ES2338657T3 - Sintesis de 2-hydroxi-n,n-dimetil-3-((2-((1(r)-(5-metil-2-furanil)propil)amino)-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il)amino)benzamida. - Google Patents
Sintesis de 2-hydroxi-n,n-dimetil-3-((2-((1(r)-(5-metil-2-furanil)propil)amino)-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il)amino)benzamida. Download PDFInfo
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- C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** que comprende: (a) convertir el compuesto de fórmula II **(Ver fórmula)** en un compuesto de fórmula IV: **(Ver fórmula)** donde A, en los compuestos de fórmulas II e IV, se selecciona entre el grupo que consiste en Br, Cl e I; (b) hidrogenar el compuesto de fórmula IV con un catalizador de hidrogenación adecuado a presión de hidrógeno, para formar el compuesto intermedio de fórmula IV(i): **(Ver fórmula)** (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV(i) con un compuesto de fórmula Q: **(Ver fórmula)** en el que R representa alquilo (C1-C10), para producir un compuesto de fórmula V: **(Ver fórmula)** (d) convertir el compuesto de fórmula III **(Ver fórmula)** en un compuesto de fórmula VI: **(Ver fórmula)** (e) añadir un grupo protector al compuesto de fórmula VI para producir un compuesto de fórmula VII: **(Ver fórmula)** en la que G representa un grupo protector; (f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII con un reactivo organometálico adecuado, seguido de procesamiento, para producir un compuesto de fórmula VIII: **(Ver fórmula)** (g) retirar el grupo protector (G) del compuesto de fórmula VIII para producir un compuesto de fórmula IX: **(Ver fórmula)** (h) convertir el compuesto de fórmula IX en un compuesto imino intermedio de fórmula X: **(Ver fórmula)** (i) convertir el compuesto imino intermedio de fórmula X en la sal de fórmula XI: **(Ver fórmula)** (j) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XI con el compuesto de fórmula V para producir el compuesto de fórmula I; o (k) convertir el compuesto de fórmula XI en la amina libre: **(Ver fórmula)** y hacer reaccionar el compuesto de fórmula XII con el compuesto de fórmula V para producir el compuesto de fórmula
Description
Síntesis de
2-hidroxi-N,N-dimetil-3-[[2-[[1(R)-(5-metil-2-furanil)propil]amino]-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il]amino]benzamida.
Esta solicitud describe un proceso novedoso para
sintetizar
2-hidroxi-N,N-dimetil-3-[[2-[[1(R)-(5-metil-2-furanil)propil]amino]-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il]amino]benzamida.
La
2-hidroxi-N,N-dimetil-3-[[2-[[1(R)-(5-metil-2-furanil)propil]amino]-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il]amino]benzamida
(compuesto de fórmula I):
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se describe en las Solicitudes de
Estados Unidos con Nº de serie 10/122.841 (presentada el 15 de abril
de 2002 y actualmente abandonada), 10/208.412 (presentada el 30 de
julio de 2002) y 10/241.326 (presentada el 11 de septiembre de
2002), cuyas descripciones se incorporan a la presente como
referencia. El compuesto de fórmula I también se describe en el
documento WO 02/083624 (presentado el 15 de abril de 2002 y
publicado el 24 de octubre de 2002). El documento WO 02/083624
también describe un procedimiento para la preparación del compuesto
de fórmula I usando D-valinol como auxiliar
quiral.
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El compuesto de fórmula I es útil para el
tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocinas CXC. Las
quimiocinas son citoquinas quimiotácticas que se liberan por una
amplia variedad de células para atraer macrófagos, células T,
eosinófilos, basófilos, neutrófilos y células endoteliales a sitios
de inflamación y crecimiento tumoral. Las quimiocinas CXC incluyen
la interleuquina-8 (IL-8), la
proteína-1 activadora de neutrófilos
(NAP-1), la proteína-2 activadora
de neutrófilos (NAP-2), GRO\alpha, GRO\beta,
GRO\gamma, ENA-78, GCP-2,
IP-10, MIG y PF4.
Continúa la necesidad de compuestos que sean
capaces de modular la actividad de receptores de quimiocina CXC. Por
ejemplo, afecciones asociadas con un incremento en la producción de
IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de
subconjuntos de neutrófilos y células T en el sitio inflamatorio y
en el crecimiento tumoral) se beneficiarían de compuestos que sean
inhibidores de la unión a los receptores de
IL-8.
En vista de la importancia de antagonistas que
se unan al receptor de quimiocinas CXC, siempre son de interés
métodos novedosos para preparar dichos antagonistas.
La presente invención se refiere a procesos para
preparar el compuesto de fórmula I:
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\newpage
usando los compuestos de fórmulas
II, Q y XI o
XII:
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en las que A se selecciona entre el
grupo que consiste en Br, Cl e I (prefiriéndose Br); y R representa
alquilo
(C_{1}-C_{10}).
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Un proceso para preparar un compuesto de fórmula
V:
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usa compuestos de fórmulas II y
Q:
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en las que A se selecciona entre el
grupo que consiste en Br, Cl e I (prefiriéndose Br); y R representa
alquilo
(C_{1}-C_{10}).
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Esta invención también se refiere a la
preparación de un compuesto de fórmula XI o XII:
usando un compuesto de fórmula
III:
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Un proceso para preparar un compuesto de fórmula
IV
usa un compuesto de fórmula
II:
en la que A se selecciona entre el
grupo que consiste en Br, Cl e I (prefiriéndose
Br).
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En un proceso para preparar un compuesto de
fórmula IV(i):
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a partir de un compuesto de fórmula
II:
A se selecciona entre el grupo que consiste en
Br, Cl e I (prefiriéndose Br).
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Esta invención también se refiere a un proceso
para preparar un compuesto de fórmula XIII:
usando compuestos de fórmulas Q y
XI, o Q y
XII:
y
Esta invención también se refiere al compuesto
intermedio
preparado durante un proceso de
esta
invención.
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Esta invención también se refiere al compuesto
intermedio
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preparado durante un proceso de
esta
invención.
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Esta invención también se refiere al compuesto
intermedio
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preparado durante un proceso de
esta
invención.
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La presente invención también se refiere al
compuesto intermedio
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preparado durante un proceso de
esta
invención.
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Esta invención también se refiere al compuesto
intermedio
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preparado durante un proceso de
esta
invención.
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El compuesto intermedio
puede prepararse durante un proceso
de esta
invención.
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El compuesto intermedio
puede prepararse durante un proceso
de esta
invención.
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El compuesto intermedio
puede prepararse durante un proceso
de la presente
invención.
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El proceso de la invención para preparar el
compuesto de fórmula I posee varias ventajas: el ácido
5-bromo-3-nitrosalicílico
se puede obtener fácilmente y es de menor costo, no existe la
necesidad de aislar el compuesto intermedio de reducción inestable
de fórmula IV(i), el compuesto de fórmula XI se purifica con
mayor facilidad debido a que no se utiliza la cromatografía en
columna y la formación de la sal del compuesto XI mejoró la pureza
quiral de la amina.
Como se usan en este documento, los siguientes
términos, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes
significados:
"g" = gramos.
"HPLC" = Cromatografía Líquida de Alta
Resolución.
"DBU" =
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
"DMAP" =
4-dimetilaminopiridina.
"DME" = éter dimetílico.
"DMF" =
N,N-dimetilformamida.
"DMSO" = ácido dimetilsulfónico.
"MHz" = Megahertzios.
"ml" = mililitros.
"P.f." = punto de fusión.
"RMN" = espectroscopía de resonancia
magnética nuclear.
"THF" = tetrahidrofurano.
"TMS" = trimetilsililo.
"TMSOTF" = O-triflato de
trimetilsililo.
"TBME" = terc-butilmetil
éter.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de
aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la
cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente
1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más
preferiblemente contienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de
carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos
alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, se
encuentran unidos a la cadena del alquilo lineal. "Alquilo
inferior" significa un grupo que posee de aproximadamente 1 a 6
átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada.
El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo
está sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos
seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en:
halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi,
alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo),
-N(alquilo)_{2}, carboxi y
-C(O)O-alquilo. Los ejemplos no
limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo, n-pentilo, heptilo,
nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y
ciclopropilmetilo.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático que contiene al menos un doble enlace
carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado
y que comprende de aproximadamente 2 a 15 átomos de carbono en la
cadena. Los grupos alquenilo preferidos poseen de aproximadamente 2
a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena y más
preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de
carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más de los
grupos alquilo inferiores, tales como metilo, etilo o propilo, se
encuentran unidos a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo
inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6
átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada.
El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo
alquenilo está sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno
seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en:
halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano y alcoxi. Los ejemplos no
limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo,
propenilo, n-butenilo,
3-metilbut-2-enilo,
n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático que contiene al menos un triple enlace
carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado
y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de
carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos poseen de
aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la
cadena, y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente
4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que al menos
uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o
propilo se encuentran unidos a una cadena de alquinilo lineal.
"Alquinilo inferior" significa de aproximadamente 2 a
aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser
lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo
adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo,
3-metilbutinilo, n-pentinilo y
decinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el
grupo alquinilo está sustituido con uno o más sustituyentes, cada
uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en:
alquilo, arilo y cicloalquilo.
"Arilo" significa un sistema de anillo
aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de
aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono,
preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno
o más "sustituyentes del sistema de anillo", que puede ser
iguales o diferentes y que son como se definen en este documento.
Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo
y naftilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de
anillo aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de
aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos del anillo,
preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de
anillo, donde uno o más de los átomos del anillo es un elemento
distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo
o en combinación. Los heteroarilos preferidos incluyen de
aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El
"heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o
más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser
iguales o diferentes y que son como se definen en este documento. El
prefijo aza, oxa o tia antes de la denominación de la raíz del
heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o
azufre, respectivamente, se encuentra presente como un átomo del
anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo se puede oxidar de
manera opcional al N-óxido correspondiente. Los ejemplos no
limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo,
furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo,
triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo,
piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo,
benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo,
quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo,
isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo,
benzotiazolilo y similares.
"Aralquilo" significa un grupo
aril-alquilo- en el que el arilo y el alquilo son
como se han descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos
comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de
grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo,
2-fenetilo y naftalenilometilo. El enlace al resto
parental es a través del alquilo.
"Alquilarilo" significa un grupo
alquil-arilo- en el que el alquilo y el arilo son
como se han descrito anteriormente. Los alquilarilos preferidos
comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de
grupos alquilarilo adecuados comprenden o-tolilo,
p-tolilo y xiloílo. El enlace al resto parental es a
través del arilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de
anillo no aromático, mono o multicíclico, que comprende de
aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono,
preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos incluyen de
aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El
cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno más
"sustituyentes del sistema de anillo", que pueden ser iguales
o diferentes y que son como se han definido en este documento. Los
ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados
incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y
similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos
multicíclicos adecuados incluyen 1-decalina,
norbornilo, adamantilo y similares.
"Halo" significa grupos flúor, cloro, bromo
o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo y más preferiblemente
flúor y cloro.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y más preferiblemente flúor
y cloro.
"Sustituyente del sistema de anillo"
significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o
no aromático, que por ejemplo reemplaza un hidrógeno disponible en
el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo se
seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo,
heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi,
hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo,
nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo,
aralcoxicarbonilo, alquilosulfonilo, arilosulfonilo,
heteroarilsulfonilo, alquilosulfinilo, arilsulfinilo,
heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio,
heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo,
heterociclenilo, Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquilo-,
Y_{1}Y_{2}NC(O)- y Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, donde cada
uno de Y_{1} y Y_{2} se selecciona independientemente entre el
grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo.
"Cicloalquenilo" significa un sistema de
anillo no aromático, mono o multicíclico, que comprende de
aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono,
preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de
carbono, que contiene al menos un doble enlace
carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo
preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7
átomos de anillo. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo"
que pueden ser iguales o diferentes y son como se han definido
anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquenilos
monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo,
cicloheptenilo y similares. Un ejemplo no limitante de
cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo.
"Heterociclenilo" significa un sistema de
anillo no aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de
aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo,
preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de
anillo, donde uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un
elemento distinto de carbono, por ejemplo, átomos de nitrógeno,
oxígeno o azufre, solo o en combinación, o que contiene al menos un
doble enlace carbono-carbono o doble enlace
carbono-nitrógeno. No se encuentran átomos
adyacentes de oxígeno y/o azufre en el sistema de anillo. Los
anillos heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a
aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes
de la denominación de la raíz del heterociclenilo significa que al
menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, se
encuentra presente como un átomo del anillo. El heterociclenilo
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del
sistema de anillo, donde el "sustituyente del sistema de
anillo" es como se ha definido anteriormente. El átomo de
nitrógeno o azufre del heterociclenilo se puede oxidar,
opcionalmente, al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido
correspondiente. Los ejemplos no limitantes de grupos
azaheterociclenilo monocíclico adecuado incluyen
1,2,3,4-tetrahidropiridina,
1,2-dihidropiridilo,
1,4-dihidropiridilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridina,
1,4,5,6-tetrahidropirimidina,
2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo y
similares. Los ejemplos no limitantes de grupos oxaheterociclenilo
adecuados incluyen
3,4-dihidro-2H-pirano,
dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo y similares. Un ejemplo no
limitante de un grupo oxaheterociclenilo multicíclico adecuado es
7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo. Los
ejemplos no limitantes de anillos de tiaheterociclenilo
monocíclicos adecuados incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo
y similares.
"Heterociclilo" significa un sistema de
anillo no aromático, monocíclico o multicíclico, saturado, que
comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de
anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10
átomos de anillo, donde uno o más de los átomos en el sistema de
anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno,
oxígeno o azufre, solo o en combinación. No existen átomos de
oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo.
Los heterociclilos preferidos comprenden de aproximadamente 5 a
aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes
del nombre de la raíz del heterociclilo significa que al menos un
átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, se encuentra
presente como un átomo de anillo. El heterociclilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema
de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y que son como se
han definido en este documento. El átomo de nitrógeno o azufre del
heterociclilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido, S-óxido o
S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no
limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen
piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo,
1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares.
"Aralquenilo" significa un grupo
aril-alquilo en el que el arilo y el alquenilo son
como se han definido anteriormente. Los aralquenilos preferidos
contienen un grupo alquenilo inferior. Los ejemplos no limitantes de
grupos aralquenilo adecuados incluyen 2-fenetenilo
y 2-naftiletenilo. El enlace al resto parental es
por medio del alquenilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo
heteroaril-alquilo- en el que el heteroarilo y el
alquilo son como se han definido anteriormente. Los heteroalquilos
preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no
limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilometilo,
2-(furan-3-il)etilo y
quinolin-3-ilmetilo. El enlace al
resto parental es a través del alquilo.
"Heteroaralquenilo" significa un grupo
heteroaril-alquenilo- en el que el heteroarilo y el
alquenilo son como se han definido anteriormente. Los
heteroaralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior.
Los ejemplos no limitantes de grupos heteroaralquenilo adecuados
incluyen
2-(pirid-3-il)etenilo y
2-(quinolin-3-il)etenilo. El
enlace al resto parental se realiza a través del alquenilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo
HO-alquilo- en el que el alquilo es como se ha
definido anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos incluyen
alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos
hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y
2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo
H-C(O)-, alquil-C(O)-,
alquenil-C(O)-,
alquinil-C(O)-,
cicloalquil-C(O)-,
cicloalquenil-C(O)- o
cicloalquinil-C(O)- en el que los diferentes
grupos son como se han descrito anteriormente. El enlace al resto
parental es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen
un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo
adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoílo,
2-metilpropanoílo, butanoílo y ciclohexanoílo.
"Aroílo" significa un grupo
aril-C(O)- en el que el grupo arilo es como
se ha definido anteriormente. El enlace al resto parental es a
través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados
incluyen benzoílo y 1- y 2-naftoílo.
"Alcoxi" significa un grupo
alquilo-O- donde el grupo alquilo es como se ha
definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi
adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. El enlace al resto
parental es a través del oxígeno del éter.
"Ariloxi" significa un grupo
aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha
definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi
adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto parental es
a través del oxígeno del éter.
"Aralquiloxi" significa un grupo
aralquilo-O- en el que el grupo aralquilo es como se
ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos
aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o
2-naftalenmetoxi. El enlace al resto parental es a
través del oxígeno del éter.
"Alquiloamino" significa un grupo -NH_{2}
o -NH_{3}^{+} en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del
nitrógeno se reemplazan por un grupo alquilo, como se ha definido
anteriormente.
"Arilamino" significa un grupo -NH_{2} o
-NH_{3}^{+} en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del
nitrógeno se reemplazan por un grupo arilo, como se ha definido
anteriormente.
"Alquiltio" significa un grupo
alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha
definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos
alquiltio adecuados incluyen metiltio, etiltio,
i-propiltio y heptiltio. El enlace al resto parental
es a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo
aril-S- en el que el grupo ariltio es como se ha
definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio
adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al resto parental
es a través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo
aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se
ha definido anteriormente. Un ejemplo no limitante de un grupo
aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace al resto parental es a
través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo
alquil-O-CO-. Los ejemplos no
limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen
metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al resto parental es a
través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo
aril-O-C(O)-. Los ejemplos no
limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen
fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al resto parental es a
través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo
aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo
no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es
benciloxicarbonilo. El enlace al resto parental es a través del
carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo
alquil-S(O_{2})-. Son grupos preferidos
aquellos en los que el grupo alquilo es un alquilo inferior. El
enlace al resto parental es a través del sulfonilo.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo
alquil-S(O)-. Son grupos preferidos aquellos
en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al resto
parental es a través del sulfinilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo
aril-S(O_{2})-. El enlace al resto parental
es a través del sulfonilo.
"Arilsulfinilo" significa un grupo
aril-S(O)-. El enlace al resto parental es a
través del sulfinilo.
"Temperatura adecuada" significa la
temperatura que produce una velocidad de reacción deseable, y
normalmente es la temperatura que produce un rendimiento adecuado
del producto deseado con la producción mínima de productos no
deseados; o una "temperatura adecuada" es la temperatura a la
cual los reactivos se pueden mezclar de manera segura, o la
temperatura a la cual la mezcla de reacción se puede controlar de
manera segura, o la temperatura a la cual los productos deseados se
aíslan de la solución.
La expresión "opcionalmente sustituido"
significa sustitución opcional con los grupos, radicales o restos
específicos.
Como se usa en este documento, el término
"composición" pretende incluir un producto que comprende los
componentes específicos en las cantidades específicas, al igual que
cualquier producto que se origine, directa o indirectamente, de la
combinación de los componentes específicos en las cantidades
específicas.
"Solvato" significa una asociación física
de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de
disolvente. La asociación física comprende grados variables de
enlace iónico y covalente, incluyendo la unión por puente de
hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será aislable, por ejemplo
cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la celda
unitaria cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye
tanto solvatos en fase de solución como aislables. Los ejemplos no
limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y
similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula de
disolvente es H_{2}O.
Las realizaciones que se describen a
continuación se numeran sólo con propósitos de referencia.
Los reactivos y condiciones de reacción que se
emplean, como se describe a continuación, para preparar un compuesto
en particular, en una etapa particular del proceso para preparar el
compuesto de fórmula I, también son aplicables a cualquier
realización dirigida a un proceso para preparar un compuesto en
particular.
