ES2336883A1 - Compuestos de pirazolina sustituidos, con una estereoquimica predeterminada, para la reduccion de trigliceridos en sangre. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de pirazolina sustituidos, con una estereoquímica predeterminada, para la reducción de triglicéridos en sangre. La presente invención se refiere a compuestos de pirazolina sustituidos, métodos para su preparación, medicamentos que comprenden estos compuestos, así como su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de humanos y animales.
Description
Compuestos de pirazolina sustituidos, con una
estereoquímica predeterminada, para la reducción de triglicéridos en
sangre.
La presente invención se refiere compuestos de
pirazolina sustituidos, métodos para su preparación, medicamentos
que comprenden estos compuestos, además de su uso para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y
animales.
Los triglicéridos son la forma química en la que
existe la mayor parte de la grasa en la comida además de en el
organismo. Los triglicéridos se encuentran en el plasma sanguíneo y,
asociados con el colesterol, forman los lípidos plasmáticos. Los
triglicéridos en el plasma sanguíneo provienen de grasas consumidas
directamente o que se sintetizan a partir de, por ejemplo, hidratos
de carbono. La ingestión de comida innecesaria se convierte en
triglicéridos y se transporta a las células adiposas para su
almacenamiento. Un nivel elevado de triglicéridos puede ser también
consecuencia de estados de enfermedad, tales como diabetes mellitus
sin tratar. Un exceso de triglicéridos en el plasma
(hipertrigliceridemia) se relaciona con la aparición de
coronariopatía y posiblemente otros trastornos.
Por lo tanto, los compuestos que tienen un
efecto sobre los triglicéridos, sobre todo en el plasma sanguíneo
son útiles para la prevención y/o el tratamiento de trastornos
relacionados.
Por tanto, fue un objeto de la presente
invención proporcionar compuestos novedosos para su uso como
principios activos en medicamentos, los cuales son adecuados para la
regulación, y en particular para la reducción de los niveles de
niveles de triglicéridos en el plasma sanguíneo.
Se consiguió dicho objeto proporcionando los
compuestos de pirazolina sustituidos de la fórmula general I
facilitada a continuación, sus estereoisómeros, sales
correspondientes y solvatos correspondientes de los mismos.
Se ha encontrado que estos compuestos tienen un
marcado efecto sobre el nivel de triglicéridos en el plasma
sanguíneo.
Por tanto, en uno de sus aspectos la presente
invención se refiere a un compuesto de pirazolina sustituido de
fórmula general
en el
que
R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, sustituido o no
sustituido, saturado o insaturado,
R^{2}, R^{3} y R^{4}, independientemente
entre si, representan hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R^{8}, SH, SR^{8}, SOR^{8}, NH_{2},
NHR^{8}, NR^{8}R^{9}, -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR^{8} o
-(C=O)-NR^{8}R^{9} en los que R^{8} y R^{9}
representan, independientemente para cada sustituyente, alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5} y R^{6}, independientemente entre si,
representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10}, SH, SR^{10},
SOR^{10}, NH_{2}, NHR^{10}, NR^{10}R^{11},
-(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10} y
-(C=O)-NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y
opcionalmente R^{11} representan, independientemente para cada
sustituyente, alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado;
R^{7} representa hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R^{10}, SH, SR^{10}, SOR^{10},
NH_{2}, NHR^{10}, NR^{10}RU, -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR^{10} y
-(C=O)-NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y
opcionalmente R^{11} representan, independientemente para cada
sustituyente, alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado;
opcionalmente en forma de un N-óxido
correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Es muy preferible si a estos compuestos según la
fórmula I se les aplica la condición (exclusión) siguiente:
con la condición de que
si R^{1} y R^{7} son H y R^{5} y R^{6}
ambos representan Cl en las posiciones 3 y 4 del anillo de fenilo
ninguno de R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden representar F en la
posición 4 del anillo de fenilo si los otros dos de R^{2}, R^{3}
y R^{4} ambos representan H.
