ES2346791T3 - Derivados de pirimidina ligados a heteroalquilo. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la cual: R1 y R2 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, halogenoalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR3, -COOR3, -CONHR3, -NHCOR3, -NHCOOR3, -NHCONHR3, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, -SR3, R4S(O)R6-, R4S(O)2R6-, R4C(O)N(R5)R6-, R4SO2N(R5)R6-, R4N(R5)C(O)R6-, R4N(R5)SO2R6-, R4N(R5)C(O)N(R5)R6- y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; cada R3, R4, y R5 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; cada R6 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste en un enlace, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; Z2 se selecciona a partir del grupo que consiste en un enlace, O, S, -N(R7)-, -N(R7)-alquil(C1-2)-, y -alquil(C1-2)-N(R7)-; cada R7 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; Ar1 y Ar2 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; L es un grupo de la fórmula: **(Ver fórmula)** en la cual X1 está unido a Ar1 y X2 está unido a Ar2, y en la cual X1, X2 e Y se seleccionan de manera tal que el grupo L tenga entre 5 y 15 átomos en la cadena normal, X1 y X2 son cada uno de manera independiente un grupo heteroalquilo opcionalmente sustituido de modo tal que X1 y X2 no sean ambos grupos heteroalquilo que contengan por lo menos un átomo de oxígeno en la cadena normal, Y es un grupo de la fórmula -CRa=CRb- o un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, caracterizado porque Ra y Rb se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o Ra y Rb se pueden unir de modo tal que cuando se toman junto con los átomos de carbono a los cuales éstos están unidos éstos forman un grupo cicloalquenilo o cicloheteroalquenilo; o una sal o N-óxido de los mismos farmacéuticamente aceptable.
Description
Derivados de pirimidina ligados a
heteroalquilo.
La presente invención se refiere a compuestos de
pirimidina que pueden ser útiles como agentes antiproliferativos.
Más en particular, la presente invención se refiere a compuestos de
pirimidina ligados a y sustituidos por heteroalquilo, a métodos
para su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen a
dichos compuestos. Estos compuestos pueden ser útiles como
medicamentos para el tratamiento de un número de trastornos
proliferativos incluyendo tumores y cánceres así como otras
afecciones o trastornos asociados con cinasas.
Los trastornos proliferativos tales como cáncer
se caracterizan por el crecimiento incontrolado de células dentro
del cuerpo. Los trastornos proliferativos como tal implican
generalmente una anormalidad en el control del crecimiento y/o
división celular que conduce a la formación del tumor y finalmente a
la muerte. Sin desear estar limitados por la teoría se cree que
esto es causado por la alteración de las rutas que regulan el
crecimiento y división celular en las células del cáncer. La
alteración es tal que los efectos de estos mecanismos reguladores
normales para controlar el crecimiento y división celular fallan o
se evitan.
El crecimiento y/o división celular
incontrolados finalmente resultan fatales para el paciente debido a
que rondas sucesivas de mutaciones por parte de la célula
típicamente conducen entonces a que las células de cáncer tengan
una ventaja selectiva sobre las células sanas normales en el cuerpo
del paciente, lo que lleva a que las células de cáncer predominen
en la masa celular del paciente. Las células de cáncer típicamente
experimentan después metástasis para colonizar otros tejidos o
partes del cuerpo diferentes a la parte de origen de la célula de
cáncer lo que conduce a tumores secundarios que eventualmente
conducen al fallo de órganos y a la muerte del paciente. Es la
dificultad para controlar el rápido crecimiento y división celular
que son característicos de las células de cáncer lo que hace
difícil obtener estrategias quimioterapéuticas efectivas.
Un número de tratamientos tradicionales para
trastornos proliferativos tales como el cáncer buscan tomar ventaja
de su capacidad proliferativa más alta y por lo tanto mayor
sensibilidad al daño al ADN. Los tratamientos que se han utilizado
incluyen radiación ionizante (rayos \gamma, rayos X y similares)
así como agentes citotóxicos tales como bleomicina,
cis-platina, vinblastina, ciclofosfamida,
5'-fluorouracilo y metotrexato. Todos estos
tratamientos se basan en ocasionar daño al ADN y en la
desestabilización de la estructura cromosómica lo que eventualmente
conduce a la muerte de las células de cáncer.
El problema con muchas de estas estrategias es
que éstas son no selectivas para células de cáncer y las células
sanas pueden, y con frecuencia son afectadas de manera adversa por
el tratamiento. Esto es difícilmente sorprendente dado que los
mecanismos celulares elegidos como blanco por estas estrategias
tienen lugar tanto en células sanas así como en células de cáncer
(aunque típicamente a velocidades más lentas) y únicamente sirve
para resaltar la dificultad para lograr el tratamiento exitoso del
cáncer en el paciente sin ocasionar daño irreparable a las células
sanas. Con muchos de estos tratamientos como tal puede haber efectos
secundarios devastadores los cuales pueden no sólo reducir en forma
significativa la calidad de vida a corto plazo del paciente, sino
que también pueden tener perjuicios a largo plazo sobre la salud del
paciente en caso que estos sobrevivan al ataque de cáncer.
Aunque algunos de los problemas anteriores se
han superado sustancialmente mediante el desarrollo de agentes
anti-cáncer selectivos (tales como tamoxifeno) la
efectividad de todos los agentes quimioterapéuticos está sujeta al
desarrollo de resistencia a los fármacos por parte de las células de
cáncer en el paciente. El desarrollo de resistencia a fármacos en
las células de cáncer de un paciente tiende a ser específica de
clase y, por lo tanto, si las células de cáncer de un paciente
desarrollan resistencia a fármacos para una clase de fármacos
anti-cáncer, entonces todos los compuestos dentro de
dicha clase se vuelven típicamente inefectivos en el tratamiento
adicional de dicho paciente. Por lo tanto, en la mejora de los
resultados clínicos para los pacientes la identificación de agentes
quimioterapéuticos alternativos es esencial para proporcionar al
oncólogo de un arsenal de fármacos que se puedan utilizar en
cualquier situación dada.
El desarrollo de diferentes clases de agentes
terapéuticos es por lo tanto importante debido a que esto puede
ayudar a evitar el desarrollo de resistencia a fármacos y también se
puede utilizar en terapias de combinación. Dichas terapias de
combinación típicamente implican el uso de fármacos
anti-cáncer con diferentes propiedades y objetivos
celulares lo que a su vez tiende a incrementar la efectividad
general de cualquier régimen de quimioterapia elegido y limita la
posibilidad de que se desarrolle resistencia a fármacos en el
paciente.
Uno de los mayores avances en la investigación
del cáncer ha sido la validación clínica de fármacos dirigidos
molecularmente que inhiben la actividad de proteína cinasas. Los
inhibidores de cinasa de molécula pequeña que actualmente están
aprobados para indicaciones en oncología incluyen imatinib,
gefitinib, erlotinib, sorafenib, sunitinib y dasatinib [Baselga J.,
Science, 2006, 312, 1175-1178]. Un número de cinasas
tales como JAK2, FLT3 y CDK2 son objetivos de cinasa prometedores
para intervención farmacológica en tumores sólidos, enfermedades
hematológicas malignas, trastornos
mielo-proliferativos y trastornos proliferativos no
malignos como los queloides. Las cinasas Janus (JAK) son una
familia de tirosina cinasas citoplasmáticas que consisten en JAK1,
JAK2, JAK3 y Tyk2. Estas juegan un papel fundamental en las rutas
de señalización de numerosas citocinas, hormonas y factores de
crecimiento [Rawlings JS et al, J. Cell Sci., 2004, 117,
1281-1283]. Sus substratos intracelulares incluyen
la familia de proteínas llamadas Transductor de Señal y Activador de
Transcripción (STAT por sus siglas en inglés). Las rutas de
JAK-STAT, a través de las acciones apropiadas de los
ligandos, regulan procesos fisiológicos importantes tales como la
respuesta inmune a los virus, eritropoyesis, lactación, homeostasis
de lípidos, etc. Sin embargo, la señalización disfuncional
ocasionada por una multitud de factores da como resultado
afecciones fisiopatológicas tales como alergias, asma, artritis
reumatoide, deficiencia inmune combinada severa, enfermedades
hematológicas malignas, etc. En particular, las mutaciones en JAK2
se han asociado con trastornos mielo-proliferativos
(incluyendo policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis
idiopática) y una gama amplia de leucemias y linfomas [Percy MJ
et al, Hematol. Oncol., 2005, 23, 91-93).
Como un aspecto importante, los trastornos
mielo-proliferativos pertenecen a un área de
necesidad médica no satisfecha en la cual algunas realizaciones de
tratamiento no se han actualizado a lo largo de las últimas décadas
[Schafer AI, Blood, 2006, 107,
4214-4222].
Los trastornos
mielo-proliferativos (MPD por sus siglas en inglés)
pertenecen a un grupo de enfermedades hematológicas malignas que
surgen de la expansión de clones de células madre progenitoras
mutadas en la médula ósea. La asociación de un MPD, leucemia
mieloide crónica, con el cromosoma Filadelfia se ha documentado
bien. Los MPDs Filadelfia-negativos incluyen
Trombocitopenia Esencial (ET), Policitemia Vera (PV) y Mielofibrosis
Idiopática Crónica (MF). Actualmente no se dispone de ningún
tratamiento efectivo. El descubrimiento reciente de que una sola
mutación somática adquirida en JAK2 parece ser la responsable de
muchas de las características de estos MPDs promete impactar la
diagnosis y tratamiento de pacientes con estos trastornos e impulsar
la investigación adicional en los orígenes del crecimiento y
funcionamiento celular des-regulados. Hasta hace
poco, se consideraba que la mayoría de los MPDs eran enfermedades
raras o huérfanas pero los estudios que se están efectuando sugieren
una predominancia mucho más alta.
La Trombocitopenia Esencial es un MPD crónico
caracterizado por un número incrementado de plaquetas en
circulación, hiperplasia megacariocítica de médula profunda,
esplenomegalia y un curso clínico acentuado por episodios
hemorrágicos o trombóticos o ambos. Las opciones de tratamiento
actuales incluyen aspirina a dosis bajas, o agentes que reducen el
número de plaquetas tales como anagrelida, interferón o hidroxiurea.
Estos tratamientos tienen efectos secundarios graves que
comprometen la calidad de vida de los pacientes.
Policitemia Vera es un MPD progresivo crónico
caracterizado por un hematocrito elevado, un incremento en la masa
de glóbulos rojos, y usualmente por una cuenta de leucocitos
elevada, una cuenta de plaquetas elevada y un bazo agrandado. La
causa más común de morbilidad y mortalidad es la predisposición de
los pacientes con PV a desarrollar trombosis arteriales y venosas
que ponen en peligro la vida. Las opciones de tratamiento incluyen:
flebotomía con aspirina a dosis bajas u opciones de terapia
mielosupresora tales como hidroxiurea, interferón o anagrelida. De
nuevo, estos tratamientos no son ideales debido a los graves efectos
secundarios.
La Mielofibrosis Idiopática Crónica (MF) es un
trastorno hematológico maligno crónico caracterizado por un bazo
agrandado, grados variables de anemia y cuentas bajas de plaquetas,
glóbulos rojos en la sangre periférica que parecen lágrimas, la
aparición de pequeños números de glóbulos rojos y leucocitos
nucleados inmaduros en la sangre, grados variables de fibrosis de
la cavidad de la médula (mielofibrosis) y la presencia de células
de la médula fuera de la cavidad de la médula (hematopoyesis
extramedular o metaplasia mieloide). El tratamiento actual está
dirigido al alivio de los síntomas constitutivos, anemia y
esplenomegalia sintomática. Las opciones de tratamiento incluyen
hidroxiurea, interferón, talidomida con prednisona, y transplante
alogénico de células madre. MF tiene la peor prognosis entre los
MPD Filadelfia-negativos y representa un área de
mayor necesidad médica no satisfecha.
Además, debido a su participación en la ruta de
señalización de angiotensina II, JAK2 también está implicada en la
etiología de enfermedades cardiovasculares como la insuficiencia
cardiaca congestiva e hipertensión pulmonar [Berk BC et al,
Circ. Res, 1997, 80, 607-616]. Asimismo, se
ha demostrado un papel putativo para JAK2 en la patogénesis de
queloide y puede constituir una nueva estrategia para el manejo de
queloide [Lim CP et al, Oncogene, 2006, 25,
5416-5425]. Incluso otra aplicación potencial para
los inhibidores de JAK2 reside en el tratamiento de enfermedades de
la retina- debido a que se descubrió que la inhibición de JAK2
ofrece efectos protectores en los fotorreceptores en un modelo de
degeneración retiniana en ratón [Samardzija M et al,
FASEB J., 2006, 10, 1096].
Una familia de tirosina cinasas de receptor de
Clase III (RTK), incluyendo c-Fms,
c-Kit, tirosina cinasa de receptor tipo fms 3
(FLT3), y receptores de factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGFR\alpha y \beta), juega un papel importante en el
mantenimiento, crecimiento y desarrollo de células hematopoyéticas y
no hematopoyéticas. Se sabe que la sobre-expresión
y mutaciones activadoras de estas RTKs están implicadas en la
fisiopatología de diversos cánceres humanos de orígenes tanto
sólidos como hematológicos [Hannah AL, Curr. Mol. Med.,
2005, 5, 625-642]. Las mutaciones de FLT3 se
dieron primero como duplicación interna en tándem (FLT3/ITD) de la
secuencia codificadora de dominio de yuxtamembrana; posteriormente,
se han descubierto mutaciones de punto, deleciones e inserciones
que rodean a la secuencia codificadora de D835 [Parcells BW et
al, Stem Cells, 2006, 24, 1174-1184].
Las mutaciones de FLT3 son las alteraciones genéticas más frecuentes
dadas en leucemia mieloide aguda (AML) y están implicadas en la
ruta de señalización de proliferación autónoma y el bloqueo de
diferenciación en células de leucemia [Tickenbrock L et al,
Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11,
1-13]. Varios estudios clínicos han confirmado que
FLT3/ITD está fuertemente asociado con una prognosis pobre. Debido
a que la quimioterapia a dosis elevadas y el transplante de célula
madre no pueden superar los efectos adversos de las mutaciones de
FLT3, el desarrollo de inhibidores de cinasa de FLT3 podría producir
una estrategia terapéutica más eficaz para la terapia de
leucemia.
Las cinasas dependientes de ciclina (CDKs) son
serina-treonina cinasas que desempeñan papeles
importantes en el control del ciclo celular (CDK1, 2, 4 y 6),
inicio de la transcripción (CDK7 y 9), y función neuronal (CDK5)
[Knockaert M et al, Trends Pharmacol. Sci., 2002, 23,
417-425]. Se han observado aberraciones en las CDKs
del ciclo celular y sus compañeros de ciclina en diversos tipos de
tumores, incluyendo aquellos de tejido mamario, colon, hígado y
cerebro [Shapiro GI, J. Clin. Oncol., 2006, 24,
1770-1783]. Se cree que la inhibición farmacológica
de CDK1, 2, 4, 6 y/o 9 puede proporcionar una nueva opción
terapéutica para diversos pacientes con cáncer. En particular,
recientemente se ha demostrado que la inhibición simultánea de
CDK1, 2 y 9 da como resultado una aniquilación apoptótica
incrementada de células de cáncer de pulmón (H1299) y de
osteosarcoma (U2OS), en comparación con la inhibición de CDK
individual sola [Cai D et al, Cancer Res, 2006, 66,
9270-9280].
El documento WO2004/078682 A2 (IRM LLC) describe
un grupo de compuestos cíclicos que pueden ser usados para tratar o
prevenir enfermedades asociadas con cinasas dependientes de ciclina
(CDK's), particularmente enfermedades asociadas con la actividad de
las CDK2 y CDKS. Los compuestos descritos contienen un ligante
completamente saturado en la cadena cíclica.
Por consiguiente, los compuestos que sean
inhibidores de cinasa tienen el potencial de satisfacer la necesidad
de proporcionar compuestos biológicamente activos adicionales de
los que podría esperarse que tengan propiedades farmacéuticas
útiles, mejoradas en el tratamiento de afecciones o trastornos
relacionados con cinasa tales como el cáncer y otros trastornos
proliferativos.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto la presente invención proporciona
un compuesto de la fórmula (I):
en la
cual:
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno de
manera independiente a partir del grupo que consiste en: H,
halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo,
halogenoalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo,
cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo,
heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo,
arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo,
alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi,
heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi,
heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino,
arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR^{3},
-COOR^{3}, -CONHR^{3}, -NHCOR^{3}, -NHCOOR^{3},
-NHCONHR^{3}, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo,
alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo,
aminosulfonilo, -SR^{3}, R^{4}S(O)R^{6}-,
R^{4}S(O)_{2}R^{6}-,
R^{4}C(O)N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}SO_{2}N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})SO_{2}R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)N(R^{5})R^{6}-
y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido;
cada R^{3}, R^{4}, y R^{5} se selecciona
de manera independiente a partir del grupo que consiste en H,
alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, heteroalquilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo,
cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar
opcionalmente sustituido;
cada R^{6} se selecciona de manera
independiente a partir del grupo que consiste en un enlace, alquilo,
alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo,
cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
Z^{2} se selecciona a partir del grupo que
consiste en un enlace, O, S, -N(R^{7})-,
-N(R^{7})-alquil(C_{1-2})-,
y
-alquil(C_{1-2})-NCR^{7})-;
cada R^{7} se selecciona de manera
independiente a partir del grupo que consiste en H, alquilo,
alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo,
cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan de manera
independiente a partir del grupo que consiste en arilo y
heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido;
L es un grupo de la fórmula:
en la cual X^{1} está unido a
Ar^{1} y X^{2} está unido a Ar^{2}, y en la cual X^{1},
X^{2} e Y se seleccionan de manera tal que el grupo L tiene entre
5 y 15 átomos en la cadena
normal,
X^{1} y X^{2} son cada uno de manera
independiente un grupo heteroalquilo opcionalmente sustituido de
tal modo que X^{1} y X^{2} no son ambos grupos heteroalquilo que
contienen al menos un átomo de oxígeno en la cadena normal,
Y es un grupo de la fórmula -CR^{a}=CR^{b}-
o un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido,
en la cual R^{a} y R^{b} se seleccionan cada
uno de manera independiente a partir del grupo que consiste en H,
alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, heteroalquilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo,
cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar
opcionalmente sustituido, o
R^{a} y R^{b} pueden estar unidos de tal
modo que cuando se toman junto con los átomos de carbono a los
cuales éstos están unidos, éstos forman un grupo cicloalquenilo o
cicloheteroalquenilo;
o una sal o N-óxido de los mismos
farmacéuticamente aceptable.
Al igual que con cualquier grupo de compuestos
estructuralmente relacionados que poseen una utilidad particular,
algunas realizaciones de variables de los compuestos de la fórmula
(I), son particularmente útiles en su aplicación de uso final.
En algunas realizaciones Z^{2} se selecciona a
partir del grupo que consiste en un enlace, -N(R^{7})- y
-S-. En una realización específica Z^{2} es -N(R^{7})-.
En una realización incluso más específica Z^{2} es
-N(H)-.
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan cada uno de
manera independiente a partir del grupo que consiste en arilo y
heteroarilo y pueden ser porciones monocíclicas, bicíclicas o
policíclicas. En algunas realizaciones cada uno de Ar^{1} y
Ar^{2} es una porción monocíclica o bicíclica. En algunas
realizaciones cada uno de Ar^{1} y Ar^{2} son una porción
monocíclica.
En algunas realizaciones Ar^{1} se selecciona
a partir del grupo que consiste en:
en los cuales V^{1}, V^{2},
V^{3} y V^{4} se seleccionan cada uno de manera independiente a
partir del grupo que consiste en N, y
C(R^{10});
W se selecciona a partir del grupo que consiste
en O, S y NR^{10};
W^{1} y W^{2} se seleccionan cada uno de
manera independiente a partir del grupo que consiste en N y
CR^{10};
en los cuales cada R^{10} se selecciona de
manera independiente a partir del grupo que consiste en: H,
halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo,
halogenoalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo,
cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo,
heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo,
arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo,
alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi,
heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi,
heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino,
arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR^{3},
-COOR^{3}, -CONHR^{3}, -NHCOR^{3}, -NHCOOR^{3},
-NHCONHR^{3}, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo,
alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo,
aminosulfonilo, -SR^{3}, R^{4}S(O)R^{6}-,
R^{4}S(O)_{2}R^{6}-,
R^{4}C(O)N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}SO_{2}N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})SO_{2}R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)N(R^{5})R^{6}-
y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido,
en los cuales R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} son como se definieron anteriormente.
En algunas realizaciones Ar^{1} se selecciona
a partir del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los cuales V^{1}, V^{2},
V^{3}, V^{4}, W, W^{1}, W^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} son como se definieron
anteriormente.
En algunas realizaciones Ar^{1} se selecciona
a partir del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los cuales cada R^{10} es de
manera independiente como se definió
anteriormente,
k es un número entero que se selecciona a partir
del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, y 4; y
n es un número entero que se selecciona a partir
del grupo que consiste en 0, 1, 2 y 3.
En aún otra realización adicional Ar^{1} se
selecciona a partir del grupo que consiste en:
en los cuales R^{10} es como se
definió
anteriormente.
En algunas realizaciones Ar^{1} se selecciona
a partir del grupo que consiste en:
en los cuales cada R^{10} es de
manera independiente como se definió anteriormente,
y
q es un número entero que se selecciona a partir
del grupo que consiste en 0, 1, y 2.
