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ES2349479T3 - Combinación farmacéutica que comprende inhibidores nucleotídicos y nucleosídicos de la transcriptasa inversa (tales como tenofovir y lamivudina) en diferentes partes de la unidad de dosificación. - Google Patents

Combinación farmacéutica que comprende inhibidores nucleotídicos y nucleosídicos de la transcriptasa inversa (tales como tenofovir y lamivudina) en diferentes partes de la unidad de dosificación. Download PDF

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ES2349479T3
ES2349479T3 ES06820527T ES06820527T ES2349479T3 ES 2349479 T3 ES2349479 T3 ES 2349479T3 ES 06820527 T ES06820527 T ES 06820527T ES 06820527 T ES06820527 T ES 06820527T ES 2349479 T3 ES2349479 T3 ES 2349479T3
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ES
Spain
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reverse transcriptase
transcriptase inhibitor
tablet
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nucleoside reverse
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ES06820527T
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English (en)
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Geena Malhotra
Amar Lulla
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Cipla Ltd
Original Assignee
Cipla Ltd
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Abstract

Una formulación farmacéutica en una forma de dosificación unitaria única, en la que la forma de dosificación comprende: (a) un inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa, y (b) un inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa estando la formulación en forma de un comprimido multiestratificado o un comprimido central recubierto y en la que el inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa se proporciona en una región diferente de la forma de dosificación que el inhibidor de transcriptasa inversa nucleótido.

Description

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En particular, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa y un inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa, y a un producto farmacéutico que contiene la formulación farmacéutica y un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa. También se describe un proceso para preparar la formulación farmacéutica y para su uso en terapia.
La infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y enfermedades relacionadas es un problema muy importante y global en el mundo actual. El VIH es el agente etiológico de la compleja enfermedad que incluye supresión o destrucción progresiva del sistema inmune conocida como Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida o SIDA, y degeneración del sistema nervioso periférico y central. El VIH también predispone a sujetos a interacciones oportunistas letales.
El material genético del VIH se almacena en forma de ARN. Para permitir la incorporación de este material genético en el ADN de la célula hospedadora, este ARN viral necesita transformarse en ADN viral. Se sabe que el VIH es un retrovirus porque tiene esta capacidad de copiar ARN en ADN. La transcriptasa inversa es una enzima necesaria para esta reacción. Para construir su ADN viral, el VIH usa nucleótidos del citoplasma de la célula hospedadora.
Los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI) son análogos de nucleósidos que carecen de un grupo hidroxilo 3’. Después de que estos análogos de nucleósidos se hayan fosforilado (en el nucleótido correspondiente) pueden incorporarse en la cadena de ADN en crecimiento. Debido al grupo hidroxilo 3’ que falta en estos análogos, la cadena de ADN recién generada se termina pronto y se detiene la polimerización por la transcriptasa inversa. La actividad de estos NRTI no se limita solamente a la transcriptasa inversa del VIH, sino que puede usarse también contra otros retrovirus.
El tenofovir es un nuevo inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa aprobado recientemente en los Estados Unidos para el tratamiento de la infección por VIH-1 en combinación con otros agentes antirretrovirales. Los análogos de nucleótidos son muy similares a los análogos de nucleósidos, pero están prefosforilados y por tanto requieren menos procesamiento por el cuerpo. El Tenofovir DF (disoproxil fumarato) se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.935.946, 5.922.695, 5.977.089, 6.043.230 y 6.069.249, mientras que el PMPA o el Tenofovir DF se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.808.716, 5.733.788 y 6.057.305.
El documento US2004/0224917 describe la combinación de Tenofovir DF y Emtricitabina.
Una característica común de la replicación de retrovirus es el amplio procesamiento post-traduccional de las poliproteínas precursoras por una proteasa codificada viralmente para generar proteínas virales maduras necesarias para el ensamblaje y funcionamiento del virus. La inhibición de este procesamiento impide la producción de virus normalmente infecciosos. La bibliografía describe que la inactivación genética de la proteasa codificada por el VIH da como resultado la producción de partículas de virus inmaduras no infecciosas. Estos resultados indican que la inhibición de la proteasa del VIH representa un método viable para el tratamiento del SIDA y la prevención o el tratamiento de la infección por VIH.
Un problema sustancial y persistente en el tratamiento del SIDA ha sido la capacidad del virus VIH para desarrollar resistencia a los agentes terapéuticos individuales empleados para tratar la enfermedad.