Estos compuestos tuvieron un efecto sorprendente
sobre los niveles en sangre de sustancias dietéticas relevantes, por
ejemplo los triglicéridos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, sustituido o no
sustituido, saturado o insaturado,
R^{2}, R^{3} y R^{4}, independientemente
entre si, representan hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R^{8}, SH, SR^{8}, SOR^{8},
SO_{2}R^{8}, NH_{2}, NHR^{8}, NR^{8}R^{9},
-(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{8} o
-(C=O)-NR^{8}R^{9} en los que R^{8} y R^{9}
representan, independientemente para cada sustituyente, alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5} y R^{6}, independientemente entre si,
representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10}, SH, SR^{10},
SOR^{10}, NH_{2}, NHR^{10}, NR^{10}RU,
-(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10} y
-(C=O)-NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y
opcionalmente R^{11} representan, independientemente para cada
sustituyente, alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado;
R^{7} representa hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R^{10}, SH, SR^{10}, SOR^{10},
NH_{2}, NHR^{10}, NR^{10}R^{11},
-(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10} y
-(C=O)-NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y
opcionalmente R^{11} representan, independientemente para cada
sustituyente, alquil o C_{1-6} lineal o
ramificado;
opcionalmente en forma de un N-óxido
correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Es muy preferible si a estos compuestos según la
fórmula I se les aplica la condición (exclusión) siguiente:
ninguno de R^{2}, R^{3} o R^{4} puede
representar SO_{2}R^{8} en la posición para, siendo R^{8}
metilo.
Los grupos alifáticos lineales o ramificados,
saturados o insaturados, preferidos, que pueden estar sustituidos
por uno o más sustituyentes, pueden seleccionarse preferiblemente
del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo, n-decilo, vinilo, etinilo,
propenilo, propinilo, butenilo y butinilo.
En el contexto de esta invención, los radicales
alquilo y cicloalquilo se entiende que significan hidrocarburos
saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no
ramificados y cíclicos, que pueden no estar sustituidos o estar mono
o polisustituidos en estos radicales, alquilo
C_{1-2} representa alquilo C1 o C2, alquilo
C_{1-3} representa alquilo C1, C2 o C3, alquilo
C_{1-4} representa alquilo C1, C2, C3 o C4,
alquilo C_{1-5} representa alquilo C1, C2, C3, C4
o C5, alquilo C_{1-6} representa alquilo C1, C2,
C3, C4, C5 o C6, alquilo C_{1-7} representa
alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6 o C7, alquilo
C_{1-8} representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6,
C7 o C8, alquilo C_{1-10} representa alquilo C1,
C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 o C10 y alquilo
C_{1-18} representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5,
C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 o C18.
Además, cicloalquilo C_{3-4} representa
cicloalquilo C3 o C4, cicloalquilo C_{3-5}
representa cicloalquilo C3, C4 o C5, cicloalquilo
C_{3-6} representa cicloalquilo C3, C4, C5 o C6,
cicloalquilo C_{3-7} representa cicloalquilo C3,
C4, C5, C6 o C7, cicloalquilo C_{3-8} representa
cicloalquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8, cicloalquilo
C_{4-5} representa cicloalquilo C4 o C5,
cicloalquilo _{4-6} representa cicloalquilo C4, C5
o C6, cicloalquilo _{4-7} representa cicloalquilo
C4, C5, C6 o C7, cicloalquilo _{5-6} representa
cicloalquilo C5 o C6 y cicloalquilo _{5-7}
representa cicloalquilo C5, C6 o C7. Con respecto al cicloalquilo,
el término también incluye los cicloalquilos saturados en los que
uno o 2 átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo, S, N o
O. Sin embargo, los cicloalquilos mono o poliinsaturados,
preferiblemente monoinsaturados, sin un heteroátomo en el anillo,
también en particular, se engloban dentro del término cicloalquilo
siempre que el cicloalquilo no sea un sistema aromático. Los
radicales alquilo y cicloalquilo son preferiblemente metilo, etilo,
vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo),
1-propinilo, metiletilo, butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, pentilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
1-metilpentilo, ciclopropilo,
2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, y también adamantilo, (si está sustituido también
CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH) así como pirazolinona,
oxopirazolinona, [1,4]-dioxano o dioxolano.
