ES2338350T3 - Utilizacion de hsp20 para estimular la cicatrizacion de heridas y/o para reducir la formacion de cicatrices. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un polipéptido que comprende una secuencia según la fórmula general I: WLRRApSAPLP-X3; en la que el polipéptido comprende uno o más dominios de transducción; en la que X3 es 0, 1, 2, o 3 aminoácidos de una secuencia del género Z1-Z2-Z3, en la que Z1 es seleccionado de entre el grupo constituido por G y D; Z2 es seleccionado de entre el grupo constituido por L y K; y Z3 es seleccionado de entre el grupo constituido por S, T, y K; para la preparación de un medicamento para reducir la formación de cicatrices, en la que dicho polipéptido debe administrarse a un individuo que lo requiere en una cantidad efectiva para reducir la formación de cicatrices.
Description
Utilización de HSP20 para estimular la
cicatrización de heridas y/o para reducir la formación de
cicatrices.
Esta solicitud reivindica prioridad para las
solicitudes de patentes provisionales US nº de serie 60/448.954
presentada el 21 de febrero de 2003; nº de serie 60/512.211
presentada el 17 de octubre de 2003 y nº de serie 60/530.306
presentada el 16 de diciembre de 2003.
La presente invención se refiere generalmente al
estímulo de la cicatrización de heridas y a la inhibición de la
formación de cicatrices.
Este trabajo fue apoyado por VA Merit Review
Award y NIH RO1 HL 58027-01.
El objetivo principal en el tratamiento de las
heridas es conseguir el cierre de la herida. Muchas heridas
cicatrizan de manera rutinaria mediante un proceso que comprende
seis componentes principales: i) inflamación, ii) proliferación de
fibroblastos, iii) proliferación de vasos sanguíneos, iv) síntesis
de tejido conectivo, v) epiteliación y vi) contracción de la
herida. La cicatrización de la herida se altera cuando estos
componentes, individualmente o en conjunto, no funcionan de manera
apropiada. De este modo, los productos terapéuticos que
proporcionan una utilidad a algunos de estos componentes
proporcionan una utilidad al proceso de cicatrización de la
herida.
Durante la cicatrización de la herida, las
células, incluyendo los fibroblastos, migran al interior del área
de la herida. Estas células forman fibras de esfuerzo y adherencias
focales que sirven para ayudar a cerrar la herida durante la etapa
de contracción de la herida. Aunque la contracción de la herida es
un componente esencial de la cicatrización de la herida, el
desarrollo de contracturas de la cicatriz en los tejidos y órganos
altera la integridad normal del órgano y produce deformaciones
funcionales. La limitación de la contracción de la herida durante
el proceso de cicatrización de la herida deja al tejido circundante
más tiempo para regenerar y cicatrizar con reducción de la
cicatrización. Por lo tanto, los compuestos que limitan la
contracción de la herida pueden utilizarse para reducir la
formación de la cicatriz que acompaña a la cicatrización de la
herida.
Recientemente se ha determinado que la
relajación dependiente de nucleótidos cíclicos de músculo liso
vascular está asociada a un aumento de fosforilación de la proteína
20 relacionada con el choque térmico menor ("HSP20"). HSP20
está muy y constitutivamente expresada en tejidos musculares y puede
ser fosforilada in vitro por GMPc dependiente de la proteína
cinasa. Se ha demostrado que HSP20 se asocia con actina y
\alpha-actinina, una proteína de adherencia
focal. La activación de la serie de reacciones de señalización
dependientes del nucleótido cíclico conduce también a una
disminución en la asociación de HSP20 con
\alpha-actinina, lo que sugiere que HSP20 puede
conducir a la relajación del músculo liso vascular mediante una
asociación dinámica con las proteínas citoesqueléticas.
Sin embargo, la función de HSP20 y de los
péptidos derivados de la misma en la modulación de las respuestas
de cicatrización de la herida y de formación de cicatrices no es
conocida.
La presente invención se refiere a la
utilización de un polipéptido que comprende una secuencia según la
fórmula general I:
WLRRApSAPLP-X3;
en la que el polipéptido comprende
uno o más dominios de
transducción;
en la que X3 es 0, 1, 2, o 3 aminoácidos de una
secuencia del género Z1-Z2-Z3, en la
que Z1 se selecciona de entre el grupo constituido por G y D;
Z2 se selecciona de entre el grupo constituido
por L y K; y
Z3 se selecciona de entre el grupo constituido
por S, T, y K;
para la preparación de un medicamento para
reducir la formación de cicatrices, en la que dicho polipéptido va
a administrarse a un individuo que lo requiera en una cantidad
efectiva para reducir la formación de cicatrices.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la presente invención se refiere a la
utilización de un polipéptido que comprende una secuencia según la
fórmula general I:
WLRRApSAPLP-X3;
en la que el polipéptido comprende
uno o más dominios de
transducción;
en la que X3 es 0, 1, 2, o 3 aminoácidos de una
secuencia del género Z1-Z2-Z3, en la
que Z1 se selecciona de entre el grupo constituido por G y D;
Z2 se selecciona de entre el grupo constituido
por L y K; y
Z3 se selecciona de entre el grupo constituido
por S, T, y K;
para la preparación de un medicamento para
estimular la cicatrización de heridas, en la que dicho polipéptido
va a administrarse a un individuo que lo requiera en una cantidad
efectiva para estimular la cicatrización de heridas.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formas de realización preferidas de las
utilizaciones de la presente invención se exponen en las
reivindicaciones 2 a 7 y 9 a 14.
Figura 1: El péptido fosfoHSP20 destruye el
citoesqueleto de actina. Se cultivaron células 3T3 y se trataron
según se indica en el gráfico (4). El monómero
G-actina se cuantificó bioquímicamente utilizando un
análisis de inhibición de DNasa 1. Se estimó la concentración de
G-actina en el extracto celular que produjo 60% de
inhibición de DNasa 1 a partir de una curva patrón de actina que se
determinó utilizando cantidades conocidas de actina. * P<0,05 en
comparación con las células no tratadas.
Figura 2: El péptido
FITC-fosfoHSP20 destruye las adherencias focales.
Resultados del análisis de adherencia focal que utiliza microscopia
por reflexión de interferencias en células 3T3 tratadas tal como se
describe en (4). Cada estado se ensayó por triplicado, y se hizo el
recuento de un promedio de 250 células por cubreobjetos. Una célula
se puntuaba positiva si contenía por lo menos cinco adherencias
focales. Se utilizó Hep I (péptido de trombospondina 1) como
referencia positiva. * P<0,05 en comparación con las células no
tratadas.
