ES2343962T3 - Uso de pipamperona y un antagonista de receptores d2 o un antagonista de serotonina/dopamina para el tratamiento de trastornos psicoticos. - Google Patents

Abstract

Uso de pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos psicóticos, caracterizado porque la pipamperona o dicha sal farmacéuticamente aceptable de la misma es para administrarse simultáneamente con, separadamente o anteriormente a la administración de un compuesto antagonista del receptor D2 para aumentar el efecto terapéutico o para proporcionar una aparición más rápida del efecto terapéutico de dicho compuesto antagonista del receptor D2, además caracterizado porque la pipamperona es para administrar a un paciente en una dosis diaria de entre 5 y 15 mg de principio activo.

Description

Uso de pipamperona y un antagonista de receptores D2 o un antagonista de serotonina/dopamina para el tratamiento de trastornos psicóticos.

Campo de la invención

La invención se refiere al campo de la neuropsiquiatría. Más específicamente, la invención se refiere al uso de compuestos que tienen una actividad agonista inversa, agonista parcial o antagonista de D4 y 5-HT2A, para la preparación de medicamentos.

Antecedentes de la invención

Convencionalmente, los trastornos mentales se dividen en tipos basándose en una serie de criterios con características determinantes. El DSM-IV (American Psychiatric Association, (1993-ISBN 0 - 890420-00610-00)) es la regla de oro bien conocida en la técnica de dicha clasificación categórica. En el DSM-IV no se asume que cada categoría de trastorno mental sea una entidad completamente discreta con límites absolutos que la distinguen de otros trastornos mentales o de la ausencia de un trastorno mental. Tampoco se asume que todos los individuos descritos como individuos que tienen el mismo trastorno mental sean parecidos en todos los sentidos importantes. Es probable que los individuos que comparten un diagnóstico sean heterogéneos incluso con respecto a las características determinantes del diagnóstico. De esta forma, los trastornos mentales categóricos definidos como trastornos del estado de ánimo y de ansiedad son trastornos que tienen una coincidencia variable externa e incluso interna de síntomas relacionados, por ejemplo, con el estado de ánimo, ansiedad, percepción, alimentación, sensaciones somáticas, funciones sexuales, sueño, función cognitiva, control de impulsos, atención, uso de sustancias, personalidad, duelo, identidad, fase de la vida, abuso o dejadez y otros aspectos del comportamiento.

En un sistema dimensional, las presentaciones clínicas se clasifican basándose en la cuantificación de atributos, es decir, en disfunciones en lugar de en la asignación a categorías y son mejores para describir fenómenos que se distribuyen de forma continua y que no tienen límites claros.

La desregulación emocional se conoce como una atribución o disfunción que juega un papel importante en el desarrollo y transcurso de trastornos mentales (Gross, J. J. & Munoz, R. F., 1995, Emotion regulation and mental health, Clinical Psychology: Science and Practice, 2, 151-164; Mennin, D. S., Heimberg, R. G., Turk, C. L. & Fresco, D. M., 2002, Applying an emotion regulation framework to integrative approaches to generalized anxiety disorder, Clinical Psychology: Science and Practice, 9, 85-90; Linehan, M. M., 1993. Cognitive-behavioral treatment of borderline personality disorder, New York, The Guilford Press, Gratz, K. L., Roemer. L., 2001 & 2004, Multidimensional assessment of emotion regulation and dysregulation: development, factor structure, and initial validation of the Difficulties in Emotion Regulation Scale, Annual meeting of the Association for Advancement of Behavior Therapy, Nov. 2001 & Journal of Psychopathology and Behavioral Assessment, Vol. 26, Nº 1, March 2004) además de disfunciones conductuales y cognitivas. Los receptores de dopamina D4 (D4DR), presentes casi exclusivamente en los sistemas mesocortical y mesolímbico (O'Malley, K. L., Harmon, S., Tang, L., Todd, R. D., The rat dopamine D4 receptor: sequence, gene structure, and demonstration of expression in the cardiovascular system, New Biol., 4, 137-46, 1992), se conocen en la técnica como moduladores de las emociones y la cognición. La actividad agonista de D4DR proporciona una sensibilización conductual; la actividad antagonista de D4DR conduce a una modulación de las emociones (Svensson, T. H., Mathé, A. A., Monoaminergic Transmitter Systems, Biological Psychiatry (eds. D'Haenen, H., et al.), 45-66, 2002, John Willey & Sons, Ltd). Los datos demuestran que el agonismo de los receptores de dopamina D4 juegan un papel importante en la inducción de la sensibilización conductual a las anfetaminas y las adaptaciones relacionadas en los sistemas neurales pre- y postsinápticos asociados con las proyecciones de dopamina mesolimbocorticales (D. L. Feldpausch et al.; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 286, Issue 1, 497-508, July 1998).

Los resultados sugieren que los antagonismos de los receptores de dopamina D2 corticales son un objetivo común de los antipsicóticos tradicionales y atípicos para conseguir la acción terapéutica. Se sugiere que una mayor unión in vivo a los receptores D2 en la corteza en comparación con los ganglios basales es un indicador de un perfil favorable para un supuesto compuesto antipsicótico (X. Xiberas and J. L. Martinot; The British Journal of Psychiatry (2001) 179: 503-508). Los resultados demuestran que el antagonismo del receptor D4 de dopamina en el cerebro no produce las mismas consecuencias neuroquímicas (aumento del metabolismo de dopamina o hiperprolactinemia) observadas con los neurolépticos típicos (Smita Patel et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 283, Issue 2, 636-647,1997). El antagonista selectivo del receptor D4 de dopamina conocido como L-745.870 era ineficaz como antipsicótico para el tratamiento de pacientes que respondían a neurolépticos con esquizofrenia aguda (Kramer, M. S, et al., Arch. Gen. Psychiatry 1997 Dec; 54 (12): 1080).

Finalmente, en el sistema biológico, los trastornos mentales se definen en otros niveles de abstracción distintos del sistema categórico y dimensional. A menudo se usan la patología estructural (por ejemplo, placas de amiloide en la enfermedad de Alzheimer), la etiología (por ejemplo, demencia por VIH) y la desviación de una norma fisiológica (por ejemplo, reducción del flujo sanguíneo cerebral) como marcadores biológicos indicativos de un trastorno mental. La desregulación subyacente de diversos sistemas neurotransmisores (glutaminérgico, GABAérgico, colinérgico, monoaminérgico (noradrenérgico, dopaminérgico, serotonérgico), etc.) es el modelo usado en la técnica para la explicación de los determinantes biológicos de la presentación clínica de las alteraciones mentales. Se sabe que el receptor de serotonina 2A (receptor 5-HT2A) - que está extendido en el Sistema Nervioso Central (SNC) - tiene un papel regulador en la desregulación de diversos sistemas de neurotransmisores. El agonismo de 5-HT2A proporciona varias alteraciones conductuales; el antagonismo de 5-HT2A conduce a un control del estado de ánimo, comportamiento social, ansiedad, función cognitiva, estrés, funciones del sueño, nocicepción, funciones sexuales, alimentación y otros aspectos del comportamiento (J. E. Leysen (2004) 5-HT2 Receptors; Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2004, 3, 11-26).

En pacientes con trastornos psiquiátricos con frecuencia se ha notificado una falta de regulación del eje HPA (eje hipotalámico - pituitaria - adrenal) y se encuentra entre los cambios neurobiológicos demostrados de manera más sólida entre los pacientes psiquiátricos (D. A. Gutman and C. B. Nemeroff, Neuroendocrinology, Biological Psychiatry (eds. D'Haenen, H., et al), 99, 2002, John Wiley & Sons, Ltd.). Las elevadas concentraciones plasmáticas de cortisol resultantes conducen a un aumento de la unión de serotonina al receptor 5-HT2A (E. A. Young Mineralocorticoid Receptor Function in Major Depresión, Arch Gen Psychiatry, Jan 2003; 60: 24-28) y por lo tanto a un agonismo.

Además, el antagonismo de 5-HT2A proporciona una desinhibición del efecto inhibidor del receptor 5-HT2A sobre (i) la estimulación del receptor 5-HT1A por serotonina (S. M. Stahl, Newer Antidepressants and Mood Stabilizers, Essential Psychopharmacology, 265, University Press; 2 edition (June 15, 2000); ISBN: 0521646154) y sobre (ii) la liberación de dopamina en los sistemas mesocorticales (S. M. Stahl, Classical Antidepressants, Serotonin Selective and Noradrenergic, Reuptake Inhibitors, Essential Psychopharmacology, 233, University Press, 2 edition (June 15, 2000); ISBN: 0521646154).

En muy raras ocasiones se consigue eficacia clínica o real con la psicofarmacología debido a que frecuentemente se produce un "poop out"; muchos pacientes no responden al tratamiento y hasta la mitad de los pacientes no pueden conseguir una remisión (S. M. Stahl, Essential Psychopharmacology, Depression and Bipolar Disorders, 151, University Press, 2 edition (June 15, 2000); ISBN: 0521646154). Las implicaciones de no conseguir una remisión de los trastornos mentales son mayores porcentajes de recaídas, un deterioro funcional continuado y aumento del porcentaje de suicidios (S. M. Stahl, Essential Psychopharmacology, Depression and Bipolar Disorders, 152, University Press; 2 edition (June 15, 2000); ISBN: 0521646154). Las causas clínicas de que no se pueda conseguir una remisión por los compuestos psicofarmacológicos actuales son un tratamiento precoz inadecuado, la desregulación emocional subyacente (que afecta a la inestabilidad - hipersensibilidad - hiperestesia - fenómenos disociativos, etc.) y el antagonismo competitivo. Por lo tanto, cada vez hay más necesidad de una terapia más eficaz y medicamentos más eficientes, selectivos y eficaces para tratar trastornos mentales.

Schotte et al. (Psychopharmacology, 1996, vol. 124:57-73) describe que la ocupación predominante del receptor 5-HT2A probablemente tiene un papel en la acción beneficiosa de la risperidona en los síntomas negativos de la esquizofrenia, a pesar de que el mantenimiento de una ocupación moderada de los receptores D2 parece adecuada para el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia. Se cree que una ocupación combinada de 5-HT2A y D2 y el evitar el sobrebloqueo del receptor D2 reducen el riesgo de síntomas extrapiramidales.

Leysen et al. (Int J Psych Clin Pract, 1998, vol. 2 (suppl 1): S3-S17) describe interacciones de nuevos antipsicóticos con receptores en relación con efectos farmacodinámicos y clínicos. En particular, la propiedad fundamental de los nuevos antipsicóticos es un probable bloqueo potente en los receptores 5-HT2A acompañado por un bloqueo menos potente de los receptores D2.

