ES2347627B1 - Peptido para el tratamiento profilactico o terapeutico de tumores de la piel en estadios iniciales. - Google Patents
Peptido para el tratamiento profilactico o terapeutico de tumores de la piel en estadios iniciales. Download PDFInfo
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Abstract
Péptido para el tratamiento profiláctico o
terapéutico de tumores de la piel en estadios iniciales.
Comprende un péptido inhibidor del
TGF-\beta1 para su uso en el tratamiento
preventivo o terapéutico de tumores de la piel en estadios
iniciales, donde el péptido es disitertida o un derivado de la
misma, así como una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva del péptido para dicho uso.
Description
Péptido para el tratamiento profiláctico o
terapéutico de tumores de la piel en estadios iniciales.
La invención se refiere al tratamiento
profiláctico o terapéutico de tumores de la piel en estadios
iniciales. Más particularmente, la invención se refiere al uso de un
péptido inhibidor del TGF-\beta1 para el
tratamiento profiláctico o terapéutico de tumores de la piel en
estadios iniciales, preferentemente mediante su aplicación
tópica.
El cáncer de piel es un crecimiento maligno de
determinados tipos celulares de la piel que puede tener muchas
causas, siendo la inducción por radiación solar una de las más
conocidas. El cáncer de piel generalmente se desarrolla en la
epidermis, la capa más externa de la piel, pudiendo también
localizarse en dermis. Los tipos más comunes de cáncer de piel son
el carcinoma de células basales (CCB), el carcinoma de células
escamosas (CCE) y el melanoma. El carcinoma de células basales
tiende a ser de crecimiento lento y raramente se propaga. El
carcinoma de células escamosas suele ser más agresivo que el cáncer
de células basales, siendo más probable que se extienda a otras
partes del cuerpo. El tipo de cáncer de piel más peligroso es el
melanoma, especialmente el melanoma maligno, que puede ser fatal si
no se trata de forma temprana. El cáncer de piel es uno de los
cánceres de crecimiento más rápido y supera en número al cáncer de
pulmón, de mama, colorectal y de próstata.
El factor de crecimiento transformante \beta1
(TGF-\beta1) es una citoquina multifuncional que
regula una variedad de procesos celulares, tales como la
proliferación celular, la diferenciación, la apoptosis, la
remodelación de tejidos y la angiogénesis.
Diferentes modelos experimentales con ratones
genéticamente modificados (W. Cui et al., "TGFbeta1
inhibits the formation of benign skin tumors, but enhances
progression to invasive spindle carcinomas in transgenic
mice",
Cell 1996, vol. 86, pp.531-542), complementados por estudios in vitro en keratinocitos cultivados (G. Portella et al., "Transforming growth factor beta is essential for spindle cell conversión of mouse skin carcinoma in vivo: implications for tumor invasión", Cell. Growth. Differ. 1998, vol. 9, pp. 393-404), sugieren que el TGF-\beta1 tiene una doble función en la carcinogénesis de la piel, actuando como un supresor de la formación de tumores benignos en los primeros estadios del desarrollo tumoral y como un estimulador de la progresión maligna en las últimas etapas de la carcinogénesis, promoviendo la invasión y la metástasis (R.J. Akhurst et al., "Genetic events and the role of TGF beta in epithelial tumour progression", J. Pathol. 1999, vol. 187, pp.82-90). Por tanto, es de esperar que la inhibición de dicho factor en las últimas etapas de la carcinogénesis tenga un efecto supresor sobre la progresión maligna, mientras que su inhibición en los estadios iniciales del desarrollo tumoral debería tener un efecto estimulador en la formación de tumores benignos y en su progresión a carcinoma maligno.