En el presente documento, en relación con
alquilo y cicloalquilo, a menos que se defina expresamente lo
contrario, el término sustituido en el contexto de esta invención se
entiende que significa la sustitución de al menos un radical
hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, entendiéndose que los
radicales "polisustituidos" significan que la sustitución tiene
efecto en diferentes o en los mismos átomos varias veces con el
mismo o diferentes sustituyentes, por ejemplo tres veces en el mismo
átomo de C, como en el caso de CF_{3}, o en diferentes lugares
como en el caso de
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}.
Sustituyentes particularmente preferidos en el presente documento
son F, Cl y OH. Con respecto al cicloalquilo, el radical hidrógeno
puede sustituirse también por O(alquilo
C_{1-3}) o alquilo C_{1-3} (en
cada caso mono o polisustituido o no sustituido), en particular
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
CF_{3}, metoxilo o etoxilo.
El término
(CH_{2})_{3-6} debe entenderse que
significa
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
(CH_{2})_{1-4} debe entenderse que
significa -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
(CH_{2})_{4-5} debe entenderse que
significa
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y -CH_{2}-CH_{2}-
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
etc.
Un radical arilo se entiende que significa
sistemas cíclicos con al menos un anillo aromático pero sin
heteroátomos ni siquiera en uno de los anillos. Ejemplos son fenilo,
naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en
particular radicales 9H-fluorenilo o antracenilo,
que pueden no estar sustituidos o estar mono o polisustituidos.
Un radical heteroarilo se entiende que significa
sistemas heterocíclicos que tienen al menos un anillo aromático y
pueden contener uno o más heteroátomos del grupo que consiste en
nitrógeno, oxigeno y/o azufre y pueden también estar mono o
polisustituidos. Ejemplos que pueden mencionarse del grupo de los
heteroarilos son furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol,
piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina,
benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol,
indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y
quinazolina.
En el presente documento, en relación con arilo
y heteroarilo, sustituido se entiende que significa la sustitución
del arilo o heteroarilo por R, OR, un halógeno, preferiblemente F
y/o Cl, un CF_{3}, un CN, un NO_{2}, un NRR, un alquilo
C_{1-6} (saturado), un alcoxilo
C_{1-6}, un cicloalcoxilo
C_{3-8}, un cicloalquilo C_{3-8}
o un alquileno C_{2-6}.
El término "sal" debe entenderse que
significa cualquier forma del compuesto activo utilizada según la
invención en la que asume una forma iónica o está cargado y se
acopla con un contraión (un catión o anión) o está en disolución.
Mediante esto también deben entenderse los complejos del compuesto
activo con otras moléculas e iones, en particular complejos que se
complejan a través de interacciones iónicas. Especialmente esto
cubre cualquier "sal fisiológicamente aceptable".
El término "sal fisiológicamente aceptable"
que debe entenderse como equivalente e intercambiable con "sal
fisiológicamente aceptable" significa en el contexto de esta
invención cualquier sal que se tolere fisiológicamente (la mayor
parte del tiempo significando que no es tóxica, especialmente no
producida por el contraión) si se utiliza apropiadamente con o se
aplica a seres humanos y/o mamíferos.
Estas sales fisiológicamente aceptables pueden
formarse con cationes o bases y en el contexto de esta invención
debe entenderse que significa sales de al menos uno de los
compuestos de utilizados según la invención, normalmente un ácido
(desprotonado), como anión con al menos un catión, preferiblemente
inorgánico, que se tolera fisiológicamente, especialmente si se
utiliza con seres humanos y/o mamíferos. Se prefieren
particularmente las sales de los metales alcalinos y metales
alcalinotérreos y también aquellas con NH_{4}, pero en particular
sales de (mono) o (di)sodio, (mono) o (di)potasio,
magnesio o calcio.
