ES2338860T3 - Sistema y procedimiento de administracion de anticonceptivos transdermica mejorado. - Google Patents

Abstract

Un sistema de administración de anticonceptivos transdérmico que comprende una capa de respaldo y una matriz polimérica adhesiva fija a la capa de respaldo, que tiene dispersadas en ésta hormonas efectivas para controlar fertilidad y una combinación efectiva de potenciadores de permeación cutánea, en el que la matriz polimérica adhesiva comprende un polímero adhesivo, un humectante/plastificante, la combinación de agentes potenciadores de permeación cutánea que comprende dimetilsulfóxido, un éster de alcohol graso (C8-C20) de ácido láctico, un éster de alquilo (C1-C4) inferior de ácido láctico y ácido cáprico, y hormonas que controlan fertilidad que comprenden una combinación de una progestina y un estrógeno.

Description

Sistema y procedimiento de administración de anticonceptivos transdérmica mejorado.

Antecedentes de la invención

La invención se refiere a un sistema de control de fertilidad transdérmico novedoso para hembras, y a un procedimiento para controlar fertilidad. El sistema implica unidades de dosificación de absorción transdérmica adaptadas para adhesión al sujeto femenino diseñadas para el control de la fertilidad o para la prevención de un embarazo no deseado. El sistema es una mejora de la técnica anterior, debido a que tiene una velocidad de administración incrementada de levonorgestrel, que es típicamente impermeable a la piel. La velocidad de administración incrementada tiene en cuenta un tiempo de permeación cutánea reducida de los agentes activos permitiendo niveles sanguíneos altos de las hormonas para proporcionar anticoncepción suficiente y adecuada. Se puede utilizar un tamaño reducido del parche transdérmico debido a la velocidad de administración incrementada de levonorgestrel.

Típicamente, las combinaciones de estrógeno sintético y progestina sintética se han usado en el pasado en formas de dosificación administradas oralmente para controlar la fertilidad. Si una combinación de estrógeno (17-beta-estradiol) y progestina (progesterona) naturales se está usando en las píldoras anticonceptivas orales, se necesitarán dosis muy grandes de estas dos hormonas debido al metabolismo de primer paso hepático muy extenso de las dos hormonas en el hígado. Los productos metabólicos resultantes a menudo causan efectos secundarios indeseados. Por lo tanto, se usa una combinación de progestina y estrógeno sintéticos para superar las deficiencias.

Aunque la combinación de progestina sintética y estrógeno es muy efectiva en suprimir ovulación, ciertos efectos secundarios sintéticos son aún prevalentes con este tipo de anticonceptivo oral. La incidencia de trastornos tromboembólicos y vasculares relacionados, incluyendo apoplejía e infarto de miocardio, es mayor en mujeres que usan anticonceptivos orales; el riesgo relativo puede ser hasta once veces mayor en usuarias comparadas con una población control. Adicionalmente, el riesgo se incrementa de forma aguda en mujeres por encima de los 35 años de edad. El uso de anticonceptivos se ha asociado también con evidencia incrementada de tumores del hígado benignos y con un riesgo incrementado de enfermedad de la vesícula biliar. Adicionalmente pueden resultar anomalías fetales si la madre continúa tomando la píldora después de quedar embarazada. Finalmente, algunas complicaciones posibles, pero no demostradas del uso de anticonceptivos incluyen cáncer de mama, y cáncer del útero, de cuello de útero y de vagina.

Un sistema de control de fertilidad ideal y aceptable por el paciente proporcionaría las siguientes ventajas: efectos secundarios minimizados, facilidad de administración incrementada, finalización rápida del tratamiento, y conformidad del paciente incrementada. En años recientes, se ha dirigido atención considerable al desarrollo de sistemas de administración de control de fertilidad implantables, intrauterinos, cervicales o vaginales para proporcionar una administración prolongada y controlada de hormonas esteroides al cuerpo para lograr control de fertilidad. Sin embargo, ninguno de los sistemas de administración desarrollados hasta ahora se puede considerar ideal y libre de efectos secundarios.

Por otro lado, la absorción de productos farmacéuticos a través de la piel, es decir la administración de fármacos transdérmica proporciona evitación de muchos efectos secundarios indeseables. Específicamente, la administración de fármacos de velocidad controlada transdérmica proporciona: (i) evitación del riesgo e inconveniencia de la terapia intravenosa y de la variabilidad en absorción y metabolismo asociada con terapia oral; (ii) continuidad de la administración de fármacos, permitiendo el uso de un agente farmacológicamente activo con semivida biológica corta; (iii) la eficacia se puede lograr con dosificación diaria total menor de fármaco, dado que hay una degradación reducida en el sistema digestivo; (iv) menos riesgo de administrar sobredosis o de administrar dosis demasiado baja; (v) provisión de un régimen de medicación simplificado; y (vi) capacidad de terminar rápidamente la infusión de fármaco, si se necesita, por eliminación del sistema de administración de fármacos desde la superficie cutánea.

Es muy deseable, por lo tanto, proporcionar sistemas transdérmicos que permitan 1) uso de estrógeno bien sintético o bien natural, 2) uso de niveles altos de progestina, 3) uso de un número mínimo de unidades de dosificación para cada ciclo menstrual, y 4) que proporcione niveles suficientemente altos de hormonas estrógeno y progestina para proporcionar alta seguridad de control de la fertilidad sin una cantidad alta de productos metabólicos indeseados o de productos degradativos químicos.

En los últimos años se han desarrollado diversos sistemas de administración de anticonceptivos transdérmicos para control de fertilidad en hembras.

La Patente de los Estados Unidos N.º: 5,567,922 revela la administración de un estrógeno natural, 17-beta-estradiol, o etinilestradiol o una combinación del mismo con una cantidad de progesterona natural o con una progestina en una unidad de dosificación que comprende una capa de respaldo y una capa polimérica adhesiva de poliacrilato contigua que libera las hormonas.

La Patente de los Estados Unidos N.º: 5,296,230 describe una unidad de dosificación de matriz polimérica que controla fertilidad transdérmica que comprende una capa de respaldo y una capa de disco de matriz polimérica que está adherida a la capa de respaldo que comprende cantidades de dosificación microdispersas de hormonas estrógeno y progestina, teniendo la capa de disco de matriz polimérica una superficie de aproximadamente 20 cm^{2}.

La Patente de los Estados Unidos N.º: 5,788,983 describe una unidad de dosificación polimérica transdérmica, una capa de respaldo y una capa de reserva, teniendo la capa de reserva múltiples regiones que están en contacto con la piel durante el uso y opcionalmente contienen diferentes agentes terapéuticos farmacéuticos que proporcionan una velocidad de absorción variable.

La Patente de los Estados Unidos N.º: 5,762,956 describe un dispositivo de administración de anticonceptivos transdérmica y un procedimiento de control de fertilidad utilizando el dispositivo. El sistema comprende una capa de respaldo, y una matriz polimérica adhesiva, que tiene dispersadas en ella hormonas efectivas para controlar fertilidad, así como una combinación de potenciadores de permeación cutánea. La matriz polimérica adhesiva proporciona un sitio por donde las hormonas y los potenciadores de permeación cutánea están dispersos pero también sirve para adherir el sistema de administración en íntimo contacto con la piel del sujeto que se está tratando para permitir a las hormonas absorberse transdérmicamente. Se liberan típicamente aproximadamente 300 a 400 pg/ml de levonorgestrel en el torrente sanguíneo en un periodo de tiempo adecuado. Se ha encontrado que este nivel de levonorgestrel liberado dentro del flujo sanguíneo por vía transdérmica durante el periodo de tiempo indicado puede ser insuficiente para un control de la fertilidad seguro y efectivo.