La realización Nº 1 de esta invención se refiere
a un proceso para preparar el compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende:
(a) convertir el compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en un compuesto de fórmula
IV:
en la que A, en los compuestos de
fórmulas II e IV, se selecciona entre el grupo que consiste en Br,
Cl e I (prefiriéndose
Br);
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hidrogenar el compuesto de fórmula IV con un
catalizador de hidrogenación adecuado a presión de hidrógeno, para
formar el compuesto intermedio de fórmula IV(i):
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
IV(i) con un compuesto de fórmula Q:
en la que R representa alquilo
(C_{1}-C_{10}), para producir un compuesto de
fórmula
V:
\vskip1.000000\baselineskip
(d) convertir el compuesto de fórmula III
en un compuesto de fórmula
VI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(e) añadir un grupo protector al compuesto de
fórmula VI para producir un compuesto de fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que G representa un grupo
protector;
\vskip1.000000\baselineskip
(f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII
con un reactivo organometálico adecuado, seguido de tratamiento,
para producir un compuesto de fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(g) retirar el grupo protector (G) del compuesto
de fórmula VIII para producir un compuesto de fórmula IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(h) convertir el compuesto de fórmula IX en un
compuesto imino intermedio de fórmula X:
\vskip1.000000\baselineskip
(i) convertir el compuesto imino intermedio de
fórmula X en la sal de fórmula XI:
\vskip1.000000\baselineskip
(j) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XI
con el compuesto de fórmula V para dar el compuesto de fórmula I;
o
(k) convertir el compuesto de fórmula XI en la
amina libre:
y hacer reaccionar el compuesto de
fórmula XII con el compuesto de fórmula V para dar el compuesto de
fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
Los expertos en la materia observarán que en el
proceso de la Realización Nº 1, el orden para preparar el compuesto
de fórmula V y el compuesto de fórmula XI no es crítico. Además, el
orden para preparar el compuesto de fórmula V y el compuesto de
fórmula XII no es crítico.
La Realización Nº 2 de la presente invención se
refiere a un proceso para preparar el compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
que
comprende:
(a) convertir el compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
en un compuesto de fórmula
VI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b) añadir un grupo protector al compuesto de
fórmula VI para dar un compuesto de fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que G representa un grupo
protector;
\vskip1.000000\baselineskip
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII
con un reactivo organometálico adecuado, seguido de procesamiento,
para dar un compuesto de fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
d) retirar el grupo protector (G) del compuesto
de fórmula VIII para dar un compuesto de fórmula IX:
(e) convertir el compuesto de fórmula IX en un
compuesto imino intermedio de fórmula X:
(f) convertir el compuesto imino intermedio de
fórmula X en la sal de fórmula XI:
(g) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XI
con el compuesto de fórmula Q:
para dar un compuesto de fórmula
XIII:
en la que R representa alquilo
(C_{1}-C_{10}) en las fórmulas Q y XIII;
o
\newpage
(h) convertir el compuesto de fórmula XI en un
compuesto de fórmula XII:
y hacer reaccionar el compuesto de
fórmula XII con un compuesto de fórmula
Q:
para dar un compuesto de fórmula
XIII:
en la que R representa alquilo
(C_{1}-C_{10}) en las fórmulas Q y
XIII;
\vskip1.000000\baselineskip
(i) convertir el compuesto de fórmula II
en la que A se selecciona entre el
grupo que consiste en Br, Cl e I (prefiriéndose Br), en un compuesto
de fórmula
IV:
\newpage
(j) hidrogenar el compuesto de fórmula IV con un
catalizador de hidrogenación adecuado a presión de hidrógeno, para
formar el compuesto intermedio de fórmula IV(i):
\vskip1.000000\baselineskip
(k) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
IV(i) con el compuesto de fórmula XIII para dar el compuesto
de fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Los expertos en la materia apreciarán que en el
proceso de la Realización Nº 2, el orden para preparar el compuesto
de fórmula XIII y el compuesto de fórmula IV(i) no son
críticos.
Los reactivos y condiciones de reacción que se
emplean para preparar el compuesto de fórmula XI a partir del
compuesto de fórmula III en las etapas (a) a (f) de la Realización
Nº 2 son los mismos que los que se emplean para preparar el
compuesto de fórmula XI a partir del compuesto de fórmula III en las
etapas (d) a (i) de la Realización Nº 1.
Los reactivos y las condiciones de reacción para
convertir la sal de fórmula XI en la imina libre de fórmula XII en
la etapa (h) de la Realización Nº 2 son los mismos que aquellos
usados para convertir la sal de fórmula XI en la amina libre de
fórmula XII en la etapa (k) de la Realización Nº 1.
Los reactivos y las condiciones de reacción para
preparar el compuesto de fórmula XIII a partir del compuesto de
fórmula XI en la etapa (g) de la Realización Nº 2 son los mismos que
se emplean para preparar el compuesto de fórmula I, a partir de los
compuestos de fórmulas V y XI, en la etapa (j) de la Realización Nº
1.
Los reactivos y las condiciones de reacción para
preparar el compuesto de fórmula XIII a partir del compuesto de
fórmula XII en la etapa (h) de la Realización Nº 2 son los mismos
que aquellos que se emplean para preparar el compuesto de fórmula I,
a partir de los compuestos de fórmula V y XII, en la etapa (k) de la
Realización Nº 1.
La realización Nº 3 se refiere al proceso
descrito en la Realización Nº 1 en el que el compuesto de fórmula XI
se hace reaccionar con el compuesto de fórmula V para dar el
compuesto de fórmula I.
La realización Nº 4 se refiere al proceso
descrito en la Realización Nº 1 en el que el compuesto de fórmula XI
se transforma en la amina libre de fórmula XII, y dicho compuesto de
fórmula XII se hace reaccionar con el compuesto de fórmula V para
dar el compuesto de fórmula I.
La realización Nº 5 se refiere al proceso
descrito en la Realización Nº 2 en el que el compuesto de fórmula XI
se hace reaccionar con el compuesto de fórmula Q para dar el
compuesto de fórmula XIII.
La realización Nº 6 se refiere al proceso
descrito en la Realización Nº 2 en el que el compuesto de fórmula XI
se transforma en la amina libre de fórmula XII, y dicho compuesto de
fórmula XII se hace reaccionar con el compuesto de fórmula Q para
producir el compuesto de fórmula XIII.
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula
V:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
usa compuestos de fórmulas II y
Q:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que A se selecciona entre el
grupo que consiste en Br, Cl e I (prefiriéndose Br); y R representa
alquilo (C_{1}-C_{10}). Los reactivos y las
condiciones de reacción que se emplean en esta realización son los
mismos que aquellos que se emplearon en la preparación del compuesto
de fórmula V a partir de los compuestos de fórmulas II y Q descritos
en la Realización Nº 1, etapas (a) a
(c).
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Nº 8 se refiere a un proceso para
preparar un compuesto de fórmula XI o XII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
usando un compuesto de fórmula
III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los reactivos y las condiciones de reacción que
se emplean en esta realización son los mismos que aquellos que se
emplean en la preparación del compuesto de fórmula XI o XII a partir
del compuesto de fórmula III descrito en la Realización Nº 1, etapas
(d) a (i) y, para XII, la etapa de conversión de la etapa (k).
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula
IV
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
usa un compuesto de fórmula
II:
en la que A se selecciona entre el
grupo que consiste en Br, Cl e I (prefiriéndose Br). Los reactivos y
las condiciones de reacción que se emplean en esta realización son
los mismos que aquellos que se emplean en la preparación del
compuesto de fórmula IV a partir del compuesto de fórmula II
descrito en la Realización Nº 1, etapa
(a).
\vskip1.000000\baselineskip
En un proceso para preparar un compuesto de
fórmula IV(i):
\vskip1.000000\baselineskip
a partir de un compuesto de fórmula
II:
\vskip1.000000\baselineskip
A se selecciona entre el grupo que consiste en
Br, Cl e I (prefiriéndose Br). Los reactivos y las condiciones de
reacción que se emplean en esta realización son los mismos que
aquellos que se emplean en la preparación del compuesto de fórmula
IV(i) a partir del compuesto de fórmula II descrito en la
Realización Nº 1, etapas (a) y (b).
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Nº 11 se refiere a un proceso
para preparar un compuesto de fórmula XIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
usando compuestos de fórmulas Q y
XI, o Q y
XII:
\vskip1.000000\baselineskip
Los reactivos y las condiciones de reacción que
se emplean en esta realización son los mismos que aquellos que se
emplean en la preparación del compuesto de fórmula XIII a partir de
los compuestos de fórmulas Q y XI, o Q y XII, descritos en la
Realización Nº 2, etapas (a) a (h).
La realización Nº 12 se refiere a un proceso
para preparar un compuesto de fórmula I:
que
comprende:
(a) disolver el compuesto de fórmula II:
en:
un disolvente seleccionado entre el grupo que
consiste en: acetonitrilo, THF, t-butilmetiléter,
cloruro de metileno, tolueno, acetato de etilo, éter dietílico y
cloroformo, y
un cloruro de ácido seleccionado entre el grupo
que consiste en: cloruro de tionilo y cloruro de oxalilo, donde se
emplea opcionalmente una cantidad catalítica de DMF cuando se usa
cloruro de oxalilo;
y ajustar la temperatura de la mezcla de
reacción resultante de aproximadamente -20ºC a aproximadamente
110ºC;
enfriar la mezcla de reacción, cuando se
completa la reacción, a una temperatura de aproximadamente 5ºC a
aproximadamente 10ºC;
añadir dimetilamina gaseosa o una solución de
dimetilamina, a una concentración de al menos aproximadamente 1
equivalente molar con respecto al compuesto de fórmula II, donde el
disolvente para dicha solución de dimetilamina se selecciona entre
el grupo que consiste en: acetonitrilo, THF,
t-butilmetiléter, cloruro de metileno, tolueno,
acetato de etilo, éter dietílico y cloroformo;
ajustar la temperatura de la mezcla de reacción
resultante a una temperatura de aproximadamente -20ºC a
aproximadamente 50ºC;
acidificar la mezcla de reacción resultante con
un ácido acuoso a un pH de aproximadamente 0 a aproximadamente 7,
para producir un compuesto de fórmula IV:
en la que A en los compuestos de
fórmulas II e IV se selecciona entre el grupo que consiste en Br, Cl
e
I;
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hidrogenar el compuesto de fórmula IV
mezclando dicho compuesto de fórmula IV con:
una base seleccionada entre el grupo que
consiste en: KOH, NaOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3},
K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, KHCO_{3}, tetrametilguanidina, DBU,
diisopropiletilamina y sus mezclas, donde dicha base se encuentra a
una concentración de al menos aproximadamente 1 equivalente molar
con respecto al compuesto de fórmula IV,
un catalizador de hidrogenación seleccionado
entre el grupo que consiste en: Pd/C, Pt/C, PdOH, y níquel Raney;
y
un disolvente seleccionado entre el grupo que
consiste en: THF, metanol, etanol, propanol, isopropanol,
acetonitrilo, acetato de etilo y sus mezclas; y
presurizar la mezcla resultante a una presión de
hidrógeno de aproximadamente 68947 a aproximadamente 3447350 Pa (de
aproximadamente 10 a aproximadamente 500 psi) para producir el
compuesto intermedio de fórmula IV(i):
(c) añadir el compuesto de fórmula Q:
a una concentración de al menos 1
equivalente molar con respecto al compuesto de fórmula IV(i),
a la mezcla de reacción que comprende el compuesto de fórmula
IV(i) obtenido en la etapa (b), y ajustar la temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC para producir un
compuesto de fórmula
V:
en la que R en dicho compuesto de
fórmula Q se selecciona entre el grupo que consiste en: metilo,
etilo, propilo e isopropilo, y donde dicha reacción se cataliza
opcionalmente por medio de una base seleccionada entre el grupo que
consiste en: KOH, NaOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3},
NaHCO_{3}, KHCO_{3}, tetrametilguanidina, DBU,
diisopropiletilamina y sus
mezclas;
\vskip1.000000\baselineskip
(d1) mezclar: el compuesto de fórmula V de la
etapa (c) con el compuesto de fórmula XI
y una base en un disolvente,
calentar la mezcla de reacción resultante a una temperatura de
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 150ºC, y después acidificar
la mezcla de reacción a un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente
7, para producir un compuesto de fórmula I; seleccionándose dicha
base entre el grupo que consiste en: piridina, dimetilaminopiridina
(DMAP), diisopropiletilamina y -N(R^{2})_{3};
donde cada R^{2} se selecciona, independientemente, entre el
grupo que consiste en: alquilo y cicloalquilo; y dicha base se
emplea a una concentración de al menos aproximadamente 1
equivalente molar con respecto al compuesto de fórmula IV; y dicho
disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en: disolventes
de tipo nitrilo, éter y alcohol;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(d2) mezclar el compuesto de fórmula XI:
con agua y un disolvente
seleccionado entre el grupo que consiste en: éteres y cloruro de
metileno;
alcalinizar la mezcla de reacción resultante con
una base seleccionada entre el grupo que consiste en: NaOH, KOH,
Mg(OH)_{2}, Na_{2}CO_{3} y K_{2}CO_{3}, a un
pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 14, efectuándose dicha
alcalinización a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 50ºC para producir un compuesto de fórmula XII:
disolver dicho compuesto de fórmula
V de la etapa (c) en un disolvente seleccionado entre el grupo que
consiste en: disolventes alcohólicos, disolventes de tipo nitrilo,
disolventes de tipo éter y
tolueno;
mezclar la solución resultante con el compuesto
de fórmula XII, y añadir opcionalmente una cantidad catalítica de
una base a la solución resultante, donde dicha base se selecciona
entre el grupo que consiste en: piridina y
-N(R^{3})_{3}, donde R^{3} se selecciona entre
el grupo que consiste en: alquilo, arilo, aralquilo, y arilalquilo,
y donde la temperatura de la solución resultante es de
aproximadamente 10ºC a aproximadamente 150ºC, para producir un
compuesto de fórmula I;
\newpage
(e) donde dicho compuesto de fórmula XI se
prepara: mezclando el compuesto de fórmula III:
con 0,01 equivalentes molares, con
respecto al compuesto de fórmula III, de
R-2-(-)-fenilglicinol en un
disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en: disolventes
aromáticos, disolventes halogenados, disolventes alcohólicos,
disolventes de tipo nitrilo, disolventes de tipo éter y sus mezclas,
y calentando la mezcla resultante a reflujo para producir un
compuesto de fórmula
VI:
mezclando la solución que comprende
el compuesto de fórmula VI con un reactivo de sililación
seleccionado entre el grupo que consiste en: hexametildisilazano,
cloruro de TMS y TMSOTF, donde el cloruro de TMS o TMSOTF se emplea
en combinación con una base de arilo o alquilo y un ácido a una
concentración de al menos aproximadamente 0,2 equivalentes molares
con respecto al compuesto de fórmula VI, preferiblemente al menos
aproximadamente 0,4 equivalentes molares, seleccionándose dicho
ácido entre el grupo que consiste en: sulfato de amonio, nitrato de
amonio, cloruro de amonio, H_{2}SO_{4}, HCl, H_{3}PO_{4},
ácido cítrico, cloruro de mesilo, ácido paratoluensulfónico, sal de
piridinio del ácido paratoluensulfónico y ácido alquilsulfónico y
calentando la mezcla de reacción resultante para producir un
compuesto imino de fórmula
VII:
en la que G representa un grupo
protector que es el reactivo de sililación
usado;
mezclar dicho compuesto imino de fórmula VII con
un reactivo organometálico en un disolvente a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC, seleccionándose dicho
reactivo organometálico entre el grupo que consiste en: dietilcinc,
bromuro de etilcinc, cloruro de etilcinc, bromuro de etilmagnesio,
cloruro de etilmagnesio y etil litio, utilizándose dicho reactivo
organometálico a una concentración de 0,1 a aproximadamente 5
equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula VII,
seleccionándose dicho disolvente entre el grupo que consiste en:
benceno, tolueno, TBME, THF, DME, dimetoxietano y sus mezclas, para
producir un compuesto de fórmula VIII:
añadiendo el compuesto de fórmula
VIII a un ácido acuoso enfriado, encontrándose dicho ácido a una
concentración de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5
equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula VIII,
añadiendo agua y un cosolvente y mezclando la mezcla resultante,
añadiendo una base a dicha mezcla para ajustar el pH de la fase
acuosa de aproximadamente 9 a aproximadamente 13, para producir un
compuesto de fórmula
IX:
seleccionándose dicho cosolvente
entre el grupo que consiste en: metanol, etanol, propanol,
isopropanol, butanol, sec-butanol, pentanol,
hexanol, heptanol, octanol, y sus
mezclas,
seleccionándose dicha base entre el grupo que
consiste en: hidróxido de amonio, hidróxido metálico, óxido de
metal, carbonato metálico, bicarbonato metálico y sus mezclas, donde
dicho metal se selecciona entre el grupo que consiste en: litio,
sodio, potasio, rubidio, cesio, berilio, magnesio, calcio,
estroncio, bario, aluminio, indio, talio, titanio, zirconio,
cobalto, cobre, plata, cadmio, mercurio y cerio, o
seleccionándose dicha base entre el grupo que
consiste en: una sal metálica de un alcanol
(C_{1}-C_{12}) y un cicloalcanol
(C_{3}-C_{12}), donde el metal se selecciona
entre el grupo que consiste en: Li, Na, K y Mg;
disolviendo el compuesto de fórmula IX en un
disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en: agua,
metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
sec-butanol, pentanol, hexanol, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano,
1,2-dietoximetano, diglime,
1,4-dioxano y sus mezclas,
enfriando la solución resultante a una
temperatura de aproximadamente -5ºC a aproximadamente 20ºC,
añadiendo R^{4}NH_{2} a dicha solución y luego añadiendo un
agente seleccionado entre el grupo que consiste en: NaIO_{4},
Pb(OAc)_{4}, H_{5}IO_{6}, y sus mezclas, para
producir un compuesto X:
en el que R^{4} se selecciona
entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y
aralquilo;
disolviendo el compuesto de fórmula X en un
disolvente y añadiendo la solución resultante a una solución ácida a
una temperatura que varía preferiblemente de aproximadamente -50ºC a
aproximadamente 80ºC para producir el compuesto de fórmula XI:
siendo dicho compuesto XI una
sal,
donde dicho disolvente se selecciona entre el
grupo que consiste en: disolventes de hidrocarburo y éteres y sus
mezclas, y dicho ácido se selecciona entre el grupo que consiste en:
ácidos sulfónicos, ácidos tartáricos, H_{2}SO_{4}, HCl,
H_{3}PO_{4}, HBr, ácidos carboxílicos y sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
La realización Nº 13 se refiere a un proceso
como se ha descrito en la Realización Nº 12, con la excepción de
que:
en la etapa (a), la preparación del compuesto de
fórmula IV, la mezcla de reacción de dicho compuesto de fórmula II
y dicho cloruro de ácido se encuentra entre 40ºC y aproximadamente
90ºC, dicha dimetilamina se encuentra a una concentración de al
menos aproximadamente 2 equivalentes molares con respecto al
compuesto de fórmula II, dicha temperatura de dicha reacción es de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC, dicha mezcla de
reacción se acidifica a un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente
5, dicho ácido para dicho ácido acuoso se selecciona entre el grupo
que consiste en: HCl, H_{2}SO_{4}, H_{3}PO_{4} y sus
mezclas;
en la etapa (b), la hidrogenación del compuesto
de fórmula IV, dicha base se selecciona entre el grupo que consiste
en: Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} y sus mezclas, dicha base se
emplea a una concentración de aproximadamente 1,05 a
aproximadamente 1,5 equivalentes molares, dicho catalizador se
selecciona entre el grupo que consiste en Pd/C y PdOH, dicho
disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en: metanol,
etanol, propanol, isopropanol y sus mezclas y dicha presión de
hidrógeno es de aproximadamente 137894 a aproximadamente 1378940 Pa
(de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 psi);
en la etapa (c), la reacción del compuesto de
fórmula Q con el compuesto de fórmula IV(i), el compuesto de
fórmula Q se usa a una concentración de aproximadamente 1 a
aproximadamente 2 equivalentes molares, dicha temperatura es de
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 50ºC y dicha base opcional se
selecciona entre el grupo que consiste en: Na_{2}CO_{3},
K_{2}CO_{3} y sus mezclas;
en la etapa (d1), la reacción del compuesto de
fórmula V con el compuesto de fórmula XI, dicha base se emplea en
una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes
molares con respecto al compuesto de fórmula V, dicho disolvente se
selecciona entre el grupo que consiste en disolventes alcohólicos y
de tipo nitrilo, dicha temperatura es de aproximadamente 40ºC a
aproximadamente 80ºC y dicho pH mencionado es de aproximadamente 3 a
aproximadamente 5;
en la etapa (d2), la reacción del compuesto de
fórmula V con el compuesto de fórmula XII:
- dicha mezcla con dicho compuesto de fórmula XI se alcaliniza con NaOH o KOH a un pH de aproximadamente 10 a aproximadamente 14 a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 40ºC para producir dicho compuesto de fórmula XII,
- dicho compuesto de fórmula V se disuelve en disolvente alcohólico,
- dicho compuesto de fórmula XII se usa a una concentración de aproximadamente 1 equivalente molar con respecto al compuesto de fórmula V,
- dicha base catalítica se selecciona entre el grupo que consiste en: piridina y -N(R^{3})_{3} donde cada R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en etilo, isopropilo, propilo, butilo, fenilo, tolilo y bencilo, y
- dicha temperatura de dicha solución resultante con el compuesto de fórmula XII se encuentra de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 80ºC;
en la etapa (e), en la reacción para producir el
compuesto de fórmula VI a partir del compuesto de fórmula III,
dicho R-2-(-)-fenilglicinol se
encuentra a una concentración de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 1,5 equivalentes molares, y dicho disolvente para
dicho R-2-(-)-fenilglicinol se
selecciona entre el grupo que consiste en: benceno, tolueno,
diclorometano, cloruro de metileno, clorobenceno, metanol, etanol,
propanol, isopropanol, n-propanol, butanol,
acetonitrilo, THF y t-butilmetiléter;
en la etapa (e) en la reacción para producir el
compuesto de fórmula VII a partir del compuesto de fórmula VI,
dicho agente de sililación se selecciona entre el grupo que consiste
en: hexametildisilazano, cloruro de TMS y TMSOTF, donde el cloruro
de TMS o TMSOTF se usa en combinación con trietilamina y dicho ácido
se selecciona entre el grupo que consiste en: sulfato de amonio,
nitrato de amonio y cloruro de amonio, dicho ácido se encuentra a
una concentración de al menos aproximadamente 0,4 equivalentes
molares con respecto al compuesto de fórmula VI;
en la etapa (e), en la reacción para producir el
compuesto de fórmula VIII a partir del compuesto de fórmula VII,
dicho reactivo organometálico se emplea a una concentración de
aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes molares con
respecto al compuesto de fórmula VII, dicho disolvente se selecciona
entre el grupo que consiste en: THF, TBME y sus mezclas y dicha
temperatura se encuentra de aproximadamente 10ºC a aproximadamente
50ºC;
en la etapa (e), en la reacción para producir el
compuesto de fórmula IX a partir del compuesto de fórmula VIII,
dicho ácido acuoso enfriado se encuentra a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 15ºC, dicho ácido se
selecciona entre el grupo que consiste en: H_{2}SO_{4}, HCl,
H_{3}PO_{4} y sus mezclas, dicho ácido se encuentra a una
concentración de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 3
equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula VIII,
dicho cosolvente se selecciona entre el grupo que consiste en:
metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
sec-butanol, pentanol, hexanol, heptanol, octanol y
sus mezclas, dicha base se selecciona entre el grupo que consiste
en: KOH, NaOH, NH_{4}OH, LiOH y CsOH, y dicho pH se ajusta de
aproximadamente
10 a aproximadamente 11,
10 a aproximadamente 11,
en la etapa (e), en la reacción para producir el
compuesto de fórmula X a partir del compuesto de fórmula IX, la
solución resultante se enfría de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 15ºC y dicho R^{4} es un alquilo
(C_{1}-C_{3}); y
en la etapa (e), en la reacción para producir el
compuesto de fórmula XI a partir del compuesto de fórmula X, dicho
compuesto de fórmula XI se disuelve en un disolvente seleccionado
entre el grupo que consiste en: tolueno, xileno, clorobenceno,
diclorobenceno, éter dietílico, éter dipropílico y éter dibutílico,
1,2-dimetoxietano,
1,2-dietoxietano, diglime,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano y sus mezclas, dicho
ácido en dicha solución ácido se selecciona entre el grupo que
consiste en: ácido paratoluensulfónico y ácidos alquilsulfónicos y
dicha temperatura se encuentra de aproximadamente -20ºC a
aproximadamente 20ºC.
