[go: up one dir, main page]

ES2352926B1 - Fenucil deuterado y derivados, procedimiento para su preparación y usos de los mismos. - Google Patents

Fenucil deuterado y derivados, procedimiento para su preparación y usos de los mismos. Download PDF

Info

Publication number
ES2352926B1
ES2352926B1 ES201001572A ES201001572A ES2352926B1 ES 2352926 B1 ES2352926 B1 ES 2352926B1 ES 201001572 A ES201001572 A ES 201001572A ES 201001572 A ES201001572 A ES 201001572A ES 2352926 B1 ES2352926 B1 ES 2352926B1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
deuterated
sub
formula
compound
application
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES201001572A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2352926A1 (es
Inventor
Victor Morales Alcazar
David Arraez Roman
Antonio Segura Carretero
Jose Justicia Ladron De Guevara
Antonio Rosales Martinez
Juan Enrique Oltra Ferrero
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universidad de Granada
Original Assignee
Universidad de Granada
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universidad de Granada filed Critical Universidad de Granada
Priority to ES201001572A priority Critical patent/ES2352926B1/es
Publication of ES2352926A1 publication Critical patent/ES2352926A1/es
Priority to PCT/ES2011/000361 priority patent/WO2012076736A1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2352926B1 publication Critical patent/ES2352926B1/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Fenucil deuterado y derivados, procedimiento para su preparación y usos de los mismos.#La invención define compuestos deuterados de fórmula (I)#**FIGURA**#en la que:#R{sub,1}, R{sub,2} y R{sub,3} representan de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el C{sub,1}-C{sub,4}, opcionalmente sustituido con#un grupo ?OR{sub,4}, siendo R{sub,4} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C{sub,1}-C{sub,3} opcionalmente sustituido con fenilo;#un grupo ?NR{sub,5}R{sub,6}, siendo R{sub,5} y R{sub,6} de forma independiente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C{sub,1}-C{sub,3}, tosilo o mesilo;#un grupo ?SR{sub,7}, siendo R{sub,7} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C{sub,1}-C{sub,3};#un grupo ?OCOR{sub,8}, siendo R{sub,8} un grupo alquilo C{sub,1}-C{sub,3} o fenilo;#o un átomo de halógeno; y#D representa deuterio.#La invención define también un procedimiento para preparar dichos compuestos deuterados , una composición farmacéutica que los comprende, y el uso de los mismos en el campo farmacéutico y analítico.