La presente invención es una mejora respecto de las deficiencias de la técnica anterior en que ella proporciona niveles altos de suero de levonorgestrel y un perfil deseado de levonorgestrel para anticoncepción y un perfil de áridos de nivel deseado de etinilestradiol manteniendo mientras efectos secundarios mínimos.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un sistema de administración de anticonceptivos transdérmico mejorado (TCDS) de acuerdo con la reivindicación 1, que se puede usar en control de la fertilidad. El sistema comprende una capa de respaldo, así como una matriz polimérica adhesiva que tiene dispersada en ella hormonas efectivas para controlar la fertilidad, así como una combinación efectiva de potenciadores de permeación cutánea y matriz polimérica adhesiva para incrementar la velocidad de permeación de fármaco a través de la piel. Así como para proporcionar la matriz en la que las hormonas y los potenciadores de permeación de la piel están dispersos, la matriz polimérica adhesiva también sirve para adherir el sistema de administración en contacto íntimo con la piel del sujeto que se está tratando para permitir a las hormonas absorberse transdérmicamente. Los tipos y las cantidades específicos de potenciadores de permeación cutánea, polímeros adhesivos y plastificante incrementan la velocidad de liberación de hormonas, reduciendo de este modo

\hbox{el tiempo de liberación cutáneo
proporcionando  una velocidad alta de administración de las
hormonas.}

Preferentemente, los materiales usados para la capa de respaldo son laminados de tales películas poliméricas con o sin una lámina metálica tal como lámina metálica de aluminio. Se prefiere adicionalmente que la capa de respaldo sea de un grosor desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 300 micrómetros. Preferentemente, el grosor será desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 150 micrómetros, y más preferentemente, será desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 100 micrómetros.

Se prefiere que la matriz de polímero adhesiva esté fabricada de polímeros adhesivos biológicamente aceptables, tales como polímeros adhesivos poliacrílicos, polímeros adhesivos de silicona o polímeros adhesivos de poliisobutileno. Preferentemente, la capa polimérica adhesiva se fabrica a partir de un poliacrilato adhesivo. Más preferentemente, el poliacrilato adhesivo será de fórmula general:

1

en la que x representa el número de unidades repetidas suficiente para proporcionar las propiedades deseadas en el polímero, y R es H o grupos alquilo (C_{1}-C_{10}) inferiores elegidos del grupo constituido por etilo, butilo y etilhexilo. Lo más preferentemente, la matriz de polímeros adhesivos de la presente invención comprende un copolímero adhesivo de poliacrilato en el que R es un grupo 2-etilhexilo y el comonómero es acetato de vinilo (aproximadamente 3-60% p/p). La matriz de polímeros adhesiva es sólida y dimensionalmente estable, pero es preferentemente fina, por ejemplo desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 200 micrómetros, preferentemente desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 180 micrómetros y lo más preferentemente desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 150 micrómetros en grosor.

Es preferible que las hormonas utilizadas en el sistema de la presente invención comprendan un estrógeno elegido del grupo constituido por 17-beta-estradiol, etinilestradiol y derivados biocompatibles de los mismos, y una progestina preferentemente, levonorgestrel o derivados biocompatibles del mismo.

La matriz de polímero adhesiva de la presente invención comprende adicionalmente un humectante regulador de la humedad/plastificante o un modificador de la permeabilidad disperso en ella. Se pueden utilizar los humectantes/plastificantes conocidos en la industria farmacéutica. Preferentemente, el humectante/plastificante será un plastificante. Más preferentemente será polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, con un peso molecular de aproximadamente 50.000. La inclusión de humectante/plastificante sirve para controlar la rigidez de la matriz polimérica, así como para actuar como un humectante regulador de la humedad. La incorporación de un humectante en la matriz polimérica adhesiva permite al TCDS absorber humedad en la superficie de la piel, que sucesivamente ayuda a reducir la irritación de la piel y a evitar que el TCDS se desprenda durante un uso a largo plazo (tal como 7 días) del TCDS. La cantidad de humectante/plastificante a utilizarse será preferentemente desde aproximadamente 0 hasta 10,0. Más preferentemente, la cantidad de un humectante/plastificante utilizada será menos del 5%, por ejemplo aproximadamente el 1,0% de la matriz polimérica adhesiva total.

Los potenciadores de permeación de la piel utilizados en la presente invención consisten en una combinación de dimetilsulfóxido (DMSO), un éster de alcohol graso de ácido láctico y un éster de alquilo (C_{1}-C_{4}) inferior de ácido láctico. Preferentemente, el potenciador es una mezcla de DMSO con lactato de laurilo (disponible como Ceraphil 31 a partir de Van Dyk Chem. Co., Belleville, N.J.), lactato de etilo y ácido cáprico, un ácido graso de cadena lineal. El ácido láctico tiene una fórmula empírica de C_{10}H_{20}O_{2} y un peso molecular de 172. Se describe en las Patentes de los Estados Unidos N.º^{s}: 2,918,494 y 2,964,546. El solicitante ha hecho el descubrimiento sorprendente de que la combinación única de potenciadores de permeación de la piel, que incluye especialmente ácido cáprico, con el polímero adhesivo y el plastificante utilizados en la presente invención, cuando se dispersan homogéneamente en la matriz polimérica adhesiva a una proporción particular de aproximadamente 2:0:1:1:0,8 a 6:1:1:0,8, preferentemente, 4:1:1:0,8, respectivamente, actúa para solubilizar el estrógeno y la progestina, potenciando así grandemente la cantidad de las hormonas disueltas en el TCDS, lo que puede resultar en mayor permeación de la piel. El solicitante ha descubierto también que la combinación potenciadora de permeación de la piel preferida también potencia la falta de sabor y la adhesión de los TCDS. La mezcla de permeación de la piel estará presente en la matriz polimérica adhesiva en una cantidad efectiva de hasta aproximadamente el 30% a aproximadamente el 60% p/p de la matriz total, y preferentemente a aproximadamente el 43% p/p de la matriz.

Opcionalmente, se puede formar una capa adhesiva adicional usando el mismo polímero adhesivo o uno diferente que sea también biocompatible y esté situado en contacto íntimo con la superficie de la capa polimérica adhesiva que contiene hormonas. Esta capa adhesiva puede contener uno o más agentes potenciadores de absorción transdérmica efectivos o estar libre de estos agentes.

Las capas poliméricas adhesivas se pueden formar por cualquier procedimiento aceptable disponible en la técnica, tal como pulverización, fundición o laminación del disolvente. La concentración de los potenciadores de permeación de la piel se puede reducir en la parte de la capa polimérica adhesiva, como puede ser necesario si se realiza menos de la adhesión deseada, aplicando la parte de la superficie de la capa adhesiva por separado en la que la composición adhesiva tiene una concentración menor de potenciadores de permeación cutánea.

Los TCDS de la invención se pueden usar en controlar la fertilidad aplicando una serie de los sistemas de administración de anticonceptivos transdérmicos a la piel de un sujeto a tratarse, por lo que dichas hormonas contenidas en ellos se administran transdérmicamente en una cantidad efectiva para evitar el embarazo.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es una ilustración de la estructura física (vista lateral) del parche de TCSD formulado y fabricado en el Ejemplo 1.

La Fig. 2 es una representación gráfica de los perfiles de permeación cutánea in vitro tanto de etinilestradiol como de levonorgestrel como se administran a partir de la formulación de parche de TCDS y se prueban sobre piel de cadáveres humanos.

La Fig. 3 es una representación gráfica de los perfiles séricos de niveles de etinilestradiol que resultan de la aplicación semanal de una pieza de parche de TCDS de 7,5 cm^{2} a los sujetos del Grupo A, B o C, respectivamente.