Estas sales fisiológicamente aceptables también
pueden formarse con aniones o ácidos, en el contexto de esta
invención se entiende que significa sales de al menos uno de los
compuestos de utilizados según la invención, normalmente protonado,
por ejemplo en el nitrógeno (como el catión con al menos un anión
que se tolere fisiológicamente) especialmente si se utiliza con
seres humanos y/o mamíferos. Mediante esto se entiende, en
particular, en el contexto de esta invención, la sal formada con un
ácido tolerado fisiológicamente, es decir sales del compuesto activo
particular con ácidos orgánicos o inorgánicos que se toleran
fisiológicamente, especialmente si se utilizan con seres humanos y/o
mamíferos. Ejemplos de sales toleradas fisiológicamente de ácidos
particulares son las sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido
acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido
tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido
cítrico.
El término "solvato" según esta invención
debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo
según la invención en la que este compuesto tiene unido a él a
través de un enlace no covalente otra molécula (lo más probable un
disolvente polar) incluyendo especialmente hidratos (mono y
multihidratos) y alcoholatos, por ejemplo, metanolato y
etanolato.
A menos que se establezca lo contrario, los
compuestos de la invención también pretenden incluir los compuestos
que difieren solamente en presencia de uno o más átomos enriquecidos
isotópicamente. Por ejemplo se encuentran dentro del alcance de esta
invención los compuestos que tienen las presentes estructuras
excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o un
tritio o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en
^{13}C o ^{14}C o nitrógeno enriquecido en ^{15}N.
En una realización preferida de la invención
para un compuesto según la fórmula I al menos uno de R^{2},
R^{3} o R^{4} representa hidrógeno, mientras que al menos uno de
R^{2}, R^{3} o R^{4} es diferente de hidrógeno.
En una realización preferida de la invención
para un compuesto según la fórmula I R^{7} representa
hidrógeno.
En una realización preferida de la invención
para un compuesto según la fórmula I R^{2}, R^{3} y R^{4}
independientemente entre si representan hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
o CF_{3}, preferiblemente R^{2}, R^{3} y R^{4}
independientemente entre si representan hidrógeno, metilo, etilo, F,
Cl, Br y CF_{3}.
En una realización preferida de la invención
para un compuesto según la fórmula I R^{5} y R^{6},
independientemente entre si, representan un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
o CF_{3}, preferiblemente R^{5} y R^{6}, independientemente
entre si, representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
En una realización preferida de la invención
para un compuesto según la fórmula I R^{2} representa un átomo de
cloro en la posición 4 del anillo de fenilo, mientras que R^{3} y
R^{4} representan hidrógeno.
En una realización preferida de la invención
para un compuesto según la fórmula I R^{5} y R^{6} representan
cada uno un átomo de cloro en las posiciones 2 y 4 del anillo de
fenilo, mientras que R^{7} representa hidrógeno.
En una realización preferida de la invención
para un compuesto según la fórmula I R^{1} representa hidrógeno,
metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.
\newpage
En un aspecto adicional de la invención muy
preferido el compuesto de fórmula general I está representado por un
compuesto de fórmula general II
en el
que
R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, sustituido o no
sustituido, saturado o insaturado,
R^{12} o R^{13}, independientemente entre
si, representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br
y CF_{3},
R^{14} o R^{15}, independientemente entre
si, representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6}
lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
opcionalmente en forma de un N-óxido
correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realización preferida de la invención
para un compuesto según la fórmula II R^{12} y R^{13},
independientemente entre si, representan hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
o CF_{3}, preferiblemente R^{12} y R^{13}, independientemente
entre si, representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y
CF_{3}.
En una realización preferida de la invención
para un compuesto según la fórmula II R^{14}, y R^{15},
independientemente entre si, representan un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
o CF_{3}, preferiblemente R^{14} y R^{15}, independientemente
entre si, representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
En una realización preferida de la invención
para un compuesto según la fórmula II R^{13} representa Cl y
R^{12} representa hidrógeno.