En la actualidad se han puesto a disposición diversas combinaciones para este propósito y se han realizado varios intentos para formular regímenes de combinación. Un ejemplo es la combinación de análogos de los nucleósidos sintéticos Lamivudina (150 mg) y Zidovudina (300 mg), que están disponibles en el mercado como Combivir® de GlaxoSmithKline. Otra combinación de este tipo es la de los análogos de nucleósidos Abacavir y Lamivudina, que se describe en la Solicitud de Patente de Glaxo Nº WO03/101467.
La Lamivudina (también conocida como 3TC) y su uso en el tratamiento y la profilaxis de infecciones virales se describen en el documento US 5.047.407. La Lamivudina y su uso contra el VIH se describen en los documentos WO 91/17159 y EP 0382526. Las formas cristalinas de la lamivudina se describen en el documento WO 92/21676.
Las combinaciones de lamivudina con otros inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, en particular zidovudina AZT, se describen en los documentos WO 92/20344, WO 98/18477 y WO/9955372.
Se conocen diversos inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI), tales como Delavirdina, Capravirina, Efavirenz y Nevirapina. Los NNRTI son componentes comunes de la terapia para pacientes infectados con VIH sin tratamiento previo con fármacos antirretrovirales, y proporcionan actividad sinérgica con inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI).
El Efavirenz se conoce químicamente como (S)-6-cloro-4(cicopropiletinil)-1,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona. El Efavirenz es un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa específico del VIH-1. El Efavirenz es útil para el tratamiento del VIH y se ha indicado que inhibe la reproducción del VIH en el cuerpo.
El Efavirenz está disponible en el mercado en Bristol-Myers Squibb Co, con el nombre de SUSTIVA® para el tratamiento del VIH y se describe, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.519.021, 5.663.169,
5.811.423 y 6.238.695.
La Nevirapina, químicamente 11-Ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-6Hdipirido[3,2-b:2’,3’-e][1,4]diazepin-6-ona es un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa. Los usos terapéuticos de la nevirapina y los compuestos relacionados y sus preparaciones se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 5.366.972. La Nevirapina está disponible en el mercado como comprimidos de 200 mg y 50 mg/5 ml en 240 ml de suspensión oral. Se comercializa con el nombre de VIRAMUNE®.
La terapia de combinación reduce las dosificaciones diarias a tomar por los pacientes y simplifica el programa de dosificación aumentando de este modo la conformidad del paciente. La terapia de combinación también aumenta la eficacia farmacológica. El uso de la terapia de combinación puede producir un efecto antiviral equivalente con una toxicidad reducida.
A pesar de la existencia de dichas combinaciones, continúa existiendo la necesidad de desarrollar una combinación para la terapia agua y para virus VIH resistentes. Es por tanto un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que, entre otras cosas, ayude al tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y, opcionalmente, trastornos relacionados que dan como resultado SIDA.
La presente invención proporciona una combinación eficaz que resuelve
o alivia los problemas de la técnica anterior. En particular, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica en una forma de dosificación unitaria única que ha aumentado la conformidad del paciente y mejorado la estabilidad.
En un primer aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica en una forma de dosificación unitaria única, en la que la forma de dosificación comprende
(a) un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa, y
(b) un inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa, en la que el inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa se proporciona en una región diferente de la forma de dosificación que el inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa.
En un segundo aspecto, se proporciona un producto farmacéutico que comprende una formulación farmacéutica de acuerdo con la invención, y que además comprende un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa.
Se describe un producto farmacéutico que comprende:
i) lamivudina,
ii) un inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa, y
iii) un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa.
En otro aspecto se proporciona el uso de un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa o derivado fisiológicamente funcional del mismo y un inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa en la fabricación de una forma de dosificación unitaria farmacéutica para el tratamiento o prevención de los síntomas o efectos de una infección por VIH en un individuo infectado, en la que el inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa se proporciona en una región diferente de la forma de dosificación que el inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa.
Se describe el uso de una formulación farmacéutica de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de los síntomas o efectos de una infección por VIH en un individuo infectado.
La presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento
o prevención de infecciones virales. En particular, la invención proporciona un producto farmacéutico que comprende una formulación farmacéutica de acuerdo con la invención y un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa para su uso simultáneo, separado o secuencial.
La presente invención permite de este modo una terapia eficaz y de larga duración para el SIDA que disminuye los niveles de VIH en pacientes hasta niveles indetectables y aumenta los recuentos de células CD4 durante periodos prolongados sin el desarrollo de resistencia.
Las terapias de combinación están un paso por delante en la técnica para mejorar la eficacia en el tratamiento del SIDA y para evitar el desarrollo de resistencia a agentes terapéuticos individuales.