La Fig. 4 es una representación gráfica de los perfiles séricos de niveles de etinilestradiol que resultan de la aplicación semanal de una pieza de parche de TCDS de 10 cm^{2} a los sujetos del Grupo A, B o C, respectivamente.

La Fig. 5 es una representación gráfica de los perfiles séricos de niveles de etinilestradiol que resultan de la aplicación semanal de una pieza de parche de TCDS de 12,5 cm^{2} a los sujetos del Grupo A, B o C, respectivamente.

La Fig. 6 es una representación gráfica de los perfiles séricos de levonorgestrel que resultan de la aplicación semanal de una pieza de parche de TCDS de 7,5 cm^{2} a los sujetos del Grupo A, B o C, respectivamente.

La Fig. 7 es una representación gráfica de los perfiles séricos de levonorgestrel que resultan de la aplicación semanal de una pieza de parche de TCDS de 10 cm^{2} a los sujetos del Grupo A, B o C, respectivamente.

La Fig. 8 es una representación gráfica de los perfiles séricos de levonorgestrel que resultan de la aplicación semanal de una pieza de parche de TCDS de 12,5 cm^{2} a los sujetos del Grupo A, B o C, respectivamente.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a un sistema de administración de anticonceptivos transdérmico (TCDS) que comprende una capa de respaldo y una matriz polimérica adhesiva que tiene dispersas en ella hormonas efectivas para controlar la fertilidad así como una combinación de potenciadores de permeación cutánea y de un polímero adhesivo. Es una mejora sobre el sistema de administración anticonceptiva transdérmica descrita en la Patente de los Estados Unidos N.º: 5,762,956, la "patente `956". La patente `956 describe el uso de las hormonas, preferentemente 17-beta-estradiol y levonorgestrel dispersas en una solución que comprende un poliol, tal como polietilenoglicol y una combinación de potenciadores de permeabilidad cutánea, tales como dimetilsulfóxido, un éster de alcohol graso (C_{8}-C_{20}) de ácido láctico, tal como lactato de laurilo (Ceraphil 31), un éster de alquilo (C_{1}-C_{4}) inferior de ácido láctico, es decir lactato de etilo. Los potenciadores de permeación de la piel están típicamente presentes en una proporción de peso de 2,5 a 5:1:1 a aproximadamente 4:1:1. La cantidad total de la mezcla de potenciadores puede ser hasta aproximadamente 10-60% p/p de la matriz polimérica. El humectante y/o plastificante, polietilenoglicol, puede estar presente en cantidades desde el cero hasta aproximadamente el 24% en base al peso de la matriz polimérica
adhesiva.

En la elaboración del TCDS de la patente `956 se añade aproximadamente una parte de las hormonas totales a aproximadamente 75 partes del polímero adhesivo de poliacrilato en elaboración de la matriz polimérica. El polímero adhesivo es Duro Tak87-2097. Se muestra que el parche de administración transdérmico de la patente `956 administra aproximadamente 300-400 pg/ml de levonorgestrel, como se mide en el torrente sanguíneo con un parche de 20 cm^{2} durante un periodo de tiempo de 21 días.

La presente invención proporciona una velocidad incrementada de liberación hormonal proporcionando de este modo una velocidad alta de administración de las hormonas. Los niveles de levonorgestrel exceden el nivel de 200-600 pg/ml necesario para anticoncepción y los niveles de 400 pg/ml logrados por el sistema descrito en la patente `956. En efecto, se alcanzan niveles por encima de 2000 (Cmáx) pg/ml con el sistema de la presente invención usando un parche de 10 cm^{2}, que es un incremento de varias veces por encima de los niveles mostrados en la patente `956. Adicionalmente, los niveles de intervalo de etinilestradiol de aproximadamente 35 a 75 pg/ml proporcionan de este modo anticoncepción efectiva en mujeres. Los niveles séricos de hormonas que resultan de la presente invención se obtienen usando un parche relativamente pequeño, 7,5 a 12,5 cm^{2} en un área, preferentemente 10 cm^{2}, que potencia la conveniencia del usuario.

La Capa de Respaldo

La capa de respaldo se puede hacer de cualquier material adecuado, que sea impermeable a las hormonas de la matriz polimérica adhesiva. La capa de respaldo sirve como una cobertura protectora para la capa de matriz y proporciona también una función de soporte. El respaldo puede estar formado de tal forma que sea esencialmente la capa del mismo tamaño que la matriz polimérica adhesiva que contiene las hormonas o puede ser de dimensión mayor de tal forma que se pueda extender más allá de la cara de la matriz polimérica adhesiva o revestir la cara o caras de la matriz polimérica adhesiva que contiene las hormonas y puede extenderse aparentemente de un modo que la superficie de la extensión de la capa de respaldo pueda ser la base para un medio adhesivo. Para aplicaciones a largo plazo, por ejemplo, durante siete días, podría ser deseable usar microporos y/o laminados de respaldo respirables, de tal forma que la hidratación o la maceración de la piel se puedan minimizar.

Ejemplos de materiales adecuados para fabricar la capa de respaldo son películas de alta y baja densidad de polietileno, polipropileno, poliuretano, cloruro de polivinilo, poliésteres tales como poli(ftalato de etileno), láminas metálicas, laminados de láminas metálicas de tales películas poliméricas adecuadas y similares. Preferentemente, los materiales usados para la capa de respaldo son laminados de tales películas poliméricas con una lámina metálica tales como lámina de aluminio. En tales laminados, una película polimérica del laminado estará usualmente en contacto con la matriz polimérica adecuada.

La capa de respaldo puede ser de cualquier grosor adecuado que proporcione las funciones deseadas protectoras y de soporte. Un grosor adecuado será de aproximadamente 10 a aproximadamente 300 micrómetros. Preferentemente, el grosor será de aproximadamente 20 a aproximadamente 15 micrómetros, y más preferentemente, será de aproximadamente 30 a aproximadamente 100 micrómetros.

Capa Polimérica Adhesiva

Generalmente, aquellos polímeros usados para formar la capa polimérica adhesiva biológicamente aceptable son aquellos capaces de formar película fina o revestimientos a través de los que puedan pasar las hormonas a una velocidad controlada. Los polímeros adecuados son biológicamente y farmacéuticamente compatibles, no alérgicos e insolubles en y compatibles con fluidos o tejidos corporales con los que el dispositivo está en contacto. El uso de polímeros insolubles se evita dado que la disolución o la erosión de la matriz afectarían la velocidad de liberación de las hormonas así como la capacidad de la unidad de dosificación para permanecer en su lugar por conveniencia de
eliminación.

Los materiales ejemplares para fabricar la capa polimérica adhesiva incluyen polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, elastómeros de silicona, especialmente los polidimetilsiloxanos de calidad médica, goma de neopreno, poliisobutileno, poliacrilatos, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímero de cloruro de vinilo-acetato de vinilo, polímeros de polimetacrilato reticulados (hidrogel), cloruro de polivinilideno, poli(tereftalato de etileno), goma de butilo, gomas de epiclorohidrina, copolímeros de etilenovinilalcohol, copolímeros de etileno-viniloxietanol; copolímeros de silicona, por ejemplo, copolímeros de polisiloxano-policarbonato, copolímeros de óxido de polisiloxanopolietileno, copolímeros de polixiloxano-polimetacrilato, copolímeros de polisiloxano-alquileno (por ejemplo, copolímertos de polisiloxano-etilensilano), y similares; polímeros de celulosa, por ejemplo metilcelulosa o etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y ésteres de celulosa; policarbonatos; politetrafluoroetileno.