En una realización preferida de la invención
para un compuesto según la fórmula II, R^{14} y R^{15}
representa cada uno Cl.
En una realización preferida de la invención
para un compuesto según la fórmula II R^{1} representa hidrógeno,
metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.
En otra realización preferida el compuesto según
la fórmula I ó II es:
ácido
(R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
opcionalmente en la forma de un N-óxido
correspondiente, una sal correspondiente o un solvato
correspondiente.
Otra realización preferida de la invención cubre
también cualquier profármaco de los compuestos de la invención
descritos anteriormente así como cualquier medicamento que comprenda
éste y cualquier uso del mismo; en particular incluyendo sus ésteres
y éteres. Ejemplos de métodos bien conocidos para producir un
profármaco de un compuesto activo dado son conocidos a los expertos
en la técnica y pueden encontrarse, por ejemplo, en
Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of
Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (Abril 2002).
En otra realización preferida de la invención se
cubren también mezclas de los compuestos de la invención (según las
fórmulas I y II) descritos anteriormente con su enantiómero opuesto
correspondiente según la fórmula XX
en cualquier razón adecuada
(excluyendo una mezcla racémica), así como cualquier combinación y
medicamento que comprenda ésta y cualquier uso del mismo que se
describe a
continuación.
En otro aspecto la presente invención
proporciona también un procedimiento para la preparación del
compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I ó II, en el
que R^{1} es hidrógeno, facilitado anteriormente, en ese al menos
un compuesto de benzaldehído de fórmula general III
en el que R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen el significado mencionado anteriormente, se hace
reaccionar con un compuesto de piruvato de fórmula general
(IV)
en el que G representa un grupo OR
siendo R un radical alquilo C_{1-6} ramificado o
no ramificado o G representa un grupo O^{-}K siendo K un catión,
preferiblemente un catión inorgánico, más preferiblemente un catión
de un metal alcalino, más preferiblemente de sodio, para dar un
compuesto de fórmula general
(V)
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\vskip1.000000\baselineskip
que opcionalmente se aísla y/o se
purifica, y que se hace reaccionar con una fenilhidrazina
opcionalmente sustituida de fórmula general
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o una sal correspondiente del
mismo, en la que R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado
mencionado anteriormente, bajo atmósfera inerte, para dar un
compuesto de fórmula general
(VII)
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado mencionado
anteriormente, que opcionalmente se aísla y/o se purifica, y
opcionalmente se esterifica para dar un éster alquílico si en el
compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I ó II según
la invención R^{1} es un grupo alquilo C_{1-4}
lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o
insaturado.
Esto se sigue de la adición de una base
quiral.
El procedimiento de la invención también se
ilustra en el esquema I que se facilita a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del compuesto de benzaldehído de
fórmula general III con un compuesto de piruvato de fórmula general
IV se lleva a cabo preferiblemente en presencia de al menos una
base, más preferiblemente en presencia de un hidróxido de metal
alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o un
metóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, como se
describe, por ejemplo, en Synthetic communications, 26(11),
2229-33, (1996). La descripción respectiva se
incluye en este documento por referencia y forma parte de la
descripción. Dicha reacción se lleva a cabo preferiblemente en un
medio de reacción prótico tal como un alcohol alquílico
C_{1-4} o mezclas de
éstos.
éstos.
La temperatura de reacción, así como la duración
de la reacción, puede variar en un amplio intervalo. Las
temperaturas de reacción preferidas oscilan desde -10ºC hasta el
punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción
adecuados pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta
varias horas.
También de manera preferida, la reacción del
compuesto de benzaldehído de fórmula general III con un compuesto de
piruvato de fórmula general IV se lleva a cabo en condiciones
catalizadas por ácido, más preferiblemente llevando a reflujo la
mezcla en diclorometano en presencia de trifluorometanosulfonato de
cobre (II) como se describe, por ejemplo, en Synlett, (1),
147-149, 2001. La descripción respectiva se incluye
en este documento como referencia y forma parte de la
descripción.