La presente invención se refiere al uso de pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso de pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes psicóticos, caracterizado porque la pipamperona o dicha sal farmacéuticamente aceptable de la misma es para administrarse simultáneamente con, separadamente o anteriormente a la administración de un compuesto antagonista del receptor D2 para aumentar el efecto terapéutico o proporcionar una aparición más rápida del efecto terapéutico de dicho compuesto antagonista del receptor D2, además caracterizado porque la pipamperona es para administrarse a un paciente en una dosis diaria de entre 5 y 15 mg del principio activo.

La presente invención se refiere al uso de pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos psicóticos, caracterizado porque la pipamperona o dicha sal farmacéuticamente aceptable de la misma es para administrarse simultáneamente con, separadamente o anteriormente a la administración de un compuesto antagonista de la serotonina/dopamina para aumentar el efecto terapéutico o para proporcionar una aparición más rápida del efecto terapéutico de dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina, además caracterizado porque la pipamperona es para administrarse a un paciente en una dosis diaria de entre 5 y 15 mg del principio activo.

La presente invención se refiere al uso tal como se describe arriba donde dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina se selecciona del grupo que consiste en zotepina, ziprasidona, SM-13496, SL 91.0177, sertindol, S-18327, risperidona, fumarato de quetiapina (preferiblemente formulación de liberación sostenida), fumarato de quetiapina (preferiblemente gránulos), quetiapina, perospirona, paliperidona, olanzapina, ocaperidona, LU 31-131, iloperidona, clozapina, BSF-190555, blonanserina, bifeprunox, asenapina y aripiprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención se refiere al uso tal como se define arriba donde dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina es paliperidona bifeprunox o risperidona.

La presente invención se refiere al uso tal como se describe arriba donde dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina es sertindol y es para administrarse en una dosis diaria de entre 12 y 24 mg del principio activo.

La presente invención se refiere al uso tal como se describe arriba donde dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina es asenapina y es para administrarse en una dosis diaria de entre 2.5 y 20 mg del principio activo.

La presente invención se refiere al uso tal como se describe arriba donde dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina es paliperidona y es para administrarse en una dosis diaria de entre 3 y 15 mg del principio activo.

La presente invención se refiere al uso tal como se describe arriba donde dicho compuesto antagonista del receptor D2 se selecciona del grupo que consiste en bifeprunox y amisulprida, preferiblemente bifeprunox, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención se refiere al uso tal como se describe arriba donde dicha pipamperona es para administrarse diariamente al menos un día antes de la administración de dicho compuesto antagonista del receptor D2 o de dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina.

Descripción detallada de la descripción

Los presentes inventores sorprendentemente descubrieron que los compuestos que tienen una alta afinidad selectiva hacia el receptor 5-HT2A y que, al mismo tiempo tienen una alta afinidad selectiva hacia el receptor de dopamina-4 (D4) muestran un mejor efecto para tratar la desregulación emocional subyacente de los trastornos mentales.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser de naturaleza química o biológica o pueden sintetizarse químicamente. Preferiblemente, los compuestos de la invención se proporcionan como una sal farmacéuticamente aceptable.

Un ejemplo de un compuesto que tiene tanto afinidad selectiva por el receptor 5-HT2A con un valor de pKi igual o mayor que 8 hacia el receptor 5-HT2A y menor que 8 hacia otros receptores 5-HT, como afinidad selectiva por el receptor D4 con un valor de pKi igual o mayor que 8 hacia el receptor D4 y menor que 8 hacia otros receptores de dopamina es pipamperona. La pipamperona es el nombre convencional dado al compuesto de la fórmula 1'-[3-(p-Fluorobenzoil)propil]-[1,4'-bipiperidina]-4'-carboxamida. La pipamperona también es el ingrediente activo de, por ejemplo, el fármaco disponible en el mercado Dipiperon (Janssen Cilag B. V.).

Además, los presentes inventores descubrieron que, sorprendentemente, la dosificación de ingrediente activo para la pipamperona en el tratamiento (tanto en monoterapia como en combinación como se describe con más detalle posteriormente) podría ser muy baja en comparación con las dosificaciones usadas convencionalmente. Las dosificaciones preferidas que, de acuerdo con la invención, han demostrado ser eficaces para tratar estos trastornos mentales varían entre 5 y 15 mg al día o entre 5 y 10 mg al día. Más preferiblemente, se usan dosificaciones de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ó 15 mg al día en el tratamiento de las enfermedades de la invención. En el tratamiento convencional con pipamperona, el ingrediente activo está disponible en comprimidos de 40 mg por comprimido o en soluciones de 2 mg por gota. Se prescribe el uso convencional de dosis elevadas que varían de 40 a 360 mg. Por ejemplo, para niños de hasta 14 años, se prescriben convencionalmente dosis correspondientes a 2-6 mg por kg de peso corporal. La alta afinidad selectiva de la pipamperona hacia el receptor 5-HT2A y el receptor D4 se refleja en la baja dosificación que se necesita para el tratamiento de las enfermedades mentales indicadas más adelante y también contribuye a la eficacia del tratamiento.

Los trastornos mentales tales como depresión comúnmente se tratan con inhibidores de la recaptación de serotonina. Sin embargo, desafortunadamente, estos compuestos pueden producir efectos secundarios cuando se usan. Además, un problema sustancial en la mayoría de los tratamientos de los trastornos mentales es la falta de respuesta a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI). Además, el inicio del efecto terapéutico puede retrasarse de forma indeseable.

De esta manera, un problema a solucionar por la presente invención es la disposición de una terapia más eficaz y medicamentos eficientes, muy selectivos y eficaces para tratar trastornos mentales.

Los inventores descubrieron que, por ejemplo, la falta de respuesta a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) en la depresión puede anunciarse por la inhibición (parcial) de la estimulación de 5-HT1A a través de la estimulación de 5-HT2A. Su desinhibición por medio del antagonismo de 5-HT2A parece ser una respuesta a este problema.

Los presentes inventores descubrieron que el tratamiento simultáneo o previo con un compuesto que tenía una alta actividad selectiva antagonista, agonista inversa o agonista parcial de 5-HT2A podía aumentar la respuesta hacia, por ejemplo, SSRI. Sin embargo, no todos los compuestos que presentan antagonismo de 5-HT2A son útiles: la competición entre la estimulación de 5-HT2A por medio de serotonina y el antagonismo de 5-HT2A por medio del compuesto podría ser responsable de la falta de más eficacia de los compuestos que tienen tanto un perfil selectivo inhibidor de la recaptación de serotonina como un perfil antagonista de 5-HT2A, tales como trazodona y nefazodona.

Los presentes inventores descubrieron además que, sorprendentemente, un tratamiento simultáneo o previo con un compuesto que tenía una alta actividad selectiva antagonista, agonista inversa o agonista parcial de D4 en combinación con un compuesto que tenía una alta actividad selectiva antagonista, agonista inversa o agonista parcial de 5-HT2A podría producir una mayor respuesta, por ejemplo, hacia SSRI, o cualquiera de los compuestos listados en la Tabla 6 o a continuación. Además los inventores han encontrado que un tratamiento combinado provoca menos síntomas residuales y más remisión respecto a una monoterapia con estos compuestos.

Así, en un tratamiento combinado, las dosis de los compuestos listados en la Tabla 6 para el tratamiento de pacientes con trastornos mentales, puede descender hasta aproximadamente 10-90% de la dosis convencional, preferiblemente hasta aproximadamente 20-80%, o 30-70%, o 40-60% o hasta aproximadamente 50% de la dosis convencional. Incluso si la dosis administrada del compuesto disminuye en la terapia combinada, el efecto terapéutico puede mantenerse o mejorar respecto a la dosis convencional. El peligro de efectos secundarios de un tratamiento con dichos compuestos puede disminuir o minimizarse en la terapia combinada de la invención. A este respecto, el término dosis convencional se refiere a la dosis utilizada para un compuesto concreto para tratar pacientes con un trastorno mental, por ejemplo, según las indicaciones del proveedor o el médico o como se lista en la Tabla 6.

En esta invención, el término "antagonista" se refiere a una interacción entre agentes químicos donde uno inhibe parcial o completamente el efecto del otro, en particular agentes que tienen alta afinidad por un receptor dado, pero que no activan este receptor.

En esta invención, la expresión "agonista inverso" se refiere a un ligando que produce un efecto opuesto al del agonista ocupando el mismo receptor.

En esta invención, el término "agonista" se refiere a un agente que se une a un receptor y que tiene un efecto intrínseco.

En esta invención, la expresión "agonista parcial" se refiere a un agente con menor actividad intrínseca que un agonista completo, y que produce un efecto máximo menor.

Los presentes inventores descubrieron que un compuesto que se une al receptor 5-HT2A con un valor de pKi de al menos 8 pero para el que la afinidad de unión, es decir, el valor de pKi, hacia otros receptores 5HT es menor de 8 en combinación con una alta afinidad selectiva por el receptor D4, es decir, que se une al receptor D4 con un valor de pKi de al menos 8 pero para el que la afinidad de unión, es decir, el valor de pKi, hacia otros receptores de dopamina es menor de 8, también muestra dicho efecto mejorado en el tratamiento. Estos efectos, es decir, el antagonismo, agonismo inverso o agonismo parcial de D4 y el antagonismo, agonismo inverso o agonismo parcial de 5-HT2A, pueden residir en el mismo compuesto.

La expresión "otros receptores 5HT", como se usa en este documento, se refiere, por ejemplo, a receptores 5-HT1 (por ejemplo, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F), 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT6 (rata) y 5-HT7 (rata).

Por medio de la expresión "afinidad selectiva por el receptor 5-HT2A" se entiende que el receptor tiene mayor afinidad por el receptor 5-HT2A que por otros receptores 5-HT.

La expresión "afinidad selectiva por el receptor D4" significa que el receptor tiene mayor afinidad por el receptor D4 de dopamina que por otros receptores de dopamina.

La expresión "otros receptores de dopamina" se refiere, por ejemplo, a receptores de dopamina D1, D2 y D3.

Los valores de pKi de los compuestos de ensayo para los receptores de dopamina, así como los receptores 5-HT2A pueden medirse usando ensayos conocidos comúnmente.

Los compuestos que tienen una afinidad selectiva por el receptor D4 preferiblemente tienen un valor de pKi igual o mayor que 8 hacia el receptor D4 y menor que 8 hacia otros receptores de dopamina.