Preferentemente, la matriz polimérica adhesiva biológicamente aceptable se debería seleccionar a partir de polímeros con temperaturas de transición vítrea por debajo de la temperatura ambiente. El polímero puede, pero no lo necesita necesariamente, tener un grado de cristalinidad a temperatura ambiente. Las unidades o sitios monoméricos de reticulación se pueden incorporar en tales polímeros. Por ejemplo, los monómeros de reticulación se pueden incorporar en polímeros de poliacrilato, que proporcionan sitios para reticular monómeros para polímeros de poliacrilato incluyen ésteres polimetacrílicos de polioles tales como diacrilato y dimetacrilato de butileno, trimetilacrilato de trimetilolpropano y similares. Otros monómeros que proporcionan tales sitios incluyen acrilato de alilo, metacrilato de alilo, maleato de dialilo.

Preferentemente, la matriz polimérica adhesiva comprende un polímero adhesivo de poliacrilato de la fórmula general (I):

\vskip1.000000\baselineskip

2

\vskip1.000000\baselineskip

en el que x representa el número de unidades que se repiten suficientes para proporcionar las propiedades deseadas en el polímero adhesivo y R es H o un alquilo (C_{1}-C_{10}) inferior, tal como etilo, butilo, 2-etilhexilo, octilo, decilo. Más preferentemente, la matriz polimérica adhesiva comprende un copolímero adhesivo de poliacrilato que comprende un monómero de 2-etilhexilacrilato y aproximadamente el 50-60% p/p de acetato de vinilo como un comonómero. Un ejemplo de un copolímero adhesivo de poliacrilato adecuado para usar en la presente invención incluye aquel vendido bajo el nombre comercial de Duro Tak 87-4098 por Nacional Starch and Chemical Co, Bridgewater, N.J., que comprende un cierto porcentaje de comonómero de acetato de vinilo.

A. Hormonas

Las hormonas específicas que pueden estar dispersas en la matriz del polímero adhesivo serán una combinación de tanto un componente de progestina como de un componente estrógeno, que son capaces de controlar fertilidad y de administrarse transdérmicamente. Con la liberación controlada de la hormona a una velocidad relativamente estable durante un periodo prolongado, típicamente varios días y preferentemente una semana, el sujeto está provisto con el beneficio de una infusión estable de las cantidades que controlan la fertilidad de hormonas durante un periodo prolongado de tiempo.

Se prefiere actualmente usar etinilestradiol. Es una hormona sintética y administrada de ordinario transdérmicamente por un sistema adaptable de esta invención a una velocidad diaria deseable mientras que simultáneamente se puede absorber transdérmicamente una progestina actualmente preferida, el levonorgestrel altamente activo, a una velocidad diaria deseablemente. Etinilestradiol y levonorgestrel son compatibles y se pueden dispersar en el polímero que forma la capa de matriz. Convencionalmente, una unidad de dosificación transdérmica diseñada para terapia de una semana se requiere para administrar al menos aproximadamente 20 mcg/día de levonorgestrel (o una cantidad efectiva equivalente de otra progestina) y 10-50 mcg/día de etinilestradiol (o una cantidad terapéuticamente efectiva de otro estrógeno). Se cree que esa cantidad de progestina es necesaria para inhibir ovulación y se cree que la cantidad de estrógeno es necesaria para mantener las características femeninas normales y la fisiología femenina normal. En la presente invención, la cantidad de levonorgestrel administrada transdérmicamente es preferentemente 30 mcg por día durante más de un día a aproximadamente una semana con un dispositivo de administración transdérmica de 10 cm^{2} más que 20 mcg por día. El etinilestradiol o equivalente se administra transdérmicamente a una velocidad de aproximadamente 10 mcg por día a aproximadamente 50 mcg, por día.

Se pueden usar los derivados de 17-beta-estradiol que son biocompatibles, capaces de absorberse transdérmicamente y preferentemente bioconvertibles a 17-beta-estradiol, si la cantidad de absorción cumple con la dosis diaria requerida del componente de estrógeno y si los componentes hormonales son compatibles. Tales derivados de estradiol incluyen ésteres, bien monoésteres o bien diésteres. Los monoésteres pueden ser bien 3-ésteres o bien 17-ésteres. Los ésteres de estradiol pueden ser, hablando ilustrativamente, estradiol-3,17-diacetato; estradiol-3-acetato; estradiol-17-acetato; estradiol-3,17-divalerato; estradiol-3-valerato; estradiol-17-valerato; ésteres de 3-mono, 17-mono y 3,17-dipivilato; ésteres de 3-mono, 17-mono y 3,17-dipropionato; ésteres de 3-mono, 17-mono y 3,17-di-ciclopentil-propionato; ésteres correspondientes de cipionato, heptanoato, benzoato y similares; etilnilestradiol; estrona; y otros esteroides estrogénicos y derivados de los mismos que son absorbibles transdérmicamente.

Se pueden usar combinaciones de los anteriores u otros con estradiol, por ejemplo, una combinación de estradiol y estradiol-17-valerato o adicionalmente una combinación de estradiol-17-valerato y estradiol-3,17-divalerato con resultados beneficiosos. Por ejemplo, se puede usar para obtener el resultado deseado el 15-80% de cada compuesto en base al peso total del componente estereoide estrogénico. Se pueden usar también otras combinaciones para obtener la absorción deseada y los niveles de 17-beta-estradiol deseados en el cuerpo del sujeto que se está tratando.

La hormona progestina, como se expresa anteriormente, es preferentemente levonorgestrel. Levonorgestrel es una progestina potente sobre una base de dosis en peso, que es un factor importante dado que las progestinas a menudo muestran un grado de absorción transdérmica mucho menor que por etinilestradiol y por ciertos derivados del mismo. Otras progestinas que se pueden usar en parte o en total son norgestrel, norgestinato, desogestrel, gestodeno, noretindrona, noretindronel, hidrogesterona, diacetato de etinodiol, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de noretindrona, progesterona, acetato de megestrol, gestogeno y ciertas otras que son biocompatibles, absorbibles transdérmicamente, que incluyen derivados biocompatibles de progestinas que se absorben transdérmicamente, deseablemente derivados tales que son bioconvertibles después de absorción transdérmica a la progestina original. Las hormonas progestina y estrógeno tendrían alta compatibilidad la una con la
otra.

Se apreciará que las hormonas se pueden emplear no sólo en forma del compuesto químico puro, sino también en mezcla con otros productos farmacéuticos que pueden aplicarse transdérmicamente o con otros ingredientes que no sean incompatibles con el objetivo deseado de control de la fertilidad. Así se pueden usar derivados farmacológicamente aceptables simples de las hormonas tales como éteres, ésteres, amidas, acetales, sales, si es apropiado. En algunos casos, tales derivados pueden preferirse realmente.

El compuesto de progestina y el esteroide estrogénico están dispersos o disueltos habitualmente simultáneamente en la fabricación de la matriz polimérica adhesiva que contiene hormonas o pueden dispersarse o disolverse por separado.

B. Humectante/plastificante

Un plastificante/humectante o potenciador de la permeabilidad se dispersa en la matriz polimérica adhesiva. El plastificante/humectante puede ser un plastificante convencional usado en la industria farmacéutica, por ejemplo, polivinilpirrolidona. Preferentemente, polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, tales como aquellos que tienen un peso molecular desde aproximadamente 50.000 se pueden usar con la presente invención. La polivinilpirrolidona/acetato de vinilo actúa tanto como un plastificante, actuando para controlar la rigidez de la matriz polimérica, como también como un humectante, actuando para regular el contenido de humedad de la formulación. La incorporación de un humectante en la formulación permite a la unidad de dosificación absorber la humedad en la superficie de la piel que sucesivamente ayuda a reducir la irritación de la piel y a evitar el desprendimiento de la capa polimérica adhesiva del sistema de administración. Preferentemente, el plastificante y/o humectante es PVP/VA S-630 suministrado por ISP International Specialty Products, Inc. of Wayne, Nueva Jersey, en el que la PVP está presente en una cantidad de aproximadamente el 60% en peso y el acetato de vinilo está presente en una cantidad de aproximadamente el 50% en peso de la mezcla total.