En algunas realizaciones Ar^{1} se selecciona
a partir del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones Ar^{1} se selecciona
a partir del grupo que consiste en:
En algunas realizaciones Ar^{2} se selecciona
a partir del grupo que consiste en:
en los cuales V^{5}, V^{6},
V^{7} y V^{8} se seleccionan de manera independiente a partir
del grupo que consiste en N, y
C(R^{11});
en los cuales cada R^{11} se selecciona de
manera independiente a partir del grupo que consiste en: H,
halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo,
halogenoalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo,
cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo,
heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo,
arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo,
alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi,
heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi,
heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino,
arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR^{3},
-COOR^{3}, -CONHR^{3}, -NHCOR, -NHCOOR^{3}, -NHCONHR^{3},
alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo,
-SR^{3}, R^{4}S(O)R^{6}-,
R^{4}S(O)_{2}R^{6}-,
R^{4}C(O)N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}SO_{2}N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})SO_{2}R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)N(R^{5})R^{6}-
y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido.
En algunas realizaciones Ar^{2} se selecciona
a partir del grupo que consiste en:
en los cuales cada R^{11} es de
manera independiente como se definió
anteriormente,
"o" es un número entero que se selecciona a
partir del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, y 4; y
p es un número entero que se selecciona a partir
del grupo que consiste en 0, 1, 2, y 3.
En algunas realizaciones Ar^{2} se selecciona
a partir del grupo que consiste en:
en los cuales cada R^{11} es como
se definió
anteriormente.
Incluso en una realización adicional Ar^{2} se
selecciona a partir del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la invención el compuesto
es de la fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo
farmacéuticamente
aceptable,
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{10}, R^{11},
X^{1}, X^{2}, Y, k y "o" son como se definieron
anteriormente.
En una realización de la invención el compuesto
es de la fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo
farmacéuticamente
aceptable,
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{10}, R^{11},
X^{1}, X^{2}, Y, q y "o" son como se definieron
anteriormente.
\newpage
En una realización de la invención el compuesto
es de la fórmula (XII):
o una sal del mismo
farmacéuticamente
aceptable,
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{10}, R^{11},
X^{1}, X^{2}, Y, q y "o" son como se definieron
anteriormente.
En una realización de la invención el compuesto
es de la fórmula (XIII):
o una sal del mismo
farmacéuticamente
aceptable,
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{10}, R^{11},
X^{1}, X^{2}, Y, q y "o" son como se definieron
anteriormente.
En una realización de la invención el compuesto
es de la fórmula (XIV):
o una sal del mismo
farmacéuticamente
aceptable,
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{10}, R^{11},
X^{1}, X^{2}, Y, q y "o" son como se definieron
anteriormente.
En una realización de la invención el compuesto
es de la fórmula (XVI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo
farmacéuticamente
aceptable,
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{10}, R^{11},
X^{1}, X^{2}, Y, q y "o" son como se definieron
anteriormente.
En una realización de la invención el compuesto
es de la fórmula (XVII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo
farmacéuticamente
aceptable,
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{10}, R^{11},
X^{1}, X^{2}, Y, q y "o" son como se definieron
anteriormente.
En los compuestos de la invención X^{1},
X^{2} e Y se eligen de tal manera que existan entre 5 y 15 átomos
en la cadena normal. En una realización de los compuestos de la
invención X^{1}, X^{2} e Y se eligen de tal manera que existan
entre 6 y 15 átomos en la cadena normal. En una realización
específica de los compuestos de la invención X^{1}, X^{2} e Y
se eligen de tal manera que existan 7 átomos en la cadena normal. En
otra realización específica de los compuestos de la invención
X^{1}, X^{2} e Y se eligen de tal manera que existan 8 átomos
en la cadena normal. En otra realización específica de los
compuestos de la invención X^{1}, X^{2} e Y se eligen de tal
manera que existan 9 átomos en la cadena normal. En otra realización
específica de los compuestos de la invención X^{1}, X^{2} e Y
se eligen de tal manera que existan 10 átomos en la cadena
normal.
En los compuestos de la invención ambos X^{1}
y X^{2} son grupos heteroalquilo. Los dos grupos heteroalquilo se
eligen de manera independiente uno del otro de modo tal que ambos
X^{1} y X^{2} no sean grupos heteroalquilo que contengan por lo
menos un átomo de oxígeno en la cadena normal.
\newpage
Ejemplos de valores apropiados de X^{1}
incluyen:
- (a)
- -O-alquil(C_{1-5})-,
- (b)
- -alquil(C_{1-5})-O-,
- (c)
- -alquil(C_{1-5})-O-alquilo de C_{1-5},
- (d)
- -N(R^{8a})-,
- (e)
- -N(R^{8a})-alquil(C_{1-5})-,
- (f)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8a})-;
- (g)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8a})-alquil(C_{1-5})-,
- (h)
- -N(R^{8a})CO-,
- (i)
- -N(R^{8a})CO-alquil(C_{1-5})-,
- (j)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8a})CO-,
- (k)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8a})CO-alquil(C_{1-5})-,
- (l)
- -CON(R^{8a})-,
- (m)
- -alquil(C_{1-5})-CON(R^{8a})-,
- (n)
- -CON(R^{8a})-alquil(C_{1-5})-, y
- (o)
- -alquil(C_{1-5})-CON(R^{8a})-alquil(C_{1-5})-,
en los cuales R^{8a} se selecciona a partir
del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, halogenoalquilo, halogenoalquenilo, heteroalquilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo,
heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo,
heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo,
arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo,
alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi,
heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi,
heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino,
arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR^{3},
-COOR^{3}, -CONHR^{3}, -NHCOR^{3}, -NHCOOR^{3},
-NHCONHR^{3}, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo,
alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo,
aminosulfonilo, SR^{3}, R^{4}S(O)R^{5}-,
R^{4}S(O)_{2}R^{5}-,
R^{4}C(O)N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}SO_{2}N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})SO_{2}R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)N(R^{5})R^{6}-
y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido.
Ejemplos de valores apropiados de X^{2}
incluyen:
- (a)
- -O-alquil(C_{1-5})-,
- (b)
- -alquil(C_{1-5})-O-,
- (c)
- -alquil(C_{1-5})-O-alquilo de C_{1-5},
- (d)
- -N(R^{8b})-,
- (e)
- -N(R^{8b})-alquil(C_{1-5})-,
- (f)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8b})-;
- (g)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8b})-alquil(C_{1-5})-,
- (h)
- -N(R^{8b})CO-,
- (i)
- -N(R^{8b})CO-alquil(C_{1-5})-,
- (j)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8b})CO-,
- (k)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8b})CO-alquil(C_{1-5})-,
- (l)
- -CON(R^{8b})-,
- (m)
- -alquil(C_{1-5})-CON(R^{8b})-,
- (n)
- -CON(R^{8b})-alquil(C_{1-5})-, y
- (o)
- -alquil(C_{1-5})-CON(R^{8b})-alquil(C_{1-5})-,
en los cuales R^{8b} se selecciona a partir
del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, halogenoalquilo, halogenoalquenilo, heteroalquilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo,
heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo,
heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo,
arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo,
alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi,
heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi,
heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino,
arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR^{3},
-COOR^{3}, -CONHR^{3}, -NHCOR^{3}, -NHCOOR^{3},
-NHCONHR^{3}, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo,
alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo,
aminosulfonilo, SR^{3}, R^{4}S(O)R^{5}-,
R^{4}S(O)_{2}R^{5}-,
R^{4}C(O)N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}SO_{Z}N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})SO_{2}R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)N(R^{5})R^{6}-
y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido.
En los compuestos de la invención ambos X^{1}
y X^{2} no son grupos heteroalquilo que contengan por lo menos un
átomo de oxígeno en la cadena normal. Por consiguiente sólo uno de
X^{1} y X^{2} es un grupo de este tipo o ninguno de X^{1} y
X^{2} es un grupo de este tipo.
En una realización, uno de X^{1} o X^{2} es
un grupo heteroalquilo que contiene por lo menos un átomo de oxígeno
en la cadena normal que proporciona los compuestos de la fórmula
(II).
En una forma de los compuestos de la fórmula
(II), X^{1} es un grupo heteroalquilo que contiene por lo menos
un átomo de oxígeno en la cadena normal que proporciona los
compuestos de la fórmula (IIa).
En una forma de los compuestos de la fórmula
(IIa), X^{1} se selecciona a partir del grupo que consiste en:
- (a)
- -O-alquil(C_{1-5})-,
- (b)
- -alquil(C_{1-5})-O-, y
- (c)
- -alquil(C_{1-5})-O-alquilo de C_{1-5}.
En una realización de los compuestos de la
fórmula (IIa), X^{1} se selecciona a partir del grupo que consiste
en:
- (a)
- -OCH_{2}CH_{2}-,
- (b)
- -OCH_{2}-
- (c)
- -CH_{2}O-,
- (d)
- -CH_{2}OCH_{2}-, y
- (e)
- -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}-.
En una realización específica de los compuestos
de la fórmula (IIa), X^{1} es -OCH_{2}CH_{2}-.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En una realización de los compuestos de la
fórmula (IIa), X^{2} se selecciona a partir del grupo que consiste
en:
- (a)
- -N(R^{8b})-,
- (b)
- -N(R^{8b})-alquil(C_{1-5})-,
- (c)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8b})-;
- (d)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8b})-alquil(C_{1-5})-,
- (e)
- -N(R^{8b})C(O)-,
- (f)
- -N(R^{8b})C(O)-alquil(C_{1-5})-,
- (g)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8b})C(O)-,
- (h)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8b})C(O)-alquil(C_{1-5})-,
- (i)
- -C(O)N(R^{8b})-,
- (j)
- -alquil(C_{1-5})-C(O)N(R^{8b})-,
- (k)
- -C(O)N(R^{8b})-alquil(C_{1-5})-, y
- (l)
- -alquil(C_{1-5})-C(O)N(R^{8b})-alquil(C_{1-5})-,
en los cuales R^{8b} se selecciona a partir
del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, halogenoalquilo, halogenoalquenilo, heteroalquilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo,
heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo,
heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo,
arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo,
alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi,
heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi,
heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino,
arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR^{3},
-COOR^{3}, -CONHR^{3}, -NHCOR^{3}, -NHCOOR^{3},
-NHCONHR^{3}, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo,
alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo,
aminosulfonilo, SR^{3}, R^{4}S(O)R^{5}-,
R^{4}S(O)_{2}R^{5}-,
R^{4}C(O)N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}SO_{2}N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})SO_{2}R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)N(R^{5})R^{6}-
y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido.
En una realización de los compuestos de la
fórmula (IIa), X^{2} se selecciona a partir del grupo que consiste
en:
- (a)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8b})-;
- (b)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8b})-alquil(C_{1-5})-, y
- (c)
- -alquil(C_{1-5})-C(O)N(R^{8b})-,
en los cuales R^{8b} es como se definió
anteriormente.
En una realización de los compuestos de la
fórmula (IIa), X^{2} se selecciona a partir del grupo que consiste
en:
- (a)
- -CH_{2}N(R^{8b})-,
- (b)
- -CH_{2}N(R^{8b})CH_{2}-,
- (c)
- -CH_{2}CH_{2}CON(R^{8b})-, y
- (d)
- -CH_{2}CON(R^{8b})-,
en los cuales R^{8b} es como se definió
anteriormente.
En otra realización de los compuestos de la
fórmula (II), X^{2} es un grupo heteroalquilo que contiene por lo
menos un átomo de oxígeno en la cadena normal que proporciona los
compuestos de la fórmula (IIb).
En una realización de los compuestos de la
fórmula (IIb), X^{1} se selecciona a partir del grupo que consiste
en:
- (a)
- -N(R^{8a})-,
- (b)
- -N(R^{8a})-alquil(C_{1-5})-,
- (c)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8a})-;
- (d)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8a})-alquil(C_{1-5})-,
- (e)
- -N(R^{8a})C(O)-,
- (f)
- -N(R^{8a})C(O)-alquil(C_{1-5})-,
- (g)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8a})C(O)-,
- (h)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8a})C(O)-alquil(C_{1-5})-,
- (i)
- -C(O)N(R^{8a})-,
- (j)
- -alquil(C_{1-5})-C(O)N(R^{8a})-,
- (k)
- -C(O)N(R^{8a})-alquil(C_{1-5})-, y
- (l)
- -alquil(C_{1-5})-C(O)N(R^{8a})-alquil(C_{1-5})-,
en los cuales R^{8a} se selecciona a partir
del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, halogenoalquilo, halogenoalquenilo, heteroalquilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo,
heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo,
heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo,
arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo,
alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi,
heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi,
heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino,
arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR^{3},
-COOR^{3}, -CONHR^{3}, -NHCOR^{3}, -NHCOOR^{3},
-NHCONHR^{3}, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo,
alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo,
aminosulfonilo, SR^{3}, R^{4}S(O)R^{5}-,
R^{4}S(O)_{2}R^{5}-,
R^{4}C(O)N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}SO_{2}N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})SO_{2}R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)N(R^{5})R^{6}-
y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido.
En una realización de los compuestos de la
fórmula (IIb), X^{1} se selecciona a partir del grupo que consiste
en:
- (a)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8a})-alquil(C_{1-5})-,
- (b)
- -N(R^{8a})C(O)-alquil(C_{1-5})-, y
- (c)
- -C(O)N(R^{8a})-alquil(C_{1-5})-,
en los cuales R^{8a} es como se definió
anteriormente.
En una realización de los compuestos de la
fórmula (IIb), X^{1} se selecciona a partir del grupo que consiste
en:
- (a)
- -CH_{2}N(R^{8b})CH_{2}-,
- (b)
- -CON(R^{8b})CH_{2}-, y
- (c)
- -N(R^{8b})COCH_{2}-,
en los cuales R^{8b} es como se definió
anteriormente.
En una realización de los compuestos de la
fórmula (IIb), X^{2} se selecciona a partir del grupo que consiste
en:
- (a)
- -O-alquil(C_{1-5})-,
- (b)
- -alquil(C_{1-5})-O-, y
- (c)
- -alquil(C_{1-5})-O-alquilo de C_{1-5}.
En una realización de los compuestos de la
fórmula (IIb), X^{2} se selecciona a partir del grupo que consiste
en:
- (a)
- -OCH_{2}CH_{2}-,
- (b)
- -OCH_{2}-
- (c)
- -CH_{2}O-,
- (d)
- -CH_{2}OCH_{2}-, y
- (e)
- -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}-.
En otra realización de la invención ninguno de
X^{1} o X^{2} es un grupo heteroalquilo que contiene por lo
menos un átomo de oxígeno en la cadena normal que proporciona un
compuesto de la fórmula (III).
En una realización de los compuestos de la
fórmula (III), X^{1} se selecciona a partir del grupo que consiste
en:
- (a)
- -N(R^{8a})-,
- (b)
- -N(R^{8a})-alquil(C_{1-5})-,
- (c)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8a})-;
- (d)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8a})-alquil(C_{1-5})-,
- (e)
- -N(R^{8a})C(O)-,
- (f)
- -N(R^{8a})C(O)-alquil(C_{1-5})-,
- (g)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8a})C(O)-,
- (h)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8a})C(O)-alquil(C_{1-5})-,
- (i)
- -C(O)N(R^{8a})-,
- (j)
- -alquil(C_{1-5})-C(O)N(R^{8a})-,
- (k)
- -C(O)N(R^{8a})-alquil(C_{1-5})-, y
- (l)
- -alquil(C_{1-5})-C(O)N(R^{8a})-alquil(C_{1-5})-,
en los cuales R^{8a} se selecciona a partir
del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, halogenoalquilo, halogenoalquenilo, heteroalquilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo,
heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo,
heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo,
arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo,
alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi,
heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi,
heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino,
arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR^{3},
-COOR^{3}, -CONHR^{3}, -NHCOR^{3}, -NHCOOR^{3},
-NHCONHR^{3}, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo,
alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo,
aminosulfonilo, SR^{3}, R^{4}S(O)R^{5}-,
R^{4}S(O)_{2}R^{5}-,
R^{4}C(O)N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}SO_{2}N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})SO_{2}R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)N(R^{5})R^{6}-
y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido.
En una realización de los compuestos de la
fórmula (III), X^{1} se selecciona a partir del grupo que consiste
en:
- (a)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8a})-alquil(C_{1-5})-, y
- (b)
- -N(R^{8a})CO-alquil(C_{1-5})-,
en los cuales R^{8a} es como se definió
anteriormente.
En una realización de los compuestos de la
fórmula (III) X^{1} se selecciona a partir del grupo que consiste
en:
- (a)
- -NHC(O)CH_{2}-,
- (b)
- -NHC(O)CH_{2}CH_{2}-, y
- (c)
- -CH_{2}N(R^{8a})CH_{2}-,
en los cuales R^{8a} es como se definió
anteriormente.
En una realización de los compuestos de la
fórmula (III), X^{2} se selecciona a partir del grupo que consiste
en:
- (a)
- -N(R^{8b})-,
- (b)
- -N(R^{8b})-alquil(C_{1-5})-,
- (c)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8b})-;
- (d)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8b})-alquil(C_{1-5})-,
- (e)
- -N(R^{8b})C(O)-,
- (f)
- -N(R^{8b})C(O)-alquil(C_{1-5})-,
- (g)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8b})C(O)-,
- (h)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8b})C(O)-alquil(C_{1-5})-,
- (i)
- -C(O)N(R^{8b})-,
- (j)
- -alquil(C_{1-5})-C(O)N(R^{8b})-,
- (k)
- -C(O)N(R^{8b})-alquil(C_{1-5})-,
- (l)
- -alquil(C_{1-5})-C(O)N(R^{8b})-alquil(C_{1-5})-,
\global\parskip1.000000\baselineskip
en los cuales R^{8b} se selecciona a partir
del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, halogenoalquilo, halogenoalquenilo, heteroalquilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo,
heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo,
heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo,
arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo,
alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi,
heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi,
heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino,
arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR^{3},
-COOR^{3}, -CONHR^{3}, -NHCOR^{3}, -NHCOOR^{3},
-NHCONHR^{3}, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo,
alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo,
aminosulfonilo, SR^{3}, R^{4}S(O)R^{5}-,
R^{4}S(O)_{2}R^{5}-,
R^{4}C(O)N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}SO_{2}N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})SO_{2}R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)N(R^{5})R^{6}-
y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido.
En una realización de los compuestos de la
fórmula (III), X^{2} se selecciona a partir del grupo que consiste
en:
- (a)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8b})-;
- (b)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8b})-alquil(C_{1-5})-, y
- (c)
- -alquil(C_{1-5})-CON(R^{8b})-,
en los cuales R^{8b} es como se definió
anteriormente.
En una realización de los compuestos de la
fórmula (III), X^{2} se selecciona a partir del grupo que consiste
en:
- (a)
- -CH_{2}N(R^{8b})-,
- (b)
- -CH_{2}N(R^{8b})CH_{2}-,
- (c)
- -CH_{2}CH_{2}CON(R^{8b})-, y
- (d)
- -CH_{2}CON(R^{8b})-,
en los cuales R^{8b} es como se definió
anteriormente.
Un subconjunto particularmente útil de
compuestos de la invención se selecciona a partir del grupo que
consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo
farmacéuticamente
aceptable,
en los cuales R^{1}, R^{2}, R^{10},
R^{11}, k, Y, q y "o" son como se definieron
anteriormente.
En algunas realizaciones R^{1} se selecciona a
partir del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo,
heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo,
arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilheteroalquilo,
heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo,
arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo,
cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi,
fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, amino, alquilamino, arilamino,
sulfonilamino, sulfinilamino, COOH, COR^{3}, COOR^{3},
CONHR^{3}, NHCOR^{3}, NHCOOR^{3}, NHCONHR^{3},
alcoxicarbonilo,, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, y
acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido.
En algunas realizaciones de la invención R^{1}
se selecciona a partir del grupo que consiste en H, cloro, bromo,
yodo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo,
ciclobutilo, fenilo, hidroxi, metoxi, etoxi, fenoxi, benciloxi,
amino, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino y
hexilamino, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido.
En algunas realizaciones R^{1} se selecciona a
partir del grupo que consiste en H, cloro, bromo, yodo, amino,
metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino y
hexilamino, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido.
En una realización específica R^{1} es H.
En algunas realizaciones R^{2} se selecciona a
partir del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo,
heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo,
arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilheteroalquilo,
heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo,
arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo,
cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi,
fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, amino, alquilamino, arilamino,
sulfonilamino, sulfinilamino, COOH, COR^{3}, COOR^{3},
CONHR^{3}, NHCOR, NHCOOR^{3}, NHCONHR^{3}, alcoxicarbonilo,
alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo,
arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, y acilo, cada uno de
los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones R^{2} se selecciona a
partir del grupo que consiste en H, cloro, bromo, yodo, metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
fenilo, hidroxi, metoxi, etoxi, fenoxi, benciloxi, amino,
metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino y
hexilamino, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido.
En algunas realizaciones R^{2} se selecciona a
partir del grupo que consiste en H, cloro, bromo, yodo, amino,
metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino y
hexilamino, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido.
En una realización específica R^{2} se
selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo.
En otra realización específica R^{2} es H o
metilo.
En algunas realizaciones R^{3} se selecciona a
partir del grupo que consiste en H, alquilo de
C_{1}-C_{6} y acilo En otra realización R^{3}
se selecciona a partir del grupo que consiste en H y alquilo de
C_{1}-C_{4}. En una realización específica
R^{3} es alquilo de C_{1}-C_{4}.
En algunas realizaciones R^{4} se selecciona a
partir del grupo que consiste en H y alquilo de
C_{1}-C_{4}. En una realización específica
R^{4} es alquilo de C_{1}-C_{4}.
En algunas realizaciones R^{5} se selecciona a
partir del grupo que consiste en alquilo de
C_{1}-C_{4}, heteroalquilo y acilo. En una
realización específica R^{5} es alquilo de
C_{1}-C_{4}.
En algunas realizaciones R^{6} se selecciona a
partir del grupo que consiste en un enlace, alquilo de
C_{1}-C_{4}, heteroalquilo y acilo. En una
realización específica R^{5} es alquilo de
C_{1}-C_{4} o un enlace.
En algunas realizaciones R^{7} se selecciona a
partir del grupo que consiste en H y alquilo de
C_{1}-C_{4}. En una realización específica
R^{7} es H.