En el primer aspecto de la invención, el inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa se selecciona preferiblemente de lamivudina, abacavir, emtricitabina, zidovudina o estavudina. Preferiblemente se usa lamivudina. El inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa se selecciona preferiblemente de tenofovir DF o adefovir y es preferiblemente tenofovir DF.
En el segundo aspecto de la invención, el inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa se selecciona preferiblemente de efavirenz, nevirapina o delavirdina. Preferiblemente, el inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa es efavirenz.
En el tercer aspecto de la invención, el inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa se selecciona preferiblemente de tenofovir DF o adefovir. Preferiblemente se usa tenofovir DF. El inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa se selecciona preferiblemente de efavirenz, nevirapina, delavirdina. Preferiblemente, el inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa es efavirenz.
La composición puede proporcionarse como una forma de dosificación oral.
La composición o producto de acuerdo con la invención puede ser útil en el tratamiento de infecciones víricas, particularmente infecciones retrovirales, que pueden incluir el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y trastornos relacionados que dan como resultado el SIDA.
Un comprimido estratificado (biestratificado, triestratificado, etc.), como se usa en este documento, se refiere a un comprimido en el que se han comprimido sucesivamente dos o más capas de material activo. Dichos comprimidos también se conocen como comprimidos laminados. Ambas o todas las capas de material activo están expuestas (aunque el comprimido puede estar recubierto adicionalmente). Esto difiere de un comprimido de núcleo o comprimido de núcleo recubierto, en el que el núcleo de un primer material activo está limitado y, por lo tanto, oculto del exterior del comprimido, por una capa de recubrimiento de otro material activo.
Adicionalmente, se describe un método para tratar, reducir o inhibir las infecciones retrovirales, en particular infecciones por VIH en un mamífero, que incluye la administración a un ser humano de una cantidad segura y eficaz de un producto o formulación farmacéutica de acuerdo con la invención.
La referencia a la palabra “tratamiento” como se usa en este documento abarca tanto la profilaxis como el tratamiento de una enfermedad establecida, una infección o sus síntomas.
El VIH provoca una diversidad de afecciones clínicas incluyendo el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y trastornos neurológicos crónicos. Múltiples regímenes farmacológicos mejoran espectacularmente el tratamiento de los pacientes infectados por VIH.
Los regímenes de tratamiento con fármaco sencillo requieren típicamente un tratamiento a largo plazo que aumenta las pruebas de efectos secundarios no deseados. Además, las terapias de fármaco sencillo son particularmente vulnerables a la mutación en el VIH, lo que conduce a variantes de VIH resistentes a fármaco.
El uso de terapias de fármacos múltiples puede reducir el desarrollo de cepas de VIH resistentes a fármaco debido a que un fármaco habitualmente cancelará las mutaciones contra otro fármaco. Las terapias de fármacos múltiples inhiben incluso la replicación de los virus de VIH durante un periodo de tiempo suficiente para eliminar el VIH del cuerpo. Sin embargo, no todas las combinaciones de fármacos son igualmente eficaces y algunas combinaciones pueden ser ineficaces o tener efectos secundarios no deseados. Además, ciertas combinaciones de fármacos pueden dar como resultado una estabilidad baja no deseada.
Los tratamientos de fármacos múltiples eficaces para VIH con frecuencia requieren un seguimiento de la terapia estricto con un régimen de tratamiento complejo que puede requerir administración de muchos fármacos diferentes al día, administrados en intervalos planeados de forma precisa con una atención cuidadosa en la dieta. El no seguimiento del tratamiento por parte del paciente es un problema bien conocido que acompaña a dichos regímenes de tratamiento complejos en el tratamiento del VIH debido a que dicho no seguimiento puede conducir a la aparición de cepas de VIH resistentes a múltiples fármacos y también al abandono del tratamiento en medio de la terapia.
La terapia de combinación proporciona de este modo un método para mejorar la eficacia en el tratamiento del SIDA y evitar el desarrollo de resistencia a agentes terapéuticos individuales.
Se apreciará, por lo tanto, que las combinaciones farmacéuticas de la presente invención y en particular la combinación preferida de lamivadina, tenofovir DF y efavirenz, proporcionan ventajas significativas sobre la técnica anterior. La combinación puede presentarse de forma conveniente como formulaciones farmacéuticas individuales en forma de dosificación unitaria. A este respecto la presente invención proporciona un kit o producto farmacéutico que comprende (i) una primera formulación farmacéutica que comprende lamivadina, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables y tenofovir DF junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables; y (ii) una segunda formación farmacéutica que comprende efavirenz o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables; para su uso separado o secuencial en el tratamiento o prevención de las infecciones virales.
