ES2344291A1 - Metodo para producir un compuesto de dibenzoxepina. - Google Patents
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Abstract
El (Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético (nombre común: olopatadina) o una sal de adición de ácido de la misma, que es útil como medicamento, se produce mediante el tratamiento de un derivado de dibenzoxepina representado por la fórmula [I]: **FIGURA 01** en donde R{sup,1}, R{sup,2} y R{sup,3} representan cada uno independientemente un grupo alquilo con de 1 a 2 átomos de carbono, con un agente deshidratante pan obtener una mezcla de un derivado de dibenzoxepina representada por la fórmula [II]: **FIGURA 02** en donde R{sup,1}, R{sup,2} y R{sup,3}son como se definen con anterioridad, y un derivado de dibenzoxepina representado por la fórmula [III]: **FIGURA 03** en donde R{sup,1}, R{sup,2} y R{sup,3} son como se definen con anterioridad, y el tratamiento de esta mezcla con un ácido.
Description
Método para producir un compuesto de
dibenzoxepina.
La presente invención hace referencia a un
método para producir un compuesto de dibenzoxepina que es útil como
medicamento, y en particular a un método para producir
(Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético.
El
(Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético (nombre común:
olopatadina) es un compuesto representado por la fórmula [IV]:
Se sabe que este compuesto o una sal de adición
de ácido de este compuesto es un compuesto farmacéutico útil como
fármaco antialérgico que se aplica para la rinitis alérgica,
urticaria, entre otros (JP 5-86925b).
Dado que la olopatadina es un isómero Z que
usualmente se produce con su isómero E en síntesis química de
olopatadina, la isomerización es necesaria para obtener de manera
eficiente un isómero Z que sea una sustancia objetivo.
Los documentos JP 5-86925B y JP
7-116174B describen que, cuando la sustancia
objetivo se obtiene como una mezcla cis-trans, dicha
mezcla cis-trans (una mezcla E-Z)
puede separarse por cromatografía en columna o recristalización y,
de ser necesario, un isómero cis (isómero Z) puede isomerizarse en
un isómero trans (isómero E) mediante reflujo en ácido acético en
presencia de un catalizador ácido adecuado, tal como ácido
paratoluenosulfónico, durante de 1 a 24 horas. Sin embargo, estos
documentos no describen la isomerización de un isómero E en un
isómero Z.
Además, J. Med. Chem., 35,
2074-2084 (1992) describe que el
metil-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-acetato se
saponifica para obtener un ácido carboxílico correspondiente como
una mezcla de un isómero E y un isómero Z en una proporción de 1:2,
y el isómero E se aísla de la mezcla utilizando una columna, y
después se calienta una solución de ácido acético del isómero E a
100ºC durante 21 horas en presencia de ácido paratoluenosulfónico, y
se produce la isomerización para obtener una mezcla del isómero E y
el isómero Z con una proporción de 65:35.
Sin embargo, según el método de isomerización
descrito con anterioridad, la sustancia objetivo del isómero Z no
puede obtenerse de manera eficiente.
La presente invención tiene como objeto
proporcionar un método para producir olopatadina, que es útil como
medicamento, de manera eficiente y ventajosa para la industria.
Según la presente invención, un isómero Z
representado mediante la fórmula [IV] se produce de manera eficiente
mediante el tratamiento de un compuesto éster representado por la
siguiente fórmula [I], con un agente deshidratante para obtener una
mezcla de un compuesto representado por la siguiente fórmula [II] y
un compuesto representado por la siguiente fórmula [III], y mediante
el tratamiento de la mezcla con un ácido.