En esta solicitud, a menos que se indique de
otro modo, las técnicas utilizadas pueden encontrarse en cualquiera
de las referencias varias bien conocidas tales como: Molecular
Cloning: A Laboratory Manual (Sambrook, et al., 1989,
Cold Spring Harbor Laboratory Press), Gene Expression
Technology (Methods in Enzymology, vol. 185, editado por
D. Goeddel, 1991. Academic Press, San Diego, CA), "Guide to
Protein Purification" en Methods in Enzymology (M. P.
Deutscher, ed., (1990) Academic Press, Inc.); PCR Protocols: A
Guide to Methods and Applications (Innis, et al. 1990.
Academic Press, San Diego, CA), Culture of Animal Cells: A
Manual of Basic Technique, 2ª ed. (R. I. Freshney, 1987. Liss,
Inc. Nueva York, NY), Gene Transfer and Expression
Protocols, págs. 109-128, ed. E. J. Murray, The
Humana Press Inc., Clifton, N.J.) y el catálogo Ambion 1998
(Ambion, Austin, TX).
En la presente memoria se utiliza
predominantemente para los aminoácidos la denominación de una sola
letra. Como es bien conocido por los expertos en la materia, dichas
denominaciones de una sola letra son las siguientes:
A es alanina; C es cisteína; D es ácido
aspártico; E es ácido glutámico; F es fenilalanina; G es glicina; H
es histidina; I es isoleucina; K es lisina; L es leucina; M es
metionina; N es asparagina; P es prolina; Q es glutamina; R es
arginina; S es serina; T es treonina; V es valina; W es triptófano e
Y es tirosina.
Tal como se utiliza en la presente memoria las
formas singulares "un", "una", "el" y "la"
incluyen las referencias plurales a menos que el contexto indique
claramente otra cosa. Por ejemplo, la referencia a un
"polipéptido" significa uno o más polipéptidos.
Los restos 15 a 21 del HSP20 forman el núcleo
estructural de los polipéptidos según la fórmula general I. La
secuencia completa de HSP20 se proporciona como SEC. ID nº: 49, y se
muestra a continuación:
Met Glu Ile Pro Val Pro Val Gln Pro Ser Trp Leu
Arg Arg Ala Ser Ala Pro Leu Pro Gly Leu Ser Ala Pro Gly Arg
Leu Phe Asp Gln Arg Phe Gly Glu Gly Leu Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala
Leu Cys Pro Thr Thr Leu Ala Pro Tyr Tyr Leu Arg Ala Pro Ser Val Ala
Leu Pro Val Ala Gln Val Pro Thr Asp Pro Gly His Phe Ser Val Leu Leu
Asp Val Lys His Phe Ser Pro Gln Glu Ile Ala Val Lys Val Val Gly Gln
His Val Glu Val His Ala Arg His Gin Glu Arg Pro Asp Glu His Gly Phe
Val Ala Arg Glu Phe His Arg Arg Tyr Arg Leu Pro Pro Gly Val Asp Pro
Ala Ala Val Thr Ser Ala Leu Ser Pro Glu Gly Val Leu Ser lie Gln Ala
Ala Pro Ala Ser Ala Gin Ala Pro Pro Pro Ala Ala Ala Lys.
Los restos subrayados representan los
aminoácidos 15 a 21.
X3 es 0, 1, 2 ó 3 aminoácidos de una secuencia
del género Z1-Z2-Z3, en la que Z1 se
selecciona de entre el grupo constituido por G y D;
Z2 se selecciona de entre el grupo constituido
por L y K; y
Z3 se selecciona de entre el grupo constituido
por S, T y K.
Por ejemplo, si X3 está formado por 2
aminoácidos de una secuencia del género
Z1-Z2-Z3, entonces las posibilidades
para X2 son GL, GK, DL y DK. Otras secuencias de X3 en esta forma
de realización resultarán evidentes para un experto en la materia
basándose en las instrucciones proporcionadas en la presente
memoria.
En una forma de realización preferida, el
polipéptido según la fórmula general comprende o consta de una
secuencia de aminoácidos según la SEC. ID nº: 4 (WLRRApSAPLPGL), en
la que "pS" representa un resto de serina fosforilado.
En otra forma de realización, los polipéptidos
según la fórmula general I pueden comprender además una o más
moléculas que comprenden un anillo aromático. En dicha forma de
realización, dichas una o más moléculas que comprenden un anillo
aromático son aminoácidos, tales como cualquier combinación de 1 a 5
restos de fenilalanina (F), tirosina (Y) o triptófano (W). Por lo
tanto, por ejemplo, los polipéptidos según la fórmula general I
pueden comprender además cualquier combinación de F, Y y W, tal como
F, FF, Y, YY, W, WW, FY, FW, YF, YW, WY, WF o una combinación de 3,
4 ó 5 aminoácidos de F, Y y W. En otra forma de realización, la
molécula que comprende un anillo aromático es una o más moléculas
que comprenden uno o más anillos aromáticos que pueden
opcionalmente estar sustituidos con halógeno, alquilo inferior,
alquiltío inferior, trifluorometilo, aciloxi inferior, arilo y
heteroarilo. Por ejemplo, una o más moléculas que comprenden uno o
más anillos aromáticos pueden comprender
9-fluorenilmetilo (Fm). Ejemplos de dichas moléculas
comprenden, pero no se limitan a
9-fluorenilmetilcarbonilo, carbamatos de
9-fluorenilmetilo, carbonatos de
9-fluorenil-metilo, ésteres de
9-fluorenilmetilo, fosfatos de
9-fluorenilmetilo y tioéteres de
S-9-fluorenilmetilo. En las formas
de realización en las que la molécula que comprende un anillo
aromático no es un aminoácido, puede estar unida al polipéptido por
métodos conocidos en la materia, incluyendo pero sin limitarse a la
química normalizada de protección con Fmoc empleada en la síntesis
de péptidos.