Dependiendo de las hormonas utilizadas y de la administración de fármaco deseada, una cantidad adecuada de un plastificante puede estar variando desde el cero hasta aproximadamente el 10% (en peso) en base al peso de la matriz polimétrica adhesiva. Preferentemente, la cantidad de humectante/plastificante utilizada es menos del 5%.

El plastificante se puede añadir como una solución acuosa con el contacto de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo variando desde el 1 hasta aproximadamente el 10 por ciento, en base al peso de la matriz secada final del parche.

C. Potenciadores de Permeación Cutánea

Las moléculas de fármaco derivadas a partir de un sistema de administración transdérmica deben ser capaces de penetrar cada capa de piel. Con el fin de incrementar la velocidad de permeación de moléculas de fármacos, un sistema de administración de fármacos transdérmico debe ser capaz de incrementar en particular la permeabilidad de la capa más externa de la piel, el estrato córneo, que proporciona la mayor resistencia a la penetración de moléculas. A este respecto, esta invención proporciona un sistema de administración de anticonceptivo transdérmico que emplea una combinación novedosa de potenciadores de permeación de la piel. Es esta combinación novedosa de potenciadores de permeación de la piel la que proporciona el flujo suficiente del estrógeno y la progestina que penetran. Los potenciadores de permeación de la piel también proporcionan la proporción de velocidad de permeación deseada de estas hormonas para lograr la cantidad deseada de estrógeno y progestina a liberarse a partir del sistema de administración de anticonceptivo transdérmico y después a administrarse dentro del cuerpo para producir el efecto anticonceptivo deseado.

Se emplea una combinación de agentes de potenciación de permeación cutánea en la práctica de la presente invención que es una mezcla de dimetilsulfóxido (DMSO), un éster de alcohol graso (C_{8}-C_{20}) de ácido láctico, tal como lactato de laurilo (Ceraphil 31), un éster de alcanol (C_{1}-C_{4}) inferior de ácido láctico, tal como, acetato de etilo y ácido cáprico. Se prefiere adicionalmente que estos potenciadores de permeación cutánea estén presentes en una proporción de peso de 2,0:1:1:0,8 a 6:1:1:0,8, más preferentemente, aproximadamente 4:1:1:0,8. La cantidad total de mezcla potenciadora puede ser hasta aproximadamente el 10- 60% p/p de la matriz polimérica, preferentemente aproximadamente el 43% p/p cuando se usa un acrilato de copolímero.

Fabricación de Parches de TCDS

En elaborar la matriz polimérica adhesiva que contiene hormonas, se utilizan preferentemente polímeros adhesivos de poliacrilato de la fórmula descrita anteriormente. Las hormonas se añaden en una cantidad determinada por la dosificación hormonal y la duración del tratamiento deseado en cada unidad de dosificación. Se ha encontrado, por ejemplo, que un total de una parte de hormonas se puede añadir satisfactoriamente a 75 partes del polímero adhesivo de poliacrilato utilizado en elaborar la matriz polimérica.

Preferentemente, antes de mezclar con polímero adhesivo de poliacrilato, las hormonas usadas se disuelven y dispersan en una solución que comprende una polivinilpirrolidona/acetato de etilo y una combinación de potenciadores de permeación cutánea. Más preferentemente, la combinación de potenciador y la solución plastificante se combinan, las hormonas se añaden a ello y se someten a mezcla. La cantidad de los potenciadores utilizados depende en parte de la rapidez a la que las hormonas estén administrándose. Hablando generalmente, se prefiere que de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 60 por ciento de combinación potenciadora de permeación cutánea en base al peso de la solución de matriz polimérica adhesiva sea adecuada. Más preferentemente, se usa aproximadamente el 40 a aproximadamente el 45% de la combinación potenciadora de permeación cutánea. Se prefiere que la matriz polimérica adhesiva que contiene hormonas contenga algún exceso de la hormona dispersada por encima de la cantidad de dosis deseada para administrarse de este modo. Preferentemente, el exceso es aproximadamente 5,0 a aproximadamente 50 veces la dosificación deseada. Más preferentemente, el exceso es aproximadamente 10 a aproximadamente 25 veces la dosificación deseada para absorberse transdérmicamente.

La solución polimérica adhesiva se añade preferentemente a la solución de hormonas dispersadas en la solución de combinación potenciadora/plastificante (PVP/VA). La mezcla del copolímero adhesivo de poliacrilato y la solución de PVP/VA/potenciador/hormona se mezclan después minuciosamente usando un mezclador de alta presión para formar una dispersión homogénea o una solución homogénea de las hormonas en el copolímero adhesivo de poliacrilato. La composición se deja después reposar sin tocarla hasta que se desgasifica, es decir durante un periodo de tiempo de al menos una hora hasta 24 horas.

Una vez desgasificada, la matriz polimérica adhesiva se aplica preferentemente a un material de capa de respaldo, tal como, por ejemplo, Scotch Pak 1109, 3M Co, St. Paul Minn., y subsiguientemente se seca a 60ºC durante 15 minutos. La matriz polimérica adhesiva secada se lamina después con una pieza de camisa interior de liberación (tal como Scotch Pak 1012, 3M Co, St. Paul Minn.) del mismo tamaño para formar una lámina de los sistemas de administración de anticonceptivos transdérmicos. La lámina de matriz polimérica adhesiva resultante se puede cortar para formar discos con las formas y tamaños deseados usando un troquel con filetes de acero y una prensa hidráulica. Los discos generalmente no excederían de aproximadamente 100 cm^{2} en área. Preferentemente, los discos serán de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 cm^{2}, más preferentemente, de aproximadamente 8 a aproximadamente 80 cm^{2}. Lo más preferentemente, los discos serán de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 cm^{2}. Se prefiere un disco de 10 cm^{2} debido a su tamaño relativamente pequeño, siendo capaz aún de dispersar altos niveles de hormonas. La forma de los discos puede variar; puede ser circular, cuadrada, rectangular o de otra forma deseada. Las formas de dosificación unitaria del sistema de administración de anticonceptivos transdérmico resultante se sitúan después en empaquetamiento apropiado para almacenamiento, tal como bolsas de papel y/o de láminas metálicas, hasta que se estén aplicando en tratamiento transdérmico.

La invención se describirá adicionalmente mediante referencia para los siguientes ejemplos detallados.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1

Formulación y Fabricación de Parches de TCDS

La estructura física (vista lateral) del parche de TCDS formulado y fabricado en este ejemplo se ilustra en la Figura 1.