Es decir, la presente invención hace referencia
a:
[1] Un método para producir un éster de alquilo
terciario de
(EZ)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético, a saber, una
mezcla de un éster de alquilo terciario de
(E)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético representado por
la fórmula [II]:
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definen a
continuación,
y un éster de alquilo terciario de
(Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético representado por
la fórmula [III]:
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definen a
continuación,
que comprende tratar un éster de alquilo
terciario de
11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético representado por
la fórmula [I]:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
representan cada uno independientemente un grupo alquilo con de 1 a
2 átomos de
carbono,
con un agente deshidratante;
[2] El método de producción según [1], en donde
el agente deshidratante es un anhídrido de ácido o un cloruro;
[3] El método de producción según [1], en donde
el agente deshidratante es al menos un anhídrido de ácido
seleccionado del grupo que consiste en anhídrido acético, anhídrido
propiónico, anhídrido butírico, anhídrido trifluoroacético y
anhídrido tricloroacético;
[4] El método de producción según [1], en donde
el agente deshidratante es al menos un cloruro seleccionado entre el
grupo que consiste en cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo,
pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo y cloruro de
hidrógeno;
[5] El método de producción según [1], en donde
el agente deshidratante es anhídrido trifluoroacético o anhídrido
acético;
[6] Un método para producir olopatadina
representada por la fórmula [IV]:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de adición de ácido de la
misma, que comprende tratar una mezcla de un éster de alquilo
terciario de
(E)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético, representado
por la fórmula
[II]:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definen con
anterioridad,
y un éster de alquilo terciario de
(Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético representado por
la fórmula [III]:
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definen con anterioridad, con un
ácido;
[7] Un método para producir olopatadina
representada por la fórmula [IV]:
o una sal de adición de ácido de la
misma, que comprende tratar un éster de alquilo terciario de
11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético, representado
por la fórmula
[I]:
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definen con
anterioridad,
con un agente deshidratante para obtener un
éster de alquilo terciario de
(EZ)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético, a saber, una
mezcla de un éster de alquilo terciario de
(E)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-
6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético representado por
la fórmula [II]:
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definen con
anterioridad,
y un éster de alquilo terciario de
(Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético representado por
la fórmula [III]:
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definen con
anterioridad,
y tratar esta mezcla con un ácido;
[8] Un éster de alquilo terciario de
(E)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético representado por
la fórmula [II]:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definen con
anterioridad,
o una sal de adición de ácido del mismo; y
[9] Un éster de alquilo terciario de
(Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético representado por
la fórmula [III]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definen con
anterioridad,
o una sal de adición de ácido del mismo.
En la presente invención, mediante el
tratamiento de un éster de alquilo terciario de
11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético representado por
la fórmula [I]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definen con
anterioridad
(en adelante puede indicarse como compuesto
[I]), con un agente deshidratante, puede producirse una mezcla de un
éster de alquilo terciario de
(E)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético representado por
la fórmula [II]:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definen con
anterioridad
(en adelante puede indicarse como compuesto
[II]), y un éster de alquilo terciario de
(Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético representado por
la fórmula [III]:
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definen con
anterioridad
(en adelante puede indicarse como compuesto
[III]). Aunque la olopatadina o su sal de adición de ácido pueden
derivarse de la mezcla tal cual es, como se describe a continuación,
cada uno de los compuestos, compuesto [II] y el compuesto [III],
pueden aislarse mediante medios de separación convencionales tal
como cromatografía.
Típicos ejemplos del grupo alquilo representado
por R^{1}, R^{2} y R^{3} incluyen un grupo metilo y un grupo
etilo.
En la presente invención, el éster de alquilo
terciario de
11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético representado por
la fórmula [I] antes indicada es preferentemente
t-butil
11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]-dibenzoxepina-2-acetato
representado por la fórmula [V] que se muestra a continuación.
Ejemplos del agente deshidratante incluyen
anhídridos de ácido tales como anhídrido acético, anhídrido
propiónico, anhídrido butírico, anhídrido trifluoroacético y
anhídrido tricoloracético, y cloruros tales como cloruro de tionilo,
oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, tricloruro de
fósforo y cloruro de hidrógeno. Se prefiere el anhídrido
trifluoroacético. Estos agentes deshidratantes pueden utilizarse
solos, o bien pueden utilizarse dos o más tipos de agentes
deshidratantes en combinación. La cantidad del agente deshidratante
a utilizarse usualmente es de entre 1 mol y 10 moles, y
preferentemente entre 1 mol y 2 moles, por cada mol del compuesto
[I].
La temperatura de reacción de deshidratación
usualmente oscila entre 20ºC y 70ºC, y más preferentemente entre
40ºC y 60ºC. El tiempo de reacción de deshidratación varía según la
temperatura de reacción, la cantidad de materia prima utilizada,
etcétera. Usualmente oscila entre 1 y 8 horas, y preferentemente
entre 2 y 4 horas. Esta reacción se realiza preferentemente con
agitación.
En la presente invención, la olopatadina
representada por la fórmula [IV]:
o una sal de adición de ácido de
ésta puede producirse tratando la mezcla antes mencionada del
compuesto [II] y el compuesto [III], que se obtuvo mediante el
tratamiento del compuesto [I] con un agente deshidratante, con un
ácido.
Ejemplos del ácido incluyen cloruro de hidrógeno
(gas cloruro de hidrógeno o ácido hidroclorídrico) y ácido
sulfúrico, y se prefiere particularmente el gas cloruro de
hidrógeno. La cantidad de ácido a utilizar varía preferentemente de
1 mol a 5 moles por cada mol de la mezcla del compuesto [II] y el
compuesto [III].