Por lo tanto, según estas varias formas de
realización, una muestra representativa de secuencias según la
fórmula general I comprenden, pero no se limitan a, las secuencias
que comprenden o constan de las siguientes secuencias:
(WLRRASAPLP); (SEC ID nº: 1) (WLRRASAPLPG) (SEC
ID nº: 2); (WLRRASAPLPD) (SEC ID nº: 3); (WLRRASAPLPGL) (SEC ID nº:
4); (WLRRASAPLPGK) (SEC ID nº: 5); (WLRRASAPLPDL) (SEC ID nº: 6);
(WLRRASAPLPDK) (SEC ID nº: 7); (WLRRASAPLPGLS) (SEC ID nº: 8);
(WLRRASAPLPGLT) (SEC ID nº: 9); (WLRRASAPLPGKS) (SEC ID nº: 10);
(WLRRASAPLPGKT) (SEC ID nº: 11); (WLRRASAPLPDLS) (SEC ID nº: 12);
(WLRRASAPLPDLT) (SEC ID nº: 13); (WLRRASAPLPDKS) (SEC ID nº: 14);
(WLRRASAPLPDKT) (SEC ID nº: 15); ((F/Y/W) WLRR.ASAPLPG) (SEC ID nº:
16); ((F/Y/W) WLRRASAPLPD) (SEC ID nº: 17); ((F/Y/W) WLRRASAPLPGL)
(SEC ID nº: 18); ((F/Y/W) WLRRASAPLPGK) SEC ID nº: 19); ((F/Y/W)
WLRRASAPLPDL) (SEC ID nº: 20); ((F/Y/W) WLRRASAPLPDK) (SEC ID nº:
21); ((F/Y/W) WLRRASAPLPGLS) (SEC ID nº: 22); ((F/Y/W)
WLRRASAPLPGLT) (SEC ID nº: 23); ((F/Y/W) WLRRASAPLPGKS) (SEC ID nº:
24); ((F/Y/W) WLRRASAPLPGKT) (SEC ID nº: 25); ((F/Y/W)
WLRRASAPLPDLS) (SEC ID nº: 26); ((F/Y/W) WLRRASA
PLPDLT) (SEC ID nº: 27); ((F/Y/W) WLRRASAPLPDKS) (SEC ID nº: 28); y ((F/Y/W) WLRRASAPLPDKT) (SEC ID nº: 29);en las que S en la secuencia WLRRASAPLP hace referencia a fosforina y (F/Y/W) significa que el resto se selecciona de entre F, Y y W. Otros polipéptidos específicos comprendidos dentro del alcance de la fórmula general I resultarán fácilmente evidentes para un experto en la materia basándose en lo dado a conocer en la presente memoria.
PLPDLT) (SEC ID nº: 27); ((F/Y/W) WLRRASAPLPDKS) (SEC ID nº: 28); y ((F/Y/W) WLRRASAPLPDKT) (SEC ID nº: 29);en las que S en la secuencia WLRRASAPLP hace referencia a fosforina y (F/Y/W) significa que el resto se selecciona de entre F, Y y W. Otros polipéptidos específicos comprendidos dentro del alcance de la fórmula general I resultarán fácilmente evidentes para un experto en la materia basándose en lo dado a conocer en la presente memoria.
Los polipéptidos de fórmula general I pueden
estar presentes en múltiples copias para proporcionar aumento de
eficacia en las utilizaciones de la invención. Por ejemplo, pueden
estar presentes polipéptidos en 1, 2, 3, 4 ó 5 copias.
Los polipéptidos según la fórmula general I
comprenden uno o más dominios de transducción. Tal como se utiliza
en la presente memoria, la expresión "dominio de transducción"
significa una secuencia de aminoácidos que puede transportar el
polipéptido a través de las membranas celulares. Estos dominios
pueden estar ligados a otros polipéptidos para dirigir el
movimiento del polipéptido ligado a través de las membranas
celulares. En algunos casos las moléculas transductoras no
necesitan estar unidas por enlaces covalentes al polipéptido
activo. En una forma de realización preferida, el dominio de
transducción está ligado al resto del polipéptido mediante enlace
peptídico. Ejemplos de dichos dominios de transducción comprenden,
pero no se limitan a (R)_{4-9} (SEC ID nº:
30); GRKKRRQRRRPPQ SEC ID nº: 31); YARAAARQARA (SEC ID nº: 32);
DAATATRGRSAASRPTERPRAPARSASRPRRPVE SEC ID nº: 33); GW
TLNSAGYLLGLINLKALAALAKKIL (SEC ID nº: 34); PLSSIFSRIGDP (SEC ID nº: 35); AAVALLPAVLLALLAP (SEC ID nº: 36); AAVLLPVLLAAP (SEC ID nº: 37); VTVLALGALAGVGVG (SEQ ID nº: 38); GALFLGWL
GAAGSTMGAWSQP (SEC ID nº: 39); GWTLNSAGYLLGLINLKALAALAKKIL (SEC ID nº: 40); KLALKLAL
KALKAALKLA (SEC ID nº: 41); KETWWETWWTEWSQPKKKRKV (SEC ID nº: 42); KAFAKLAARLYRKAGC SEC ID nº: 43); KAFAKLAARLYRAAGC (SEC ID nº: 44); AAFAKLAARLYRKAGC (SEC ID nº: 45); KAFAA
LAARLYRKAGC (SEC ID nº: 46); KAFAKLAAQLYRKAGC (SEC ID nº: 47), GGGGYGRKKRRQRRR (SEQ D nº: 48), y YGRKKRRQRRR (SEC ID nº: 50).
TLNSAGYLLGLINLKALAALAKKIL (SEC ID nº: 34); PLSSIFSRIGDP (SEC ID nº: 35); AAVALLPAVLLALLAP (SEC ID nº: 36); AAVLLPVLLAAP (SEC ID nº: 37); VTVLALGALAGVGVG (SEQ ID nº: 38); GALFLGWL
GAAGSTMGAWSQP (SEC ID nº: 39); GWTLNSAGYLLGLINLKALAALAKKIL (SEC ID nº: 40); KLALKLAL
KALKAALKLA (SEC ID nº: 41); KETWWETWWTEWSQPKKKRKV (SEC ID nº: 42); KAFAKLAARLYRKAGC SEC ID nº: 43); KAFAKLAARLYRAAGC (SEC ID nº: 44); AAFAKLAARLYRKAGC (SEC ID nº: 45); KAFAA
LAARLYRKAGC (SEC ID nº: 46); KAFAKLAAQLYRKAGC (SEC ID nº: 47), GGGGYGRKKRRQRRR (SEQ D nº: 48), y YGRKKRRQRRR (SEC ID nº: 50).
En una forma de realización todavía más
preferida, el polipéptido según la fórmula general I dada a conocer
en la presente memoria comprende o consta de un polipéptido según
YGRKKRRQRRRWLRRApSAPLPGL (SEC. ID nº: 51) o
YARAAARQARAWLRRApSAPLPGL (SEC. ID nº: 53), en la que "pS"
representa un resto de serina fosforilado.
