triisopropilsilano; "DIPEA" representa diisopropiletilamina; "TMSOTf" repre-30 senta triflato de trimetilsilano; y "MIK" representa metil-isobutil-cetona. Extrelut™ es un pro-ducto de Merck KgaA, Darmstadt, Alemania, y es una columna corta que comprende tierra de diatomeas.
A. Preparación de los compuestos intermedios
EJEMPLO A.1 35
Se añadió gota a gota éster α-bromo-metílico del ácido bencenoacético (0,026 moles) a una mixtura de 1-(4-nitrofenil)piperazina (0,028 moles) y Na2CO3 (0,024 moles) en DMF (150 ml) mientras se agitaba. Se agitó la mixtura a la temperatura ambiente durante 66 horas, se
vertió en agua con hielo (500 ml) y se agitó durante 30 minutos. El precipitado se separó por filtración y se disolvió en DCM. La solución orgánica se secó, se filtró y se evaporó el disol-vente. Esta fracción se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Parte de esta fracción se agitó en etanol. El precipitado se separó por filtración y se secó, obte-5 niéndose 0,04 g de (±)-4-(4-nitrofenil)-α-fenil-1-piperazinaacetato de metilo (compuesto in-termedio 1, punto de fusión 92ºC).
EJEMPLO A.2
Una mixtura de compuesto intermedio (1) (0,026 moles) y KOH (0,13 moles) en etanol (150 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas, se calentó a 50ºC durante 2,5 horas y se enfrió a la temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración, se agitó en 2-propanol, se filtró, se lavó tres veces con 2-propanol y se secó. Esta fracción se agitó y 5 se mantuvo a reflujo en 2-propanol. Se añadió HCl/2-propanol 6N (19,94 ml). Se agitó la mixtura y se mantuvo a reflujo, se filtró en caliente y se agitó en agua (350 ml). El precipita-do se separó por filtración y se secó, obteniéndose 5,94 g de ácido (±)-4-(4-nitrofenil)-α-fenil-1-piperazinoacético monohidratado (compuesto intermedio 2).
EJEMPLO A.3 10
Una mixtura de compuesto intermedio (1) (0,0136 moles) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,02 moles) en DCM (125 ml) se agitó durante dos horas para dar una mixtura (1). Se agitó una mixtura de 2,2,2-trifluoroetilamina (0,014 moles) en DCM (25 ml). Se añadió trietilamina (1,5 g) y la mixtura se agitó durante 5 minutos para dar una mixtura (2). Se combinaron las mezclas (1) y (2). La mixtura resultante se agitó durante una noche y 15 se lavó con agua. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Esta fracción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/hexano/acetato de etilo 50/20/30). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el 20 disolvente, obteniéndose 2,3 g de (±)-4-(4-nitrofenil)-α-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1-piperazinoacetamida (compuesto intermedio 3).
EJEMPLO A.4
Una mixtura de compuesto intermedio (3) (0,0054 moles) en metanol (150 ml) se hidrogenó con Pd/C al 10% (1 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno al 4% (1 25 ml). Después de absorción de hidrógeno (2 equivalentes), se separó el catalizador por filtra-ción y se evaporó el filtrado. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se separó por filtra-ción y se secó, obteniéndose 1,5 g de (±)-4-(4-aminofenil)-α-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1-piperazinoacetamida (compuesto intermedio 4, punto de fusión 136ºC).
EJEMPLO A.5 30
Una mixtura de cloruro de 4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo (0,185 moles) en DCM (1500 ml) y trietilamina (50 ml) se agitó en un baño de hielo durante 5 minutos. Se añadió gota a gota 4-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-bencenamina (0,37 moles) en DCM (500 ml). Se agitó la mixtura durante 3 horas. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se separó por 35 filtración y se secó, obteniéndose 99,8 g de N-[4-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]fenil]-4'-(trifluoro-metil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (compuesto intermedio 5, punto de fusión 180ºC).
EJEMPLO A.6
Una mixtura de compuesto intermedio (5) (0,19 moles) en metanol (600 ml) y THF (600 ml) se hidrogenó durante una noche con Pd/C al 10% (3 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se separó por filtración, se secó, y se 5 disolvió en agua. La mixtura se alcalinizó con Na2CO3 y se extrajo luego con DCM. Se se-paró la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 40 g de N-[4-(1-piperazinil)fenil]-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (compuesto intermedio 6).
EJEMPLO A.7 10
Se agitó una mixtura de 4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (0,09 moles) en DCM (500 ml) y DMF (5 ml). Se añadió gota a gota dicloruro de etanodioílo (0,09 moles). Se agitó la mixtura durante una hora para dar una mixtura (1). Una mixtura de 4-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-bencenamina (0,046 moles) en DCM (500 ml) y trietilamina (20 ml) se agitó en un baño de hielo. Se añadió gota a gota la mixtura (1). Se agitó la mixtura y se mantuvo a reflu-15 jo durante una noche, se enfrió luego y se lavó con agua. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en colum-na sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 5,6 g de N-[4-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]fenil]-4'-(trifluorometil)-[1,1'-20 bifenil]-2-carboxamida (compuesto intermedio 7, punto de fusión 134ºC).
EJEMPLO A.8
Una mixtura de compuesto intermedio (7) (0,025 moles) en metanol (250 ml) se hidrogenó a 50ºC durante una noche con Pd/C al 10% (2 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. 25 El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Se purificó una parte (0,2 g) de esta fracción por cromatografía líquida de alta resolución sobre RP-18 (eluyente: (NH4OAc 0,5%/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN 75/25/0, 0/50/50, 0/0/100 y 75/25/0; columna: Hyperprep RP 100, Å 8 μm). Se recogieron las fracciones puras y se eva-poró el disolvente, obteniéndose 0,119 g de acetato de N-[4-(4-piperidinil)fenil]-4'-30 (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (1:2) (compuesto intermedio 8, punto de fusión 150ºC).
EJEMPLO A.9
Se agitó una mixtura de 4-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]-bencenamida (0,12 moles) en THF (300 ml) y trietilamina (50 ml). Se añadió gota a gota cloruro de [1,1'-bifenil]-2-carbonilo 35 (0,12 moles). Se agitó la mixtura durante una noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM. Se separó la capa orgánica, se lavó, se secó, se filtró y se evaporó el di-solvente. El residuo se trituró en DIPE/2-propanol. El precipitado se separó por filtración y se
secó. Una parte (1 g) de esta fracción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,84 g de N-[4-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]fenil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (compuesto intermedio 9, punto de fusión 162ºC). 5
EJEMPLO A.10
Una mixtura de compuesto intermedio (9) (0,1 mol) en metanol (500 ml) se hidrogenó duran-te 2 horas con paladio sobre carbono (10%) (10 g) como catalizador. Después de la absor-ción de hidrógeno (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se trituró en 2-propanol. El precipitado se separó por filtración y se secó, 10 obteniéndose 29 g de N-[4-(1-piperazinil)fenil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (compuesto in-termedio 10, punto de fusión 176ºC).
EJEMPLO A.11
a) Una mixtura de 4-(4-bromofenil)-1-(fenilmetil)-4-piperidinol (0,23 moles) y Cu2O (2 g) en amoníaco acuoso (500 ml) se agitó a 180ºC durante 12 horas. La mixtura se en-15 frió, se extrajo con DCM y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica, se separó por filtración y se evaporó, obteniéndose 60 g de 4-[1,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)-4-piridinil]bencenamina.
b) Se añadió gota a gota cloruro de [1,1'-bifenil]-2-carbonilo (0,05 moles) a una mixtura en agitación de 4-[1,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)-4-piridinil]bencenamina (0,045 mo-20 les) en THF (300 ml) y trietilamina (25 ml). Se agitó la mixtura durante una noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM. Se separó la capa orgánica, se lavó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 18,5 g de N-[4-[1,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)-4-piridinil]-fenil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (compuesto inter-25 medio 11, punto de fusión 142ºC).
EJEMPLO A.12
Una mixtura de hidrocloruro de α-fenil-4-piperidinaacetonitrilo (0,05 moles), 1-fluoro-4-nitrobenceno (0,06 moles) y carbonato de potasio (0,15 moles) en DMF (200 ml) se agitó a 50ºC durante 4 horas. Se añadieron agua y DIPE. La mixtura se enfrió. El precipitado se 30 separó por filtración, se lavó con agua y DIPE y se secó, obteniéndose 11,6 g de (±)-1-(4-nitrofenil)-α-fenil-4-piperidina-acetonitrilo (compuesto intermedio 12, punto de fusión 118ºC).
EJEMPLO A.13
Una mixtura de compuesto intermedio (12) (0,036 moles) en una solución acuosa al 48% de bromuro de hidrógeno (100 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 3 horas, se enfrió, se 35 vertió en agua y se extrajo dos veces con DCM. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró con 2-propanol. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 9,5 g de ácido (±)-1-(4-nitrofenil)-α-fenil-4-piperidinaacético (compuesto intermedio 13, punto de fusión 216ºC).
EJEMPLO A.14
Se añadió cloruro de tionilo (0,01 mol) a una mixtura de compuesto intermedio (13) (0,0029 moles) en DCM (10 ml). Se agitó la mixtura durante un minuto a lo largo de una noche (sic) 5 y se dejó luego en reposo. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM (10 ml). Se añadió metanol (10 ml). La mixtura se dejó en reposo durante 4 horas, se vertió luego en una solución de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en hexano/DIPE. El precipitado se eva-poró por filtración y se secó, obteniéndose 0,9 g de (±)-1-(4-nitrofenil)-α-fenil-4-10 piperidinaacetato de metilo (compuesto intermedio 14, punto de fusión 124ºC).
EJEMPLO A.15
Una mixtura de compuesto intermedio (14) (0,0022 moles) en metanol (10 ml) se hidrogenó a 50ºC con paladio sobre carbono (10%) (0,1 g) como catalizador en presencia de una solu-ción de tiofeno al 4% (0,1 ml). Después de la absorción de hidrógeno (3 equivalentes), se 15 separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se trituró en hexano. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,7 g de (±)-1-(4-aminofenil)-α-fenil-4-piperidinaacetato de metilo (compuesto intermedio 15, punto de fusión 125ºC).
EJEMPLOS A.16 a A.18
Con objeto de facilitar la comprensión de estos ejemplos, se presenta a continuación un 20 esquema (esquema 1) de la preparación de resinas intermedias a partir de una resina dis-ponible comercialmente:
Ra =
a: etilo
b: n-propilo
c: isopropilo
d: fenilo
e: fenilmetilo
resina (I-a, b, c, d, e)
Esquema 1 :
resina (II-a, b, c, d, e)
NOVABIOCHEM
Resina 01-64-0261
NaB(OCOCH3)3H, CH2Cl2RT, Ti(OiPr)4Scheme 1 :NOVABIOCHEM01-64-0261 resinRaNH2OCH3CHOOCH3OCH3CH2OCH3NRaHRa = a : ethylb : n-propylc : iso-propyld : phenyle : phenylmethylHOOCCHNNO2resin (I-a, b, c, d, e)OCH3CH2OCH3NRaCOCHNNO2resin (II-a, b, c, d, e)
OCH3CH2OCH3NRaCOCHNNH2reductionresin (III-a, b, c, d, e)OCH3CH2OCH3NRaCOCHNNHacylationresin (IV-a, b, c, d, e)RcCO
resina (IV-a, b, c, d, e)
resina (III-a, b, c, d, e)
acilación
reducción
siendo Rc orto-yodofenilo, y siendo Za hidroxi o cloro.
EJEMPLO A.16
Se añadió etilamina (0,0056 moles; 2,8 ml de una solución 2M en THF, así Ra = a en el es-5 quema 1) a una resina convencional Novabiochem 01-64-0261 (1 g) en DCM (15 ml). Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (1,65 ml) y la mixtura se sacudió durante una hora a la temperatura ambiente. Se añadió triacetoxi-borohidruro (1,187 g) y la mixtura de reacción se sacudió durante 48 horas a la temperatura ambiente. Se filtró la mezcla, y el residuo del filtro se lavó 3 veces con DCM, 3 veces con una mixtura (1:1) de DCM y metanol, 3 veces 10 con metanol en primer lugar, y en segundo lugar con DCM, una vez con una mezcla de 10 ml de DCM y 2 ml de DIPEA, tres veces con DCM en primer lugar, luego con metanol en segundo lugar, y finalmente se secó, produciéndose cuantitativamente una resina terminada en etilamino identificada como I-a en el esquema 1, que se utiliza en el paso de reacción siguiente sin purificación ulterior. 15
EJEMPLO A.17
Se añadió el compuesto intermedio (13) (0,0056 moles) a la resina del ejemplo A.16 (0,00112 moles). Se añadió una solución de un complejo de (T-4)-hexafluorofosfato (1-) (1-hidroxi-1H-benzotriazolato-O)tri-1-pirrolidinil-fósforo (1+) (al que se hace referencia en lo sucesivo como ("PyBOP") (2,9 g) en DCM (15 ml) y DMF (5 ml). Se añadió trietilamina 20 (0,0112 moles) y la mixtura de reacción se sacudió durante 24 horas a la temperatura am-biente, se filtró y el residuo del filtro se lavó con DMF (5 x 20 ml), y luego 5 veces con mixtu-ra 1:1 de DCM y metanol (20 ml), 5 veces con una mixtura (95:5) de DCM con ácido acético
(20 ml), 5 veces con DMF (20 ml) y 3 veces con NMP (20 ml), obteniéndose cuantitativa-mente una resina terminada en nitro, identificada como II-a en el esquema 1.
EJEMPLO A.18
Una mixtura de la resina del ejemplo A.17 (0,00112 moles) y SnCl2.2H2O (0,0224 moles) en NMP (20 ml) se sacudió durante 6 días a 55ºC, se enfrió luego, se filtró y el residuo del filtro 5 se lavó con DMF (3 veces), con una mixtura de 10 ml de DMF y 2 ml de DIPEA, y luego 3 veces con DCM en primer lugar, seguido por metanol en segundo lugar, y se secó luego, obteniéndose cuantitativamente una resina terminada en amino, identificada como III-a en el esquema 1.
EJEMPLO A.19 10
Se añadió triisopropilamina (0,011 moles) a la resina del ejemplo A.18 (0,00112 moles) en DCM (10 ml). Se añadió N,N-dimetil-4-piridinamina (0,0003 moles) en DCM (3 ml). Se aña-dió una solución de cloruro de o-yodobenzoílo (0,00336 moles) en DCM (5 ml) y la mixtura de reacción se sacudió durante una noche a la temperatura ambiente. Se filtró la mezcla, se lavó el residuo 3 veces con DCM, una vez con una mixtura de DCM (10 ml) y DIPEA (2 ml), 15 3 veces con DCM y a continuación con metanol, y finalmente se secó. El producto resultante se trató con bencilamina (1 ml) en DCM (10 ml), y se sacudió durante 60 horas a la tempe-ratura ambiente. Se filtró la mixtura, se lavó 3 veces con DCM, una vez con DCM/metanol 50/50, 3 veces con DCM y a continuación con metanol, y se secó finalmente, obteniéndose 0,00515 g) (46%) de una resina identificada como IV-a en el esquema 1. 20
EJEMPLO A.20
Se repite el procedimiento del ejemplo A.16 reemplazando etilamina por n-propilamina, ob-teniéndose así cuantitativamente una resina terminada en n-propilamino, identificada como I-b en el esquema 1.