La reacción del compuesto de fórmula general (V)
con una fenilhidrazina opcionalmente sustituido de fórmula general
(VI) se lleva a cabo preferiblemente en un medio de reacción
adecuado tal como alcoholes o éteres C_{1-4} tales
como dioxano o tetrahidrofurano o mezclas de al menos dos de estos
compuestos mencionados anteriormente. También de manera preferida,
dicha reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, en el
que el ácido puede ser orgánico, tal como ácido acético y/o
inorgánico tal como ácido clorhídrico. Además, la reacción puede
llevarse a cabo también en presencia de una base tal como
piperidina, pierazina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
metóxido de sodio o etóxido de sodio, o puede usarse también una
mezcla de al menos dos de estas bases.
La temperatura de la reacción así como la
duración de la reacción puede variar en un amplio intervalo. Las
temperaturas de reacción adecuadas oscilan desde temperatura
ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC hasta el punto de
ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados
pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias
horas.
El grupo carboxílico del compuesto de fórmula
general (VII) puede activarse para reacciones adicionales mediante
la introducción de un grupo saliente adecuado según métodos
convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula general (VII) se
transfieren dentro de un cloruro de ácido, un anhídrido mezclado, un
éster alquílico C_{1-4}, un éster activado tal
como p-nitrofeniléster. Otros métodos bien conocidos
para la activación de ácidos incluyen la activación con
N,N-diciclohexilcarbodiimida o hexafluorofosfato de
benzotriazol-N-oxotris(dimetilamino)fosfonio
(BOP).
Si dicho compuesto activado de fórmula general
(VII) es un cloruro de ácido, se prepara preferiblemente por
reacción del ácido correspondiente de fórmula general (VII) con
cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, en los que dicho agente de
cloración se usa también como el disolvente. También puede usarse
preferiblemente un disolvente adicional. Disolventes adecuados
incluyen hidrocarburos tales como benceno, tolueno o xileno,
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo o
tetracloruro de carbono, éteres tales como dietil éter, dioxano,
tetrahidrofurano o dimetoxietano. Pueden usarse también mezclas de
dos o más disolventes de una clase o de dos o más disolventes de
clases diferentes. La temperatura de reacción preferida tiene un
intervalo desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente y
tiempos de reacción desde varios minutos hasta varias horas.
Si dicho compuesto activado de fórmula general
(VII) es un anhídrido mixto, dicho anhídrido puede preparase
preferiblemente, por ejemplo, por reacción del ácido de fórmula
general (VII) correspondiente con cloroformiato de etilo en
presencia de una base tal como trietilamina o piridina, en un
disolvente adecuado.
Después de esto, el compuesto activado puede
hacerse reaccionar con un alcohol alquílico para dar compuestos
según la fórmula general VIIa que son equivalentes de compuestos de
fórmula general I siendo R^{1} siendo un grupo alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado sustituido o no
sustituido.
Finalmente, los compuestos VII o VIIa se tratan
con una base quiral adecuada, preferiblemente
(+)-cinconina o
R-(+)-1-feniletilamina, para dar
compuestos según la fórmula general I.
Durante los procedimientos descritos
anteriormente puede ser necesaria y/o deseable la protección de los
grupos sensibles o de reactivos. La introducción de grupos
protectores convencionales, además de su eliminación, puede
realizarse mediante métodos bien conocidos por los expertos en la
técnica.
Si los compuestos de pirazolina sustituidos de
fórmula general I ó II se obtienen ellos mismos en forma de una
mezcla de estereoisómeros, en particular enantiómeros o
diastereómeros, dichas mezclas pueden separarse por procedimientos
habituales usados por los expertos en la técnica, por ejemplo,
métodos cromatográficos o cristalización con reactivos quirales.
También es posible obtener estereoisómeros puros a través de la
síntesis estereoselectiva.