Preferiblemente, los compuestos de la invención que tienen una afinidad selectiva por el receptor 5-HT2A (o el receptor D4), son compuestos que tienen un valor de pKi igual o mayor que 8 hacia el receptor 5-HT2A y el receptor D4, y menor que 8 hacia otros receptores 5-HT o receptores de dopamina, respectivamente, como puede medirse, por ejemplo, por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la base de datos de K_{i} del "NIMH Psychoactive Drug Screening Program (PDSP)" (http://kidb.cwru.edu/nimh/5htp.php), es un recurso único en el dominio público que proporciona información sobre las capacidades de los fármacos de interaccionar con un número cada vez mayor de dianas moleculares. La base de datos de K_{i} de PDSP sirve como un almacén de datos de los valores de pKi, o de afinidad, publicados y obtenidos internamente para un gran número de fármacos y candidatos de fármacos en un número en expansión de receptores acoplados a proteína-G, canales iónicos, transportadores y enzimas. El sitio de internet PDSP también proporciona protocolos y ensayos usados comúnmente para medir los valores de pKi de los receptores de dopamina y 5-HT.

Un ejemplo preferido de un compuesto que tiene tanto afinidad selectiva por el receptor 5-HT2A con un valor de pKi igual o mayor que 8 hacia el receptor 5-HT2A y menor que 8 hacia otros receptores 5-HT, como una afinidad selectiva por el receptor D4 con un valor de pKi igual o mayor que 8 hacia el receptor D4 y menor que 8 hacia otros receptores de dopamina y que, por lo tanto, es útil en una terapia combinada es la pipamperona.

La Tabla 1 ilustra la afinidad selectiva de, por ejemplo, pipamperona por el receptor 5-HT2A y por el receptor D4. Además, la Tabla 1 también ilustra la baja afinidad o la ausencia de afinidad de pipamperona por otros receptores tales como los receptores adrenérgicos Alfa 1A, Alfa 2A, Alfa 2B, Alfa 2C, Beta 1, Beta 2, y el receptor de histamina H1. Como tal, el tratamiento de pacientes con pipamperona proporcionará menos efectos secundarios que los que se producirían por la estimulación simultánea de otros receptores. Por lo tanto, y de acuerdo realizaciones preferidas, los compuestos útiles de acuerdo con la invención no sólo tienen afinidad selectiva por 5-HT2A y/o D4, sino que también tienen una baja afinidad por otros receptores tales como los receptores adrenérgicos y de histamina.

La baja dosificación que puede usarse en el tratamiento con pipamperona, como ya se ha descrito anteriormente, contribuye a la alta afinidad selectiva del compuesto hacia el receptor 5-HT2A y el receptor D4 y, por lo tanto, también a la eficacia del tratamiento.

La enfermedades o trastornos mentales caracterizados por una desregulación emocional subyacente pueden agruparse en las siguientes subclases: (i) los trastornos mentales no cognitivos que comprenden trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de la alimentación, síndrome premenstrual, trastornos somatoformes (excluyendo trastornos de dolor), trastornos facticios, trastornos disociativos, trastornos sexuales y de identidad de género, trastornos del sueño, trastornos de ajuste, trastornos del control de impulsos, trastornos pervasivos del desarrollo, trastornos de déficit de atención, trastornos de comportamiento disruptivo, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de personalidad, situaciones médicas que afectan a factores psicológicos, simulación de trastornos (malingering), comportamiento antisocial, duelo, problemas ocupacionales, problemas de identidad, problemas de fase de vida, problemas académicos y problemas relacionados con abusos o dejadez; (ii) enfermedades cognitivas que comprenden delirio, enfermedad de Alzheimer, demencia persistente relacionada con sustancias, demencia vascular, demencia debida a la enfermedad por VIH, demencia debida a traumatismo craneal, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Pick, demencia debida a la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, trastornos amnésicos debidos a una patología generalizada, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias, trastorno de deterioro cognitivo leve, otros trastornos cognitivos, (iii) trastornos de dolor; y (iv) enfermedad de Parkinson. En la Tabla 5, esta clasificación se ha usado para resumir las enfermedades y trastornos en relación con agentes psicotrópicos conocidos. En la Tabla 6 se proporciona una visión general del agrupamiento farmacológico, que indica la numeración del perfil farmacológico, el perfil farmacológico, la indicación o indicaciones principales de la enfermedad o trastorno, el nombre del compuesto, el intervalo de dosificación y la compañía que produce o vende dicho compuesto.

Estas enfermedades y sus diagnósticos se definen de manera muy clara en el "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV)", publicado por la Asociación Psiquiátrica Americana. Este manual establece criterios de diagnóstico, descripciones y otra información para dirigir la clasificación y diagnóstico de trastornos mentales y se usa comúnmente en el campo de la neuropsiquiatría. Está disponible en Internet, por ejemplo, en: http://www.behavenet.com/capsules/disorders/dsm4tr.htm.

La expresión "enfermedades o trastornos no cognitivos", usada en la descripción, comprende el siguiente grupo de enfermedades o trastornos: trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de la alimentación, síndrome premenstrual, trastornos somatoformes (excluyendo trastornos de dolor), trastornos facticios, trastornos disociativos, trastornos sexuales y de identidad de género, trastornos del sueño, trastornos de ajuste, trastornos del control de impulsos, trastornos pervasivos del desarrollo, trastornos de déficit de atención, trastornos de comportamiento disruptivo, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de personalidad, situaciones médicas que afectan a factores psicológicos, simulación de trastornos (malingering), comportamiento antisocial, duelo, problemas ocupacionales, problemas de identidad, problemas de fase de vida, problemas académicos y problemas relacionados con abusos o dejadez.

En otras partes de la descripción, las enfermedades mentales o trastornos que se caracterizan por una desregulación emocional subyacente pertenecen al grupo de trastornos del dolor. Por ejemplo, la terapia de combinación con pipamperona es especialmente ventajosa para la gestión del dolor agudo en enfermedades como por ejemplo enfermedades muculoesqueléticas, artritis reumatoide, osteoartrítis y espodilitis anquilosante. Para la clasificación de trastornos del dolor, también se hace referencia a la DSM-IV donde se describen claramente estos trastornos en la sección de trastornos somatoformes mediante criterios diagnósticos aceptados internacionalmente.

En otras partes de la descripción, se utiliza el antagonista del receptor 5-HT2A y/o Dopamina-4, agonista inverso o agonista parcial (por ejemplo pipamperona) en el tratamiento de pacientes que presentan trastornos o enfermedades neurodegenerativas, o trastornos o enfermedades relacionadas.

Por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, que es una enfermedad nerviosa crónica progresiva común en la tercera edad, está relacionada con la disminución de la producción de la dopamina en la substantia nigra y está caracterizada por temblores y debilidad de los músculos en reposo y por marcha de arrastre. Los agonistas de la dopamina e incluso la levodopa, ampliamente utilizados en la enfermedad de Parkinson, proporcionan efectos psiquiátricos vía la estimulación del receptor D4 de la dopamina. La liberación inducida de serotonina actúa vía la estimulación 5-HT2A como un "freno" de la liberación de dopamina (Young B.K., Camicioli R., Ganzini L., Neuropsychiatric adverse effects of antiparkinsonian drugs. Characteristics, evaluation and treatment. Drugs Aging. 1997 May; 10(5):367-83). Debido a la necesidad de antagonismo específico D4 y 5-HT2A en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con agonistas de la dopamina e incluso levodopa, parece razonable combinar con un compuesto con un antagonismo D4 y 5-HT2A altamente selectivo, es decir, prácticamente sin actividad frente a otros receptores, especialmente el receptor D2, a causa de la necesidad principal de reducir la carga excesiva sobre el resto de las neuronas dopaminérgicas. Por lo tanto, el uso de los llamados antipsicóticos atípicos o antagonistas de serotoninadopamina (SDAs) está absolutamente contraindicado debido a su alta afinidad por el receptor D2. Incluso el uso de compuestos que liberan serotonina como por ejemplo SSRIs en ausencia de una antagonista 5-HT2A efectivo es contraproducente frente a los síntomas de la enfermedad de Parkinson aunque muchos pacientes de Parkinson necesitan un antidepresivo ya que la depresión grave es una condición muy común y limitativa en este tipo de pacientes.

La expresión "enfermedades o trastornos cognitivos (relacionados)", de acuerdo con la invención, comprende el siguiente grupo de enfermedades o trastornos: delirio (F05), demencia (tal como enfermedad de Alzheimer (F00), demencia vascular (F01), demencia debida a otras patologías generalizadas (enfermedad por VIH (F02.4), traumatismo craneal (F06.8), enfermedad de Parkinson (F02.3), enfermedad de Huntington (F02.2), enfermedad de Pick (F02.0), enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (F02.1) y otras (F02.8)), demencia persistente inducida por sustancias (F1x.6), trastornos amnésicos debidos a una patología generalizada (F06.8) o un trastorno amnésico persistente inducido por sustancias (F1x.6), trastorno de deterioro cognitivo leve (F06.7) y otros trastornos cognitivos (F04).

Por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer es una enfermedad cerebral degenerativa de causa desconocida que es la forma más común de demencia. La enfermedad de Alzheimer normalmente empieza en la madurez avanzada o en la vejez como una pérdida de memoria de acontecimientos recientes, que se extiende hasta la pérdida de memoria de acontecimientos más distantes y progresa a lo largo de cinco a diez años hasta un deterioro intelectual profundo caracterizado por demencia e indefensión personal. La enfermedad está marcada histológicamente por la degeneración de neuronas cerebrales, especialmente en la corteza cerebral, y por la presencia de ovillos neurofibrilares y placas que contienen beta-amiloide. Como el antagonismo del receptor de dopamina D4 (DRD4) puede inhibir las alteraciones conductuales - principalmente agresión y confusión - producidas por la degeneración de los receptores de dopamina D2 (Esiri, M.M., The basis for behavioural disturbances in dementia, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1996; 61(2):127-130.2) que acompañan a la enfermedad de Alzheimer y el antagonismo de 5-HT2A tiene un efecto de refuerzo importante del efecto de inhibidores de colinesterasa, tales como los usados en el tratamiento conseguido al facilitar la liberación de dopamina afectada en las rutas dopaminérgicas mesocorticales, un antagonista muy selectivo de D4/5-HT2A sería un compuesto más preferible para la combinación con un inhibidor de la colinesterasa, ya que esto evita el efecto compensatorio de los SDA usados en la técnica sobre la función cognitiva por su antagonismo de receptor de dopamina D2.