En algunas realizaciones de la invención
R^{8a} se selecciona a partir del grupo que consiste en H y
alquilo.
En algunas realizaciones de la invención
R^{8a} se selecciona a partir del grupo que consiste en H, metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
En algunas realizaciones de la invención
R^{8b} se selecciona a partir del grupo que consiste en H,
alquilo, cicloalquilo, acilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo,
-COR^{3}, arilalquilo y heteroarilalquilo.
En algunas realizaciones de la invención
R^{8b} se selecciona a partir del grupo que consiste en H, metilo,
ciclopropilmetilo,
2-piridinil-metilo,
2-hidroxi-etilo, ciclopropilo,
2-metilo-propilo,
2,2-dimetil-propilo,
trifluoroacetilo, -COCH_{2}NHCH(CH_{3})_{2}, y
N-morfolino-carboxilo.
En algunas realizaciones de los compuestos de la
invención como se describieron anteriormente cada R^{10} se
selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste
en H, halógeno, amino, alquilo, halogenoalquilo, halogenoalquenilo,
heterocicloalquilo, arilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo,
heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi,
hidroxialquilo, alcoxi, y alcoxialquilo, cada uno de los cuales
puede estar opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones cada R^{10} se
selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste
en H, hidroxilo, fluoro, amino, metoxi, metilo, etilo, propilo,
butilo, pentilo, hexilo, fenilo, y
2-morfolino-etoxi, cada uno de los
cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones cada R^{11} se
selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste
en H, halógeno, alquilo, amino, NR^{3}R^{4}, alquilsulfonilo,
halogenoalquilo, heteroalquilo, halogenoalquenilo,
heterocicloalquilo, arilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo,
heteroarilheteroalquilo, arilsulfoniloxi, arilheteroalquilo,
hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, y alcoxialquilo, cada uno de los
cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones cada R^{11} se
selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste
en H, hidroxilo, metoxi, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo,
hexilo, fenilo, y 2-morfolino-etoxi,
cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de la invención cada
R^{11} se selecciona de manera independiente a partir del grupo
que consiste en H, alcoxi, heteroalquilo, heterocicloalquilo,
heterocicloalquilheteroalquilo y arilsulfoniloxi.
En algunas realizaciones de la invención k es 0
o 1. En una realización k es 0. En otra realización k es 1.
En algunas realizaciones de la invención q es 0
o 1. En una realización q es 0. En otra realización q es 1.
En algunas realizaciones de la invención
"o" es 0, 1, o 2. En una realización "o" es uno. En otra
realización "o" es 1. En otra realización "o" es 2.
En algunas realizaciones de la invención cada
R^{11} se selecciona de manera independiente a partir del grupo
que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización Y se selecciona a partir del
grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización específica Y es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización específica Y es
En otra realización específica Y es un grupo
ciclopropilo.
Muchas, si no es que todas las variables
discutidas anteriormente, pueden estar opcionalmente sustituidas.
Si la variable está opcionalmente sustituida entonces, en algunas
realizaciones, el sustituyente opcional se selecciona a partir del
grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, -CN, -NO_{2}, -CF_{3},
-OCF_{3}, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo,
halogenoalquenilo, halogenoalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo,
heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo,
alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi,
cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi,
heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo,
heteroarilalquilo, arilalquiloxi, -amino, alquilamino, acilamino,
aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, -COOH, -COR^{5},
-C(O)OR^{5}, -SH, -SR^{5}, -OR^{6} y acilo.
En algunas realizaciones los sustituyentes se
seleccionan a partir del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S,
-CN, -NO_{2}, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, halogenoalquilo,
alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo,
hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alquilamino, aminoalquilo,
acilamino, fenoxi, alcoxialquilo, benciloxi, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, aminosulfonilo, -C(O)OR^{5}, COOH,
SH, y acilo.
Además de los compuestos de la fórmula (I), las
realizaciones descritas también están dirigidas a sales
farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente
aceptables.
La invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas que incluyen un compuesto de la invención con un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la invención
proporciona un método para inhibir una o más proteína
cinasa(s) que incluye exponer dicha una o más proteína
cinasa(s) y/o co-factor(es) de
la(s) misma(s) a una cantidad efectiva de un
compuesto de la invención. En una realización el compuesto es un
compuesto de la fórmula (X), (XI), (XII), XIII), (XIV), (XV), (XVI)
o (XVII).
Los compuestos descritos en la presente
invención pueden actuar directamente y exclusivamente sobre la
molécula de cinasa para inhibir la actividad biológica. Sin
embargo, se entiende que los compuestos también pueden actuar por
lo menos parcialmente sobre cofactores que están implicados en el
proceso de fosforilación. Por ejemplo, en casos en los que la
cinasa es dependiente de ciclina, un cofactor tal como ciclina A
está implicado en la transferencia de fosfato a partir del ATP
(también considerado como un factor por sí mismo) a la molécula de
substrato. Otros cofactores de cinasa incluyen especies iónicas
(tales como zinc y calcio), lípidos (tales como fosfatidilserina),
y diacilgliceroles.
En una realización dicha una o más proteína
cinasa(s) es una proteína cinasa dependiente de ciclina. En
una realización específica la cinasa dependiente de ciclina es una
CMCG cinasa de Grupo I. En una realización la CMCG cinasa de Grupo
I se selecciona a partir del grupo que consiste en CDC2Hs, CDK2,
CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK9, PCTAIRE1, PCTAIRE2, PCTAIRE3,
CAK/MO15, Dm2, Dm2c, Ddcdc2, DdPRK, LmmCRK1, PfC2R, EhC2R, CfCdc2R,
cdc2+, CDC28, PHO85, KIN28, FpCdc2, MsCdc2B, y OsC2R o un
equivalente funcional de las mismas. En una realización específica
la CMCG cinasa de Grupo I es CDK2 o un equivalente funcional de la
misma.
En otra realización dicha una o más proteína
cinasa(s) es una proteína tirosina cinasa. En una forma de
esta realización la proteína tirosina cinasa es una proteína
tirosina cinasa del grupo VII. En una realización la proteína
tirosina cinasa del grupo VII se selecciona a partir del grupo que
consiste en TYK2, JAK1, JAK2 y HOP o un equivalente funcional de
las mismas. En una realización específica la proteína tirosina
cinasa del grupo VII es JAK2 o un equivalente funcional de la
misma. En una forma del método, la JAK2 incluye una mutación clonal
adquirida, única, recurrente. Está mutación se observa en una
mayoría de pacientes con policitemia vera (PV) y en una proporción
significativa de pacientes con otros trastornos
mielo-proliferativos, incluyendo, trombocitemia
esencial (ET) y mielofibrosis idiopática crónica (IMF). En una forma
del método, la mutación es una sustitución de valina a fenilalanina
en la posición 617 (V617F). La incidencia de esta mutación en
pacientes con PV es muy alta (alrededor de 78% de los
pacientes).
La mutación de JAK2 es somática y ocurre a nivel
de una célula madre hematopoyética. Los estudios han demostrado que
la JAK2 mutada se encontró en células mieloides, es decir, células
de médula ósea, granulocitos, plaquetas y eritroblastos obtenidos a
partir de células CD34+, pero no en células T. Además, JAK2 mutante
se encontró en colonias hematopoyéticas obtenidas a partir de
células progenitoras hematopoyéticas. El solicitante ha demostrado
que los inhibidores de cinasa descritos en la presente invención
pueden inhibir la actividad de JAK2 de tipo silvestre y
mutante.
En otra realización, la proteína tirosina cinasa
es una proteína tirosina cinasa del Grupo XIV. En una forma de esta
realización la proteína tirosina cinasa del Grupo XIV se selecciona
a partir del grupo que consiste en PDGFR-b,
PDGFR-a, CSF1R, c-kit, Flk2, FLT1,
FLT2, FLT3 y FLT4 o un equivalente funcional de las mismas. En una
realización específica la proteína tirosina cinasa del Grupo XIV es
FLT3 o un equivalente funcional de la misma. En otra forma del
método, la cinasa FLT3 incluye una mutación. Existe evidencia
experimental y clínica sustancial para apoyar la hipótesis de que
las mutaciones de FLT3 son importantes en el inicio o mantenimiento
de AML en algunos pacientes. Las mutaciones activadoras de FLT3 dan
como resultado la activación constitutiva de la actividad de
tirosina cinasa de FLT3 y pueden transformar las células
hematopoyéticas dependientes del factor como queda demostrado por
la conversión al crecimiento independiente del factor y la formación
de tumores en ratones inmunodeficientes. Además, la transducción
retroviral de médula ósea primaria de múrido con un ADNc de ITD
(duplicación interna en tándem) de FLT3 obtenido de paciente con AML
da como resultado un síndrome mieloproliferativo letal. Asimismo,
la transducción retroviral de médula ósea obtenida a partir de
ratones transgénicos leucemia promielocítica/receptor de ácido
retinóico (PML-RAR) con ITD de FLT3 da como
resultado un incremento marcado en la incidencia de leucemia tipo
progranulocítica aguda (APL) en dichos ratones cuando se comparan
con ratones que reciben un transplante de médula ósea de
transducción simulada. Los solicitantes han demostrado que los
inhibidores de cinasas descritos en la presente invención pueden
inhibir a FLT3 que incluya una ITD en casos en los que exista una
duplicación de los aminoácidos VDFREYEYDH en la posición de
aminoácido 592-601. En una realización incluso más
específica del método la FLT3 incluye una duplicación interna en
tándem. En una realización incluso más específica la duplicación
interna en tándem es una duplicación de los aminoácidos VDFREYEYDH
en la posición 592-601.
En una realización, exponer dicha una o más
proteína cinasa(s) al compuesto incluye administrar el
compuesto a un mamífero que contenga dicha una o más
proteína(s) cinasa(s).
En otra realización dicha una o más
proteína(s) cinasa(s) incluye(n) por lo menos
dos cinasas que se seleccionan a partir del grupo que consiste en
CDK2, FLT3 y JAK2 o equivalentes funcionales de las mismas. En una
forma adicional de esta realización, dicha una o más proteína
cinasa(s) incluyen todas las tres de CDK2, FLT3 y JAK2 o
equivalentes funcionales de las mismas.
\newpage
Incluso en un aspecto adicional, la invención
proporciona el uso de un compuesto de la invención para inhibir una
o más proteína cinasa(s). En una realización el compuesto es
un compuesto de la fórmula (X), (XI), (XII), XIII), (XIV), (XV),
(XVI) o (XVII).
En una realización dicha una o más proteína
cinasa(s) es una proteína cinasa dependiente de ciclina. En
una realización específica la cinasa dependiente de ciclina es una
CMCG cinasa de Grupo I. En una realización la CMCG cinasa de Grupo
I se selecciona a partir del grupo que consiste en CDC2Hs, CDK2,
CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK9, PCTAIRE1, PCTAIRE2, PCTAIRE3,
CAK/MO15, Dm2, Dm2c, Ddcdc2, DdPRK, LmmCRK1, PfC2R, EhC2R, CfCdc2R,
cdc2+, CDC28, PHO85, KIN28, FpCdc2, MsCdc2B, y OsC2R o un
equivalente funcional de las mismas. En una realización específica
la CMCG cinasa de Grupo I es CDK2 o un equivalente funcional de la
misma.
En otra realización dicha una o más proteína
cinasa(s) es una proteína tirosina cinasa. En una forma de
esta realización la proteína tirosina cinasa es una proteína
tirosina cinasa del grupo VII. En una realización la proteína
tirosina cinasa del grupo VII se selecciona a partir del grupo que
consiste en TYK2, JAK1, JAK2 y HOP o un equivalente funcional de
las mismas. En una realización específica la proteína tirosina
cinasa del grupo VII es JAK2 o un equivalente funcional de la
misma. En una realización más específica, la JAK2 incluye una
mutación de V a F en la posición 617.
En otra realización la proteína tirosina cinasa
es una proteína tirosina cinasa del Grupo XIV. En una forma de esta
realización la proteína tirosina cinasa del Grupo XIV se selecciona
a partir del grupo que consiste en PDGFR-b,
PDGFR-a, CSF1R, c-kit, Flk2, FLT1,
FLT2, FLT3 y FLT4 o un equivalente funcional de las mismas. En una
realización específica la proteína tirosina cinasa del Grupo XIV es
FLT3 o un equivalente funcional de la misma. En una realización
incluso más específica FLT3 incluye una duplicación interna en
tándem. En una realización incluso más específica la duplicación
interna en tándem es una duplicación de los aminoácidos VDFREYEYDH
en la posición 592-601.
En otra realización dicha una o más proteína
cinasa(s) incluye(n) por lo menos dos cinasas que se
seleccionan a partir del grupo que consiste en CDK2, FLT3 y JAK2 o
equivalentes funcionales de las mismas. En una forma adicional de
esta realización, dicha una o más proteína cinasa(s) incluyen
todas las tres de CDK2, FLT3 y JAK2 o equivalentes funcionales de
las mismas.
Incluso en un aspecto adicional, la invención
proporciona un método para tratar o prevenir una afección en un
mamífero en el cual la inhibición de una o más proteína
cinasa(s) y/o cofactor de la(s) misma(s)
previene, inhibe o mejora una patología o sintomatología de la
afección, el método incluye la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. En una
realización el compuesto es un compuesto de la fórmula (X), (XI),
(XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) o (XVII).
En una realización dicha una o más proteína
cinasa(s) es una proteína cinasa dependiente de ciclina. En
una realización específica la cinasa dependiente de ciclina es una
CMCG cinasa de Grupo I. En una realización la CMCG cinasa de Grupo
I se selecciona a partir del grupo que consiste en CDC2Hs, CDK2,
CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK9, PCTAIRE1, PCTAIRE2, PCTAIRE3,
CAK/MO15, Dm2, Dm2c, Ddcdc2, DdPRK, LmmCRK1, PfC2R, EhC2R, CfCdc2R,
cdc2+, CDC28, PHO85, KIN28, FpCdc2, MsCdc2B, y OsC2R o un derivado
funcional de las mismas. En una realización específica la CMCG
cinasa de Grupo I es CDK2 o un equivalente funcional de la misma. En
una realización, la afección se selecciona a partir del grupo que
consiste en cáncer de próstata, retinoblastoma, neoplasma maligno
de tejido mamario, tumor maligno de colon, hiperplasia del
endometrio, osteosarcoma, carcinoma de célula escamosa, cáncer
pulmonar de célula no pequeña, melanoma, carcinoma de célula
hepática, neoplasma maligno del páncreas, leucemia mieloide,
carcinoma cervical, tumor fibroide, adenocarcinoma del colon,
leucemia de célula T, glioma, glioblastoma, oligodendroglioma,
linfoma, cáncer de ovario, restenosis, astrocitoma, neoplasmas de la
vejiga, neoplasmas musculoesqueléticos y Enfermedad de
Alzheimer.
En otra realización dicha una o más proteína
cinasa(s) es una proteína tirosina cinasa. En una forma de
esta realización la proteína tirosina cinasa es una proteína
tirosina cinasa del grupo VII. En una realización la proteína
tirosina cinasa del grupo VII se selecciona a partir del grupo que
consiste en TYK2, JAK1, JAK2 y HOP o un equivalente funcional de
las mismas. En una realización específica la proteína tirosina
cinasa del grupo VII es JAK2 o un equivalente funcional de la
misma. En una realización más específica, la JAK2 incluye una
mutación de V a F en la posición 617. En una realización la afección
se selecciona a partir del grupo que consiste en trastornos
mieloproliferativos (mielofibrosis idiopática crónica, policitemia
vera, trombocitopenia esencial, leucemia mieloide crónica),
metaplasia mieloide, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia
linfocítica aguda, leucemia aguda de eritroblasto, enfermedad de
Hodgkin, linfoma de célula B, leucemia de célula T aguda, carcinoma
de tejido mamario, cáncer de ovario, carcinoma de colon, cáncer de
próstata, melanoma, síndromes mielodisplásicos, queloides,
insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia, trombosis, hipertrofia
cardiaca, hipertensión pulmonar, y degeneración de la retina.
En otra realización, la proteína tirosina cinasa
es una proteína tirosina cinasa del Grupo XIV. En una forma de esta
realización la proteína tirosina cinasa del Grupo XIV se selecciona
a partir del grupo que consiste en PDGFR-b,
PDGFR-a, CSF1R, c-kit, Flk2, FLT1,
FLT2, FLT3 y FLT4 o un equivalente funcional de las mismas. En una
realización específica la proteína tirosina cinasa del Grupo XIV es
FLT3 o un equivalente funcional de la misma. En una realización
incluso más específica FLT3 incluye una duplicación interna en
tándem. En una realización incluso más específica la duplicación
interna en tándem es una duplicación de los aminoácidos VDFREYEYDH
en la posición 592-601. En una realización la
afección se selecciona a partir del grupo que consiste en leucemia
mieloide aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia linfocítica
aguda, síndromes mielodisplásicos, leucocitosis, leucemia
mielomonocítica juvenil, leucemia de célula B aguda, leucemia
mieloide crónica, leucemia de célula T aguda, trastornos
mielo-proliferativos, y leucemia mielomonocítica
crónica.
En un aspecto incluso adicional, la invención
proporciona el uso de un compuesto de la invención en la preparación
de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno
relacionado con cinasa. En una realización el compuesto es un
compuesto de la fórmula (X), (XI), (XII), XIII), (XIV), (XV), (XVI)
o (XVII).
En una realización el trastorno relacionado con
cinasa es un trastorno proliferativo. En una realización específica
el trastorno proliferativo se elige a partir del grupo que consiste
en trastornos mielo-proliferativos (mielofibrosis
idiopática crónica, policitemia vera, trombocitopenia esencial,
leucemia mieloide crónica), metaplasia mieloide; leucemia
mielomonocítica crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia
mielomonocítica juvenil, leucemia promielocítica aguda, leucemia
linfocítica aguda, leucemia aguda de eritroblasto, leucemia de
célula B aguda, leucocitosis, enfermedad de Hodgkin, linfoma de
célula B, leucemia de célula T aguda, carcinoma de tejido mamario,
cáncer de ovario, carcinoma de colon, cáncer de próstata, melanoma,
síndromes mielodisplásicos, queloides, retinoblastoma, neoplasma
maligno de tejido mamario, tumor maligno de colon, hiperplasia del
endometrio, osteosarcoma, carcinoma de célula escamosa, cáncer
pulmonar de célula no pequeña, melanoma, carcinoma de célula
hepática, neoplasma maligno del páncreas, leucemia mieloide,
carcinoma cervical, tumor fibroide, adenocarcinoma del colon,
glioma, glioblastoma, oligodendroglioma, linfoma, cáncer de ovario,
restenosis, astrocitoma, neoplasmas de la vejiga, y neoplasmas
musculoesqueléticos.
En una realización el trastorno proliferativo es
un trastorno mieloproliferativo. En una realización específica el
trastorno mieloproliferativo se selecciona a partir del grupo que
consiste en policitemia vera, trombocitemia esencial y
mielofibrosis idiopática.
En otra realización el trastorno proliferativo
es cáncer. En una realización el cáncer es un tumor sólido. En una
realización el tumor sólido es un tumor presente en o metastatizado
a partir de un órgano o tejido que se selecciona a partir del grupo
que consiste en mama, ovario, colon, próstata, endometrio, hueso,
piel, pulmón, hígado, páncreas, cuello uterino, cerebro, tejido
neural, tejido linfático, vaso sanguíneo, vejiga y músculo.
En una realización el cáncer es un cáncer
hematológico. En una realización específica el cáncer hematológico
se selecciona a partir del grupo que consiste en leucemia mieloide
aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda,
síndrome mielodisplásico, leucocitosis, leucemia mielomonocítica
juvenil, leucemia de célula B aguda, leucemia mieloide crónica,
leucemia de célula T aguda, leucemia mielomonocítica crónica,
metaplasia mieloide; leucemia mielomonocítica crónica, leucemia
aguda de eritroblasto, enfermedad de Hodgkin, y linfoma de célula
B.
En otra realización en la cual el trastorno
relacionado con cinasa es un trastorno cardiovascular. En una
realización el trastorno cardiovascular se selecciona a partir del
grupo que consiste en insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia,
trombosis, hipertrofia cardiaca y restenosis.
En una realización el trastorno relacionado con
cinasa es un trastorno neurodegenerativo. En una realización
específica el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de
Alzheimer.
En un aspecto incluso adicional, la invención
proporciona un método de síntesis de un compuesto de la fórmula
(I), el método incluye los pasos de:
(a) proporcionar un compuesto de la fórmula
en la cual R^{1}, R^{2},
R^{a}, R^{b}, Z^{2}, Ar^{1}, Ar^{2}, X^{1} y X^{2}
son como se definieron
anteriormente;
(b) someter el compuesto a metátesis de cierre
de anillo;
(c) opcionalmente hacer reaccionar el doble
enlace formado de esta manera para formar un grupo cicloalquilo.
En esta descripción se utiliza un número de
términos los cuales son bien conocidos por el experto en la técnica.
No obstante, por propósitos de claridad serán definidos un número
de términos.
Tal como se utiliza en la presente invención, el
término "no sustituido" significa que no hay sustituyente o
que los únicos sustituyentes son hidrógeno.
El término "opcionalmente sustituido" tal
como se utiliza a través de toda la descripción indica que el grupo
puede o no estar sustituido o fusionado adicionalmente (para formar
un sistema policíclico condensado), con uno o más grupos
sustituyentes que no sean hidrógeno. En algunas realizaciones los
grupos sustituyentes son uno o más grupos que se seleccionan de
manera independiente a partir del grupo que consiste en halógeno,
=O, =S, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, alquilo, alquenilo,
alquinilo, halogenoalquilo, halogenoalquenilo, halogenoalquinilo,
heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo,
heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo,
cicloalquilalquenilo, heterocicloalquilalquenilo, arilalquenilo,
heteroarilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo,
heterocicloalquilheteroalquilo, arilheteroalquilo,
heteroarilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi,
alcoxialquilo, alcoxicicloalquilo, alcoxiheterocicloalquilo,
alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alcoxicarbonilo,
alquilaminocarbonilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi,
cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi,
ariloxi, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi,
arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilalquilo, arilalquiloxi, amino, alquilamino,
acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino,
sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo,
sulfinilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo,
aminosulfinilaminoalquilo, -COOH, -COR^{5},
-C(O)OR^{5}, CONHR^{5}, NHCOR^{5}, NHCOOR^{5},
NHCONHR^{5}, C(=NOH)R^{5}, -SH, -SR^{5}, -OR^{5} y
acilo.