A. Formulación

La solución de partida, que comprende una mezcla de los ingredientes anterior a la aplicación o el recubrimiento se muestra en la Tabla A. Se utilizan cantidades suficientes de los ingredientes de la Tabla A para obtener las cantidades de la composición finalizada en la Tabla B. La tabla B muestra la matriz polimérica adhesiva finalizada, que está recubierta y secada, de la formulación de parche de TCDS utilizada en la presente invención en este experi-
mento:

\vskip1.000000\baselineskip

3

\vskip1.000000\baselineskip

La combinación potenciadora contiene dimetilsulfóxido (DMSO), Ceraphil 31 y acetato de etilo y ácido cáprico en la proporción de peso de 4:1:1:0,8. Ceraphil 31 es el nombre comercial de lactato de lauril-(éster dodecílico del ácido 2-hidroxipropanoico) elaborado por Van Dyk, una división de Mallinckrodt, Inc. en Belleville, N.J. El ácido cáprico está comercialmente disponible a partir de muchas fuentes. Duro Tak 87-4098 es el nombre comercial de la solución polimérica adhesiva de poliacrilato elaborada por National Starch y Chemical Co., en Bridgewater, N.J. En la solución de recubrimiento mostrada anteriormente, se muestran los ingredientes en las cantidades preferidas para obtener una matriz terminada seca, sin embargo, no se desea que las cantidades sean limitantes para que puedan modificarse de acuerdo con un trabajador experto en la técnica para proporcionar una composición de matriz secada, terminada adecuada para uso. Se utilizan cantidades suficientes de la solución de recubrimiento logrando los resultados deseados, y por lo tanto se pueden variar por un trabajador experto en la técnica. En la composición de matriz secada, los ajustes al peso final para porcentajes en peso se pueden hacer también por alguien experto en la técnica y el producto puede ser aún efectivo. Por ejemplo, la cantidad de etinilestradiol y levonorgestrel puede variar en más o menos el 0,5% p/p, la cantidad de PVP/VA S-630 puede variar de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 10%, la cantidad de la combinación de potenciadores de permeación cutánea puede variar de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 60% p/p y la cantidad del Duro Tak 87-4098, que es la cantidad necesaria para alcanzar un total del 100% para todos los ingredientes, puede variar de aproximadamente el 30% a aproximadamente el
60% p/p.

B. Procedimientos de Fabricación

Los parches de TCDS que tienen la formulación descrita anteriormente se fabrican como sigue. Las hormonas se pesaron y pusieron en una botella de vidrio. Se añadieron los otros excipientes y se agitó la botella a mano hasta que se disuelven tanto las hormonas como PVO-VA. Se añadió la solución polimérica adhesiva Duro Tak 87-4098 (contenido sólido al 33%) y se selló la botella. Se agitaron los contenidos de la botella usando la barra de agitación magnética a aproximadamente 200 rpm a temperatura ambiente durante 3 horas formando una solución homogénea. Se permitió a la botella reposar al menos una hora o hasta que desaparecieron todas las burbujas de aire.

La formulación resultante se revistió en una pieza de laminado de respaldo (Scotch Pak II 09, 3M Co, St. Paul, Minn.) a un grosor de 650 micrómetros y se secó subsiguientemente a 60ºC durante 15 minutos usando una máquina de revestimiento/secado de laboratorio (Modelo LTSV/LTH por Werner Mathis, Suiza). Después de secar, la matriz polimérica adhesiva llega a ser aproximadamente de 100 micrómetros de grosor.

La matriz polimérica adhesiva secada se laminó con una pieza de camisa interior de liberación (Scotch Pak 1012, 3M Co, St. Paul Minn.) del mismo tamaño formando la lámina de TCDS. Esta lámina se cortó en parches de TCDS de 10 cm^{2} usando troquel de filetes de acero y prensa hidráulica a 27580 Kpascales (4000 psi). Cada parche de TCDS de 10 cm^{2} se empaquetó individualmente en una bolsa de papel/lámina metálica y se almacenó en el refrigerador a una temperatura de 4ºC.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2

Estudio de Permeación In vitro

Para confirmar que las velocidades de permeación cutánea deseadas tanto de etinilestradiol como de levonorgestrel se logran por la formulación de parche de TCDS descrita en el Ejemplo 1, los parches elaborados se sometieron a un estudio de permeación de fármacos in vitro usando piel de cadáver humano en el sistema celular de permeación de piel de lado a lado Valia-Chien (Crown Glass Co., Branchburg, N.J.). Las muestras tomadas a partir del compartimiento receptor de la célula de difusión se analizaron por cromatografía líquida de alta resolución.

Los perfiles de permeación cutánea in vitro tanto de etinilestradiol como de levonorgestrel se establecieron y se muestran en la Figura 2. El flujo de permeación cutánea de cada fármaco se calculó subsiguientemente a partir del estado estacionario del perfil de permeación. En base a los resultados del estudio in vitro, se determinó que aproximadamente se administraron 60 mcg/día de levonorgestrel y 30 mcg/día de etinilestradiol a partir del parche de TCDS de 10 cm^{2} fabricado en el Ejemplo 1. Las velocidades de permeación cutánea in vitro de levonorgestrel y etinilo se estimaron a 0,25 mcg/cm^{2} \cdot hr y a 0,13 mcg/cm^{2} \cdot hr, respectivamente.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3

Prueba de Toxicidad Dérmica

Para investigar el potencial de la formulación de parches de TCDS para causar sensibilidad cutánea, se dirigió una prueba de toxicidad dérmica de tres semanas. Se usaron un total de cuarenta y nueve conejillos de Indias en el estudio. Después de la prueba hubo un examen de cada aplicación de parche. Los parches de esta formulación de TCDS se probaron en piel intacta.

Irritación cutánea y Pruebas de Sensibilización en Animal

Un estudio preliminar de irritación, seguido por una prueba de sensibilización de Buehler se llevó a cabo en la formulación de TDCS nueva. El artículo de prueba, el parche TCDS, se evaluó por su potencial para producir reacciones cutáneas alérgicas tras aplicación epicutánea a conejillos de Indias albinos en comparación con un parche de control (con y sin potenciadores), y con un grupo no tratado que no ha sido alterado previamente. Los parches de TCDS probados fueron de 1 cm^{2} y 2 cm^{2} que se estimaron en 12,5-25,0 veces la dosificación de ser humano por peso (0,4 kg para conejillos de Indias y 50 kg para ser humano). Los resultados de pruebas tanto de irritación cutánea como de sensibilización mostraron que la formulación de parche de TCDS no se considera que sea un sensibilizador cutáneo dado que ninguno de los animales de prueba presentó valores de eritrema ni valores de edema en la exposición de estimulación tras una capa de inducción en comparación con los grupos control y con el grupo no tratado que no ha sido alterado previamente. Se observó reactividad significativa (100%) en el grupo de control positivo. Se observó reactividad significativa en el grupo control positivo. Las muestras comprendieron el artículo de prueba, un parche transdérmico transparente de 1 cm^{2} con levonorgestrel y etinilestradiol en matriz adhesiva acrílica con potenciadores. El artículo de control fue un parche transdérmico transparente, de 1 cm^{2} en tamaño que tiene la matriz de acetato de etilo con o sin potenciadores. El artículo de control positivo era un parche que tenía dinitroclorobenceno (DNCB).

Estudio de Irritación Preliminar

Se llevó a cabo un Estudio de Irritación Preliminar con un total de nueve (9) animales previamente no expuestos, divididos en tres grupos, con tres animales en cada grupo. Esta capa se hizo funcionar antes del comienzo de la capa de inducción.

La disposición del grupo fue de 3 animales tratados con bien un parche de un centímetro cuadrado, bien un parche de dos centímetros cuadrados o bien con un parche no activo que se aplicó (por la técnica de parche descrita más adelante) a la piel durante seis horas.

Las respuestas se evaluaron 24 y 48 horas después de la aplicación del artículo de prueba y se determinaron los potenciales de irritación.

Las respuestas se evaluaron 24 horas después de la eliminación del artículo de prueba y los grupos se evaluaron desde las irritaciones más bajas a las más altas. Se determinaron el tiempo de la aplicación del parche (6 horas) así como el tratamiento para la sensibilización a partir de este estudio de irritación. Dado que ninguno de los animales presentó ningún signo de irritación, la inducción y las capas de prueba se llevaron a cabo tanto con las condiciones de prueba como con un periodo de exposición de 6 horas.

Capa de Inducción

Se prepararon parches para el grupo experimental aplicando el artículo de prueba directamente a la piel y recubriendo con una compresa de gasa. El parche se mantuvo en su lugar con vendaje oclusivo.