Cell 1996, vol. 86, pp.531-542), complementados por estudios in vitro en keratinocitos cultivados (G. Portella et al., "Transforming growth factor beta is essential for spindle cell conversión of mouse skin carcinoma in vivo: implications for tumor invasión", Cell. Growth. Differ. 1998, vol. 9, pp. 393-404), sugieren que el TGF-\beta1 tiene una doble función en la carcinogénesis de la piel, actuando como un supresor de la formación de tumores benignos en los primeros estadios del desarrollo tumoral y como un estimulador de la progresión maligna en las últimas etapas de la carcinogénesis, promoviendo la invasión y la metástasis (R.J. Akhurst et al., "Genetic events and the role of TGF beta in epithelial tumour progression", J. Pathol. 1999, vol. 187, pp.82-90). Por tanto, es de esperar que la inhibición de dicho factor en las últimas etapas de la carcinogénesis tenga un efecto supresor sobre la progresión maligna, mientras que su inhibición en los estadios iniciales del desarrollo tumoral debería tener un efecto estimulador en la formación de tumores benignos y en su progresión a carcinoma maligno.
En el documento WO 00/31135 se describe por
primera vez el péptido P144 (cuya DCl es disitertida, SEQ ID NO: 1).
También se describe que dicho péptido es útil para el tratamiento de
enfermedades hepáticas, más concretamente para el tratamiento de la
fibrosis hepática.
El documento WO07048857 describe el uso de la
disitertida como agente modulador de la respuesta inmune y para el
tratamiento del cáncer. El uso de disitertida para el tratamiento
del cáncer está de acorde con los estudios mencionados anteriormente
que sugieren el efecto estimulador del factor sobre la progresión
maligna en las últimas etapas de la carcionogénesis.
Sin embargo, en la actualidad sigue existiendo
una necesidad de alternativas terapéuticas de aplicación tópica para
el tratamiento profiláctico o terapéutico de tumores de la piel en
estadios iniciales, para evitar así la progresión a carcinoma, que
sean efectivas y bien toleradas.
Sorprendentemente, se ha encontrado que
determinados péptidos inhibidores del TGF-\beta1
inhiben por una parte la formación de tumores de la piel en estadios
iniciales y, por otra, su posterior progresión a carcinoma.
Particularmente, se ha encontrado que la disitertida inhibe la
formación de papilomas y retarda su progresión a carcinoma en
ratones.
Aunque se conoce que la disitertida podría ser
útil para el tratamiento del cáncer en estadios avanzados, en el
estado de la técnica no se menciona o sugiere nada relacionado con
el uso de la disitertida para el tratamiento de tumores de la piel
en estadios iniciales.
Así, un aspecto de la invención se refiere a un
péptido inhibidor del TGF-\beta1 para su uso en el
tratamiento preventivo o terapéutico de tumores de la piel en
estadios iniciales, donde el péptido es disitertida o un derivado de
la misma.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva del péptido definido anteriormente, junto con al menos un
excipiente, diluyente o vehículo ¡ farmacéuticamente aceptable, para
su uso en el tratamiento preventivo o terapéutico de tumores de la
piel en estadios iniciales.
Finalmente, otro aspecto de la invención se
refiere al uso del péptido definido anteriormente para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento preventivo o
terapéutico de tumores de la piel en estadios iniciales en un
mamífero, incluyendo un humano.
Este último aspecto de la invención se relaciona
con un método para prevenir o tratar en un mamífero, incluido un
humano, un tumor de la piel en un estadio inicial, en particular un
papiloma o la queratosis actínica, donde el método comprende aplicar
en la piel del mamífero una composición que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva del péptido definido anteriormente, junto
con diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables. En una
realización preferida el mamífero presenta un tumor de la piel en un
estadio inicial y el método comprende aplicar la composición en la
piel del mamífero para tratar el tumor y evitar su progresión a
carcinoma. En otra realización preferida el mamífero no presenta un
tumor de la piel y el método comprende aplicar la composición en la
piel del mamífero para prevenir el tumor.