\newpage
En un aspecto adicional la presente invención
proporciona también un procedimiento para la preparación de sales de
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I ó II y
estereoisómeros de los mismos, en los que al menos un compuesto de
fórmula general I ó II que tiene al menos un grupo básico se hace
reaccionar con al menos un ácido orgánico y/o inorgánico,
preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado.
Medios de reacción adecuados incluyen, por ejemplo, cualquiera de
los facilitados anteriormente. Ácidos inorgánicos adecuados incluyen
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácidos orgánicos adecuados son, por
ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, o derivados de los mismos, ácido
p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico o ácido
canforsulfónico.
En aún otro aspecto adicional la presente
invención proporciona también un procedimiento para la preparación
de sales de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general
I ó II o estereoisómeros de los mismos, en los que al menos un
compuesto de fórmula general I ó II con al menos un grupo ácido se
hace reaccionar con una o más bases adecuadas, preferiblemente en
presencia de un medio de reacción adecuado. Las bases adecuadas son,
por ejemplo, hidróxidos, carbonatos o alcóxidos, que incluyen
cationes adecuados, derivados, por ejemplo, de metales alcalinos,
metales alcalinotérreos o cationes orgánicos, por ejemplo
[NH_{n}R^{4-n}]^{+}, en el que n es 0,
1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo
C_{1-4} ramificado o no ramificado. Los medios de
reacción adecuados son, por ejemplo, cualquiera de los facilitados
anteriormente.
Los solvatos, preferiblemente hidratos, de los
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I ó II, de
los estereoisómeros correspondientes, de los N-óxidos
correspondientes o de las sales correspondientes de los mismos
pueden obtenerse también por procedimientos habituales conocidos por
los expertos en la técnica.
Un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula
general I ó II, que comprende un átomo de nitrógeno que contiene
anillos saturados, insaturados o aromáticos puede obtenerse también
en la forma de sus N-óxidos por métodos bien conocidos de los
expertos en la técnica.
La purificación y el aislamiento del compuesto
pirazolina sustituido de la invención de de fórmula general I ó II,
de un estereoisómero correspondiente, o sal, o solvato o cualquier
producto intermedio de los mismos puede, si es necesario, llevarse a
cabo por métodos convencionales conocidos por los expertos en la
técnica, por ejemplo métodos cromatográficos o recristalización.
Como referencia sobre la estereoquímica y los
métodos habituales para la separación, se hace referencia a Eliel y
Wilen, Stereochemistry of organic Compounds, John Wiley & Sons
Inc., 1994, incluida por referencia. Los métodos preferidos incluyen
MPLC, HPLC, lote móvil simulado y polímeros impresos.
Los compuestos de pirazolina sustituidos de
fórmula general I y II facilitados a continuación, sus
estereoisómeros, sus N-óxidos correspondientes, las sales
correspondientes de los mismos y sus solvatos correspondientes son
toxicológicamente aceptables y son por lo tanto adecuados como
principios activos para la preparación de medicamentos.
Se ha encontrado que el compuesto de pirazolina
sustituido de fórmula general (I) y (II) facilitado a continuación,
estereoisómeros de los mismos, N-óxidos de los mismos, sales
correspondientes y solvatos correspondientes tienen la propiedad de
regular los niveles de triglicéridos en el plasma sanguíneo.
Se ha encontrado que los compuestos de
pirazolina sustituidos de fórmula general X facilitados a
continuación, estereoisómeros de los mismos, N-óxidos de los mismos,
sales correspondientes y solvatos correspondientes tienen una alta
afinidad por los receptores de cannabinoides, particularmente los
receptores de cannabinoides 1 (CBÇ_{1}), es decir, son
antagonistas sobre estos receptores. En particular, estos compuestos
de pirazolina muestran poco o ningún desarrollo de tolerancia
durante el tratamiento, particularmente con respecto a la ingestión
de alimentos. Tras finalizar el tratamiento con los compuestos de
pirazolina, se encuentra una disminución del peso corporal con
respecto a los niveles anteriores al tratamiento.