El kit o producto farmacéutico puede proporcionarse en un envase de paciente, que comprende opcionalmente un inserto informativo que contiene direcciones sobre el uso del kit/producto.
La lamivudina (también conocida como 3TC) es un análogo de nucleósido sintético, conocido químicamente como (2R,cis)-4-amino-1-(2hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona (Epivir®). La lamivudina tiene una actividad antiviral probada contra VIH y otros virus tales como VHB.
Intracelularmente, la lamivudina se fosforila a su metabolito activo 5'trifosfato, lamivudina trifosfato (L-TP). El principal modo de acción de L-TP es la inhibición de la transcriptasa inversa (RT) de VIH-1 mediante la terminación de cadena de ADN después de la incorporación del análogo de nucleósido en el ADN viral. L-TP es un inhibidor débil de las ADN polimerasas de mamífero (alfa) y (beta), y de la ADN polimerasa mitocondrial (gamma).
La lamivudina también se ha denominado (-)-1 -[(2R,5S)2-(hidroximetil)1,3-oxatiolan-5-il] citosina, (Hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il] citosina y tiene una actividad antiviral probada contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y otros virus tales como hepatitis B. La lamivudina está disponible en el mercado de Glaxo Wellcome Inc con el nombre comercial EPIVIR.
El tenofovir disoproxil fumarato también se conoce como PMPA. Tenofovir DF (un profármaco de tenofovir) es una sal de ácido fumárico de un derivado bis-isopropoxicarboniloximetil éster de tenofovir. El tenofovir disoproxil fumarato es 9-[(R)-2-[[bis[[(isopropoxicarbonil) oxi] metoxi] fosfinil] metoxi] propil] adenina fumarato (1:1). El tenofovir disoproxil fumarato requiere una hidrólisis de diéster inicial para la conversión a tenofovir y fosforilaciones posteriores por enzimas celulares para formar tenofovir difosfato. El tenofovir difosfato inhibe la actividad de la transcriptasa inversa de VIH mediante competición con el sustrato natural desoxiadenosina 5'-trifosfato y, después de su incorporación al ADN, por terminación de la cadena de ADN. El tenofovir difosfato es un inhibidor débil de las ADN polimerasas alfa y beta de mamífero y de la ADN polimerasa mitocondrial.
El tenofovir disoproxil fumarato es un análogo de adefovir y está clasificado como un inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa (NtRTI). El tenofovir DF es un inhibidor competitivo de otros nucleótidos de origen natural y su actividad biológica última es la terminación de cadena de ADN viral. El tenofovir DF es un análogo de nucleótido nuevo con actividad antiviral contra VIH y VHB. El mecanismo de tenofovir DF es similar al de los análogos de nucleósidos, que interfiere con la transcriptasa inversa y evita la traducción del material genético viral a ADN viral. A diferencia de los análogos de nucleósido, los inhibidores nucleotídicos de transcriptasa inversa se preactivan químicamente con la presencia de un grupo fosfato. Puesto que la etapa de fosforilación no es necesaria, los análogos de nucleótidos pueden incorporarse a la cadena de ADN viral más rápidamente que los análogos de nucleósidos. De forma más importante, esto evitará un mecanismo viral de resistencia a nucleósidos. El tenofovir DF está disponible en el mercado de Gilead Science Inc. con el nombre comercial VIREAD®.
La estabilidad química de los ingredientes activos en una formulación farmacéutica es de importancia significativa, como lo es la apariencia de la formulación y como cambia a lo largo del tiempo. Los inventores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que la Lamivudina y Tenofovir
5 DF, cuando se mezclan de forma íntima para formar un comprimido (de cadena sencilla) mostraron propiedades no deseables en los ensayos de estabilidad. La apariencia de los comprimidos cambió a color marrón a temperatura ambiente controlada (25ºC) e incluso a temperatura acelerada (40ºC). Sin embargo, los inventores han descubierto sorprendentemente que dicho cambio
10 en apariencia no se haya en caso de un comprimido biestratificado.
Producto: Comprimidos de Lamivudina y Tenofovir Disoproxil Fumarato
PARÁMETROS DE LAS CONDICIONES
INICIAL 25ºC/60% RH 40ºC/75% RH
1M
1M
Apariencia
Comprimidos de capa sencilla Coloración marrón Coloración marrón con formación de gas.