"Alquilo" como un grupo o parte de un grupo
se refiere a un grupo hidrocarburo alifático recto o ramificado, de
preferencia un alquilo de C_{1}-C_{14}, más
preferiblemente alquilo de C_{1}-C_{10}, más
preferiblemente aún C_{1}-C_{6} a menos que se
indique de otra manera. Los ejemplos de sustituyentes alquilo de
C_{1}-C_{6} rectos y ramificados incluyen
metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
t-butilo, hexilo, y similares. El grupo puede ser
un grupo terminal o un grupo formador de estructura en puente.
"Alquilamino" incluye tanto
mono-alquilamino como dialquilamino, a menos que se
especifique. "Mono-alquilamino" significa un
grupo -NH-alquilo, en el cual alquilo es como se
definió anteriormente. "Dialquilamino" significa un grupo
-N(alquilo)_{2}, en el cual cada alquilo puede ser
el mismo o diferente y cada uno es como se definió en la presente
invención para alquilo. El grupo alquilo de preferencia es un grupo
alquilo de C_{1}-C_{6}. El grupo puede ser un
grupo terminal o un grupo formador de estructura en puente.
"Arilamino" incluye tanto
mono-arilamino como di-arilamino a
menos que se especifique. Mono-arilamino significa
un grupo de la fórmula aril-NH-, en la cual arilo es
como se definió en la presente invención,
di-arilamino significa un grupo de la fórmula
(aril)_{2}N- en la cual cada arilo puede ser el mismo o
diferente y cada uno es como se definió en la presente invención
para arilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo
formador de estructura en puente.
"Acilo" significa un grupo
alquil-CO- en el cual el grupo alquilo es como se
describió en la presente invención. Los ejemplos de acilo incluyen
acetilo y benzoilo. El grupo alquilo de preferencia es un grupo
alquilo de C_{1}-C_{6}. El grupo puede ser un
grupo terminal o un grupo formador de estructura en puente.
"Alquenilo" como un grupo o parte de un
grupo indica un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo
menos un doble enlace carbono-carbono y el cual
puede ser recto o ramificado que tenga de preferencia
2-14 átomos de carbono, más preferiblemente
2-12 átomos de carbono,, más preferiblemente aún
2-6 átomos de carbono, en la cadena normal. El
grupo puede contener una pluralidad de dobles enlaces en la cadena
normal y la orientación alrededor de cada uno es de manera
independiente E o Z. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero
no se limitan a, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo,
heptenilo, octenilo y nonenilo. El grupo puede ser un grupo
terminal o un grupo formador de estructura en puente.
"Alcoxi" se refiere a un grupo
-O-alquilo en el cual alquilo se definió en la
presente invención. De preferencia, el alcoxi es un alcoxi de
C_{1}-C_{6}. Los ejemplos incluyen, pero no se
limitan a, metoxi y etoxi. El grupo puede ser un grupo terminal o
un grupo formador de estructura en puente.
"Alqueniloxi" se refiere a un grupo
-O-alquenilo en el cual alquenilo es como se definió
en la presente invención. Los grupos alqueniloxi preferidos son
grupos alqueniloxi de C_{1}-C_{6}. El grupo
puede ser un grupo terminal o un grupo formador de estructura en
puente.
"Alquiniloxi" se refiere a un grupo
-O-alquinilo en el cual alquinilo es como se definió
en la presente invención. Los grupos alquiniloxi preferidos son
grupos alquiniloxi de C_{1}-C_{6}. El grupo
puede ser un grupo terminal o un grupo formador de estructura en
puente.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo
-C(O)-O-alquilo en el cual
alquilo es como se definió en la presente invención. El grupo
alquilo de preferencia es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}. Los ejemplos incluyen, pero no se
limitan a, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El grupo puede ser un
grupo terminal o un grupo formador de estructura en puente.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo
-S(O)-alquilo en el cual alquilo es como se
definió anteriormente. El grupo alquilo de preferencia es un grupo
alquilo de C_{1}-C_{6}. Los ejemplos de grupos
alquilsulfinilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfinilo y
etilsulfinilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo
formador de estructura en puente.
"Alquilsulfonilo" se refiere a un grupo
-S(O)_{2}-alquilo en el cual alquilo
es como se definió anteriormente. El grupo alquilo de preferencia
es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}. Los ejemplos
incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo y etilsulfonilo. El
grupo puede ser un grupo terminal o un grupo formador de estructura
en puente.
"Alquinilo" como un grupo o parte de un
grupo significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un
triple enlace carbono-carbono y el cual puede ser
recto o ramificado que tiene de preferencia de 2-14
átomos de carbono, más preferido 2-12 átomos de
carbono, más preferido aún 2-6 átomos de carbono en
la cadena normal. Las estructuras de ejemplo incluyen, pero no se
limitan a, etinilo y propinilo. El grupo puede ser un grupo terminal
o un grupo formador de estructura en puente.
"Alquilaminocarbonilo" se refiere a un
grupo alquilamino-carbonilo en el cual alquilamino
es como se definió anteriormente. El grupo puede ser un grupo
terminal o un grupo formador de estructura en puente.
"Cicloalquilo" se refiere a un carbociclo,
monocíclico o fusionado o espiro policíclico, saturado o
parcialmente saturado que contiene de preferencia de 3 a 9 carbonos
por anillo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y similares, a menos que se especifique de otra manera.
Este incluye sistemas monocíclicos tales como ciclopropilo y
ciclohexilo, sistemas bicíclicos tales como decalina, y sistemas
policíclicos tales como adamantano. El grupo puede ser un grupo
terminal o un grupo formador de estructura en puente.
"Cicloalquenilo" significa un sistema de
anillo monocíclico o multicíclico no aromático que contiene por lo
menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de
preferencia de 5 a 10 átomos de carbono por anillo. Los ejemplos de
anillos cicloalquenilo monocíclico incluyen ciclopentenilo,
ciclohexenilo o cicloheptenilo. El grupo cicloalquenilo puede estar
sustituido con uno o más grupos sustituyentes. El grupo puede ser un
grupo terminal o un grupo formador de estructura en puente.
La discusión anterior de sustituyentes alquilo y
cicloalquilo también se aplica a las porciones alquilo de otros
sustituyentes, tales como sin limitación, sustituyentes alcoxi,
alquilaminas, alquilcetonas, arilalquilo, heteroarilalquilo,
alquilsulfonilo y alquil-éster y similares.
"Cicloalquilalquilo" significa un grupo
cicloalquil-alquil- en el cual las porciones
cicloalquilo y alquilo son como se describieron previamente. Los
ejemplos de grupos monocicloalquilalquilo incluyen
ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y
cicloheptilmetilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo
formador de estructura en puente.
"Halógeno" representa cloro, flúor, bromo o
yodo.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un anillo
saturado o parcialmente saturado, monocíclico, bicíclico, o
policíclico que contiene por lo menos un heteroátomo que se
selecciona a partir de nitrógeno, azufre, oxígeno, de preferencia
de 1 a 3 heteroátomos en por lo menos un anillo. Cada anillo de
preferencia es de 3 a 10 miembros, más preferido de 4 a 7 miembros.
Los ejemplos de sustituyentes heterocicloalquilo apropiados incluyen
pirrolidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofuranilo, piperidilo,
piperazilo, tetrahidropiranilo, morfilino,
1,3-diazapan, 1,4-diazapan,
1,4-oxazepan, y 1,4-oxatiapan. El
grupo puede ser un grupo terminal o un grupo formador de estructura
en puente.
"Heterocicloalquenilo" se refiere a un
heterocicloalquilo como se describió anteriormente pero que contiene
por lo menos un doble enlace. El grupo puede ser un grupo terminal
o un grupo formador de estructura en puente.
"Heterocicloalquilalquilo" se refiere a un
grupo heterocicloalquil-alquilo en el cual las
porciones heterocicloalquilo y alquilo son como se describieron
previamente. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilalquilo
incluyen (2-tetrahidrofuril)metilo,
(2-tetrahidrotiofuranil)metilo. El grupo
puede ser un grupo terminal o un grupo formador de estructura en
puente.
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo
alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de preferencia de 2 a
14 carbonos, más preferido 2 a 10 carbonos en la cadena, de los
cuales uno o más ha sido reemplazado por un heteroátomo que se
selecciona a partir de S, O, P y N. Los ejemplos de heteroalquilos
incluyen alquil-éteres, alquilaminas secundarias y terciarias,
amidas, alquil-sulfuros, y similares. El grupo puede
ser un grupo terminal o un grupo formador de estructura en puente.
Tal como se utiliza en la presente invención, la referencia a la
cadena normal cuando se utiliza en el contexto de un grupo formador
de estructura en puente se refiere a la cadena directa de átomos
que enlaza las dos posiciones terminales del grupo formador de
estructura en puente.
"Arilo" como un grupo o parte de un grupo
representa (i) un carbociclo (estructura de anillo que tiene átomos
de anillo que son todos carbono) opcionalmente sustituido
monocíclico, o policíclico fusionado, aromático que tiene de
preferencia de 5 a 12 átomos por anillo. Los ejemplos de grupos
arilo incluyen fenilo, naftilo, y similares; (ii) una porción
carbocíclica aromática, bicíclica, parcialmente saturada,
opcionalmente sustituida en la cual se fusionan entre sí un grupo
fenilo y un grupo cicloalquilo de C_{5-7} o
cicloalquenilo de C_{5-7} para formar una
estructura cíclica, tal como tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo.
El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo formador de
estructura en puente.
"Arilalquenilo" significa un grupo
aril-alquenil- en el cual el arilo y el alquenilo
son como se describieron previamente. Los ejemplos de grupos
arilalquenilo incluyen fenilalilo. El grupo puede ser un grupo
terminal o un grupo formador de estructura en puente.
"Arilalquilo" significa un grupo
aril-alquil- en el cual las porciones arilo y
alquilo son como se describieron previamente. Los grupos
arilalquilo preferidos contienen una porción alquilo de
C_{1-5}. Los ejemplos de grupos arilalquilo
incluyen bencilo, fenetilo y naftelenmetilo. El grupo puede ser un
grupo terminal o un grupo formador de estructura en puente.
"Heteroarilo" ya sea solo o como parte de
un grupo se refiere a grupos que contienen un anillo aromático (de
preferencia un anillo aromático de 5 o 6 miembros) que tiene uno o
más heteroátomos como átomos de anillo en el anillo aromático
siendo átomos de carbono el resto de los átomos del anillo. Los
heteroátomos apropiados incluyen nitrógeno, oxígeno y azufre. Los
ejemplos de heteroarilo incluyen tiofeno, benzotiofeno, benzofurano,
bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzisotiazol,
nafto[2,3-b]tiofeno, furano,
isoindolizina, xantoleno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol,
piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indol, isoindol,
1H-indazol, purina, quinolina, isoquinolina,
ftalazina, naftiridina, quinoxalina, cinolina, carbazol,
fenantridina, acridina, fenazina, tiazol, isotiazol, fenotiazina,
oxazol, iso-oxazol, furazano, fenoxazina, 2-, 3- o
4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5-, u
8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, o
5-isoquinolinilo, 1-, 2-, o
3-indolilo, y 2-, o 3-tienilo. El
grupo puede ser un grupo terminal o un grupo formador de estructura
en puente.
"Heteroarilalquilo" significa un grupo
heteroaril-alquilo en el cual las porciones
heteroarilo y alquilo son como se describieron previamente. Los
grupos heteroarilalquilo preferidos contienen una porción alquilo
inferior. Los ejemplos de grupos heteroarilalquilo incluyen
piridilmetilo. El grupo puede ser un grupo terminal o un grupo
formador de estructura en puente.
"Alquilo inferior" como un grupo significa,
a menos que se especifique de otra manera, un grupo hidrocarburo
alifático el cual puede ser recto o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono en la cadena, más preferido 1 a 4 carbonos tal
como metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo)
o butilo (n-butilo, isobutilo o
ter-butilo). El grupo puede ser un grupo terminal o
un grupo formador de estructura en puente.
Se entiende que en la familia de compuestos de
la fórmula (I) están incluidas formas isoméricas incluyendo
diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros, e isómeros geométricos
en isómero de configuración "E" o "Z" o una mezcla de
isómeros E y Z. También se entiende que algunas formas isoméricas
tales como diastereómeros, enantiómeros, e isómeros geométricos
pueden ser separados por los expertos en la técnica mediante métodos
físicos y/o químicos.
Algunos de los compuestos de las realizaciones
descritas pueden existir como estereoisómeros individuales,
racematos, y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Se
pretende que todos de dichos estereoisómeros individuales,
racematos y mezclas de los mismos estén dentro del alcance de la
materia descrita y reivindicada.
De manera adicional, se pretende que la fórmula
(I) cubra, en donde sea aplicable, las formas solvatadas así como
las no solvatadas de los compuestos. Por lo tanto, cada fórmula
incluye compuestos que tienen la estructura indicada, incluyendo
las formas hidratadas así como las no hidratadas.
Además de los compuestos de la fórmula (I), los
compuestos de las diversas realizaciones incluyen sales,
profármacos, N-óxidos y metabolitos activos farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos, y sales farmacéuticamente
aceptables de dichos metabolitos.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales que retienen la actividad
biológica deseada de los compuestos antes identificados, e incluyen
sales ácidas de adición y sales básicas de adición farmacéuticamente
aceptables. Las sales ácidas de adición farmacéuticamente
aceptables apropiadas de los compuestos de la fórmula (I) se pueden
preparar a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido
orgánico. Los ejemplos de dichos ácidos inorgánicos son ácido
clorhídrico, sulfúrico, y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados
se pueden seleccionar a partir de las clases alifática,
cicloalifática, aromática, heterocíclica carboxílica y sulfónica de
ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son los ácidos fórmico,
acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico,
málico, tartárico, cítrico, fumárico, maleico, alquilsulfónico,
arilsulfónico. Las sales básicas de adición farmacéuticamente
aceptables apropiadas de los compuestos de la fórmula (I) incluyen
sales metálicas elaboradas a partir de litio, sodio, potasio,
magnesio, calcio, aluminio, y zinc, y sales orgánicas elaboradas a
partir de bases orgánicas tales como colina, dietanolamina,
morfolina. Otros ejemplos de sales orgánicas son: sales de amonio,
sales cuaternarias tales como la sal de tetrametilamonio; sales de
adición de aminoácido tales como las sales con glicina y arginina.
La información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables
se puede encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19ª
Edición, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995. En el caso de
agentes que sean sólidos, los expertos en la técnica entenderán que
los compuestos, agentes y sales de la invención pueden existir en
formas cristalinas o polimórficas diferentes, de las cuales se
pretende que todas estén dentro del alcance de la presente invención
y de las fórmulas especificadas.
\newpage
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" o "cantidad efectiva" es una cantidad suficiente
para efectuar los resultados clínicos benéficos o deseados. Se
puede administrar una cantidad efectiva en una o más
administraciones. Una cantidad efectiva es típicamente suficiente
para aliviar, mejorar, estabilizar, revertir, desacelerar o
retrasar el avance del estado patológico.
El término "cadena normal" se refiere a la
cadena directa que une los dos extremos de una porción enlazadora.
Con referencia a los compuestos de la presente invención, un grupo
alcoxialquilo es un grupo heteroalquilo que contiene un heteroátomo
en la cadena normal (en este caso un átomo de oxígeno). Un grupo
amida también es un grupo heteroalquilo pero éste no contiene un
átomo de oxígeno en la cadena normal (éste tiene un átomo de
nitrógeno en la cadena normal).
Se pretende que el término "equivalente
funcional" incluya las variantes de las especies de proteína
cinasas específicas descritas en la presente invención. Se
entenderá que las cinasas pueden tener isoformas, de manera que
aunque la estructura primaria, secundaria, terciaria o cuaternaria
de una isoforma de cinasa dada sea diferente de la cinasa
prototípica, la molécula mantiene actividad biológica como una
proteína cinasa. Las isoformas pueden surgir a partir de la
variación alélica normal dentro de una población e incluyen
mutaciones tales como sustitución, deleción, adición, truncamiento,
o duplicación de aminoácido. También se incluyen dentro del término
"equivalente funcional" las variantes generadas a nivel de
transcripción. Muchas cinasas (incluyendo JAK2 y CDK2) tienen
isoformas que surgen de la variación en la transcripción. También se
sabe que FLT3 tiene una isoforma que es el resultado del salto de
exón (exon-skipping). Otros equivalentes funcionales
incluyen cinasas que tienen modificación alterada posterior a la
traducción tal como glucosilación.
Los compuestos específicos de la invención
incluyen los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención tienen la
capacidad de inhibir la actividad de algunas proteínas cinasas. La
capacidad para inhibir la actividad de cinasa puede ser el resultado
de los compuestos de la invención que actúan directa y
exclusivamente sobre la molécula de cinasa para inhibir la actividad
biológica. Sin embargo, se entiende que los compuestos también
pueden actuar por lo menos parcialmente sobre cofactores de la
cinasa en cuestión que están implicados en el proceso de
fosforilación. Por ejemplo, en casos en los que la cinasa es
dependiente de ciclina, un cofactor tal como ciclina A está
implicado en la transferencia de fosfato a partir del ATP (también
considerado como un factor por sí mismo) a la molécula de substrato.
Otros cofactores de cinasa incluyen especies iónicas (tales como
zinc y calcio), lípidos (tales como fosfatidilserina), y
diacilgliceroles.
Los compuestos pueden tener actividad contra una
amplia gama de proteína cinasas. Una familia apropiada de proteína
cinasas son las proteínas cinasas dependientes de ciclina. Un
ejemplo de las cinasas dependientes de ciclina son las CMCG cinasas
del Grupo I. Los ejemplos de CMCG cinasas del Grupo I incluyen
CDC2Hs, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK9, PCTAIRE1, PCTAIRE2,
PCTAIRE3, CAK/MO15, Dm2, Dm2c, Ddcdc2, DdPRK, LmmCRK1, PfC2R,
EhC2R, CfCdc2R, cdc2+, CDC28, PHO85, KIN28, FpCdc2, MsCdc2B, y OsC2R
o un equivalente funcional de las mismas. Una CMCG cinasa del Grupo
I de interés particular es CDK2.
Otra familia de proteína cinasas son las
proteína tirosina cinasas. Un ejemplo de proteína tirosina cinasas
es una proteína tirosina cinasa del grupo VII. Los ejemplos de
proteína tirosina cinasa del Grupo VII incluyen TYK2, JAK1, JAK2 y
HOP. Una proteína cinasa de interés particular es la proteína
tirosina cinasa del grupo VII JAK2. La proteína cinasa JAK2 puede
incluir una mutación clonal adquirida, única, recurrente. Como se
indicó previamente, esta mutación se observa en una mayoría de
pacientes con policitemia vera (PV) y en una proporción
significativa de pacientes con otros trastornos
mielo-proliferativos, incluyendo, trombocitemia
esencial (ET) y mielofibrosis idiopática crónica (IMF). Una mutación
típica es una sustitución de valina a fenilalanina en la posición
617 (V617F). La incidencia de esta mutación en pacientes con PV es
muy alta (alrededor de 78% de los pacientes).
Otro ejemplo de proteína tirosina cinasas son
las proteína tirosina cinasas del grupo XIV. Los ejemplos de la
proteína tirosina cinasa del Grupo XIV incluyen
PDGFR-b, PDGFR- a, CSF1R, c-kit,
Flk2, FLT1, FLT2, FLT3 y FLT4. Una proteína tirosina cinasa del
Grupo XIV de interés particular es FLT3. La cinasa FLT3 puede
incluir una mutación. Existe evidencia experimental y clínica
sustancial para apoyar la hipótesis de que las mutaciones de FLT3
son importantes en el inicio o mantenimiento de AML en algunos
pacientes. Las mutaciones activadoras de FLT3 dan como resultado la
activación constitutiva de la actividad de tirosina cinasa de FLT3 y
pueden transformar las células hematopoyéticas dependientes del
factor como queda demostrado por la conversión al crecimiento
independiente del factor y la formación de tumores en ratones
inmunodeficientes. Además, la transducción retroviral de médula
ósea primaria de múrido con un ADNc de ITD (duplicación interna en
tándem) de FLT3 obtenido de paciente con AML da como resultado un
síndrome mieloproliferativo letal. Asimismo, la transducción
retroviral de médula ósea obtenida a partir de ratones transgénicos
de leucemia promielocítica/receptor de ácido retinóico
(PML-RAR) con ITD de FLT3 da como resultado un
incremento marcado en la incidencia de leucemia tipo
progranulocítica aguda (APL) en dichos ratones cuando se comparan
con ratones que reciben un transplante de médula ósea de
transducción simulada. Los solicitantes han demostrado que los
inhibidores de cinasa descritos en la presente invención pueden
inhibir a FLT3 que incluya una ITD en casos en los que exista una
duplicación de los aminoácidos VDFREYEYDH en la posición de
aminoácido 592-601. En una realización incluso más
específica del método la FLT3 incluye una duplicación interna en
tándem. En una realización incluso más específica la duplicación
interna en tándem es una duplicación de los aminoácidos VDFREYEYDH
en la posición 592-601.
La inhibición de la proteína cinasa se puede
efectuar en cualquiera de un número de modos bien conocidos en la
técnica. Por ejemplo, si se desea la inhibición de la proteína
cinasa in vitro, se puede agregar una cantidad apropiada del
compuesto de la invención a una solución que contenga la cinasa. En
circunstancias en las que se desea inhibir la actividad de la
cinasa en un mamífero, la inhibición de la cinasa típicamente
implica administrar el compuesto a un mamífero que contiene la
cinasa.