EJEMPLO A.21 25
Se repite el primer procedimiento experimental del ejemplo A.17 reemplazando la resina del ejemplo A-16 por la resina del ejemplo A.20, obteniéndose así cuantitativamente la resina identificada como II-b en el esquema 1.
EJEMPLO A.22
Se repite el procedimiento del ejemplo A.16 reemplazando la resina del ejemplo A-17 por la 30 resina del ejemplo A.21, obteniéndose así cuantitativamente la resina identificada como III-b en el esquema 1.
EJEMPLO A.23
Se repite el procedimiento del ejemplo A.19 reemplazando la resina del ejemplo A-18 por la resina del ejemplo A.22, obteniéndose así la resina identificada como IV-b en el esquema 1. 35
EJEMPLO A.24
Se repite el procedimiento del ejemplo A.16 reemplazando etilamina por isopropilamina, obteniéndose así cuantitativamente una resina terminada en isopropilamino identificada como I-c en el esquema 1.
EJEMPLO A.25 5
Se repite el primer procedimiento experimental del ejemplo A.17 reemplazando la resina del ejemplo A-16 por la resina del ejemplo A.24, obteniéndose así cuantitativamente la resina identificada como II-c en el esquema 1.
EJEMPLO A.26
Se repite el procedimiento del ejemplo A.18 reemplazando la resina del ejemplo A-17 por la 10 resina del ejemplo A.25, obteniéndose así cuantitativamente la resina identificada como III-c en el esquema 1.
EJEMPLO A.27
Se repite el procedimiento del ejemplo A.19 reemplazando la resina del ejemplo A-18 por la resina del ejemplo A.26, obteniéndose así la resina identificada como IV-c en el esquema 1. 15
EJEMPLO A.28
Se repite el procedimiento del ejemplo A.16 reemplazando etilamina por fenilamina, obte-niéndose así cuantitativamente una resina terminada en fenilamino identificada como I-d en el esquema 1.
EJEMPLO A.29 20
Se repite el primer procedimiento experimental del ejemplo A.17 reemplazando la resina del ejemplo A-16 por la resina del ejemplo A.28, obteniéndose así cuantitativamente la resina identificada como II-d en el esquema 1.
EJEMPLO A.30
Se repite el procedimiento del ejemplo A.18 reemplazando la resina del ejemplo A-17 por la 25 resina del ejemplo A.29, obteniéndose así cuantitativamente la resina identificada como III-d en el esquema 1.
EJEMPLO A.31
Se repite el procedimiento del ejemplo A.19 reemplazando la resina del ejemplo A-18 por la resina del ejemplo A.30, obteniéndose así la resina identificada como IV-d en el esquema 1. 30
EJEMPLO A.32
Se repite el procedimiento del ejemplo A.16, reemplazando etilamina por bencilamina, obte-niéndose así cuantitativamente una resina terminada en bencilamino identificada como I-e en el esquema 1.
EJEMPLO A.33 35
Se repite el primer procedimiento experimental del ejemplo A.17 reemplazando la resina del ejemplo A-16 por la resina del ejemplo A.32, obteniéndose así cuantitativamente la resina identificada como II-e en el esquema 1.
EJEMPLO A.34
Se repite el procedimiento del ejemplo A.18 reemplazando la resina del ejemplo A-17 por la resina del ejemplo A.33, obteniéndose así cuantitativamente la resina identificada como III-e en el esquema 1.
EJEMPLO A.35 5
Se repite el procedimiento del ejemplo A.19 reemplazando la resina del ejemplo A-18 por la resina del ejemplo A.34, obteniéndose así la resina identificada como IV-e en el esquema 1.
EJEMPLOS A.36 a A.38
Con objeto de facilitar la comprensión de estos ejemplos, se presenta a continuación otro esquema (esquema 2) para la preparación de resinas intermedias a partir de una resina 10 disponible comercialmente:
CHOOOH2NBrNaB(OCOCH3)3H, CH2Cl2room temperatureOONHBr, Ti(OiPr)4Scheme 2 :NOVABIOCHEM01-64-0261resin (V)(R2)p1(R2)p1
resina (V)
temperatura ambiente
Esquema 2 :
EJEMPLO A.36 NORbBrOOClORbDIPEA, DMAP, CH2Cl2room temperatureresin (VI-a) : Rb = H; R2 = Hresin (VI-b) : Rb = CF3; R2 = Hother resins of formula (VI) are possiblewherein p1 = 1 and R = CH3, F, Cl, OCH3, CF3Rb = hydrogen or CF3(R2)p1resin (VI)resin (V)
resina (VI-a): Rb = H; R2 = H
resina (VI-b): Rb = CF3; R2 = H
son posibles otras resinas de fórmula (VI)
en las que p1 = 1 y R = CH3, F, Cl, OCH3, CF3
hidrógeno o CF3
temperatura ambiente
resina (V)
resina (VI)
Una mixtura de resina Novabiochem 01-64-0261 (25,1 g, 0,028 moles), 4-bromoanilina (24 15 g, 0,140 moles) e isopropóxido de titanio (IV) (41 ml, 0,140 moles) en DCM (400 ml) se agitó suavemente durante una hora a la temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (30 g, 0,140 moles) y la mixtura de reacción se agitó durante una noche a la tem-
peratura ambiente. Se añadió metanol (50 ml) y la mixtura se agitó durante una hora, se filtró luego, se lavó una sola vez con DCM, una sola vez con metanol, a continuación una sola vez con DCM (200 ml) + DIPEA (20 ml), se lavó 3 veces, en primer lugar con DCM, seguido en segundo lugar por metanol, y se secó a continuación, obteniéndose 29,28 g de una resina identificada como V en el esquema 2, que se utiliza en el paso de reacción si-5 guiente sin purificación ulterior.
EJEMPLO A.37
Se disolvió ácido 4-fenil-benzoico (8,3 g, 0,042 moles) en DCM (100 ml). Se añadió cloruro de tionilo (10 g, 0,084 moles). Se añadió DMF (10 gotas) y la mixtura se agitó y mantuvo a reflujo durante una hora. Se evaporó el disolvente. Se añadió DCM (3 veces 50 ml). Se eva-10 poró el disolvente. El residuo se disolvió en DCM (50 ml). Se añadió esta solución a una mixtura de la resina del ejemplo A.36 (14,64 g, 0,0133 moles), DIPEA (24 ml, 0,140 moles) y 4-dimetilaminopiridina (a la que se hace referencia en lo sucesivo como DMAP) (0,5 g) en DCM (150 ml). La mixtura de reacción se sacudió durante una noche a la temperatura am-biente, se filtró luego y el residuo del filtro se lavó con 100 ml de DMF + 20 ml de DIPEA, a 15 continuación con metanol, agua, DCM, metanol, DCM y metanol, y se secó, obteniéndose 15,73 g de una resina identificada como VI-a en el esquema 2.
EJEMPLO A.38
Se disolvió ácido 4'-(trifluorometil)-2-bifenil-carboxílico (14,64 g, 0,042 moles) en DCM (100 ml). Se añadió DMF (1 ml). Se añadió cloruro de tionilo (10 g, 0,084 moles) y la mixtura se 20 agitó y se mantuvo a reflujo durante una hora. Se evaporó el disolvente. Se añadió DCM (2 veces 50 ml), y a continuación se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM (50 ml). Se añadió esta solución a una mixtura de la resina del ejemplo A.36 (14,64 g, 0,0133 moles), DIPEA (24 ml, 0,140 moles) y DMAP (0,5 g) en DCM (150 ml). La mixtura de reac-ción se sacudió durante 4 horas a la temperatura ambiente, se filtró luego y el residuo del 25 filtro se lavó con 100 ml de DMF + 20 ml de DIPEA, se lavó luego 3 veces en primer lugar con DCM y en segundo lugar con metanol, y finalmente se secó. Este producto de reacción se hizo reaccionar una vez más con la mitad de las cantidades iniciales de ácido 4'-(trifluorometil)-2-bifenil-carboxílico, cloruro de tionilo, DIPEA y DMAP. La mixtura de reac-ción se sacudió durante una noche a la temperatura ambiente, se filtró luego, y el residuo 30 del filtro se sacudió con DMF + 20 ml de DIPEA, a continuación con metanol, agua, metanol, DCM, metanol, DCM y metanol, y se secó finalmente, obteniéndose 17,48 g de una resina identificada como VI-b en el esquema 2.
EJEMPLO A.39
a) Se agitó una mixtura de ácido 4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (0,09 moles) 35 en DCM (500 ml) y DMF (5 ml). Se añadió gota a gota dicloruro de etanodioílo (0,09 moles). Se agitó la mixtura durante una hora para dar una mixtura 1. Se agitó una mixtura de sal hidrocloruro de 4-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-bencenamina (1:1) (0,046 moles) en DCM (500
ml) y trietilamina (20 ml) en un baño de hielo. Se añadió gota a gota la mixtura 1. Se agitó la mixtura y se mantuvo a reflujo durante una noche, se enfrió luego y se lavó con agua. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Se reco-gieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE. El pre-5 cipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 5,6 g de N-[4-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]fenil]-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (compuesto intermedio 16, pf. 134ºC).
b) Una mixtura de compuesto intermedio (16) (0,025 moles) en metanol (250 ml) se hidrogenó a 50ºC durante una noche con Pd/C al 10% (2 g) como catalizador. Después de 10 la absorción de hidrógeno (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración y se eva-poró el filtrado. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 7,7 g de N-[4-(4-piperidinil)fenil]-4'-(trifluorometil)-[1,1-bifenil]-2-carboxamida (compuesto intermedio 17).
EJEMPLO A.40 15
a) Se disolvió ácido [1,1'-bifenil]-2-carboxílico (0,25 moles) en DCM (500 ml) y DMF (0,5 ml). Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,51 moles). Se agitó la mixtura y se mantuvo a reflujo durante una hora en corriente de nitrógeno. Se evaporó el disolvente. Se añadió gota a gota DCM (500 ml) dos veces. Se evaporó dos veces el disolvente. El residuo se disolvió en DCM (200 ml) y se añadió luego gota a gota a 0ºC a una mixtura de 4-[1-(fenilmetil)-4-20 piperidinil]-bencenamina (0,25 moles) y N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,75 ml) en DCM (800 ml). La mixtura se llevó a la temperatura ambiente y se agitó luego a la temperatura ambiente durante una noche en corriente de nitrógeno. La mixtura se lavó 3 veces con agua y (800 ml). Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obte-niéndose 125 g de N-[4-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]fenil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (com-25 puesto intermedio 18).
b) Una mixtura de compuesto intermedio (18) (0,145 moles) en metanol (200 ml) se hidrogenó a 50ºC durante 48 horas con Pd/C (10%, 3 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, 30 obteniéndose 49 g de N-[4-(4-piperidinil)fenil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (compuesto inter-medio 19).
EJEMPLO A.41
a) Se añadió cloruro de 4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo (0,12 moles) gota a gota a una mixtura en agitación de 4-[1,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)-4-piridinil]bencenamina 35 (0,095 moles) en DCM (300 ml) y trietilamina (50 ml). Se agitó la mixtura durante una noche, se vertió en agua y se agitó luego durante 30 minutos. Se separó la capa orgánica, se lavó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se
separó por filtración y se secó, obteniéndose 43 g de N-[4-[1,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil-4-piridinil]fenil]-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (compuesto intermedio 20).
b) Se añadió gota a gota cloroformiato de 1-cloroetilo (0,078 moles) a una mixtura en agitación de compuesto intermedio (20) (0,039 moles) en 1,2-dicloroetano (500 ml). Se agitó la mixtura durante 30 minutos y se agitó luego y se mantuvo a reflujo durante una noche. Se 5 evaporó el disolvente. Se añadió metanol (500 ml). Se agitó la mixtura y se mantuvo a reflu-jo durante una noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 20,8 g de N-[4-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)1-fenil]-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (compuesto intermedio 21).
EJEMPLO A.42 10
Se agitó una mixtura de compuesto intermedio (11) (0,04 moles) en 1,2-dicloroetano (200 ml) en un baño de hielo. Se añadió gota a gota 1-cloroformiato de cloroetilo (15 ml) a una temperatura inferior a 5ºC. Se agitó la mixtura durante una hora y se agitó luego y se man-tuvo a reflujo durante una noche. Se evaporó el disolvente. Se añadió metanol (200 ml). Se agitó la mixtura y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo 15 se trituró en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 16,7 g de N-[4-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)fenil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (compuesto intermedio 22).
EJEMPLO A.43
a) Una mixtura de compuesto intermedio (6) (0,0047 moles) y dicarbonato de di-terc-20 butilo (0,0052 moles) en DCM (50 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió DMF (5 ml). Se agitó la mixtura a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó a vacío a 54ºC, obteniéndose 2,47 g de éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenil]-1-piperazinacarboxílico (compuesto in-25 termedio 23, pf. 204ºC).
b) Se trató NaH al 60% en aceite mineral (0,0056 moles) con hexano; se agitó en co-rriente de nitrógeno y se decantó. Se añadió al residuo DMF seca (25 ml). La suspensión se agitó a la temperatura ambiente en corriente de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solu-ción de compuesto intermedio (23) (0,00375 moles) en DMF seca (25 ml). Se agitó la mixtu-30 ra a la temperatura ambiente en corriente de nitrógeno durante 2,5 horas. Se añadió gota a gota una solución de metanosulfonato de metilo (0,0045 moles) en DMF seca (50 ml). Se agitó la mixtura a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua (150 ml). La mixtura se extrajo dos veces con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en 60 ml de hexano/DIPE (3:1); la mixtura se agitó 35 y se mantuvo a reflujo hasta que se obtuvo una solución clara y se llevó luego a la tempera-tura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,6 g de éster
1,1-dimetiletílico del ácido 4-[4-[metil[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenil]-1-piperazinacarboxílico (compuesto intermedio 24).
c) Una solución de trifluoroacetato (20 ml) y DCM (200 ml) se añadió al compuesto in-termedio (24) (0,0024 moles) y se agitó durante una hora y 30 minutos a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. Se añadió DCM y se evaporó de nuevo el disolvente, 5 obteniéndose 1,7 g de N-metil-N-[4-(1-piperazinil)fenil]-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (compuesto intermedio 25).