Apariencia
Comprimidos biestratificados Sin cambio en el color Sin cambio en el color
Por medio de una formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención que comprende un comprimido biestratificado que comprende un NRTI y un NtRTI, los regímenes de tratamiento para VIH y otros virus pueden simplificarse con el objetivo de mejorar el seguimiento de la terapia por parte
15 del paciente proporcionando una terapia de dosificación simplificada. También es posible combinar dos cualesquiera de los NRTI y NtRTI empleados en la presente invención en una forma de dosificación unitaria para administración separada o secuencial con una dosificación separada que comprende un NNRTI. En una realización preferida, una dosificación unitaria
20 típica puede contener lamivudina y tenofovir DF y una dosificación unitaria adicional puede contener efavirenz. A este respecto, la presente invención proporciona un producto farmacéutico que comprende (i) una primera formulación farmacéutica que comprende lamivudina y tenofovir DF, en forma de un comprimido biestratificado, junto con uno o más vehículos excipientes
25 farmacéuticamente aceptables; (ii) una segunda formulación farmacéutica que comprende efavirenz, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, para su uso separado o secuencial en el tratamiento o prevención de infecciones virales, en particular de infecciones retrovirales y especialmente en los síntomas o efectos de infección por VIH en un animal infectado.
El producto y formulación farmacéuticos de la presente invención emplean una combinación de una cantidad segura y terapéuticamente eficaz de al menos dos agentes terapéuticamente activos y preferiblemente tres agentes terapéuticamente activos, tal como una cantidad segura y terapéuticamente eficaz de 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (lamivudina), una cantidad segura y terapéuticamente eficaz de tenofovir DF, (R)-9-(2fosfonilmetoxipropil) adenina, opcionalmente con una cantidad segura y terapéuticamente eficaz de efavirenz, junto con cantidades seguras y eficaces de excipientes farmacéuticamente aceptables para mantener la homogeneidad de las formas de dosificación.
La composición puede proporcionarse en forma de comprimidos o cápsulas.
El producto farmacéutico de la presente invención permite de manera práctica la administración de una combinación farmacéutica, una dosificación separada o posterior que contiene tres compuestos activos en formas de dosificación oral que contienen intervalos de dosificación específicos para cada compuesto. Preferiblemente se proporciona una forma de dosificación unitaria que comprende un NRTI y un NtRTI. Preferiblemente se proporciona una forma de dosificación adicional que comprende un NNRTI, para su administración separada o secuencial.
La lamivudina puede estar presente preferiblemente en un intervalo de 5-600 mg y más preferiblemente 300 mg por forma de dosificación unitaria.
El tenofovir DF puede estar presente preferiblemente en un intervalo de 75-600 mg y preferiblemente 300 mg por forma de dosificación unitaria.
El efavirenz puede estar presente preferiblemente en un intervalo de 50600 mg y preferiblemente 600 mg por forma de dosificación unitaria.
La formulación y producto de la presente invención pueden comprender adicionalmente excipientes farmacéuticos para proporcionar características beneficiosas a la forma de dosificación. Los excipientes típicos incluyen diluyentes o agentes de masa, cargas, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, materiales de recubrimiento, agentes humectantes y similares.
Cuando está presente, un diluyente o agente de masa puede seleccionarse para proporcionar un aumento en el tamaño del comprimido. El experto puede utilizar métodos conocidos para seleccionar un agente de masa, que proporciona dureza, fragilidad y tiempo de desintegración requeridos para una ventaja farmacéutica. Los diluyentes adecuados incluyen celulosa microcristalina, lactosa y similares. El diluyente se presenta preferiblemente en una cantidad de 5% a 50% en peso de la formulación.
Las cargas adecuadas para su uso con la presente invención pueden comprender uno o más de azúcares, alcoholes de azúcares, almidones y materiales inertes, tales como caolín y similares, que añaden masa a la formulación.
Los agentes desintegrantes adecuados para su uso con la presente invención pueden comprender uno o más de celulosas y sus derivados, alginatos, agar-agar, ciertos silicilatos complejos, almidones, almidones modificados y sus derivados, polivinilpirrolidonas y similares. Los desintegrantes preferidos incluyen glicolato sódico de almidón y/o croscarmelosa sódica. El desintegrante está preferiblemente presente en una cantidad de 0,5% a 30% en peso de la formulación.
Los aglutinantes pueden comprender uno o más de, sin limitación, gomas naturales y sintéticas, celulosa, almidones, gelatinas y povidonas y similares. Preferiblemente, el aglutinante comprende almidón, Maltodextrinas, HPMC, HPC y/o povidona. El aglutinante está preferiblemente presente en una cantidad de 1% a 50% en peso de la formulación.
