ES2337622T3 - Uso de composiciones que contienen antagonistas del receptor opioide kappa para el tratamiento de trastornos disociativos. - Google Patents
Uso de composiciones que contienen antagonistas del receptor opioide kappa para el tratamiento de trastornos disociativos. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de una composición, que comprende un antagonista del receptor opioide kappa de siguiente fórmula para la producción de un medicamento para el tratamiento de trastornos de la personalidad emocionalmente inestable (F60.3 de la CIE-10) en el ser humano: **(Ver fórmula)** o sales, ésteres, éteres y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma.
Description
Uso de composiciones que contienen antagonistas
del receptor opioide kappa para el tratamiento de trastornos
disociativos.
La presente invención se refiere al uso de una
composición que contiene un antagonista del receptor opioide
kappa conocido como buprenorfina para la producción de un
medicamento para el tratamiento de trastornos de la personalidad
emocionalmente inestable (F60.3 de la CIE-10) en el
ser humano.
Por el término genérico usado "trastornos
disociativos" se entienden en particular trastornos de la
personalidad específicos (F60 de la CIE-10),
trastornos de la personalidad emocionalmente inestable (F60.3 de la
CIE-10), trastornos de la personalidad combinados y
otros (F61 de la CIE-10) así como enfermedades
psíquicas, en las que los complejos de síntomas disociativos (dado
el caso junto con otros complejos de síntomas) desempeñan un papel
central.
Por trastornos disociativos se entiende en
general la pérdida parcial o total de la integración normal de los
recuerdos del pasado, de la conciencia de la identidad, de la
percepción sensorial directa así como del control de los
movimientos corporales y síntomas, en los que se produce la
disociación de las funciones psíquicas tal como de la capacidad
mnemónica, de los propios sentimientos (por ejemplo dolor, miedo,
hambre, sed), de la percepción de la propia persona y/o del
entorno.
Los trastornos más bien crónicos, especialmente
parálisis y trastornos afectivos, se desarrollan cuando el comienzo
del trastorno disociativo estaba asociado a problemas sin solución o
dificultades interpersonales. Estos trastornos se clasificaban
antiguamente como diversas formas de "neurosis histérica de
conversión o histeria". Se consideran de causa psicogénica, en
estrecha relación temporal con acontecimientos traumáticos,
conflictos sin solución o insoportables o relaciones alteradas.
Los trastornos de adaptación se desencadenan por
un acontecimiento en la vida de sobrecarga extrema, que provoca una
reacción por sobrecarga aguda, o por un cambio especial en la vida,
que ha conducido a una situación desagradable constante.
Aunque las sobrecargas psicosociales menos
graves ("acontecimientos en la vida") también desencadenan y
pueden influir en el comienzo y la manifestación de otros numerosos
trastornos, su significado etiológico no siempre está completamente
claro. A diferencia de esto, los trastornos expuestos en el marco de
la presente invención surgen siempre como consecuencia directa de
una sobrecarga grave aguda o un trauma continuo. El acontecimiento
de sobrecarga o las circunstancias desagradables duraderas son
factores causales primarios y decisivos, y el trastorno no se
hubiera producido sin su influencia.
Los trastornos disociativos se refieren en
general a trastornos disociativos en el sentido de la clasificación
internacional de enfermedades (CIE-10), trastornos
disociativos en el marco de trastornos de la personalidad,
trastornos disociativos en el marco de hábitos anómalos y trastornos
del control de impulsos y en el marco de trastornos por sobrecarga
postraumáticos. Los trastornos disociativos se seleccionan
preferiblemente de trastornos disociativos o trastornos de
conversión, amnesia disociativa, fuga disociativa, estupor
disociativo, estados de trance y obsesión, trastorno disociativo
motor, ataques espasmódicos disociativos, trastornos disociativos
de la sensibilidad y sensoriales, trastornos disociativos no
caracterizados más en detalle y trastornos disociativos mixtos de
los mencionados. Al aparecer estados disociativos en el caso de
trastornos de la personalidad éstos se seleccionan preferiblemente
de trastornos de la personalidad específicos, trastorno de la
personalidad paranoide, trastorno de la personalidad esquizoide,
trastorno de la personalidad disocial, trastorno de la personalidad
emocionalmente inestable, trastorno de la personalidad histriónico,
trastorno de la personalidad anancástico, trastorno de la
personalidad ansioso (evitativo), trastorno de la personalidad
dependiente así como otros trastornos de la personalidad o
trastornos de la personalidad no especificados en detalle, además
cambio de personalidad duradero, que no es consecuencia de un daño o
una enfermedad del cerebro, el cambio de personalidad duradero tras
una sobrecarga extrema, el cambio de personalidad duradero tras una
enfermedad psíquica así como otros cambios de la personalidad
duraderos o cambios de la personalidad no especificados en detalle.