Los polipéptidos utilizados según la invención
pueden modificarse además para proporcionar un aumento de la vida
media, por ejemplo, uniéndose a polietilenglicol. Los polipéptidos
utilizados según la invención pueden comprender
L-aminoácidos, D-aminoácidos (que
son resistentes a las proteasas específicas para los
L-aminoácidos in vivo), una combinación de
D- y L- aminoácidos y varios aminoácidos "diseñadores" (p. ej.,
\beta-metil aminoácidos,
C\alpha-metil aminoácidos y
N\alpha-metil aminoácidos, etc.) para transportar
propiedades especiales. Los aminoácidos sintéticos incluyen la
ornitina por lisina y norleucina por leucina o isoleucina.
Además, los polipéptidos pueden tener enlaces
peptídicos simulados, tales como los enlaces éster, para preparar
polipéptidos con nuevas propiedades. Por ejemplo, puede generarse un
péptido que incorpore un enlace peptídico reducido, es decir
R_{1}-CH_{2}-NH-R_{2},
en el que R_{1} y R_{2} son restos o secuencias de aminoácidos.
Puede introducirse un enlace peptídico reducido tal como una
subunidad de dipéptido. Dichos polipéptidos son resistentes a la
actividad de la proteasa y poseen una vida media prolongada in
vivo.
El término "polipéptido" se utiliza en su
sentido más amplio para referirse a una secuencia de aminoácidos de
la subunidad, análogos de aminoácidos o simulaciones de péptidos.
Estas subunidades están unidas por enlaces peptídicos, aunque el
polipéptido puede comprender más grupos que no es necesario que
estén unidos al polipéptido por un enlace peptídico. Por ejemplo,
como se expuso anteriormente, el polipéptido puede comprender además
una molécula no de aminoácido que contiene un anillo aromático.
Los polipéptidos descritos en la presente
memoria pueden sintetizarse químicamente o expresarse de manera
recombinante. La expresión recombinante puede llevarse a cabo
utilizando los métodos habituales en la técnica, que implican
generalmente la clonación de secuencias de ácido nucleico capaces de
dirigir la expresión de los polipéptidos en un vector de expresión,
que puede utilizarse para transfectar o transducir una célula
huésped a fin de proporcionar la mecánica celular para llevar a cabo
la expresión de los polipéptidos. Dichos vectores de expresión
pueden comprender vectores de expresión bacterianos o víricos, y
dichas células huésped pueden ser procarióticas o eucarióticas.
Preferentemente, los polipéptidos utilizados
según la presente invención se sintetizan químicamente. Los
polipéptidos sintéticos, preparados utilizando las técnicas bien
conocidas en fase sólida, fase líquida o las técnicas de
condensación de péptidos o cualquier combinación de las mismas,
pueden incluir aminoácidos naturales y no naturales. Los
aminoácidos utilizados para la síntesis de péptidos pueden ser la
resina de aminoácidos Boc
(N\alpha-t-butiloxicarbonil
N\alpha-amino protegido) habitual, con los
protocolos normalizados de desprotección, neutralización,
acoplamiento y lavado del procedimiento en fase sólida normalizado o
los aminoácidos 9-fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc)
N\alpha-amino protegidos con base lábil. Tanto los
aminoácidos protegidos con Fmoc como con Boc
N\alpha-amino pueden adquirirse en Sigma,
Cambridge Research Biochemical, o en otras compañías químicas
conocidas por los expertos en la materia. Además, los polipéptidos
pueden sintetizarse con otros grupos
N\alpha-protectores que son conocidos por los
expertos en la materia.
La síntesis de péptidos en fase sólida puede
realizarse por técnicas conocidas por los expertos en la materia y
proporcionadas utilizando, por ejemplo, sintetizadores
automáticos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, un
"individuo que lo necesita" es un individuo que ha padecido o
padecerá (por ejemplo, mediante un procedimiento quirúrgico) una
herida que puede producir, o ha producido, formación de cicatriz.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "herida"
se refiere en sentido amplio a lesiones en la piel y en los tejidos
subcutáneos, pero no incluye heridas en los vasos sanguíneos o en
el tejido cardíaco.
Dichas heridas incluyen, pero no se limitan a
desgarros; quemaduras; heridas punzantes; llagas por presión;
llagas de decúbito; llagas ulcerosas; traumatismo, picaduras;
fístulas; úlceras; lesiones producidas por infecciones; heridas
periodontales; heridas endodóncicas; síndrome del ardor de boca;
heridas de laparotomía; heridas quirúrgicas; heridas por incisión;
contracturas tras quemaduras; fibrosis tisular, incluyendo pero sin
limitarse a fibrosis pulmonar y biopática, fibrosis hepática,
fibrosis renal, retroperitoneal y fibrosis cística, pero excluyendo
la fibrosis de vasos sanguíneos o la fibrosis del tejido cardíaco; y
las heridas resultantes de procedimientos de cirugía estética. Tal
como se utiliza en la presente memoria, la frase "reducción de la
formación de cicatriz" significa cualquier reducción en la
formación de cicatrices que proporcione una utilidad terapéutica o
estética al paciente. Dicha utilidad terapéutica o estética puede
conseguirse, por ejemplo, disminuyendo el tamaño y/o la profundidad
de una cicatriz en comparación con la formación de la cicatriz en
ausencia de tratamiento con los medios de la invención, o
reduciendo el tamaño de una cicatriz existente.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
dichas cicatrices comprenden cicatrices de todos los tipos
incluyendo pero sin limitarse a queloides; cicatrices
hipertróficas; y la formación de adherencias entre las superficies
del órgano, incluyendo pero sin limitarse a las que se producen como
resultado de la intervención quirúrgica.
La presente invención, al proporcionar medios
para reducir la formación de cicatrices, puede ser clínicamente
útil para el tratamiento de todos los tipos de heridas al reducir la
formación de cicatrices, para reducir tanto la formación de la
cicatriz inicial como para el tratamiento terapéutico de las
cicatrices existentes (es decir: suprimiendo la cicatriz después de
su formación, tratándola con los compuestos descritos en la
presente memoria y dejando que la cicatriz cicatrice más
lentamente). Dichas heridas son las descritas anteriormente. Tal
como se utiliza en la presente memoria, la frase "que estimula la
cicatrización de la herida" significa cualquier aumento en la
cicatrización de la herida que proporcione una utilidad terapéutica
o estética al paciente. Dicha utilidad terapéutica puede
conseguirse, por ejemplo, mediante uno o más de entre el aumento de
la velocidad de cicatrización de la herida y/o el aumento del grado
de cicatrización de la herida en comparación con un individuo no
tratado. Dichas heridas son las descritas anteriormente.