EJEMPLO A.44
Resinas intermedias en donde X2 y X3 representan N y Z1 y Z2 representan -CH2CH2- se pueden preparar como se representa en el esquema 3 a partir de una resina disponible co-10 mercialmente:
Esquema 3 :
CHOOOScheme 3 :NOVABIOCHEM01-64-0261H2NNNPG+NaB(OCOCH3)3H, Ti(OiPr)4room temperature, CH2Cl2
temperatura ambiente, CH2Cl2
CH2OONNNPGresin (VIII)O(R3)p2PdCl2(PPh3)2; KOH, dioxaneB(R4)p3HOOHBrCH2OONNNHresin (IX)O(R3)p2removal of protecting group PG(R4)p3CH2OOHNNNPGresin (VII)DMAP, DIPEAClOBr(R3)p2
resina (IX)
eliminación del grupo protector PG
PdCl2(PPh3)2; KOH, dioxano
resina (VII)
resina (VIII)
a) Una mixtura de resina comercial Novabiochem 01-64-0261 (0,180 g, 0,002 moles) 4-(1-terc-butoxicarbonilpiperazin-4-il)anilina ((0,001 mol), disuelta en DCM (2 ml)) e isopropóxido de titanio(IV) (0,001 mol) en DCM (3 ml) se agitó mediante sacudidas durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se añadió poco a poco triacetoxiborohidruro de sodio (0,001 mol) y la mixtura de reacción se sacudió durante 20 horas a la temperatura ambiente. Se filtró la 5 mixtura y el residuo del filtro se lavó tres veces con DCM (3 veces), metanol (3 veces), y finalmente tres veces con DCM, y se secó luego, obteniéndose la resina VII-a):
CH2OONNNCresin (VII-a)OOC(CH3)3H
10
resina (VII-a)
b) Se agitó ácido 2-bromo-4-metilbenzoico (0,001 mol) en DCM (5 ml) con cloruro de tionilo (0,013 moles) y se mantuvo a reflujo durante una hora. La mixtura se secó por soplado bajo 15 nitrógeno. Se añadió una vez más DCM (0,5 ml) con cloruro de tionilo (0,013 moles). La mixtura de reacción se agitó y se mantuvo a reflujo durante una hora. Se secó la mixtura por soplado bajo nitrógeno y se añadió 3 veces DCM (3 ml), después de lo cual se evaporó de nuevo. El residuo se disolvió en DCM (3 ml). Se añadió esta solución a una solución de resina (VII-a) (0,0002 moles) en DCM (1 ml). Se añadió DMAP (0,0002 moles) en DCM (1 20 ml). Se añadió DIPEA (0,002 moles) y la mixtura de reacción se agitó mediante sacudidas durante 20 horas a la temperatura ambiente. La mixtura de reacción se filtró y el residuo del filtro se lavó tres veces con DCM (3 veces) metanol (3 veces), y finalmente tres veces con DCM, y se secó luego, obteniéndose la resina (VIII-a):
25
CH2OONNNCresin (VIII-a)OOC(CH3)3COCH3Br
30
resina (VIII-a)
c) Una solución de ácido 4-(trifluorometil)bencenoborónico (0,0016 moles) en dioxano (3 ml) se añadió a la resina (VIII-a) (0,0002 moles) que se lavó previamente con dioxano (5 ml). Se 35 añadió a continuación KOH (0,0032 moles de una solución 2M) y la mixtura de reacción se sacudió durante 30 minutos a la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se aña-dió PdCl2(PPh3)2 (0,00004 moles) en NMP (0,5 ml) y la mixtura de reacción se sacudió du-
rante 2 horas a 90ºC). Se añadió de nuevo PdCl2(PPh3)2 (0,00004 moles) en NMP (0,5 ml) y la mixtura de reacción se agitó mediante sacudidas durante 2 horas a 90ºC. La mixtura se enfrió, se filtró y el residuo del filtro se lavó con DMF (3 veces), con agua (3 veces), DMF (3 veces) metanol (3 veces), DCM (3 veces), metanol (3 veces), y DCM (3 veces), y se secó finalmente, obteniéndose un residuo. Dicho residuo se agitó en una solución de TMSTf (1 5 M) y 2,6-lutidina (1,5 M) en DCM (4 ml) durante 2 horas a la temperatura ambiente, se filtró, y se lavó con DCM (3 ml) y metanol (3 veces), y se secó, obteniéndose la resina (IX-a):
resin (IX-a)CH2OONNNHCOCH3CF3
resina (IX-a)
EJEMPLO A.45
a) Se añadió una suspensión de 4-(terc-butoxicarbonilamino)piperidina (15 equivalentes) en 10 NMP (2 ml) a la resina (VI-b) en NMP (1 ml). Se añadió poco a poco [1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[difenil-fosfina (BINAP) (0,00011 moles). Se añadió poco a poco terc-butoxisodio (15 equivalentes). La mixtura de reacción se sacudió durante una hora en corriente de nitróge-no. Se añadió Pd2(dba)3 (0,000022 moles) en NMP (1 ml), y la mixtura de reacción se sacu-dió durante 18 horas a 105ºC. Se enfrió la mixtura, se filtró y el residuo del filtro se lavó 3 15 veces (con DMF seguida con agua), a continuación 3 veces con metanol, y finalmente con DCM, obteniéndose una resina (X):
resin (X)CH2OONNNH2COCF3
resina (X)
b) Se sacudió la resina (X) (0,00011 moles) en NMP (2 ml). Se añadió bromobenceno (0,00165 moles) en NMP (1 ml). Se añadió poco a poco BINAP (0,068 g). Se añadió poco a poco terc-butoxisodio (0,190 g). La mixtura se sacudió durante una hora bajo nitrógeno. Se añadió Pd2(dba)3 (0,020 g) en NMP (1 ml) y la mixtura de reacción se sacudió durante 18 horas a 105ºC, se enfrió luego, se filtró y el residuo del filtro se lavó 3 veces (con DMF se-5 guido de agua), y a continuación 3 veces con metanol, y finalmente DCM, obteniéndose una resina (XI):
resin (XI)CH2OONNHNCOCF3
resina (XI)
EJEMPLO A.45 (sic)
Se lavó la resina (XI) (0,0002 moles) con DCM (4 ml), se filtró a continuación, y se disolvió 10 luego en DCM (5 ml). Se añadió cloroformiato de diclorometilo (0,001 mol) y la mixtura de reacción se sacudió durante 4 horas a la temperatura ambiente. Se filtró la mixtura, se lavó 3 veces con DCM, y se secó luego, obteniéndose una resina (XII).
resin (XII)CH2OONNNCOCF3OCl
resina (XII)
15
EJEMPLO A.46
a) Se añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) (0,096 mo-les) a la temperatura ambiente a una mixtura de éster etílico del ácido 4-(4-aminofenil)-1-piperazinacarboxílico (0,08 moles), ácido 2-yodobenzoico (0,096 moles) y 1-
hidroxibenzotriazol (HOBT) (0,096 moles) en DCM (500 ml). Se agitó la mixtura a la tempe-ratura ambiente durante una noche. Se añadió agua. La mixtura se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 39 g de éster etílico del ácido 4-[4-[(2-yodobenzoil)-amino]fenil]-1-piperazinacarboxílico (compuesto intermedio 5 27).
b) Una mixtura de compuesto intermedio (27) (0,041 moles) e hidróxido de potasio (0,41 moles) en isopropanol (200 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 3 horas y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se añadió agua. La mixtura se extrajo con DCM y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2-yodo-N-[4-(1-piperazinil)fenil]benzamida (compuesto interme-10 dio 28).
c) Se añadió éster metílico del ácido α-bromo-bencenoacético (0,0123 moles) a la tempera-tura ambiente a una mixtura de compuesto intermedio (28) (0,0123 moles) y Na2CO3 (0,0123 moles) en DMF (50 ml). Se agitó la mixtura a la temperatura ambiente durante dos horas. Se añadió agua. Se agitó la mixtura a la temperatura ambiente durante 15 minutos. 15 Se filtró el precipitado, se lavó con dietil-éter y se secó, obteniéndose 5,8 g de éster metílico del ácido 4-[4-[(2-yodobenzoil)amino]fenil]-α-fenil-1-piperazina-acético (compuesto interme-dio 29).
d) Una mixtura de compuesto intermedio (29) (0,0036 moles), tributil-2-furanil-estannano (0,029 moles), PdCl2(PPh3)2 (0,0007 moles) y Na2CO3 (0,0576 moles) en dioxano (30 ml) se 20 agitó y se mantuvo a reflujo durante una hora. Se añadió agua. La mixtura se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexa-no/acetato de etilo 80/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose éster metílico del ácido 4-[4-[[2-(2-furanil)benzoil]amino]fenil]-α-fenil-1-25 piperazinaacético (compuesto intermedio 30, pf. 90ºC).
e) Una mixtura de compuesto intermedio (30) (0,0006 moles) e hidróxido de potasio (0,006 moles) en isopropanol (5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en isopropanol/HCl 6N y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico. Se separó el precipitado por filtración y se secó, obteniéndose 0,31 g 30 de ácido 4-[4-[[2-(2-furanil)benzoil]amino]fenil]-α-fenil-1-piperazinaacético (compuesto inter-medio 31).
B. Preparación de los compuestos de poliarilcarboxamida de la invención
EJEMPLO B.1
Se agitó una mixtura de ácido 4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (0,012 moles) en 35 DCM (100 ml) y DMF (8 gotas). Se añadió dicloruro de etanodioílo (0,012 moles). Se agitó la mixtura durante 2 horas, para dar una mixtura (I). Se añadió trietilamina (8 ml) a una mixtura de compuesto intermedio (4) (0,005 moles) en DCM (100 ml). Se agitó la mixtura en un ba-
ño de hielo y sal para dar una mixtura (II). Se añadió gota a gota la mixtura (I) a la mixtura (II) y la mixtura de reacción resultante se agitó y se mantuvo a reflujo durante 2 días. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM. Se separó la capa orgánica, se lavó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en co-lumna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/CH3OH 99/1). Se recogieron las fracciones de-5 seadas y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,99 g de N-[4-[4-[2-oxo-1-fenil-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-piperazinil]-fenil]-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (punto de fusión 208ºC) identificada como compuesto No. 1 en la Tabla F1 siguiente.
EJEMPLO B.2 10
Se añadió ácido fluoreno-4-carboxílico (0,00032 moles) en 1 ml de una mixtura 1/1 de DCM/NMP a PyBOP (0,00064 moles) en DCM (1 ml). Esta mixtura se mantuvo en reposo durante 30 minutos, y se añadió luego a la resina del ejemplo A.34. Se añadió DCM (5 ml), seguido por DIPEA (0,00085 moles). La mixtura de reacción se sacudió durante 24 horas a la temperatura ambiente, se filtró luego, se lavó 3 veces con DCM y 3 veces con metanol, 15 seguido por DCM. Se añadió una mixtura de TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 ml) y la mixtura se sacudió durante una hora a la temperatura ambiente. Se filtró la mixtura, el residuo del filtro se lavó con una mixtura de TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) y con DCM (2 ml). El filtrado se secó por soplado a 50ºC bajo una corriente suave de nitrógeno gaseoso, se disolvió en DCM (5 ml) y DMF (1 ml) y se añadió una resina Novabiochem 01-64-0171 mientras se 20 agitaba la mixtura a la temperatura ambiente. A continuación, después de una hora, se aña-dió una resina Argonaut P/N 800277 (0,040 g). Se agitó la mixtura durante 4 horas a la tem-peratura ambiente, se filtró, y el filtrado se secó por soplado a 50ºC en corriente de nitrógeno, obteniéndose 0,027 g del compuesto identificado como No. 2 en la Tabla F-1 siguiente. 25
Los compuestos identificados como No. 3 a No. 11 en la Tabla F-1 siguiente se prepararon análogamente con utilización del mismo procedimiento experimental y reemplazando el ácido fluoreno-4-carboxílico por el ácido reactivo apropiado.
EJEMPLO B.3
Se añadió ácido fluoreno-4-carboxílico (0,00028 moles) en 1 ml de una mixtura 1/1 de 30 DCM/NMP a PyBOP (0,00028 moles) en DCM (1 ml). Esta mixtura se mantuvo en reposo durante 30 minutos, y se añadió luego a la resina del ejemplo A.22. Se añadió DCM (5 ml), seguido por trietilamina (0,00057 moles). La mixtura de reacción se sacudió durante 20 horas a la temperatura ambiente, se filtró a continuación, se lavó 3 veces con DCM, y 3 veces con metanol en primer lugar, seguido por DCM en segundo lugar. Se añadieron 4 ml 35 de una mixtura de TFA/DCM/TIS (5/93/2) y la mixtura se sacudió durante una hora a la tem-peratura ambiente. Se filtró la mixtura, el residuo del filtro se lavó con una mixtura de TFA/DCM/TIS (2 ml) (5/93/2) y con DCM (1 ml). El filtrado se secó por soplado a 50ºC en
una corriente suave de nitrógeno. Esta fracción se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre Hyperprep RP-C18 BDS (100 g, 100 Å, 8 μm); eluyente: [(0,5% NH4OAc en H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 minutos) 75/25/0, (10 minutos) 0/50/50, (16 minutos) 0/0/100, (18,10-20,00 minutos) 75/25/0). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente orgánico. Se extrajo el concentrado acuoso con DCM/solución acuosa de K2CO3, 5 y se separó luego sobre Extrelut™. La fase orgánica se secó por soplado bajo nitrógeno a 50ºC. El residuo se secó ulteriormente a vacío a 60ºC, obteniéndose 0,002 g del compuesto identificado como No. 12 en la Tabla F-1 siguiente.
Los compuestos identificados como No. 13 a No. 20 en la Tabla F-1 siguiente se prepararon análogamente utilizando el mismo procedimiento experimental y reemplazando el ácido 10 fluoreno-4-carboxílico con el ácido reactivo apropiado.
EJEMPLO B.4
Se añadió ácido fluoreno-4-carboxílico (0,00015 moles) en 1 ml de una mixtura 1/1 de DCM/NMP a PyBOP (0,0003 moles) en DCM (1 ml). Esta mixtura se mantuvo en reposo durante 30 minutos, y se añadió luego a la resina del ejemplo A.26. Se añadió DCM (5 ml), 15 seguido por DIPEA (0,00057 moles). La mixtura de reacción se sacudió durante 24 horas a la temperatura ambiente, se filtró luego, se lavó 3 veces con DCM, 3 veces con metanol en primer lugar, seguido por DCM en segundo lugar. Se añadieron 4 ml de una mixtura de PFA/DCM/TIS (5/93/2) y la mixtura se sacudió durante una hora a la temperatura ambiente. Se filtró la mixtura, y el residuo del filtro se lavó con 2 ml de una mixtura de TFA/DCM/TIS 20 (5/93/2) y con DCM (1 ml). El filtrado se secó por soplado a 50ºC en una corriente suave de nitrógeno. Esta fracción se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre Hy-perprep C18 BDS (100 g, 100 Å, 8 μm; eluyente: [(0,5% NH4OAc en H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (minuto 0) (75/25/0), (minuto 10) 0/50/50, (minuto 16) 0/0/100, (mi-nuto 18,10-20,00) 75/25/0). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente 25 orgánico. Se extrajo el concentrado acuoso con DCM/solución acuosa de carbonato de po-tasio, y se separó luego sobre Extrelut™. Se secó por soplado la fase orgánica bajo nitróge-no a 50ºC. El residuo se secó ulteriormente a vacío a 60ºC, obteniéndose 0,002 g del compuesto identificado como No. 21 en la Tabla F-1 siguiente.