El método para cargar materias primas en un
reactor es preferentemente un método en el cual la mezcla del
compuesto [II] y el compuesto [III], disuelta en un disolvente, se
carga mediante la adición por goteo en un disolvente calentado. El
tiempo de la adición por goteo varía según la cantidad de
disolvente, y usualmente es de 30 minutos a 10 horas, y
preferentemente de 1 a 5 horas, cuando se utiliza 1 kg de la mezcla
del compuesto [II] y el compuesto [III]. Cuando se utiliza cloruro
de hidrógeno como ácido, es preferible agregar por goteo la mezcla
del compuesto [II] y el compuesto [III] disuelta en el disolvente
mientras el gas cloruro de hidrógeno está borboteando.
La temperatura de reacción usualmente oscila
entre 50ºC y 150ºC, y preferentemente entre 80ºC y 110ºC. El tiempo
de reacción depende de la temperatura de reacción, la materia prima
a utilizar, etc. Usualmente oscila entre 3 y 20 horas, y
preferentemente entre 5 y 10 horas, cuando se utiliza 1 kg de la
mezcla del compuesto [II] y el compuesto [III]. Esta reacción se
lleva a cabo preferentemente mediante agitación.
El disolvente es preferentemente un disolvente
orgánico. Ejemplos de disolventes orgánicos incluyen disolventes
cetónicos (por ejemplo, metil etil cetona, metil isobutil cetona,
ciclohexanona, ciclopentanona, etc.) y disolventes aromáticos (por
ejemplo, benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorobenzeno,
nitrobenzeno, etc.), se prefiere clorobenzeno. La cantidad de
disolvente a utilizarse no está particularmente limitada siempre y
cuando permita completar la disolución de la mezcla del compuesto
[II] y el compuesto [III]. Usualmente oscila entre 5 L y 40 L, y
preferentemente entre 10 L y 20 L, por cada kg de mezcla del
compuesto [II] y el compuesto [III].
Por lo tanto, la isomerización de un isómero E a
un isómero Z del compuesto resultante ocurre simultáneamente con la
reacción de deesterificación del compuesto [II] y el compuesto
[III]. Puede obtenerse un compuesto [IV], como una sal de adición de
ácido correspondiente al ácido utilizado, mediante enfriamiento de
la solución de la reacción después de que el proceso de
isomerización está casi completo, recuperando el cristal precipitado
mediante filtración, y lavando el cristal con un disolvente adecuado
(por ejemplo, acetona, etc.). Ejemplos típicos de la sal de adición
de ácido incluyen hidrocloruro y sulfato. Además, un compuesto libre
[IV] que no es una sal de adición de ácido usualmente puede
obtenerse mediante un tratamiento alcalino.
t-butil
11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-acetato en la
presente invención puede nombrarse mediante la siguiente
nomenclatura, como por ejemplo, t-butil
(11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-il)
acetato.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se describirá mediante
ejemplos, pero la presente invención no se ve limitada a dichos
ejemplos. En los siguientes ejemplos, la pureza de un isómero E y la
de un isómero Z se miden mediante HPLC bajo las siguientes
condiciones.
(condiciones de HPLC)
Columna: Inertsil ODS-2,5 \mum
(4,6 mm ID x 15 cm)
Fase móvil: A = solución acuosa de sulfato
dodecil de sodio (5 mmol) (pH=3,0 H_{3}PO_{4})
B = acetonitrilo
A/B = 5/5 \rightarrow 3/7 (20 minutos)
Tasa de flujo: 1,0 ml/min
Temperatura de la columna: 30ºC
Longitud de onda de detección: UV 254 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz, se cargaron 20,0 g (0,0486 mol) de
t-butil
11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-acetato y 60
ml de tolueno y después se agregaron por goteo 11,2 g (0,0535 mol)
de anhídrido trifluoroacético (= anhídrido trifluoroacético) a
temperatura ambiente mientras se agitaba. Después de la adición por
goteo, la solución se agitó en un baño tibio a 50ºC durante 2 horas
y después se enfrió a 25ºC. A esta solución de reacción, se
agregaron 90 ml de agua, seguido de separación de líquido. Después
de agregar otros 60 ml de agua para separar la solución, se agregó
una solución de 7,34 g (0,053 mol) de carbonato de potasio y 60 ml
de agua. La solución se secó agregando 10 g de sulfato de magnesio y
después se filtró. Esta solución se concentró para obtener 18,94 g
(0,0481 mol) de una mezcla de t-butil
(E)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-acetato y
t-butil
(Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-acetato. El
rendimiento aparente fue del 99%. Un isómero Z tuvo una pureza
medida mediante HPLC de 19,9% y un isómero de E tuvo una pureza de
77,4%. Las propiedades físicas del isómero E y el isómero Z se
muestran a continuación.