En una forma de realización preferida, el
individuo es un mamífero, en una forma de realización más preferida,
el individuo es un ser humano.
Aunque sin estar limitados por un mecanismo
específico de acción, los presentes inventores creen que el efecto
beneficioso de las utilizaciones de la invención al favorecer la
cicatriz de la herida y/o reducir la formación de cicatrices son
debidos a la reducción de la contracción de la herida dentro del
área de la herida, que limita la formación de cicatrices que
acompañan a la cicatrización de la herida y aumenta la circulación
de la sangre en el área de la herida.
Tal como se utiliza en la presente memoria, una
"cantidad eficaz" de uno o más polipéptidos es una cantidad
que es suficiente para proporcionar la utilidad deseada del
tratamiento. Una cantidad eficaz de los polipéptidos que pueden
emplearse está comprendida generalmente entre aproximadamente 0,01
\mug/kg de peso corporal y aproximadamente 10
mg/kg de peso corporal, estando preferentemente comprendida entre
aproximadamente 0,05 \mug/kg y aproximadamente 5 mg/kg de peso
corporal. Sin embargo las concentraciones de la dosis se basan en
una variedad de factores, incluyendo el tipo de lesión, la edad, el
peso, el sexo, la enfermedad del individuo, la gravedad de la
enfermedad, la vía de administración y el compuesto específico
empleado. Por esta razón, el régimen de dosificación puede variar
ampliamente, pero puede ser determinado de manera rutinaria por un
medico utilizando los procedimientos
habituales.
habituales.
Los polipéptidos pueden someterse a alteraciones
farmacéuticas convencionales tales como estabilización y/o pueden
contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes,
estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones,
etc.
Para su administración, los agentes activos se
combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados por la vía
de administración indicada. Los compuestos pueden mezclarse con
lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos
alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de
magnesio, sales de sodio y calcio de los ácidos fosfórico y
sulfúrico, acacia, gelatina, alginato sódico, polivinilpirrolidona,
sulfato de dextrano, geles que contienen heparina y/o alcohol
polivinílico y comprimidos o formas encapsuladas para
administración convencional. Alternativamente, los compuestos
utilizados según la presente invención pueden disolverse en
solución salina, agua, polietilenglicol, propilenglicol, soluciones
coloidales de carboximetilcelulosa, etanol, aceite de maíz, aceite
de cacahuete, aceite de semillas de algodón, aceite de sésamo, goma
de tragacanto y/o varios tampones. Otros adyuvantes y modos de
administración son bien conocidos en la técnica farmacéutica. El
portador o diluyente puede incluir un material retardante, tal como
el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo, solo o
con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
Los polipéptidos o las composiciones
farmacéuticas de los mismos pueden administrarse por cualquier vía
adecuada, incluyendo por vía oral, parenteral, por atomización con
inhalación, por vía rectal o tópica en formulaciones de dosis
unitarias que contienen portadores, adyuvantes y vehículos
convencionales farmacéuticamente aceptables. El término parenteral
tal como se utiliza en la presente memoria incluye, las vías
subcutánea, intravenosa, intraarterial, intramuscular,
intraesternal, intratendinosa, intramedular, intracraneal,
intratorácica, técnicas de infusión o vía intraperitoneal. Las
formas de realización preferidas para administración varían con
respecto a la enfermedad que se esté tratando. En una forma de
realización preferida, los polipéptidos o composiciones
farmacéuticas se colocan en un vendaje o sobre el mismo u otra
administración tópica. Dichos vendajes pueden ser cualquiera de los
utilizados en la materia, incluyendo pero sin limitarse a películas
(p. ej., películas de poliuretano), hidrocoloides (partículas
coloidales hidrófilas unidas a una película de poliuretano),
hidrogeles (polímeros reticulados que contienen aproximadamente por
lo menos el 60% de agua), espumas (hidrófilas o hidrófobas),
alginatos de calcio (compuestos o fibras no para mujeres de alginato
cálcico), celofán y polímeros biológicos tales como los descritos
en la publicación de la solicitud US nº 20030190364, publicada el 9
de octubre de 2003.
Los polipéptidos pueden prepararse en forma
sólida (incluyendo gránulos, polvos o supositorios) o en forma
líquida (p. ej., soluciones, suspensiones o emulsiones). Los
polipéptidos utilizados según la invención pueden aplicarse en
varias soluciones. Las soluciones adecuadas para su utilización
según la invención están esterilizadas, disuelven suficientes
cantidades de polipéptidos y no son perjudiciales para la aplicación
propuesta.
\newpage
Ejemplo
1
Los péptidos se sintetizaron utilizando la
química de f-moc normalizada y se purificaron
utilizando cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) por
Cell Essentials (Boston, MA). Los péptidos fluorescentes fueron
sintetizados con un isotiocianato de fluoresceína (FITC) marcado en
el N terminal, utilizando \beta-alanina como
enlazador.
A menos que se indique de otro modo, todos los
reactivos se adquirieron en Sigma, St. Louis, MO, los fibroblastos
de 3T3 de Swiss Albino (ATCC, Manassas, VA) se cultivaron en DMEM
enriquecido con BCS al 10%, L-glutamina 4 mM y 50
\mug/ml de penicilina-estreptomicina y se
mantuvieron a 37ºC en CO_{2} al 5%. Se sembraron las células y se
cultivaron durante la noche. Se sustituyó el medio de cultivo por
DMEM que contenía BCS al 0,5% 1 hora antes de la experimentación.
Se incubaron las células con los análogos de péptidos o reactivo
(LPA o forskolina) diluido en DMEM que contiene BCS al 0,5%, 30
minutos a 37ºC. Las células se fijaron a continuación en
paraformaldehído al 4%, se permeabilizaron en Triton
X-100 al 0,25% y se bloquearon con solución de BSA
al 1% durante 1 hora. Para determinar la distribución del
citoesqueleto de F-actina, se incubaron las células
tratadas con Alexa 568 faloidina (molécula Probes, Eugene, OR) en
BSA al 1%, 30 minutos. Para determinar la localización de la
proteína de adherencia focal, las células tratadas se incubaron con
anticuerpos monoclonales primarios para
\alpha-actinina (1:100, Upstate, Charlottesville,
VA), vinculina (1:100, Sigma) o paxilina (1:100, BD
Bioscience-Transduction Labs, San José, CA) en
solución de BSA al 1% durante 2 horas, se enjuagaron en PBS y se
incubaron 60 minutos con anticuerpo secundario IgG
Cy3-cabra (Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA).