Los compuestos identificados como No. 22 a No. 28 en la Tabla F-1 siguiente se prepararon 30 análogamente utilizando el mismo procedimiento experimental y reemplazando el ácido fluoreno-4-carboxílico con el ácido reactivo apropiado.
EJEMPLO B.5
Se añadió ácido fluoreno-4-carboxílico (0,00023 moles) en 1 ml de mixtura 1/1 de DCM/NMP a PyBOP (0,00046 moles) en DCM (1 ml). Esta mixtura se mantuvo en reposo 35 durante 30 minutos, y se añadió luego a la resina del ejemplo A.30. Se añadió DCM (5 ml), seguido por DIPEA (0,00057 moles). La mixtura de reacción se sacudió durante 24 horas a la temperatura ambiente, se filtró luego, se lavó 3 veces con DCM, 3 veces con metanol en
primer lugar, seguido por DCM en segundo lugar. Se añadió una mixtura de TFA/DCM/TIS (4 ml; 75/23/2) y la mixtura se sacudió durante una hora a la temperatura ambiente. Se filtró la mixtura, el residuo del filtro se lavó con 2 ml de una mixtura de TFA/DCM/TIS (75/23/2) y con DCM (2 ml). El filtrado se secó por soplado a 50ºC en una corriente suave de nitrógeno. Se disolvió el residuo en DCM (5 ml), y se secó luego por soplado una vez más. Esta frac-5 ción se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre Hyperprep RP-C18 BDS (100 g, 100 Å, 8 μm; eluyente: [(0,5% NH4OAc en H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (mi-nuto 0) (65/25/0), (minuto 10) 0/50/50, (minuto 16) 0/0/100, (minuto 18,10-20,00) 75/25/0). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente orgánico. Se extrajo el con-centrado acuoso con DCM/solución acuosa de carbonato de potasio, y se separó luego 10 sobre Extrelut™. La fase orgánica se secó por soplado bajo nitrógeno a 50ºC. El residuo se secó ulteriormente a vacío a 60ºC, obteniéndose 0,0046 g del compuesto identificado como No. 29 en la Tabla F-1 siguiente.
Los compuestos identificados como No. 30 a No. 36 en la Tabla F-1 siguiente se prepararon análogamente utilizando el mismo procedimiento experimental y reemplazando el ácido 15 fluoreno-4-carboxílico por el ácido reactivo apropiado.
EJEMPLO B.6
Una mixtura de la resina comercial Novabiochem 01-64-0261 (0,00011 moles), compuesto intermedio 815) (0,00061 moles) y titanato de isopropilo (0,18 ml) en DCM (5 ml) se sacudió durante una hora a la temperatura ambiente. Se añadió triacetoxi-borohidruro (0,128 g) y la 20 mixtura de reacción se sacudió durante 16 horas a la temperatura ambiente. Se añadió me-tanol (1 ml) y la mixtura se sacudió durante 5 minutos, se filtró a continuación, se lavó 3 veces con DCM, metanol y se secó a vacío, obteniéndose un residuo (1).
Se añadió cloruro de tionilo (0,0020 moles) a ácido 4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (0,00055 moles) en DCM (2 ml) y la mixtura se mantuvo a reflujo durante 30 25 minutos mientras se agitaba seguido por evaporación del disolvente. El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y la solución se añadió al residuo (1) preparado anteriormente. Se añadió DIPEA (0,0011 moles), seguido por la adición de N,N-dimetil-4-piridinamina (0,00008 mo-les). La mixtura de reacción se agitó mediante sacudidas durante 21 horas a la temperatura ambiente, se filtró a continuación, se lavó 3 veces con DCM, a continuación 3 veces con una 30 mixtura de ácido acético al 4%/DCM en primer lugar, DCM en segundo lugar, y finalmente 3 veces con DCM en primer lugar y metanol en segundo lugar, se secó luego, y se añadieron 4 ml de una mixtura de TFA/DCM/TIS 49/49/2). Se sacudió esta mixtura durante una hora, se filtró, se lavó con 2 ml de una mixtura de TFA/DCM/TIS (49/49/2) y DCM (2 ml). El filtrado se secó por soplado con nitrógeno a 50ºC. Se añadió DCM (5 ml), y se retiró luego en una 35 corriente de nitrógeno a 50ºC, obteniéndose 0,080 g de metil α-fenil-1-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenil]-4-piperidina acetato trifluoroacetato (1:1) identificado como compuesto No. 37 en la Tabla F-1 siguiente.
EJEMPLO B.7
Se disolvieron en DCM (5 ml) ácido 4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (0,00033 moles) y PyBOP (0,171 g). Se añadió esta mixtura a la resina del ejemplo A.22 (0,00066 moles). Se añadió DIPEA (0,00066 moles) y la mixtura de reacción se sacudió durante 48 horas a la temperatura ambiente, se filtró y el residuo se lavó 3 veces con DMF, a continua-5 ción 3 veces con DCM y metanol, se secó, obteniéndose un residuo. Dicho residuo y un TFA/DCM/TIS (5:93:2) (4 ml) se sacudió durante 30 minutos a la temperatura ambiente, se filtró luego, se lavó con una mixtura de TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) y DCM (2 ml), se seca-ron a continuación los filtrados por soplado con nitrógeno gaseoso a 50ºC, y se secaron luego adicionalmente a vacío a 60ºC, obteniéndose 0,030 g de trifluoroacetato de N-[4-[4-[2-10 oxo-1-fenil-2-(propilamino)etil]-1-piperidinil]fenil]-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (1:1) identificado como compuesto No. 38 en la Tabla F-1 siguiente.
EJEMPLO B.8
Se añadió DMF (0,5 ml) a una solución de ácido 4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (0,014 moles) en DCM (50 ml) y cloruro de tionilo (0,028 moles). Se agitó la mixtura y se 15 mantuvo a reflujo durante una hora. Se evaporó el disolvente. Se añadió 2 veces DCM (50 ml) y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM (20 ml) y se añadió esta solu-ción a una mixtura de compuesto intermedio (15) (0,014 moles) y DIPEA (0,028 moles) en DCM (80 ml). Se agitó la mixtura a la temperatura ambiente durante 3 horas y se lavó con agua. La capa orgánica se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en 2-20 propanol. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 6,2 g de α-fenil-1-[4-[[[4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenil]-4-piperidina acetato de metilo (punto de fusión 151ºC) identificado como compuesto No. 39 en la Tabla F-1 siguiente.
EJEMPLO B.9
Se agitó una mixtura de compuesto intermedio (6) (0,023 moles) y Na2CO3 (0,023 moles) en 25 DMF (150 ml). Se añadió gota a gota α-bromo-α-fenilacetato de metilo (0,023 moles). Se agitó la mixtura durante una noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM. Se separó la capa orgánica, se lavó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 11,4 g de α-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenil]-1-piperazinaacetato de 30 metilo identificado como compuesto No. 40 en la Tabla F-1 siguiente.
EJEMPLO B.10
Se agitó una mixtura de compuesto intermedio (8) (0,018 moles) y Na2CO3 (0,03 moles) en DMF (100 ml). Se añadió gota a gota α-bromo-α-fenilacetato de metilo (0,025 moles). Se agitó la mixtura durante una noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM. 35 Se separó la capa orgánica, se lavó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 7,2 g de metil-
fenil-4-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinaacetato (punto de fusión 138ºC) identificado como compuesto No. 41 en la Tabla F-1 siguiente.
EJEMPLO B.11
Se añadió gota a gota α-bromo-α-fenilacetato de metilo (0,1 mol) a una mixtura en agitación de compuesto intermedio (10) (0,07 moles) y Na2CO3 (13 g) en DMF (300 ml). Se agitó la 5 mixtura durante una noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en metanol. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 30,2 g de 4-[4-[([1,1'-bifenil]-2-ilcarbonil)amino]fenil]-α-fenil-1-piperazinaacetato de metilo (punto de fusión 125ºC) identifi-cado como compuesto No. 52 en la Tabla F-1 siguiente.
EJEMPLO B.12 10
a) Una mixtura de compuesto (40) (0,19 moles) en HCl (36%) (100 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 5 horas, y se agitó luego durante una noche a la temperatu-ra ambiente. El precipitado se separó por filtración y se trituró bajo 2-propanol, se se-paró por filtración y se secó, obteniéndose 5 g del compuesto intermedio monohidrocloruro del ácido α-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-15 il]carbonil]amino]fenil]-piperazinaacético.
b) Una mixtura del compuesto intermedio obtenido en el paso (a) (0,00016 moles), Py-BOP (0,00032 moles) y trietilamina (0,1 ml) en DCM (5 ml) se agitó durante 30 minu-tos. Se añadió etilamina (0,0005 moles) y la mixtura de reacción se agitó durante una noche a 40ºC. La mixtura de reacción se enfrió. Se añadió agua (2 ml) y la mixtura se 20 agitó durante 15 minutos, se filtró luego a través de Extrelut™, y se aisló el compues-to deseado por cromatografía líquida de alta resolución, obteniéndose 0,046 g de N-[4-[4-[2-(etilamino)-2-oxo-1-feniletil]-1-piperazinil]fenil]-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida (punto de fusión 123ºC) identificado como compuesto No. 54 en la Tabla F-1 siguiente. 25
Los compuestos identificados como No. 55 a No. 61 en la Tabla F-1 siguiente se prepararon análogamente utilizando el mismo procedimiento experimental y reemplazando etilamina por la amina reactiva apropiada.
EJEMPLO B.13
Una mixtura de monohidrocloruro del ácido α-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-30 il]carbonil]amino]fenil]-1-piperazinaacético (0,011 moles) en ácido sulfúrico (10 ml) y propa-nol (150 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con una solución de Na2CO3. Se separó la capa orgá-nica, se lavó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por croma-tografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3CN 95/5). Se recogieron las 35 fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,6 g de propil-fenil-4-[4-[[[4'-
(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenil]-1-piperazinaacetato (punto de fusión 151ºC) identificado como compuesto No. 62 en la Tabla F-1 siguiente.
EJEMPLO B.14
Una mixtura de compuesto intermedio (6) (0,017 moles) y 2-fenilacrilato de etilo (0,017 mo-les) en DMF (100 ml) se agitó durante 2 días. Se añadió Na2CO3 (1 g). Se agitó la mixtura 5 durante 2 días. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM. Se separó la capa orgánica, se lavó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 10,6 g de propanoato de etil-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenil]-1-piperazina (punto de fu-sión 195ºC) identificado como compuesto No. 81 en la Tabla F-1 siguiente. 10
EJEMPLO B.15
a) Una mixtura de compuesto No. 81 (0,016 moles) en HCl (36%) (100 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 8 horas, se enfrió luego y se filtró. El residuo se trituró en 2-propanol. El precipitado se separó por filtración y se secó. Una parte (0,2 g) de esta fracción se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre eluyente RP-18: (NH4OAc 15 0,5%/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN 75/25/0, 0/50/50 y 75/25/0; columna: HYPERPREP 8 μm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,12 g del compuesto intermedio ácido 2-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenil]-1-piperazinapropanoico (punto de fusión 202ºC). 20
b) Una mixtura del compuesto intermedio obtenido en el paso (a) (0,00016 moles), Py-BOP (0,00032 moles) y trietilamina (0,1 ml) en DCM (5 ml) se agitó durante 30 minutos. Se añadió propilamina (0,0004 moles) y la mixtura de reacción se agitó durante una noche a 40ºC. La mixtura de reacción se enfrió, se lavó con agua (2 ml), y se filtró luego a través de Extrelut™, y se evaporó el disolvente del extracto. El compuesto deseado se aisló por cro-25 matografía líquida de alta resolución sobre Hyperprep RP-C18 BDS (100 g, 100 Å, 8 μm; eluyente: [(0,5% NH4OAc en H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10-20,00 min) 75/25/0). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose N-[4-[4-[3-oxo-2-fenil-3-(propilamino)propil]-1-piperazinil]fenil]-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida identificada como compuesto 30 No. 63 en la Tabla F-1 siguiente.
Los compuestos identificados como No. 62 a No. 67 en la Tabla F-1 siguiente se prepararon análogamente utilizando el mismo procedimiento experimental y reemplazando propilamina por la amina reactiva apropiada.
EJEMPLO B.16 35
a) Una mixtura de compuesto No. 41 (0,012 moles) en HCl (36%) (100 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 6 horas, después de lo cual se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se trituró bajo 2-
propanol. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 6,2 g del compuesto intermedio monohidrocloruro del ácido α-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinacético.
b) Una mixtura del compuesto intermedio obtenido en el paso (a) (0,00017 moles), Py-BOP (0,3 g) y trietilamina (0,1 ml) en DCM (5 ml) se agitó durante 30 minutos. Se 5 añadió etilamina (0,00017 moles). La mixtura de reacción se agitó durante una noche a 40ºC, se enfrió luego y se añadió agua (2 ml). Se agitó la mixtura durante una hora, se filtró luego a través de Extrelut™, y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 90/10). Se re-cogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,010 g 10 de N-[4-[1-[2-(etilamino)-2-oxo-1-feniletil]-4-piperidinil]fenil]-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida identificada como compuesto No. 69 en la Tabla F-1 siguiente.