Description

Fenucil deuterado y derivados, procedimiento para su preparación y usos de los mismos.
Introducción
La invención se refiere al diseño, síntesis y aplicaciones de derivados deuterados de determinados compuestos tireostáticos.
Estado de la técnica
Como es bien conocido en el estado de la técnica, los compuestos tireostáticos son fármacos activos por vía oral que se pueden emplear en el engorde fraudulento del ganado previamente a su sacrificio. Las principales consecuencias del abuso de estos compuestos no son sólo la obtención de carne de menor calidad, sino el riesgo potencial que constituyen para la salud humana. Por estas razones, el uso de estos compuestos se encuentra prohibido en el marco de la Unión Europea desde 1981 (directiva 81/602/EC).
La detección de estos compuestos en muestras de diversa procedencia (orina, leche, carne, sangre, muestras de tiroides) resulta problemática debido a la existencia de formas tautoméricas de los mismos, además de por presentar una elevada polaridad, lo que dificulta enormemente su detección empleando cromatografía líquida de alta resolución de fase reversa (RP-HPLC).
Adicionalmente, el estudio mediante espectrometría de masas de estos compuestos de bajo peso molecular no es satisfactorio en términos de sensibilidad (relación señal/ruido de fondo), ya que frecuentemente las señales debidas a estas moléculas aparecen solapadas con el ruido de fondo.
Sin embargo, las técnicas de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y de cromatografía de gases (GC) acopladas a espectrometría de masas son las más utilizadas en la detección de este tipo de compuestos. Una reciente directiva de la Unión Europea (96/23/CE), indica que el uso de derivados deuterados de los compuestos tireostáticos a analizar constituye un método analítico de alta precisión para la detección de estos compuestos [E.C. Council directive 96/23/CE, Off. J. Eur. Commun. 2002 L221/8].
Continúa existiendo, por tanto, la necesidad de proporcionar nuevos derivados deuterados de los compuestos tireostáticos para la detección fiable y precisa de los mismos mediante técnicas cromatográficas de alta resolución combinadas con espectrometría de masas.
Uno de estos compuestos tireostáticos es el 6-fenil-2-tioxo-2,3-dihidropiridin-4(1H)-ona, conocido también como Fenucil. Sin embargo, no se conoce en el estado de la técnica ningún derivado deuterados del mismo.
Objeto de la invención
El objeto de la presente invención es la preparación química de un isotopómero deuterado del compuesto 6-fenil-2-tioxo-2,3-dihidropiridin-4(1H)-ona, conocido también como Fenucil, así como de otros derivados del mismo, concretamente, el compuesto deuterado de fórmula (I)
en la que:
R1,R2 yR3 representan de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido con:
un grupo -OR4, siendo R4 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con fenilo;
un grupo -NR5R6, siendo R5 yR6 de forma independiente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C3,
tosilo o mesilo;
un grupo -SR7, siendo R7 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3;
un grupo -OCOR8, siendo R8 un grupo alquilo C1-C3 o fenilo; o
un átomo de halógeno; y
D representa deuterio.
Otro objeto de la invención es el propio compuesto deuterado (I).
Asimismo, otro objeto de la invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto deuterado.
Finalmente, otro objeto de la invención es proporcionar el uso de dicho compuesto deuterado para fabricar medicamentos destinados al tratamiento del hipertiroidismo o para usar como patrón en la detección del compuesto tireostático correspondiente.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona el compuesto deuterado de fórmula general (I)
En una realización particular del compuesto deuterado de la invención, R1,R2 yR3 representan de forma independiente hidrógeno, o bien un grupo metilo o etilo que está sustituido con un grupo hidroxi (-OH), metoxi(-OMe), etoxi(-OEt), benciloxi (-OBn), amina (-NH2), metilamina (-NHMe), etilamina(-NHEt), tosilamina (-NHTs), mesilamina (-NHMs), tiol (-SH), tiometoxi (-SMe), tioetoxi (-SEt), acetoxi (-OCOCH3) o benzoiloxi (-OBz); o con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
En una realización preferida, R1,R2 yR3 representan de forma independiente hidrógeno o metilo. En una realización aún más preferida, R1,R2 yR3 representan hidrógeno.
Así, el compuesto deuterado de fórmula (I) preferido de la invención es 6-pentadeuterofenil-2-tioxo-2,3-dihidropiridin-4(1H)-ona.