Se montaron portaobjetos y se analizaron por microscopia confocal
(Leica TCS SP2, Bannockburn, IL). Se utilizó microscopia por
reflexión de interferencias para determinar el porcentaje de células
3T3 positivas a adherencias focales. Se cultivaron las células como
se describió anteriormente y no se trataron o se trataron con Hep I
100 nM (péptido de trombospondina), pHSP20 10 \muM y 25 \muM
(péptido fosfo HSP20) o sHSP20 10 \muM y 25 \muM (péptido HSP20
mezclado).
Los procesos celulares tales como la adherencia
celular, citocinesis, movilidad celular, migración y
contracción/relajación muscular requieren reorganización dinámica
del citoesqueleto de actina. La activación de la serie de reacciones
de señalización del nucleótido cíclico en varios tipos de células
conduce a alteraciones profundas en el citoesqueleto, que incluyen
la pérdida de fibras centrales de tensión y placas focales de
adherencia; retracción citoplásmica con formación de procesos
finos; y redondeo de los cuerpos celulares (1). En conjunto,
estos cambios conducen a un aspecto en forma de estrella que se ha
denominado "estelación".
La serie de reacciones de señalización del
nucleótido cíclico incluyen la adenilato ciclasa/AMPc/proteína
cinasa dependiente de AMPc (PKA) y la guanilato
ciclasa/GMPc/proteína cinasa dependiente de GMPc (PKG). Estas
series de reacciones convergen en la fosforilación de la proteína
relacionada con el choque térmico, HSP20 en serina 16 (2, 3). Para
determinar si HPS20 media en la estelación dependiente del
nucleótido cíclico, se sintetizaron análogos de fosfopéptido de
HSP20 (pHPS20) (4) que contenían: 1) la secuencia de aminoácidos
que rodean la zona de fosforilación de HSP20 (WLRRApSAPLPGL) (SEC.
ID nº: 4); 2) una fosfoserina (pS); y 3) un dominio de transducción
de proteína con 11 aminoácidos procedente de la proteína Tat del VIH
(YGRKKRRQRRR) (SEC. ID nº: 50). La secuencia del polipéptido de la
prueba resultante es YGRKKRRQRRRWLRRApSAPLPGL (SEC. ID nº: 51). Los
péptidos de referencia contenían la misma secuencia que los análogos
del fosfopéptido excepto con una alanina en lugar de la fosfoserina
(aHSP20) o una secuencia HSP20 mezclada que contenía fosfoserina
(scrHSP20, PRpSLWALGRPLSAK) (SEC. ID nº: 52).
Las células 3T3 Swiss albino se trataron o no se
trataron con LPA 10 \muM, forskolina 10 \muM,
FITC-pHSP20 25 \muM o FITC-aHSP20
25 \muM tal como se describe en (4). Se fijaron las células, se
tiñó la F-actina utilizando Alexa 568 faloidina y se
observaron por proyección de imágenes de microscopia de
fluorescencia confocal. La fluorescencia con
FITC-péptido fue recubierta por tinción con actina
para mostrar la localización conjunta. Las células que habían
estado expuestas a suero (10%) o a ácido lisofosfatídico (10
\muM, 30 min) presentaban fibras de esfuerzo robustas. Las células
que fueron tratadas con el activador forskolina de adenilato
ciclasa (10 \muM, 30 min) o con pHSP20 presentaban morfología
estrellada y fibras de esfuerzo alteradas. El péptido de referencia
aHSP20 no condujo a alteraciones en la morfología ni a fibras de
esfuerzo.
Para confirmar que la pérdida de fibras de
esfuerzo está asociada a la pérdida de (F-) actina filamentosa y a
aumentos proporcionados en la (G-) actina globular, se realizó un
ensayo de inhibición de DNasa 1 (5). Se cultivaron células 3T3 y se
trataron como se indicó en (4). El monómero G-actina
se cuantificó bioquímicamente utilizando un ensayo de inhibición de
DNasa 1. Se estimó la concentración de G-actina en
el extracto celular que producía 50% de inhibición de DNasa 1 en
una curva patrón de actina que se determinó utilizando cantidades
conocidas de actina. El tratamiento con forskolina (10 \muM, 30
min) y pHSP20 (25 \muM, 30 min) condujo a aumentos en
G-actina (Fig. 1). De este modo, la transducción de
pHSP20 condujo a cambios similares en la dinámica del filamento de
actina y en la morfología celular, tal como hizo la activación del
activador forskolina de la adenilatociclasa corriente arriba.
Para comprobar además la alteración de la red
del citoesqueleto de actina en la adición de pHSP20, se examinó la
presencia de adherencias focales por microscopia por reflexión de
interferencias (6, 7). Las adherencias focales son estructuras de
tipo placa de proteínas tanto estructurales como de señalización que
ligan el citoesqueleto a la matriz extracelular mediante receptores
de integrina y sindecano. Se forman adherencias focales en respuesta
a la adherencia celular e implican la señalización mediante Rho.
Éstas son estructuras dinámicas que experimentan desmontaje y
reestructuración, caracterizados por la pérdida de fibras de
esfuerzo y dispersión de vinculina,
\alpha-actinina y paxilina, y están asociadas al
aumento de movilidad celular. Las proteínas de la matriz celular
trombospondina y tenascina-C producen el desmontaje
de la adherencia focal y la introducción del estado intermedio
adherente celular de una manera que requiere la actividad basal de
PKG (7).
Las células 3T3 Swiss albino no se trataron o se
trataron durante 30 min con LPA 10 \muM, forskolina 10 \muM,
pHSP20 25 \muM, FITC-aHSP20 25 \muM y se
inmunotiñeron \alpha-actina, vinculina o paxilina.
Las imágenes confocales de la proyección para los péptidos con FITC
se recubrieron con tinción de actina para mostrar la localización
conjunta (f, i). Barra de escala de 50 \mum.