Los compuestos identificados como No. 70 a No. 80 en la Tabla F-1 siguiente se prepararon análogamente utilizando el mismo procedimiento experimental y reemplazando etilamina por la amina reactiva apropiada. 15
EJEMPLO B.17
La resina del ejemplo A.23 (0,000045 moles) se lavó dos veces con dioxano. Se añadió 1,4-dioxano (1 ml). Se añadió ácido 2,4-difluorofenilborónico (0,0004 moles) en 1,4-dioxano (1 ml). Se añadió KOH (2M) (0,25 ml). La mixtura se sacudió durante 30 minutos en atmósfera de argón. Se añadió PdCl2(PPh3)2 (0,00001 mol) en NMP (0,250 ml). Se agitó la mixtura 20 durante 90 minutos a 98ºC. Se añadió de nuevo PdCl2(PPh3)2 y la mixtura de reacción se calentó durante 90 minutos a 98ºC. Se dejó enfriar la mixtura a la temperatura ambiente, se filtró luego y el residuo del filtro se lavó 3 veces con dioxano, 3 veces con agua y 3 veces con metanol, a continuación 3 veces con DCM y seguido por metanol, y finalmente 3 veces con DCM. Se añadió F (4 ml). La mixtura se sacudió durante 30 minutos, se filtró, se lavó 25 con TFA/DCM/TIS (2 ml, 5/93/2) y DCM (2 ml), y los filtrados se secaron por soplado con una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre Purospher Star RP-18 (20 g, 5 μm; eluyente: ((0,5% NH4OAc en H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min) 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10-20 min) 75/25/0). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente orgánico. 30 Se extrajo el concentrado acuoso con CH2Cl2/solución de Na2CO3. Se purificó el extracto a través de Extrelut™ y la fase orgánica se secó por soplado con una corriente de nitrógeno. El residuo se secó a vacío a 60ºC, obteniéndose 0,008 g de 2',4'-difluoro-N-[4-[4-[2-oxo-1-fenil-2-(propilamino)etil]-1-piperidinil]fenil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida identificada como compuesto No. 84 en la Tabla F-1 siguiente. 35
El compuesto identificado como No. 68 en la Tabla F-1 siguiente se preparó análogamente utilizando el mismo procedimiento experimental.
EJEMPLO B.18
La resina del ejemplo A.19 (0,0001 moles) se lavó 3 veces con dioxano. Se añadió 1,4-dioxano (3 ml). Se añadió ácido 2-metilfenilborónico (0,0008 moles) en dioxano (1 ml). Se añadió KOH (2M) (0,8 ml). La mixtura se sacudió durante 30 minutos en atmósfera de argón. Se añadió PdCl2(PPh3)2 (0,00002 moles) en NMP (0,5 ml). La mixtura se sacudió 5 durante 2 horas a 96ºC. Se añadió de nuevo PdCl2(PPh3)2 en 0,5 ml de NMP y la mixtura se calentó durante 2 horas a 96ºC. Se dejó enfriar la mixtura a la temperatura ambiente, se filtró luego y el residuo del filtro se lavó 3 veces con DMF, 3 veces con H2O, 3 veces con DMF, 3 veces con metanol, 3 veces con DCM, 3 veces con metanol, y 3 veces con metanol. Se añadió una mixtura de TFA/DCM/TIS (4 ml). La mixtura se sacudió durante 60 minutos a 10 la temperatura ambiente, se filtró, se lavó con una mixtura de TFA/DCM/TIS (2 ml) y DCM (2 ml), y los filtrados se secaron por soplado con una corriente de nitrógeno. El residuo se puri-ficó por cromatografía líquida de alta resolución sobre Purospher Star RP-18 (20 g, 5 μm; eluyente: ((0,5% NH4OAc en H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min) 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10-20 min) 75/25/0), obteniéndose 0,004 g de N-[4-[4-15 [2-(etilamino)-2-oxo-1-feniletil]-1-piperidinil]fenil]-2'-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida identifi-cada como compuesto No. 85 en la Tabla F-1 siguiente.
Los compuestos identificados como No. 86 a No. 96 en la Tabla F-1 siguiente se prepararon análogamente utilizando el mismo procedimiento experimental.
EJEMPLO B.19 20
Se borboteó argón gaseoso a través de una mixtura de la resina del ejemplo A.23 (0,0001 mol) y ácido 3,5-diclorobencenoborónico (0,0008 moles) en K2CO3 (2M) en H2O) (0,0008 moles) y 1,4-dioxano (5 ml) durante 5 minutos. Se añadió acetato de paladio(II) (0,00001 mol) en dioxano (0,5 ml) y la mixtura de reacción se calentó y se agitó mediante sacudidas durante 17 horas a 97ºC, se enfrió luego, se filtró, se lavó con DMF (3 veces), agua (3 ve-25 ces), DMF (3 veces), a continuación 3 veces con metanol en primer lugar y DCM en segun-do lugar. Se añadió una mixtura de TFA/DCM/TIS (4 ml, 5/93/2) y la mixtura se sacudió durante una hora y se filtró luego. Se añadió una mixtura de TFA/DCM/TIS (2 ml, 5/93/2). La mixtura se sacudió durante 10 minutos, se filtró luego, se lavó con DCM (3 ml) y el filtrado se secó por soplado bajo nitrógeno a 50ºC. El residuo se purificó por HPLC sobre Purospher 30 Star RP-18-e (20 g, 5 μm; eluyente: ((0,5% NH4OAc en H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min) 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10-20 min) 75/25/0). Se reco-gieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente orgánico. Se extrajo el concentra-do acuoso con CH2Cl2/solución acuosa de K2CO3. Se purificó el extracto a través de Extrelut™ y la fase orgánica se secó por soplado con una corriente de nitrógeno. El residuo 35 se secó a vacío a 60ºC, obteniéndose 0,008 g de 3',5'-dicloro-N-[4-[4-[2-oxo-1-fenil-2-(propilamino)etil]-1-piperidinil]fenil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida identificada como compuesto No. 97 en la Tabla F-1 siguiente.
Los compuestos identificados como No. 42 a 51, 53, 82, 83, y 98 a 118 en la Tabla F-1 si-guiente se prepararon análogamente utilizando el mismo procedimiento experimental.
EJEMPLO B.20
a) Se añadió una suspensión de 2,2'-bis(trifenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,086 g, 0,00014 moles) en NMP (1 ml) a la resina del ejemplo A.38 (0,2 g, 0,00014 moles) y terc-5 butóxido de sodio (0,242 g, 0,00252 moles). Se añadió homopiperazina (0,126 g, 0,0021 moles) en NMP (2 ml) y la mixtura se agitó bajo argón. Se añadió tris(dibencilideno-acetona)di-paladio (0,026 g, 0,000028 moles) en NMP (1 ml) y la mixtura de reacción se sacudió durante 19 horas a 105ºC. Se enfrió la mixtura, se filtró y el residuo del filtro se lavó con DMF, agua, DMF (3 veces), H2O (3 veces), DMF 10 (3 veces), CH3OH (3 veces), CH2Cl2 (3 veces), CH3OH (3 veces) y NMP (2 veces). Se añadió NMP (3 ml).
b) Se añadió bromofenilacetato de metilo (0,16 g, 0,0007 moles) en NMP (1 ml) al pro-ducto obtenido en el paso (a). Se añadió DIPEA (0,3 ml) y la mixtura se sacudió du-rante 18 horas a la temperatura ambiente. Se filtró la mixtura, se lavó con DMF y 15 agua, a continuación con DMF (3 veces), agua (3 veces), DMF (3 veces), metanol (3 veces), DCM (3 veces), metanol (3 veces), y DCM (3 veces).
Se añadió TFA//TIS/CH2Cl2 (49/2/49) (4 ml) y la mixtura se sacudió durante una hora a la temperatura ambiente. Se filtró la mixtura y se añadió más TFA//TIS/CH2Cl2 (49/2/49) (1,5 ml). La mixtura se sacudió durante 15 minutos, se filtró, se lavó con 20 DCM (2 ml), y a continuación se secaron los filtrados por soplado bajo nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre Purospher Star RP-18 (20 g, 5 μm; eluyente: ((0,5% NH4OAc en H2O)/CH3CN 90/10)/CH3CN/CH3OH (0 min) 75/25/0, (10,00 min) 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10-20 min) 75/25/0). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente orgánico. El concen-25 trado acuoso se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio, y se extrajo luego con DCM. El extracto se separó con Extrelut™ y los filtrados se secaron por soplado bajo nitrógeno a 50ºC, obteniéndose 0,021 g del compuesto identificado co-mo compuesto 119 en la Tabla F-1 siguiente.
Los compuestos identificados como No. 120 a No. 128 en la Tabla F-1 siguiente se prepara-30 ron análogamente utilizando el mismo procedimiento experimental.
EJEMPLO B.21
Una mixtura de compuesto intermedio (17) (0,019 moles) y Na2CO3 (0,019 moles) en DMF (125 ml) se agitó a la temperatura ambiente. Se añadió gota a gota α-bromo-α-fenilacetato de metilo (0,01907 moles). La mixtura se agitó durante 3 horas. Se evaporó el disolvente. El 35 residuo se recogió en agua y DCM. La capa orgánica separada se secó, se filtró y se eva-poró el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 100/0; 99,5/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó
el disolvente, obteniéndose un residuo que se separó en sus enantiómeros por cromatograf-ía líquida de alta resolución sobre Chiralpak AD (eluyente: hexano/etanol 70/30). Se reco-gieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose, después de cristalización en 2-propanol, el compuesto (229), pf. 158ºC, [α]20D = -28,86º (c = 24,95 mg/5 ml en CH3OH); y compuesto (230), pf. 160ºC, [α]20D = +27,69º (c = 24,95 mg/5 ml en 5 CH3OH).
EJEMPLO B.22
Se añadió α-bromo-α-fenilacetato de metilo (0,0010 moles) en NMP (1 ml) a una resina (IX-a) (0,0002 moles) en NMP (3 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,0023 moles) y la mixtura de reacción se sacudió durante 48 horas a la temperatura ambiente, se filtró luego y 10 el residuo del filtro se lavó con DMF (3 veces), agua (3 veces), DMF (3 veces), metanol (3 veces), DCM (3 veces), metanol (3 veces) y DCM (3 veces). Se añadió una mixtura de TFA/TIS/CH2Cl2 (49/2/49) (4 ml). La mixtura de reacción se sacudió durante 2 horas a la temperatura ambiente, se filtró luego y se añadió de nuevo una mixtura de TFA/TIS/CH2Cl2 (49/2/49) (4 ml). La mixtura de reacción se sacudió durante 15 minutos más, se filtró luego y 15 se secaron los filtrados por soplado bajo nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre Purospher Star RP-18 (20 g, 5 μm; eluyente: ((0,5% NH4OAc en H2O)/CH3CN 90/10)/CH3CN/CH3OH (0 min) 75/25/0, (10,00 min) 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10-20 min) 75/25/0). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente orgánico. El concentrado acuoso se trató con una solución acuosa de carbona-20 to de sodio, y se extrajo luego con DCM. El extracto se separó a través de Extrelut™ y los filtrados se secaron por soplado bajo nitrógeno a 50ºC, obteniéndose el compuesto (184) en la Tabla F-1 siguiente.
EJEMPLO B.23
Se añadió alcohol dimetilalílico (0,00017 moles) a una mixtura de monohidrocloruro del áci-25 do α-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinaacético (tal como se preparó en el Ejemplo B.16.a) (0,000084 moles) en DCM (4 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,00010 moles) agitada bajo nitrógeno a -20ºC y la mixtura se agitó durante 10 minutos. Se añadió 1-[bis(dimetilamino)metileno]-tetrafluoroborato(1-)-1H-benzotriazolio-3-óxido (TBTU) (0,00013 moles) y la mixtura de reacción se agitó durante 30 30 minutos a -20ºC. La mixtura se dejó calentar gradualmente a la temperatura ambiente y la mixtura de reacción se agitó durante 75 horas a la temperatura ambiente. La mixtura de reacción se lavó con agua (1 ml), se filtró luego a través de Extrelut™ y el residuo del filtro se lavó 3 veces con 3 ml de DCM. Se evaporó el filtrado y el residuo se purificó por HPLC (columna Waters, con XTerra MS C18; eluyente: ((0,5% NH4OAc en H2O)/CH3CN 35 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10-20,00 min) 75/25/0). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente orgánico. Los filtrados acuosos se repartieron entre DCM y una solución acuosa de Na2CO3. Se sepa-
raron las capas orgánicas reunidas, se secaron, se filtraron y el filtrado se secó por soplado bajo nitrógeno a 50ºC. El residuo se secó (vacío, 60ºC), obteniéndose el compuesto (220).
EJEMPLO B.24
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,0010 moles) a una mixtura de monohidrocloruro del ácido α-fenil-4-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinaacético 5 (tal como se preparó en el Ejemplo B.16.a) (0,000084 moles) en DCM (4 ml). Se añadieron etanol (0,00017 moles) y 1-[bis(dimetilamino)metileno]-tetrafluoroborato(1-)-1H-benzotriazolio-3-óxido (TBTU) (0,00013 moles). La mixtura de reacción se agitó durante 75 horas a la temperatura ambiente. Se añadió agua (1 ml). Se agitó la mixtura durante 30 minutos, se filtró luego a través Extrelut™, se lavó 3 veces con DCM (3 ml cada vez) y se 10 evaporó el filtrado. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con 1 ml de HCl 1N, se filtró a través de Extrelut™ y se lavó el filtrado con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (1 ml). Esta mixtura se filtró a través de Extrelut™. Se recogió el filtrado, y el residuo del filtro se lavó con DCM (2 x 4 ml). Se evaporó el filtrado. Cada residuo se purificó por HPLC (co-lumna Waters, con XTerra MS C18; eluyente:[(0,5% NH4OAc en H2O)/CH3CN 15 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 min) 0/0/100, (18,10-20,00 min) 75/25/0). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente orgánico. Los concentrados acuosos se repartieron entre DCM y una solución acuosa de Na2CO3. Se separaron las capas orgánicas reunidas, se secaron, se filtraron y el filtrado se secó por soplado bajo nitrógeno a 50ºC. El residuo se secó (vacío, 60ºC), obteniéndose el compuesto 20 (222).
EJEMPLO B.25
a) Una mixtura de compuesto (39) (0,0014 moles) en HCl concentrado (25 ml) y dioxano (20 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 4 horas, se enfrió y se vertió en agua. La mixtura se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el 25 disolvente. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,48 g de ácido α-fenil-1-[4-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]fenil]-4-piperidinaacético (compuesto intermedio 26) (pf. 196ºC).
b) Se añadió bromuro de etilo (1,2 equivalentes, 0,00010 moles) a una mixtura de com-puesto intermedio (26) (0,000084 moles) en DMF (5 ml) y Cs2CO3 (0,00018 moles) y la mix-30 tura de reacción se agitó durante 3 horas a 70ºC. Se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre agua y DCM. Se evaporó el disolvente del extracto. El residuo se purificó por HPLC (columna Waters, con XTerra MS C18; eluyente:[(0,5% NH4OAc en H2O)/CH3CN 90/10)]/CH3CN (0 min) 85/15, (10 min) 10/90, (16 min) 0/100, (18,10-20,00 min) 85/15). Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente orgánico. Los concentra-35 dos acuosos se extrajeron y se evaporó el disolvente del extracto, obteniéndose el com-puesto (243).