Estas enfermedades y sus diagnósticos se definen de manera muy clara en "International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 1989 Revision, Geneva, World Health Organization, 1992 (ICD-1)". Este manual establece los criterios de diagnóstico, descripciones y otra información para guiar la clasificación y diagnóstico de trastornos neurodegenerativos y se usa comúnmente en el campo de la neurología. De acuerdo con la clasificación ICD-10, los trastornos cognitivos se clasifican en varias clases de trastornos, es decir, se separan en las categorías F00 a F19 (véase anteriormente: la clasificación respectiva entre paréntesis). Siguiendo la clasificación DSM, sin embargo, se agrupan en una clase de enfermedades o trastornos.

Los términos "tratamiento" o "tratar", como se usan en este documento, incluyen la mejoría o eliminación de una enfermedad o afección mental desarrollada una vez que se ha establecido o el alivio de los síntomas característicos de dicha enfermedad o afección. Como se usan en este documento, estos términos también incluyen, dependiendo de la situación del paciente, la prevención del inicio de una enfermedad o afección o de síntomas asociados con una enfermedad o afección, incluyendo la reducción de la gravedad de una enfermedad o afección o de los síntomas asociados con la misma antes del padecimiento de dicha enfermedad o afección. Dicha prevención o reducción antes del padecimiento se refiere a la administración del compuesto o composición de la invención a un paciente que en el momento de la administración no padece la enfermedad o afección. "Prevención" también incluye la prevención de la recurrencia o la prevención de recaídas de una enfermedad o afección o de síntomas asociados con la misma, por ejemplo después de un período de mejoría. Debe quedar claro que las afecciones mentales pueden ser responsables de dolencias físicas. A este respecto, el término "tratamiento" también incluye la prevención de una enfermedad o afección física o la mejoría o eliminación de la enfermedad o afección física desarrollada una vez que se ha establecido o el alivio de los síntomas característicos de dichas afecciones.

Como se usa en este documento, el término "medicamento" también incluye los términos "fármaco", "terapéutico", "poción" u otros términos que se usan en el campo de la medicina para indicar una preparación con un efecto terapéutico o profiláctico.

Los presentes inventores no sólo descubrieron que los antagonistas, agonistas inversos o agonistas parciales selectivos de 5-HT2A y D4 tienen un efecto para aumentar el efecto terapéutico o para proporcionar un inicio más rápido del efecto terapéutico de una diversidad de compuestos farmacéuticos distintos, es decir, también denominados "segundos compuestos" en la presente invención, en el tratamiento de enfermedades o trastornos específicos. Unos pocos ejemplos de otros compuestos farmacéuticos los efectos de los cuales aumentan o donde la aparición del efecto se acelera al tratar simultáneamente o previamente con un antagonista selectivo de 5-HT2A y D4, preferiblemente pipamperona en dosis bajas, son los inhibidores de la recaptación de norepinefrina, agentes neurolépticos, antagonistas dopamina, o compuestos utilizados para tratar o aliviar enfermedades o desórdenes musculoesqueléticos. La tabla 5 proporciona una lista adicional de compuestos farmacéuticos o segundos compuestos útiles.

Debe especificarse claramente que en la presente invención la pipamperona nunca se considera como "segundo compuesto".

Por lo tanto, de acuerdo con la invención se ha descubierto que los compuestos que tienen una actividad selectiva como antagonista, agonista inverso o agonista parcial de 5-HT2A y D4 como se ha descrito anteriormente son útiles para aumentar el efecto terapéutico de un segundo compuesto sobre una enfermedad.

De acuerdo con otra realización de la invención se ha descubierto que los compuestos que tienen una actividad selectiva como antagonista, agonista inverso o agonista parcial de 5-HT2A y D4, como se ha descrito anteriormente, son útiles para proporcionar un inicio más rápido del efecto terapéutico de un segundo compuesto sobre una enfermedad.

Por lo anterior debe quedar claro que el antagonista, agonista inverso o agonista parcial selectivo de 5-HT2A y D4 también se denomina "primer compuesto" en las realizaciones de esta invención.

De acuerdo con la invención, cuando la actividad antagonista, agonista inversa o agonista parcial de 5-HT2A y D4 reside en compuestos separados, puede usarse el término "composición". Las composiciones de la invención comprenden un primer elemento que tiene (i) una afinidad selectiva por el receptor D4 con un valor de pKi igual o mayor que 8 hacia el receptor D4 y menor que 8 hacia otros receptores de dopamina, y un segundo elemento que tiene (ii) una afinidad selectiva por el receptor 5-HT2A con un valor de pKi igual o mayor que 8 hacia el receptor 5-HT2A y menor que 8 hacia otros receptores 5-HT.

La expresión "el antagonista, agonista inverso o agonista parcial de 5-HT2A y D4" se usa en este documento para indicar un solo compuesto que tiene estas actividades o para indicar la composición que comprende las actividades en elementos separados.

Debe quedar claro que cuando en la presente invención se usa una composición de elementos separados en lugar de un solo compuesto, esta composición de elementos separados puede usarse en combinación con otro compuesto, es decir un segundo compuesto, para aumentar el efecto terapéutico de este otro compuesto, es decir, el segundo compuesto sobre la misma u otra enfermedad.

Cuando el antagonista, agonista inverso o agonista parcial de 5-HT2A y D4 o la composición que comprende estos elementos y el segundo compuesto se administran simultáneamente, los compuestos o ingredientes activos pueden estar presentes en una sola composición o formulación farmacéutica. Como alternativa, los compuestos o ingredientes activos se administran en composiciones o formulaciones farmacéuticas separadas para uso simultáneo o separado. De esta manera, la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden pipamperona y un segundo compuesto de la invención y a los usos de estas composiciones farmacéuticas.

Cuando el antagonista, agonista inverso o agonista parcial de 5-HT2A y D4 o la composición que comprende estos elementos de la invención se administran antes que el segundo compuesto como se ha definido, el antagonista, agonista inverso o agonista parcial de 5-HT2A y D4 o la composición que comprende estos elementos se administra al menos 1 día antes que dicho segundo compuesto. Preferiblemente, el antagonista, agonista inverso o agonista parcial de 5-HT2A y D4 (por ejemplo, pipamperona) o la composición que comprende estos elementos se administra al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 días antes de la administración del segundo compuesto. Preferiblemente, el antagonista, agonista inverso o agonista parcial de 5-HT2A y D4 (por ejemplo, pipamperona) o la composición que comprende estos elementos se administra al memos 2, 3, 4 ó 5 semanas antes de la administración del segundo compuesto, o incluso al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 meses antes de la administración del segundo compuesto.

Los compuestos descritos arriba o la composición que comprende ambos elementos que presentan actividad como antagonista, agonista inverso o agonista parcial de 5-HT2A y D4 son útiles para aumentar el efecto terapéutico de citalopram o para proporcionar una aparición más rápida del efecto terapéutico del citalopram.

La mayoría de los segundos compuestos descritos en el presente documento son conocidos en el estado de la técnica y pueden utilizarse en dosis que correspondan a las indicaciones del proveedor o del médico, o pueden utilizarse de acuerdo con las realizaciones particulares descritas en el presente documento.

La presente invención también incluye el uso de estos segundos compuestos, administrados en forma de una sal farmacéuticamente aceptable mezclada con un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado.

Para preparar las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos o la combinación del primer y el segundo compuestos descritos en este documento, una cantidad eficaz de los ingredientes activos, en forma de sal de adición de ácidos o bases o en forma de base, se combina con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas deseablemente están en forma de dosificación unitaria adecuada para la administración por vía oral, nasal, rectal, percutánea, transdérmica, o por inyección parenteral, intramuscular, intravascular, o por administración intratecal. Por ejemplo, para preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de unidad de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso evidentemente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad.

Los compuestos farmacéuticos para el tratamiento destinados a la administración parenteral, tópica, oral o local generalmente comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad del ingrediente activo suficiente para invertir o prevenir los efectos perjudiciales de los trastornos mentales. El vehículo puede ser cualquiera de los usados convencionalmente y se limita sólo por consideraciones fisicoquímicas, tales como la solubilidad y la falta de reactividad con el compuesto, y por la vía de administración.

Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables para uso en la composición farmacéutica de la presente invención incluyen los derivados de ácidos minerales tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como el ácido tartárico, acético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, glicólico, glucónico, succínico, p-toluenosulfónico y arilsulfónico, por ejemplo.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables descritos en este documento, por ejemplo, vehículos, adyuvantes, soportes o diluyentes, son bien conocidos para los especialistas en la técnica y están disponibles fácilmente para el público. Se prefiere que el vehículo farmacéuticamente aceptable sea uno que es químicamente inerte para los compuestos activos y uno que no tenga efectos secundarios perjudiciales o toxicidad en las condiciones de uso.

Las siguientes formulaciones para administración oral, por aerosol, parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, rectal y vaginal son simplemente ilustrativas y de ninguna manera limitantes. En general, los requisitos de vehículos farmacéuticos eficaces para composiciones parenterales son bien conocidos para los especialistas habituales en la técnica. Véase Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., páginas 238-250, (1982), and ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., páginas 622-630 (1986). Las formulaciones tópicas, incluyendo las que son útiles para la liberación de fármacos por vía transdérmica, son bien conocidas para los especialistas en la técnica y son adecuadas en el contexto de la presente invención para la aplicación en la piel.

Las formulaciones adecuadas para administración oral requieren consideraciones extra en relación con la naturaleza de los compuestos y su posible degradación si estos compuestos se administran por vía oral sin protegerlos de las secreciones digestivas del tracto gastrointestinal. Esta formulación puede consistir en: (a) soluciones líquidas, tales como una cantidad eficaz del compuesto disuelta en diluyentes tales como agua, solución salina o zumo de naranja; (b) cápsulas, sobres, comprimidos, grageas y trociscos, conteniendo cada uno una cantidad determinada del ingrediente activo, en forma de sólidos o gránulos; (c) polvos; (d) suspensiones en un líquido apropiado; y (e) emulsiones adecuadas. Las formulaciones líquidas pueden incluir diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico y los alcoholes de polietileno, con o sin la adición de un tensioactivo, agente de suspensión o agente emulsionante farmacéuticamente aceptable. Las formas de cápsula pueden ser del tipo de gelatina dura o blanda habitual que contienen, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato cálcico y almidón de maíz. Las formas de comprimido pueden incluir uno o más de lactosa, sacarosa, manitol, almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, celulosa microcristalina, goma arábiga, gelatina, goma guar, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, talco, estearato de magnesio, estearato de cálcico, estearato de cinc, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes tamponantes, agentes disgregantes, agentes humectantes, conservantes, agentes aromatizantes y excipientes farmacológicamente compatibles. Las formas de grageas pueden comprender el ingrediente activo en un saporífero, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, así como pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga, emulsiones y geles que contienen, además de ingrediente activo, excipientes tales como los conocidos en la técnica.