Por consiguiente, los compuestos de la invención
pueden encontrar un número múltiple de aplicaciones en las cuales
se puede utilizar su capacidad para inhibir proteína cinasas del
tipo antes mencionado. Por ejemplo, los compuestos se pueden
utilizar para inhibir proteína cinasas. Los compuestos también se
pueden utilizar para tratar o prevenir una afección en un mamífero
en el cual la inhibición de una proteína cinasa y/o cofactor de la
misma previene, inhibe o mejora una patología o sintomatología de la
afección.
Los ejemplos de afecciones que se pueden tratar
mediante inhibición de proteína cinasas incluyen cáncer de
próstata, retinoblastoma, neoplasma maligno de tejido mamario, tumor
maligno de colon, hiperplasia del endometrio, osteosarcoma,
carcinoma de célula escamosa, cáncer pulmonar de célula no pequeña,
melanoma, carcinoma de célula hepática, neoplasma maligno del
páncreas, leucemia mieloide, carcinoma cervical, tumor fibroide,
adenocarcinoma del colon, leucemia de célula T, glioma,
glioblastoma, oligodendroglioma, linfoma, cáncer de ovario,
restenosis, astrocitoma, neoplasmas de la vejiga, neoplasmas
musculoesqueléticos y Enfermedad de Alzheimer.
Otras afecciones que se pueden tratar mediante
inhibición de proteína cinasas incluyen afecciones tales como
trastornos mieloproliferativos (mielofibrosis idiopática crónica,
policitemia vera, trombocitopenia esencial, leucemia mieloide
crónica), metaplasia mieloide, leucemia mielomonocítica crónica,
leucemia linfocítica aguda, leucemia aguda de eritroblasto,
enfermedad de Hodgkin, linfoma de célula B, leucemia de célula T
aguda, carcinoma de tejido mamario, cáncer de ovario, carcinoma de
colon, cáncer de próstata, melanoma, síndromes mielodisplásicos,
queloides, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia, trombosis,
hipertrofia cardiaca, hipertensión pulmonar, y degeneración de la
retina.
Otras afecciones que se pueden tratar mediante
inhibición de proteína cinasas incluyen leucemia mieloide aguda,
leucemia aguda de promielocito, leucemia linfocítica aguda,
síndromes mielodisplásicos, leucocitosis, leucemia mielomonocítica
juvenil, leucemia de célula B aguda, leucemia mieloide crónica,
leucemia de célula T aguda, trastornos
mielo-proliferativos, y leucemia mielomonocítica
crónica.
Los compuestos de la invención también se pueden
utilizar en la preparación de un medicamento para tratar una
afección en un animal en el cual la inhibición de una proteína
cinasa puede prevenir, inhibir o mejorar la patología o
sintomatología de la afección. Los compuestos de la invención
también se pueden utilizar en la preparación de un medicamento para
el tratamiento o prevención de un trastorno relacionado con
cinasa.
Un ejemplo de un trastorno relacionado con
cinasa es un trastorno proliferativo. En una realización específica
el trastorno proliferativo se elige a partir del grupo que consiste
en trastornos mielo-proliferativos (mielofibrosis
idiopática crónica, policitemia vera, trombocitopenia esencial,
leucemia mieloide crónica), metaplasia mieloide, leucemia
mielomonocítica crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia
mielomonocítica juvenil, leucemia promielocítica aguda, leucemia
linfocítica aguda, leucemia aguda de eritroblasto, leucemia de
célula B aguda, leucocitosis, enfermedad de Hodgkin, linfoma de
célula B, leucemia de célula T aguda, carcinoma de tejido mamario,
cáncer de ovario, carcinoma de colon, cáncer de próstata, melanoma,
síndromes mielodisplásicos, queloides, retinoblastoma, neoplasma
maligno de tejido mamario, tumor maligno de colon, hiperplasia del
endometrio, osteosarcoma, carcinoma de célula escamosa, cáncer
pulmonar de célula no pequeña, melanoma, carcinoma de célula
hepática, neoplasma maligno del páncreas, leucemia mieloide,
carcinoma cervical, tumor fibroide, adenocarcinoma del colon,
glioma, glioblastoma, oligodendroglioma, linfoma, cáncer de ovario,
restenosis, astrocitoma, neoplasmas de la vejiga, y neoplasmas
musculoesqueléticos.
Un ejemplo de un trastorno proliferativo es
cáncer. El cáncer puede ser un tumor sólido. El tumor sólido puede
ser un tumor presente en o metastatizado a partir de un órgano o
tejido que se selecciona a partir del grupo que consiste en mama,
ovario, colon, próstata, endometrio, hueso, piel, pulmón, hígado,
páncreas, cuello uterino, cerebro, tejido neural, tejido linfático,
vaso sanguíneo, vejiga y músculo.
Otro ejemplo de un cáncer es un cáncer
hematológico. Los ejemplos de cánceres hematológicos incluyen
leucemia mieloide aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia
linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucocitosis, leucemia
mielomonocítica juvenil, leucemia de célula B aguda, leucemia
mieloide crónica, leucemia de célula T aguda, leucemia
mielomonocítica crónica, metaplasia mieloide, leucemia
mielomonocítica crónica, leucemia aguda de eritroblasto, enfermedad
de Hodgkin, y linfoma de célula B.
Otro trastorno relacionado con cinasa es un
trastorno cardiovascular. Los ejemplos de trastorno cardiovascular
incluyen insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia, trombosis,
hipertrofia cardiaca y restenosis.
Otro trastorno relacionado con cinasa es un
trastorno neurodegenerativo. El trastorno neurodegenerativo puede
ser enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos descritos tienen la capacidad de
ser utilizados en el tratamiento de trastornos proliferativos. Un
ejemplo de dicho trastorno es cáncer.
La administración de compuestos dentro de la
fórmula (I) a humanos puede ser mediante cualquiera de los modos
aceptados para administración entérica tal como oral o rectal, o
mediante administración parenteral tal como las vías de
administración subcutánea, intramuscular, intravenosa e
intradérmica. La inyección puede ser bolo o a través de infusión
constante o intermitente. El compuesto activo típicamente está
incluido en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y
en una cantidad suficiente para suministrar al paciente una dosis
terapéuticamente efectiva. En varias realizaciones, el compuesto
inhibidor puede ser selectivamente tóxico o más tóxico hacia
células que proliferan rápidamente, por ejemplo tumores cancerosos,
que hacia las células normales.
Tal como se utiliza en la presente invención, el
término "cáncer" es un término general que pretende abarcar el
vasto número de afecciones que están caracterizadas por el
crecimiento anormal, no controlado de las células.
Se anticipa que los compuestos de la invención
pueden ser útiles para tratar varios cánceres incluyendo, pero sin
limitarse a, cánceres de tejido óseo incluyendo sarcoma de Ewing,
osteosarcoma, condrosarcoma y similares, tumores de cerebro y de
SNC incluyendo neuroma acústico, neuroblastomas, glioma y otros
tumores de cerebro, tumores de la médula espinal, cánceres de
tejido mamario, cánceres colorrectales, adenocarcinomas
colorrectales avanzados, cánceres endocrinos incluyendo carcinoma
adrenocortical, cáncer pancreático, cáncer de la pituitaria, cáncer
de la tiroides, cáncer de la paratiroides, cáncer del timo,
neoplasma endocrino múltiple, cánceres gastrointestinales
incluyendo cáncer de estómago, cáncer de esófago, cáncer de
intestino delgado, cáncer de hígado, cáncer de ducto biliar
hepático adicional, tumor carcinoide gastrointestinal, cáncer de
vesícula biliar, cánceres genitourinarios incluyendo cáncer de
testículo, cáncer del pene, cáncer de próstata, cánceres
ginecológicos incluyendo cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer
vaginal, cáncer de útero/endometrio, cáncer de la vulva, cáncer
trofoblástico gestacional, cáncer de las trompas de Falopio, sarcoma
uterino, cánceres de cabeza y cuello incluyendo cáncer de la
cavidad oral, cáncer de los labios, cáncer de glándula salival,
cáncer de laringe, cáncer de hipofaringe, cáncer de ortofaringe,
cáncer nasal, cáncer paranasal, cáncer nasofaríngeo, leucemias
incluyendo leucemia infantil, leucemia linfocítica aguda, leucemia
mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide
crónica, leucemia de célula pilosa, leucemia promielocítica aguda,
leucemia de célula plasmática, mielomas, trastornos hematológicos
incluyendo síndromes mielodisplásicos, trastornos
mielo-proliferativos, anemia aplásica, anemia de
Fanconi, macroglobulinemia de Waldenstroms, cánceres de pulmón
incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer pulmonar de
célula no pequeña, linfomas incluyendo enfermedad de Hodgkin,
linfoma de tipo no Hodgkin, linfoma de célula T cutáneo, linfoma de
célula T periférico, linfoma de célula B, linfoma de Burkitt,
linfoma relacionado con SIDA, cánceres oculares incluyendo
retinoblastoma, melanoma intraocular, cánceres de la piel
incluyendo melanoma, cáncer de la piel de tipo no melanoma, cáncer
de célula de Merkel, sarcomas de tejido blando tal como sarcoma de
tejido blando infantil, sarcoma de tejido blando de adulto, sarcoma
de Kaposi, cánceres de sistema urinario incluyendo cáncer de riñón,
tumor de Wilms, cáncer de vejiga, cáncer de uretra, y cáncer de
célula de transición. Los ejemplos de cánceres que pueden ser
tratados utilizando los compuestos de esta invención incluyen
cáncer hematológico tal como trastornos
mielo-proliferativos (mielofibrosis idiopática,
policitemia vera, trombocitopenia esencial, leucemia mieloide
crónica), metaplasia mieloide, leucemia mielomonocítica crónica,
leucemia linfocítica aguda, leucemia aguda de eritroblasto,
enfermedad de Hodgkin y de tipo no Hodgkin, linfoma de célula B,
leucemia de célula T aguda, síndromes mielodisplásicos, trastorno
de célula plasmática, leucemia de célula pilosa, sarcoma de Kaposi,
linfoma; cáncer ginecológico tal como carcinoma de tejido mamario,
cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de la vagina y la vulva,
hiperplasia del endometrio; cáncer del tracto gastrointestinal tal
como carcinoma colorrectal, pólipos, cáncer de hígado, cáncer
gástrico, cáncer pancreático, cáncer de vesícula biliar; cáncer del
tracto urinario tal como cáncer de próstata, cáncer de riñón y
renal; cáncer de la vejiga urinaria, cáncer de uretra, cáncer del
pene; cáncer de la piel tal como melanoma; tumor cerebral tal como
glioblastoma, neuroblastoma, astrocitoma, ependinoma, gliomas del
tallo cerebral, meduloblastoma, menigiomas, astrocitoma,
oligodendroglioma; cáncer de cabeza y cuello tal como carcinoma
nasofaríngeo, carcinoma laríngeo; cáncer del tracto respiratorio tal
como carcinoma de pulmón (cáncer pulmonar de célula no pequeña y de
célula pequeña), mesotelioma; enfermedad ocular tal como
retinoblastoma; enfermedades músculo-esqueléticas
tales como osteosarcoma, neoplasma musculoesquelético; carcinoma de
célula escamosa y tumor fibroide.
Los ejemplos de cánceres que pueden ser tratados
utilizando los compuestos de esta invención incluyen pero no se
limitan a, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer
colorrectal, cáncer de colon, cáncer gástrico, neuroblastoma,
retinoblastoma, cáncer de ovario, cáncer pancreático, leucemia,
linfoma, cáncer de próstata y cáncer de pulmón.
Los ejemplos de cánceres que pueden ser tratados
utilizando los compuestos de esta invención son cáncer de colon,
cáncer colorrectal, cáncer pancreático y cáncer cervical.
Ejemplos incluso adicionales de cánceres que
pueden ser tratados utilizando los compuestos de las presentes
invenciones incluyen pero no se limitan a, linfoma de célula B (por
ejemplo linfoma de Burkitt), leucemias (por ejemplo leucemia
promielocítica aguda, eritroleucemia), linfoma de célula T cutáneo
(CTCL) y linfoma de célula T periférico.
Ejemplos incluso adicionales de cánceres que
pueden ser tratados utilizando los compuestos de la presente
invención incluyen tumores sólidos y enfermedades hematológicas
malignas.
Se anticipa que, debido a su inhibición de JAK2,
los compuestos de la invención también pueden ser útiles para
tratar varios trastornos mielo-proliferativos los
cuales pueden incluir policitemia vera, trombocitemia esencial y
mielofibrosis idiopática.
Cuando se utilizan los compuestos de la
invención, éstos se pueden administrar en cualquier forma o modo que
haga que el compuesto sea biodisponible. El experto en la técnica
de preparar formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y
modo de administración apropiados dependiendo de las características
particulares del compuesto seleccionado, la afección a ser tratada,
la etapa de la afección a ser tratada y otras circunstancias
relevantes. Para mayor información se pide al lector que consulte la
referencia Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19ª edición, Mack
Publishing Co, (1995).
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar solos o en forma de una composición farmacéutica
en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención, aunque
efectivos por sí mismos, típicamente se formulan y administran en
forma de sus sales farmacéuticamente aceptables debido a que estas
formas típicamente son más estables, cristalizan más fácilmente y
tienen solubilidad incrementada.
Sin embargo, los compuestos típicamente se
utilizan en forma de composiciones farmacéuticas las cuales se
formulan en función del modo de administración deseado. Por lo
tanto, en una realización adicional la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto de
la fórmula (I) y un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable. Las composiciones se preparan en modos
bien conocidos en la técnica.
La invención, en otras realizaciones,
proporciona un paquete o estuche farmacéutico que comprende uno o
más contenedores llenos con uno o más de los ingredientes de las
composiciones farmacéuticas de la invención. En dicho paquete o
estuche se puede encontrar un contenedor que tenga una dosis
unitaria del o los agentes. Los estuches pueden incluir una
composición que comprenda un agente efectivo ya sea como
concentrados (incluyendo composiciones liofilizadas), las cuales se
pueden diluir posteriormente antes del uso o éstas se pueden
proporcionar a la concentración de uso, en donde los frascos pueden
incluir una o más dosis. De manera conveniente, en los estuches, se
pueden proporcionar dosis individuales en frascos estériles de modo
tal que el médico pueda emplear los frascos directamente, en donde
los frascos pueden tener la cantidad y concentración deseadas del o
los agentes. A dicho(s) contenedor(es) pueden estar
asociados varios materiales impresos tales como instrucciones para
uso, o un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental
que regule la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos o
biológicos, cuyo aviso refleje la aprobación por parte de la agencia
de la fabricación, uso o venta para administración en humanos.
Los compuestos de la invención se pueden
utilizar o administrar en combinación con uno o más fármacos
adicionales que incluyen fármacos anti-cáncer y/o
procedimientos (por ejemplo cirugía, radioterapia) para el
tratamiento del trastorno/enfermedades mencionadas. Los componentes
se pueden administrar en la misma formulación o en formulaciones
separadas. Si se administran en formulaciones separadas, los
compuestos de la invención se pueden administrar en forma
secuencial o simultáneamente con el otro o los otros fármacos.
Además de que se pueden administrar en
combinación con uno o más fármacos adicionales que incluyen fármacos
anti-cáncer, los compuestos de la invención se
pueden utilizar en una terapia de combinación. Cuando esto sucede,
los compuestos típicamente se administran en combinación uno con el
otro. Por lo tanto, se puede administrar uno o más de los
compuestos de la invención ya sea simultáneamente (como un preparado
combinado) o en forma secuencial con el fin de lograr un efecto
deseado. Esto es especialmente deseable en casos en los que el
perfil terapéutico de cada compuesto es diferente, de modo tal que
el efecto combinado de los dos fármacos proporciona un resultado
terapéutico mejorado.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención para inyección parenteral comprenden soluciones acusas o
no acuosas estériles, dispersiones, suspensiones o emulsiones
farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles que se
pueden reconstituir como soluciones o dispersiones inyectables
estériles justo antes de ser utilizados. Los ejemplos de vehículos,
diluyentes, solventes o portadores acuosos y no acuosos apropiados
incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol,
propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas
apropiadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de
oliva), y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo.
La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso
de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el
mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de
dispersiones, y mediante el uso de agentes tensoactivos.
Estas composiciones también pueden contener
coadyuvantes tales como agentes conservadores, agentes humectantes,
agentes emulsificantes, y agentes dispersantes. La prevención de la
acción de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión
de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo,
parabeno, clorobutanol, ácido fenol-sórbico, y
similares. También podría ser deseable incluir agentes para
isotonicidad tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares. La
absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede
producir mediante la inclusión de agentes que retrasen la absorción
tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
Si se desea, y para una distribución más
efectiva, los compuestos se pueden incorporar en sistemas de
suministro de liberación lenta o dirigida tales como matrices
poliméricas, liposomas, y microesferas.
Las formulaciones inyectables se pueden
esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro
que retenga bacterias, o mediante incorporación de agentes
esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se
puedan disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable
estéril justo antes de ser utilizadas.
Las formas de dosificación sólidas para
administración por vía oral incluyen cápsulas, comprimidos,
píldoras, polvos, y gránulos. En dichas formas de dosificación
sólidas, el compuesto activo está mezclado por lo menos con un
excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable tal como
citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) materiales de relleno o
extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa,
manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo,
carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona,
sacarosa, y goma acacia, c) humectantes tales como glicerol, d)
agentes desintegrantes tales como agar-agar,
carbonato de calcio, almidón de patata o mandioca, ácido algínico,
algunos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de
disolución tales como parafina, f) aceleradores de absorción tales
como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales
como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h)
absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes
tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio,
polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los
mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos, y píldoras, la forma
de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores.
También se pueden utilizar composiciones sólidas
de un tipo similar como materiales de relleno en cápsulas de
gelatina duras y blandas utilizando excipientes tales como lactosa o
azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular
y similares.
Las formas de dosificación sólidas en
comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos se pueden
preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos
entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de
formulación farmacéutica. Estas pueden contener opcionalmente
agentes opacantes y también pueden ser de una composición tal que
éstas liberen el o los ingredientes activos solamente, o en forma
preferente, en una cierta parte del tracto intestinal,
opcionalmente, en una manera retardada. Los ejemplos de
composiciones para incrustación que se pueden utilizar incluyen
sustancias poliméricas y ceras.
Si se desea, y para una distribución más
efectiva, los compuestos se pueden incorporar en sistemas de
suministro de liberación lenta o dirigida tales como matrices
poliméricas, liposomas, y microesferas.
Los compuestos activos también pueden estar en
forma micro-encapsulada, si fuera apropiado, con uno
o más de los excipientes antes mencionados.
Las formas de dosificación líquidas para
administración por vía oral incluyen emulsiones, soluciones,
suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables.
Además de los compuestos activos, las formas de dosificación
líquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados comúnmente en
la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes
para solubilización y emulsificantes tales como alcohol etílico,
alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en
particular, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen,
oliva, ricino, y ajonjolí), glicerol, alcohol
tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso
de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las
composiciones orales pueden también incluir coadyuvantes tales como
agentes humectantes, agentes emulsificantes y para suspensión,
agentes edulcorantes, saborizantes y esencias.
Las suspensiones, además de los compuestos
activos, pueden contener agentes para suspensión como, por ejemplo,
alcoholes isoestearílicos etoxilados,
polioxietilen-sorbitol y ésteres de sorbitán,
celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita,
agar-agar, y goma tragacanto, y mezclas de los
mismos.
Las composiciones para administración por vía
rectal o vaginal de preferencia son supositorios que se pueden
preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes
o vehículos no irritantes apropiados tales como manteca de cacao,
polietilenglicol o una cera para supositorios, los cuales son
sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura
corporal y por lo tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal
y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación para administración
por vía tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos,
parches, aspersiones, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se
mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente
aceptable y cualesquiera conservadores, amortiguadores, o
propelentes necesarios que pudieran ser requeridos.
La cantidad del compuesto administrado de
preferencia puede tratar y reducir o aliviar la afección. El médico
encargado puede determinar fácilmente una cantidad terapéuticamente
efectiva mediante el uso de técnicas convencionales y mediante
observación de los resultados obtenidos bajo circunstancias
análogas. Para determinar la cantidad terapéuticamente efectiva se
debe considerar un número de factores incluyendo, pero sin limitarse
a, la especie del animal, su tamaño, edad y salud general, la
afección específica implicada, la gravedad de la afección, la
respuesta del paciente al tratamiento, el compuesto particular
administrado, el modo de administración, la biodisponibilidad del
preparado administrado, el régimen de dosificación seleccionado, el
uso de otros medicamentos y otras circunstancias relevantes.
Una dosis preferida está en el intervalo de 0.01
hasta 300 mg aproximadamente por kilogramo de peso corporal por
día. Una dosis más preferida está en el intervalo de 0.1 a 100 mg
por kilogramo de peso corporal por día, más preferido de 0.2 a 80
mg por kilogramo de peso corporal por día, incluso más preferido 0.2
a 50 mg por kilogramo de peso corporal por día. Una dosis apropiada
se puede administrar en sub-dosis múltiples por
día.