La realización Nº 14 se refiere a un proceso
como se ha descrito en la Realización Nº 13, con la excepción de
que:
en la etapa (a), la preparación del compuesto de
fórmula IV, dicho compuesto de fórmula II se disuelve en
acetonitrilo y cloruro de tionilo, dicha temperatura es de
aproximadamente 65ºC a aproximadamente 75ºC, dicha dimetilamina se
disuelve en acetonitrilo, dicha dimetilamina se encuentra a una
concentración de aproximadamente 2,5 equivalentes molares con
respecto al compuesto de fórmula II, dicha temperatura de dicha
mezcla de reacción es de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 10ºC,
dicha mezcla de reacción se acidifica a un pH de aproximadamente 2 a
aproximadamente 3, dicho ácido acuoso es H_{2}SO_{4} y dicho
sustituyente A es Br;
en la etapa (b), la hidrogenación del compuesto
de fórmula IV, dicha base es K_{2}CO_{3} usada a una
concentración de aproximadamente 1,05 a aproximadamente 1,1
equivalentes molares, dicho catalizador es Pd/C, dicho disolvente
es etanol y dicha presión de hidrógeno es de aproximadamente 689470
a aproximadamente 827364 Pa (de aproximadamente 100 a
aproximadamente 120 psi);
en la etapa (c), la reacción del compuesto de
fórmula Q con el compuesto de fórmula IV(i), el compuesto de
fórmula Q se usa a una concentración de aproximadamente 1,3 a
aproximadamente 1,5 equivalentes molares, dicha temperatura es de
aproximadamente 25ºC a aproximadamente 35ºC, R es etilo y dicha base
opcional es K_{2}CO_{3};
en la etapa (d1), la reacción del compuesto de
fórmula V con el compuesto de fórmula XI, el compuesto de fórmula
XI se usa en una cantidad de aproximadamente 1,1 equivalentes
molares, dicha base es trietilamina usada en una cantidad de
aproximadamente 1,3 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares con
respecto al compuesto de fórmula V, dicho disolvente es
acetonitrilo, dicha temperatura es de aproximadamente 60ºC a
aproximadamente 70ºC y dicho pH es de aproximadamente 4;
en la etapa (d2), la reacción del compuesto de
fórmula V con el compuesto de fórmula XII, dicho disolvente
empleado con dicho compuesto de fórmula XI es
t-butil metil éter, dicha mezcla con dicho compuesto
de fórmula XI se alcaliniza con NaOH a un pH de aproximadamente
12,5 a aproximadamente 13,5 a una temperatura de aproximadamente
20ºC a aproximadamente 30ºC para producir dicho compuesto de fórmula
XII, dicho compuesto de fórmula V se disuelve en el disolvente
n-propanol, dicho compuesto de fórmula XII se emplea
a una concentración de aproximadamente 1,1 equivalentes molares con
respecto al compuesto de fórmula V, dicha base catalítica es
diisopropiletilamina, dicha temperatura de dicha solución
resultante con el compuesto de fórmula XII se encuentra de
aproximadamente 60ºC a aproximadamente 70ºC,
en la etapa (e), en la reacción para producir el
compuesto de fórmula VI a partir del compuesto de fórmula III, dicho
R-2-(-)-fenilglicinol se encuentra a
una concentración de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 1,1
equivalentes molares y dicho disolvente para dicho
R-2-(-)-fenilglicinol es THF;
en la etapa (e) en la reacción para producir el
compuesto de fórmula VII a partir del compuesto de fórmula VI,
dicho agente de sililación es hexametildisilazano y dicho ácido es
sulfato de amonio a una concentración de al menos aproximadamente
0,5 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula
VI;
en la etapa (e), en la reacción para producir el
compuesto de fórmula VIII a partir del compuesto de fórmula VII,
dicho reactivo organometálico es bromuro de etilmagnesio usado a una
concentración de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 equivalentes
molares con respecto al compuesto de fórmula VII, dicho disolvente
es TBME y dicha temperatura es de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 35ºC;
en la etapa (e), en la reacción para producir
el compuesto de fórmula IX a partir del compuesto de fórmula VIII,
dicho ácido acuoso se encuentra a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 10ºC, dicho ácido es
H_{2}SO_{4}, dicho ácido se encuentra a una concentración de
aproximadamente 2,5 equivalentes molares con respecto al compuesto
de fórmula VIII, dicho cosolvente es sec-butanol,
dicha base es NH_{4}OH y dicho pH se ajusta a aproximadamente
11,
en la etapa (e), en la reacción para producir el
compuesto de fórmula X a partir del compuesto de fórmula IX, dicho
compuesto de fórmula IX se disuelve en etanol y la solución
resultante se enfría de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 10ºC,
dicho R^{4} es metilo y dicho agente es NaIO_{4}; y
en la etapa (e), en la reacción para producir el
compuesto de fórmula XI a partir del compuesto de fórmula X, dicho
compuesto de fórmula XI se disuelve en THF, dicho ácido en dicha
solución ácida es ácido paratoluensulfónico y dicha temperatura es
de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 10ºC.
El grupo protector G se selecciona entre el
grupo que consiste en: reactivos de sililación y ésteres (es decir,
restos que poseen la fórmula
R^{1}-C(O)-O-). Los
reactivos de sililación adecuados incluyen hexametildisilazano,
cloruro de TMS, TMSOTF y similares, en los que el cloruro de TMS o
TMSOTF se emplea en combinación con una base de arilo o alquilo. Los
agentes de sililación preferidos incluyen hexametildisilazano,
cloruro de TMS, TMSOTF, donde el cloruro de TMS o TMSOTF se emplea
en combinación con trietilamina. Más preferiblemente, el agente de
sililación es hexametildisilazano. R^{1} se selecciona entre el
grupo que consiste en: alquilo (por ejemplo metilo, etilo e
isopropilo), arilo (por ejemplo, fenilo), y cicloalquilo (por
ejemplo ciclopropilo y ciclohexilo). Al emplear un éster, se emplea
dietilcinc para producir el compuesto de fórmula VIII a partir del
compuesto de fórmula VII. El grupo protector éster se puede
eliminar mediante hidrólisis en la cual la base es hidróxido
metálico, tal como, por ejemplo, NaOH, KOH, LiOH y
Ba(OH)_{2}.
El compuesto XI es el isómero (R). Los expertos
en la materia, observarán que si se usara el isómero (S) se
obtendría el otro enantiómero de fórmula I.
Los procesos de la presente invención (por
ejemplo, los procesos de las Realizaciones Nos. 1, 3, 4, 7, 8, 9 y
10) se describen en los Esquemas I e II siguientes.
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Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto de fórmula II se disuelve en un
disolvente adecuado y en un cloruro de ácido adecuado. Los ejemplos
no limitantes de disolventes adecuados, preferiblemente, incluyen
acetonitrilo, THF, t-butilmetiléter, cloruro de
metileno, tolueno, acetato de etilo, éter dietílico, cloroformo y
tolueno y más preferiblemente acetonitrilo. Los ejemplos no
limitantes de cloruros de ácido adecuados incluyen cloruro de
tionilo y cloruro de oxalilo, preferiblemente cloruro de tionilo.
Si se emplea cloruro de oxalilo, también se emplea preferiblemente
una cantidad catalítica de DMF. La mezcla resultante se agita a una
temperatura que varía de aproximadamente -20ºC a aproximadamente
110ºC, preferiblemente de aproximadamente 40ºC a aproximadamente
90ºC, más preferiblemente de aproximadamente 65ºC a aproximadamente
75ºC, durante aproximadamente 2 horas o hasta que se complete la
reacción. El rango de temperaturas anteriores puede variar
dependiendo del disolvente que se emplee. Luego se enfría la mezcla
de reacción a una temperatura que varía de aproximadamente 5ºC a
aproximadamente 10ºC, y se añade lentamente dimetilamina gaseosa o
una solución de dimetilamina en un disolvente adecuado durante
aproximadamente una hora o hasta que la reacción se complete. Los
ejemplos no limitantes de disolventes adecuados que se pueden
añadir a la dimetilamina incluyen acetonitrilo, THF,
t-butilmetiléter, cloruro de metileno, tolueno,
acetato de etilo, éter dietílico y cloroformo y preferentemente
acetonitrilo. La dimetilamina se puede emplear, en general, a una
concentración de al menos aproximadamente 1 equivalente molar con
respecto al compuesto de fórmula II, preferentemente al menos
aproximadamente 2 equivalentes molares y aún más preferiblemente de
aproximadamente 2,5 equivalentes molares. Luego, la mezcla de
reacción se ajusta a una temperatura que varía de aproximadamente
-20ºC a aproximadamente 50ºC, preferentemente de aproximadamente 0ºC
a aproximadamente 25ºC, más preferiblemente de aproximadamente 5ºC
a aproximadamente 10ºC, durante aproximadamente 3 horas o hasta que
se complete la reacción. Posteriormente, la mezcla se acidifica con
un ácido acuoso a un pH que varía de aproximadamente 0 a
aproximadamente 7, preferiblemente de aproximadamente 1 a
aproximadamente 5, más preferiblemente de aproximadamente 2 a
aproximadamente 3. Los ejemplos no limitantes de ácidos acuosos
incluyen HCl, H_{2}SO_{4} o H_{3}PO_{4} y similares, o sus
mezclas, preferiblemente HCl, H_{2}SO_{4} o sus mezclas, más
preferiblemente H_{2}SO_{4}. El producto de la etapa 1 es el
compuesto de fórmula IV que puede purificarse, preferentemente por
cristalización.
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Etapa
2
Se prepara una mezcla que contiene el compuesto
de fórmula IV de la etapa 1, una base, un catalizador de
hidrogenación y un disolvente. Los ejemplos no limitantes de bases
adecuadas incluyen KOH, NaOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3},
NaHCO_{3}, KHCO_{3}, tetrametilguanidina, DBU,
diisopropiletilamina y similares o sus mezclas, preferiblemente
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, o sus mezclas, más
preferiblemente K_{2}CO_{3}. Los ejemplos no limitantes de
catalizadores de hidrogenación incluyen Pd/C, Pt/C, PdOH, o níquel
Raney, preferiblemente Pd/C o PdOH, y más preferiblemente Pd/C. Los
ejemplos no limitantes de disolventes adecuados incluyen THF,
metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetonitrilo, acetato de
etilo y similares, o sus mezclas, preferiblemente metanol, etanol,
propanol, isopropanol, o sus mezclas, y más preferiblemente etanol.
La base se puede usar en general en al menos aproximadamente 1
equivalente molar con respecto al compuesto de fórmula IV,
preferiblemente de aproximadamente 1,05 a aproximadamente 1,5
equivalentes molares y más preferiblemente de aproximadamente 1,05
a aproximadamente 1,1 equivalentes molares. La mezcla se presuriza
bajo hidrógeno, en general, de aproximadamente 68947 a
aproximadamente 3447360 Pa (de aproximadamente 10 a aproximadamente
500 psi), preferiblemente de aproximadamente 137894 a
aproximadamente 1378940 Pa (de aproximadamente 20 a aproximadamente
200 psi), y más preferiblemente de aproximadamente 689470 a
aproximadamente 827364 Pa (de aproximadamente 100 a aproximadamente
120 psi) durante aproximadamente 10 horas, o hasta que se complete
la reacción para producir el compuesto intermedio de fórmula
IV(i). El compuesto intermedio de fórmula IV(i) no
necesita ser aislado y se puede usar en la etapa siguiente
directamente.
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Etapa
3
A la solución que contiene el compuesto de
fórmula IV(i) de la etapa 2 se añade el compuesto de fórmula
Q
(3,4-dialcoxi-3-ciclobuten-1,2-diona),
en el que R representa alquilo (C_{1}-C_{10}),
preferiblemente alquilo (C_{1}-C_{6}), y aún
más preferiblemente alquilo (C_{1}-C_{3}) (por
ejemplo, metilo, etilo, propilo e isopropilo, y preferiblemente
etilo). El compuesto de fórmula Q, en general, se puede usar en al
menos 1 equivalente molar con respecto al compuesto de fórmula
IV(i), más preferiblemente de aproximadamente 1 a
aproximadamente 2 equivalentes molares, más preferiblemente de
aproximadamente 1,3 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares. La
solución se agita a una temperatura que varía de aproximadamente 0ºC
a aproximadamente 80ºC, preferiblemente de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 50ºC, más preferiblemente de aproximadamente 25ºC a
aproximadamente 35ºC, durante aproximadamente 2 horas, o hasta que
se complete la reacción para producir el compuesto de fórmula V. La
reacción, preferiblemente, se cataliza mediante una base. Los
ejemplos no limitantes de bases adecuadas incluyen KOH, NaOH,
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3},
KHCO_{3}, tetrametilguanidina, DBU, diisopropiletilamina y
similares, o sus mezclas. Bases preferidas incluyen
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, o sus mezclas, más
preferiblemente K_{2}CO_{3}. Para maximizar el rendimiento al
final de la reacción, la mezcla de reacción se acidifica con un
ácido adecuado hasta un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente
6. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, ácidos carboxílicos
(tales como, por ejemplo, ácido acético y ácido benzoico) y ácidos
inorgánicos (tales como, por ejemplo, H_{2}SO_{4}, HCl, y ácido
fosfórico), prefiriéndose el ácido acético.
\newpage
Método
A
Se prepara una mezcla que contiene los
compuestos de fórmulas V de la etapa 3 y XI, una base y un
disolvente. Los ejemplos no limitantes de bases adecuadas incluyen
piridina, dimetilaminopiridina (DMAP), diisopropiletilamina,
-N(R^{2})_{3}, donde cada R^{2}, que pueden ser
iguales o diferentes, representan alquilo o cicloalquilo. Las bases
preferidas incluyen -N(R^{2})_{3}, donde cada
R^{2} representa alquilo o cicloalquilo, tales como, por ejemplo,
trietilamina, tributilamina y similares. Una base de mayor
preferencia es la trietilamina. Los disolventes adecuados incluyen
un nitrilo (tal como, por ejemplo, acetonitrilo), un éter (tal como,
por ejemplo, éter dietílico, THF, dibutiléter, y
t-butilmetiléter) y disolventes alcohólicos (tales
como, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol,
n-propanol, n-butanol, y
sec-butanol), más preferiblemente disolventes
alcohólicos y de tipo nitrilo, y aún más preferiblemente
acetonitrilo. El compuesto de fórmula XI se puede añadir en
cualquier relación molar, preferiblemente de aproximadamente 1
equivalente molar con respecto al compuesto de fórmula V, más
preferiblemente de aproximadamente 1,1 equivalentes molares. La base
se puede usar, en general, en al menos aproximadamente 1
equivalente molar con respecto al compuesto de fórmula IV,
preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 2
equivalentes molares y más preferiblemente de aproximadamente 1,3 a
aproximadamente 1,5 equivalentes molares. La mezcla se calienta a
una temperatura que preferiblemente varía de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 150ºC, más preferiblemente de aproximadamente 40ºC a
aproximadamente 80ºC, y aún más preferiblemente de aproximadamente
60ºC a aproximadamente 70ºC. Cuando se completa la reacción, la
mezcla de reacción se acidifica (con, por ejemplo, un ácido
carboxílico, tal como, por ejemplo, ácido acético y ácido benzoico,
o un ácido inorgánico, tal como, por ejemplo, H_{2}SO_{4}, HCl y
ácido fosfórico, prefiriéndose el ácido acético) hasta que el pH de
la mezcla sea preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente
7, más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 5, y
aún más preferiblemente de aproximadamente 4. El compuesto de
fórmula I se puede purificar, preferiblemente por
cristalización.