Los lubricantes adecuados para su uso con la presente invención pueden comprender uno o más de talco, estearato de magnesio, almidón, dextrina, estearil fumarato sódico, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicoles y sus derivados, lauril sulfato sódico y similares. Preferiblemente, los lubricantes comprenden uno o más de estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato cálcico y estearil fumarato sódico. Más preferiblemente, el lubricante es estearato de magnesio. El lubricante está preferiblemente presente en una cantidad del 0,25% al 3% en peso de la formulación.
Los comprimidos pueden estar recubiertos con el propósito de proporcionar protección frente a la humedad. El material de recubrimiento puede seleccionarse de uno o más de celulosas y sus derivados, polietilenglicoles y sus derivados, ácidos grasos tales como ácido esteárico y sus derivados y ceras, entre otros materiales de recubrimiento adecuados bien conocidos en la técnica.
El experto en la materia puede incluir agentes humectantes tales como polisorbato 80, SLS, ésteres de sacarosa, polietilenglicoles, lutroles, cremofor y similares. Cuando está presente, el agente humectante está preferiblemente presente en una cantidad del 0,1% al 5%, en peso de la formulación.
En una realización preferida, la formulación está en forma de un comprimido biestratificado. En otra realización preferida el producto está en forma de un comprimido biestratificado y una formulación de comprimido unitario posterior.
En estas realizaciones, la primera capa de dicho comprimido biestratificado preferiblemente contiene del 5 al 55% en peso de lamivudina, del 1 al 50% en peso de diluyentes, del 1 al 50% en peso de aglutinantes, del 1 al 30% en peso de desintegrantes y del 0,25 al 3,0% en peso de un lubricante.
Mas preferiblemente, la primera capa de comprimido que contiene lamivudina o un derivado fisiológicamente funcional del mismo en la formulación o producto de acuerdo con la presente invención comprende del 5 al 55% en peso de lamivudina, del 10 al 50% en peso de celulosa microcristalina, del 2 al 30% en peso de glicolato sódico de almidón, del 1 al 10% en peso de almidón y del 0,25 al 2,5% en peso de un estearato de magnesio.
En estas realizaciones la segunda capa de dicho comprimido biestratificado preferiblemente contiene del 10 al 85% en peso de tenofovir DF, del 1 al 50% en peso de diluyente, del 1 al 50% en peso de aglutinante, del 0,5 al 30% en peso de desintegrante y del 0,25 al 3% en peso de un lubricante.
Más preferiblemente, la segunda capa de comprimido comprende del 35 al 85% en peso de tenofovir DF, del 5 al 50% en peso de lactosa o celulosa microcristalina, del 1 al 10% en peso de almidón, del 1 al 20% en peso de glicolato sódico de almidón y del 0,2 al 2% en peso de estearato de magnesio.
En el producto farmacéutico preferido de la presente invención, se proporciona preferiblemente una dosis de comprimido unitario que contiene al menos un inhibidor no nucleosídico de transcriptasa inversa o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. En el producto preferido de acuerdo con la presente invención dicha forma de dosificación unitaria comprende del 10 al 50% en peso de efavirenz, del 1 al 50% en peso de diluyente, del 1 al 50% en peso de aglutinante, del 0,5 al 30% en peso de desintegrante y del 0,2 al 3% en peso de un lubricante.
Pueden emplearse diferentes técnicas conocidas en la materia para formular gránulos. En una realización preferida de la presente invención, un método para preparar una composición farmacéutica para una primera capa de dicho comprimido biestratificado preferiblemente incluye las etapas de mezclar un diluyente y un desintegrante con lamivudina; granularlo adicionalmente con agua y aglutinante adecuado en gránulos; secar los gránulos resultantes; seleccionar por tamaño y lubricar los gránulos.
Un método preferido para preparar una composición farmacéutica para una segunda capa de dicho comprimido biestratificado preferiblemente incluye las etapas de mezclar un diluyente con Tenofovir DF; granularlo adicionalmente con agua y un aglutinante adecuado en gránulos; secar los gránulos resultantes y seleccionarlos por tamaño; mezclar de nuevo con color y desintegrante adecuados; lubricar los gránulos.
Los gránulos lubricados de ambas capas pueden comprimirse después juntos usando una máquina de compresión adecuada.
Ambas capas pueden contener opcionalmente agentes de coloración.