En otro aspecto de la invención se proporciona un procedimiento para preparar el compuesto deuterado de la invención previamente descrito, que comprende las etapas siguientes:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1),
en la que R3 tiene los significados dados previamente, con benceno deuterado (C6D6) en presencia de un ácido de Lewis a elevada temperatura, según una reacción de acilación de Friedel-Crafts.
(b) hacer reaccionar el acil derivado deuterado obtenido en la etapa (a) con el compuesto (2) en presencia de una base fuerte a temperatura elevada;
en la que R1 yR2 tienen los significados dados previamente.
(c) tratar el producto de reacción de la etapa (b) con un ácido hasta pH ácido.
En la primera etapa del procedimiento, la acilación del compuesto correspondiente se efectúa empleando un ácido de Lewis adecuado, preferentemente a reflujo.
Como ácido de Lewis se puede emplear, en particular, bromuro de aluminio (AlBr3) o, preferentemente,cloruro de aluminio (AlCl3).
El disolvente empleado en esta etapa (a) será cualquier disolvente adecuado del estado de la técnica, tal como tetrahidrofurano (THF), dietiléter (Et2O) o sin disolvente, actuando el propio benceno deuterado (C6H6) como tal, por ejemplo, si bien se prefiere sin disolvente, actuando el propio benceno deuterado (C6H6) como tal. Asimismo, esta reacción se efectúa entre 20 y 150ºC, con un rendimiento óptimo a 90ºC y durante un tiempo de 5 minutos a 1 hora, preferiblemente de 20 minutos.
Tras la reacción de la etapa (a), el producto de reacción se trata con una base fuerte a elevada temperatura.
Así, en otra realización particular del procedimiento de la invención, la base fuerte empleada en la etapa (b) se selecciona entre un hidruro metálico tal como el hidruro sódico o el hidruro potásico; un hidróxido metálico tal como el hidróxido de litio, el hidróxido de sodio o el hidróxido de potasio; un alcóxido metálico tal como el metóxido de litio, el metóxido de sodio, el metóxido de potasio, el etóxido de litio, el etóxido de sodio o el etóxido de potasio; un amiduro metálico tal como el amiduro de litio, el amiduro de sodio, el amiduro de potasio o el diisopropil amiduro de litio (LDA); una base orgánica nitrogenada tales como la 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); una hexametildisilazida metálica tal como la hexametildisilazida de litio, la hexametildisilazida de sodio o la hexametildisilazida de potasio; o un alquilmetal tal como el tert-butil litio o el butil litio.
Así, en una realización preferida del procedimiento de la invención, la base fuerte empleada en la etapa (b) es etóxido de sodio.
La reacción con la base fuerte de la etapa (b) se efectúa a una temperatura de entre 40ºC y 130ºC, preferiblemente a una temperatura de entre 60 a 120ºC y, más preferiblemente, a una temperatura de 90ºC. El tiempo necesario para que reacción sea efectiva está comprendido entre 5 y 48 horas, preferiblemente durante un tiempo de entre 10 y 24 horas y, más preferiblemente, durante un tiempo de 20 horas.
Finalmente, el producto acildeuterado y tratado con la base fuerte a alta temperatura se hace reaccionar, etapa (c), con un ácido hasta pH ácido.
Como reactivo ácido se puede emplear, en particularácido sulfúrico (H2SO4), ácido nítrico (HNO3), ácido fosfórico (H3PO4), o, preferentemente, ácido clorhídrico (HCl).
La reacción con el ácido fuerte de la etapa (c) se efectúa a una temperatura de entre 5ºC y 30ºC, preferiblemente a una temperatura de entre 10 a 25ºC y, más preferiblemente, a una temperatura de 18ºC. Esta reacción con el ácido fuerte de la etapa (c) se efectúa durante un tiempo de entre 1 y 15 minutos, más preferiblemente durante un tiempo de 5 minutos.
El disolvente empleado en esta etapa (c) será cualquier disolvente adecuado del estado de la técnica, tal como etanol absoluto (EtOH), tetrahidrofurano (THF) o dietiléter (Et2O), por ejemplo, si bien se prefiere el etanol absoluto.
En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de la invención definido previamente y, al menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de los compuestos definidos previamente para la fabricación de medicamentos para el tratamiento del hipertiroidismo.
Por otro lado, el compuesto deuterado de la invención se puede usar como patrón en la detección del compuesto tireostático correspondiente.
Así, en otro aspecto de la invención se proporciona el uso del compuestos deuterado de la invención (I), y sus derivados definidos previamente, como patrones para la detección de compuestos tireostáticos de fórmula (II).