Los compuestos de la presente invención, solos o en combinación con otros componentes adecuados, pueden prepararse en formulaciones de aerosol que se administrarán por inhalación. Para la administración de un aerosol, los compuestos preferiblemente se suministran en una forma finamente dividida junto con un tensioactivo y un propulsor. Los porcentajes típicos de los compuestos son del 0,01% al 20% en peso, preferiblemente del 1% al 10%. Por supuesto, el tensioactivo debe ser no tóxico y preferiblemente debe ser soluble en el propulsor. Son agentes representativos los ésteres o ésteres parciales de ácidos grasos que contienen de 6 a 22 átomos de carbono tales como los ácidos caproico, octanoico, láurico, palmítico, esteárico, linoleico, linolénico, olestérico y oleico con un alcohol polihidroxílico alifático o su anhídrido cíclico. Pueden emplearse ésteres mixtos, tales como glicéridos mixtos o naturales. El tensioactivo puede constituir del 0,1% al 20% en peso de los compuestos, preferiblemente del 0,25 al 5%. El resto de los compuestos normalmente está constituido por un propulsor. También puede incluirse un vehículo cuando se desee, por ejemplo, lecitina para la administración intranasal. Estas formulaciones de aerosol pueden ponerse en propulsores presurizados aceptables tales como diclorodifluorometano, propano o nitrógeno. También pueden formularse como agentes farmacéuticos para preparaciones no presurizadas tales como en un nebulizador o un atomizador. Estas formulaciones de pulverización pueden usarse para pulverizar las mucosas.

Debe entenderse que, aparte de las dosis diarias, los compuestos pueden administrarse por medio de otros programas. Por ejemplo, la presente invención también contempla la inyección de depósito, en la que en el cuerpo, tal como en los músculos, se inyecta una forma de acción a largo plazo del compuesto activo. Desde aquí el compuesto activo entra lentamente en el resto del cuerpo, de forma que una inyección puede durar de 1 a 4 semanas o incluso múltiples meses. Otra forma de administración de dosificaciones se refiere a las píldoras de "una vez por semana" en las que el ingrediente se libera lentamente durante un período de una semana, y los parches de liberación lenta, por ejemplo, un CDS (sistema de liberación continua) o parches transdérmicos de una vez al día.

Debe quedar claro que los compuestos y las composiciones descritas en este documento son útiles para tratar a cualquier paciente que lo necesite. Como se usa en este documento, el término "paciente" no se restringe a los seres humanos, sino que también incluye otros mamíferos, por ejemplo, animales domésticos que también pueden padecer cualquier forma de una enfermedad o trastorno mental descrito en este documento.

Los segundos compuestos de la invención pueden agruparse adicionalmente de acuerdo con su perfil farmacológico que se resume en la Tabla 6.

La presente invención se describe a continuación con más detalle por medio de las siguientes realizaciones. Los compuestos que pertenecen a diferentes perfiles farmacológicos pueden agruparse adicionalmente de acuerdo con su acción en la misma vía o sistema como se indica a continuación.

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28: terapia combinada con un antagonista del receptor D2 (dopamina 2)

Los trastornos mentales que pueden tratarse usando compuestos que tienen una alta afinidad selectiva por el receptor 5-HT2A y D4, es decir pipamperona, en una terapia combinada con un antagonista del receptor D2 (dopamina 2) son, es decir, desórdenes psicóticos.

De esta manera, la presente invención se refiere al uso de pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para tratar la desregulación emocional subyacente de un trastorno psicótico seleccionado del grupo de enfermedades y trastornos que consiste en trastornos de personalidad, trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos caracterizado porque la pipamperona o dicha sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra simultáneamente, separadamente o antes de la administración de un compuesto antagonista de la serotonina/dopamina para aumentar el efecto terapéutico o para proporcionar una aparición más rápida del efecto terapéutico de dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina, además caracterizado porque la pipamperona es para administrar a un paciente en una dosis diaria de entre 5 y 15 mg del principio activo.

De acuerdo con una realización preferida, la invención se refiere al uso tal como se describe arriba, donde dicho compuesto antagonista del receptor D2 se selecciona del grupo que consiste en bifeprunox y amlsuprida, preferiblemente bifeprunox, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende (a) pipamperona, y (b) un compuesto antagonista del receptor D2, preferiblemente seleccionado entre bifeprunox y amisulprida, preferiblemente bifeprunox o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento de la desregulación emocional subyacente de trastornos psicóticos.

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84: terapia combinada con un compuesto antagonista de la serotonina/dopamina (SDA)

Los trastornos mentales que pueden tratarse usando compuestos que tienen una alta afinidad selectiva por el receptor 5-HT2A y D4, es decir, pipamperona, en una terapia combinada con un compuesto un compuesto antagonista de la serotonina/dopamina (SDA) son psicóticos.

De esta manera, la presente invención se refiere al uso de pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para tratar la desregulación emocional subyacente de una enfermedad o trastorno mental no cognitivo seleccionado del grupo de enfermedades y trastornos que consiste en trastornos de personalidad, trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, caracterizado porque la pipamperona o dicha sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra simultáneamente, separadamente o antes de la administración de un compuesto antagonista de la serotonina/dopamina para aumentar el efecto terapéutico o para proporcionar una aparición más rápida del efecto terapéutico de dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina, además caracterizado porque la pipamperona es para administrar a un paciente en una dosis diaria de entre 5 y 15 mg del principio activo.

De acuerdo con una realización preferida, la invención se refiere al uso tal como se describe arriba, donde dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina se selecciona del grupo que consiste en zotepina, ziprasidona, SM-13496, SL 91.0177, sertindol, S-18327, risperidona, fumarato de quetiapina (preferiblemente formulación de liberación sostenida), fumarato de quetiapina (preferiblemente gránulos), quetiapina, perospirona, paliperidona, olanzapina, ocaperidona, LU 31-131, iloperidona, clozapina, BSF-190555, blonanserina, bifeprunox, asenapina y aripiprazol, o un profármaco o un metabolito activo del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todavía más preferiblemente, dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina se selecciona del grupo que consiste en SL 91.0177, sertindol, perospirona, paliperidona, blonanserina, bifeprunox y asenapina, o un profármaco o un metabolito activo del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más preferiblemente, dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina es sertindol y es para administración en una dosis diaria de entre 12 y 24 mg de principio activo. Más preferiblemente, dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina es paliperidona y es para administración en dosis diaria de entre 3 y 15 mg de principio activo. Más preferiblemente, dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina es asenapina y es para administración en una dosis diaria de entre 2.5 y 20 mg de principio activo.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende (a) pipamperona, y (b) un compuesto antagonista de la serotonina/dopamina, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en SL 91.0177, sertindol, perospirona, paliperidona, blonanserina, bifeprunox y asenapina, o un profármaco o un metabolito activo del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento de la desregulación emocional subyacente de trastornos psicóticos.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica como se describe arriba donde la pipamperona se proporciona en una dosis unitaria de entre 5 y 15 mg del principio activo y donde dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina es sertindol, preferiblemente proporcionado en una dosis unitaria de entre 12 y 24 mg del principio activo.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica como se describe arriba donde la pipamperona se proporciona en una dosis unitaria de entre 5 y 15 mg del principio activo y donde dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina es paliperidona, preferiblemente proporcionado en una dosis unitaria de entre 3 y 15 mg de principio activo.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica como se describe arriba donde la pipamperona se proporciona en una dosis unitaria de entre 5 y 15 mg del principio activo y donde dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina es asenapina, preferiblemente proporcionado en una dosis unitaria de entre 2.5 y 20 mg de principio activo.

De lo descrito arriba será evidente que la numeración de la agrupación según la acción en la ruta o sistema corresponde a la numeración de las columnas de la Tabla 5 y la numeración del perfil farmacológico de la Tabla 6.

La invención, habiéndose descrito de forma general, se entenderá más fácilmente en referencia a las siguientes tablas y ejemplos.

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Breve descripción de las tablas y figuras

Tabla 1: En la Tabla 1 se proporcionan los valores de pKi de compuestos de ensayo para cada uno de los siguientes receptores: receptores de dopamina, receptores 5-HT, receptores adrenérgicos y el receptor de histamina 1.

Tabla 2: Preparación de un ensayo clínico que comprende grupos de tratamiento.

Tabla 3: Visión general de un ensayo clínico controlado con placebo, con ingrediente activo y por período en un tratamiento previo con pipamperona-citalopram en un trastorno depresivo mayor.

Tabla 4: Procesos POC para el trastorno depresivo mayor.

Tabla 5: Resumen de enfermedades y trastornos en relación con psicotrópicos conocidos.

Tabla 6: Visión general de agrupamiento farmacológico, indicando la numeración de perfil farmacológico (columna 2), el perfil farmacológico (columna 3), la indicación o indicaciones principales (columna 4), el nombre del compuesto (columna 4), el intervalo de dosificación (columna 5) y la compañía que produce o vende dicho compuesto (columna 6). Se prefieren compuestos indicados con un sombreado.

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Figura 1: Tratamiento aditivo con pipamperona después del tratamiento con citalopram.

Figura 2: Cambio de HDRS-17 desde el punto inicial: tratamiento combinado con pipamperona como adición a citalopram frente a SNRI (duloxetina) en la depresión mayor.

Figura 3: Porcentajes de remisión (HDRS-17 \leq 7): tratamiento combinado de pipamperona como adición a citalopram frente a SNRI (venlafaxina) frente a SSRI frente a placebo en la depresión mayor.

Figura 4: Tratamiento previo durante 1-5 días con pipamperona seguido del tratamiento combinado con pipamperona y citalopram.

Figura 5: Cambio de HDRS-17 desde el punto inicial: tratamiento combinado de pipamperona-citalopram con un tratamiento previo de 4 días con pipamperona frente a SNRI (duloxetina) en la depresión mayor.

Figura 6: Porcentajes de remisión (HDRS-17 \leq 7): combinación de pipamperona-citalopram con un tratamiento previo de 4 días con pipamperona frente a SNRI (venlafaxina) en la depresión mayor.

Figura 7: Tratamiento previo durante 6-8 días con pipamperona seguido de tratamiento combinado de pipamperona y citalopram.

Figura 8: Cambio de HDRS-17 desde el punto inicial: tratamiento combinado de pipamperona-citalopram con un tratamiento previo de 7 días con pipamperona frente a SNRI (duloxetina) en la depresión mayor.

Figura 9: Tratamiento previo y aditivo con pipamperona en MDD.