Los trastornos de la conducta se seleccionan preferiblemente de
hábitos anómalos y trastornos del control de impulsos tal como
ludopatía, piromanía, cleptomanía, tricotilomanía así como otros
hábitos anómalos y trastornos del control de impulsos y hábitos
anómalos y trastornos del control de impulsos no especificados en
detalle.
Éste surge como una reacción retardada o
demorada a un acontecimiento de sobrecarga o una situación de menor
o mayor duración, con una amenaza extraordinaria o una magnitud
catastrófica, que produciría en casi todas las personas una
profunda desesperación. Características típicas son revivir el
trauma en recuerdos agobiantes (retrospectivas, reviviscencias),
sueños o pesadillas, que aparecen ante el trasfondo de una sensación
duradera de aturdimiento y embotamiento emocional. También se
encuentra indiferencia frente a otras personas, apatía con respecto
al entorno y tristeza o una sensación de ser ajeno en el sentido de
una experiencia de disociación así como evitar las actividades y
situaciones que pueden evocar los recuerdos al trauma. En la mayoría
de los casos aparece un estado de sobreexcitación vegetativa con
aumento de la vigilancia, un miedo excesivo e insomnio. La ansiedad
y la depresión están asociadas a menudo con los síntomas y las
características mencionados y los pensamientos suicidas no son poco
frecuentes.
Ejemplos de trastornos de la personalidad, que
en parte pueden tener efectos graves para la persona en cuestión,
son además el trastorno de la personalidad emocionalmente inestable
(también conocido como trastorno límite de la personalidad), pero
también otros trastornos de la personalidad mixtos.
Por trastorno de la personalidad emocionalmente
inestable se entiende un trastorno de la personalidad con una
tendencia clara a seguir impulsos sin tener en cuenta las
consecuencias, unido con un estado de ánimo impredecible e
inconstante. Existe una tendencia a arrebatos emocionales y la
incapacidad de controlar un comportamiento impulsivo. A la
manifestación pertenecen afectos y estados de ánimo muy variables,
una imagen de uno mismo muy mala, clases pronunciadas de manera muy
diferente de disociaciones condicionadas por el trauma y la
autoagresión relacionada con las mismas.
Para el tratamiento del trastorno de la
personalidad emocionalmente inestable (trastorno límite de la
personalidad) se han desarrollado ya un gran número de
procedimientos terapéuticos, sin embargo sólo con un éxito moderado
en la mayoría de los casos.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar métodos de tratamiento alternativos y dado el caso
mejorados de trastornos de la personalidad emocionalmente
inestable.
El objetivo se soluciona mediante el uso de una
composición que contiene un antagonista del receptor opioide
kappa conocido como buprenorfina para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de trastornos de la personalidad
emocionalmente inestable.
El al menos un antagonista del receptor opioide
kappa puede estar presente a este respecto en forma pura,
como sal, éster, éter, tautómero y/o hidrato farmacéuticamente
aceptable.
Como antagonistas del receptor opioide
kappa pueden utilizarse compuestos o sus sales, ésteres,
éteres, tautómeros y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, tal
como se describen por ejemplo por D. Metcalf y A. Coop en The AAPS
Journal 2005; 7 (3) Art. 71 (27 de octubre de 2005) páginas 704 a
722.
El sistema de receptor opioide comprende tres
tipos de receptores heterogéneos opioides acoplados a proteína G.
Los receptores \mu (mu), \delta y \kappa (kappa),
teniendo cada uno de estos receptores agonistas y antagonistas
selectivos. Los antagonistas (bloqueadores) tienen una alta afinidad
por el receptor en el caso de una ausencia de actividad o actividad
intrínseca reducida (acción). El mecanismo de reacción de los
antagonistas en el receptor puede dividirse en el antagonismo
competitivo y no competitivo. Competitivo significa que con un
exceso de un agonista puede, dado el caso, desplazarse el
antagonista completamente del receptor. En el antagonismo no
competitivo esta reacción de desplazamiento no es posible o sólo de
manera limitada, por ejemplo por una unión irreversible del
antagonista o por una reacción del antagonista con otro sitio del
receptor distinto del sitio de unión del agonista.