Como se discutió anteriormente, los compuestos
de las realizaciones pueden ser útiles para tratar enfermedades
proliferativas. Los ejemplos de dichas enfermedades o afecciones
proliferativas de célula incluyen cáncer (incluyendo cualesquiera
metástasis), psoriasis, y trastornos proliferativos de célula de
músculo liso tal como restenosis. Los compuestos de la invención
pueden ser particularmente útiles para tratar tumores tales como
cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de ovario,
cáncer de próstata, cáncer de cabeza y/o cuello, o cáncer renal,
gástrico, pancreático y cáncer de cerebro así como enfermedades
hematológicas malignas tales como linfoma y leucemias. Además, los
compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar una
enfermedad proliferativa que sea refractaria al tratamiento con
otros fármacos anti-cáncer; y para tratar
afecciones hiperproliferativas tales como leucemias, psoriasis y
restenosis. En otras realizaciones, los compuestos de esta
invención se pueden utilizar para tratar afecciones
pre-cancerosas o hiperplasia incluyendo poliposis
adenomatosa de familia, pólipos adenomatosos de colon, displasia
mieloide, displasia del endometrio, hiperplasia del endometrio con
atipia, displasia cervical, neoplasia
intra-epitelial vaginal, hiperplasia prostática
benigna, papilomas de la laringe, queratosis actínica y solar,
queratosis seborréica y queratoacantoma.
Como se discutió anteriormente la invención
proporciona un método de síntesis de un compuesto de la fórmula
(I), el método incluye los pasos de:
(a) proporcionar un compuesto de la fórmula
en la cual R^{1}, R^{2},
R^{a}, R^{b}, Z^{2}, Ar^{1}, Ar^{2}, X^{1} y X^{2}
son como se definieron
anteriormente;
(b) someter el compuesto a metátesis de cierre
de anillo;
(c) opcionalmente hacer reaccionar el doble
enlace formado de esta manera para formar un grupo cicloalquilo.
Los métodos de la invención implican ciclización
de un compuesto de dieno de la fórmula descrita anteriormente el
cual se puede producir utilizando procedimientos bien conocidos en
la técnica o utilizando los descritos más adelante. La elección
exacta del método utilizado para producir el dieno para ciclización
dependerá del dieno seleccionado y los métodos de síntesis de los
dienos están dentro de la habilidad del experto en la técnica. El
compuesto se puede hacer reaccionar en su forma libre, aunque es
típico que éste primero se convierta en una sal ácida apropiada.
Las sales ácidas son bien conocidas tal como se discutió
anteriormente con la sal clorhidrato y la sal de ácido
trifluoroacético que se han encontrado particularmente
apropiadas.
Una vez que se proporciona el dieno de una
fórmula apropiada como se discutió anteriormente, éste después se
somete a metátesis de cierre de anillo utilizando afecciones
estándar. Se sabe que un número de catalizadores son apropiados
para metátesis de cierre de anillo incluyendo un número de
catalizadores basados en rutenio. Los catalizadores basados en
rutenio apropiados incluyen catalizadores basados en rutenio bien
conocidos utilizados en reacciones de metátesis de olefinas, tales
como el catalizador de Grubb (primera y segunda generación),
catalizador de Hoveyda (primera y segunda generación) y el
catalizador de Nolan. En cada caso, podría ser necesario efectuar
ajustes apropiados a las condiciones de reacción para permitir que
ocurra el cierre de anillo. En una realización específica el
catalizador es catalizador de segunda generación de Grubb.
Los catalizadores basados en rutenio útiles para
el paso de ciclización por metátesis, como se discutió anteriormente
son todos catalizadores conocidos que se pueden obtener utilizando
técnicas de síntesis conocidas. Por ejemplo, véase las siguientes
referencias para ejemplos de catalizadores basados en rutenio
apropiados:
Organometallics 2002, 21, 671; 1999, 18, 5416; y
1998, 17, 2758;
J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6543; 1999, 121,
791; 1999, 121, 2674; 2002, 124, 4954; 1998, 120, 2484; 1997, 119,
3887; 1996, 118, 100; y 1996, 118, 9606;
J. Org. Chem. 1998, 63, 9904; y 1999, 64,
7202;
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2685;
1995, 34, 2038; 2000, 39, 3012 y 2002, 41, 4038;
Patentes E.U.A Nos. 5,811,515; 6,306,987 B1; y
6,608,027 B1.
La proporción de dieno a catalizador puede
variar ampliamente como será evidente para el experto en la técnica.
Sin embargo, una proporción apropiada es de tal manera que la
relación sea de 100:1 a 1:1. Una relación particularmente apropiada
es de 20:1 a 2:1. Una relación más específica es de 20:1 a 10:1.
El paso de metátesis de cierre de anillo se
puede efectuar a través de un intervalo de temperaturas amplio en
el que el intervalo de temperaturas típicamente se elige tomando
como base el dieno que se está ciclizando, el tiempo de reacción, y
el catalizador elegido. En una realización la reacción se efectúa a
una temperatura de 20 a 200ºC. En otra realización la temperatura
es de 30 a 120ºC. En otra realización la temperatura está en el
intervalo de 30 a 50ºC. En una realización específica la temperatura
es 40ºC.
El paso de cierre de anillo se puede efectuar en
presencia de cualquier solvente no interferente apropiado que no
interfiera con la reacción. El experto en la técnica puede
seleccionar fácilmente solventes apropiados que no interfieran con
la reacción, sin embargo, los ejemplos de solventes apropiados
incluyen alcanos, tales como n-pentano,
n-hexano o n-heptano, hidrocarburos
aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos
clorados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano
o dicloroetano, solventes tipo éter, tales como tetrahidrofurano,
2-metil-tetrahidrofurano,
3-metil-tetrahidrofurano, éter
ciclopentil-metílico, éter
metil-ter-butílico, éter dimetílico,
dietílico o dioxano y alcohol metílico. Un ejemplo de un solvente
específico es diclorometano.
El paso de metátesis de cierre de anillo se
puede efectuar a través de una amplia gama de diluciones de dieno
en el solvente siendo típicamente la relación de dieno a diluyente
en el intervalo de 1:4000 en peso a 1:25 en peso. En otra
realización la relación es de 1:200 en peso a 1:50 en peso.
El paso de cicloalquilación se puede efectuar
utilizando cualquier agente para cicloalquilación bien conocido en
la técnica. Un ejemplo de un agente para cicloalquilación apropiado
es un agente para formación de ciclopropano (ciclopropanación). Los
ejemplos de agentes para formación de ciclopropano son bien
conocidos en la técnica e incluyen diazometano y carbenos. El uso
de dichos agentes es bien conocido y está dentro del alcance del
experto en la técnica el poder efectuar reacciones de este tipo.
Las reacciones de cicloalquilación típicamente
se efectúan en un solvente no interferente tal como acetonitrilo,
mezclas íntimas de acetato de etilo/hexano, acetato de etilo,
tetrahidrofurano, éter, tolueno, acetona, tetracloruro de carbono,
y diclorometano o mezclas de los mismos. Los expertos en la técnica
apreciarán que una amplia gama de solventes pueden de hecho ser
apropiados para ser utilizados en la ejecución de la reacción de la
invención. En cualquier caso específico se puede identificar un
solvente óptimo mediante ensayos y experimentación utilizando los
solventes anteriores y otros.
Los agentes de las diversas realizaciones se
pueden preparar utilizando las rutas de reacción y esquemas de
síntesis como se describe más adelante, empleando las técnicas
disponibles en el campo utilizando materiales de partida que se
puedan conseguir fácilmente. La preparación de compuestos
particulares de las realizaciones se describe con mayor detalle en
los siguientes ejemplos, pero el experto reconocerá que las
reacciones químicas descritas se pueden adaptar fácilmente para
preparar una cantidad de otros agentes de las diversas
realizaciones. Por ejemplo, se puede efectuar en forma
satisfactoria la síntesis de compuestos no ejemplificados mediante
modificaciones evidentes para los expertos en la técnica, por
ejemplo, protegiendo de manera apropiada los grupos interferentes,
cambiando a otros reactivos apropiados conocidos en la técnica, o
efectuando modificaciones rutinarias de las condiciones de
reacción. Una lista de grupos protectores apropiados en síntesis
orgánica se puede encontrar en T.W. Greene, Protective Groups in
Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, 1991. De
manera alternativa, se reconocerá que otras reacciones descritas en
la presente invención o conocidas en la técnica tienen
aplicabilidad para preparar otros compuestos de las diversas
realizaciones.
Los reactivos útiles para sintetizar los
compuestos se pueden obtener o preparar de conformidad con técnicas
conocidas en el campo.
En los ejemplos descritos más adelante, a menos
que se indique de otra manera, todas las temperaturas en la
siguiente descripción están en grados Celsius y todas las partes y
porcentajes están en peso, a menos que se indique de otra
manera.
Varios materiales de partida y otros reactivos
se adquieren a partir de proveedores comerciales, tales como
Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd., y se utilizan
sin purificación adicional, a menos que se indique lo contrario.
Tetrahidrofurano (THF) y N,N-dimetilformamida (DMF)
se adquieren a partir de Aldrich en botellas "SureSeal" y se
utilizan tal como se reciben. Todos los solventes se purifican
utilizando métodos estándar en la técnica, a menos que se indique
de otra manera.
Las reacciones indicadas más adelante se
efectúan bajo presión positiva de nitrógeno, argón o con un tubo
desecante, a temperatura ambiente (a menos que se indique de otra
manera), en solventes anhidros, y los matraces de reacción se
equipan con tapones de hule divididos (rubber septa) para la
introducción de substratos y reactivos mediante jeringa. El
material de vidrio se seca en horno y/o se seca con calor. La
cromatografía en capa fina analítica se efectúa en placas de vidrio
revestidas con gel de sílice 60 F 254 (E Merck (0.25 mm)) y se
eluyen con las proporciones adecuadas de solventes (v/v). Las
reacciones se analizan mediante CCF y se detienen según se juzgue
por el consumo del material de partida.
Las placas de CCF se visualizan mediante
absorción UV o con una aspersión del reactivo
p-anisaldehído o un reactivo de ácido
fosfomolíbdico (Aldrich Chemical, al 20% en peso en etanol) el cual
se activa con calor, o mediante tinción en una cámara de yodo. Los
tratamientos típicamente se efectúan doblando el volumen de
reacción con el solvente de reacción o solvente para extracción y
después se lava con las soluciones acuosas indicadas utilizando 25%
en volumen del volumen de extracción (a menos que se indique de otra
manera). Las soluciones de producto se secan con sulfato de sodio
anhidro antes de filtrar, y la evaporación de los solventes se
efectúa a presión reducida en un evaporador giratorio y se indica
como solventes eliminados al vacío. La cromatografía de
vaporización instantánea en columna [Still et al, J. Org.
Chem., 43, 2923 (1978)] se efectúa utilizando gel de sílice para
vaporización instantánea grado E de Merck (47-61 mm)
y una relación de gel de sílice:material crudo de aproximadamente
20:1 a 50:1, a menos que se indique de otra manera. La
hidrogenólisis se efectúa a la presión indicada o a presión
ambiental.
Los espectros de ^{1}H RMN se registran en un
instrumento Bruker que funciona a 400 MHz, y los espectros de
^{13}C-RMN se registran operando a 100 MHz. Los
espectros de RMN se obtienen como soluciones en CDCl_{3} (dado en
ppm), utilizando cloroformo como el patrón de referencia (7.27 ppm y
77.00 ppm) o CD_{3}OD (3.4 y 4.8 ppm y 49.3 ppm), o un patrón de
referencia interno de tetrametilsilano (0.00 ppm) cuando sea
apropiado. Otros solventes para RMN se utilizan según sea
necesario. Cuando se dan multiplicidades de los picos, se utilizan
las siguientes abreviaturas: s = singulete, d = doblete, t =
triplete, m = multiplete, br = ensanchado, dd = doblete de dobletes,
dt = doblete de tripletes. Las constantes de acoplamiento, cuando se
proporcionan, se indican en Hertzios.
Los espectros de masas se obtienen utilizando
LC/MS ya sea en ESI o APCI. Todos los puntos de fusión están sin
corregir.
Todos los productos finales tienen más del 90%
de pureza (mediante HPLC a longitudes de onda de 220 nm y 254
nm).
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar las
realizaciones descritas y no se deben considerar como limitaciones a
las mismas. Se pueden preparar compuestos adicionales, además de
aquellos descritos más adelante, utilizando el siguiente esquema de
reacción descrito o variaciones o modificaciones apropiadas del
mismo.
El esquema de reacción 1 es un esquema de
síntesis general que esboza los procedimientos para la fabricación
de compuestos de la invención de la fórmula general (viii) y (ix)
siendo compuestos de la invención en los cuales X^{1} es un grupo
heteroalquilo que contiene O ó NR^{8a} en la cadena normal,
X^{2} es un grupo heteroalquilo que contiene O ó NR^{8b} en la
cadena normal, y Ar^{1} y Ar^{2} son fenileno. Este
procedimiento general se puede modificar para producir otros
compuestos de la invención con valores diferentes para X^{1},
X^{2}, Ar^{1} y Ar^{2} mediante modificación apropiada de los
reactivos y materiales de partida utilizados. El experto en la
técnica puede efectuar fácilmente estos cambios. Los compuestos de
la formula (viii) se pueden hacer reaccionar con reactivos
apropiados para producir los análogos de ciclopropilo asociados de
la fórmula (ix).
Como se puede observar en el esquema de reacción
1 se trata una 2,4-dicloropirimidina (ia) sustituida
en forma apropiada bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki con
un ácido borónico de tipo (ii) funcionalizado de manera apropiada
para obtener compuestos de biarilo de tipo (iii), los cuales al ser
tratados con bromuros de alquenilo (iv) en presencia de una base
tal como Cs_{2}CO_{3} permiten obtener los compuestos del tipo
(v). Tanto el compuesto de la formula (iii) como el compuesto de la
formula (iv) se funcionalizan con grupos L y L^{1} apropiados
respectivamente para producir el grupo X^{1} deseado después de la
reacción. La variación de la identidad de los grupos L y L^{1}
permite fácilmente el ingreso a la amplia gama de grupos X^{1}
diferentes contemplados por la presente invención. La sustitución
con una anilina (vi) funcionalizada de manera apropiada bajo
condiciones estándar permite obtener los alquenos terminales (vii),
un intermediario clave listo para metátesis de cierre de anillo
(RCM por sus siglas en inglés). De nuevo, la selección de la anilina
(vi) funcionalizada de manera apropiada permite el ingreso a una
amplia gama de posibles grupos X^{2} contemplados por la presente
invención. El uso de RCM con catalizador de 2^{a} generación de
Grubbs produce (viii) como una mezcla de isómeros trans y
cis los cuales se pueden separar mediante cromatografía. Los
compuestos de tipo (ix) se pueden obtener mediante formación de
ciclopropano bajo condiciones estándar.
Esquema de reacción
1
Variando las identidades de los materiales de
partida se puede contemplar y producir un número de combinaciones
diferentes de X^{1} y X^{2} tanto como se pueda con un número de
formas de Ar^{1} y Ar^{2} sustituidos en forma diferente. En el
esquema de reacción mostrado tanto Ar^{1} como Ar^{2} se
representan como porciones fenilo, sin embargo se puede tener
acceso a otros arilos empleando química análoga como se representa
en el esquema de reacción 1. Los procedimientos de síntesis para la
síntesis de un número de análogos de los compuestos de la fórmula
(viii) presentan en forma detallada más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema de reacción 2 ilustra el
procedimiento general utilizado para preparar los compuestos de la
fórmula (v). El acoplamiento de
2,4-dicloropirimidina (ia) comercialmente disponible
bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki con ácidos borónicos de
tipo (ii) permite obtener los compuestos de biarilo de tipo (iii),
los cuales al ser tratados con bromuros de alquenilo (iv) en
presencia de una base, tal como Cs_{2}CO_{3}, producen los
éteres insaturados de tipo (v).
\newpage
Esquema de reacción
2
En el esquema de reacción mostrado, tanto
Ar^{1} como Ar^{2} se representan como porciones fenilo, sin
embargo, se puede tener acceso a otros arilos empleando química
análoga a aquella presentada en forma detallada en el esquema de
reacción 2. Se pueden preparar una gama de compuestos de tipo (v)
dependiendo de la elección de (iA), (ii) y (iv).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución desgasificada de (iA) (1.0 g,
6.71 mmoles) y (iiA) (1.1 g, 8,05 mmoles) en
1,2-dimetoxietano (10 ml) se agrega en forma
secuencial, Na_{2}CO_{3} acuoso (1.06 g, 10.06 mmoles) y
Pd(PPh_{3})_{4} (0.387 g, 0.335 mmoles). La
mezcla resultante se agita a 80-85ºC durante 4
horas, se enfría hasta 0ºC y se detiene con solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl. El producto se extrae con CH_{2}Cl_{2}
tres veces y los extractos orgánicos combinados se lavan con
salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran a presión
reducida. La mezcla cruda se purifica en columna (EtOAc/Hexano) para
obtener 0.450 g de (iiiA).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9.74
(s, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H),
7.60-7.65 (m, 1H), 7.35 (t, 1H),
6.94-6.99 (m, 1H).
MS (m/z): 207 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de (iiiA) (2.0 g, 9.68 mmoles) y
(ivA) (7.8 g, 5.80 mmoles) en DMF seca (10 ml) a temperatura
ambiente se agrega carbonato de cesio (14.19 g, 43.55 mmoles) y la
mezcla resultante se agita a 40ºC durante 6 horas. La mezcla de
reacción se enfría hasta 0ºC y se extingue con H_{2}O. El
producto se extrae con CH_{2}Cl_{2} tres veces y los extractos
orgánicos combinados se lavan con H_{2}O seguido por salmuera, se
secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran a presión reducida para
obtener un aceite, el cual se purifica mediante columna
(EtOAc/Hexano) para obtener 1.61 g de (vA).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO d_{6}): \delta
8.82 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.48 (t,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, 1H), 5.86-5.98 (m, 1H),
5.16-5.24 (m, 1H), 5.09-5.13 (m,
1H), 4.13 (t, 2H), 2.49-2.56 (m, 2H).
MS (m/z): 261 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución desgasificada de (iA) (0.54, 3.62
mmoles) y (iiB) (0.5, 3.01 mmoles) en 1,2 dimetoxietano (15 ml) se
agrega en forma secuencial, Na_{2}CO_{3} acuoso (0.63 g, 6.02
mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4} (0.174 g, 0.151
mmoles). La mezcla resultante se agita a 80-85 0ºC
durante 4 horas, se enfría hasta 0ºC y se extingue con NH_{4}Cl
saturado. El producto se extrae con CH_{2}Cl_{2} tres veces y
los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan
con Na_{2}SO_{4} y se concentran a presión reducida. La mezcla
cruda se purifica en columna (EtOAc/Hexano) para obtener 0.570 g de
(iiiB).
MS (m/z); 235 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución desgasificada de (iiiB) (0.32 g,
1.36 mmoles) en diclorometano (6 ml) se agrega en forma secuencial,
alilamina (0.11 ml, 1.50 mmoles), HOBt (0.23 g, 1.70 mmoles) y EDC
(0.326 g, 1.70 mmoles). La mezcla resultante se agita durante 2
horas y se extingue con H_{2}O. El producto se extrae con
CH_{2}Cl_{2} tres veces y los extractos orgánicos combinados se
lavan con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran a
presión reducida. La mezcla cruda se purifica en columna
(EtOAc/Hexano) para obtener 0.400 g de (vB).
MS (m/z): 274 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(vC) se obtiene mediante un procedimiento de
Suzuki típico como se describe en el ejemplo (iiiA). El compuesto
nombrado se obtiene con un rendimiento del 70%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (iiiC) (33.1 mmoles) en MeOH
(25 ml) a temperatura ambiente se agrega NaBH_{4} (1.25 g, 33.1
mmoles) y la mezcla resultante se agita durante 30 min. La mezcla de
reacción se extingue con agua. El producto se extrae con
CH_{2}Cl_{2} tres veces y los extractos orgánicos combinados se
lavan con H_{2}O seguido por salmuera, se secan con
Na_{2}SO_{4} y se concentran a presión reducida para obtener el
compuesto (vC1) sin purificación.
A una mezcla de (vC1) (32.6 mmoles) y bromuro de
alilo (ivC) (11.3 ml, 130.4 mmoles) a temperatura ambiente se
agrega KOH (3.65 g, 65.2 mmoles) y TBAI (602 mg, 1.63 mmoles) y la
mezcla resultante se agita a 40ºC durante la noche. La mezcla de
reacción se enfría y se extingue con H_{2}O. El producto se extrae
con CH_{2}Cl_{2} tres veces y los extractos orgánicos
combinados se lavan con H_{2}O seguido por salmuera, se secan con
Na_{2}SO_{4} y se concentran a presión reducida para obtener un
aceite, el cual se purifica mediante columna (EtOAc/Hexano: 9/1)
para obtener (vC).
\vskip1.000000\baselineskip
(vD) se obtiene mediante un procedimiento de
Suzuki típico como se describe en el ejemplo (iiiA). El compuesto
nombrado se obtiene como un sólido de color amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.94
(t, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.48 (qd, 1H), 8.40 (m),
7.77-7.70 (m, 2H).
MS (m/z): 236 [MH]^{+}.
A una solución de (iiiC) (0.7 g, 2.82 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se agrega
N-metil-alilamina (ivE) (0.30 g,
4.22 mmoles), la mezcla de reacción se agita durante 2 horas.
Después se agrega en porciones Na(OAc)_{3}BH (1.19
g, 5.64 mmoles) en un lapso de 5 minutos. La mezcla resultante se
agita a temperatura ambiente durante la noche y después se extingue
con NH_{4}Cl saturado, El producto se extrae con CH_{2}Cl_{2}
tres veces y los extractos orgánicos combinados se lavan con
salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran a presión
reducida. La mezcla cruda se purifica en columna (EtOAc/Hexano) para
obtener 0.6 g de (vE).
MS (m/z): 304 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
2,4-dicloropirimidina (iA) en 1,4 dioxano, la
solución se somete a vacío y purga con N_{2}. Después se agrega
el catalizador
[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II)
y el sistema se somete a vacío y purga de nuevo con N_{2}. Se
agregan en forma secuencial (iiE1) y solución saturada de
bicarbonato y la solución se agita a 85ºC bajo N_{2} durante 1
hora. La solución se enfría y se filtra a través de celite y se
lava con CH_{2}Cl_{2} tres veces. La capa de CH_{2}Cl_{2} se
lava con agua. La capa acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} y las
capas de CH_{2}Cl_{2} combinadas se secan con Na_{2}SO_{4}.