Tal como se deriva de los ejemplos, la
aplicación tópica de un péptido según la invención sobre la piel de
ratones utilizados como modelo animal protege del desarrollo tanto
de papilomas benignos como de CCEs inducidos por DMBA/TPA. Por
tanto, dichos resultados demuestran que los péptidos de la presente
invención son útiles en el tratamiento preventivo o terapéutico de
tumores de la piel en estadios iniciales, tales como los papilomas o
la queratosis actínica. Los péptidos de la invención son
preferiblemente aplicables en la piel de un humano, aunque si se
desea pueden aplicarse asimismo en la piel de mamíferos en
general.
Entre los péptidos inhibidores de
TGF-\beta1 de la presente invención se incluye la
secuencia SEQ ID NO: 1 (disitertida) o un derivado de la misma. La
disitertida (DCI del péptido P144) se describe por primera vez en el
documento WO 00/31135. Tal como se describe en dicho documento, la
disitertida comprende los aminoácidos 730-743 del
receptor de tipo III del TGF-\beta1 (número de
acceso Q03167, SwissProt).
El término "tumor en estadio inicial" se
refiere a tumores confinados en el lugar de desarrollo que no han
invadido tejidos circundantes, o a aquellos que han invadido pero
en los que la zona de la invasión está confinada a un área
localizada. Esta definición es aplicable a la gran mayoría de
cánceres, incluido el cáncer de piel. La queratosis actínica o solar
se considera el estadio más inicial para el desarrollo del cáncer de
piel. Más concretamente, la queratosis actínica se considera un
precáncer y es el principal precursor del CCE. Los papilomas de la
piel se consideran otro tipo de tumor en estadio inicial,
constituyendo tumores benignos no cancerosos.
El término "derivado de disitertida"
incluye fragmentos, análogos y homólogos mamíferos de la secuencia
SEQ ID NO: 1, siempre y cuando mantengan su capacidad de inhibir la
actividad biológica del TGF-\beta1. La capacidad
de los péptidos de la invención de inhibir la actividad biológica
del TGF-\beta1 se puede evaluar y, si se desea,
cuantificar, mediante el ensayo de inhibición del crecimiento de la
línea celular Mv-1-Lu, una línea
celular derivada de epitelio pulmonar de visión cuya proliferación
es inhibida por el TGF-\beta1, tal como se
describe en WO 00/31135.
El término "fragmento" significa cualquier
secuencia de aminoácidos más corta en al menos un aminoácido que la
secuencia de origen SEQ ID NO: 1 y que comprende una longitud de
aminoácidos consecutivos, preferentemente de al menos 6 residuos, de
la secuencia de origen.
El término "análogo" incluye péptidos en
los que uno o más aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 han sido
reemplazados por un aminoácido diferente. Son preferidas las
substituciones conservativas de aminoácidos. Las sustituciones
conservativas son aquellas donde un residuo de aminoácido se
sustituye por otro residuo biológicamente similar. Ejemplos de
sustituciones conservativas incluyen la sustitución de un residuo
hidrofóbico tal como isoleucina, valina, leucina o metionina por
otro, o la sustitución de un residuo polar por otro tal como entre
arginina y lisina, entre glutámico y aspártico o entre glutamina y
asparragina. Las sustituciones conservativas también incluyen el uso
de un aminoácido sustituido en lugar de un aminoácido no sustituido,
siempre que se mantengan la capacidad del péptido de inhibir la
actividad biológica del TGF-\beta1. También se
incluyen como análogos, péptidos que presentan inserciones o
deleciones de uno o más aminoácidos en la SEQ ID NO: 1. Estas
modificaciones (sustituciones, deleciones o inserciones) pueden
representarse en un grado de homología de un péptido determinado
respecto a la SEQ ID NO: 1. Por tanto, entre los péptidos
inhibidores de TGF-\beta1 de la presente invención
también se incluyen péptidos que presenten al menos un 75% de
homología con la secuencia de aminoácidos de la disitertida,
preferentemente, al menos un 85% de homología y, más
preferentemente, al menos un 90% de homología con dicho péptido,
siempre y cuando se mantenga la capacidad de inhibir la actividad
biológica del TGF-\beta1. Además, los péptidos de
la invención pueden presentar modificaciones químicas en los
aminoácidos. También se incluyen como análogos, péptidos de fusión
híbridos o dímeros que comprendan la secuencia SEQ ID NO: 1 o sus
fragmentos.