Las células tratadas con forskolina o pHSP20
presentaban una disminución en las acumulaciones de adherencia
focal de \alpha-actinina, vinculina y paxilina,
mientras que las células tratadas con aHSP20 parecían retener las
proteínas de adherencia focal. La pHSP20 condujo a la alteración de
las adherencias focales en células 3T3 cultivadas similar a la
pérdida de adherencias focales que tuvo lugar con el péptido hep I
de trombospondina (Fig. 2), que ha sido presentado para señalizar
el desmontaje de la adherencia focal en función de PKG (7). De
nuevo, aHSP20 no ejerció ningún efecto sobre las adherencias
focales. Estos datos sugieren que HSP20 fosforilada podría ser uno
de los efectores corriente abajo por los que PKG media la alteración
de la adherencia focal. Estos experimentos sugieren además que
HSP20 y los polipéptidos funcionalmente equivalentes de la misma,
son útiles para favorecer la cicatrización de la herida y/o reducir
la formación de cicatrices.
1. G. J. Ramakers, W. H.
Moolenaar, Exp. Cell Res. 245, 252
(1998).
2. A. Beall et al., J. Biol.
Chem. 274, 11344 (1999).
3. C. R. Flynn et al., Faseb
J. 17, 1358 (2003).
4. Materials and methods are available as
supporting material on Science Online.
5. C. S. Heacock, J. R. Bamburg,
Anal. Biochem. 135, 22 (1983).
6. J. E. Murphy-Ullrich,
S. Gurusiddappa, W. A. Frazier, M. Hook, J.
Biol. Chem. 268, 26784 (1993).
7. J. E. Murphy-Ullrich
et al., J. Cell. Sci. 109, 2499
(1996).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
La duración de los electrodos neurales de
registro depende de la formación de la cicatriz. La formación de la
cicatriz en el tejido neural se denomina neurogliosis o
cicatrización neuroglial y produce el aislamiento del electrodo de
los tejidos neuronales. Estos electrodos están con frecuencia
implantados en el cerebro para el control de larga duración de las
actividades de la población de neuronas para la investigación o el
control del movimiento o la estimulación destinado al tratamiento
del traumatismo o las enfermedades neurales. A fin de conseguir el
potencial total de electrodos neurales de registro, deben
desarrollarse métodos que reduzcan la formación de la cicatriz y
mejoren la interferencia entre el electrodo y las neuronas
eléctricamente activas. La reducción de la formación de cicatrices
mejorará el potencial de registro de los electrodos tanto a corto
como a largo plazo. La modulación de la formación de tejido de
cicatriz alrededor de los electrodos neurales mejorará la función
de estimulación de electrodos incluyendo electrodos cerebrales
profundos para la enfermedad de Parkinson, implantes cocleares y
estimulantes de la médula espinal. Ya que el tejido de la cicatriz
actúa como aislante, la mejor conducción de los potenciales de
acción en los electrodos mejorará el rendimiento de todos los
electrodos neurales implantados.
Electrodos neurales de registro: Cuando
se implantan en el cerebro, los electrodos llegan a encapsularse a
lo largo del tiempo. Dos respuestas biológicas producen la
encapsulación. La primera conlleva la formación de una barrera
compacta de fibroblastos y de matriz extracelular alrededor del
electrodo. La segunda, neurogliosis, conlleva los neurogliocitos
del cerebro. La neurogliosis se caracteriza por la modulación
fenotípica de astrocitos en los neurogliocitos, lo que produce la
matriz extracelular y favorece más la formación de la cicatriz.
Existe una correlación entre el traumatismo del tejido y el grado
de formación de cápsula en las cápsulas más gruesas que se forman
en áreas de mayor traumatismo del tejido. El aumento de traumatismo
conduce a la alteración de la barrera
sangre-cerebro, que a su vez, introduce moléculas
transportadas por la sangre en el cerebro. Las cicatrices o
cápsulas neurogliales, pueden ser hasta de 250 \mum de espesor.
Estas cápsulas actúan como aislantes, impidiendo la conducción de
señales eléctricas desde las neuronas a los electrodos de registro,
limitando de este modo la función de los electrodos.
La inhibición de la proliferación de astrocitos
y la formación de la matriz extracelular alrededor de la zona de
electrodos aumentará tanto la longevidad como la intensidad de las
señales de registro. En la exposición a los factores que
transportan en la sangre, los astrocitos presentan cambios
morfológicos, que conllevan la formación de fibra de esfuerzo y
pérdida de estelación. La estelación es un término utilizado para
describir las alteraciones en el citoesqueleto de actina que
producen células que adoptan una forma de estrella o estrellada. En
la pérdida de morfología estrellada, los astrocitos proliferan y
segregan proteínas de la matriz extracelular, que forman cicatrices
neurogliales. El ácido lisofosfatídico, lípido encontrado en grandes
concentraciones en la sangre, se ha relacionado con la pérdida de
morfología estrellada, la proliferación de astrocitos y la
neurogliosis.
El ácido lisofosfatídico (LPA) es una molécula
de señalización biológicamente activa que está unida a la albúmina
del suero en la sangre. LPA puede invertir la estelación en los
astrocitos; esto es probable debido a la inhibición de la serie de
reacciones de AMPc. LPA también puede producir la retracción de las
neuritas. HSP20 es la molécula sustrato tanto de la serie de
reacciones de AMPc como de GMPc y su fosforilación en la serina 16
produce la destrucción de los filamentos de actina.
Se implantaron rejillas de alambre muy fino en
la corteza cerebral motriz de ratas Sprague Dawley. Se implantaron
a seis ratas Sprague-Dawley macho (300 a 450 g)
2\times4 rejillas de hilo de tungsteno de 50 \mum. Los
electrodos se espaciaron 500 \mum en un tamaño total de la rejilla
de aproximadamente 1,5 mm \times 0,5 mm. El implante se centró +3
mm anterior y +2 mm lateral del hueso temporal. La craneotomía se
abrió ligeramente más que el tamaño del implante y se introdujo una
inyección (0,1 cc, PBS al 0,9% o 100 \mum de p20) en el espacio
aracnoide cerca del punto del implante utilizando una aguja de
calibre 30. La rejilla de alambre muy fino se mantuvo en un
micromanipulador y 2 mm por debajo de la superficie de la duramadre.
La craneotomía se recubrió con Gelfoam® y el implante y el conector
se cementaron en su sitio con acrílico dental. Se implantaron y se
evaluaron histológicamente tres grupos después de cuatro semanas. El
grupo uno se implantó con electrodos no tratados. El grupo dos se
implantó con electrodos de hilo muy fino recubiertos con dextrano y
el grupo tres se implantó con electrodos recubiertos con dextrano y
recibió una inyección por debajo de la duramadre del péptido
biosimulado HSP20 (YGRKKRRQRRRWLRRApSAPLPGL (SEC. ID nº: 51)). A las
4 semanas se sacrificaron dos animales de cada grupo para su
histología. Los animales se anestesiaron y se perfundieron con PBS
seguido de formalina. El tejido cerebral se disecó del cráneo y se
seccionó en secciones de 100 \mum utilizando un vibrotomo. Las
secciones se permeabilizaron con triton al 0,05% y se bloquearon con
albúmina de suero bovino seguida de sonda con proteína ácida
fibrilar antineuroglial de conejo (GFAP) para astrocitos y proteína
2 asociada a antimicrotúbulos de cabra (MAP2) para los axones. Se
utilizaron anticuerpos secundarios antiburro marcados con
anticonejo marcado con rojo de Tejas y Cy5 respectivamente para la
observación.