El parche se retiró después de exposición y se eliminó cualquier artículo de prueba residual con cuidado con un par de pinzas o con celo. No se usó agua para eliminar lavando los residuos.

La tabla a continuación muestra los grupos de tratamiento que se usaron en este estudio de sensibilización. Se utilizaron diez (10) conejillos de Indias hembra en cada grupo para la inducción y estimulación con el artículo de prueba. Se usaron cinco animales hembra en el grupo de control positivo, y en los grupos de control no tratados y negativos. Se aplicó el artículo de prueba una vez por semana durante tres semanas consecutivas (días 0, 7, 14) en un lado del animal.

El dinitroclorobenceno (DNCB) de artículo de control positivo, a una concentración de 0,4 ml o del 0,1% en acetona se aplicó de la misma manera. Se utilizaron tres grupos de control en este estudio.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA C

\vskip1.000000\baselineskip

4

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Estimulación (Día 28)

El día de la estimulación, un sitio de piel virgen de 4 x 3 cm se afeitó en los dorsos de los animales experimentales y de control.

Durante el día 28, la prueba de estimulación se llevó a cabo en sitios de piel cortada recientemente igual y fue la prueba de parche cercana a la capa de inducción. La piel se expuso al artículo de prueba durante 6 horas. Se preparó un sitio virgen por animal.

A 24 \pm horas después de que se hizo la eliminación de la estimulación, el área de la estimulación se marcó y el dorso entero se afeitó. Al menos dos horas después de afeitar, el sitio de prueba se examinó para eritrema y edema. Las reacciones de la piel se evaluaron de acuerdo con la escala de cuatro puntos descrita en la Tabla 1.

La lectura del área de la piel se repitió 48 \pm 2 horas después de la estimulación y se graduaron las reacciones de la piel.

Los resultados se resumieron y expresaron en los siguientes términos:

Incidencia - El número de animales que muestra una respuesta de 1 ó más, a 24 ó 48 horas, dividido por el número de animales de prueba.

Gravedad - La suma de los grados de prueba dividida por el número de animales probados.

No murieron animales durante el transcurso de este estudio. No se usaron agentes terapéuticos en cualquier capa del estudio. Al final del estudio, todos los animales se sacrificaron por inhalación de dióxido de carbono (CO_{2}).

Dosificación Irritación Preliminar

Los artículos de control de prueba se dosificaron y administraron. Tres animales se expusieron cada uno bien a 1 x 1 cm^{2}, bien a 2 x 1 cm^{2} o bien a 2 x parches no activos durante un periodo de seis horas.

Inducción y Capa de Estimulación

Los artículos de prueba y control se aplicaron directamente a la piel tanto a inducción como a estimulación. Se utilizaron veinte animales hembra para el artículo de prueba. Los animales no tratados no se indujeron.

Durante la inducción, el artículo de control positivo (0,4 ml de DNCB al 0,1% en acetona) se aplicó en la misma manera. Para la estimulación, los animales experimentales se expusieron a una hecha del artículo de prueba en el día 28; los animales control se expusieron a los parches de control y se usó DNCB al 0,05% en acetona estimulando a los animales control positivo. Se utilizaron cinco animales para los grupos no tratados y control. Se utilizaron cinco animales para el control positivo.

Datos de Evaluación

El artículo de prueba se graduó de acuerdo con la incidencia y gravedad de las respuestas observadas, como se describe en la Tabla 1.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 1

5

\vskip1.000000\baselineskip

Resultados Ensayo de Irritación Preliminar

La irritación (eritrema y edema) estuvo ausente de todos los sitios tratados con el artículo de prueba, y con los grupos de control.

Observaciones Clínicas

Ningún signo patente de toxicidad fue evidente en cualquiera de los animales durante el curso del estudio.

Capa de Inducción

No estuvo presente ningún signo de eritrema o edema en los animales de prueba o de control a lo largo de la capa de valoración de la inducción. Dos animales en el grupo de control positivo presentaron signos de eritrema y edema siguiendo la segunda aplicación de inducción. El grupo no tratado no se indujo. El resultado se muestra en Tabla 2.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2

6

TABLA 3

7

\vskip1.000000\baselineskip

Capa de Estimulación

No se observó ningún signo de eritrema o edema en cualquiera de los animales de prueba o de los grupos de control. No fue evidente ningún signo de eritrema o edema en el grupo no tratado. Los animales en el grupo control positivo exhibieron signos de eritrema y/o edema. Los resultados se muestran en la Tabla 3.

TABLA 4

8

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4

Estudio Clínico

La duración total de estudio para cada sujeto que participó en este estudio es 5 meses. Ello consta de un periodo de estado basal seguido por tres periodos de tratamiento y un periodo de recuperación. Cada periodo es un ciclo menstrual de las mujeres sujeto.

\vskip1.000000\baselineskip

Diseño de Estudio

Se reclutaron más de 130 mujeres chinas en edad de tener hijos, se filtraron (en base a los criterios de inclusión/exclusión) y 124 de ellas se admitieron en este estudio.

Se dividieron al azar y se admitieron secuencialmente los sujetos que asistieron a este estudio de 5 meses de duración en tres grupos de estudio. Los sujetos de grupo A, B, C recibieron una pieza de parche de TCDS de 7,5 cm^{2}, 10,2 cm^{2} y 12,5 cm^{2} semanalmente, respectivamente, durante 3 semanas consecutivas cada uno de los tres periodos de tratamiento. Durante los periodos de estado basal y de recuperación, todos los sujetos recibieron sólo el parche de placebo del tamaño correspondiente durante tres semanas consecutivas. Durante la cuarta semana de cada periodo de estudio, no se llevó ningún parche por los sujetos en cualesquiera grupos de tratamiento.

\vskip1.000000\baselineskip

Recogida de Muestras de Sangre

De acuerdo con el programa de recogida de muestras, se tomó un total de 57 muestras de sangre (aproximadamente 10 ml por muestra) de cada sujeto durante el estudio de 5 meses. Durante los tres ciclos de tratamiento, se tomaron 15 muestras a lo largo de los 21 días del periodo de llevar el parche. Al final del tercer ciclo de tratamiento, se tomaron 5 muestras de sangre adicionales durante las 24 horas tras eliminar el parche que permite que se estudien las farmacocinéticas de eliminación de fármacos. Las muestras de suero se mantuvieron congeladas en el congelador antes de que se sometieran a análisis para sus niveles de fármaco y hormonales.

\vskip1.000000\baselineskip

Análisis Hormonal

Se analizó el nivel sérico de levonorgestrel (LNG), etinilestradiol (EE) así como de hormona luteinizante (LH), progesterona (P) y estradiol (E2) por procedimientos de radioinmunoensayo.

\vskip1.000000\baselineskip

Medidas de Ultrasonidos

Se midieron el tamaño del folículo y el grosor del endometrio por ultrasonido de tipo B en cada uno de los sujetos por un total de 45 veces (9 veces por periodo) durante el periodo de 5 meses de estudio a NRIFP.

\vskip1.000000\baselineskip

Valoración de Eficacia de Anticonceptivo

Dado que a todos los sujetos se les pidió que usaran anticonceptivos de tipo barrera si estaban comprometidos en tener relaciones sexuales durante el estudio, es imposible valorar con precisión la eficacia anticonceptiva del TCDS. Sin embargo, los resultados del análisis hormonal y de las medidas de ultrasonidos permitieron al investigador hacer una valoración objetiva de inhibición de ovulación y de prevención de implantación que se han considerado ampliamente como dos posibles mecanismos implicados en la prevención del embarazo para las mujeres que toman anticonceptivos. Es también importante comprender que otros mecanismos, tales como el espesamiento del fluido cervical/vaginal, podrían jugar un papel principal en lograr la eficacia anticonceptiva alta deseada (mayor del 99% teóricamente) por las mujeres que toman anticonceptivos que contienen LNG.