El término "homólogo de mamífero" incluye
péptidos con la misma función biológica de especies diferentes a la
humana. Así, un péptido homólogo de mamífero de la disitertida es el
péptido P54, con secuencia SEQ ID NO: 2, que comprende los
aminoácidos 731-742 del receptor tipo III de rata
del TGF-\beta1 (número de acceso P26342,
SwissProt). De acuerdo con el documento WO 00/31135 la disitertida
es equivalente al péptido P54. La capacidad tanto para la
disitertida como para el péptido P54 para actuar como inhibidores
del TGF-\beta1 ha sido demostrada previamente, tal
como se describe en el documento WO 00/31135.
En una realización preferida, el péptido para su
uso en el tratamiento preventivo o terapéutico de tumores de la piel
en estadios iniciales es disitertida (SEQ ID NO: 1).
Preferentemente, el péptido de la presente
invención es útil como inhibidor de la generación de papilomas de la
piel y de su progresión a carcinoma. Más preferentemente aún, el
péptido de la presente invención es útil para su uso en el
tratamiento preventivo o terapéutico de la queratosis actínica.
Los péptidos de la invención pueden obtenerse
por métodos convencionales, por ejemplo, mediante técnicas de
síntesis química sobre fase sólida y purificarse mediante
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), por ejemplo, tal
como tal como se describe en WO 00/31135. Si se desea, se pueden
analizar mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante
secuenciación y espectrometría de masas, análisis de aminoácidos,
resonancia magnética nuclear, etc. Alternativamente, los péptidos de
la invención pueden obtenerse mediante la tecnología del ADN
recombinante.
Dentro del alcance de esta invención se
encuentran las sales farmacéuticamente aceptables del péptido de la
invención. El término "sales farmacéuticamente aceptables"
incluye las sales habitualmente utilizadas para formar sales
metálicas o sales de adición de ácidos. La naturaleza de la sal no
es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. Las
sales farmacéuticamente aceptables del péptido de la invención
pueden obtenerse a partir de ácidos o bases, orgánicos o
inorgánicos. Dichas sales pueden obtenerse por métodos
convencionales bien conocidos por los técnicos en la materia.
La administración del péptido puede llevarse a
cabo mediante cualquier vía de administración. Preferentemente, la
administración del péptido de la invención se realiza por vía
tópica.
Por tanto, en otro aspecto, la invención se
relaciona con una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva del péptido de la invención junto
con al menos un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable para su uso en el tratamiento preventivo o terapéutico de
tumores de la piel en estadios iniciales. La composición
farmacéutica de la presente invención puede contener uno o más
péptidos de la invención, opcionalmente, junto con uno o más
compuestos inhibidores del TGF-\beta1
alternativos. Dicha composición farmacéutica es útil para su
administración en el cuerpo de un mamímero, preferentemente en el
cuerpo humano. Preferentemente, la composición farmacéutica de la
presente invención es una composición tópica, y puede presentarse,
por ejemplo, en forma de loción, pomada, gel, crema, parche o
spray.
La cantidad de péptido o sal farmacéuticamente
aceptable del mismo que puede estar presente en la composición
farmacéutica de la presente invención puede variar dentro de un
amplio intervalo. La dosificación para el tratamiento preventivo o
terapéutico de tumores de la piel en estadios iniciales con los
péptidos y/o composiciones farmacéuticas de la invención dependerá
de numerosos factores, incluyendo la edad, estado del paciente, la
severidad de la enfermedad o alteración patológica, la ruta y
frecuencia de administración y del péptido de la invención a
administrar.
El uso de los péptidos de la invención en la
elaboración de dicha composición farmacéutica constituye un aspecto
adicional de esta invención.