en la que R1,R2 yR3 tienen los significados dados previamente, mediante técnicas cromatográficas de alta resolución combinadas con espectrometría de masas.
Entre estas técnicas cromatográficas que pueden emplearse están la cromatografía liquida de alta resolución (HPLC) y la cromatografía de gases (GC).
Modo de realización
Preparación de 6-pentadeuterofenil-2-tioxo-2,3-dihidropiridin-4(1H)-ona (Fenucil deuterado)
Una disolución de 897 mg de cloruro de metil malonilo comercial en benceno deuterado (C6D6) (0,37 ml) se calentó a reflujo durante 20 minutos. Transcurrido este tiempo se dejó enfriar y el crudo de reacción se virtió sobre hielo adicionándole disolución de hidróxido sódico (NaOH) al 10% hasta pH básico. Se extrajo con dietiléter (Et2O) y la fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y evaporó el disolvente para dar un compuesto deuterado con un rendimiento del 90%.
Posteriormente, el compuesto obtenido se trató con etóxido de sodio y tiourea (SC(NH2)2) en etanol (EtOH) absoluto y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. Se añadió disolución de HCl al 10% hasta pH ácido, se eliminó el etanol (EtOH) a presión reducida. El precipitado aparecido se recogió y se lavó con hexano dando un rendimiento del 80%.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto deuterado de fórmula (I)
    en la que: R1,R2 yR3 representan de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, opcionalmente
    sustituido con un grupo -OR4, siendo R4 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con fenilo; un grupo -NR5R6, siendo R5 yR6 de forma independiente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C3,
    tosilo o mesilo; un grupo -SR7, siendo R7 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3; un grupo -OCOR8, siendo R8 un grupo alquilo C1-C3 o fenilo; o un átomo de halógeno; y
    D representa deuterio.
  2. 2.
    Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R1,R2 yR3 representan de forma independiente hidrógeno, o un grupo metilo o etilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, amina, metilamina, etilamina, tosilamina, mesilamina, tiol, tiometoxi, tioetoxi, acetoxi o benzoiloxi; o con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
  3. 3.
    Compuestos según la reivindicación 2, caracterizados porque R1,R2 yR3 representan de forma independiente hidrógeno o metilo.
  4. 4. Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) que comprende las siguientes etapas:
    (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1)
    en la que R3 tiene los significados dados previamente, con benceno deuterado (C6D6) en presencia de un ácido de Lewis a elevada temperatura, según una reacción de acilación de Friedel-Crafts.
    (b) hacer reaccionar el acil derivado deuterado obtenido en la etapa (a) con el compuesto (2) en presencia de una base fuerte a temperatura elevada;
    en la que R1 yR2 tienen los significados dados previamente.
    (c) tratar el producto de reacción de la etapa (b) con un ácido hasta pH ácido.
  5. 5.
    Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el reactivo deuterado empleado en la etapa (a) es benceno deuterado (C6D6).
  6. 6.
    Procedimiento según reivindicaciones 4 ó 5, caracterizado porque el ácido se Lewis empleado en la etapa (a) se selecciona entre cloruro de aluminio (AlCl3) o bromuro de aluminio (AlBr3).
  7. 7.
    Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el ácido de Lewis empleado en la etapa (a) es cloruro de aluminio (AlCl3).
  8. 8.
    Procedimiento según la reivindicaciones 4, 5, 6 ó 7, caracterizado porque la reacción de acilación de Friedel-Crafts con el ácido de Lewis la etapa (a) se efectúa a reflujo.
  9. 9.
    Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones4a8, caracterizado porque la base fuerte empleada en la etapa (b) se selecciona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal.
  10. 10.
    Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque la base fuerte empleada en la etapa (b) es etóxido de sodio.
  11. 11. Procedimiento según reivindicaciones 9 ó 10, caracterizado porque la reacción con la base fuerte de la etapa
    (b) se efectúa a reflujo.
  12. 12.
    Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, caracterizado porque el ácido empleado en la etapa (c) se selecciona entre ácido clorhídrico (HCl), ácido sulfúrico (H2SO4), ácido nítrico (HNO3) o ácido fosfórico (H3PO4), preferentemente, ácido clorhídrico (HCl).