Figura 10: Cambio en HDRS-17 desde el punto inicial: tratamiento previo y aditivo con pipamperona y citalopram en comparación con el SNRI duloxetina en la depresión mayor.

Figura 11: Porcentajes de remisión (HDRS-17 \leq 7): tratamiento previo y aditivo con pipamperona y citalopram en comparación con el SNRI venlafaxina en la depresión mayor.

Figura 12: Puntuación total de Y-BOCS: tratamiento previo y aditivo con pipamperona y citalopram en comparación con el SSRI fluvoxamina en OCD.

Figura 13: Puntuación de obsesión de Y-BOCS: tratamiento previo y aditivo con pipamperona y citalopram en comparación con el SSRI fluvoxamina en OCD. Figura 14: Puntuación de compulsión de Y-BOCS: tratamiento previo y aditivo con pipamperona y citalopram en comparación con el SSRI fluvoxamina en OCD.

Figura 15: Puntuación de gravedad de CGI: tratamiento previo y aditivo con pipamperona y citalopram en comparación con el SSRI en trastorno de pánico.

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Glosario

5-HT = Serotonina

5-HT1 = Receptor de serotonina 1

5-HT1A = Receptor de serotonina 1A

5-HT1B = Receptor de serotonina 1B

5-HT2A/D4 = Receptor de serotonina 2A/dopamina D4

5-HT2B = Receptor de serotonina 2B

5-HT2C = Receptor de serotonina 2C

5HT3 = Receptor de serotonina 3

5HT6 = Receptor de serotonina 6

AMPA = Propionato de alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol

CB1 = Receptor de canabinoides 1

CINOD = Donadores de óxido nítrico inhibidores de COX

COX = Ciclooxigenasa

COX-2 = Ciclooxigenasa 2

CRF-1 = Receptor de factor de liberación de corticotropina 1

D1 = Dopamina 1

D2 = Dopamina 2

D3 = Dopamina 3

DA = Dopamina

ERK = Quinasa relacionada con señales extracelulares

GABA = Ácido gamma aminobutírico

GABA-A = Receptor de ácido gamma aminobutírico A

GABA-B = Receptor de ácido gamma aminobutírico B

GPCR = Receptor acoplado a proteína G

GR = Receptor de glucocorticoides

H3 = Receptor de histamina H3

MAO = Monoamina oxidasa

MAO-A = Monoamina oxidasa A

MAO-B = Monoamina oxidasa B

MC4 = Receptor de melanocortina-4

MCH = Hormona concentradora de melanina

MgluR = Receptor de glutamato metabotrópico

MT = Receptor de melatonina

NARI = Inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina

NaSSA = Antidepresivo serotonérgico específico/noradrenérgico

NDRI = Inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina y dopamina

NGF = Factor de Crecimiento Nervioso

NGF = Factor de crecimiento nervioso

NK1 = Receptor de neuroquinina 1

NK2 = Receptor de neuroquinina 2

NK3 = Receptor de neuroquinina 3

NMDA = N-metil de aspartato

AINE = Antiinflamatorios no esteroideos

PDE4 = Fosfodiesterasa 4

RIMA = Inhibidor reversible de monoamina oxidasa A

SCT-11 = Receptor acoplado a proteína G

SDA = Antagonista de serotonina/dopamina

SDRI = Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y dopamina

SNDRI = Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina

SNRI = Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina

SSRI = Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina

V1B = Receptor de vasopresina 1B

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Ejemplos de referencia Ejemplo 1 Medición de los valores de pKi de los compuestos de ensayo

En la Tabla 1, se proporcionan los valores de pKi de los compuestos de ensayo para cada uno de los receptores de dopamina, receptores 5HT, receptores adrenérgicos y el receptor de histamina1. La afinidad de los compuestos de ensayo por los receptores respectivos se ha evaluado de acuerdo con procedimientos convencionales conocidos en la técnica.

La indicación "0" significa que no se ha medido afinidad entre el compuesto de ensayo y el receptor.

Las columnas que presentan los valores de pKi para el receptor D4 y 5-HT2A se rellenan con gris oscuro. Los valores de pKi entre 8 y 9 y mayores que 9 se representan por recuadros de color gris claro.

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Ejemplo 2 Tratamiento previo con pipamperona-citalopram en trastorno depresivo mayor: un ensayo clínico de descubrimiento de período controlado con placebo y con ingrediente activo

La Tabla 2 representa la preparación de un ensayo clínico que comprende grupos de tratamiento: El grupo Pic - Activo/Día 0 representa el grupo que recibe 10 mg de citalopram, dos veces al día, desde el primer día (Día 0) de tratamiento activo en el ensayo clínico. Este régimen de administración también se indica como monoterapia.

El grupo Pip - Activo/Día 0 representa el grupo que recibe una combinación de 4 mg de pipamperona y 10 mg de citalopram, dos veces al día, empezando el primer día (Día 0) del tratamiento activo en el ensayo clínico. Este régimen de administración también se indica como terapia combinada sin tratamiento previo.

El grupo Pip - Activo/Día 4 representa el grupo que recibe 4 mg de pipamperona, dos veces al día, empezando el primer día (Día 0) de tratamiento activo en el ensayo clínico, seguido de una combinación de 4 mg pipamperona y 10 mg de citalopram, dos veces al día, empezando el quinto día (Día 4) de tratamiento activo en el ensayo clínico. Este régimen de administración también se indica como terapia previa empezando la terapia combinada después de 4 días de tratamiento activo.

El grupo Pip - Activo/Día 7 representa el grupo que recibe 4 mg de pipamperona, dos veces al día, empezando el primer día (Día 0) de tratamiento activo en el ensayo clínico, seguido de una combinación de 4 mg de pipamperona y 10 mg de citalopram, dos veces al día, empezando el octavo día (Día 7) de tratamiento activo en el ensayo clínico. Este régimen de administración también se indica como terapia previa con terapia combinada que empieza después de 7 días de tratamiento activo.

Todos los sujetos también se someten a una terapia intermedia (run-in) con placebo (PLC), que se administra durante un período de aproximadamente 7 días antes de que empiece el tratamiento activo.

Durante las visitas diarias (D), semanales (W) o mensuales (M), se miden varios parámetros. Por NECT debe entenderse: ensayo clínico E neuronal = desarrollo de experto de Vesalius para este ensayo que incluye la medición de abajo a arriba de:

-

Criterios de inclusión y de exclusión

-

Evaluación del estado funcional

-

Historia médica

-

Signos y síntomas antes del tratamiento

-

Reglas del DSM-IV para el diagnóstico y eficacia

-

HDRS-28 (Escala de Evaluación de Depresión de Hamilton - 28 puntos)

-

Utilización de recursos médicos

-

Medicación concomitante y previa al ensayo

-

Administración de fármacos

-

Acontecimientos adversos (graves)

-

Admisión en la fase de tratamiento aguda y de extensión

-

Curso correcto del ensayo

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Ejemplo 3 Combinación de pipamperona-citalopram: uso terapéutico en depresión mayor Objetivo

La pipamperona (1'-[3-(p-fluorobenzoil)propil]-[1,4'-bipiperidina]-4'-carboxamida), el ingrediente activo de Dipiperon (Janssen-Cilag B. V), administrada a pacientes en una dosis que varía entre 8 y 12 mg, por sus propiedades farmacológicas específicas, se ha considerado un reforzante del efecto antidepresivo del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina citalopram. Preferiblemente, la pipamperona se administra diariamente al menos 4-5 días antes de administrar dicho antidepresivo. El mecanismo de refuerzo de la pipamperona tiene relación con (i) la afinidad selectiva por el receptor de dopamina-4 (D4) con un valor de pKi igual o mayor que 8 hacia el receptor D4 y menor que 8 hacia otros receptores de dopamina, y (ii) la afinidad selectiva por el receptor 5-HT2A con un valor de pKi igual o mayor que 8 hacia el receptor 5-HT2A y menor que 8 hacia otros receptores 5HT. Este estudio semi-naturalístico de etiqueta descubierta investigaba la eficacia y tolerancia de la combinación de pipamperona-citalopramina en el tratamiento de pacientes con depresión mayor.

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Detalles

Diseño:

Semi-naturalístico, es decir, inclusión de todos los pacientes "naturales" como paciente externos pero sin el uso concomitante de fármacos que mejoren el estado de ánimo, etiqueta descubierta

Control:

No

Fase:

Fase IIa - Prueba de Concepto preliminar

Localización:

Bélgica - Centro de Investigación ANIMA, Alken

Criterios de valoración:

Puntuaciones de escala de valoración, escala de clasificación de depresión de Hamilton de 17 puntos, reducción, respuesta, remisión

Medicación:

Exclusión de estabilizadores del estado de ánimo, antipsicóticos (típicos y atípicos) y otros antidepresivos

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Sujetos

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47

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Características: los pacientes tenían un trastorno depresivo mayor de acuerdo con el criterio del DSM-IV, con o sin un curso crónico y un estado refractario al tratamiento hacia otro SSRI y después citalopram.

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Tratamientos

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PIP CIT^{1} aditivo: citalopram desde el día menos 60-20 - pipamperona desde el día 0

48

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PIP-CIT^{1} previo 1-5: pipamperona desde el día 0 - cital desde el día 1-5

49

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PIP-CIT^{1} previo 6-8: pipamperona desde el día 0 - citalopram desde el día 6-8

50

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Resultados

51

Notablemente, los resultados obtenidos son muy significativos ya que la variabilidad de cada grupo se distribuye uniformemente alrededor de la media.

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PIP-CIT aditivo

La Figura 1 representa esquemáticamente el tratamiento "aditivo" con pipamperona a 8-12 (media 9) mg (bid) después del tratamiento con citalopram a 10-20 (media 30) mg (bid) durante 20-60 (media 33) días (PIPCIT ADITIVO) con HDRS-17. La puntuación total es 29 en el punto inicial en MDD en comparación con la eficacia convencional de los antidepresivos en ensayos clínicos de acuerdo con Khan et al. (2000), en "Symptom Reduction and Suicide Risk in Patients Treated With Placebo in Antidepressant Clinical Trials" (Arch. of General Psychiatry, Vol. 57, April 2000).

La Figura 2 representa esquemáticamente el cambio de HDRS-17 desde el punto inicial en la combinación de pipamperona como "adición" a citalopram frente a SNRI (duloxetina) en la depresión mayor. Tratamiento con pipamperona a 8-12 (media 9) mg/día durante 20-60 (media 33) días después del tratamiento con SSRI (n = 5). El tratamiento con SNRI (duloxetina) fue de 40-120 mg/día (n = 152) de acuerdo con Goldstein et al., (Clin. Psychiatry, en prensa).