En una realización preferida, la invención se
relaciona con el uso de un péptido de la invención para la
fabricación de un medicamento para inhibir la generación de
papilomas y su progresión a carcinoma. En otra realización
preferida, la invención se relaciona con el uso de un péptido de la
invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
preventivo o terapéutico de la queratosis actínica.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos.
Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La Fig. 1 representa imágenes de la piel dorsal
de ratones tratados representativos de grupos diferentes, según se
describen en los ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo
de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una formulación tópica vehículo y
otra que contenía disitertida (300 \mug/g). La formulación
vehículo se preparó mezclando los siguientes componentes: un 10% de
dimeticona, un 43,5% de parafina líquida, un 0,02% de metilparabeno,
un 0,01% de propilparabeno, un 0,5% de cetrimida y un 1,5% de
alcohol cetoestearílico. Esta mezcla se calentó a
50-60ºC y se emulsionó con agua purificada hasta el
100% (también a 50-60ºC). La formulación de
disitertida se preparó de la misma manera, salvo porque el agua se
sustituyó por una mezcla de agua más un 0,03% de disitertida
previamente disuelta en 0,2 ml de dimetilsulfóxido (0,22% p/p).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizaron ratones albino suizo hembras (de
4-6 semanas de edad) adquiridos a Harían S.L.
(Barcelona, España). Antes de ser tratados, los animales se
sometieron a un período de adaptación de 1-2 semanas
bajo condiciones de temperatura y humedad convencionales. Se les
proporcionó agua estéril y una dieta estándar ad libitum.
Todos los experimentos animales fueron aprobados y realizados según
las guías institucionales para el cuidado y uso de animales para
experimentación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el protocolo de carcinogénesis de la
piel química en dos etapas en ratón. La piel de ratón es un tejido
epitelial con ciertas ventajas como modelo experimental para
estudiar los cambios asociados al desarrollo neoplásico. Dicho
protocolo supone el tratamiento de ratones con una única dosis de un
iniciador carcinógeno, concretamente
7,12-dimetilbenz(a)antraceno (DMBA),
seguido de repetidas aplicaciones del promotor tumoral
12-O-tetradecanoil
forbol-13-acetato (TPA). Este
tratamiento da lugar a la aparición de tumores benignos (papilomas).
La mayoría de los papilomas benignos desaparecen o regresan, pero
una pequeña fracción de los mismos (5-10%) progresan
a carcinomas de células escamosas (CCE) malignos, que atraviesan la
membrana basal e invaden progresivamente la dermis subyacente, el
tejido subcutáneo y el músculo.
Los tumores se indujeron sobre la piel dorsal
afeitada de ratones de 6-8 semanas de edad mediante
una única aplicación tópica de DMBA (32 \mug en 200 \mul de
acetona) seguida del tratamiento dos veces por semana con 12,5
\mug de TPA en 200 \mul de acetona (10^{-4} M) durante 12
semanas. Grupos de ratones se trataron adicionalmente con una
formulación tópica en forma de crema que contenía o no disitertida,
tal como se especifica a continuación. Cada semana se registró el
número de tumores de un diámetro superior a 2 mm en cada ratón. Al
final del experimento los animales fueron anestesiados y
sacrificados (32 semanas después de la iniciación con DMBA), y los
tumores se fijaron en formaldehído al 10% y se embebieron en
parafina para la realización de los estudios histológicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de evaluar un potencial efecto
promotor en tumores de la disitertida, se sustituyó el TPA por un
tratamiento con una formulación tópica en forma de crema que
contenía disitertida (grupo 2, formado por 5 animales) o únicamente
con vehículo (grupo 1, compuesto de 5 ratones) durante la fase de
promoción de la carcinogénesis química. De forma similar, se analizó
la posible actividad carcinógena de la disitertida sobre un grupo de
5 ratones mediante aplicaciones repetidas de disitertida cada dos
días durante 23 semanas. Debido a que los papilomas aparecen