EJEMPLO B.26
Se añadió cloruro de acetilo (0,0007 moles) a la resina (XI) (0,00011 moles) en DCM (4 ml). Se añadió N,N-dimetil-4-piridinamina (0,00011 moles). Se añadió N,N-diisopropil-etilamina (0,0011 moles) y la mixtura de reacción se sacudió durante una noche a la temperatura ambiente. Se filtró la mixtura y el residuo del filtro se lavó con DCM, metanol, DCM, metanol, 5 CHDCM2Cl2, metanol, y DCM. Se añadió TFA/TIS/CH2Cl2 (49/2/49) (4 ml) y la mixtura se sacudió durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se filtró la mixtura. Se añadió más TFA/TIS/CH2Cl2 (49/2/49) (2 ml) y la mixtura se sacudió durante 15 minutos, se filtró luego y el residuo del filtro se lavó con DCM (2 ml). Los filtrados se secaron por soplado bajo nitró-geno. El residuo se purificó por HPLC sobre Purospher Star RP-18 (20 g, 5 μm; eluyente: 10 ((0,5% NH4OAc en H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min) 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10-20 min) 75/25/0). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente orgánico. Se extrajo el concentrado acuoso y el disolvente se evaporó del extracto, obteniéndose 0,001 g de compuesto (253).
EJEMPLO B.27 15
Se añadió metanol (0,5 ml) a la resina (XII) (0,0002 moles) en DCM (4 ml). Se añadió N,N-dimetil-4-piridinamina (0,0002 moles). Se añadió DIPEA (0,002 moles) y la mixtura de reac-ción se sacudió durante 18 horas a la temperatura ambiente. Se filtró la mixtura y el residuo del filtro se lavó con DCM (3x), metanol (3x), DCM (3x), metanol (3x), DCM (3x), metanol (3x) y DCM (3x). Se añadió TFA/TIS/CH2Cl2 (49/2/49) (4 ml) y la mixtura se sacudió durante 20 2 horas a la temperatura ambiente. Se filtró la mixtura, se añadió más TFA/TIS/CH2Cl2 (49/2/49) (2 ml) y la mixtura se sacudió durante 15 minutos, se filtró luego y el residuo del filtro se lavó con DCM (2 ml). Se secaron los filtrados por soplado bajo nitrógeno. El residuo se purificó por HPLC sobre Purospher Star RP-18 (20 g, 5 μm; eluyente: ((0,5% NH4OAc en H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min) 0/50/50, (16,00 min) 25 0/0/100, (18,10-20 min) 75/25/0). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente orgánico. Se extrajo el concentrado acuoso y se evaporó el disolvente del extrac-to, obteniéndose 0,002 g de compuesto (251).
EJEMPLO B.28
Una mixtura de compuesto intermedio (31) (0,0006 moles), hidrocloruro de etilamina (0,0015 30 moles), EDCI (0,0007 moles), HOBT (0,0007 moles) y trietilamina (0,0015 moles) en DCM (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua. La mixtura se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró, y se evaporó el disolven-te. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (eluyente: DCM). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,034 g de com-35 puesto intermedio (276).
EJEMPLO B.29
Una mixtura de compuesto intermedio (29) (0,0045 moles), ácido 3-tienil-borónico (0,036 moles), PdCl2(PPh3)2 (0,0009 moles) y Na2CO3 (0,072 moles) en dioxano (50 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 30 minutos. Se añadió agua. La mixtura se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo 5 se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/acetato de etilo 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose el com-puesto (267) (pf. 150ºC).
EJEMPLO B.30
Una mixtura de compuesto intermedio (29) (0,0025 moles), ácido 3-piridinil-borónico (0,02 10 moles), PdCl2(PPh3)2 (0,005 moles) y Na2CO3 (0,04 moles) en dioxano (30 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 3 horas. Se añadió agua. La mixtura se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1), obteniéndose el compuesto (270) (pf. 194ºC). 15
La Tabla F-1 enumera los compuestos de poliarilcarboxamida de la presente invención, junto con sus fórmulas detalladas, que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos B.1 a B.20 anteriores. En esta tabla, la abreviatura ".C2HF3O2" representa la sal trifluoroace-tato, ".C3H8O" representa la sal 2-propanolato, y ".CH4O" representa la sal metanolato de dicho compuesto. 20
Tabla F-1
HNOFFFNNHO
Co. No. 1; Ej. B.1; pf. 208°C
Co. No. 38; Ej. B.7; .C2HF3O2
NNHNOFFFOO
Co. No. 40; Ej. B.9; pf. 143°C
Co. No. 81; Ej. B.14; pf. 195°C
NHNOONHCl
Co. No. 68; Ej. B.17
Co. No. 54; Ej. B.12; pf. 123°C
NHONNHNOFFF
NHONNHNOFFF
Co. No. 55; Ej. B.12
Co. No. 56 ; Ej. B.12
NHONNHNOFFF
Co. No. 57 ; Ej. B.12
Co. No. 58 ; Ej. B.12
NHONNHNOFFFN
NHONNHNOFFFN
Co. No. 59 ; Ej. B.12
Co. No. 60; Ej. B.12
Co. No. 61 ; Ej. B.12; pf. 142°C
Co. No. 62 ; Ej. B.13; pf. 151°C
OHNNHON
OHNNHON
Co. No. 3; Ej. B.2
Co. No. 2; Ej. B.2
HNONHON
OOHNNHON
Co. No. 4; Ej. B.2
Co. No. 5; Ej. B.2
NHONHNOS
NHONHNOO
Co. No. 6 ; Ej. B.2
Co. No. 7; Ej. B.2
NHONHNOO
OOHNNHON
Co. No. 8; Ej. B.2
Co. No. 9; Ej. B.2
OHNNHON
Co. No. 10; Ej. B.2
Co. No. 11; Ej. B.2; pf. 218°C
OHNNHON
OHNNHON
Co. No. 13 ; Ej. B.3
Co. No. 12; Ej. B.3
HNONHON
HNOONHON
Co. No. 14; Ej. B.3
Co. No. 15; Ej. B.3
NHONHNOS
NHONHNOO
Co. No. 16; Ej. B.3
Co. No. 17; Ej. B.3
NHONHNOO
OOHNNHON
Co. No. 18; Ej. B.3
Co. No. 19; Ej. B.3
OHNNHON
OHNNHON
Co. No. 20; Ej. B.3
Co. No. 22 ; Ej. B.4
OHNNHON
HNONHON
Co. No. 21; Ej. B.4
Co. No. 23; Ej. B.4
NHONHNOS
NHONHNOO
Co. No. 24; Ej. B.4
Co. No. 25; Ej. B.4
NHONHNOO
OOHNNHON
Co. No. 26; Ej. B.4
Co. No. 27; Ej. B.4
OHNNHON
OHNNHON
Co. No. 28; Ej. B.4
Co. No. 30 ; Ej. B.5
HNONHON
NHONHNOS
Co. No. 29; Ej. B.5
Co. No. 31; Ej. B.5
NHONHNOO
NHONHNOO
Co. No. 32; Ej. B.5
Co. No. 33; Ej. B.5
OOHNNHON
OHNNHON
Co. No. 34 ; Ej. B.5
Co. No. 35; Ej. B.5
HNOFFFNHON
HNNONHNOFFF
Co. No. 36; Ej. B.5
Co. No. 63; Ej. B.15
HNNONHNOFFF
HNNONHNOFFF
Co. No. 64; Ej. B.15
Co. No. 65; Ej. B.15
NHNONHNOFFFFFF
HNNONHNOFFF
Co. No. 66; Ej. B.15
Co. No.67 ; Ej. B.15
NHNOFFFOO
HNONFFFOO
Co. No. 37; Ej. B.6; .C2HF3O2
Co. No. 41; Ej. B.10; pf. 138°C
NNHHNOOFF
NHONHNOClCl
Co. No. 84; Ej. B.17
Co. No. 97; Ej. B.19
NHONHNOCl
NHONHNOClCl
Co. No. 82; Ej. B.19
Co. No. 83; Ej. B.19
NHONHNO
NHONHNOO
Co. No. 42; Ej. B.19
Co. No. 43; Ej. B.19
NHONHNOF
NHONHNOCl
Co. No. 44; Ej. B.19
Co. No. 45; Ej. B.19
NHONHNOO
NHONHNO
Co. No. 46; Ej. B.19
Co. No. 47; Ej. B.19
NHONHNOFFF
NHONHNOClCl
Co. No. 48; Ej. B.19
Co. No. 49; Ej. B.19
NHNNOOO
NHONHNO
Co. No. 52; Ej. B.11
Co. No. 85; Ej. B.18
NHONHNOCl
Co. No. 86; Ej. B.18
Co. No. 87; Ej. B.18
NHONHNOClCl
NHONHNOH2N
Co. No. 88; Ej. B.18
Co. No. 89; Ej. B.18
NHONHNO
NHONHNOCl
Co. No. 90; Ej. B.18
Co. No. 91; Ej. B.18
NHONHNOF
NHONHNOO
Co. No. 92; Ej. B.18
Co. No. 93; Ej. B.18
NHONHNO
NHONHNO
Co. No. 94; Ej. B.18
Co. No. 95; Ej. B.18
NHONHNOFFF
Co. No. 96; Ej. B.18
Co. No. 69; Ej. B.16
NHONHNOFFF
Co. No. 70; Ej. B.16
Co. No. 71; Ej. B.16
NHONHNOFFF
Co. No. 72; Ej. B.16
Co. No. 73; Ej. B.16
NHONHNOFFF
NHONHNOFFF
Co. No. 74; Ej. B.16
Co. No. 75; Ej. B.16
NHONHNOFFFN
NHONHNOFFFN
Co. No. 76; Ej. B.16
Co. No. 77; Ej. B.16
NHONHNOFFFFFF
NHONHNOFFF
Co. No. 78; Ej. B.16
Co. No.79 ; Ej. B.16
NHONHNOFFF
NHNOFFFOO
Co. No. 80; Ej. B.16
Co. No. 39; Ej. B.8
NHONHNOClCl
NHONHNO
Co. No.50 ; Ej. B.19
Co. No. 51; Ej. B.19
NHONHNOH2N
Co. No. 53; Ej. B.19
Co. No. 98; Ej. B.19
NHONHNO
NHONHNOCl
Co. No. 99; Ej. B.19
Co. No. 100; Ej. B.19
NHONHNOO
NHONHNOF
Co. No. 101; Ej. B.19
Co. No. 102; Ej. B.19
NHONHNOCl
NHONHNO
Co. No. 103; Ej. B.19
Co. No. 104; Ej. B.19
NHONHNOFFF
NHONHNOClCl
Co. No. 105; Ej. B.19
Co. No. 106; Ej. B.19
NHONHNO
NHONHNOCl
Co. No. 107; Ej. B.19
Co. No. 108; Ej. B.19
NHONHNOFFF
NHONHNOClCl
Co. No. 109; Ej. B.19
Co. No. 110; Ej. B.19
NHONHNOH2N
NHONHNO
Co. No. 111; Ej. B.19
Co. No. 112; Ej. B.19
NHONHNOCl
NHONHNOF
Co. No. 113; Ej. B.19
Co. No. 114; Ej. B.19
NHONHNOCl
NHONHNOO
Co. No. 115; Ej. B.19
Co. No. 116; Ej.. B.19
NHONHNO
NHONHNOFFF
Co. No. 117; Ej. B.19
Co. No. 118; Ej. B.19
ONNNHOFFFO
ONNNHOFFFO
Co. No. 119; Ej. B.20
Co. No. 120; Ej. B.20
ONNNHOFFFO
ONNNHOFFFNH
Co. No. 121; Ej. B.20
Co. No. 122; Ej. B.20
ONNNHOFFFNH
ONNNHOO
Co. No. 123; Ej. B.20
Co. No. 124; Ej. B.20
ONNNHOO
ONNNHOO
Co. No. 125; Ej. B.20
Co. No. 126; Ej. B.20
ONNNHONH
ONNNHONH
Co. No. 127; Ej. B.20
Co. No. 128; Ej. B.20
OHNNHON
NHONHNOFFF
Co. No. 129; Ej. B.3
Co. No. 130; Ej. B.19
NNHHNOO
NHONHNO
Co. No. 131; Ej. B.17
Co. No. 132; Ej. B.17
NHONHNONH2
NHONHNO
Co. No. 133; Ej. B.17
Co. No. 134; Ej. B.18
NHONHNOO
NHONHNO
Co. No. 135; Ej. B.18
Co. No. 136; Ej. B.17
NHONHNO
NHONHNO
Co. No. 137; Ej. B.17
Co. No. 138; Ej. B.17
NHONNHNO
NNHNOFFFNHO
.CH4O (1:1); Co. No. 139; Ej. B.9; pf. 152°C
Co. No.140; Ej. B.9; pf. 231°C
NNHNONHO
NNOONHOFFF
Co. No. 141; Ej. B.9
Co. No. 142; Ej. B.9
ONOONH
NHONNOOFFF
Co. No. 143; Ej. B.9
Co. No. 144; Ej. B.9; pf. 138°C
NHONNOHN
NHONNOO
Co. No. 145; Ej. B.9; pf. 217°C
Co. No. 146; Ej. B.9; pf. 136°C
NHONNOO
NHONNOHN
Co. No. 147; Ej.B.9 ; pf. 132°C
.C3H8O (1:1); Co. No. 148; Ej. B.9
NHNNHOO
NHONNOO
Co. No. 149; Ej. B.9; pf. 125°C
.HCl (1:2); Co. No. 150; Ej. B.9; pf. 151°C
NHONOOFFF
NHONOOFFF
Co. No. 151; Ej. B.9
Co. No. 152; Ej. B.9
NHONOO
NHONOO
Co. No. 153; Ej. B.9
Co. No. 154; Ej. B.9
HNONFFFONH
NHONOO
Co. No. 155; Ej. B.9
Co. No. 156; Ej. B.9
NHONOO
NHNFFNFOOO
Co. No. 157; Ej. B.8; pf. 174°C
.HCl (1:2) .H2O (1:1); Co. No. 158; Ej. B.9
ONNOOClNH
NNHNOClNHO
Co. No. 159; Ej. B.22
Co. No. 160; Ej. B.22
NNHOHNO
NNHONHO
Co. No. 161; Ej. B.9
Co. No. 162; Ej. B.9
NNHOHNO
NNHOFFFNHO
Co. No. 163; Ej. B.9
Co. No. 164; Ej. B.9
NNHOFFFHNO
NNHOHNO
Co. No. 165; Ej. B.9
Co. No. 166; Ej. B.9
NNHOHNO
NHONOOFFF
Co. No. 167; Ej. B.9
Co. No. 168; Ej. B.9
NHONOOFFF
NHONOO
Co. No. 169; Ej. B.9
Co. No. 170; Ej. B.9
NHONOO
ONHNHNOFFF
Co. No. 171; Ej. B.9
Co. No. 172; Ej. B.12
ONHNHNO
NHONOOFFF
Co. No. 173; Ej. B.12
Co. No. 174; Ej. B.12
NHONOOFFF
NHONOOFFF
Co. No. 175; Ej. B.12
Co. No. 176; Ej. B.12
NHONOO
NHONOO
Co. No. 177; Ej. B.12
Co. No. 178; Ej. B.12
NHONOO
HNNONHO
Co. No. 179; Ej. B.12
Co. No. 180; Ej. B.16; pf. 192°C
NHNOFFFNHO
Co. No. 181; Ej. B.16; pf. 142°C
.HCl (1:1); Co. No. 182; Ej. B.9
NNFFNFOOO
.HCl (1:1); Co. No. 183; Ej. B.9
Co. No. 184; Ej. B.22
NNOOHNOFFFF
NNOOHNOFFFO
Co. No. 185; Ej. B.22
Co. No. 186; Ej. B.22
NNOOHNOFFFF
NNOOHNOFFF
Co. No. 187; Ej. B.22
Co. No. 188; Ej. B.22
NNOOHNOFFF
Co. No. 189; Ej. B.22
Co. No. 190; Ej. B.22