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Método
B
Etapa
4(a)
El compuesto de fórmula XI, se mezcla en agua y
en un disolvente adecuado. Los ejemplos no limitantes de disolventes
adecuados incluyen disolventes orgánicos tales como éteres (tales
como, por ejemplo, éter dietílico, dibutiléter y
t-butil-metil-éter) y cloruro de
metileno, preferiblemente éteres, más preferiblemente
t-butil metil éter. La mezcla de reacción se
alcaliniza en base inorgánica a una temperatura que varía
preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, más
preferiblemente de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 40ºC, y
aún más preferiblemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente
30ºC durante aproximadamente 20 minutos o hasta que se complete la
reacción. La mezcla de reacción se alcaliniza a un pH que varía
preferiblemente de aproximadamente 7 a aproximadamente 14, más
preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 14, y aún
más preferiblemente de aproximadamente 12,5 a aproximadamente 13,5.
Los ejemplos no limitantes de bases adecuadas incluyen bases
inorgánicas tales como NaOH, KOH, Mg(OH)_{2},
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, preferiblemente NaOH y KOH, y aún
más preferiblemente NaOH. El producto de la etapa 4(a) es la
amina libre de fórmula XII.
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Etapa
4(b)
El compuesto de fórmula V de la etapa 3 se
disuelve en un disolvente adecuado y se mezcla con el compuesto de
fórmula XII de la etapa 4(a). Los ejemplos no limitantes de
disolventes adecuados incluyen disolventes alcohólicos (tales como,
por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol,
n-propanol, n-butanol, y
sec-butanol), disolventes de tipo nitrilo (tal
como, por ejemplo, acetonitrilo), disolventes de tipo éter (tales
como, por ejemplo, éter dietílico, THF, dibutiléter, y
t-butilmetiléter), y tolueno, más preferiblemente
disolventes alcohólicos y disolventes de tipo nitrilo, y más
preferiblemente disolventes alcohólicos. El disolvente alcohólico
es preferiblemente n-propanol. Se añade,
opcionalmente, una cantidad catalítica de base a la mezcla de
reacción. Las bases adecuadas incluyen bases orgánicas, piridina o
-N(R^{3})_{3} donde cada R^{3} se selecciona
independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo (tal
como, por ejemplo, etilo, isopropilo, propilo y butilo), arilo (tal
como, por ejemplo, fenilo y tolilo (por ejemplo,
p-tolilo), y aralquilo (tal como, por ejemplo,
bencilo). Preferiblemente, la base es
-N(R^{3})_{3}. Aún más preferiblemente, la base
es diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se mantiene a una
temperatura que varía preferiblemente de aproximadamente 10ºC a
aproximadamente 150ºC, más preferiblemente de aproximadamente 40ºC
a aproximadamente 80ºC, y aún más preferiblemente de aproximadamente
60ºC a aproximadamente 70ºC, durante aproximadamente 12 horas o
hasta que se complete la reacción. El compuesto de fórmula XII se
puede añadir en cualquier relación molar con respecto al compuesto
de fórmula V, preferiblemente de aproximadamente 1 equivalente
molar con respecto al compuesto de fórmula V, más preferiblemente de
aproximadamente 1,1 equivalentes molares con respecto al compuesto
de fórmula V. El producto es el compuesto de fórmula I, que se puede
cristalizar al añadir agua.
\newpage
El compuesto de fórmula XI se prepara siguiendo
el Esquema II:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto de fórmula III se mezcla con
R-2-(-)-fenilglicinol en un
disolvente adecuado. El
R-2-(-)-fenilglicinol se puede
usar, en general, en al menos aproximadamente 0,01 equivalentes
molares con respecto al compuesto de fórmula III, preferiblemente
de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares,
más preferiblemente de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 1,1
equivalentes molares. Los ejemplos no limitantes de disolventes
adecuados incluyen disolventes aromáticos tales como benceno,
tolueno y similares, disolventes halogenados tales como
diclorometano, cloruro de metileno, clorobenceno y similares,
disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol, propanol,
isopropanol, n-propanol, butanol y similares,
disolventes de tipo nitrilo tales como acetonitrilo, THF y
similares, disolventes de tipo éter tales como
t-butilmetiléter, THF y similares, y sus mezclas.
Los disolventes preferidos incluyen benceno, tolueno, THF,
diclorometano, o sus mezclas, más preferiblemente THF. La solución
se calienta a la temperatura de reflujo durante aproximadamente 2
horas o hasta que se complete la reacción. La Etapa 1 provee el
compuesto imino de Fórmula VI.
\newpage
Etapa
2
La solución que contiene el compuesto de Fórmula
VI de la etapa 1 se mezcla con un reactivo de sililación y un
ácido. Los agentes de sililación adecuados incluyen
hexametildisilazano, cloruro de TMS, TMSOTF y similares, donde el
cloruro de TMS o TMSOTF se usa en combinación con una base de arilo
o alquilo. Los agentes de sililación preferidos incluyen
hexametildisilazano, cloruro de TMS, TMSOTF, donde el cloruro de TMS
o TMSOTF se usa en combinación con trietilamina. Más
preferiblemente, el agente de sililación es hexametildisilazano. Los
ejemplos no limitantes de ácidos adecuados incluyen sulfato de
amonio, nitrato de amonio, cloruro de amonio, H_{2}SO_{4}, HCl,
H_{3}PO_{4}, ácido cítrico, cloruro de mesilo, ácido
paratoluensulfónico, sal de piridinio del ácido
paratoluensulfónico, ácido alquilsulfónico y similares, o sus
mezclas. Los ácidos preferidos incluyen ácidos más débiles tales
como sulfato de amonio, nitrato de amonio o cloruro de amonio, más
preferiblemente sulfato de amonio. El ácido se puede usar,
generalmente, en al menos aproximadamente 0,2 equivalentes molares
con respecto al compuesto de fórmula VI, preferiblemente al menos
aproximadamente 0,4 equivalentes molares, aún más preferiblemente
al menos aproximadamente 0,5 equivalentes molares. La mezcla se
calienta a la temperatura de reflujo durante aproximadamente 2
horas o hasta que se complete la reacción. La mezcla,
preferiblemente, se filtra y se mezcla para dar un compuesto imino
protegido de Fórmula VII.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto imino de Fórmula VII de la etapa 2
se añade a un reactivo organometálico en un disolvente adecuado y
luego se procesa para dar un compuesto de fórmula VIII. La
temperatura de la reacción puede variar de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 80ºC, preferiblemente de aproximadamente 10ºC a
aproximadamente 50ºC, más preferiblemente de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 35ºC. Los ejemplos no limitantes de reactivos
organometálicos adecuados incluyen dietilcinc, bromuro de etilcinc,
cloruro de etilcinc, bromuro de etilmagnesio, cloruro de
etilmagnesio o etil litio, preferiblemente bromuro de etilmagnesio
o cloruro de etilmagnesio, más preferiblemente bromuro de
etilmagnesio. El reactivo organometálico se puede usar de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 equivalentes molares con
respecto al compuesto de fórmula VII, más preferiblemente de
aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes molares, lo más
preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 3
equivalentes molares. Los ejemplos no limitantes de disolventes
adecuados para el reactivo organometálico incluyen benceno, tolueno,
disolventes de tipo éter, tales como TBME o THF, DME, dimetoxietano
y similares, o sus mezclas. Los disolventes preferidos incluyen
disolventes de tipo éter tales como THF, TBME y similares, o sus
mezclas, más preferiblemente TBME.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El compuesto de fórmula VIII de la etapa 3 se
añadió lentamente a un ácido acuoso enfriado a una temperatura que
varía de aproximadamente -5ºC a aproximadamente 20ºC,
preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 15ºC, más
preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 10ºC. Los
ejemplos no limitantes de ácidos adecuados incluyen
H_{2}SO_{4}, HCl, H_{3}PO_{4}, ácido cítrico, cloruro de
amonio y similares, o sus mezclas. Los ácidos preferidos incluyen
H_{2}SO_{4}, HCl, H_{3}PO_{4} y similares, o sus mezclas,
más preferiblemente H_{2}SO_{4}. La cantidad de ácido que se
puede usar puede variar de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5
equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula VIII,
preferiblemente de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 3
equivalentes molares, aún más preferiblemente de aproximadamente 2,5
equivalentes molares. Se añadieron luego agua y un cosolvente a la
mezcla de reacción. El cosolvente es preferiblemente un alcohol.
Los ejemplos no limitantes de cosolventes adecuados incluyen
metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
sec-butanol, pentanol, hexanol, heptanol, octanol y
similares, o sus mezclas. Los cosolventes preferidos incluyen
propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol,
pentanol, hexanol, o sus mezclas, más preferiblemente
sec-butanol. La mezcla se agita durante 0,5 horas o
hasta que se disuelvan las sales. Luego, se añade una base a la
mezcla para ajustar el pH de la fase acuosa para obtener el
compuesto de fórmula IX. El pH de la fase acuosa, preferiblemente,
se ajusta de aproximadamente 9 a aproximadamente 13, más
preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 11, y aún
más preferiblemente a aproximadamente 11. Los ejemplos no limitantes
de bases adecuadas que se pueden añadir incluyen hidróxido de
amonio, hidróxido metálico, óxido de metal, carbonato metálico,
bicarbonato metálico y similares, o sus mezclas, donde el metal se
selecciona entre el grupo que consiste en litio, sodio, potasio,
rubidio, cesio, berilio, magnesio, calcio, estroncio, bario,
aluminio, indio, talio, titanio, zirconio, cobalto, cobre, plata,
cinc, cadmio, mercurio y cerio. Los ejemplos no limitantes de bases
adecuadas también incluyen bases en las cuales la base es una sal
metálica (por ejemplo, de Li, Na, K y Mg, y preferiblemente Na) de
un alcanol (C_{1}-C_{12}) (por ejemplo, metanol,
etanol, propanol e isopropanol, y preferiblemente metanol), o un
cicloalcanol (C_{3}-C_{12}) (por ejemplo,
ciclopentanol, ciclohexanol y ciclooctanol, y preferiblemente
ciclohexanol) y similares, o sus mezclas. Las bases preferidas
incluyen un hidróxido metálico y más preferiblemente KOH, NaOH,
NH_{4}OH, LiOH y CsOH.
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Etapa
5
El compuesto de fórmula IX de la etapa 4 se
disuelve en un disolvente adecuado (tal como, por ejemplo, agua,
metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
sec-butanol, pentanol, hexanol, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano,
1,2-dietoxi-metano, diglime,
1,4-dioxano, o sus mezclas, y preferiblemente
etanol) y se enfría a una temperatura que varía de aproximadamente
-5ºC a aproximadamente 20ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC
a aproximadamente 15ºC, más preferiblemente de aproximadamente 0ºC
a aproximadamente 10ºC. A esta solución se le añade R^{4}NH_{2},
donde R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo
(tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo y butilo),
cicloalquilo (tal como, por ejemplo, ciclohexilo),
heterocicloalquilo (tal como, por ejemplo, piperidinilo y
pirrolidinilo), arilo (tal como, por ejemplo, fenilo), heteroarilo
(tal como, por ejemplo, piridilo), y aralquilo (tal como, por
ejemplo, bencilo). De este modo, ejemplos de R^{4}NH_{2}
incluyen, por ejemplo, metilamina, etilamina, propilamina,
butilamina, 1-(2-aminoetil)piperidina,
1-(2-aminoetil)pirrolidina, ciclohexilamina,
anilina, 2-aminopiridina,
3-aminopiridina, 4-aminopiridina, y
bencilamina. Preferiblemente, R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), más preferiblemente alquilo
(C_{1}-C_{3}). Después de añadir R^{4}NH_{2}
se añade un agente tal como NaIO_{4}, Pb(OAc)_{4},
o H_{5}IO_{6} y similares, o sus mezclas. La mezcla de reacción
se agita durante aproximadamente 2 horas o hasta que se complete la
reacción para producir el compuesto de fórmula X.
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Etapa
6
El compuesto de fórmula X de la etapa 5 se
disuelve en 200 ml de un disolvente adecuado. Los ejemplos no
limitantes de disolventes adecuados incluyen disolventes de
hidrocarburo tales como tolueno, xileno, clorobenceno,
diclorobenceno y similares, o éteres tales como éteres de alquilo
C_{4}-C_{12} (por ejemplo, éter dietílico, éter
dipropílico y éter dibutílico), 1,2-dimetoxietano,
1,2-dietoxietano, diglime,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares, o sus
mezclas. Esta solución se añade a una solución de un ácido para
formar una sal a una temperatura que varía preferiblemente de
aproximadamente -50ºC a aproximadamente 80ºC, más preferiblemente de
aproximadamente -20ºC a aproximadamente 20ºC, aún más
preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 10ºC. Los
ejemplos no limitantes de ácidos incluyen ácidos sulfónicos; ácidos
tartáticos, H_{2}SO_{4}, HCl, H_{3}PO_{4}, HBr, ácidos
carboxílicos (por ejemplo ácido acético, ácido benzoico y ácido
alcanfórico) y similares, y sus mezclas. Los ácidos preferidos son
los ácidos sulfónicos. Los ejemplos no limitantes de ácidos
sulfónicos incluyen ácido paratoluensulfónico (pTSA) y ácidos
alquilsulfónicos (por ejemplo, ácido metansulfónico y ácido
etansulfónico), prefiriéndose el pTSA. El compuesto de fórmula XI se
forma, preferiblemente, cristalizado a partir de una solución
orgánica.
Para el proceso descrito en la Realización Nº 2,
los compuestos de fórmulas IV(i), XI, y XII se preparan de
acuerdo con los procedimientos de los Esquemas I e II. El compuesto
de fórmula XII se hace reaccionar con Q para obtener el compuesto
de fórmula XIII usando los mismos reactivos y condiciones de
reacción descritos en el Esquema I para hacer reaccionar el
compuesto de fórmula V con el compuesto de fórmula XII.
Posteriormente, el compuesto de fórmula IV(i) se hace
reaccionar con el compuesto de fórmula XIII para obtener el
compuesto de fórmula I usando los mismos reactivos y condiciones de
reacción descritos en el Esquema I para hacer reaccionar el
compuesto de fórmula IV(i) con el compuesto de fórmula Q.
Los siguientes ejemplos no limitantes se proveen
también para ilustrar la presente invención. Será evidente para los
expertos en la materia que se pueden llevar a cabo. muchas
modificaciones, variaciones y alteraciones de la presente
descripción, a los materiales, métodos y condiciones de reacción. Se
pretende que todas estas modificaciones, variaciones y alteraciones
se encuentren dentro del espíritu y alcance de la presente
invención.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Ejemplo de Preparación
1
El compuesto de fórmula XI(a) se preparó
siguiendo el Esquema III:
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Esquema
III
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Etapa
1
A un matraz de fondo redondo de 2 l de 3 bocas
equipado con un dispositivo Dean-Stark se le añadió
R-2-(-)-fenilglicinol (124,6 g, 908
mmol) y 1000 ml de THF. A esta solución se le añadió
5-metilfurfural III (100 g, 908 mmol) (Bedoukian
Research, 21 Finance Drive, Danbury, CT 06810). Esta solución se
calentó a reflujo con la retirada azeotrópica de agua durante 2
horas. La concentración de la solución produjo la imina de Fórmula
VI. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 8,04 (s, 1H),
7,44-7,25 (m, 5H), 6,68 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,09
(dd, J = 3,3, 0,8 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 8,9, 4,2 Hz, 1H), 4,08
(dd, J = 8,9, 4,2 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 11,4, 4,2 Hz, 1H), 3,12
(a, s, 1H), 2,39 (s, 3H). ^{13}C RMN (100,62 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm) 156,2, 151,8, 150,2, 140,9, 128,9, 127,9, 127,8,
117,5, 108,7, 77,8, 67,9, 14,4.
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Etapa
2
La solución de la Fórmula VI se añadió a sulfato
de amonio (12 g, 91 mmol). Se añadió hexametildisalazano (73,3 g,
454 mmol) durante 0,5 horas. La mezcla se calentó a reflujo durante
2 horas. La mezcla se filtró y concentró hasta un aceite para
producir la imina protegida con TMS de Fórmula VII(a).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 8,01 (s, 1H),
7,43-7,18 (m, 5H), 6,60 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,01
(dd, J = 3,3, 0,9 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 7,3, 5,8 Hz, 1H), 3,88 (a,
d no resuelto, 1H), 3,86 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 0 (s,
9H). ^{13}C RMN (100,62 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 155,9,
151,7, 150,6, 141, 128,7, 127,9, 127,6, 116,9, 108,5, 77,3, 68,0,
14,4, 2,4,0.
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Etapa
3
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5 l
que contenía EtMgBr 1 M en TBME (2270,5 ml, 2,27 mol) a 20ºC se le
añadió la imina de Fórmula VII(a) al mismo tiempo que se
mantenía la temperatura por debajo de 35ºC. Después de completar la
adición, se retiró una alícuota y se desactivó en una solución
saturada de cloruro de amonio, se extrajo con TBME y se concentró
hasta un aceite para dar una imina de Fórmula VIII(a).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm)
7,23-7,09 (m, 5H), 5,81 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,67 (dd,
J = 3, 1 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 3,56 (dd, J =
10,1, 4,6 Hz, 1H), 3,5 (a, dd no resuelto, 2H), 2,11 (s, 3H),
1,73-1,62 (m, 2H), 0,74 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0 (s,
9H).
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Etapa
4
Se añadió lentamente una solución del compuesto
amino de Fórmula VIII(a) durante 1 hora a 1000 ml de ácido
sulfúrico 2,5 M enfriado a 10ºC. Después de completar la adición, se
añadieron 500 ml de sec-butanol y 500 ml de agua y
la mezcla se agitó durante 0,5 horas para disolver cualquier sal
formada. Luego, la mezcla se transfirió a un embudo de decantación
y se separó la capa acuosa inferior. A la fase orgánica se le
añadieron 250 ml de hidróxido de amonio al 25% hasta que el pH de
la fase acuosa fue 11. La fase acuosa inferior se separó y la fase
orgánica se lavó dos veces con 500 ml de solución de salmuera al 5%.