  13. 13.
    Composición farmacéutica que comprende un compuesto deuterado de fórmula (I) y, al menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  14. 14.
    Uso del compuesto deuterado de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del hipertiroidismo.
  15. 15.
    Uso del compuesto deuterado de fórmula (I) definido en las reivindicaciones 1-3 como patrón para la detección de un compuesto de fórmula (II)
    en la que R1,R2 yR3 tienen los significados dados en la reivindicación 1.
    OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS
    N.º solicitud: 201001572
    ESPAÑA
    Fecha de presentación de la solicitud: 07.12.2010
    Fecha de prioridad:
    INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA
    51 Int. Cl. : C07D239/56 (01.01.2006) A61K31/513 (01.01.2006)
    DOCUMENTOS RELEVANTES
    Categoría
    Documentos citados Reivindicaciones afectadas
    A
    S ABUÍN et al., Analytical Chimica Acta 2008, vol 617, páginas 184-191. "Analysis of thyreostatic drugs in thyroid samples by ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry detection", todo el documento. 1-15
    A
    S ABUÍN et al., Journal of Chromatography A 2008, vol 1207, páginas 17-23. "Analysis of thyreostatic drugs in thyroid samples by liquid chromatographt tandem mass spectrometry: comparison of two sample treatment strategies", todo el documento. 1-15
    Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
    El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:
    Fecha de realización del informe 26.01.2011
    Examinador P. Fernández Fernández Página 1/4
    INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA
    Nº de solicitud: 201001572
    Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) C07D, A61K Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de
    búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, CAS, BIOSIS
    Informe del Estado de la Técnica Página 2/4
    OPINIÓN ESCRITA
    Nº de solicitud: 201001572
    Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 26.01.2011
    Declaración
    Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-15 SI NO
    Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 1-15 SI NO
    Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).
    Base de la Opinión.-
    La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.
    Informe del Estado de la Técnica Página 3/4
    OPINIÓN ESCRITA
    Nº de solicitud: 201001572
    1. Documentos considerados.-
    A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.
    Documento
    Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
    D01
    S ABUÍN et al., Analytical Chimica Acta 2008, vol 617, páginas 184-191. "Analysis of thyreostatic drugs in thyroid samples by ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry detection", todo el documento.
  16. 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración
    La solicitud se refiere a los compuestos deuterados de fórmula (I) (reivindicación 1), procedimiento para su preparación a partir del acilderivado deuterado de fórmula (1) (reivindicación 4) y su uso farmacéutico y como patrón para detectar el compuesto de fórmula (II) (fenucilo, 6-fenil-2-tiouracilo, PhTU) en las reivindicaciones 13-15.
    El documento D1 divulga un método para la detección de fármacos tireostáticos, entre ellos PhTU (figura 1), por cromatografía líquida de alta resolución-espectrometría de masas. No se ha encontrado divulgado en el estado de la técnica el compuesto de fórmula (I) de la solicitud ni su obtención; tampoco se ha encontrado divulgado el procedimiento para detectar fenucilo en muestras biológicas utilizando el compuesto deuterado como patrón para mejorar la resolución del espectro de masas.
    En consecuencia, se considera que las reivindicaciones 1-15 de la solicitud cumplen los criterios de novedad y actividad inventiva establecidos en los Art. 6.1 y 8.1 de la Ley de Patentes 11/1986.
    Informe del Estado de la Técnica Página 4/4
ES201001572A 2010-12-07 2010-12-07 Fenucil deuterado y derivados, procedimiento para su preparación y usos de los mismos. Active ES2352926B1 (es)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201001572A ES2352926B1 (es) 2010-12-07 2010-12-07 Fenucil deuterado y derivados, procedimiento para su preparación y usos de los mismos.
PCT/ES2011/000361 WO2012076736A1 (es) 2010-12-07 2011-12-07 Fenucil deuterado y derivados, procedimiento para su preparación y usos de los mismos