Un método preferido de preparación del comprimido unitario preferiblemente incluye las etapas de mezclar un diluyente con efavirenz; granularlo adicionalmente con agua y un aglutinante adecuado en gránulos; secar los gránulos resultantes y seleccionarlos por tamaño; mezclar con color adecuado (si se desea) y desintegrante; lubricar los gránulos.
La presente invención puede formularse como una formulación de comprimido multi-estratificado, preferiblemente biestratificado que puede administrarse típicamente a pacientes y permite o consigue el suministro de agentes farmacéuticamente activos eficaces para la prevención o tratamiento de infección por VIH y en la prevención o el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirido resultante (SIDA).
La presente invención formulada como un comprimido biestratificado puede modificarse adicionalmente para actuar como un comprimido dispersable que comprende excipientes adecuados conocidos para el experto en la materia.
Cada parte del comprimido de la presente invención puede prepararse por granulación húmeda o compresión directa o granulación seca. A la vista de
la dosificación relativamente alta de lamivudina se prefiere usar técnicas de granulación húmeda. La formulación de la presente invención puede también formularse como comprimidos triestratificados. En esta realización, se usa una capa de placebo
5 como una capa intermedia entre las capas de NNRT y NtRTI. Preferiblemente, la capa de placebo comprende excipientes farmacéuticos pero no comprende ningún ingrediente activo. Un placebo adecuado comprende gel de sílice. Éste puede aumentar adicionalmente la estabilidad de un comprimido que contiene, por ejemplo, lamivudina y tenofovir DF en capas distintas.
10 En una realización preferida de la presente invención, un producto farmacéutico comprende un sistema biestratificado con una formulación de comprimido unitario posterior que incluye los agentes farmacéuticamente activos eficaces para el tratamiento de VIH. De forma más particular, un producto de acuerdo con la presente invención preferiblemente comprende
15 formulación biestratificada que comprende una primera capa que comprende al menos un inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa, que comprende además opcionalmente excipientes farmacéuticos y una segunda capa que comprende al menos inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa, que comprende además opcionalmente excipientes farmacéuticos; y una
20 formulación que comprende un inhibidor no nucleosídico de transcriptasa inversa formando la formulación biestratificada una preparación farmacéuticamente estable.
La invención se describirá ahora adicionalmente en referencia a los siguientes ejemplos. 25 Ejemplo I
(A) Comprimido de Lamivudina y Tenofovir DF (disoproxil fumarato)
INGREDIENTES
CANT (mg/com)
Capa I
Lamivudina
150,00
Celulosa microcristalina
99,50
Glicolato sódico de almidón
40,00
Estearato de magnesio
4,00
Color
5,00
Capa II
Tenofovir DF
300,00
INGREDIENTES
CANT (mg/com)
Lactosa
170,00
Celulosa microcristalina
95,00
Almidón
30,00
Polisorbato 80
6,50
Croscarmelosa sódica
25,00
Estearato de magnesio
6,50
Color
0,50
(B) Comprimido de Efavirenz
INGREDIENTES
CANT (mg/com)
Ingredientes Intra-granulares:
Efavirenz
600,00
Lactosa
495,00
Glicolato sódico de almidón
50,00
Aglutinante:
Povidona (PVP K-30)
40,00
Agua purificada
c.s.
Ingredientes extra granulares :
Glicolato sódico de almidón
50,00
Almidón pregelatinizado
50,00
Estearato de magnesio
15,00
Color
15,00
Agua purificada
c.s.
Proceso para la preparación de un comprimido biestratificado La preparación de la capa I incluye las etapas de mezclar el diluyente, el desintegrante y opcionalmente el color adecuado con Lamivudina y después 5 lubricar la mezcla.
La preparación de la capa II incluye las etapas de mezclar el diluyente con Tenofovir DF; granularlo adicionalmente con agua y un aglutinante adecuado para obtener gránulos; secar los gránulos resultantes y seleccionar por tamaño los gránulos; mezclar de nuevo dichos gránulos con el color y
10 desintegrante adecuados; y lubricar los gránulos. Los gránulos lubricados de ambas capas se comprimen después juntos usando una máquina de compresión adecuada. La preparación de comprimido de Efavirenz incluye la etapa de mezclar
el diluyente con Efavirenz; granularlo adicionalmente con agua y un aglutinante adecuado para obtener gránulos; secar los gránulos resultantes y seleccionar los gránulos por tamaño; mezclar de nuevo dichos gránulos con el color y desintegrante adecuados; y lubricar los gránulos. Ejemplo II
INGREDIENTES
CANT (mg/com)
Capa de Lamivudina
Lamivudina
300,00
Celulosa microcristalina
98,40
Glicolato sódico de almidón
50,00
Color
0,60
Almidón (aglutinante)
15,00
Agua purificada
c.s.