Posteriormente, la fase orgánica se trató con 20 g de Darco y 20 g
de celite y se filtró. La fase orgánica se concentró hasta un aceite
para dar un compuesto amino de Fórmula IX. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,22-7,12 (m, 5H), 5,84
(d, J = 2,99 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 2,99, 1 Hz, 1H), 3,72 (dd, J =
7,3, 4,6 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 10,8, 4,6 Hz, 1H),
3,49-3,43 (m, 2H), 2,07 (s, 3H),
1,73-1,62 (m, 2H), 0,77 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
^{13}C RMN (100,62 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 154,9, 151,4,
141,8, 128,9, 127,8, 127,7, 107,8, 106,1, 66,4, 62,3, 56,4, 27,6,
14, 11,1.
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Etapa
5
La amina de Fórmula IX se disolvió en 500 ml de
EtOH y se enfrió a 0ºC. A esta solución se le añadió MeNH_{2} (al
40% en peso en H_{2}O) (80 ml, 928 mmol) seguido de la adición de
una solución de NaIO_{4} (200 g, 934 mmol) disuelto en 1000 ml de
H_{2}O. Después de agitar durante 2 horas, a temperatura ambiente,
la reacción se filtró y los sólidos inorgánicos se lavaron
abundantemente con 600 ml de metil t-butil éter
(TBME). El filtrado se separó y la fase orgánica se lavó con 1000
ml de H_{2}O y luego con 1000 ml de solución al 5% de NaCl.
Después de la concentración de la fase orgánica, se obtuvo un aceite
del intermedio de Fórmula X. El aceite se disolvió en 200 ml de
THF. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 8,17 (s, 1H),
7,64-7,62 (m, 2H), 7,27-7,24 (m,
3H), 5,96 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 3, 0,9 Hz, 1H), 4,09 (dd,
J = 8,1, 5,8 Hz, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,97-1,78 (m,
2H), 0,79 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Se añadió la solución que contenía el compuesto
de fórmula X de la etapa 5 a una solución de ácido
p-toluensulfónico (160 g, 840 mmol) disuelto en 400
ml de THF a 0ºC. Esta solución se agitó a 25ºC durante
1-4 horas y luego se diluyó con 600 ml de TBME.
Después de agitar a 25ºC durante 6-14 horas, la
mezcla de reacción heterogénea se filtró y los sólidos se lavaron
con 800 ml de TBME/THF 3:1 y se secaron en una estufa de vacío a
40ºC durante 6 horas para dar el compuesto de fórmula XI(a)
con 75-80% de rendimiento. El compuesto de fórmula
XI(a) se empleó para preparar el compuesto de fórmula I como
se ha descrito anteriormente. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta (ppm) 8,09 (s a, 3H), 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J
= 7,6 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,82 (dd, J = 3,1, 1 Hz,
1H), 4,05 (dd, J = 8, 6,5 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,14 (s, 3H),
1,9-1,83 (m, 2H), 0,74 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
^{13}C RMN (100,62 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
152,2, 148,3, 145,6, 137,8, 128,1, 125,5, 110,2, 106,8, 47,9, 24,9,
20,8, 13,3, 9,9. Tf 117ºC. HRMS calc. para C_{8}H_{14}NO (FAB+
m/z M+H) 140,1075. Experimental 140,1072. Anál. calc. para
C_{15}H_{21}NO_{4}S: C: 57,86; H: 6,80; N: 4,50. Experimental:
C: 57,90; H: 6,93; N: 4,26.
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Ejemplo de Preparación
2
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\vskip1.000000\baselineskip
En una mezcla que contenía
3,4-dietil-3-ciclobuten-1,2-diona
(dietilescuarato, 2,53 g, 14,88 mmol, 1,05 eq.), y el compuesto
XI(a) (4,41g, 14,16 mmol, 1,0 eq.) en etanol (27 ml) se cargó
trietilamina (2 ml, 14,23 mmol, 1,0 eq.). La carga se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas, se filtró por medio de un
lecho de gel de sílice, se lavó con etanol y se concentró. El
aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna
para dar el compuesto XIII(a), aceite espeso incoloro, con
97,2% de rendimiento (3,625 g). ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (ppm) 9,16 (d a, 0,5H), 8,97
(d a, 0,5H), 6,17 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,02 (m a, 0,5H), 4,67 (m,
2H), 4,54 (m a, 0,5H), 2,22 (s, 3H), 1,92 (m, 0,5H), 1,82 (m, 0,5H),
1,37 (t, J=7,0Hz, 3H), 0,90 (t, J=7,3Hz, 3H). ^{13}CRMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm) 189,14, 188,94;
182,41, 182,09; 177,11, 176,62; 172,42, 171,76; 152,45, 152,01;
151,15; 107,34; 106,38; 68,91; 53,92, 52,99; 26,08, 25,90; 15,59;
13,22; 10,44. FAB+ m/z 264,2 (M+H).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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El compuesto de fórmula I se preparó siguiendo
el Esquema IV:
Esquema
IV
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Etapa
1
En un matraz de tres bocas se cargaron 50,0 g
(190,8 mmol) de ácido
5-bromo-3-nitro-salicílico
(Davos, 464 Hudson Terrace, Englewood, NJ 07362), 200 ml de
acetonitrilo y 14 ml (191,9 mmol) de cloruro de tionilo. La mezcla
resultante se calentó a 70ºC durante 2 horas. Luego, la mezcla se
enfrió a 5-10ºC y se añadió lentamente una solución
de dimetilamina en THF (2 M, 210 ml, 2,2 eq.) durante una hora. La
mezcla de reacción se calentó luego a temperatura ambiente y se
agitó durante otras 3 horas. La mezcla se mezcló con 100 ml de agua
y se acidificó con ácido sulfúrico (2 N, 45 ml) hasta un pH de 2.
Se añadieron lentamente 800 ml adicionales de agua durante una
hora, mientras los productos sólidos precipitaban de la mezcla. La
suspensión se enfrió a 5ºC. Los sólidos se filtraron y se lavaron
con agua (200 ml). El producto húmedo bruto se recristalizó de 400
ml de etanol caliente para dar 44,2 g (80%) del compuesto de fórmula
IV(a). Punto de fusión: 181ºC -183ºC. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO): \delta (ppm) 10,94 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J=2,5Hz),
7,76 (d, 1H, J=2,5Hz), 2,9 (a, 6H). ^{13}C RMN (100,62 MHz,
DMSO): 164,7, 147,5, 137,6, 135,9, 131,5, 127,4, 110,0, 37,6, 34,3.
Anál. calc. para C_{9}H_{9}BrN_{2}O_{4} (289,08): C, 37,39;
H, 3,14; N, 9,69. Experimental: C, 37,42; H, 2,90; N, 9,55.
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Etapa
2
Una mezcla de 25,0 g (86,5 mmol) del compuesto
IV(a), 5,5 g de Pd/C al 5% (al 50% de agua), 12,3 g (88,8
mmol) de carbonato potásico y 200 ml de etanol se presurizó bajo
hidrógeno a 723943,5 Pa (105 psi) con agitación a temperatura
ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se analizó mediante
^{1}H RMN (400 MHz, CDCN): \delta (ppm) 2,9 (s, 6H), 3,9 (a,
2H), 6,47 (c, 1H), 6,55 (m, 2H). Si la conversión del compuesto
IV(a) en el intermedio IV(i) no se completaba, se
cargaban 0,5 g adicionales de catalizador de Pd/C y la mezcla se
mantenía a presión de hidrógeno a 723943,5 Pa (105 psi) durante 5
horas más. Luego la mezcla se filtró luego a través de un lecho de
Celite y la torta se lavó con 30 ml de etanol. Se deben tomar
precauciones para garantizar una exposición mínima del producto al
aire durante la filtración. El filtrado se transfirió inmediatamente
a un matraz de un litro de tres bocas, equipado con un condensador
de reflujo, agitador mecánico y entrada de nitrógeno. La solución
se enfrió a 5ºC y se añadió en una porción una solución de 19,9 g
(116,7 mmol, 1,35 eq.) de
3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-1,2-diona
(dietilescuarato) (Compuesto de fórmula Q(a)) (Lonza, Inc.
Corporate Headquaters, 17-17 Route 208, Fair Lawn,
NJ 07410) en 80 ml de etanol. La solución se calentó lentamente
hasta 25ºC en 2 horas. Si no había productos sólidos precipitando
de la mezcla de reacción, se añadía una pequeña cantidad (\sim100
mg) de carbonato potásico. La suspensión se agitó durante otras 5
horas a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se calentó
lentamente a reflujo durante 1 hora antes de enfriarse lentamente a
10ºC durante 2 horas. Durante el calentamiento, se liberó una
pequeña cantidad de compuesto IV(i) que se encontraba
atrapado dentro de los sólidos del producto y se transformó en el
producto V(a). Se recolectaron los sólidos mediante
filtración y la torta se lavó con 40 ml de etanol frío. Los sólidos
se secaron en una estufa de vacío a 60ºC durante 5 horas para dar
21,3 g (80,9%) del compuesto de fórmula V(a). ^{1}H RMN
(400 MHz, CD_{3}CN): \delta (ppm) 1,4(t, 3H),
3,1(s, 6H), 4,8 (c,2H), 6,9 (dd,3H), 7,2(d,1H), 7,6
(d,1H), 8,1(a, 1H), 10,5 (a,1H). Tf:
180-183ºC. ^{13}C RMN (100,62 MHz, DMSO): 188,2,
184,1, 178,0, 171,3, 167,9, 146,9, 125,9, 125,8, 125,7, 125,6,
119,3, 68,1, 37,6, 34,6, 15,6. Anál. calc. para
C_{15}H_{16}N_{2}O_{5} (304,30): C, 59,21; H, 5,30; N, 9,21.
Experimental: C, 59,12; H, 5,29; N, 9,14.
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Etapa
3
Método
A
Una mezcla que contenía 10,0 g (32,9 mmol) del
compuesto V(a), 11,1 g (35,6 mmol, 1,08 eq.) del compuesto
XI(a) del Esquema III, 6,2 ml (44,4 mmol, 1,35 eq.) de
trietilamina y 120 ml de acetonitrilo se calentó a 65ºC agitándola
durante 4 horas. Luego, la mezcla se enfrió a 50ºC y se añadieron
2,0 g de carbón vegetal. La suspensión resultante se calentó a 70ºC
durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 40ºC y se filtró
por medio de un lecho de Celite. La torta de Celite se lavó con 30
ml de acetonitrilo. El filtrado se cargó de vuelta en un matraz de
tres bocas y se añadieron lentamente aproximadamente 12 ml de ácido
sulfúrico 1N hasta que el pH de la mezcla se encontró a
aproximadamente 4. Se añadió agua lentamente (180 ml) a 50ºC durante
1 hora y la suspensión resultante se enfrió a 15ºC durante 1 hora.
Los sólidos se recolectaron mediante filtración y la torta se lavó
con 50 ml de agua. La ^{1}H RMN de la torta húmeda mostró que el
producto estaba contaminado con aproximadamente 15% de ácido
p-toluensulfónico. La torta húmeda se cargó
nuevamente en un matraz de 3 bocas junto con 130 ml de
acetonitrilo. La mezcla se calentó a 70ºC para disolver todos los
sólidos. Se añadió lentamente agua (150 ml) durante media hora a
55ºC con buena agitación. La suspensión resultante se enfrió a 10ºC
durante una hora. Los sólidos se recolectaron mediante filtración y
la torta se lavó con 40 ml de agua. El producto se secó en una
estufa de vacío hasta el día siguiente a 60ºC, para dar 10,6 g
(77,6%) del compuesto del título I, Tf: 83ºC. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO): \delta (ppm) 1,0 (t, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,0 (m,1H), 2,3 (s,
3H), 3,0 (S, 6H), 5,2 (dd, 1H), 6,1(d, 1H), 6,3 (d, 1H), 6,9
(m, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,3 (dr, 1H), 10,0 (a, 1H).
^{13}CRMN(100,62, CD_{3}CN): 185,2, 182,0, 171,8, 170,1,
164,6, 153,4, 153,0, 148,9, 129,2, 124,1, 122,9, 119,4, 119,0,
108,4, 107,2, 54,8, 38,7, 28,3, 13,5, 10,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas se le
cargaron 41,2 g (132,4 mmol) del compuesto XI(a), 200 ml de
agua y 100 ml de t-butilmetiléter. La solución se
agitó y se añadió lentamente una solución al 25% de hidróxido de
sodio (18 ml) durante 20 min, mientras se mantenía la temperatura de
la mezcla de reacción por debajo de 30ºC. La solución resultante se
transfirió a un embudo de decantación y la capa acuosa se extrajo
otras dos veces con 100 ml de t-butilmetiléter. La
fase orgánica combinada se lavó con 100 ml de solución de cloruro
de sodio saturado. El disolvente se retiró al vacío y al residuo que
contenía la amina libre XII se disolvió en 360 ml de
n-propanol. La solución resultante se mezcló con
40,0 g (128,5 mmol) del compuesto V(a) y 0,4 g (3,1 mmol,
0,024 eq.) de diisopropiletilamina. La mezcla se calentó a 65ºC
durante 12 horas. Se cargaron otros 120 ml de
n-propanol y 400 ml de agua. Luego, la mezcla se
calentó hasta aproximadamente 70ºC y se enfrió lentamente a 10ºC.
Los sólidos se recolectaron mediante filtración y se lavaron con 80
ml de solución acuosa que contenía 50% de
n-propanol. La torta húmeda resultante se secó en
estufa de vacío a 60ºC hasta el día siguiente, para dar 44,7 g
(81,9%) del compuesto de fórmula I.
Para el proceso que se describe en la
Realización Nº 2, los compuestos de fórmulas IV(i),
XI(a) y XII se preparan de acuerdo con los procedimientos de
los Esquemas III e IV. El compuesto de fórmula XII se hace
reaccionar con Q para obtener el compuesto de fórmula XIII usando
los mismos reactivos y condiciones de reacción descritos en el
Esquema I para hacer reaccionar el compuesto de fórmula V con el
compuesto de fórmula XII. Luego, el compuesto de fórmula
IV(i) se hace reaccionar con el compuesto de fórmula XIII
para obtener el compuesto de fórmula I usando los mismos reactivos
y condiciones de reacción que se describen en el Esquema I para
hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV(i) con el
compuesto de fórmula Q.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,58 g (2,20 mmol) del
compuesto XIII(a) en 25 ml de etanol se le añadieron 20 mg de
carbonato potásico (\sim0,02 eq.) y una solución de 3 mmol del
compuesto activo de fórmula IV(i) (1,36 eq.) en 10 ml de
etanol. La mezcla resultante se calentó a 60ºC durante
aproximadamente 3,5 horas. Al completar la reacción, el compuesto I
se aisló por el mismo procedimiento que el del método B, con
rendimiento similar (83% por análisis).
Se entenderá que se pueden efectuar diferentes
modificaciones a las realizaciones y ejemplos descritos en este
documento. Por consiguiente, la descripción anterior no debe
considerarse como limitante, sino meramente como ejemplificaciones
de las realizaciones preferidas. Los expertos en la materia
vislumbrarán diversas modificaciones dentro del alcance y espíritu
de las reivindicaciones que se adjuntan a la presente.
Claims (60)
1. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende:
(a) convertir el compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en un compuesto de fórmula
IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, en los compuestos de
fórmulas II e IV, se selecciona entre el grupo que consiste en Br,
Cl e
I;
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hidrogenar el compuesto de fórmula IV con un
catalizador de hidrogenación adecuado a presión de hidrógeno, para
formar el compuesto intermedio de fórmula IV(i):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
IV(i) con un compuesto de fórmula Q:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R representa alquilo
(C_{1}-C_{10}), para producir un compuesto de
fórmula
V:
\vskip1.000000\baselineskip
(d) convertir el compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
en un compuesto de fórmula
VI:
\vskip1.000000\baselineskip
(e) añadir un grupo protector al compuesto de
fórmula VI para producir un compuesto de fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que G representa un grupo
protector;
\newpage
(f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII
con un reactivo organometálico adecuado, seguido de procesamiento,
para producir un compuesto de fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(g) retirar el grupo protector (G) del compuesto
de fórmula VIII para producir un compuesto de fórmula IX:
\vskip1.000000\baselineskip
(h) convertir el compuesto de fórmula IX en un
compuesto imino intermedio de fórmula X:
\vskip1.000000\baselineskip
(i) convertir el compuesto imino intermedio de
fórmula X en la sal de fórmula XI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(j) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XI
con el compuesto de fórmula V para producir el compuesto de fórmula
I; o
\newpage
(k) convertir el compuesto de fórmula XI en la
amina libre:
y hacer reaccionar el compuesto de
fórmula XII con el compuesto de fórmula V para producir el compuesto
de fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que
dicho compuesto de fórmula XI en la etapa (i) se transforma en el
compuesto de fórmula XII:
haciendo reaccionar dicho compuesto
de fórmula XI en un disolvente adecuado con una base adecuada y,
luego, el compuesto de fórmula XII se hace reaccionar con el
compuesto de fórmula V para producir el compuesto de fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El proceso de la reivindicación 1, en el que
el sustituyente A es Br.
4. El proceso de la reivindicación 1, en el que
G representa un grupo protector seleccionado entre el grupo que
consiste en: reactivos de sililación y ésteres.
5. El proceso de la reivindicación 1, en el que
el ácido en dicho compuesto de fórmula XI se selecciona entre el
grupo que consiste en: ácidos sulfónicos, ácidos tartáricos,
H_{2}SO_{4}, HCl, H_{3}PO_{4}, HBr, y ácidos carboxílicos y
sus mezclas.
6. El proceso de la reivindicación 1, en el que
la etapa (a) comprende hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
II con un cloruro de ácido adecuado en un disolvente adecuado a una
temperatura adecuada, y posteriormente hacer reaccionar la mezcla de
reacción resultante con dimetilamina.
7. El proceso de la reivindicación 1, en el que
la etapa (b) comprende preparar una mezcla de dicho compuesto de
fórmula IV, un catalizador de hidrogenación, y una base adecuada, y
presurizar la mezcla bajo presión de H_{2}.
8. El proceso de la reivindicación 1, en el que
la etapa (c) comprende añadir
3,4-dialcoxi-3-ciclobuten-1,2-diona
a dicho compuesto de fórmula IV(i) de la etapa (b), ajustando
la temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC para
producir un compuesto de fórmula V.
9. El proceso de la reivindicación 1, en el que
la etapa (d) comprende mezclar una solución de
R-2-(-)-fenilglicinol con dicho
compuesto de fórmula III, y calentar la solución resultante a
reflujo con la retirada azeotrópica de agua para proporcionar el
compuesto imino de Fórmula VI.
10. El proceso de la reivindicación 1, en el que
la etapa (e) comprende mezclar un ácido y un reactivo de sililación
con el compuesto de fórmula VI de la etapa (d), y calentar la
solución a reflujo para proporcionar un compuesto imino protegido de
fórmula VII.
11. El proceso de la reivindicación 1, en el que
el reactivo organometálico, en la etapa (f), se encuentra en un
disolvente adecuado, y dicho reactivo organometálico se selecciona
entre el grupo que consiste en: dietilcinc, bromuro de etilcinc,
cloruro de etilcinc, bromuro de etilmagnesio, cloruro de
etilmagnesio y etil litio.
\global\parskip0.990000\baselineskip
12. El proceso de la reivindicación 1, en el que
la etapa (g) comprende desproteger el compuesto imino de fórmula
VIII de la etapa (f) con un ácido, seguido del tratamiento con una
base para formar dicho compuesto de fórmula IX.
13. El proceso de la reivindicación 1, en el que
la etapa (h) comprende disolver el compuesto de fórmula IX en un
disolvente adecuado, añadir R^{4}NH_{2} y, después de la adición
de dicho R^{4}NH_{2}, añadir el agente adicional seleccionado
entre el grupo que consiste en: NaIO_{4},
Pb(OAc)_{4}, H_{5}IO_{6} y sus mezclas, donde
R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y aralquilo,
para proporcionar el compuesto intermedio de fórmula X.