La Figura 3 representa esquemáticamente los porcentajes de remisión (HDRS-17 \leq 7) con la combinación de pipamperona como "adición" a citalopram frente a SNRI (venlafaxina) frente a SSRI frente a placebo en la depresión mayor. Tratamiento con pipamperona a 8-12 (media 9) mg/día durante 20-60 (media 33) días después del tratamiento con SSRI (n = 5). El tratamiento con el SNRI venlafaxina está de acuerdo con un meta-análisis de Thase et al. (Br. J. Psychiatry (2001) 178: 234-241). El tratamiento con SSRI está de acuerdo con un meta-análisis de Thase et al. (Br. J. Psychiatry (2001) 178: 234-241). El tratamiento con placebo está de acuerdo con un meta-análisis de Thase et al. (Br. J. Psychiatry (2001) 178: 234-241).

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1-5 PIP-CIT Previo

La Figura 4 representa esquemáticamente el tratamiento "previo" durante 1-5 (media 4) días con pipamperona a 8-12 (media 10) mg (bid), seguido del tratamiento combinado de pipamperona y citalopram a 20-50 (media 26) mg/día (bid) (PIPCIT FG 1-5) en MDD (HDRS-17 a BL = 23) en comparación con la eficacia convencional de antidepresivos en ensayos clínicos de acuerdo con Khan et al. (2000), en "Symptom Reduction and Suicide Risk in Patients Treated With Placebo in Antidepressant Clinical Trials" (Arch. of General Psychiatry, Vol. 57, April 2000).

La Figura 5 representa esquemáticamente el cambio de HDRS-17 desde el punto inicial en el tratamiento combinado de pipamperona-citalopram con un tratamiento "previo" de 4 días con pipamperona (10 mg/día) frente a SNRI (duloxetina) en la depresión mayor. Tratamiento con la combinación pipamperona-citalopram con pipamperona a 8-12 (media 10) mg/día (bid) 1-5 (media 4) días antes del tratamiento con SSRI (n = 15). El tratamiento con SNRI (duloxetina) fue de 40-120 mg/día (n = 152) de acuerdo con Goldstein et al., (Clin. Psychiatry, en prensa).

La Figura 6 representa esquemáticamente los porcentajes de remisión (HDRS-17 \leq 7) con la combinación de pipamperona con un tratamiento "previo" de 4 días con pipamperona (10 mg/día) frente a SNRI (venlafaxina) en la depresión mayor. El tratamiento con la combinación pipamperona-citalopram era con pipamperona a 8-12 (media 10) mg/día durante 1-5 (media 4) días antes del tratamiento con el SSRI (n = 5). El tratamiento con el SNRI venlafaxina está de acuerdo con un meta-análisis de Thase et al. (Br. J. Psychiatry) (2001) 178: 234-241). El tratamiento con SSRI está de acuerdo con un meta-análisis de Thase et al. (Br. J. Psychiatry (2001) 178: 234-241). El tratamiento con placebo está de acuerdo con un meta-análisis de Thase et al. (Br. J. Psychiatry (2001) 178: 234-241).

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6-8 PIP-CIT Previo

La Figura 7 representa esquemáticamente el tratamiento "previo" durante 6-8 (media 7) días con pipamperona a 8-12 (media 11) mg/día (bid), seguido del tratamiento combinado de pipamperona y citalopram a 20-40 (media 30) mg/día (bid) (PIPCIT FG 6-8) en MDD (HDRS-17 a BL = 28) en comparación con la eficacia convencional de antidepresivos en ensayos clínicos de acuerdo con Khan et al. (2000), en "Symptom Reduction and Suicide Risk in Patients Treated With Placebo in Antidepressant Clinical Trials" (Arch. of General Psychiatry, Vol. 57, April 2000).

La Figura 8 representa esquemáticamente el cambio de HDRS-17 desde el punto inicial en el tratamiento combinado con pipamperona-citalopram con un tratamiento "previo" de 7 días con pipamperona (11 mg/día) frente a SNRI (duloxetina) en la depresión mayor. Tratamiento con la combinación pipamperona-citalopram con pipamperona a 8-12 (media 11) mg/día (bid) 6-8 (media 7) días antes del tratamiento con SSRI (n = 3). El tratamiento con SNRI (duloxetina) fue de 40-120 mg/día (n = 152) de acuerdo con Goldstein et al., (Clin. Psychiatry, en prensa).

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Comparación de "aditivo" frente a "previo"

La Figura 9 representa esquemáticamente una comparación entre tratamientos "previos" y "aditivos" con pipamperona (8-12 mg/día; bid) y citalopram (20-40 mg/día; bid) en MDD en comparación con la eficacia convencional de antidepresivos en ensayos clínicos de acuerdo con Khan et al. (2000), en "Symptom Reduction and Suicide Risk in Patients Treated With Placebo in Antidepressant Clinical Trials" (Arch. of General Psychiatry, Vol. 57, April 2000).

La Figura 10 representa esquemáticamente una comparación entre tratamientos "previos" y "aditivos". En particular, se representa el cambio de HDRS-17 desde el punto inicial entre el tratamiento "previo" y "aditivo" con pipamperona (8-12 mg/día; bid) y citalopram (20-40 mg/día; bid) en comparación con el SNRI duloxetina en la depresión mayor. Tratamiento con la combinación de pipamperona como "adición" a citalopram, con pipamperona a 8-12 mg/día (media 9 mg/día) 20-60 (media 33) días después del tratamiento con el SSRI (n = 5). Tratamiento con la combinación pipamperona-citalopram, con pipamperona a 8-12 mg/día (media 11 mg/día; bid) 6-8 días (media 7 días) antes del tratamiento con el SSRI (n = 15). Tratamiento con la combinación pipamperona-citalopram, con pipamperona a 8-12 mg/día (media 10 mg/día; bid) 1-5 días (media 4 días) antes del tratamiento con el SSRI (n = 15). El tratamiento con el SNRI (duloxetina) fue de 40-120 mg/día (n = 152) de acuerdo con Goldstein et al., (Clin. Psychiatry, en prensa).

La Figura 11 representa esquemáticamente los porcentajes de remisión (HDRS-17 \leq 7) en una comparación entre tratamiento "previo" y "aditivo" con pipamperona (8-12 mg/día; bid) y citalopram (20-40 mg/día; bid) en comparación con el SNRI venlafaxina en la depresión mayor. El tratamiento con la combinación pipamperona-citalopram fue con pipamperona a 8-12 (media 10) mg/día durante 1-5 (media 4) días antes del tratamiento con el SSRI (n = 15). El tratamiento con el SNRI venlafaxina está de acuerdo con un meta-análisis de Thase et al. (Br. J. Psychiatry (2001) 178: 234-241). Tratamiento con pipamperona como "adición" a citalopram, con pipamperona a 8-12 (media 9) mg/día durante 20-60 (media 33) días después del tratamiento con SSRI (n = 5).

El análisis por intención de tratar/última observación realizada demostró una alta eficacia terapéutica de acuerdo con la HDRS de 17 puntos en todos los grupos de tratamiento. Esto era especialmente cierto para el grupo "aditivo" probablemente debido al mayor tratamiento con un antidepresivo activo (+33 días). El fuerte efecto terapéutico observado en el grupo de "PIP-CIT 1-5" presente para una dosificación media de pipamperona de 10 mg al día y administrada los cuatro primeros días de tratamiento sin un antidepresivo activo, indica el efecto de refuerzo de la pipamperona sobre el SSRI citalopram a una dosis extremadamente baja y por lo tanto poco convencional. Solamente 1 paciente interrumpió el tratamiento debido a que perdió el seguimiento.

Acontecimientos adversos

52

No se midieron parámetros de laboratorio, ECG, pesos corporales ni signos vitales ya que éste era un estudio naturalístico.

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Evaluación Resultados

Eficacia: la combinación previa de 4 días de pipamperona a 8-12 mg/día - citalopram a 20-40 mg/día es comparable a la combinación aditiva de pipamperona-citalopram.

Eficacia: la combinación previa de 4 días de pipamperona a 8-12 mg/día - citalopram a 20-40 mg/día es mayor que la combinación previa de 7 días de pipamperona a 8-12 mg/día - citalopram a 20-40 mg/día.

Eficacia: la combinación de pipamperona a 8-12 mg/día - citalopram a 20-40 mg/día es mayor que en los SSRI antidepresivos conocidos en la técnica.

Tolerancia

Tolerancia: el tratamiento previo de 4 días es comparable a la combinación previa de 7 días y es comparable a la combinación aditiva de pipamperona-citalopram.

Tolerancia: no se interrumpió ningún tratamiento debido a acontecimientos adversos.

Mensajes del estudio

Se indica el efecto de refuerzo de la pipamperona a una dosis extremadamente baja no convencional sobre un SSRI, ya que la eficacia de la combinación "aditiva" y "previa de 4 días" de "pipamperona a 8-12 mg/día - citalopram a 20-40 mg/día" en este estudio es dos veces mayor que la que se conoce en la técnica en el tratamiento de pacientes con depresión mayor.

La combinación de pipamperona-citalopram generalmente se tolera bien en pacientes con depresión, es decir, al menos no se produjeron acontecimientos adversos añadidos específicos al añadir pipamperona a las dosis usadas en el estudio.

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Ejemplo 4 Combinación de pipamperona-citalopram: uso terapéutico en el trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) Objetivo

La pipamperona (1'-[3-(p-Fluorobenzoil)propil]-[1,4'-bipiperidina]-4'-carboxamida), el ingrediente activo de Dipiperon (Janssen-Cilag B.V), administrada a un paciente en un dosis que varía entre 8 y 12 mg, por medio de sus propiedades farmacológicas específicas, se considera un refuerzo del efecto del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina citalopram para el OCD. Preferiblemente, la pipamperona se administra diariamente al menos 4-5 días antes de administrar dicho antidepresivo. El mecanismo de refuerzo de la pipamperona tiene que ver con (i) la afinidad selectiva por el receptor de dopamina-4 (D4) con un valor de pKi igual o mayor que 8 hacia el receptor D4 y menor que 8 hacia otros receptores de dopamina, y (ii) la afinidad selectiva por el receptor 5-HT2A con un valor de pKi igual o mayor que 8 hacia el receptor 5-HT2A y menor que 8 hacia otros receptores 5HT. Este estudio semi-naturalístico de etiqueta descubierta investigó la eficacia y tolerancia de la combinación de pipamperona-citalopram en el tratamiento de pacientes con OCD.