Estearato de magnesio
6,00
Capa de Tenofovir
Tenofovir disoproxil fumarato equivalente a disoproxilo
Tenofovir 300,00
Lactosa
159,50
Croscarmelosa sódica
40,00
Almidón
45,00
Polisorbato 80
3,00
Agua
c.s.
Celulosa microcristalina
100,00
Estearato de magnesio
12,50
Proceso de fabricación para la capa de Tenofovir – Se prepara una mezcla de tenofovir y lactosa. Ésta se mezcla en seco con croscarmelosa sódica y almidón. Se prepara una solución aglutinante de almidón y polisorbato 80 en agua purificada. La mezcla seca se granula usando la solución
10 aglutinante, los gránulos húmedos se secan y se seleccionan por tamaño y se lubrican. Para la capa de lamivudina – Se prepara una mezcla seca de lamivudina, celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón y color. Ésta se granula con una solución aglutinante (pasta de almidón). Los gránulos se
15 seleccionan por tamaño, se secan y lubrican. Los comprimidos se comprimen y recubren usando una solución de
redimix de color.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una formulación farmacéutica en una forma de dosificación unitaria única, en la que la forma de dosificación comprende:
    (a)
    un inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa, y
    (b)
    un inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa
    estando la formulación en forma de un comprimido multiestratificado o un comprimido central recubierto y en la que el inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa se proporciona en una región diferente de la forma de dosificación que el inhibidor de transcriptasa inversa nucleótido.
  2. 2.
    Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa se proporciona en una primera región de la forma de dosificación y el inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa se proporciona en una segunda región de la forma de dosificación, en la que la primera región está sin, o sustancialmente sin el inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa, y la segunda región está sin, o sustancialmente sin, un inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa.
  3. 3.
    Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que está en forma de un comprimido multiestratificado, comprendiendo una primera capa de dicho comprimido dicho inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa y comprendiendo una segunda capa de dicho comprimido dicho inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa, en la que dicha primera y/o segunda capa comprende adicionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  4. 4.
    Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el comprimido multiestratificado es un comprimido biestratificado o un comprimido triestratificado.
  5. 5.
    Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el comprimido multiestratificado es un comprimido triestratificado y en la
    que una tercera capa de dicho comprimido es intermedia entre dichas primera y segunda capas y está opcionalmente sin o sustancialmente sin el inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa, y el inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa.
  6. 6.
    Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que el comprimido recubierto está formado por un núcleo que comprende una de dichas primera o segunda regiones y una capa de recubrimiento que comprende la otra de dichas primera y segunda regiones.
  7. 7.
    Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el comprimido recubierto comprende una capa intermedia interpuesta entre dichos núcleo y capa de recubrimiento y en la que la capa intermedia de dicho comprimido está opcionalmente sin o sustancialmente sin el inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa y el inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa.
  8. 8.
    Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa es lamivudina, abacavir, emtricitabina, zidovudina o estavudina.
  9. 9.
    Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa es tenofovir DF o adefovir.
  10. 10.
    Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa es lamivudina y el inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa es tenofovir DF.
  11. 11.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación precedente que comprende de 50 mg a 600 mg de dicho inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa, por forma de dosificación unitaria, preferiblemente de 150 mg a 450 mg de dicho inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa, por forma de dosificación unitaria, más preferiblemente aproximadamente 300 mg de dicho inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa, por forma de
    dosificación unitaria; y que comprende adicionalmente de 75 mg a 600 mg de dicho inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa, por forma de dosificación unitaria, preferiblemente de 150 mg a 450 mg de dicho inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa, por forma de dosificación unitaria, y más preferiblemente aproximadamente 300 mg de dicho inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa.
  12. 12.
    Un producto farmacéutico que comprende una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación precedente y que comprende adicionalmente un inhibidor no nucleosídico de transcriptasa inversa.
  13. 13.
    Un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el inhibidor no nucleosídico de transcriptasa inversa es efavirenz, nevirapina o delavirdina, preferiblemente efavirenz.
  14. 14.
    Un producto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, en el que el inhibidor no nucleosídico de transcriptasa inversa se formula como una primera forma de dosificación y el inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa y el inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa se formulan como una segunda forma de dosificación unitaria separada.
  15. 15.
    Un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa es Lamivudina, el inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa es tenofovir DF y el inhibidor no nucleosídico de transcriptasa inversa es efavirenz.
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