Aunque se observó cicatrización significativa
del neuroglial con los electrodos neurales solos a las cuatro
semanas, se observó cicatrización reducida con los electrodos
recubiertos con dextrano. Para los electrodos implantados con
adición del péptido biosimulado HSP20, esencialmente no se observó
ninguna cicatrización; además, se observó una densidad mayor de
axones en la proximidad de los electrodos de rejilla de alambre muy
fino. Estos datos sugieren que el péptido HSP20 es eficaz tanto para
inhibir la cicatrización alrededor de los electrodos como para
aumentar la supervivencia del axón en la proximidad del implante, y
además sugiere que HSP20 y los polipéptidos funcionalmente
equivalentes del mismo son útiles para favorecer la cicatrización
de la herida y/o reducir la formación de cicatrices.
<110> ARIZONA BOARD OF REGENTS
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Utilización de HSP20 para estimular
la cicatrización de heridas y/o reducir la formación de
cicatrices
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 150-233 T1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> EP 06 014 290.8
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
2004-02-20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/448,954
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2003-02-21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/512,211
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2003-10-17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/530,306
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2003-12-16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn version 3.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Variante
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6) .. (6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
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<400> 2
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
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<211> 11
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Secuencia derivada
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<221> VARIANTE
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<222> (6)..(6)
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<223> El resto Ser está fosforilado
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<400> 3
\hskip1cm
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
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<211> 12
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> Secuencia derivada
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<221> VARIANTE
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<222> (6)..(6)
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<223> El resto Ser está fosforilado
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<400> 4
\hskip1cm
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<210> 5
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<211> 12
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<223> Secuencia derivada
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<221> VARIANTE
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<222> (6)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 13
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\hskip1cm
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<211> 13
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\hskip1cm
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
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<222> (6)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 13
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa hace referencia a cualquiera de
entre F, Y, o W.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado.
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa cualquiera de entre
F, Y o W.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1) .. (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa cualquiera de entre
F, Y o W.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 18
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa cualquiera de entre
F, Y o W.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 19
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa cualquiera de entre
F, Y o W.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 20
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa cualquiera de entre
F, Y o W.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 21
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa cualquiera de entre
F, Y o W.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 22
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa cualquiera de entre
F, Y o W.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 23
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa cualquiera de entre
F, Y o W.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 24
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa cualquiera de entre
F, Y o W.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 25
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa cualquiera de entre
F, Y o W.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 26
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa cualquiera de entre
F, Y o W.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 27
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa cualquiera de entre
F, Y o W.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 28
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa cualquiera de entre
F, Y o W.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 29
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Los restos 5 a 9 están opcionalmente
ausentes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 30
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 31
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 32
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 33
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 34
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 35
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 36
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 37
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 38
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 39
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 40
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 41
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 42
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 43
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 43
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 44
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 45
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 46
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 46
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 47
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 47
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 48
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 48
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 49
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 160
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 49
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 50
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 51
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17)..(17)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 51
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 52
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)..(3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 52
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 53
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia derivada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17)..(17)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> El resto Ser está fosforilado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 53
\hskip1cm
Claims (14)
1. Utilización de un polipéptido que comprende
una secuencia según la fórmula general I:
WLRRApSAPLP-X3;
en la que el polipéptido comprende
uno o más dominios de
transducción;
en la que X3 es 0, 1, 2, o 3 aminoácidos de una
secuencia del género Z1-Z2-Z3, en la
que Z1 es seleccionado de entre el grupo constituido por G y D; Z2
es seleccionado de entre el grupo constituido por L y K; y Z3 es
seleccionado de entre el grupo constituido por S, T, y K;
para la preparación de un medicamento para
reducir la formación de cicatrices, en la que dicho polipéptido
debe administrarse a un individuo que lo requiere en una cantidad
efectiva para reducir la formación de cicatrices.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el individuo que lo requiere presenta fibrosis tisular.
3. Utilización según la reivindicación 2, en la
que la fibrosis tisular comprende la fibrosis pulmonar.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el medicamento para reducir la formación de cicatrices es
utilizado para reducir la cicatrización seleccionada de entre el
grupo constituido por cicatrices hipertróficas y queloides.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que la utilización es para la
reducción de la formación de cicatrices inicial.
6. Utilización según la reivindicación 5, en la
que el individuo ha sufrido o sufrirá una herida.
7. Utilización según la reivindicación 5, en la
que el individuo ha sido sometido o será sometido a un procedimiento
quirúrgico.
8. Utilización de un polipéptido que comprende
una secuencia según la fórmula general I:
WLRRApSAPLP-X3;
en la que el polipéptido comprende
uno o más dominios de
transducción;
en la que X3 es 0, 1, 2, o 3 aminoácidos de una
secuencia del género Z1-Z2-Z3, en la
que Z1 es seleccionado de entre el grupo constituido por G y D; Z2
es seleccionado de entre el grupo constituido por L y K; y Z3 es
seleccionado de entre el grupo constituido por S, T, y K;
para la preparación de un medicamento para
estimular la cicatrización de heridas, en la que dicho polipéptido
debe administrarse a un individuo que lo requiere en una cantidad
efectiva para estimular la cicatrización de heridas.
9. Utilización según la reivindicación 8, en la
que el individuo que lo requiere presenta fibrosis tisular.
10. Utilización según la reivindicación 9, en la
que la fibrosis tisular comprende la fibrosis pulmonar.
11. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en la que X3 es 3 aminoácidos de una
secuencia del género Z1-Z2-Z3.
12. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en la que dichos uno o más dominios de
transducción comprenden YGRKKRRQRRR (SEC ID nº: 50) y/o YARAAARQARA
(SEC ID nº: 32).
13. Utilización según la reivindicación 1 u 8,
en la que Z1 es G y Z2 es L.
14. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en la que el polipéptido comprende la
secuencia YARAAARQARAWLRRApSAPLPGL (SEC ID nº: 53).
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