alrededor de las 7-8 semanas
post-iniciación, los ratones iniciados con DMBA y
promovidos con TPA se trataron adicionalmente con disitertida cada 2
días durante 4 y 12 semanas (grupos de 5 y 6, respectivamente, 10
animales cada uno), con el fin de evaluar si la disitertida podría
prevenir contra la carcinogénesis de la piel. El tratamiento con
disitertida se inició en la misma semana en la que los ratones se
iniciaron con DMBA (semana 0) y se realizaron aplicaciones en días
alternos con respecto al TPA. Como control, un grupo de ratones
(grupo 4, compuesto de 5 animales) se trató únicamente con vehículo
(crema control) durante 12 semanas. Finalmente, un grupo de animales
con tumores (grupo 7, compuesto de 10 animales) se trató con
disitertida cada 2 días durante 20 semanas desde la semana 12 hasta
la semana 32 después de la iniciación con DMBA. Este grupo de
ratones se incluyó para evaluar un posible efecto
anti-tumoral del péptido. La disitertida se aplicó a
una dosis de 60 \mug en 200 \mul de la formulación tópica en
forma de crema, excepto para los ratones del grupo 7 en el que la
dosis de disitertida se aumentó hasta 120 \mug (en 400 \mul de
crema).
\vskip1.000000\baselineskip
Grupos de ratones se sometieron a carcinogénesis
química de la piel mediante iniciación con una dosis única de DMBA
seguida de promoción dos veces por semana con TPA durante 12
semanas. Este tratamiento dio lugar a la aparición de múltiples
papilomas desde las 8 semanas después de la iniciación con DMBA. Dos
grupos de animales se trataron adicionalmente cada 2 días con una
crema que contenía disitertida durante 4 y 12 semanas empezando el
mismo día de la iniciación con DMBA (grupos 5 y 6, respectivamente).
En ambos casos se observó una reducción del 30-60%
en la aparición de papilomas benignos con respecto a los ratones no
tratados (grupo 3) o los ratones tratados únicamente con vehículo
(grupo 4), tal como puede verse a las 10 y 14 semanas
post-iniciación (Tabla 1, Fig. 1). De forma
interesante, el tratamiento más corto con disitertida (4 semanas)
tuvo un efecto más profundo en la inhibición del número y el tamaño
de los papilomas.
Asimismo se ensayó si la disitertida podía
sustituir al TPA como promotor de la carcinogénesis. Con este
objetivo, ratones iniciados con DMBA se promovieron con la crema que
contenía disitertida o únicamente con vehículo durante 12 semanas
(grupos 2 y 1, respectivamente). Como resultado, no se indujo ningún
tumor en estos grupos, exceptuando dos ratones del grupo 1
promovidos únicamente con vehículo que espontáneamente desarrollaron
un tumor pequeño (< 5 mm de diámetro) cada uno a las 30 semanas
post-iniciación (Tabla 1). La disitertida tampoco
mostró ningún efecto dañino en la piel normal después de repetidas
aplicaciones cada 2 días durante más de 20 semanas (datos no
mostrados). Estos resultados indican que la aplicación de la
disitertida sobre la piel en una formulación tópica en forma de
crema no inicia o promueve la carcinogénesis. Por el contrario, la
aplicación tópica de la disitertida presentó un efecto protector
frente a la carcinogénesis de la piel química.
Con el fin de analizar el efecto de la
disitertida en el desarrollo y la progresión de papilomas ya
establecidos, se incluyó un grupo de ratones (grupo 7) en el que la
aplicación de la disitertida se inició en la semana 12 después de la
iniciación con DMBA, cuando cada ratón tenía aproximadamente
7-8 papilomas de media (Tabla 1), y se prolongó
durante 20 semanas. No se observó ninguna reducción significativa en
el número o tamaño de papilomas en este grupo. De hecho, después de
14 semanas post-iniciación, el número medio de
tumores de más de 2 mm de diámetro por ratón tendió a equipararse en
todos los grupos (Tabla 1). Lo mismo ocurrió con el número medio de
tumores de más de 5 mm de diámetro (Tabla 2). Sin embargo, a las 32
semanas post-iniciación, el número tanto de tumores
de un diámetro superior a 2 mm como de tumores de un diámetro
superior a 5 mm era, en general, más reducido en los grupos tratados
con disitertida. De nuevo, la reducción más significativa se observó
en el grupo tratado durante 4 semanas
post-iniciación (Tablas 1 y 2).