14. El proceso de la reivindicación 1, en el que
la etapa (i) comprende (1) disolver dicho compuesto intermedio de
fórmula X de la etapa (h) en un disolvente adecuado, y (2) añadir un
disolvente adecuado para proporcionar un compuesto de fórmula
XI.
15. El proceso de la reivindicación 1, en el que
la etapa (j) comprende combinar el compuesto de fórmula XI de la
etapa (i), el compuesto de fórmula V de la etapa (c), una base
adecuada y un disolvente adecuado, y calentar la mezcla de reacción
resultante para producir el compuesto de fórmula I.
16. El proceso de la reivindicación 1, en el que
en la etapa (k) se usa una cantidad catalítica de base en la
reacción del compuesto de fórmula V con el compuesto de fórmula
XII.
17. El proceso de la reivindicación 1, en el
que:
- (1)
- el sustituyente A es Br;
- (2)
- G representa un grupo protector seleccionado entre el grupo que consiste en: reactivos de sililación y ésteres;
- (3)
- la Etapa (a) comprende hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula II con un cloruro de ácido adecuado en un disolvente adecuado a una temperatura adecuada, y después hacer reaccionar la mezcla de reacción con dimetilamina;
- (4)
- la Etapa (b) comprende preparar una mezcla de dicho compuesto de fórmula IV, un catalizador de hidrogenación, y una base adecuada, y presurizar la mezcla bajo presión de H_{2};
- (5)
- la Etapa (c) comprende añadir 3,4-dialcoxi-3-ciclobuten-1,2-diona a dicho compuesto de fórmula IV(i) de la etapa (b), ajustando la temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC para producir un compuesto de fórmula V;
- (6)
- la Etapa (d) comprende mezclar una solución de R-2-(-)-fenilglicinol con dicho compuesto de fórmula III, y calentar la solución resultante a reflujo con la retirada azeotrópica de agua para proporcionar el compuesto imino de Fórmula VI;
- (7)
- la Etapa (e) comprende mezclar un ácido y un reactivo de sililación con el compuesto de fórmula VI de la etapa (d), y calentar la solución a reflujo para proporcionar un compuesto imino protegido de fórmula VII;
- (8)
- El reactivo organometálico, en la etapa (f), se encuentra en un disolvente adecuado, y dicho reactivo organometálico se selecciona entre el grupo que consiste en: dietilcinc, bromuro de etilcinc, cloruro de etilcinc, bromuro de etilmagnesio, cloruro de etilmagnesio y etil litio;
- (9)
- la Etapa (g) comprende desproteger el compuesto imino de fórmula VIII de la etapa (f) con un ácido, seguido de tratamiento con una base para formar dicho compuesto de fórmula IX;
- (10)
- la Etapa (h) comprende disolver el compuesto de fórmula IX en un disolvente adecuado, añadir R^{4}NH_{2} y después de la adición de dicho R^{4}NH_{2}, añadir un agente adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: NaIO_{4}, Pb(OAc)_{4}, H_{5}IO_{6}, y sus mezclas, donde R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y aralquilo, para proporcionar el compuesto intermedio de fórmula X;
- (11)
- la Etapa (i) comprende (1) disolver dicho compuesto intermedio de fórmula X de la etapa (h) en un disolvente adecuado, y (2) añadir un ácido adecuado para proporcionar un compuesto de fórmula XI;
- (12)
- la Etapa (j) comprende combinar el compuesto de fórmula XI de la etapa (i), el compuesto de fórmula V de la etapa (c), una base adecuada y un disolvente adecuado, y calentar la mezcla de reacción resultante para producir el compuesto de fórmula I; y
- (13)
- la Etapa (k) comprende emplear una cantidad catalítica de base en la reacción del compuesto de fórmula V con el compuesto de fórmula XII.
\global\parskip1.000000\baselineskip
18. El proceso de la reivindicación 17 en el
que:
- (1)
- dicho disolvente empleado con dicho cloruro de ácido en la etapa (a) se selecciona entre el grupo que consiste en: acetonitrilo, THF, t-butilmetiléter, cloruro de metileno, tolueno, acetato de etilo, éter dietílico y cloroformo;
- (2)
- dicho cloruro de ácido en la etapa (a) se selecciona entre el grupo que consiste en: cloruro de tionilo y cloruro de oxalilo;
- (3)
- dicha dimetilamina en la etapa (a) es una solución de dimetilamina en la cual el disolvente usado en dicha solución de dimetilamina se selecciona entre el grupo que consiste en: acetonitrilo, THF, t-butilmetiléter, cloruro de metileno, tolueno, acetato de etilo, éter dietílico y cloroformo;
- (4)
- dicha base adecuada en la etapa (b) se selecciona entre el grupo que consiste en: KOH, NaOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, KHCO_{3}, tetrametilguanidina, DBU, diisopropiletilamina y sus mezclas;
- (5)
- dicho catalizador de hidrogenación en la etapa (b) se selecciona entre el grupo que consiste en: Pd/C, Pt/C, PdOH, y níquel Raney;
- (6)
- dicha 3,4-dialcoxi-3-ciclobuten-1,2-diona en la etapa (c) es 3,4-dietoxi-3-ciclobuten-1,2-diona;
- (7)
- dicho ácido en la etapa (e) se selecciona entre el grupo que consiste en: sulfato de amonio, nitrato de amonio, cloruro de amonio, H_{2}SO_{4}, HCl, H_{3}PO_{4}, ácido cítrico, cloruro de mesilo, ácido para- toluensulfónico, sal de piridinio del ácido paratoluensulfónico, ácido alquilsulfónico, y sus mez-clas;
- (8)
- dicho reactivo de sililación en la etapa (e) se selecciona entre el grupo que consiste en: hexametildisilazano, cloruro de TMS y TMSOTF, donde dicho cloruro de TMS se usa en combinación con trietilamina, y dicho TMSOTF se usa en combinación con trietilamina;
- (9)
- dicho disolvente adecuado en la etapa (f) se selecciona entre el grupo que consiste en: benceno, tolueno, TBME, THF, DME, dimetoxietano y sus mezclas;
- (10)
- dicho ácido en la etapa (g) se selecciona entre el grupo que consiste en: H_{2}SO_{4}, HCl, H_{3}PO_{4}, ácido cítrico, cloruro de amonio y sus mezclas;
- (11)
- dicha base en la etapa (g) se selecciona entre el grupo que consiste en: hidróxido de amonio, hidróxido metálico, óxido metálico, carbonato metálico, bicarbonato metálico y sus mezclas, donde dicho metal se selecciona entre el grupo que consiste en: litio, sodio, potasio, rubidio, cesio, berilio, magnesio, calcio, estroncio, bario, aluminio, indio, talio, titanio, zirconio, cobalto, cobre, plata, cadmio cinc, mercurio y cerio, o
- (12)
- dicho ácido en la etapa (i) se selecciona entre el grupo que consiste en: ácidos sulfónicos, ácidos tartáricos, H_{2}SO_{4}, HCl, H_{3}PO_{4}, HBr, y ácidos carboxílicos y sus mezclas; y
- (14)
- dicha base en la etapa (k) se selecciona entre el grupo que consiste en: piridina y N(R^{3})_{3}, donde cada R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo y arilalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
19. El proceso de la reivindicación 18, en el
que dicho ácido en la etapa (i) es un ácido sulfónico seleccionado
entre el grupo que consiste en: ácido paratoluensulfónico y ácido
alquilsulfónico;
20. El proceso de la reivindicación 19, en el
que dicho ácido es ácido paratoluensulfónico.
21. El proceso de la reivindicación 18, en el
que:
- (1)
- dicho cloruro de ácido en la etapa (a) es cloruro de tionilo;
- (2)
- dicho disolvente empleado con dicho cloruro de ácido en la etapa (a) es acetonitrilo;
- (3)
- dicho catalizador de hidrogenación en la etapa (b) es Pd/C;
- (4)
- dicho ácido en la etapa (i) es ácido paratoluensulfónico; y
- (5)
- dicha base en la etapa (k) es diisopropiletilamina.
\newpage
22. El proceso de la reivindicación 18, en el
que la etapa (c) comprende adicionalmente añadir una base al
compuesto de fórmula IV(i), donde dicha base se selecciona
entre el grupo que consiste en: KOH, NaOH, Na_{2}CO_{3},
K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, KHCO_{3}, tetrametilguanidina, DBU,
diisopropiletilamina y sus mezclas.
23. El proceso de la reivindicación 20, en el
que la etapa (c) comprende adicionalmente añadir una base al
compuesto de fórmula IV(i), donde dicha base se selecciona
entre el grupo que consiste en: KOH, NaOH, Na_{2}CO_{3},
K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, KHCO_{3}, tetrametilguanidina, DBU,
diisopropiletilamina y sus mezclas.
24. El proceso de la reivindicación 21, en el
que la etapa (c) comprende adicionalmente añadir una base al
compuesto de fórmula IV(i), donde dicha base se selecciona
entre el grupo que consiste en: KOH, NaOH, Na_{2}CO_{3},
K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, KHCO_{3}, tetrametilguanidina, DBU,
diisopropiletilamina y sus mezclas.
25. El proceso de la reivindicación 18, en el
que:
- (1)
- dicha dimetilamina en la etapa (a) se encuentra a una concentración de al menos 1 equivalente molar con respecto a dicho compuesto de fórmula II;
- (2)
- dicha presión de H_{2} en la etapa (b) es de aproximadamente 68947 a aproximadamente 3447350 Pa (de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 psi);
- (3)
- dicha 3,4-dietalcoxi-3-ciclobuten-1,2-diona en la etapa (c) es al menos 1 equivalente molar con respecto al compuesto de fórmula IV(i);
- (4)
- dicho R-2-(-)-fenilglicinol en la etapa (d) es al menos aproximadamente 0,01 equivalentes molares con respecto a dicho compuesto de fórmula III;
- (5)
- dicho ácido en la etapa (e) es al menos aproximadamente 0,2 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula VI; y
- (6)
- dicho reactivo organometálico en la etapa (f) es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 equivalentes molares con relación a dicho compuesto de fórmula VII.
\vskip1.000000\baselineskip
26. El proceso de la reivindicación 21, en el
que:
- (1)
- dicha dimetilamina en la etapa (a) se encuentra a una concentración de al menos 1 equivalente molar con respecto a dicho compuesto de fórmula II;
- (2)
- dicha presión de H_{2} en la etapa (b) es de aproximadamente 68947 a aproximadamente 3447350 Pa (de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 psi);
- (3)
- dicha 3,4-dialcoxi-3-ciclobuten-1,2-diona en la etapa (c) es al menos 1 equivalente molar con respecto al compuesto de fórmula IV(i);
- (4)
- dicho R-2-(-)-fenilglicinol en la etapa (d) es al menos aproximadamente 0,01 equivalentes molares con respecto a dicho compuesto de fórmula III;
- (5)
- dicho ácido en la etapa (e) es al menos aproximadamente 0,2 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula VI; y
- (6)
- dicho reactivo organometálico en la etapa (f) es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 equivalentes molares con relación a dicho compuesto de fórmula VII.
\vskip1.000000\baselineskip
27. El proceso de la reivindicación 22, en el
que:
- (1)
- dicha dimetilamina en la etapa (a) se encuentra a una concentración de al menos 1 equivalente molar con respecto a dicho compuesto de fórmula II;
- (2)
- dicha presión de H_{2} en la etapa (b) es de aproximadamente 68947 a aproximadamente 3447350 Pa (de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 psi);
- (3)
- dicha 3,4-dietalcoxi-3-ciclobuten-1,2-diona en la etapa (c) es al menos 1 equivalente molar con respecto al compuesto de fórmula IV(i);
- (4)
- dicho R-2-(-)-fenilglicinol en la etapa (d) es al menos aproximadamente 0,01 equivalentes molares con respecto a dicho compuesto de fórmula III;
- (5)
- dicho ácido en la etapa (e) es al menos aproximadamente 0,2 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula VI; y
- (6)
- dicho reactivo organometálico en la etapa (f) es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 equivalentes molares con relación a dicho compuesto de fórmula VII.
\vskip1.000000\baselineskip
28. El proceso de la reivindicación 21, en el
que el compuesto de fórmula I se produce en la etapa (k) haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula XII con el compuesto de fórmula
V.
29. El proceso de la reivindicación 25, en el
que el compuesto de fórmula I se produce en la etapa (k) haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula XII con el compuesto de fórmula
V.
30. El proceso de la reivindicación 26, en el
que el compuesto de fórmula I se produce en la etapa (k) haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula XII con el compuesto de fórmula
V.
31. El proceso de la reivindicación 27, en el
que el compuesto de fórmula I se produce en la etapa (k) haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula XII con el compuesto de fórmula
V.
32. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula XI o XII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende:
(a) convertir el compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en un compuesto de fórmula
VI:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(b) mezclar un grupo protector con el compuesto
de fórmula VI para producir un compuesto de fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que G representa un grupo
protector;
\vskip1.000000\baselineskip
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII
con un reactivo organometálico adecuado, seguido de procesamiento,
para producir un compuesto de fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(d) retirar el grupo protector (G) del compuesto
de fórmula VIII para producir un compuesto de fórmula IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(e) convertir el compuesto de fórmula IX en un
compuesto imino intermedio de fórmula X:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(f) convertir el compuesto imino intermedio de
fórmula X en la sal de fórmula XI:
(g) convertir el compuesto de fórmula XI en la
amina libre:
33. El proceso de la reivindicación 32, en el
que G representa un grupo protector seleccionado entre el grupo que
consiste en: reactivos de sililación y ésteres.
34. El proceso de la reivindicación 32, en el
que el ácido en dicho compuesto de fórmula XI se selecciona entre el
grupo que consiste en: ácidos sulfónicos, ácidos tartáricos,
H_{2}SO_{4}, HCl, H_{3}PO_{4}, HBr y ácidos carboxílicos, y
sus mezclas.
35. El proceso de la reivindicación 32, en el
que la etapa (a) comprende mezclar una solución de
R-2-(-)-fenilglicinol con dicho
compuesto de fórmula III, y calentar la solución resultante a
reflujo con la retirada azeotrópica del agua para proporcionar el
compuesto imino de Fórmula VI.
36. El proceso de la reivindicación 32, en el
que la etapa (b) comprende mezclar un ácido y un reactivo de
sililación con el compuesto de fórmula VI de la etapa (a), y
calentar la solución a reflujo para proporcionar un compuesto imino
protegido de fórmula VII.
37. El proceso de la reivindicación 32, en el
que el reactivo organometálico, en la etapa (c), se encuentra en un
disolvente adecuado, y dicho reactivo organometálico se selecciona
entre el grupo que consiste en: dietilcinc, bromuro de etilcinc,
cloruro de etilcinc, bromuro de etilmagnesio, cloruro de
etilmagnesio y etil litio.
38. El proceso de la reivindicación 32, en el
que la etapa (d) comprende desproteger el compuesto imino de fórmula
VIII de la etapa (c) con un ácido, seguido de tratamiento con una
base para formar dicho compuesto de fórmula IX.
39. El proceso de la reivindicación 32, en el
que la etapa (e) comprende disolver el compuesto de fórmula IX en un
disolvente adecuado, añadir R^{4}NH_{2} y, con posterioridad a
la adición de dicho R^{4}NH_{2}, añadir un agente adicional
seleccionado entre el grupo que consiste en: NaIO_{4},
Pb(OAc)_{4}, H_{5}IO_{6} y sus mezclas, donde
R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y aralquilo,
para proporcionar el compuesto intermedio de fórmula X.
40. El proceso de la reivindicación 32, en el
que la etapa (f) comprende (1) disolver dicho compuesto intermedio
de fórmula X de la etapa (e) en un disolvente adecuado, y (2) añadir
un disolvente adecuado para proporcionar un compuesto de fórmula
XI.
41. El proceso de la reivindicación 32, en el
que:
- (1)
- la Etapa (a) comprende mezclar una solución de R-2-(-)-fenilglicinol con dicho compuesto de fórmula III, y calentar la solución resultante a reflujo con la retirada azeotrópica de agua para proporcionar el compuesto imino de Fórmula VI;
- (2)
- la Etapa (b) comprende mezclar un ácido y un reactivo de sililación con el compuesto de fórmula VI de la etapa (a), y calentar la solución a reflujo para proporcionar un imono compuesto protegido de fórmula VII;
- (3)
- El reactivo organometálico, en la etapa (c), se encuentra en un disolvente adecuado, y dicho reactivo organometálico se selecciona entre el grupo que consiste en: dietilcinc, bromuro de etilcinc, cloruro de etilcinc, bromuro de etilmagnesio, cloruro de etilmagnesio y etil litio;
- (4)
- la Etapa (d) comprende desproteger el compuesto imino de fórmula VIII de la etapa (c) con un ácido, seguido por un tratamiento con una base para formar dicho compuesto de fórmula IX;
- (5)
- la Etapa (e) comprende disolver el compuesto de fórmula IX en un disolvente adecuado, añadir R^{4}NH_{2}, y, después de añadir dicho R^{4}NH_{2}, añadir un agente adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: NaIO_{4}, Pb(OAc)_{4}, H_{5}IO_{6} y sus mezclas, donde R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y aralquilo, para proporcionar el compuesto intermedio de fórmula X; y
- (6)
- la Etapa (f) comprende (1) disolver dicho compuesto intermedio de fórmula X de la etapa (e) en un disolvente adecuado, y (2) añadir un ácido adecuado para proporcionar un compuesto de fórmula XI.
\vskip1.000000\baselineskip
42. El proceso de la reivindicación 41, en el
que:
- (1)
- dicho ácido en la etapa (b) se selecciona entre el grupo que consiste en: sulfato de amonio, nitrato de amonio, cloruro de amonio, H_{2}SO_{4}, HCl, H_{3}PO_{4}, ácido cítrico, cloruro de mesilo, ácido paratoluensulfónico, sal de piridinio del ácido paratoluensulfónico, ácido alquilsulfónico, y sus mezclas;
- (2)
- dicho reactivo de sililación en la etapa (b) se selecciona entre el grupo que consiste en: hexametildisilazano, cloruro de TMS, y TMSOTF, donde dicho cloruro de TMS se emplea en combinación con trietilamina, y dicho TMSOTF se usa en combinación con trietilamina;
- (3)
- dicho disolvente adecuado en la etapa (c) se selecciona entre el grupo que consiste en: benceno, tolueno, TBME, THF, DME, dimetoxietano y sus mezclas;
- (4)
- dicho ácido en la etapa (d) se selecciona entre el grupo que consiste en: H_{2}SO_{4}, HCl, H_{3}PO_{4}, ácido cítrico, cloruro de amonio y sus mezclas;
- (5)
- dicha base en la etapa (d) se selecciona entre el grupo que consiste en: hidróxido de amonio, hidróxido metálico, óxido metálico, carbonato metálico, bicarbonato metálico y sus mezclas, en las que dicho metal se selecciona entre el grupo que consiste en: litio, sodio, potasio, rubidio, cesio, berilio, magnesio, calcio, estroncio, bario, aluminio, indio, talio, titanio, zirconio, cobalto, cobre, plata, cinc, cadmio, mercurio y cerio, y
- (6)
- dicho ácido en la etapa (f) se selecciona entre el grupo que consiste en: ácidos sulfónicos, ácidos tartáricos, H_{2}SO_{4}, HCl, H_{3}PO_{4}, HBr, y ácidos carboxílicos, y sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
43. El proceso de la reivindicación 42, en el
que:
- (1)
- dicho R-2-(-)-fenilglicinol en la etapa (a) es al menos aproximadamente 0,01 equivalentes molares con respecto a dicho compuesto de fórmula III;
- (2)
- dicho ácido en la etapa (b) es al menos aproximadamente 0,2 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula VI;
- (3)
- dicho reactivo organometálico en la etapa (c) es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 equivalentes molares con relación a dicho compuesto de fórmula VII; y
- (4)
- dicho ácido en la etapa (d) es ácido paratoluensulfónico.