Los solventes se eliminan al vacío. El producto crudo se purifica
mediante cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con
acetato de etilo al 40% en hexano para obtener un sólido de color
amarillo (iiiF) con un rendimiento del 60%.
MS (m/z) 209 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (vF1) se obtiene utilizando el
mismo procedimiento descrito para el compuesto (vC1) en con
aproximadamente un rendimiento del 70%.
MS (m/z) 211 [M+H]^{+}.
El compuesto (vF) se obtiene utilizando el mismo
procedimiento descrito para el compuesto (vC) con un rendimiento del
80%.
MS (m/z) 251 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (iiiG) se obtiene utilizando el
mismo procedimiento descrito para el compuesto (iiiA).
MS (m/z) 210 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-nitrobenzaldehído (1.5 g, 9.92 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (60 ml) se agrega
N-metil-alilamina (1.19 g, 12.40
mmoles), la mezcla de reacción se agita durante 2 horas. Después se
agrega en porciones Na(OAc)_{3}BH (4.2 g, 19.85
mmoles) en un lapso de 5 minutos. La mezcla resultante se agita a
temperatura ambiente durante la noche y después se extingue con
NH_{4}Cl saturado. El producto se extrae con CH_{2}Cl_{2} tres
veces y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se
secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran a presión reducida. La
mezcla cruda se purifica en columna (EtOAc/Hexano) para obtener 1.1
g de (xA).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.20
(m, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H),
7.65-7.69 (m, 1H), 7.48 (t, 1H),
5.84-5.96 (m, 1H), 5.12-5.26 (m,
2H), 3.58 (s, 2H), 3.02-3.06 (m, 2H), 2.20 (s,
3H).
MS (m/z): 207 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (xA) (0.250 g, 1.21 mmoles) en
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1:1, 10 ml) a temperatura ambiente se agrega
SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (0.820 g, 3.6 mmoles) y la mezcla
resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se
enfría hasta 0ºC y se extingue con Na_{2}CO_{3} saturado. El
producto se extrae con CH_{2}Cl_{2} tres veces y los extractos
orgánicos combinados se lavan con H_{2}O seguido por salmuera, se
secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran a presión reducida para
obtener un aceite, el cual se purifica mediante cromatografía en
columna (EtOAc/Hexano) para obtener 0.153 g de (viA).
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7.08 (t, 1H),
6.69-6.71 (m, 2H), 6.56-6.60 (m,
1H), 5.85-6.0 (m, 1H), 6.10-5.25
(m, 2H), 3.63 (br s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.0-3.05 (m,
2H), 2.19 (s, 3H).
MS (m/z): 177 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-nitrobenzaldehído (5 g, 33.1 mmoles) en MeOH (25
ml) a temperatura ambiente se agrega NaBH_{4} (1.25 g, 33.1
mmoles) y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se extingue con agua. El producto se extrae con
CH_{2}Cl_{2} tres veces y los extractos orgánicos combinados se
lavan con H_{2}O seguido por salmuera, se secan con
Na_{2}SO_{4} y se concentran a presión reducida para obtener
sin purificación 5 g del compuesto (xB).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8.27 (s, 1H),
8.17 (dd, 1H), 7.73,(dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.07 (s,
1H).
MS (m/z): 154 [M+H]^{+}.
A una mezcla de (xB) (5 g, 32.6 mmoles) y
bromuro de alilo (11.3 ml, 130.4 mmoles) a temperatura ambiente se
agrega KOH (3.65 g, 65.2 mmoles) y TBAI (602 mg, 1.63 mmoles) y la
mezcla resultante se agita a 40ºC durante la noche. La mezcla de
reacción se enfría y se extingue con H_{2}O. El producto se extrae
con CH_{2}Cl_{2} tres veces y los extractos orgánicos
combinados se lavan con H_{2}O seguido por salmuera, se secan con
Na_{2}SO_{4} y se concentran a presión reducida para obtener un
aceite, el cual se purifica mediante columna (EtOAc/Hexano: 9/1)
para obtener 6.3 g de (viB1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8.27 (s, 1H),
8.18 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.38 (m,
1H), 5.29 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.13 (dt, 2H).
MS (m/z) 194 [M+H]^{+}.
El compuesto (viB) se obtiene utilizando el
mismo procedimiento descrito para el compuesto (viA).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7.17 (t, 1H),
6.79 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 5.95-6.06 (m, 1H), 5.33
(m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.38 (s,
2H).
MS (m/z) 164 [M+H]^{+}.
A una mezcla de 3-nitroanilina
(0.433 mmoles)) y ácido
pent-4-enoico (1.30 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (4 ml.) a temperatura ambiente se agrega HOBt
(0.234 g, 1.73 mmoles) y EDC (0.332 g, 1.73 mmoles). La mezcla
resultante se agita durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría
hasta 0ºC y se extingue con H_{2}O. La capa acuosa se extrae con
CH_{2}Cl_{2} tres veces y los extractos orgánicos combinados se
lavan con NaHCO_{3} saturado seguido por salmuera, se secan con
Na_{2}SO_{4} y se concentran a presión reducida para obtener
(viC1).
(viC) se obtiene mediante procedimiento de
reducción como se describe en el ejemplo (viA). El compuesto
nombrado se obtiene como un sólido de color amarillo.
MS (m/z): 191 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de (xxi) (1.0 g, 5.98 mmoles) y
(xxii) (996 \mul, 11.96 mmoles) en DMF seca (15 ml) a temperatura
ambiente se agrega carbonato de potasio (1.64 g, 11.96 mmoles) y la
mezcla resultante se agita a 60ºC durante la noche. La mezcla de
reacción se enfría hasta 0ºC y se extingue con H_{2}O. El producto
se extrae con CH_{2}Cl_{2} tres veces y los extractos orgánicos
combinados se lavan con H_{2}O seguido por salmuera, se secan
con Na_{2}SO_{4} y se concentran a presión reducida para obtener
1.29 g de un sólido de color amarillo (xxiii) con un rendimiento
del 94%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 10.56 (s, 1H),
8.78 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.54 (t, 2H), 3.99 (t,
2H).
MS (m/z) 229 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El intermediario (xxiv) se prepara a partir de
(xxiii) utilizando el mismo procedimiento que para (xA).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8.37 (d, 1H),
8.19 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.93-6.03 (m, 1H), 5.28
(dq, 1H), 5.22 (dq, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.63 (s, 2H),
3.16 (d, 2H), 2.3 (s, 3H).
MS (m/z) 285 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (xxiv) (1 g, 3.68 mmoles) en
DMA (10 ml) se agrega dietilamina (7.36 mmoles) y la mezcla
resultante se agita durante la noche a 60ºC. La mezcla de reacción
se extingue con agua. El producto se extrae con CH_{2}Cl_{2}
tres veces y los extractos orgánicos combinados se lavan con
H_{2}O seguido por salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4} y se
concentran a presión reducida para obtener sin purificación 750 mg
del compuesto (xxv) con un rendimiento del 70%.
MS (m/z) 322 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El intermediario (viD) se prepara a partir de
(xxv) utilizando el mismo procedimiento que para (viA).
MS (m/z) 292 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos cíclicos (viii) reivindicados por
esta invención se preparan a través de la combinación de un
compuesto de tipo (v) con un compuesto de tipo (vi) en un
procedimiento de dos pasos como se ilustra en el esquema de
reacción 3. Los compuestos de tipo (ix) se pueden obtener mediante
formación de ciclopropano bajo condiciones estándar.
\newpage
Esquema de reacción
3
En el esquema de reacción mostrado tanto
Ar^{1} como Ar^{2} se representan como porciones fenilo, sin
embargo, se puede tener acceso a otros arilos empleando química
análoga. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar un
procedimiento que se puede aplicar en forma general a una amplia
gama de análogos de tipo (viii).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de (vA) (1.2 g, 4.49 mmoles) y
(viA) (1.2 g, 6.75 mmoles) en n-butanol (15 ml) a
temperatura ambiente se agrega HCl 1 N (5.0 ml) y la mezcla
resultante se agita a 100ºC durante la noche. La mezcla de reacción
se enfría hasta 0ºC y se extingue con H_{2}O. El producto se
extrae con CH_{2}Cl_{2} tres veces y los extractos orgánicos
combinados se lavan con NaHCO_{3} saturado seguido por salmuera,
se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran a presión reducida
para obtener un aceite, el cual se purifica mediante columna
(EtOAc/Hexano) para obtener 1.20 g de (viiA).
\newpage
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO d_{6}): \delta
9.63 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.89 (br s, 1H),
7.73-7.80 (m, 2H), 7.65-7.69 (m,
1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.24 (t, 1H),
7.10-7.15 (m, 1H), 6.91 (d, 1H),
5.81-5.98 (m, 2H), 5.07-5.25 (m,
4H), 4.31 (t, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.02 (d, 2H),
2.51-2.58 (m, 2H), 2.13 (s, 3H).
MS (m/z): 401 [MH]^{+}.
A una solución desgasificada de (viiA) (1.2 g,
2.99 mmoles) y TFA (0.85 g, 7.49 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1000
ml) a temperatura ambiente se agrega catalizador de Grubbs de
2^{a} generación (0.254 g, 0.299 mmoles). La mezcla resultante se
agita a 50ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfría y se
concentra a presión reducida para obtener un aceite, el cual se
purifica mediante HPLC preparativa para obtener 0.420 g de (1).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO d_{6}): \delta
9.67 (s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.93 (t, 1H),
7.62-7.68 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.42 (d, 1H),
7.17-7.40 (m, 2H), 7.05-7.09 (m,
1H), 6.89 (d, 1H), 5.64-5.72 (m, 1H),
5.51-5.61 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.06
(d, 2H), 2.40-2.47 (m, 2H), 2.02 (s, 3H).
MS (m/z): 373 [MH]^{+}.
A una solución de (1) (0.02 g) en mezcla de
CH_{2}Cl_{2} (2 ml) dioxano (1 ml) a 0ºC se agrega 5% molar de
Pd(OAc)_{2}. Después se agrega lentamente solución
etérea recién preparada de CH_{2}N_{2}. La mezcla resultante se
agita a 0ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra
después a presión reducida para obtener un aceite, el cual se
purifica mediante HPLC preparativa para obtener 0.005 g de (20).
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO d_{6}): \delta
9.91 (s, 1H), 8.59-8.63 (m, 1H), 8.01 (br s, 1H),
7.65-7.72 (m, 2H), 7.32-7.52 (m,
3H), 7.06-7.19 (m, 2H), 4.64-4.83
(m, 2H), 4.30-4.52 (m, 4H), 4.0-4.10
(m, 2H), 2.62-2.67 (m, 2H),
2.56-2.61 (m, 3H), 1.05-1.30 (m,
2H), 0.5-0.7 (m, 2H).
MS (m/z): 387 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (viiB) se prepara utilizando un
procedimiento idéntico a aquel utilizado para (viiA).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (17) se prepara utilizando un
procedimiento idéntico a aquel utilizado para el compuesto (1).
^{1}H RMN (MeOD-d_{4})
\delta 11.29 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.27 (s, 1H),
8.18-8.16 (m, 1H), 8.01-7.99 (m,
1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.40-7.28
(m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.00 (s, 1H),
5.99-5.82 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 4.10
(d, 2H).
MS (m/z): 372 [MH]^{+}.
El compuesto (viiC) se prepara utilizando un
procedimiento idéntico a aquel utilizado para (viiA).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (47) se preparó utilizando un
procedimiento idéntico a aquel utilizado para el compuesto (1).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9.71 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.23 (d, 1H),
8.10 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.17 (d,
1H), 6.20 (dt, 1H), 5.90-6.02 (m, 1H), 4.68 (d, 1H),
4.43 (d, 1H), 4.36 (t, 2H), 4.29 (d, 2H), 4.06-4.18
(m, 2H), 3.97-3.99 (m, 2H), 3.90 (s, 3H),
3.21-3.34 (m, 4H), 2.68-2.69 (br s,
3H), 1.22-1.32 (m, 6H).
MS (m/z): 518 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de (vD) (1.0 g, 4.24 mmoles) y
nitroanilina (0.762 g, 5.52 mmoles) en MeOH (15 ml) a temperatura
ambiente se agrega HCl 1N (3.0 ml) y la mezcla resultante se agita a
75ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfría hasta 0ºC y
se extingue con H_{2}O. El producto se extrae con CH_{2}Cl_{2}
tres veces y los extractos orgánicos combinados se lavan con
NaHCO_{3} saturado seguido por salmuera, se secan con
Na_{2}SO_{4} y se concentran a presión reducida. El producto
crudo se precipita, se filtra y se lava utilizando MeOH para
obtener 1.15 g de un sólido de color blanco (xxvii).
MS [m/z]: 338 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (xxviii) se obtiene utilizando el
procedimiento descrito en el ejemplo (viA). El compuesto nombrado
se obtiene como un aceite de color amarillo con un rendimiento del
76%.
MS (m/z): 278 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de (xxviii) (0.12 g, 0.433 mmoles))
y (xxix) (110 \mul, 1.30 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) a
temperatura ambiente se agrega HOBt (0.234 g, 1.73 mmoles) y EDC
(0.332 g, 1.73 mmoles). La mezcla resultante se agita durante 4
horas. La mezcla de reacción se enfría hasta 0ºC y se extingue con
H_{2}O. La capa acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} tres veces
y los extractos orgánicos combinados se lavan con NaHCO_{3}
saturado seguido por salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4} y se
concentran a presión reducida, el cual se purifica mediante HPLC
preparativa para obtener 72 mg de (viiD).
MS (m/z): 414 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (5) se obtiene mediante
procedimiento de metátesis de cierre de anillo como se describe para
el compuesto (1). El compuesto del epígrafe se obtiene como un
sólido de color amarillo con un rendimiento del 34%.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
11.07 (br s, 1H), 8.29.96 (d, 1H), 7.57-7.55 (m,
2H), 7.43 (d, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H),
7.24-7.21 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H),
3.92-3.89 (br m, 2H), 3.62-3.59 (br
m, 2H), 3.23-3.20 (br m, 2H), 2.90 (s, 3H).
MS (m/z): 386 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de (vE) (0.12, 0.395 mmoles) en
n-BuOH (3 ml) a temperatura ambiente se agrega (viC)
(0.113 g, 0.593 mmoles) y la mezcla resultante se agita a 100ºC
durante la noche. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura
ambiente y se concentra. El producto crudo se purifica mediante HPLC
preparativa. El producto deseado (viiE) se obtiene como un sólido
de color amarillo (90 mg).
MS (m/z): 458 [MH]^{+}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
El compuesto (8) se obtiene mediante el
procedimiento de metátesis de cierre de anillo como se describe para
el compuesto (1). El compuesto nombrado se obtiene como un sólido
con un rendimiento del 20% después que se purifica.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 10.01 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H),
8.50 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (t,
1H), 6.96 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.21, (dt, 1H), 5.61, (dt, 1H),
4.64 (d, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.94 (s, 3H),
2.62-2.57 (m, 1H), 2.47-2.41 (m,
6H).
MS (m/z): 430 [MH]^{+}.
El compuesto (viiF) se prepara utilizando un
procedimiento idéntico a aquel utilizado para (viiA) para obtener
la sal de TFA con un rendimiento del 90%.
El compuesto (62) se prepara utilizando un
procedimiento idéntico a aquel utilizado para el compuesto (1). El
compuesto (62) se aísla como la sal de TFA después que se purifica
con un rendimiento de 50%.
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^{1}H RMN (MeOD-d_{4})
\delta 9.04-9.03 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.33 (d,
1H), 7.23-7.15 (m, 4H), 6.69 (d, 1H), 6.28 (dt,
1H), 6.20-6.09 (m, 1H), 4.66 (s, 2H),
4.52-4.47 (m, 1H), 4.20 (br d, 2H),
4.11-4.04 (m, 1H), 3.92-3.81 (m,
2H), 2.90-2.84 (m, 3H).
MS (m/z): 363 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto (viiG1) se prepara utilizando un
procedimiento idéntico a aquel utilizado para (viiA).
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A una solución de
but-3-en-1-ol
(1 eq.), en THF anhidro, se agrega hidruro de sodio al 60% en aceite
mineral (1.8 eq.) a 0ºC. La solución se agita a 0ºC durante 0.5
horas y se deja que lentamente se caliente hasta temperatura
ambiente. A esta solución de sal sódica de
but-3-en-1-ol
se agrega una solución de (viiG1) en THF anhidro. La mezcla de
reacción se calienta a reflujo durante 12 horas, se extingue con
agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas
combinadas se secan con Na_{2}SO_{4}. La evaporación y
purificación mediante HPLC preparativa permite obtener el compuesto
del epígrafe con un rendimiento del 40%.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (89) se prepara utilizando un
procedimiento idéntico a aquel utilizado para el compuesto (1).
^{1}H RMN (MeOD d_{4}) \delta 9.08 (m,
1H), 8.64 (d, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.84 (m, 1H),
7.53-7.52 (dd, 1H), 7.48-7.43 (m,
2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.18 (m, 1H),
6.29-6.21 (m, 1H), 5.90-5.82 (m,
1H), 4.39-3.72 (m, 6H), 2.68 (s, 5H).
MS (m/z): 374 [MH]^{+}.
Los compuestos señalados en la Tabla 1 se
sintetizan siguiendo los procedimientos señalados anteriormente.
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\newpage
También se pueden preparar los compuestos
listados en la Tabla 2 siguiendo procedimientos análogos y
efectuando modificaciones a los materiales de partida.
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Las enzimas recombinantes (CDK2/Ciclina A, FLT3,
JAK2 y JAK2 V617F) se adquieren de Invitrogen (Cat # PV3267, 3182,
4210 y 4347 respectivamente). Todas las pruebas se efectúan en
placas de microtitulación blancas de 384 cavidades utilizando el
sistema de pruebas PKLight de Cambrex (East Rutherford, New Jersey).
Esta plataforma de prueba esencialmente es una prueba luminométrica
para la detección de ATP en la reacción utilizando una reacción
acoplada con luciferasa. Para la prueba de CDK2/Ciclina A, la mezcla
de reacción consiste en los siguientes componentes en 25 \mul de
solución reguladora para prueba (Hepes 50 mM, pH 7.5, 10 mM de
MgCl_{2}, 5 mM de MnCl_{2}, 5 mM de BGP, 1 mM de DTT, 0.1 mM de
ortovanadato de sodio), 1.4 \mug/ml de complejo CDK2/Ciclina A,
0.5 \muM de substrato RbING (Invitrogen, Cat # PV2939) y 0.5
\muM de ATP. Los compuestos se analizan a 8 concentraciones
preparadas a partir de dilución en serie de 4 veces comenzando en 10
\muM. La reacción se incuba a temperatura ambiente durante 2
horas. Se agregan 13 \mul del reactivo para detección de ATP
PKLight y la reacción se incuba durante 10 minutos. Las señales de
luminiscencia se detectan en una lectora de placas de marca
múltiple (Victor^{2} V 1420, Perkin-Elmer). Las
otras pruebas de cinasa son idénticas excepto por las siguientes
diferencias en los reactivos. Para las pruebas de FLT3, la reacción
contiene 2.0 \mug/ml de enzima FLT3, 5 \muM de substrato
poli(Glu, Tyr) (Sigma, Cat # P0275) y 4 \muM de ATP. Para
las pruebas de JAK2, la reacción contiene 0.6 \mug/ml de la enzima
JAK2, 2 \muM de substrato poli(Glu, Ala, Tyr) (Sigma, Cat
# P3899) y 0.2 \muM de ATP. Para las pruebas del mutante JAK2
V617F, la reacción contiene 8.0 \mug/ml de la enzima mutante
JAK2, 2 \muM de substrato poli(Glu, Ala, Tyr) (Sigma, Cat #
P3899) y 0.2 \muM de ATP. Se utiliza el programa analítico, Prism
4.0 (GraphPad Software Pte Ltd) para generar los valores de
CI_{50} a partir de los datos. CI_{50} se define como la
concentración de compuesto requerida para inhibir en un 50% la
actividad de enzima cinasa. Los valores de CI_{50} se muestran a
continuación en la Tabla 3.
Las líneas celulares utilizadas en los estudios
se presentan en forma resumida en la siguiente tabla 4:
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\vskip1.000000\baselineskip
La eficacia biológica de la invención se
demuestra mediante la siguiente prueba. Las líneas de célula HL60
de cáncer de humano (línea de célula de leucemia mieloide aguda),
Colo205 (línea de célula de adenocarcinoma de colon), HEL92.1.7
(línea de célula de eritroleucemia), MV4-11 (línea
de célula de leucemia mieloide aguda) y DU145 (línea de célula de
cáncer de próstata metastásico) se obtiene del ATCC. Estas se
cultivan en los medios de conformidad con las instrucciones de
trabajo del ATCC. Las células Colo205 y DU145 se siembran en placas
de 96 cavidades a 5000 células por célula y 1000 células por cavidad
respectivamente. Las células HEL92.1.7 y MV4-11 se
siembran a 6000 células por cavidad mientras que las células HL60 se
siembran a 8000 células por cavidad en placas de 96 cavidades. Las
placas se incuban a 37ºC, 5% de CO_{2}, durante 24 horas. Las
células se tratan con los compuestos a varias concentraciones
durante 96 horas. Después se monitorea el crecimiento celular
utilizando la prueba de proliferación celular "Celltiter96
Aqueous One Solution" de Promega (Madison Wisconsin). Se dibujan
curvas de dosis-respuesta para determinar los
valores de GI_{50} para los compuestos utilizando
XL-fit (ID Business Solution, Emeryville, CA).
GI_{50} se define como la concentración de compuesto requerida
para un 50% de inhibición del crecimiento celular. Los compuestos de
esta invención inhiben la proliferación celular como se muestra en
la siguiente tabla 5. Los datos indican que los compuestos de esta
invención son activos en la inhibición del crecimiento de célula de
tumor.