t-butil
(E)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2- acetato.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,44
(s, 9H), 2,16 (s, 6H), 2,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,36 (dt, J = 7,6
Hz, 7,6 Hz 2H), 3,42 (s, 2H), 4,75 (brs, 1H), 5,56 (brs, 1H), 6,03
(t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,4, 1H), 7,02 (dd, J = 8,8; 1,6
Hz, 1H), 7,17-7,35(m, 5H)
t-butil
(Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-acetato
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,42
(s, 9H), 2,22 (s, 6H), 2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (dt, J = 7,2,
7,2 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 5,19 (brs, 2H), 5,70 (t, J = 7,2 Hz, 1H),
6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,06 (s,
1H), 7,22-7,32 (m, 4H)
Punto de fusión 68,8ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz, se cargaron 190 ml de
monoclorobenzeno y se agitó a una temperatura de baño de 100 a 105ºC
(la temperatura interior aumentó a 96ºC). A esta solución, se agregó
por goteo una solución producida mediante la disolución de 19 g
(0,048 mol) de una mezcla de t-butil
(E)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-acetato y
t-butil
(Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-acetato
obtenida en el ejemplo 1 en 76 ml de monoclorobenzeno durante 30
minutos. Durante la adición por goteo, se llevaron a borboteo 5,4 g
(0,148 mol) de cloruro de hidrógeno, seguido de agitación durante 12
horas. En este momento, la proporción de un isómero E y un isómero Z
fue de 2,5:97,5. La solución de la reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se obtuvieron cristales por filtración. Los cristales
resultantes se lavaron con 30 ml de tolueno dos veces y después se
lavaron con 50 ml de acetona dos veces. Los cristales se secaron al
vacío a 50ºC a una presión de 7 hPa para obtener 17,81 g de
(Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético hidrocloruro. El
rendimiento aparente fue del 98,0%. Un isómero Z tuvo una pureza
medida mediante HPLC de 93,9% y un isómero de E tuvo una pureza de
2,5%.
Según la presente invención, es posible
proporcionar un método para producir y
(Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético (nombre común:
olopatadina) y una sal de adición de ácido de éste, que son útiles
como medicamento, de manera eficiente y ventajosa para la
industria.
Claims (9)
1. Método para producir un éster de alquilo
terciario de
(EZ)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético, que comprende
tratar un éster de alquilo terciario de
11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético representado por
la fórmula [I]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
representan cada uno independientemente un grupo alquilo con de 1 a
2 átomos de
carbono,
con un agente deshidratante.
2. Método de producción según la reivindicación
1, en donde el agente deshidratante es un anhídrido de ácido o un
cloruro.
3. Método de producción según la reivindicación
1, en donde el agente deshidratante es al menos un anhídrido de
ácido seleccionado del grupo que consiste en anhídrido acético,
anhídrido propiónico, anhídrido butírico, anhídrido trifluoroacético
y anhídrido tricloroacético.
4. Método de producción según la reivindicación
1, en donde el agente deshidratante es al menos un cloruro
seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro de tionilo,
oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, tricloruro de
fósforo y cloruro de hidrógeno.
5. Método de producción según la reivindicación
1, en donde el agente deshidratante es anhídrido trifluoroacético o
anhídrido acético.
6. Método para producir olopatadina o una sal de
adición de ácido de la misma, que comprende tratar una mezcla de un
éster de alquilo terciario
(E)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11
-dihidrodibenzo [b,e]oxepina-2-ácido acético
representada por la fórmula [II]:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
representan cada uno independientemente un grupo alquilo con de 1 a
2 átomos de
carbono,
y un éster de alquilo terciario de
(Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético representado por
la fórmula [III]:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definen con
anterioridad,
con un ácido.
7. Método para producir olopatadina o una sal de
adición de ácido de ésta, que comprende tratar un éster de alquilo
terciario de
11-hidroxi-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético, representado
por la fórmula [I]:
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
representan cada uno independientemente un grupo alquilo con de 1 a
2 átomos de
carbono,
con un agente deshidratante para obtener un
éster de alquilo terciario de
(EZ)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético, y tratar el
producto con un ácido.
8. Un éster de alquilo terciario de
(E)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético representado por
la fórmula [II]:
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
representan cada uno independientemente un grupo alquilo con de 1 a
2 átomos de
carbono,
o una sal de adición de ácido del mismo.
9. Un éster de alquilo terciario de
(Z)-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenzo
[b,e]oxepina-2-ácido acético representado por
la fórmula [III]:
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
representan cada uno independientemente un grupo alquilo con de 1 a
2 átomos de
carbono,
o una sal de adición de ácido del mismo.
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