\vskip1.000000\baselineskip
44. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula XIII:
que
comprende:
(a) convertir el compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en un compuesto de fórmula
VI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b) añadir un grupo protector al compuesto de
fórmula VI para producir un compuesto de fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que G representa un grupo
protector;
\vskip1.000000\baselineskip
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII
con un reactivo organometálico adecuado, seguido de procesamiento,
para producir un compuesto de fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(d) retirar el grupo protector (G) del compuesto
de fórmula VIII para producir un compuesto de fórmula IX:
(e) convertir el compuesto de fórmula IX en un
compuesto imino intermedio de fórmula X:
(f) convertir el compuesto imino intermedio de
fórmula X en la sal de fórmula XI:
(g) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula
XI con un compuesto de fórmula Q:
en la que R representa alquilo
(C_{1}-C_{10}), para producir el compuesto de
fórmula XIII;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(h) convertir el compuesto de fórmula XI en la
amina libre:
haciendo reaccionar el compuesto de
fórmula XI en un disolvente adecuado con una base adecuada, y
haciendo reaccionar dicho compuesto de fórmula XII con
Q:
donde R representa alquilo
(C_{1}-C_{10}), para producir el compuesto de
fórmula
XIII.
\vskip1.000000\baselineskip
45. El proceso de la reivindicación 44, en el
que:
- (1)
- la Etapa (a) comprende mezclar una solución de R-2-(-)-fenilglicinol con dicho compuesto de fórmula III, y calentar la solución resultante a reflujo con la retirada azeotrópica de agua, para proporcionar el compuesto imino de Fórmula VI;
- (2)
- la Etapa (b) comprende mezclar un ácido y un reactivo de sililación con el compuesto de fórmula VI de la etapa (a), y calentar la solución a reflujo para proporcionar un compuesto imino protegido de fórmula VII;
- (3)
- el reactivo organometálico, en la etapa (c), se encuentra en un disolvente adecuado, y dicho reactivo organometálico se selecciona entre el grupo que consiste en: dietilcinc, bromuro de etilcinc, cloruro de etilcinc, bromuro de etilmagnesio, cloruro de etilmagnesio y etil litio;
- (4)
- la Etapa (d) comprende desproteger el compuesto imino de fórmula VIII de la etapa (c) con un ácido, seguido de tratamiento con una base para formar dicho compuesto de fórmula IX;
- (5)
- la Etapa (e) comprende disolver el compuesto de fórmula IX en un disolvente adecuado, añadir R^{4}NH_{2}, y, después de la adición de dicho R^{4}NH_{2}, añadir un agente adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: NaIO_{4}, Pb(OAc)_{4}, H_{5}IO_{6}, y sus mezclas, donde R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y aralquilo, para proporcionar el compuesto intermedio de fórmula X;
- (6)
- la Etapa (f) comprende (1) disolver dicho compuesto intermedio de fórmula X de la etapa (e) en un disolvente adecuado, y (2) añadir un disolvente adecuado para proporcionar un compuesto de fórmula XI, y después añadir 3,4-dialcoxi-3-ciclobuten-1,2-diona a dicho compuesto de fórmula XI, ajustando la temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC para producir un compuesto de fórmula XIII; y
- (7)
- la Etapa (g) comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula XII, en un disolvente adecuado con una cantidad catalítica de una base adecuada, con una 3,4-dialcoxi-3-ciclobuten-1,2-diona para producir un compuesto de fórmula XIII.
\vskip1.000000\baselineskip
46. El proceso de la reivindicación 45, en el
que:
- (1)
- dicho ácido en la etapa (b) se selecciona entre el grupo que consiste en: sulfato de amonio, nitrato de amonio, cloruro de amonio, H_{2}SO_{4}, HCl, H_{3}PO_{4}, ácido cítrico, cloruro de mesilo, ácido paratoluensulfónico, sal de piridinio del ácido paratoluensulfónico, ácido alquilsulfónico y sus mezclas;
- (2)
- dicho reactivo de sililación en la etapa (b) se selecciona entre el grupo que consiste en: hexametildisilazano, cloruro de TMS y TMSOTF, donde dicho cloruro de TMS se emplea en combinación con trietilamina y dicho TMSOTF se emplea en combinación con trietilamina;
- (3)
- dicho disolvente adecuado en la etapa (c) se selecciona entre el grupo que consiste en: benceno, tolueno, TBME, THF, DME, dimetoxietano y sus mezclas;
- (4)
- dicho ácido en la etapa (d) se selecciona entre el grupo que consiste en: H_{2}SO_{4}, HCl, H_{3}PO_{4}, ácido cítrico, cloruro de amonio y sus mezclas;
\newpage
- (5)
- dicha base en la etapa (d) se selecciona entre el grupo que consiste en:
- \quad
- hidróxido de amonio, hidróxido metálico, óxido metálico, carbonato metálico, bicarbonato metálico y sus mezclas, donde dicho metal se selecciona entre el grupo que consiste en: litio, sodio, potasio, rubidio, cesio, berilio, magnesio, calcio, estroncio, bario, aluminio, indio, talio, titanio, zirconio, cobalto, cobre, plata, cinc, cadmio, mercurio y cerio, y
- (6)
- dicho ácido en la etapa (f) se selecciona entre el grupo que consiste en: ácidos sulfónicos, ácidos tartáricos, H_{2}SO_{4}, HCl, H_{3}PO_{4}, HBr y ácidos carboxilóicos, y sus mezclas; y
- (7)
- dicha base en la etapa (g) se selecciona entre el grupo que consiste en: piridina y N(R^{3})_{3}, donde cada R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo y arilalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
47. El proceso de la reivindicación 46, en el
que:
- (1)
- dicho R-2-(-)-fenilglicinol en la etapa (a) es al menos aproximadamente 0,01 equivalentes molares con respecto a dicho compuesto de fórmula III;
- (2)
- dicho ácido en la etapa (b) es al menos aproximadamente 0,2 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula VI;
- (3)
- dicho reactivo organometálico en la etapa (c) es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 equivalentes molares con relación a dicho compuesto de fórmula VII;
- (4)
- dicho ácido en la etapa (d) es ácido paratoluensulfónico; y
- (5)
- dicha base en la etapa (g) es diisopropiletilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
48. Un proceso para producir un compuesto de
fórmula 1:
que
comprende:
(a) convertir el compuesto de fórmula III
en un compuesto de fórmula
VI:
(b) añadir un grupo protector al compuesto de
fórmula VI para producir un compuesto de fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que G representa un grupo
protector;
\vskip1.000000\baselineskip
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII
con un reactivo organometálico adecuado, seguido de procesamiento,
para producir un compuesto de fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(d) retirar el grupo protector (G) del compuesto
de fórmula VIII para producir un compuesto de fórmula IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(e) convertir el compuesto de fórmula IX en un
compuesto imino intermedio de fórmula X:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(f) convertir el compuesto imino intermedio de
fórmula X en la sal de fórmula XI:
\vskip1.000000\baselineskip
(g) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XI
con el compuesto de fórmula Q:
\vskip1.000000\baselineskip
para producir un compuesto de
fórmula
XIII:
en la que R representa alquilo
(C_{1}-C_{10}) en las fórmulas Q y XIII;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(h) convertir el compuesto de fórmula XI en un
compuesto de fórmula XII:
y hacer reaccionar el compuesto de
fórmula XII con un compuesto de fórmula
Q:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para producir un compuesto de
fórmula
XIII:
en la que R representa alquilo
(C_{1}-C_{10}) en las fórmulas Q y
XIII;
\vskip1.000000\baselineskip
(i) convertir el compuesto de fórmula II
en el que A se selecciona entre el
grupo que consiste en Br, Cl e I, en un compuesto de fórmula
IV:
\vskip1.000000\baselineskip
(j) hidrogenar el compuesto de fórmula IV con un
catalizador de hidrogenación adecuado a presión de hidrógeno, para
formar el compuesto intermedio de fórmula IV(i):
(k) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
IV(i) con el compuesto de fórmula XIII para producir el
compuesto de fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
49. El proceso de la reivindicación 48, en el
que:
- (1)
- la Etapa (a) comprende mezclar una solución de R-2-(-)-fenilglicinol con dicho compuesto de fórmula III, y calentar la solución resultante a reflujo con la retirada azeotrópica del agua para proporcionar el compuesto imino de Fórmula VI;
- (2)
- la Etapa (b) comprende mezclar un ácido y un reactivo de sililación con el compuesto de fórmula VI de la etapa (a), y calentar la solución a reflujo para proporcionar el compuesto imino protegido de fórmula VII;
- (3)
- El reactivo organometálico, en la etapa (c), se encuentra en un disolvente adecuado, y dicho reactivo organometálico se selecciona entre el grupo que consiste en: dietilcinc, bromuro de etilcinc, cloruro de etilcinc, bromuro de etilmagnesio, cloruro de etilmagnesio y etil litio;
- (4)
- la Etapa (d) comprende desproteger el compuesto imino de fórmula VIII de la etapa (c) con un ácido, seguido de tratamiento con una base para formar dicho compuesto de fórmula IX;
- (5)
- la Etapa (e) comprende disolver el compuesto de fórmula IX en un disolvente adecuado, añadir R^{4}NH_{2}, y después de la adición de dicho R^{4}NH_{2}, añadir un agente adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: NaIO_{4}, Pb(OAc)_{4}, H_{5}IO_{6}, y sus mezclas, donde R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y aralquilo, para proporcionar el compuesto intermedio de fórmula X;
- (6)
- la Etapa (f) comprende (1) disolver dicho compuesto intermedio de fórmula X de la etapa (e) en un disolvente adecuado, y (2) añadir un disolvente adecuado para proporcionar un compuesto de fórmula XI, y después añadir 3,4-dialcoxi-3-ciclobuten-1,2-diona a dicho compuesto de fórmula XI, ajustando la temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC para producir un compuesto de fórmula XIII;
- (7)
- la Etapa (g) comprende reaccionar el compuesto de fórmula XII, en un disolvente adecuado con una cantidad catalítica de una base adecuada, con una 3,4-dialcoxi-3-ciclobuten-1,2-diona para producir un compuesto de fórmula XIII;
- (8)
- El sustituyente A es Br en la etapa (i);
- (9)
- la Etapa (i) comprende hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula II con un cloruro de ácido adecuado en un disolvente adecuado a una temperatura adecuada, y después hacer reaccionar la mezcla de reacción con dimetilamina;
- (10)
- la etapa (j) comprende preparar una mezcla de dicho compuesto de fórmula IV, un catalizador de hidrogenación, y una base adecuada, y presurizar la mezcla bajo presión de H_{2};
- (11)
- la Etapa (k) comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula XIII con el compuesto de fórmula IV(i) a una temperatura adecuada para producir el compuesto de fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
50. El proceso de la reivindicación 49, en el
que:
- (1)
- dicho ácido en la etapa (b) se selecciona entre el grupo que consiste en: sulfato de amonio, nitrato de amonio, cloruro de amonio, H_{2}SO_{4}, HCl, H_{3}PO_{4}, ácido cítrico, cloruro de mesilo, ácido paratoluensulfónico, sal de piridinio del ácido paratoluensulfónico, ácido alquilsulfónico, y sus mezclas;
- (2)
- dicho reactivo de sililación en la etapa (b) se selecciona entre el grupo que consiste en: hexametildisilazano, cloruro de TMS y TMSOTF, donde dicho cloruro de TMS se usa en combinación con trietilamina, y dicho TMSOTF se usa en combinación con trietilamina;
- (3)
- dicho reactivo organometálico en la etapa (c) se encuentra en un disolvente adecuado, dicho reactivo organometálico se selecciona entre el grupo que consiste en: dietilcinc, bromuro de etilcinc, cloruro de etilcinc, bromuro de etilmagnesio, cloruro de etilmagnesio y etil litio, y dicho disolvente adecuado en la etapa (c) se selecciona entre el grupo que consiste en: benceno, tolueno, TBME, THF, DME, dimetoxietano y sus mezclas;
- (4)
- dicho ácido en la etapa (d) se selecciona entre el grupo que consiste en: H_{2}SO_{4}, HCl, H_{3}PO_{4}, ácido cítrico, cloruro de amonio y sus mezclas;
- (5)
- dicha base en la etapa (d) se selecciona entre el grupo que consiste en: hidróxido de amonio, hidróxido metálico, óxido metálico, carbonato metálico, bicarbonato metálico y sus mezclas, donde dicho metal se selecciona entre el grupo que consiste en: litio, sodio, potasio, rubidio, cesio, berilio, magnesio, calcio, estroncio, bario, aluminio, indio, talio, titanio, zirconio, cobalto, cobre, plata, cinc, cadmio, mercurio y cerio, y
- (6)
- dicho ácido en la etapa (f) se selecciona entre el grupo que consiste en: ácidos sulfónicos, ácidos tartáricos, H_{2}SO_{4}, HCl, H_{3}PO_{4}, HBr, y ácidos carboxílicos, y sus mezclas;
- (7)
- dicho disolvente empleado con dicho cloruro de ácido en la etapa (i) se selecciona entre el grupo que consiste en: acetonitrilo, THF, t-butilmetiléter, cloruro de metileno, tolueno, acetato de etilo, éter dietílico y cloroformo;
- (8)
- dicho cloruro de ácido en la etapa (i) se selecciona entre el grupo que consiste en: cloruro de tionilo y cloruro de oxalilo;
- (9)
- dicha dimetilamina en la etapa (i) es dimetilamina gaseosa o una solución de dimetilamina en la cual el disolvente usado en dicha solución de dimetilamina se selecciona entre el grupo que consiste en: acetonitrilo, THF, t-butilmetiléter, cloruro de metileno, tolueno, acetato de etilo, éter dietílico y cloroformo;
- (10)
- se usa una base adecuada en la etapa (j) y dicha base se selecciona entre el grupo que consiste en: KOH, NaOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, KHCO_{3}, tetrametilguanidina, DBU, diisopropiletilamina y sus mezclas; y
- (11)
- dicho catalizador de hidrogenación en la etapa (j) se selecciona entre el grupo que consiste en: Pd/C, Pt/C, PdOH, y níquel Raney.
\vskip1.000000\baselineskip
51. El proceso de la reivindicación 50, en el
que:
- (1)
- dicho R-2-(-)-fenilglicinol en la etapa (a) es al menos aproximadamente 0,01 equivalentes molares con respecto a dicho compuesto de fórmula III;
- (2)
- dicho ácido en la etapa (b) es al menos de aproximadamente 0,2 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula VI;
- (3)
- dicho reactivo organometálico en la etapa (c) es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 equivalentes molares con relación a dicho compuesto de fórmula VII;
- (4)
- dicho ácido en la etapa (d) es ácido paratoluensulfónico;
- (5)
- dicho cloruro de ácido en la etapa (i) es cloruro de tionilo;
- (6)
- dicho disolvente empleado con dicho cloruro de ácido en la etapa (i) es acetonitrilo;
- (7)
- dicha dimetilamina en la etapa (i) se encuentra a una concentración de al menos 1 equivalente molar con respecto a dicho compuesto de fórmula II;
- (8)
- dicho catalizador de hidrogenación en la etapa (j) es Pd/C; y
- (9)
- dicha presión de H_{2} en la etapa (j) es de aproximadamente 68947 a aproximadamente 3447350 Pa (de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 psi).