\vskip1.000000\baselineskip

Resultados A) Número de Sujetos que Completaron el Estudio y su Intervalo de Edad

\vskip1.000000\baselineskip

9

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

B) Cambio en Peso Corporal

\vskip1.000000\baselineskip

10

C) Efectos Secundarios

\vskip1.000000\baselineskip

11

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Con la excepción de dos sujetos que sufrieron picor y enrojecimiento "moderado", todos los efectos secundarios enumerados en lo siguiente se describen como "suaves" por el investigador clínico.

\vskip1.000000\baselineskip

D) Flujo

El sangrado irregular y esporádico es un fenómeno común para mujeres que comienzan a tomar anticonceptivos que contienen fármacos hormonales esteroides. Este fenómeno, en el caso de las píldoras orales, decrecerá gradualmente después de tres meses. La siguiente tabla resume los resultados de flujo para mujeres que participaron en este estudio clínico usando los nuevos parches de TCDS.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

12

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Los resultados de esta observación de flujo sugieren que la formulación de parche de TCDS nueva, como píldoras orales, causa porcentaje más alto de flujo al principio y el fenómeno de flujo decrece gradualmente del mes 1 al mes 3 del estudio. El porcentaje de mujeres que experimentan el flujo también decrece con dosificación creciente (desde 7,5 cm^{2}/semana a 12,5 cm^{2}/semana). Según se compara al porcentaje de mujeres que usan el parche de TCDS anterior (que tienen aproximadamente un 70% de flujo), la nueva formulación de TCDS representa una gran
mejora.

\newpage

E) Medida de Ultrasonidos

Los resultados de la medida de ultrasonidos en el tamaño del folículo y en el grosor endometrial de sujetos que presentan la posibilidad de quedar preñados se resumen en la siguiente tabla:

\vskip1.000000\baselineskip

13

\vskip1.000000\baselineskip

Para que ocurra embarazo, un sujeto debe tener tanto tamaño folicular > 16 x 16 mm como grosor endometrial 7 mm.

\vskip1.000000\baselineskip

F) Perfiles Séricos de LNG y EE

Las figuras 3 a la 8 muestran los niveles séricos de LNG y EE en cada uno de los grupos de tratamiento. Los niveles de LNG logrados por esta nueva formulación de TCDS excedieron el nivel (20-600 pg/ml) que se considera necesario para la anticoncepción efectiva en mujeres. Adicionalmente, los niveles de LNG logrados por la formulación de TCDS de la presente invención son mucho mayores que aquellos logrados por la formulación anterior de TCDS de la patente `956 (al menos aproximadamente 400 pg/ml). Comparando la concentración sérica media máxima y el área bajo la curva (AUC) de levonorgestrel durante el primer ciclo del estudio clínico, la nueva formulación muestra 7,1 y 7,6 veces de incremento, respectivamente, por encima de la vieja formulación.

La Figura 4 de la patente `956 muestra los niveles de LNG para tres grupos, A, B y C en un mes de estudio. Los sujetos del grupo A usaron parches que tenían un área de 10 cm^{2}. Los resultados se compararon con niveles de LNG mostrados durante el primer mes de estudio, resultados que se muestran en la Figura 7.

\vskip1.000000\baselineskip

14

\vskip1.000000\baselineskip

Los niveles de EE logrados por la formulación de TCDS de la presente invención varían desde 35 hasta 75 pg/ml que están en el intervalo que es deseable para un régimen anticonceptivo.

El área bajo la curva (AUC, en la unidad de pg \cdot día/ml) tanto de LNG como de EE en cada grupo de tratamiento se resume en la Tabla 3. A partir de éstas AUC, la nueva formulación de TCDS ha logrado bioestabilidad muy alta en los usuarios durante este estudio clínico.

Mientras que sólo ciertas realizaciones preferidas de la presente invención se han mostrado y descrito a modo de ilustración, se producirán muchas modificaciones para los expertos en la técnica y se desea, por lo tanto, que se debe entender, que se debe pretender en el presente documento cubrir todas las modificaciones que estén dentro del alcance de la presente invención.

Claims (14)

1. Un sistema de administración de anticonceptivos transdérmico que comprende una capa de respaldo y una matriz polimérica adhesiva fija a la capa de respaldo, que tiene dispersadas en ésta hormonas efectivas para controlar fertilidad y una combinación efectiva de potenciadores de permeación cutánea, en el que la matriz polimérica adhesiva comprende un polímero adhesivo, un humectante/plastificante, la combinación de agentes potenciadores de permeación cutánea que comprende dimetilsulfóxido, un éster de alcohol graso (C_{8}-C_{20}) de ácido láctico, un éster de alquilo (C_{1}-C_{4}) inferior de ácido láctico y ácido cáprico, y hormonas que controlan fertilidad que comprenden una combinación de una progestina y un estrógeno.

2. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de la reivindicación 1 en el que el polímero adhesivo está seleccionado de polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, elastómeros de silicona, goma de neopreno, poliisobutileno, poliacrilatos, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímero de cloruro de vinilo-acetato de vinilo, polímeros de polimetacrilato reticulados, cloruro de polivinilideno, poli(tereftalato de etileno), goma de butilo, gomas de epiclorohidrina, copolímeros de etilenovinilalcohol, copolímeros de etileno-viniloxietanol, copolímeros de silicona, polímeros de celulosa, policarbonatos y politetrafluoroetileno.

3. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de la reivindicación 2 en el que el polímero adhesivo es un copolímero adhesivo de poliacrilato que comprende un monómero de 2-etilhexilacrilato.

4. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de la reivindicación 3 en el que el copolímero adhesivo de poliacrilato comprende adicionalmente acetato de vinilo del aproximadamente 3 al 60% p/p.

5. El vehículo de administración de anticonceptivos transdérmico de la reivindicación 4 en el que la matriz polimérica adhesiva tiene una dimensión transeccional desde aproximadamente 10 hasta 300 micrómetros.

6. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de cualquier reivindicación precedente en el que dicho éster de alcohol graso de ácido láctico es lactato de laurilo.

7. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de cualquier reivindicación precedente en el que dicho éster de alquilo inferior de ácido láctico es lactato de etilo.

8. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de cualquier reivindicación precedente en el que dicha hormona progestina es levonorgestrel.

9. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de cualquier reivindicación precedente en el que dicha hormona estrógeno es etinilestradiol o 17-beta-estradiol.

10. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de la reivindicación 8 ó 9 que comprende etinilestradiol, en el que el etinilestradiol se administra transdérmicamente a una tasa de al menos aproximadamente 10 mcg pero no más de 50 mcg por día durante al menos un periodo de más de un día a aproximadamente una semana, y el levonorgestrel se administra transdérmicamente a una tasa de aproximadamente 30 mcg por día durante al menos un periodo de más de un día a aproximadamente una semana.

11. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de cualquier reivindicación precedente en el que dicho humectante/plastificante es una polivinilpirrolidona/acetato de vinilo.

12. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de la reivindicación 11 en el que dicha polivinilpirrolidona/acetato de vinilo está presente en una cantidad de aproximadamente el 60% p/p y el acetato de vinilo está presente en una cantidad de aproximadamente el 40% p/p en la mezcla polivinilpirrolidona/acetato de vinilo.

13. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de cualquier reivindicación precedente en el que se utiliza un parche sobre la piel que tiene un área de 7,5 cm^{2}, 10 cm^{2} o 12,5 cm^{2}.

14. El sistema de administración de anticonceptivos transdérmico de la reivindicación 13 en el que el parche tiene un área de 10 cm^{2} y administra una concentración sérica de levonorgestrel Cmáx de por encima de 2000 pg/ml.