Los papilomas iniciales son generalmente
pequeños (ver Fig. 1), pero conforme crecen adoptan una estructura
tipo coliflor con una base estrecha o una base ancha. Por otro lado,
los CCEs son normalmente tumores endofíticos que se presentan como
placas con una superficie ulcerada. En base a estas características,
se examinó la presencia de carcinomas en cada ratón cada semana. Tal
como se muestra en la Tabla 3, el primer carcinoma observable en los
ratones de control (grupos 3 y 4) y en los ratones tratados con
disitertida durante 4 semanas (grupo 5) se produjo en las semanas
17-18 post-iniciación. De forma
remarcable, los ratones tratados con disitertida durante las semanas
12 a 32 (grupo 7, que tenían papilomas en el inicio del tratamiento,
mostraron un retraso de unas 14 semanas en la primera aparición de
carcinomas. Los ratones tratados con disitertida durante 12 semanas
post-iniciación (grupo 6) tenían un retraso inferior
de unas 6 semanas. Estos resultados demuestran que la aplicación de
disitertida sobre la piel no sólo previene la formación de tumores
sino que también pospone su conversión maligna.
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Los resultados mencionados realizados en ratones
muestran que la disitertida puede proteger contra la carcinogénesis
de la piel química. La aplicación tópica de disitertida sobre la
piel durante la promoción de tumores con TPA redujo la aparición
temprana de papilomas benignos. Además, cuando la formulación tópica
que comprendía disitertida se aplicó directamente sobre la
superficie de los tumores, se retrasó su conversión de papilomas a
carcinomas malignos. Estos resultados demuestran el efecto protector
de la disitertida contra la aparición de cáncer de piel.
<110> ISDIN, S.A.
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<120> Péptidos para el tratamiento
profiláctico o terapéutico de tumores de piel en estadios
iniciales
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<130> P1353ES00
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\vskip0.400000\baselineskip
<160> 2
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\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.5
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<210> 1
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<211> 14
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> péptido disitertida
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<400> 1
\hskip1cm
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<210> 2
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<211> 12
<212 > PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> péptido P54
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<400> 2
\hskip1cm
Claims (8)
1. Péptido inhibidor del
TGF-\beta1 para su uso en el tratamiento
preventivo o terapéutico de tumores de la piel en estadios
iniciales, donde el péptido es disitertida o un derivado de la
misma.
2. Disitertida para su uso en el tratamiento
preventivo o terapéutico de tumores de la piel en estadios
iniciales.
3. Péptido definido en las reivindicaciones 1 ó
2 para su uso como inhibidor de la generación de papilomas de la
piel y de su progresión a carcinoma.
4. Péptido definido en las reivindicaciones 1 ó
2 para su uso en el tratamiento preventivo o terapéutico de la
queratosis actínica.
5. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva del péptido definido en las
reivindicaciones 1 ó 2, junto con al menos un excipiente, diluyente
o vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el
tratamiento preventivo o terapéutico de tumores de la piel en
estadios iniciales.
6. Uso del péptido definido en las
reivindicaciones 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento preventivo o terapéutico de tumores de la piel en
estadios iniciales en un mamífero, incluyendo un humano.
7. Uso del péptido definido en las
reivindicaciones 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para
inhibir la generación de papilomas de la piel y su progresión a
carcinoma.
8. Uso del péptido definido en las
reivindicaciones 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento preventivo o terapéutico de la queratosis actínica.
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