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Detalles

Diseño:

Semi-naturalista, es decir, inclusión de todos los pacientes "naturales" como paciente externos pero sin el uso concomitante de fármacos que mejoran el estado de ánimo, etiqueta descubierta

Control:

No

Fase:

Fase IIa - Prueba de Concepto preliminar

Localización:

Bélgica - Centro de Investigación ANIMA, Alken

Puntos Finales:

Puntuaciones de escala de evaluación, escala obsesivo compulsiva de Yale Brown, reducción, remisión

Medicación:

Exclusión de estabilizadores del estado de ánimo, antipsicóticos (típicos y atípicos) y otros antidepresivos.

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Sujetos

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53

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Características: los pacientes tenían un trastorno obsesivo-compulsivo de acuerdo con el criterio del DSM-IV, con o sin un curso crónico y un estado refractario al tratamiento hacia otro SSRI y después citalopram.

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Tratamientos

PIP-CIT^{1} ADITIVO: citalopram desde el DÍA menos 730-60 - pipamperona desde el DÍA 0

54

\newpage

PIP-CIT^{1} PREVIO 4-6: pipamperona desde el DÍA 0 - citalopram desde el DÍA 4-6

55

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Resultados

56

La Figura 12 representa esquemáticamente la puntuación total de Y-BOCS: tratamiento "previo" y "aditivo" con pipamperona (8-15 mg/día; bid) y citalopram (30-80 mg/día; bid) en comparación con el SSRI fluvoxamina en OCD. Tratamiento con la combinación pipamperona-citalopram (n = 7). El tratamiento con fluvoxamina (liberación controlada), media 271 mg/día (n = 253), está de acuerdo con Hollander et al. (2003).

La Figura 13 representa esquemáticamente la puntuación total de Y-BOCS: tratamiento "previo" y "aditivo" con pipamperona (8-15 mg/día; bid) y citalopram (30-80 mg/día; bid) en comparación con el SSRI fluvoxamina en OCD. Tratamiento con la combinación pipamperona-citalopram (n = 7). El tratamiento con fluvoxamina (liberación controlada), media 271 mg/día (n = 253), está de acuerdo con Hollander et al. (2003).

La Figura 14 representa esquemáticamente la puntuación total de Y-BOCS: tratamiento "previo" y "aditivo" con pipamperona (8-16 mg/día; bid) y citalopram (30-80 mg/día; bid) en comparación con el SSRI fluvoxamina en OCD. Tratamiento con la combinación pipamperona-citalopram (n = 7). El tratamiento con fluvoxamina (liberación controlada), media 271 mg/día (n = 253), está de acuerdo con Hollander et al. (2003).

El análisis de intención de tratar/última observación realizada demostró una alta eficacia terapéutica de acuerdo con la puntuación total de Y-BOCS, y las puntuaciones de obsesión y compulsión. Esto indica el efecto de refuerzo de la pipamperona sobre el SSRI citalopram a una dosis extremadamente baja y por lo tanto poco convencional. Ningún paciente interrumpió el tratamiento.

Evaluación

Eficacia: la combinación de pipamperona a 8-16 mg/d - citalopram a 30-80 mg/día es más eficaz que los compuestos conocidos en la técnica para el OCD (Hollander E, Koran LM, Goodman WK, Greist JH, Ninan PT, et al. A double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of controlled-release fluvoxamine in patients with obsessive-compulsive disorder. Journal of Clinical Psychiatry 64: 640-647, Jun 2003 Mount Sinai School of Medicine, New York, New York, USA; Solvay Pharmaceuticals Inc., Marietta, Georgia, USA).

Mensajes del estudio

Se indica el efecto de refuerzo de la pipamperona a una dosis extremadamente baja y poco convencional sobre un SSRI ya que la eficacia de la combinación "aditiva" y "previa" de "pipamperona a 8-15 mg/d - citalopram a 30-80 mg/día" en este estudio es dos veces mayor que la conocida en la técnica en el tratamiento de pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo.

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Ejemplo 5 Combinación de pipamperona-citalopram: uso terapéutico en trastorno de pánico Objetivo

Examen preliminar de un tratamiento "previo" y "aditivo" con pipamperona y citalopram en comparación con el SSRI en el trastorno de pánico.

Resultados

Los resultados se indican en la Figura 15. La Figura 15 representa esquemáticamente la puntuación de gravedad de la CGI: tratamiento "previo" y "aditivo" con pipamperona (8 mg/día; bid) y citalopram (20-40 mg/día; bid) en comparación con el SSRI en el trastorno de pánico. Tratamiento con la combinación pipamperona-citalopram (n = 3). El tratamiento con paroxetina está de acuerdo con el Journal of Clinical Psychiatry (2004) 65: 405-413. El tratamiento con sertralina está de acuerdo con el Journal of Clinical Psychiatry (2004) 65: 405-413.

Conclusión

Notablemente, aunque se ha usado un pequeño grupo de ensayo (n = 3), la distribución alrededor de la media es buena. Además, será evidente por la Figura 15 que el efecto del tratamiento combinado de pipamperona y citalopram es dos veces superior a los tratamientos convencionales con paroxetina o sertralina.

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Ejemplo 6 Proceso POC para el trastorno depresivo mayor

Concepto: Combinación del antagonista de alta selección de 5-HT2A/D4 pipamperona con:

-

un compuesto activo hacia el Aminoácido Transmisor, Transmisor Peptidérgico, Transmisor Adenosina, Sistema Endocrino y/o Sistema Enzimático;

-

una admisión previa durante 4 días de pipamperona;

-

una dosis de pipamperona de 12 mg/día

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Objetivos: Demostrar que esta terapia combinada tiene:

-

la capacidad de ser un tratamiento convencional para la depresión al tener el valor añadido de reducir la puntuación total de la escala de evaluación de depresión de Hamilton - de 17 puntos (HDRS-17) después de 8 semanas de terapia alcanzado un valor al menos un 20% mayor que el conseguido con los antidepresivos conocidos convencionales, es decir, un 60% frente a un 40%. Esto representa una remisión media añadida de 5 puntos sobre la puntuación total de la HDRS-17 y esto será muy significativo ya que la diferencia media en todos los ensayos clínicos recientes entre el placebo y el tratamiento activo es de 2,5;

-

un efecto terapéutico más sostenido que el conseguido con la monoterapia convencional al prevenir significativamente más recaídas durante las 48 semanas posteriores al tratamiento agudo; y/o

-

un perfil de seguridad neutro completo, por ejemplo, no hay más acontecimientos adversos en la terapia combinada que en la monoterapia de los compuestos antidepresivos usados en la combinación.

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Proceso: se realizaron las siguientes etapas diferentes para alcanzar estos objetivos (véanse también las Tablas 3 y 4):

(1)

un estudio naturalístico de etiqueta descubierta (n \geq 20) en una población depresiva con una variabilidad normal de historia médica y psiquiátrica, curso de depresión, terapia previa y concomitante que admite el antidepresivo de la regla de oro citalopram a 20-40 mg/día y una dosis de 8-12 mg/día de pipamperona en un uso previo, simultáneo o aditivo.

(2)

un estudio de cuatro grupos aleatorio, controlado con placebo, de 16 semanas de duración, con 36 pacientes por grupo con un trastorno depresivo mayor que admite:

-

desde el día 0: placebo o pipamperona (PIP) a 10 mg/día o un compuesto antidepresivo activo o la combinación de los dos últimos;

-

desde el día 4: placebo o pipamperona a 10 mg/día combinados con un compuesto antidepresivo activo o un compuesto antidepresivo activo sin pipamperona.

Por medio de la inclusión de grupos de control rigurosos (placebo y comparador activo, véanse las Tablas 3 y 4), este ensayo clínico se evalúa como una prueba de concepto del valor añadido de la combinación y el método de tratamiento previo desde la inclusión/exclusión de:

-

un ensayo negativo, es decir, sin diferencia significativa entre el placebo y el tratamiento activo con el comparador;

-

un ensayo fracasado, es decir, sin diferencia significativa entre el ingrediente activo y el tratamiento estudiado, es decir, la combinación.

(3)

un estudio de prevención de recaídas aleatorio, controlado con ingrediente activo, después del ensayo POC durante otras 36 semanas con tres grupos de 36 pacientes cada uno, que está formado por:

-

continuación de la monoterapia activa;

-

aleatorización de los pacientes con una terapia combinada en un grupo con una monoterapia activa y con una continuación del tratamiento combinado.

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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el solicitante únicamente es para comodidad del lector. Dicha lista no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO rechaza toda responsabilidad a este respecto. Bibliografía no relativa a patentes citada en la descripción

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Claims (9)

1. Uso de pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos psicóticos, caracterizado porque la pipamperona o dicha sal farmacéuticamente aceptable de la misma es para administrarse simultáneamente con, separadamente o anteriormente a la administración de un compuesto antagonista del receptor D2 para aumentar el efecto terapéutico o para proporcionar una aparición más rápida del efecto terapéutico de dicho compuesto antagonista del receptor D2, además caracterizado porque la pipamperona es para administrar a un paciente en una dosis diaria de entre 5 y 15 mg de principio activo.

2. Uso de pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos psicóticos, caracterizado porque la pipamperona o dicha sal farmacéuticamente aceptable de la misma es para administrarse simultáneamente con, separadamente o anteriormente a la administración de un compuesto antagonista de la serotonina/dopamina para aumentar el efecto terapéutico o para proporcionar una aparición más rápida del efecto terapéutico de dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina, además caracterizado porque la pipamperona es para administrarse a un paciente en una dosis diaria de entre 5 y 15 mg de principio activo.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 donde dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina se selecciona del grupo que consiste en zotepina, ziprasidona SM-13496, SL 91.0177, sertindol S-18327, risperidona fumarato de quetiapina (preferiblemente formulación de liberación sostenida) fumarato de quetiapina (preferiblemente gránulos), quetiapina, perospirona, paliperidona, olanzapina, ocaperidona, LU 31-131, iloperidona, clozapina, BSF-190555, blonanserina, bifeprunox, asenapina y aripiprazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina es paliperidona bifeprunox o risperidona.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina es sertindol y es para administrarse en una dosis diaria de entre 12 y 24 mg del principio activo.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina es asenapina y es para administrarse en una dosis diaria de entre 2.5 y 20 mg del principio activo.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina es paliperidona y es para administrarse en una dosis diaria de entre 3 y 15 mg del principio activo.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto antagonista del receptor D2 se selecciona del grupo que consiste en bifeprunox y amisulprida, preferiblemente bifeprunox, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde dicha pipamperona es para administrarse diariamente al menos un día antes de la administración de dicho compuesto antagonista del receptor D2 o de dicho compuesto antagonista de la serotonina/dopamina.