El antagonista del receptor opioide kappa
usado tiene la siguiente estructura:
(2-(N-ciclopropilmetil-4,5-alfa-epoxi-3-hidroxi-6-metoxi-6,14-endo-etanomorfinan-7-alfa-il)-3,3-dimetil-2-butanol
(buprenorfina)):
o sales, ésteres, éteres y/o
hidratos farmacéuticamente aceptables de la
misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticamente aceptables para
todos los compuestos mencionados en el marco de esta invención se
seleccionan preferiblemente de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato,
fosfato, tartrato, acetato, mucato. Los hidratos se seleccionan
preferiblemente de mono, di, tri, tetra y pentahidrato. Como ésteres
se usan preferiblemente ésteres de ácido carboxílico con alquilo
C_{1-6}, acilo, bencilo, benzoato y similares.
Dado el caso, en la aplicación de los compuestos
mencionados anteriormente en forma de medicamentos pueden añadirse
además vehículos así como excipientes y aditivos farmacéuticamente
aceptables.
Vehículos así como excipientes y aditivos
farmacéuticamente aceptables son por ejemplo un sólido, un líquido
o un gas. Ejemplos de vehículos sólidos son entre otros lactosa,
caolín, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga,
estearato de magnesio y ácido esteárico. Ejemplos de vehículos
líquidos son jarabe de azúcar, aceite de cacahuete, aceite de oliva
y agua. Ejemplos de vehículos gaseosos son entre otros dióxido de
carbono y nitrógeno. Ejemplos de excipientes y aditivos son
diluyentes, tampones, agentes de granulación, lubricantes,
desintegrantes, aglutinantes, agentes tensioactivos, agentes
espesantes así como colorantes y pigmentos, conservantes
(incluyendo antioxidantes), sustancias gustativas y
aromatizantes.
La buprenorfina, o sus sales, ésteres, éteres
y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, se utilizan
preferiblemente en una cantidad de desde 1 mg hasta 1000 mg, de
manera especialmente preferible de desde 10 mg hasta 600 mg y en
particular de desde 50 mg hasta 500 mg, en cada caso por forma de
administración, correspondiente a de 0,01 mg a 13 mg, de manera
especialmente preferible de 0,1 mg a 8 mg y en particular de 0,6 mg
a 7 mg por kilogramo de peso corporal. La administración puede
tener lugar en forma de polvos, comprimidos, soluciones,
supositorios o parches, en cada caso con liberación retardada o sin
liberación retardada. También son concebibles otras formas de
administración que posibiliten una administración oral, intravenosa,
bucal, transdérmica, subcutánea, rectal, por inhalación, nasal o
sublingual. En el caso de la administración por inhalación puede
ser necesario añadir sustancias (de vehículo) adicionales
(aerosoles, adyuvantes de nebulización). En el caso de la
administración nasal por ejemplo se calienta en polvo preparado y se
respira el humo generado.
En una forma de realización adicional de la
presente invención puede usarse buprenorfina o en cada caso sales,
ésteres, éteres, tautómeros y/o hidratos farmacéuticamente
aceptables de la misma con al menos un antagonista de receptor
opioide.
Los antagonistas del receptor opioide preferidos
se caracterizan por una biodisponibilidad oral reducida,
preferiblemente inferior al 5%. Las sustancias de este tipo
experimentan en el caso de una administración oral un metabolismo
de primer paso marcado y por tanto se degradan rápidamente. Los
antagonistas que pueden usarse en el marco de la presente invención
presentan una biodisponibilidad inferior al 5%, preferiblemente
inferior al 3%, de manera especialmente preferible inferior al 1%.
Por biodisponibilidad debe entenderse a este respecto la parte en
porcentaje o porcentaje en peso del principio activo, que aparece
inalterado en la sangre en el caso de una administración oral de la
mezcla según la invención. (La biodisponibilidad de un fármaco
inyectado por vía intravenosa es por definición del 100%. Para una
definición más amplia se remite a Rainer K. Liedtke, Wörterbuch der
Klinischen Pharmakologie, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, Nueva
York, 1980. La biodisponibilidad se define también en el Anexo 9 de
la OMS, 1996.).
Un antagonista de receptor opioide especialmente
preferido es la naloxona, que presenta la siguiente fórmula
estructural:
Los antagonistas del receptor opioide, en
particular la naloxona, pueden administrarse según la presente
invención en todas las formas de administración habituales. Se
prefieren las sales solubles en agua fisiológicamente aceptables
tales como hidrocloruro o hidrocloruro dihidrato. El antagonista de
receptor opioide puede estar presente en la preparación según la
invención en forma o bien retardada o bien no retardada. Se prefiere
la forma no retardada.
A continuación se indican combinaciones o
sustancias individuales concebibles y preferidas en el marco de la
presente invención ("//" simboliza una combinación). Los
símbolos B y C significan a este respecto:
- B =
- buprenorfina o en cada caso sales, ésteres, éteres, tautómeros y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma;
- C =
- antagonista de receptor opioide (preferiblemente naloxona) o sales, ésteres, éteres, tautómeros y/o hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo.