NNOOHNOFFFCl
NNOOHNOFFFCl
Co. No. 191; Ej. B.22
Co. No. 192; Ej. B.22
NNOOHNOFFFOO
NNHONNHCF3O
Co. No. 193; Ej. B.22
Co. No. 194; Ej. B.22
NHNONNHCF3OO
NHNONNHCF3OF
Co. No. 195; Ej. B.22
Co. No. 196; Ej. B.22
NHNONNHCF3O
NHNONNHCF3O
Co. No. 197; Ej. B.22
Co. No. 198; Ej. B.22
NHNONNHCF3O
NHNONNHCF3OCl
Co. No. 199; Ej. B.22
Co. No. 200; Ej. B.22
NHNONNHCF3OCl
NHNONNHCF3OOO
Co. No. 201; Ej. B.22
Co. No. 202; Ej. B.22
NHNNOOFFFOFF
.HCl (1:1) .C3H8O (1:1); Co. No. 203; Ej. B.8
Co. No. 204; Ej. B.22
NHNNOOFFFOCl
NHNNOOFFFOFFF
Co. No. 205; Ej. B.22
Co. No. 206; Ej. B.22
NHNNOOFFFOCl
NHNNOOFFFO
Co. No. 207; Ej. B.22
Co. No. 208; Ej. B.22
NHNNOOFFFO
NHNNOOFFFOFFF
Co. No. 209; Ej. B.22
Co. No. 210; Ej. B.22
NHNNOOFFFO
NHNNOOFFFOF
Co. No. 211; Ej. B.22
Co. No. 212; Ej. B.22
FFFNHONHNONCl
FFFNHONHNONCl
Co. No. 213; Ej. B.22
Co. No. 214; Ej. B.22
FFFNHONHNON
FFFNHONHNON
Co. No. 215; Ej. B.22
Co. No. 216; Ej. B.22
FFFNHONHNONFFF
FFFNHONHNON
Co. No. 217; Ej. B.22
Co. No. 218; Ej. B.22
FFFNHONHNONF
NOONHOFFF
Co. No. 219; Ej. B.22
Co. No. 220; Ej. B.23
NOONHOFFF
NOONHOFFF
Co. No. 221; Ej. B.23
Co. No. 222; Ej. B.24
NOONHOFFF
NOONHOFFF
Co. No. 223; Ej. B.24
Co. No. 224; Ej. B.24
NOONHOFFF
NOONHOFFF
Co. No. 225; Ej. B.24
Co. No. 226; Ej. B.24
NOONHOFFF
NOONHOFFF
Co. No. 227; Ej. B.24
Co. No. 228; Ej. B.24
HNONFFFOO
HNONFFFOO
(-); Co. No. 229; Ej. B.21; pf. 158°C; [α]20,D= -28.86° (c = 24.95 mg/5 ml en CH3OH)
(+); Co. No. 230; Ej. B.21; pf. 160°C; [α]20,D= +27.69° (c = 24.38 mg/5 ml en CH3OH)
HNNOOO
HNNOOO
Co. No. 231; Ej. B.17
Co. No. 232; Ej. B.17
HNNOOO
Co. No. 233; Ej. B.17
Co. No. 234; Ej. B.17
HNNOOO
Co. No. 235; Ej. B.17
Co. No. 236; Ej. B.17
HNNOOO
HNNOOO
Co. No. 237; Ej. B.17
Co. No. 238; Ej. B.17
FFFONNOHNO
FFFONNOHNO
(A); Co. No. 239; Ej. B.9
(B); Co. No. 240; Ej. B.9
NHNOFFFOO
NHNOFFFOO
(A); Co. No. 241; Ej. B.8
(B); Co. No. 242; Ej. B.8
NHONOOFFF
NHONOOFFF
Co. No. 243; Ej. B.25
Co. No. 244; Ej. B.25
NHONOOFFF
NHONOOFFF
Co. No. 245; Ej. B.25
Co. No. 246; Ej. B.25
NHONOOFFF
NHONOOFFF
Co. No. 247; Ej. B.25
Co. No. 248; Ej. B.25
NHONOOFFF
NHONOOFFF
Co. No. 249; Ej. B.25
Co. No. 250; Ej. B.25
NNHOCF3NOO
NNHOCF3NHNO
Co. No. 251; Ej. B.27
Co. No. 252; Ej. B.27
NNNHOCF3O
HNONHNOFFFF
Co. No. 253; Ej. B.26
Co. No. 254; Ej. B.2
HNONHNOFFFF
Co. No. 255; Ej. B.2
Co. No. 256; Ej. B.2
HNONHNOF
ClNOONHNOFFF
Co. No. 257; Ej. B.2
Co. No. 258; Ej. B.9
ClNOONHNOFFFCl
NOONHNOFFFCl
Co. No. 259; Ej. B.9
Co. No. 260; Ej. B.9
NOONHNOFFFBr
NOONHNOFFFCl
Co. No. 261; Ej. B.9
Co. No. 262; Ej. B.9
NOONHNOFFFCl
NOONHOFFF
Co. No. 263; Ej. B.9
(-); Co. No. 264; Ej. B.24; pf. 147°C; [α]20,D= -18.03° (c = 25.51 mg/5 ml en CH3OH)
NOONHOFFF
NOONHOFFF
(+); Co. No. 265; Ej. B.24; pf. 142°C; [α]20,D= +15.76° (c = 25.70 mg/5 ml en CH3OH)
Co. No. 266; Ej. B.24
NNOOHNOS
NHNFFNFOOON
Co. No. 267; Ej. B.29;pf. 150°C
Co. No. 268; Ej. B.9; pf. 114°C
NNOOHNOO
NNOOHNON
Co. No. 269; Ej. B.29; pf. 90°C
Co. No. 270; Ej. B.30; pf. 194°C
NNOOHNOS
NNONHHNOS
Co. No. 271; Ej. B.29; pf. 60°C
Co. No. 272; Ej. B.28; pf. 114°C
ONOHNNON
NNONHHNOS
Co. No. 273; Ej. B.30
Co. No. 274; Ej. B.28
NNONHHNON
NNONHHNOO
Co. No. 275; Ej. B.28
Co. No. 276; Ej. B.28
C. Ejemplos Farmacológicos
C1.1 Cuantificación de la secreción de ApoB
Se cultivaron células HepG2 en placas de 24 pocillos en Medio Esencial Mínimo Rega 3 que contenía 10% de suero de ternero fetal. Rega 3 tiene la composición siguiente: CaCl2 (264 5 µg/ml), KCl (400 µg/ml), MgSO4.7H2O (200 µg/ml), NaCl (6800 µg/ml), NaHCO3 (850 µg/ml), NaH2PO4.H2O (158 µg/ml), D-glucosa (1000 µg/ml), rojo de fenol (10 µg/ml), L-alanina (8,9 µg/ml), L-arginina.HCl (12 µg/ml), L-asparagina.H2O (15 µg/ml), ácido L-aspártico (13,3 µg/ml), L-cistina (24 µg/ml), ácido L-glutámico (14,7 µg/ml), glicina (7,5 µg/ml), L-histidina.HCl.H2O (42 µg/ml), L-isoleucina (52 µg/ml), L-leucina (52 µg/ml), L-lisina.HCl (72,5 10 µg/ml), L-metionina (15 µg/ml), L-fenilalanina (32 µg/ml), L-prolina (11,5 µg/ml), L-serina (10,5 µg/ml), L-treonina (48 µg/ml), L-triptófano (10 µg/ml), L-tirosina (36 µg/ml), L-valina (46 µg/ml), D-pantotenato Ca (1 µg/ml), cloruro de colina (1 µg/ml), ácido fólico (1 µg/ml), 1-enositol (2 µg/ml), nicotinamida (1 µg/ml), piridoxal.HCl (1 µg/ml), riboflavina (0,1 µg/ml) y tiamina.HCl (1 µg/ml). 15
Al 70% de la confluencia, se cambió el medio y se añadió el compuesto de test o vehículo (dimetilsulfóxido, concentración final 0,4%). Después de 24 horas de incubación, se transfi-rió el medio a tubos Eppendorf y se clarificó por centrifugación. Se añadió al sobrenadante un anticuerpo de oveja dirigido contra cualquier apo B y la mixtura se mantuvo a 8ºC duran-te 24 horas. Se añadió a continuación anticuerpo anti-oveja de conejo y el complejo inmune 20 se dejó precipitar durante 24 horas a 8ºC. El inmunoprecipitado se redujo a un sedimento por centrifugación durante 25 minutos a 1320 g y se lavó dos veces con un tampón que contenía ácido 4-morfolinapropanosulfónico 40 mM, NaH2PO4 40 mM, NaF 100 mM, ditio-treitol 0,2 mM, ácido etilenodiamina-tetraacético 5 mM, ácido etileno-bis(oxietilenonitrilo)tetraacético 5 mM, 1% de Triton-X-100, 0,5% de desoxicolato de sodio, 25 0,1% de dodecilsulfato de sodio, leupeptina 0,2 μM y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,2 μM. La radiactividad en el sedimento se cuantificó por recuento de centelleo de líquido.
Los valores CI50 resultantes se enumeran en la Tabla C.1 para cierto número de compues-tos No. 1 a No. 123.
TABLA C.1 30
Co. No. pCI50
1 8,103
2 6,974
3 7,591
4 5,523
5 6,802
6 6,967
7 6,583
8 7,221
9 6,655
10 6,618
11 8,335
12 6,636
13 7,523
14 5,523
15 6,688
16 7,077
17 6,702
18 6,687
19 6,578
20 6,005
21 6,611
22 6,984
23 5,523
24 6,072
25 6,542
26 6,561
27 5,885
28 6,115
29 5,523
30 6,782
31 5,894
32 5,621
33 5,523
34 5,809
35 5,523
36 7,523
Co. No. pCI50
37 7,507
38 8,179
39 7,791
40 7,586
41 7,666
42 5,523
43 5,751
44 5,981
45 5,523
46 6,336
47 6,702
48 6,198
49 6,627
50 7,028
51 7,163
52 6,531
53 8,736
54 8,103
55 7,523
56 7,523
57 8,121
58 7,523
59 7,523
60 7,523
61 8,414
62 7,19
63 6,912
64 6,799
65 6,62
66 7,099
67 6,608
68 7,523
69 8,051
70 7,523
71 7,987
72 7,523
Co. No. pCI50
73 8,216
74 7,523
75 7,943
76 7,286
77 7,523
78 7,488
79 7,301
80 6,448
81 6,749
82 7,011
83 7,364
84 7,1
85 6,888
86 7,075
87 8,688
88 7,523
89 6,44
90 7,851
91 8,061
92 7,199
93 7,141
94 7,356
95 7,523
96 7,493
97 6,63
98 7,237
99 7,523
99 8,062
100 7,935
101 6,684
102 7,732
103 7,133
104 8,1
105 7,043
106 6,6
107 6,535
Co. No. pCI50
108 6,725
109 5,833
110 6,8
111 6,655
112 6,363
113 6,938
114 6,078
115 5,766
116 6,414
117 6,916
118 6,895
119 6,757
120 6,447
121 5,676
122 6,383
123 6,618
129 5,557
130 6,444
131 6,38
132 7,299
133 < 5,523
134 7,185
135 6,826
136 6,829
137 5,752
138 7,003
139 7,065
140 7,693
141 7,601
142 6,944
143 6,631
144 6,695
145 6,732
146 6,467
147 6,542
148 7,219
Co. No. pCI50
149 7,38
150 6,761
151 6,213
152 7,025
153 5,809
154 5,634
156 6,915
157 6,97
158 7,671
159 6,973
160 7,489
161 7,162
162 7,015
163 6,602
164 7
165 7,482
166 7,444
167 > 7,523
168 6,881
174 7,035
175 > 7,523
176 6,873
177 6,583
178 7,465
179 6,395
180 6,945
181 8,48
182 8,118
183 7,666
184 8,505
185 7,312
186 6,698
187 7,386
188 8
189 6,979
190 8,193
Co. No. pCI50
191 8,143
192 6,802
193 6,629
194 7,367
195 7,047
196 6,999
197 7,783
198 7,136
200 7,096
201 > 7,523
202 6,736
203 8,333
204 6,369
205 7,323
206 6,106
207 > 7,523
208 8,126
209 8,099
210 6,316
211 7,702
212 > 7,523
213 > 7,523
214 > 7,523
215 > 7,523
216 7,327
217 5,57
218 > 7,523
219 7,105
220 > 7,523
221 > 7,523
222 7,716
223 6,432
224 6,254
225 7,17
227 6,727
229 7,409
Co. No. pCI50
230 8,31
231 > 7,523
232 > 7,523
233 > 7,523
234 > 7,523
235 > 7,523
236 7,663
237 > 7,523
238 7,824
239 7,855
240 7,982
241 7,578
242 8,133
243 > 7,523
245 6,28
246 6,762
247 < 5,523
248 7,164
249 < 5,523
250 6,632
251 8,016
252 7,915
253 6,887
254 7,541
255 8,298
256 7,821
257 7,857
258 6,856
259 6,377
260 > 7,523
261 6,129
262 6,253
263 6,555
266 7,591
C.2. Ensayo de MTP
Se midió la actividad de MTP utilizando un ensayo similar a uno descrito por J.R. Wetterau y D.B. Zilversmit en Chemistry and Physics of Lipids (1985) 38, 205-222. Con objeto de preparar las vesículas donantes y aceptoras, los lípidos apropiados en cloroformo se pusieron en un tubo de test de vidrio y se secaron en corriente de nitrógeno. Se añadió al lípido secado un 5 tampón que contenía Tris-HCl 15 mM (pH 7,5), ácido etilenodiamina-tetraacético 1 mM, NaCl 40 mM, 0,02% de NaN3 (tampón de ensayo). Se agitó la mixtura enérgicamente durante un breve periodo de tiempo y los lípidos se dejaron hidratar a continuación durante 20 minutos en hielo. Se prepararon luego vesículas por sonicación en baño (utilizando un aparato Branson 2200) a la temperatura ambiente durante 15 minutos como máximo. Se incluyó en todas las 10 preparaciones de vesículas hidroxitolueno butilado a una concentración de 0,1%. La mixtura de ensayo de la transferencia de lípidos contenía vesículas donantes (40 nmoles de fosfatidilcoli-na, 7,5% molar de cardiolipina y 0,25% molar de tri[1-14C]-oleato de glicerol), vesículas acepto-ras (240 nmoles de fosfatidilcolina) y 5 mg de seroalbúmina bovina en un volumen total de 675 μl en un tubo de microcentrífuga de 1,5 ml. Se añadieron los compuestos de test disueltos en 15 dimetilsulfóxido (concentración final 0,13%). Después de 5 minutos de preincubación a 37ºC, se inició la reacción por adición de MTP en 100 μl de un tampón de diálisis. La reacción se paró por adición de 400 ml de dietilaminoalquil (DEAE)-52 celulosa (Sephadex) preequilibrada en Tris-HCl 15 mM (pH 7,5), ácido etilenodiamina-tetraacético 1 mM y 0,02% de NaN3 (1:1 volu-men/volumen). Se agitó la mixtura durante 4 minutos y se centrifugó durante 2 minutos a la 20 velocidad máxima en una centrífuga Eppendorf (4ºC) para reducir a un sedimento las vesículas donantes unidas a DEAE-52. Una parte alícuota del sobrenadante que contenía los liposomas aceptores se sometió a recuento y los cómputos de [14C] se utilizaron para calcular el porcenta-je de transferencia de triglicéridos de las vesículas donantes a las aceptoras.