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201001572A ES2352926B1 (es) 2010-12-07 2010-12-07 Fenucil deuterado y derivados, procedimiento para su preparación y usos de los mismos.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2352926A1 ES2352926A1 (es) 2011-02-24
ES2352926B1 true ES2352926B1 (es) 2012-01-12

Family

ID=43567845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES201001572A Active ES2352926B1 (es) 2010-12-07 2010-12-07 Fenucil deuterado y derivados, procedimiento para su preparación y usos de los mismos.

Country Status (2)

Country Link
ES (1) ES2352926B1 (es)
WO (1) WO2012076736A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012335220B2 (en) 2011-11-11 2017-06-01 Pfizer Inc. 2-thiopyrimidinones
KR20170132326A (ko) 2015-05-05 2017-12-01 화이자 인코포레이티드 2-티오피리미딘온

Also Published As

Publication number Publication date
ES2352926A1 (es) 2011-02-24
WO2012076736A1 (es) 2012-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Bywater et al. Synthetic anticonvulsants. The preparation and properties of some benzoxazoles1
Liu et al. Design, synthesis and biological activity of thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives as novel influenza neuraminidase inhibitors
Mosher et al. Heterocyclic diphenylmethane derivatives
FR2505835A1 (fr) Nouvelles 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant
Areias et al. New chromene scaffolds for adenosine A2A receptors: Synthesis, pharmacology and structure–activity relationships
ES2352926B1 (es) Fenucil deuterado y derivados, procedimiento para su preparación y usos de los mismos.
Alam et al. Synthesis and characterization of biologically active flurbiprofen amide derivatives as selective prostaglandin-endoperoxide synthase II inhibitors: In vivo anti-inflammatory activity and molecular docking
Baumgarten et al. Reactions of Amines. V. Synthesis of α-Amino Ketones1, 2
ISHIKAWA et al. Cyclic guanidines. IX. Synthesis of 2-amino-3, 4-dihydroquinazolines as blood platelet aggregation inhibitors
ES2352927B1 (es) Compuestos deuterados de 5-trideuterometil-6-metil-2-tioxo-2,3-dihidropiridin-4(1h)-ona y procedimiento de preparación de los mismos.
Snyder et al. Alkylation of Nitroparaffins with Amines and their Derivatives
Walborsky et al. Chemical Effects of the Trifluoromethyl Group: III. Synthesis of 2-Amino-4, 4, 4-trifluorobutyric Acid1, 2
Herbst et al. Researches on hydantoins. L. 1 The synthesis of hydantoins possessing the properties of hypnotics
Amin et al. Research article synthesis and screening of antibacterial and antifungal activity of 6-amino-4-(aryl/heteroaryl) phenyl-3-methyl-2, 4-dihydropyrano [2, 3-c] pyrazole-5-carboxamide derivatives
EP3597627A1 (en) Process for the preparation of 1-(3,5-dichlorophenyl)-2,2,2-trifluoroethanone and derivatives thereof
Golubev et al. Hexafluoroacetone as a protecting and activating reagent: 5, 5-difluoro-and trans-5-fluoropipecolic acids from glutamic acid
Guillon et al. Nω-Nitro-Nω’-Substituted Guanidines: A Simple Class of Nitric Oxide Synthase Inhibitors
JP6894608B2 (ja) 新規な環状尿素誘導体−三臭化水素酸塩
ES2322015B2 (es) Tapazol deuterado y derivados, procedimiento para su preparacion y usos de los mismos.
Radell et al. amines. II the preparation and reduction of benzo (c) cinnoline
Selwitz et al. The Synthesis of Imidazoles and Oxazoles from α-Diketone Monoximes1
Cheney et al. 4-Morpholinealkyl Esters and Amides Possessing Antispasmodic Activity
Amundsen et al. β-Dialkylaminoethyl Bromide Hydrobromides and β-Dialkylaminoethylamines1
Hankovszky et al. Preparation of Some ι-(Pyridylalkyl) benzamide and Benzoate Derivatives
RU2174510C2 (ru) Гидрохлориды замещенных ацетиленовых аминоспиртов - активные и низкотоксичные антагонисты галоперидола

Legal Events

Date Code Title Description
FG2A Definitive protection

Ref document number: 2352926

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: B1

Effective date: 20120112