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La eficacia de los compuestos de la invención se
puede determinar utilizando después estudios de xenoinjerto in vivo
en animales. El modelo de xenoinjerto animal es uno de los más
comúnmente utilizados en modelos de cáncer in vivo.
En estos estudios a ratones desnudos atímicos de
género femenino (Harlan), de 12-14 semanas de edad
se les implanta por vía subcutánea en el flanco 5 x 10^{6}
células de leucemia mielomonocítica B bifenotípica de humano
MV4-11 en Matrigel (BD Biosciences, en 1:1). Cuando
el tumor alcanza un tamaño de 100 mm^{3}, se forman varios grupos
de tratamiento con ratones desnudos de xenoinjerto. Los inhibidores
de cinasa seleccionados se disuelven en los vehículos apropiados y
se administran a los ratones desnudos de xenoinjerto por vía
intraperitoneal u oral diariamente durante 21 días. El volumen de
la dosis es de 0.01 ml/g peso corporal. El volumen del tumor se
calcula cada segundo día o dos veces por semana después de la
inyección utilizando la ecuación: Volumen (mm^{3}) = (w^{2} x
l)/2, en la cual w = anchura y l = longitud en mm de un tumor
MV4-11. Los compuestos de esta invención que se
prueban muestran una reducción significativa en el volumen del tumor
con relación a los controles tratados solamente con vehículo. Por
lo tanto el resultado indica que los compuestos de esta invención
son eficaces para tratar una enfermedad proliferativa tal como
cáncer.
Los detalles de las realizaciones específicas
descritas en esta invención no se deben considerar como
limitaciones. Se pueden hacer varios equivalentes y modificaciones
sin alejarse de la esencia y alcance de esta invención, y se debe
entender que dichas realizaciones equivalentes son parte de esta
invención.
Claims (57)
1. Compuesto de la fórmula (I):
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en la
cual:
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno de
manera independiente a partir del grupo que consiste en: H,
halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo,
halogenoalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo,
cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo,
heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo,
arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo,
alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi,
heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi,
heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino,
arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR^{3},
-COOR^{3}, -CONHR^{3}, -NHCOR^{3}, -NHCOOR^{3},
-NHCONHR^{3}, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo,
alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo,
aminosulfonilo, -SR^{3}, R^{4}S(O)R^{6}-,
R^{4}S(O)_{2}R^{6}-,
R^{4}C(O)N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}SO_{2}N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})SO_{2}R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)N(R^{5})R^{6}-
y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido;
cada R^{3}, R^{4}, y R^{5} se selecciona
de manera independiente a partir del grupo que consiste en H,
alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, heteroalquilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo,
cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar
opcionalmente sustituido;
cada R^{6} se selecciona de manera
independiente a partir del grupo que consiste en un enlace, alquilo,
alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo,
cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
Z^{2} se selecciona a partir del grupo que
consiste en un enlace, O, S, -N(R^{7})-,
-N(R^{7})-alquil(C_{1-2})-,
y
-alquil(C_{1-2})-N(R^{7})-;
cada R^{7} se selecciona de manera
independiente a partir del grupo que consiste en H, alquilo,
alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo,
cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan de manera
independiente a partir del grupo que consiste en arilo y
heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido;
L es un grupo de la fórmula:
en la cual X^{1} está unido a
Ar^{1} y X^{2} está unido a Ar^{2}, y en la cual X^{1},
X^{2} e Y se seleccionan de manera tal que el grupo L tenga entre
5 y 15 átomos en la cadena
normal,
X^{1} y X^{2} son cada uno de manera
independiente un grupo heteroalquilo opcionalmente sustituido de
modo tal que X^{1} y X^{2} no sean ambos grupos heteroalquilo
que contengan por lo menos un átomo de oxígeno en la cadena
normal,
Y es un grupo de la fórmula -CR^{a}=CR^{b}-
o un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido,
caracterizado porque R^{a} y R^{b} se
seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que
consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo,
heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo,
arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales
puede estar opcionalmente sustituido, o
R^{a} y R^{b} se pueden unir de modo tal que
cuando se toman junto con los átomos de carbono a los cuales éstos
están unidos éstos forman un grupo cicloalquenilo o
cicloheteroalquenilo;
o una sal o N-óxido de los mismos
farmacéuticamente aceptable.
2. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque Z^{2} es
-N(H)-.
3. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Ar^{1} se
selecciona a partir del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los cuales V^{1}, V^{2},
V^{3} y V^{4} se seleccionan cada uno de manera independiente a
partir del grupo que consiste en N, y
C(R^{10});
W se selecciona a partir del grupo que consiste
en O, S y N(R^{10});
W^{1} y W^{2} se seleccionan cada uno de
manera independiente a partir del grupo que consiste en N y
C(R^{10});
en los cuales cada R^{10} se selecciona de
manera independiente a partir del grupo que consiste en: H,
halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo,
halogenoalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo,
cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo,
heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo,
arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo,
alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi,
heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi,
heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino,
arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR^{3},
-COOR^{3}, -CONHR^{3}, -NHCOR^{3}, -NHCOOR^{3},
-NHCONHR^{3}, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo,
alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo,
aminosulfonilo, -SR^{3}, R^{4}S(O)R^{6}-,
R^{4}S(O)_{2}R^{6}-,
R^{4}C(O)N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}SO_{2}N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})SO_{2}R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)N(R^{5})R^{6}-
y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido,
en los cuales R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} son como se definieron en la reivindicación 1.
\newpage
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Ar^{1} se
selecciona a partir del grupo que consiste en:
en los
cuales
R^{10} es como se definió en la reivindicación
3,
k es un número entero que se selecciona a partir
del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, y 4;
n es un número entero que se selecciona a partir
del grupo que consiste en 0, 1, 2, y 3; y
q es un número entero que se selecciona a partir
del grupo que consiste en 0, 1, y 2.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Ar^{2} es
un grupo que se selecciona a partir del grupo que consiste en:
en los cuales cada R^{11} se
selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste
en: H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo,
halogenoalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo,
cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo,
heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo,
arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo,
alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi,
heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi,
heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino,
arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR^{3},
-COOR^{3}, -CONHR^{3}, -NHCOR^{3}, -NHCOOR^{3},
-NHCONHR^{3}, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo,
alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo,
aminosulfonilo, -SR^{3}, R^{4}S(O)R^{6}-,
R^{4}S(O)_{2}R^{6}-,
R^{4}C(O)N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}SO_{2}N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})SO_{2}R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)N(R^{5})R^{6}-
y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido.
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
compuesto es de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en las
cuales
R^{1}, R^{2}, R^{10}, R^{11}, k,
X^{1}, X^{2}, Y, q y "o" son como se definieron
anteriormente,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\global\parskip0.930000\baselineskip
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque X^{1} se
selecciona a partir del grupo que consiste en:
- (a)
- -O-alquil(C_{1-5})-,
- (b)
- -alquil(C_{1-5})-O-, y
- (c)
- -alquil(C_{1-5})-O-alquilo de C_{1-5}.
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque X^{1} se
selecciona a partir del grupo que consiste en:
- (a)
- -OCH_{2}CH_{2}-,
- (b)
- -OCH_{2}-
- (c)
- -CH_{2}O-,
- (d)
- -CH_{2}OCH_{2}-, y
- (e)
- -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}-.
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque X^{1} es
-OCH_{2}
CH_{2}-.
CH_{2}-.
10. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque X^{2} se
selecciona a partir del grupo que consiste en:
- (a)
- -N(R^{8b})-,
- (b)
- -N(R^{8b})-alquil(C_{1-5})-,
- (c)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8b})-;
- (d)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8b})-alquil(C_{1-5})-,
- (e)
- -N(R^{8b})C(O)-,
- (f)
- -N(R^{8b})C(O)-alquil(C_{1-5})-,
- (g)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8b})C(O)-,
- (h)
- -alquil(C_{1-5})-N(R^{8b})C(O)-alquil(C_{1-5})-,
- (i)
- -C(O)N(R^{8b})-,
- (j)
- -alquil(C_{1-5})-C(O)N(R^{8b})-,
- (k)
- -C(O)N(R^{8b})-alquil(C_{1-5})-, y
- (l)
- -alquil(C_{1-5})-C(O)N(R^{8b})-alquil(C_{1-5})-,
en los cuales R^{8b} se
selecciona a partir del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, halogenoalquenilo,
heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo,
heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo,
heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo,
arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo,
alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi,
heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi,
heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino,
arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR^{3},
-COOR^{3}, -CONHR^{3}, -NHCOR^{3}, -NHCOOR^{3},
-NHCONHR^{3}, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo,
alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo,
aminosulfonilo, SR^{3}, R^{4}S(O)R^{5}-,
R^{4}S(O)_{2}R^{5}-,
R^{4}C(O)N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}SO_{2}N(R^{5})R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})SO_{2}R^{6}-,
R^{4}N(R^{5})C(O)N(R^{5})R^{6}-
y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido.
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque X^{2} se
selecciona a partir del grupo que consiste en:
- (a)
- -CH_{2}N(R^{8b})-,
- (b)
- -CH_{2}N(R^{8b})CH_{2}-,
- (c)
- -CH_{2}CH_{2}CON(R^{8b})-, y
- (d)
- -CH_{2}CON(R^{8b})-,
en los cuales R^{8b} es como se
define en la reivindicación
10.
\global\parskip1.000000\baselineskip
12. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, que se selecciona a partir del grupo que consiste
en:
en las
cuales
R^{1}, R^{2}, R^{10}, R^{11}, k, Y, q y
"o" son como se definieron anteriormente,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
13. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R^{1} y
R^{2} son H.
14. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 3, 4, 6 o 12, caracterizado porque
R^{10} se selecciona a partir del grupo que consiste en H,
halógeno, amino, alquilo, halogenoalquilo, halogenoalquenilo,
heterocicloalquilo, arilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo,
heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo,
alcoxi, y alcoxialquilo, cada uno de los cuales puede estar
opcionalmente sustituido.
15. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 3, 4, 6, 12 o 14, caracterizado porque
R^{10} se selecciona a partir del grupo que consiste en H,
hidroxilo, metoxi, fluoro, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo,
hexilo, fenilo, y 2-morfolino-etoxi,
cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
16. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 3, 4, 6, 12, 14 o 15, caracterizado
porque cada R^{11} se selecciona de manera independiente a partir
del grupo que consiste en H, alcoxi, heteroalquilo,
heterocicloalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo,
heteroarilheteroalquilo, y arilsulfoniloxi, cada uno de los cuales
puede estar opcionalmente sustituido.
17. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 3, 4, 6, 12, 14, 15 o 16, caracterizado
porque cada R^{11} se selecciona de manera independiente a partir
del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
18. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 10, 11 o 12, caracterizado porque
R^{8b} se selecciona a partir del grupo que consiste en H,
metilo, ciclopropilmetilo,
2-piridinil-metilo, ciclopropilo,
2-metilpropilo,
2,2-dimetil-propilo,
trifluoroacetilo, -COCH_{2}NHCH(CH_{3})_{2}, y
N-morfolino-carboxilo.
19. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque el
sustituyente opcional se selecciona a partir del grupo que consiste
en: halógeno, =O, =S, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3},
alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, halogenoalquenilo,
halogenoalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo,
hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo,
alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi,
cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi,
ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo,
arilalquiloxi, -amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo,
arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, -COOH, -COR^{5},
-C(O)OR^{5}, -SH, -SR^{5}, -OR^{6} y
acilo.
\newpage
20. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, que se selecciona a partir del grupo que consiste
en:
o una sal de los mismos
farmacéuticamente
aceptable.
21. Compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
o una sal de los mismos
farmacéuticamente
aceptable.
22. Composición farmacéutica que incluye un
compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
21 y un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
23. Uso de un compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para inhibir una o más
proteína cinasa(s) in vitro.
24. Uso de conformidad con la reivindicación 23,
caracterizado porque dicha una o más proteína
cinasa(s) es una proteína cinasa dependiente de ciclina o
una proteína tirosina cinasa.
25. Uso de conformidad con la reivindicación 24,
caracterizado porque la cinasa dependiente de ciclina es una
CMCG cinasa de Grupo I que se selecciona a partir del grupo que
consiste en CDC2Hs, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK9, PCTAIRE1,
PCTAIRE2, PCTAIRE3, CAK/MO15, Dm2, Dm2c, Ddcdc2, DdPRK, LmmCRK1,
PfC2R, EhC2R, CfCdc2R, cdc2+, CDC28, PHO85, KIN28, FpCdc2, MsCdc2B,
y OsC2R o un equivalente funcional de las mismas.
26. Uso de conformidad con la reivindicación 25,
caracterizado porque la CMCG cinasa de Grupo I es CDK2 o un
equivalente funcional de la misma.
27. Uso de conformidad con la reivindicación 24,
caracterizado porque la proteína tirosina cinasa es una
proteína tirosina cinasa del grupo VII o una proteína tirosina
cinasa del grupo XIV.
28. Uso de conformidad con la reivindicación 27,
caracterizado porque la proteína tirosina cinasa del grupo
VII se selecciona a partir del grupo que consiste en TYK2, JAK1,
JAK2 y HOP o un equivalente funcional de las mismas.
29. Uso de conformidad con las reivindicaciones
27 o 28, caracterizado porque la proteína tirosina cinasa del
grupo VII es JAK2 o un equivalente funcional de la misma.
30. Uso de conformidad con la reivindicación 29,
caracterizado porque la JAK2 incluye una mutación de V a F en
la posición 617.
31. Uso de conformidad con la reivindicación 27,
caracterizado porque la proteína tirosina cinasa del Grupo
XIV se selecciona a partir del grupo que consiste en
PDGFR-b, PDGFR-a, CSF1R,
c-kit, Flk2, FLT1, FLT2, FLT3 y FLT4 o un
equivalente funcional de las mismas.
32. Uso de conformidad con la reivindicación 31,
caracterizado porque la proteína tirosina cinasa del Grupo
XIV es FLT3 o un equivalente funcional de la misma.
33. Uso de conformidad con la reivindicación 32,
caracterizado porque la FLT3 incluye una duplicación interna
en tándem de los aminoácidos VDFREYEYDH en la posición
592-601.
\newpage
34. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 21, de uso en el tratamiento de una
afección en un animal en el cual la inhibición de una o más proteína
cinasa(s) puede prevenir, inhibir o mejorar la patología o
sintomatología de la afección.
35. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 34, caracterizado porque dicha una o más
proteína cinasa(s)
es (son) una(s) proteína(s) cinasa(s) dependiente(s) de ciclina.
es (son) una(s) proteína(s) cinasa(s) dependiente(s) de ciclina.
36. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 35, caracterizado porque la cinasa dependiente
de ciclina es una CMCG cinasa de Grupo I que se selecciona a partir
del grupo que consiste en CDC2Hs, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6,
CDK9, PCTAIRE1, PCTAIRE2, PCTAIRE3, CAK/MO15, Dm2, Dm2c, Ddcdc2,
DdPRK, LmmCRK1, PfC2R, EhC2R, CfCdc2R, cdc2+, CDC28, PHO85, KIN28,
FpCdc2, MsCdc2B, y OsC2R o un equivalente funcional de las
mismas.
37. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 36, caracterizado porque la CMCG cinasa de
Grupo I es CDK2 o un equivalente funcional de la misma.
38. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 34 a 37, caracterizado porque la
afección se selecciona a partir del grupo que consiste en cáncer de
próstata, retinoblastoma, neoplasma maligno de tejido mamario,
tumor maligno de colon, hiperplasia del endometrio, osteosarcoma,
carcinoma de célula escamosa, cáncer pulmonar de célula no pequeña,
melanoma, carcinoma de célula hepática, neoplasma maligno del
páncreas, leucemia mieloide, carcinoma cervical, tumor fibroide,
adenocarcinoma del colon, leucemia de célula T, glioma,
glioblastoma, oligodendroglioma, linfoma, cáncer de ovario,
restenosis, astrocitoma, neoplasmas de la vejiga, neoplasmas
musculoesqueléticos y Enfermedad de Alzheimer.
39. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 35, caracterizado porque la proteína tirosina
cinasa es una proteína tirosina cinasa del grupo VII o una proteína
tirosina cinasa del grupo XIV.
40. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 39, caracterizado porque la proteína tirosina
cinasa del grupo VII se selecciona a partir del grupo que consiste
en TYK2, JAK1, JAK2 y HOP o un equivalente funcional de las
mismas.
41. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 40, caracterizado porque la proteína tirosina
cinasa del grupo VII es JAK2 o un equivalente funcional de la
misma.
42. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 41, caracterizado porque la JAK2 incluye una
mutación de V a F en la posición 617.
43. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 39 a 42, caracterizado porque la
afección se selecciona a partir del grupo que consiste en
trastornos mieloproliferativos (mielofibrosis idiopática crónica,
policitemia vera, trombocitopenia esencial, leucemia mieloide
crónica), metaplasia mieloide, leucemia mielomonocítica crónica,
leucemia linfocítica aguda, leucemia aguda de eritroblasto,
enfermedad de Hodgkin, linfoma de célula B, leucemia de célula T
aguda, carcinoma de tejido mamario, cáncer de ovario, carcinoma de
colon, cáncer de próstata, melanoma, síndromes mielodisplásicos,
queloides, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia, trombosis,
hipertrofia cardiaca, hipertensión pulmonar, y degeneración de la
retina.
44. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 39, caracterizado porque la proteína tirosina
cinasa del Grupo XIV se selecciona a partir del grupo que consiste
en PDGFR-b, PDGFR-a, CSF1R,
c-kit, Flk2, FLT1, FLT2, FLT3 y FLT4 o un
equivalente funcional de las mismas.
45. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 44, caracterizado porque la proteína tirosina
cinasa del Grupo XIV es FLT3 o un equivalente funcional de la
misma.
46. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 45, caracterizado porque la FLT3 incluye una
duplicación interna en tándem de los aminoácidos VDFREYEYDH en la
posición 592-601.
47. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 44 a 46, caracterizado porque la
afección se selecciona a partir del grupo que consiste en leucemia
mieloide aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia linfocítica
aguda, síndromes mielodisplásicos, leucocitosis, leucemia
mielomonocítica juvenil, leucemia de célula B aguda, leucemia
mieloide crónica, leucemia de célula T aguda, trastornos
mielo-proliferativos, y leucemia mielomonocítica
crónica.
48. Compuesto de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 21 de uso en el tratamiento o prevención
de un trastorno relacionado con cinasa.
49. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 48, caracterizado porque el trastorno
relacionado con cinasa es un trastorno proliferativo.
\newpage
50. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 49, caracterizado porque el trastorno
proliferativo se selecciona a partir del grupo que consiste en
trastornos mielo-proliferativos (mielofibrosis
idiopática crónica, policitemia vera, trombocitopenia esencial,
leucemia mieloide crónica), metaplasia mieloide, leucemia
mielomonocítica crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia
mielomonocítica juvenil, leucemia promielocítica aguda, leucemia
linfocítica aguda, leucemia aguda de eritroblasto, leucemia de
célula B aguda, leucocitosis, enfermedad de Hodgkin, linfoma de
célula B, leucemia de célula T aguda, carcinoma de tejido mamario,
cáncer de ovario, carcinoma de colon, cáncer de próstata, melanoma,
síndromes mielodisplásicos, queloides, retinoblastoma, neoplasma
maligno de tejido mamario, tumor maligno de colon, hiperplasia del
endometrio, osteosarcoma, carcinoma de célula escamosa, cáncer
pulmonar de célula no pequeña, melanoma, carcinoma de célula
hepática, neoplasma maligno del páncreas, leucemia mieloide,
carcinoma cervical, tumor fibroide, adenocarcinoma del colon,
glioma, glioblastoma, oligodendroglioma, linfoma, cáncer de ovario,
restenosis, astrocitoma, neoplasmas de la vejiga, y neoplasmas
musculoesqueléticos.
51. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 49, caracterizado porque el trastorno
proliferativo es cáncer.
52. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 51, caracterizado porque el cáncer es un tumor
sólido o cáncer hematológico.
53. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 52, caracterizado porque el tumor sólido es un
tumor presente en o metastatizado a partir de un órgano o tejido
que se selecciona a partir del grupo que consiste en mama, ovario,
colon, próstata, endometrio, hueso, piel, pulmón, hígado, páncreas,
cuello uterino, cerebro, tejido neural, tejido linfático, vaso
sanguíneo, vejiga y músculo.
54. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 52, caracterizado porque el cáncer
hematológico se selecciona a partir del grupo que consiste en
leucemia mieloide aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia
linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucocitosis, leucemia
mielomonocítica juvenil, leucemia de célula B aguda, leucemia
mieloide crónica, leucemia de célula T aguda, leucemia
mielomonocítica crónica, metaplasia mieloide, leucemia
mielomonocítica crónica, leucemia aguda de eritroblasto, enfermedad
de Hodgkin, y linfoma de célula B.
55. Método para sintetizar un compuesto de la
fórmula I como se define en la reivindicación 1, el método incluye
los pasos de:
(a) proporcionar un compuesto de la fórmula
en la
cual
R^{1}, R^{2}, R^{a}, R^{b}, Z^{2},
Ar^{1}, Ar^{2}, X^{1} y X^{2} son como se definieron en la
reivindicación 1;
(b) someter el compuesto a metátesis de cierre
de anillo;
(c) opcionalmente hacer reaccionar el doble
enlace formado de esta manera para formar un grupo cicloalquilo.
56. Método de conformidad con la reivindicación
55, caracterizado porque el paso (b) implica tratar la sal de
ácido trifluoroacético (TFA) o de ácido clorhídrico (HCl) del
compuesto con 5-10% molar de catalizador de segunda
generación de Grubbs en diclorometano a 40ºC.
57. Método de conformidad con las
reivindicaciones 55 o 56, caracterizado porque el paso (c)
incluye tratar el producto de metátesis con una solución etérea
recién preparada de diazometano (CH_{2}N_{2}) en
diclorometano/dioxano a 0ºC.
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