Los valores CI50 resultantes se enumeran en la Tabla C.2 para algunos de los compuestos a 25 que se ha hecho referencia anteriormente.
TABLA C.2
Co. No. pCI50
1 7,864
3 7,735
6 6,703
7 6,44
10 < 5,523
11 8,136
16 6,682
39 7,922
40 8,344
41 8,063
Co. No. pCI50
54 8,269
55 8,37
57 8,163
58 7,799
60 8,082
61 8,32
62 7,98
75 8,077
87 8,495
199 8,334
Co. No. pCI50
203 8,682
222 8,075
229 7,279
230 8,439
232 7,602
239 8,703
241 7,985
242 7,94
264 7,497
265 8,25

Claims (17)

1. Compuestos de poliarilcarboxamida de fórmula (I)
los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquími-camente isómeras de los mismos, en donde 5
- Z1 se selecciona de (CH2)n en donde n es 1 a 3, CH2CH2O y OCH2CH2;
- Z2 es (CH2)m en donde m es 1 ó 2;
- X1 representa O, CH2, CO, NH, CH2O, OCH2, CH2S, SCH2 o un enlace directo;
- X2 y X3 se seleccionan cada uno independientemente de CH, N y un átomo de carbo-no sp2; 10
- R1 es hidrógeno o C1-4alquilo;
- Ar1 es un anillo aromático seleccionado de fenilo, naftalenilo, piridinilo, pirazinilo, piri-midinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo y tienilo, sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes R3; 15
- Ar2 es un anillo aromático seleccionado de fenilo, naftalenilo, piridinilo, pirazinilo, piri-midinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo y tienilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyen-tes R4;
- cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, 20 halo, trifluorometilo;
- cada R4 se selecciona independientemente de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo, hidroxi, mercapto, ciano, nitro, C1-4alquiltio o polihaloC1-6-alquilo, amino, C1-4alquilamino y di(C1-4alquil)amino;
- p1 y p2 son cada uno 0 a 2; 25
- p3 es 0 a 3;
- X1 y R4, considerados junto con los anillos aromáticos Ar1 y Ar2 a los cuales están unidos, pueden formar un grupo fluoren-1-ilo o fluoren-4-ilo;
- A representa un C1-6alcanodiílo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de arilo, heteroarilo y C3-10cicloalquilo; o cuando X3 es CH, A puede representar también 30 un átomo de nitrógeno sustituido con hidrógeno, C1-10alquilo, arilo, heteroarilo, aril C1-10alquilo, heteroaril C1-10alquilo o C3-10cicloalquilo;
- B representa hidrógeno; C1-10alquilo; arilo o heteroarilo sustituido cada uno opcional-mente con un grupo seleccionado de halo, ciano, nitro, C1-4alquiloxi, amino, C1-10alquilamino, di(C1-10alquil)amino, C1-10acilo, C1-10alquiltio, C1-10alcoxicarbonilo, C1-10alquilaminocarbonilo y di(C1-10alquil)aminocarbonilo, arilC1-10alquilo, heteroa-rilC1-10alquilo; C3-10cicloalquilo; polihaloC1-6alquilo; C3-6alquenilo; C3-8 alquinilo; 5 NR6R7; o OR8;
- R6 y R7 representan cada uno independientemente hidrógeno, C1-10alquilo, arilo o heteroarilo sustituido cada uno opcionalmente con un grupo seleccionado de halo, ciano, C1-4alquiloxi, amino, C1-10alquilamino, di(C1-10alquil)amino, C1-10acilo, C1-10alquiltio, C1-10alquilaminocarbonilo y di(C1-10alquil)aminocarbonilo; 10 arilC1-10alquilo, heteroarilC1-10alquilo; C3-10cicloalquilo; C7-10policicloalquilo, poliha-loC1-6alquilo; C3-8 alquenilo; C3-8 alquinilo, benzo-C5-8cicloalquilo condensado, y en donde R6 y R7, considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un radical heterocíclico C4-8 saturado;
- R8 representa C1-10alquilo, arilo o heteroarilo sustituido cada uno opcionalmente con 15 un grupo seleccionado de halo, ciano, nitro, C1-4alquiloxi, amino, C1-10alquilamino, di(C1-10alquil)amino, C1-10acilo, C1-10alquiltio, C1-10alquilaminocarbonilo y di(C1-10alquil)aminocarbonilo; arilC1-10alquilo, heteroarilC1-10alquilo; C3-10cicloalquilo; C7-10policicloalquilo, polihaloC1-6alquilo; C3-8 alquenilo; C3-8 alquinilo; o benzo-C5-8cicloalquilo condensado: 20
con la salvedad de que cuando Ar1 y Ar2 son fenilo, X2 y X3 son N, Z1 es (CH2)n en donde n es 2, Z2 es (CH2)m en donde m es 2, X1 es un enlace directo, R1 es hidróge-no; p1 y p2 son 0, R4 es trifluorometilo y A es C1-6alcanodiílo sustituido con fenilo, en-tonces B no puede representar metilo, fenilo, NR6R7 en donde R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, trifluoroetilo o 2-metil-piridina, u OR8 en donde R8 es 25 metilo.
2. Compuestos de poliarilcarboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Z1, Z2, X2 y X3 considerados juntos forman un heterociclo de seis miembros.
3. Compuestos de poliarilcarboxamida de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindica-ción 2, en donde Z1, Z2, X2 y X3 considerados juntos forman un grupo piperidina o piperazina 30 y X1 es un enlace directo.
4. Compuestos de poliarilcarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicacio-nes 1 a 3, en donde p1 y p2 son ambos cero; R4 es C1-4alquilo o trifluorometilo, y p3 es 1.
5. Un proceso para preparación de un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde una fenileno-amina intermedia que 35 tiene la fórmula (II)
ABOX3Z2X2Z1NH2(R2)p1
(II)
en la cual Z1, Z2, X2, X3, p1, R2, A y B son como se definen en la fórmula (I), se hace reac-cionar con un ácido o haluro poliarilcarboxílico que tiene la fórmula (III), 5
X1OY1Ar2(R4)p3Ar1(R3)p2
(III)
en la cual X1, Ar1, Ar2, p2, p3, R3 y R4 son como se definen en la fórmula (I) e Y1 se seleccio-na de hidroxi y halo, en al menos un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en 10 presencia de una base adecuada, comprendiendo opcionalmente además dicho proceso convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo.
6. Un proceso para preparación de un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X3 es nitrógeno, en el cual un com-15 puesto intermedio que tiene la fórmula (IV)
HX2N(R2)p1R1OX1Ar1Ar2Z1Z2X3(R4)p3(R3)p2
(IV)
en la cual Z1, Z2, X1, X2, p1, p2, p3, Ar1, Ar2, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la fórmu-20 la (I) y X3 es nitrógeno, se hace reaccionar con una sustancia reaccionante que tiene la fórmula (V)
BOAY2
(V)
en la cual A y B son como se definen en la fórmula (I) e Y2 se selecciona de halo, tosiloxi, mesiloxi, naftilsulfoniloxi, o -A-Y2 es R'5COR5, en donde R5 y R'5 son tales que el radical 5 R'5CHR5 está abarcado por la definición de A en la fórmula (I), en al menos un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un activador de sustitución nucleófila adecuado y/o una base adecuada, comprendiendo opcionalmente además dicho proceso convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo. 10
7. Un proceso para preparación de un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde un compuesto intermedio que tiene la fórmula
AOX3Z2X2Z1Y3R2NX1OR1Ar2Ar1(R4)p3(R3)p2
(VI) 15
en la cual Z1, Z2, X1, X2, X3, p2, p3, Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4 y A son como se definen en la fórmula (I) e Y3 se selecciona de halo e hidroxi, se hace reaccionar con una sustancia reac-cionante que tiene la fórmula BH, en la cual B es NR6R7 u OR8 y R6, R7 y R8 son como se definen en la fórmula (I), en al menos un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en 20 presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado y/o una base adecuada, comprendiendo opcionalmente además dicho proceso convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo.
8. Un proceso para preparación de un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo 25 con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X3 es nitrógeno, y en donde A es un grupo adecuado para una reacción de adición de Michael, en donde un compuesto interme-dio que tiene la fórmula
HX2N(R2)p1R1OX1Ar1Ar2Z1Z2X3(R4)p3(R3)p2
(IV)
en la cual Z1, Z2, X1, X2, Ar1, Ar2, p1, p2, p3, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la fórmu-la (I) y X3 es nitrógeno, se hace reaccionar con una sustancia reaccionante de la fórmula 5 (VII)
OBY4Y4'
(VII)
en la cual B es como se defina en la fórmula (I), e Y4 e Y'4 son tales que el radical
10 CHY4CHY'4
está abarcado por la definición de A en la fórmula (I), en al menos un disolvente inerte en la reacción, comprendiendo opcionalmente además dicho proceso convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isó-meras del mismo.
9. Un proceso para preparación de un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo 15 con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde un compuesto intermedio que tiene la fórmula (VIII)
(R2)p1NX1OY5R1Ar2(R4)p3Ar1(R3)p2
(VIII)
en la cual X1, p1, p2, p3, Ar1, Ar2, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la fórmula (I) e Y5 se selecciona de halo, B(OH)2, alquilboronatos y análogos cíclicos de los mismos, se hace reaccionar con una sustancia reaccionante que tiene la fórmula (IX)
ABOX3Z2Z1NH
(IX) 5
en la cual Z1, Z2, X3, A y B son como se definen en la fórmula (I), en al menos un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento de metal de transición y/o al menos un ligando adecuado, comprendiendo opcionalmente además dicho proceso convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mis-10 mo, y/o preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo.
10. Un proceso para preparación de un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde un compuesto intermedio que tiene la fórmula (X)
15 (R2)p1NX1OY6R1Ar2Ar1(R4)p3(R3)p2
(X)
en la cual p1, p2, p3, Ar1, Ar2, X1, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la fórmula (I), se hace reaccionar con una sustancia reaccionante que tiene la fórmula (XI)
20 ABOX3Z2Z1CY7
(XI)
en la cual Z1, Z2, X3, A y B son como se definen en la fórmula (I), uno de Y6 e Y7 se selec-ciona de bromo, yodo y trifluorometilsulfonato y el otro de Y6 e Y7 se selecciona de tri(C1-4alquil)estaño, B(OH)2, alquilboronatos y análogos cíclicos de los mismos, en al menos 25
un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento de metal de transición y/o al menos un ligando adecuado, comprendiendo opcionalmente además dicho proceso convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo.
11. Un proceso para preparación de un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo 5 con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde un compuesto intermedio que tiene la fórmula (XII)
ABOX3Z2X2Z1(R2)p1NOY8R1Ar1(R3)p2
(XII),
10
en la cual Z1, Z2, X2, X3, p1, p2, Ar1, R1, R2, R3, A y B son como se definen en la fórmula (I) e Y8 se selecciona de bromo, yodo y trifluorometilsulfonato, se hace reaccionar con un ácido arilborónico que tiene la fórmula (XIIIa)
BHOOHAr2(R4)p3
(XIII-a) 15
en la cual p3, Ar2 y R4 son como se definen en la fórmula (I), o con una sustancia reaccio-nante de aril-estaño que tiene la fórmula (XIIIb)
R3SnAr2(R4)p3
(XIII b) 20
en la cual R3, R4, Ar2 y p3 son como se definen en la fórmula (I), en al menos un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento de metal de transición y/o al menos un ligando adecuado, comprendiendo opcionalmente además dicho proceso convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mis-25 mo, y/o preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo.
12. Un proceso para preparación de un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde B es NR6R7, a partir de un compues-to de poliarilcarboxamida de acuerdo con la reivindicación 1 en donde B es OR8, que com-prende en un primer paso hidrolizar el último y en un segundo paso hacer reaccionar el ácido carboxílico resultante correspondiente con una amina que tiene la fórmula HNR6R7 en 5 al menos un disolvente inerte en la reacción y comprendiendo opcionalmente además con-vertir el compuesto resultante de fórmula (I) en donde B es NR6R7 en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo.
13. Una composición farmacéutica que comprende al menos un vehículo farmacéutica-mente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con 10 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
14. Un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicacio-nes 1 a 4 para uso como medicamento.
15. Un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo con la reivindicación 14 para uso en el tratamiento de hiperlipidemia, obesidad, diabetes tipo II, ateroesclerosis, enfermedad 15 cardiaca isquémica, enfermedad vascular periférica, enfermedad vascular cerebral, hiperco-lesterolemia, hipertrigliceridemia, pancreatitis o enfermedad de las arterias coronarias.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende además como mínimo un agente adicional de reducción de los lípidos.
17. Uso de un compuesto de poliarilcarboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivin-20 dicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hiperlipide-mia, obesidad, diabetes tipo II, ateroesclerosis, enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad vascular periférica, enfermedad vascular cerebral, hipercolesterolemia, hipertri-gliceridemia, pancreatitis o enfermedad de las arterias coronarias.
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