\vskip1.000000\baselineskip
52. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
que
comprende:
(a) disolver el compuesto de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
en:
un disolvente seleccionado entre el grupo que
consiste en: acetonitrilo, THF,
t-butilmetiléter, cloruro de
metileno, tolueno, acetato de etilo, éter dietílico y cloroformo,
y
un cloruro de ácido seleccionado entre el grupo
que consiste en: cloruro de tionilo y cloruro de oxalilo, donde se
usa opcionalmente una cantidad catalítica de DMF cuando se usa
cloruro de oxalilo;
y ajustar la temperatura de la mezcla de
reacción resultante de aproximadamente -20ºC a aproximadamente
110ºC;
enfriar la mezcla de reacción, cuando se
completa la reacción, a una temperatura de aproximadamente 5ºC a
aproximadamente 10ºC;
añadir dimetilamina gaseosa o una solución de
dimetilamina, a una concentración de al menos aproximadamente 1
equivalente molar con respecto al compuesto de fórmula II, donde el
disolvente usado en dicha solución de dimetilamina se selecciona
entre el grupo que consiste en: acetonitrilo, THF,
t-butilmetiléter, cloruro de metileno, tolueno,
acetato de etilo, éter dietílico y cloroformo;
ajustar la temperatura de la mezcla de reacción
resultante a una temperatura de aproximadamente -20ºC a
aproximadamente 50ºC; acidificar la mezcla de reacción resultante
con un ácido acuoso a un pH de aproximadamente 0 a aproximadamente
7, para producir un compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A se encuentra en los
compuestos de fórmulas II e IV se selecciona entre el grupo que
consiste en Br, Cl e
I;
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hidrogenar el compuesto de fórmula IV
mezclando dicho compuesto de fórmula IV con:
una base seleccionada entre el grupo que
consiste en: KOH, NaOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3},
NaHCO_{3}, KHCO_{3}, tetrametilguanidina, DBU,
diisopropiletilamina y sus mezclas, donde dicha base se encuentra a
una concentración de al menos aproximadamente 1 equivalente molar
con respecto al compuesto de fórmula IV,
un catalizador de hidrogenación seleccionado
entre el grupo que consiste en: Pd/C, Pt/C, PdOH, y níquel Raney;
y
un disolvente seleccionado entre el grupo que
consiste en: THF, metanol, etanol, propanol, isopropanol,
acetonitrilo, acetato de etilo y sus mezclas; y
presurizando la mezcla resultante a una presión
de hidrógeno de aproximadamente 68947 a aproximadamente 3447350 Pa
(de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 psi) para producir el
compuesto intermedio de fórmula IV(i):
(c) añadir el compuesto de fórmula Q:
a una concentración de al menos 1
equivalente molar con respecto al compuesto de fórmula IV(i),
a la mezcla de reacción que comprende el compuesto de fórmula
IV(i) que se obtiene en la etapa (b), y ajustando la
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC para
producir un compuesto de fórmula
V:
en la que R en dicho compuesto de
fórmula Q se selecciona entre el grupo que consiste en: metilo,
etilo, propilo e isopropilo, y donde dicha reacción se cataliza
opcionalmente mediante una base seleccionada entre el grupo que
consiste en: KOH, NaOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3},
K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, KHCO_{3}, tetrametilguanidina, DBU,
diisopropiletilamina, y sus
mezclas;
\vskip1.000000\baselineskip
(d1) mezclar: el compuesto de fórmula V de la
etapa (c) con el compuesto de fórmula XI
y una base en un disolvente,
calentar la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente
20ºC a aproximadamente 150ºC, y después acidificar la mezcla de
reacción a un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 7, para
producir un compuesto de fórmula I; seleccionándose dicha base entre
el grupo que consiste en: piridina, dimetilaminopiridina (DMAP),
diisopropiletilamina y -N(R^{2})_{3}; donde cada
R^{2} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste
en: alquilo y cicloalquilo; y utilizándose dicha base a una
concentración de al menos aproximadamente 1 equivalente molar con
respecto al compuesto de fórmula IV; y seleccionándose dicho
disolvente entre el grupo que consiste en: disolventes de tipo
nitrilo, tipo éter, y alcohólicos;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(d2) mezclar el compuesto de fórmula XI:
con agua y un disolvente
seleccionado entre el grupo que consiste en: éteres y cloruro de
metileno;
alcalinizar la mezcla de reacción en una base
seleccionada entre el grupo que consiste en: NaOH, KOH,
Mg(OH)_{2},
Na_{2}CO_{3} y K_{2}CO_{3}, a un pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 14, realizándose dicha alcalinización a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC para producir un compuesto de fórmula XII:
Na_{2}CO_{3} y K_{2}CO_{3}, a un pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 14, realizándose dicha alcalinización a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC para producir un compuesto de fórmula XII:
\vskip1.000000\baselineskip
disolver dicho compuesto de fórmula
V de la etapa (c) en un disolvente seleccionado entre el grupo que
consiste en: disolventes alcohólicos, disolventes de tipo nitrilo,
disolventes de tipo éter y
tolueno;
mezclar la solución resultante con el compuesto
de fórmula XII, y opcionalmente añadir una cantidad catalítica de
una base a la solución resultante, donde dicha base se selecciona
entre el grupo que consiste en: piridina y
-N(R^{3})_{3}, donde R^{3} se selecciona entre
el grupo que consiste en: alquilo, arilo, aralquilo, y arilalquilo,
y donde la temperatura de la mezcla resultante es de aproximadamente
10ºC a aproximadamente 150ºC, para producir un compuesto de fórmula
I;
\vskip1.000000\baselineskip
(e) donde dicho compuesto de fórmula XI se
prepara: mezclando el compuesto de fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
con 0,01 equivalentes molares, con
respecto al compuesto de fórmula III, de
R-2-(-)-fenilglicinol en un
disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en: disolventes
aromáticos, disolventes halogenados, disolventes alcohólicos,
disolventes de tipo nitrilo, disolventes de tipo éter y sus mezclas,
y calentando la mezcla resultante a reflujo para producir un
compuesto de fórmula
VI:
mezclando la solución que comprende
el compuesto de fórmula VI con un reactivo de sililación
seleccionado entre el grupo que consiste en: hexametildisilazano,
cloruro de TMS, y TMSOTF, donde el cloruro de TMS o TMSOTF se usa en
combinación con una base de arilo o alquilo, y un ácido a una
concentración de al menos aproximadamente 0,2 equivalentes molares
con respecto al compuesto de fórmula VI, seleccionándose dicho ácido
entre el grupo que consiste en: sulfato de amonio, nitrato de
amonio, cloruro de amonio, H_{2}SO_{4}, HCl, H_{3}PO_{4},
ácido cítrico, cloruro de mesilo, ácido paratoluensulfónico, sal de
piridinio del ácido paratoluensulfónico, y ácido alquilsulfónico, y
calentando la mezcla de reacción resultante a reflujo para producir
un compuesto imino de fórmula
VII:
en la que G representa un grupo
protector que es el reactivo de sililación
empleado;
mezclando dicho compuesto imino de fórmula VII
con un reactivo organometálico en un disolvente a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC, seleccionándose dicho
reactivo organometálico entre el grupo que consiste en: dietilcinc,
bromuro de etilcinc, cloruro de etilcinc, bromuro de etilmagnesio,
cloruro de etilmagnesio y etil litio, utilizándose dicho reactivo
organometálico a una concentración de 0,1 a aproximadamente 5
equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula VII,
seleccionándose dicho disolvente entre el grupo que consiste en:
benceno, tolueno, TBME, THF, DME, dimetoxietano, y sus mezclas, para
producir un compuesto de fórmula VIII:
añadiendo el compuesto de fórmula
VIII a un ácido acuoso frío, encontrándose dicho ácido a una
concentración de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5
equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula VIII,
añadiendo agua y un cosolvente y mezclando la mezcla resultante,
añadiendo una base a dicha mezcla para ajustar el pH de la fase
acuosa de aproximadamente 9 a aproximadamente 13, para producir un
compuesto de fórmula
IX:
seleccionándose dicho cosolvente
entre el grupo que consiste en: metanol, etanol, propanol,
isopropanol, butanol, sec-butanol, pentanol,
hexanol, heptanol, octanol, y sus
mezclas,
seleccionándose dicha base entre el grupo que
consiste en: hidróxido de amonio, hidróxido metálico, óxido
metálico, carbonato metálico, bicarbonato metálico y sus mezclas,
donde dicho metal se selecciona entre el grupo que consiste en:
litio, sodio, potasio, rubidio, cesio, berilio, magnesio, calcio,
estroncio, bario, aluminio, indio, talio, titanio, zirconio,
cobalto, cobre, plata, cinc, cadmio, mercurio y cerio, o
seleccionándose dicha base entre el grupo que
consiste en: una sal metálica de un alcanol
(C_{1}-C_{12}) y un cicloalcanol
(C_{3}-C_{12}), donde el metal se selecciona
entre el grupo que consiste en: Li, Na, K y Mg;
disolviendo el compuesto de fórmula IX en un
disolvente que se selecciona entre el grupo que consiste en: agua,
metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
sec-butanol, pentanol, hexanol, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano,
1,2-dietoximetano, diglime,
1,4-dioxano y sus mezclas,
enfriando la solución resultante a una
temperatura de aproximadamente -5ºC a aproximadamente 20ºC,
añadiendo R^{4}NH_{2} a dicha solución, y después añadiendo un
agente seleccionado entre el grupo que consiste en: NaIO_{4},
Pb(OAc)_{4},
H_{5}IO_{6}, y sus mezclas, para producir un compuesto X:
H_{5}IO_{6}, y sus mezclas, para producir un compuesto X:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
donde R^{4} se selecciona entre el grupo que
consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo,
heteroarilo y aralquilo;
disolviendo el compuesto de fórmula X en un
disolvente y añadiendo la solución resultante a una temperatura que
preferiblemente varía de aproximadamente -50ºC a aproximadamente
80ºC para producir el compuesto de fórmula XI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siendo dicho compuesto XI una
sal,
donde dicho disolvente se selecciona entre el
grupo que consiste en: disolventes de hidrocarburo y éteres y sus
mezclas, y
dicho ácido se selecciona entre el grupo que
consiste en: ácidos sulfónicos, ácidos tartáricos, H_{2}SO_{4},
HCl, H_{3}PO_{4}, HBr, ácidos carboxílicos y sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
53. El proceso de la reivindicación 52, en el
que:
en la etapa (a), la preparación del compuesto de
fórmula IV, la reacción de la mezcla de reacción de dicho compuesto
de fórmula II y dicho cloruro de ácido se encuentra entre 40ºC y
aproximadamente 90ºC, dicha dimetilamina se encuentra a una
concentración de al menos aproximadamente 2 equivalentes molares con
respecto al compuesto de fórmula II, dicha temperatura de dicha
mezcla de reacción es de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC,
dicha mezcla de reacción se acidifica a un pH de aproximadamente 1 a
aproximadamente 5, dicho ácido para dicho ácido acuoso se selecciona
entre el grupo que consiste en: HCl, H_{2}SO_{4},
H_{3}PO_{4}, y sus mezclas;
en la etapa (b), la hidrogenación del compuesto
de fórmula IV, dicha base se selecciona entre el grupo que consiste
en: Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, y sus mezclas, dicha base se
usa a una concentración de aproximadamente 1,05 a aproximadamente
1,5 equivalentes molares, dicho catalizador se selecciona entre el
grupo que consiste en Pd/C y PdOH, dicho disolvente se selecciona
entre el grupo que consiste en: metanol, etanol, propanol,
isopropanol y sus mezclas, y dicha presión de hidrógeno es de
aproximadamente 137894 a aproximadamente 1378940 Pa (de
aproximadamente 20 a aproximadamente 200 psi);
en la etapa (c), la reacción del compuesto de
fórmula Q con el compuesto de fórmula IV(i), el compuesto de
fórmula Q se emplea a una concentración de aproximadamente 1 a
aproximadamente 2 equivalentes molares, dicha temperatura es de
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 50ºC, y dicha base opcional
se selecciona entre el grupo que consiste en: Na_{2}CO_{3},
K_{2}CO_{3} y sus mezclas;
en la etapa (d1), la reacción del compuesto de
fórmula V con el compuesto de fórmula XI, dicha base se usa en una
cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes
molares con respecto al compuesto de fórmula V, dicho disolvente se
selecciona entre el grupo que consiste en disolventes alcohólicos y
de tipo nitrilo, dicha temperatura es de aproximadamente 40ºC a
aproximadamente 80ºC, y dicho pH es de aproximadamente 3 a
aproximadamente 5;
en la etapa (d2), la reacción del compuesto de
fórmula V con el compuesto de fórmula XII:
- dicha mezcla con dicho compuesto de fórmula XI se alcaliniza con NaOH o KOH hasta un pH de aproximadamente 10 a aproximadamente 14 a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 40ºC para producir dicho compuesto de fórmula XII,
- dicho compuesto de fórmula V se disuelve en un disolvente alcohólico,
- dicho compuesto de fórmula XII se usa a una concentración de aproximadamente 1 equivalente molar con respecto al compuesto de fórmula V,
- dicha base catalítica se selecciona entre el grupo que consiste en: piridina y -N(R^{3})_{3} donde cada R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en etilo, isopropilo, propilo, butilo, fenilo, tolilo y bencilo, y
- dicha temperatura de dicha solución resultante con el compuesto de fórmula XII es de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 80ºC;
en la etapa (e), en la reacción para producir el
compuesto de fórmula VI a partir del compuesto de fórmula III, dicho
R-2-(-)-fenilglicinol se encuentra a
una concentración de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5
equivalentes molares, y dicho disolvente para dicho
R-2-(-)-fenilglicinol se selecciona
entre el grupo que consiste en: benceno, tolueno, diclorometano,
cloruro de metileno, clorobenceno, metanol, etanol, propanol,
isopropanol, n-propanol, butanol, acetonitrilo, THF
y t-butilmetiléter;
en la etapa (e) en la reacción para producir el
compuesto de fórmula VII a partir del compuesto de fórmula VI, dicho
reactivo de sililación se selecciona entre el grupo que consiste en:
hexametildisilazano, cloruro de TMS, y TMSOTF, donde el cloruro de
TMS o TMSOTF se usa en combinación con trietilamina, y dicho ácido
se selecciona entre el grupo que consiste en: sulfato de amonio,
nitrato de amonio y cloruro de amonio, dicho ácido a una
concentración de al menos aproximadamente 0,4 equivalentes molares
con respecto al compuesto de fórmula VI;
en la etapa (e), en la reacción para producir el
compuesto de fórmula VIII a partir del compuesto de fórmula VII,
dicho reactivo organometálico se usa a una concentración de
aproximadamente 1 a aproximadamente5 equivalentes molares con
respecto al compuesto de fórmula VII, dicho disolvente se selecciona
entre el grupo que consiste en: THF, TBME y sus mezclas, y dicha
temperatura es de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 50ºC;
en la etapa (e), en la reacción para producir el
compuesto de fórmula IX a partir del compuesto de fórmula VIII,
dicho ácido acuoso se encuentra a una temperatura de aproximadamente
0ºC a aproximadamente 15ºC, dicho ácido se selecciona entre el grupo
que consiste en: H_{2}SO_{4}, HCl, H_{3}PO_{4}, y sus
mezclas, dicho ácido se encuentra a una concentración de
aproximadamente 2,5 a aproximadamente 3 equivalentes molares con
respecto al compuesto de fórmula VIII, dicho cosolvente se
selecciona entre el grupo que consiste en: metanol, etanol,
propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol,
pentanol, hexanol, heptanol, octanol y sus mezclas, dicha base se
selecciona entre el grupo que consiste en: KOH, NaOH, NH_{4}OH,
LiOH y CsOH y dicho pH se regula de aproximadamente 10 a
aproximadamente 11,
en la etapa (e), en la reacción para producir el
compuesto de fórmula X a partir del compuesto de fórmula IX, la
solución resultante se enfría de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 15ºC, y dicho R^{4} es un alquilo
(C_{1}-C_{3}); y
en la etapa (e), en la reacción para producir el
compuesto de fórmula XI a partir del compuesto de fórmula X, dicho
compuesto de fórmula XI se disuelve en un disolvente seleccionado
entre el grupo que consiste en: tolueno, xileno, clorobenceno,
diclorobenceno, éter dietílico, éter dipropílico y éter dibutílico,
1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano,
diglime, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y sus
mezclas, dicho ácido en dicha solución ácida se selecciona entre el
grupo que consiste en: ácido paratoluensulfónico y ácidos
alquilsulfónicos, y dicha temperatura es de aproximadamente -20ºC a
aproximadamente 20ºC.
\newpage
54. El proceso de la reivindicación 53, en el
que:
en la etapa (a), la preparación del compuesto de
fórmula IV, dicho compuesto de fórmula II se disuelve en
acetonitrilo y cloruro de tionilo, dicha temperatura es de
aproximadamente 65ºC a aproximadamente 75ºC, dicha dimetilamina se
disuelve en acetonitrilo, dicha dimetilamina se encuentra a una
concentración de aproximadamente 2,5 equivalentes molares con
respecto al compuesto de fórmula II, dicha temperatura de dicha
mezcla de reacción es de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 10ºC,
dicha mezcla de reacción se acidifica a un pH de aproximadamente 2 a
aproximadamente 3, dicho ácido acuoso es H_{2}SO_{4}, y dicho
sustituyente A es Br;
en la etapa (b), la hidrogenación del compuesto
de fórmula IV, dicha base es K_{2}CO_{3} utilizada a una
concentración de aproximadamente 1,05 a aproximadamente 1,1
equivalentes molares, dicho catalizador es Pd/C, dicho disolvente es
etanol, y dicha presión de hidrógeno es de aproximadamente 689470 a
aproximadamente 827364 Pa (de aproximadamente 100 a aproximadamente
120 psi);
en la etapa (c), la reacción del compuesto de
fórmula Q con el compuesto de fórmula IV(i), el compuesto de
fórmula Q se usa a una concentración de aproximadamente 1,3 a
aproximadamente 1,5 equivalentes molares, dicha temperatura es de
aproximadamente 25ºC a aproximadamente 35ºC, R es etilo, y dicha
base opcional es K_{2}CO_{3};
en la etapa (d1), la reacción del compuesto de
fórmula V con el compuesto de fórmula XI, el compuesto de fórmula XI
se usa en una cantidad de aproximadamente 1,1 equivalentes molares,
dicha base es trietilamina utilizada en una cantidad de
aproximadamente 1,3 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares con
respecto al compuesto de fórmula V, dicho disolvente es
acetonitrilo, dicha temperatura es de aproximadamente 60ºC a
aproximadamente 70ºC, y dicho pH es de aproximadamente 4;
en la etapa (d2), la reacción del compuesto de
fórmula V con el compuesto de fórmula XII, dicho disolvente usado
con dicho compuesto de fórmula XI es
t-butilmetiléter, dicha mezcla con dicho compuesto
de fórmula XI se alcaliniza con NaOH a un pH de aproximadamente 12,5
a aproximadamente 13,5 a una temperatura de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 30ºC para producir dicho compuesto de fórmula XII,
dicho compuesto de fórmula V se disuelve en el disolvente
n-propanol, dicho compuesto de fórmula XII se usa a
una concentración de aproximadamente 1,1 equivalentes molares con
respecto al compuesto de fórmula V, dicha base catalítica es
diisopropiletilamina, dicha temperatura de dicha solución resultante
con el compuesto de fórmula XII es de aproximadamente 60ºC a
aproximadamente 70ºC;
en la etapa (e), en la reacción para producir el
compuesto de fórmula VI a partir del compuesto de fórmula III, dicho
R-2-(-)-fenilglicinol se encuentra a
una concentración de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 1,1
equivalentes molares, y dicho disolvente para dicho
R-2-(-)-fenilglicinol es THF;
en la etapa (e) en la reacción para producir el
compuesto de fórmula VII a partir del compuesto de fórmula VI, dicho
reactivo de sililación es hexametildisilazano, y dicho ácido es
sulfato de amonio a una concentración de al menos aproximadamente
0,5 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula
VI;
en la etapa (e), en la reacción para producir el
compuesto de fórmula VIII a partir del compuesto de fórmula VII,
dicho reactivo organometálico es bromuro de etilmagnesio usado a una
concentración de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 equivalentes
molares con respecto al compuesto de fórmula VII, dicho disolvente
es TBME, y dicha temperatura es de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 35ºC;
en la etapa (e), en la reacción para producir el
compuesto de fórmula IX a partir del compuesto de fórmula VIII,
dicho ácido acuoso se encuentra a una temperatura de aproximadamente
0ºC a aproximadamente 10ºC, dicho ácido es H_{2}SO_{4}, dicho
ácido se encuentra a una concentración de aproximadamente 2,5
equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula VIII,
dicho cosolvente es sec-butanol, dicha base es
NH_{4}OH, y dicho pH se regula a aproximadamente 11,
en la etapa (e), en la reacción para producir el
compuesto de fórmula X a partir del compuesto de fórmula IX, dicho
compuesto de fórmula IX se disuelve en etanol y la solución
resultante se enfría de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 10ºC,
dicho R^{4} es metilo, y dicho agente es NaIO_{4}; y
en la etapa (e), en la reacción para producir el
compuesto de fórmula XI a partir del compuesto de fórmula X, dicho
compuesto de fórmula XI se disuelve en THF, dicho ácido en dicha
solución de ácido es ácido paratoluensulfónico, y dicha temperatura
es de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 10ºC.
\newpage
55. Un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
56. Un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
57. Un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
58. Un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
59. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
60. El proceso de acuerdo con la reivindicación
1, que comprende preparar un compuesto de fórmula I
a partir de compuestos de fórmulas
II e
III:
en las que A se selecciona entre el
grupo que consiste en Br, Cl e I, comprendiendo el
proceso:
(a) convertir el compuesto de fórmula II en un
compuesto de fórmula IV:
(b) hidrogenar el compuesto de fórmula IV con un
catalizador de hidrogenación adecuado a presión de hidrógeno, para
formar el compuesto intermedio de fórmula IV(i):
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
IV(i) con un compuesto de fórmula Q:
en la que R representa alquilo
(C_{1}-C_{10}), para producir un compuesto de
fórmula
V:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(d) convertir el compuesto de fórmula III en un
compuesto de fórmula VI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(e) añadir un grupo protector al compuesto de
fórmula VI para producir un compuesto de fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que G representa un grupo
protector;
\vskip1.000000\baselineskip
f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII
con un reactivo organometálico adecuado, seguido de procesamiento,
para producir un compuesto de fórmula VIII:
\newpage
g) retirar el grupo protector (G) del compuesto
de fórmula VIII para producir un compuesto de fórmula IX:
\vskip1.000000\baselineskip
h) convertir el compuesto de fórmula IX en un
compuesto imino intermedio de fórmula X:
\vskip1.000000\baselineskip
i) convertir el compuesto imino intermedio de
fórmula X en el compuesto de fórmula XI:
en la que el compuesto XI es una
sal;
y
\vskip1.000000\baselineskip
j) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XI
con el compuesto de fórmula V para producir el compuesto de fórmula
I.
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