- B;
- B // C;
\vskip1.000000\baselineskip
En el marco de una forma de realización
especialmente preferida de la presente invención se usa una
composición, que comprende buprenorfina, al menos un antagonista de
receptor opioide y dado el caso al menos un antagonista del receptor
opioide kappa selectivo.
Para la producción de buprenorfina se remite a
The Merck Index, 13ª edición, 2001, pág. 252 y las referencias
bibliográficas citadas en el mismo.
La producción de los medicamentos según la
invención en forma de polvos, comprimidos, soluciones, supositorios
o parches, en cada caso con liberación retardada o sin liberación
retardada, tiene lugar según procedimientos conocidos en el estado
de la técnica, por ejemplo mediante el mezclado de los componentes,
dado el caso la adición de los vehículos así como excipientes y
aditivos, y mezclado adicional, dado el caso la disolución o
dispersión de los componentes o la compresión de los componentes
para dar un comprimido.
Precisamente también los denominados
comportamientos autodestructivos con acciones parasuicidas,
autolesiones e intentos de suicidio responden a buprenorfina,
antagonistas del receptor opioide kappa y mezclas de
buprenorfina con naloxona y/o antagonistas del receptor opioide
kappa.
La presente invención se describe más en detalle
mediante los siguientes ejemplos de producción y ejemplos de
aplicación médica.
\vskip1.000000\baselineskip
En los siguientes ejemplos de producción se
mezclan en cada caso los componentes farmacéuticamente activos
indicados con los siguientes excipientes y se comprimen para dar un
comprimido recubierto de efecto retardado:
Lactosa monohidratada, dispersión de
poliacrilato al 30%, copolímero de ácido
metacrílico-etacrilato (1:1), copolímero de
amonio-metacrilato de tipo B, hipromelosa 4000,
estearato de magnesio, Macrogol 6000, talco, hipromelosa S, dióxido
de titanio, óxido de hierro rojo E 172.
Ejemplo de producción
1
200 mg de buprenorfina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
2
200 mg de buprenorfina y 100 mg de
binaltorfimina (BNI).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
3
12 mg o 16 mg de buprenorfina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
4
12 mg de buprenorfina y 2 mg de naloxona.
\vskip1.000000\baselineskip
En los ejemplos de aplicación médica 3 y 4 se
usa buprenorfina sola o en combinación con un antagonista del
receptor opioide kappa en pacientes a los que se les ha
diagnosticado trastorno de la personalidad emocionalmente inestable
como posibilidad de tratamiento del trastorno de la personalidad y
de reducción de las consecuencias sociales, somáticas y
psiquiátricas que acompañan al mismo.
\newpage
Ejemplo de aplicación médica
3
La buprenorfina se administra como sobre
mucoadhesivo con un contenido en principio activo de 12 mg a un
paciente al que se le ha diagnosticado trastorno de la personalidad
emocionalmente inestable. Se observó una remisión completa del
comportamiento autolesivo. La mejora se estabilizó tras la toma
diaria de 12 mg y también es estable después de un año con respecto
a la ausencia absoluta de autolesiones. En otras dos pacientes se
observó una reducción significativa de la frecuencia de los cortes
como característica principal del trastorno límite de la
personalidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de aplicación médica
4
La buprenorfina se administra como comprimido
sublingual con un contenido en principio activo de 12 mg y una
parte de naloxona de 3 mg a un paciente al que se le diagnosticó
trastorno de la personalidad emocionalmente inestable. En este caso
se observó una reducción reconocible clara durante el periodo de
observación de dos años del comportamiento autolesivo. Además del
efecto clínico en las escalas de evaluación psiquiátricas: Symptom
Checklist 90 (SCL-90-R, comprobación
de síntomas 90), Clinical Global Impression Scale (CGI) for severity
of illness (no se puntúa con respecto a la mejora y eficacia
globales), Dissoziation Evaluation (DES), entrevista clínica
estructurada para trastornos disociativos SKID, pudo mostrarse de
manera continua una mejora significativa. El nivel de las escalas
de estudio permaneció estable durante toda la duración del
estudio.
Claims (3)
1. Uso de una composición, que comprende un
antagonista del receptor opioide kappa de siguiente fórmula
para la producción de un medicamento para el tratamiento de
trastornos de la personalidad emocionalmente inestable (F60.3 de la
CIE-10) en el ser humano:
o sales, ésteres, éteres y/o
hidratos farmacéuticamente aceptables de la
misma.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque la composición comprende además un
antagonista de receptor opioide.
3. Uso según la reivindicación anterior,
caracterizado porque el antagonista de receptor opioide es
naloxona.
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