Por tanto, otro aspecto de la presente invención
se refiere un medicamento que comprende al menos un compuesto de
pirazolina sustituido de fórmula general I ó II según la invención y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
Por tanto, otro aspecto de la presente invención
se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto de
pirazolina sustituido de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, sustituido o no
sustituido, saturado o insaturado,
R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente
entre si representan hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R^{8}, SH, SR^{8}, SOR^{8}, NH_{2},
NHR^{8}, NR^{8}R^{9}, -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR^{8} o
-(C=O)-NR^{8}R^{9} en los que R^{8} y R^{9}
representan, independientemente para cada sustituyente, alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente
entre si, representan hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R^{10}, SH, SR^{10}, SOR^{10},
NH_{2}, NHR^{10}, NR^{10}RU, -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR^{10} y
-(C=O)-NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y
opcionalmente R^{11} representan, independientemente para cada
sustituyente, alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado;
opcionalmente en forma de un N-óxido
correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos;
y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina
sustituido de fórmula general I
en el
que
R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, sustituido o no
sustituido, saturado o insaturado,
R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente
entre si representan hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R^{8}, SH, SR^{8}, SOR^{8},
SO_{2}R^{8}, NH_{2}, NHR^{8}, NR^{8}R^{9},
-(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{8} o
-(C=O)-NR^{8}R^{9} en los que R^{8} y R^{9}
representan, independientemente para cada sustituyente, alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente
entre si, representan hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R^{10}, SH, SR^{10}, SOR^{10},
NH_{2}, NHR^{10}, NR^{10}R^{11},
-(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10} y
-(C=O)-NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y
opcionalmente R^{11} representan, independientemente para cada
sustituyente, alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado;
opcionalmente en forma de un N-óxido
correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos;
y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
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En una realización preferida se aplica la
siguiente condición (exclusión) a los compuestos según la fórmula
I:
ninguno de R^{2}, R^{3} o R^{4} puede
representar SO_{2}R^{8} en la posición para, siendo R^{8}
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización del medicamento según la
invención para el compuesto según la fórmula I, al menos uno de
R^{2}, R^{3} o R^{4} representa hidrógeno, mientras que al
menos uno de R^{2}, R^{3} o R^{4} es diferente de
hidrógeno.
En una realización del medicamento según la
invención para el compuesto según la fórmula I, al menos uno de
R^{5}, R^{6} o R^{7} representa hidrógeno, mientras que al
menos un R^{5}, R^{6} o R^{7} es diferente de hidrógeno.
En una realización del medicamento según la
invención para el compuesto según la fórmula I, R^{2}, R^{3} y
R^{4} independientemente entre si representan hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de
halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{2}, R^{3} y R^{4}
independientemente entre si representan hidrógeno, metilo, etilo, F,
Cl, Br y CF_{3}.
En una realización del medicamento según la
invención para el compuesto según la fórmula I, R^{5}, R^{6} y
R^{7}, independientemente entre si, representan hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un
átomo de halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{5}, R^{6} y
R^{7}, independientemente entre si, representan hidrógeno, metilo,
etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
\newpage
En una realización del medicamento según la
invención para el compuesto según la fórmula I, R^{2} representa
un átomo de cloro en la posición 4 del anillo de fenilo, mientras
que R^{3} y R^{4} representan hidrógeno.
En una realización del medicamento según la
invención para el compuesto según la fórmula I, R^{5} y R^{6}
cada uno representan un átomo de cloro en las posiciones 2 y 4 del
anillo de fenilo, mientras que R^{7} representa hidrógeno.
En una realización del medicamento según la
invención para el compuesto según la fórmula I, R^{1} representa
hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.
En una realización del medicamento según la
invención el compuesto según la fórmula I está representado por un
compuesto de fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, sustituido o no
sustituido, saturado o insaturado,
R^{12}, R^{13}, R^{14} o R^{15},
independientemente entre si, representan un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2},
hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
opcionalmente en forma de un N-óxido
correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
En una realización del medicamento según la
invención para el compuesto según la fórmula II, R^{12} y
R^{13}, independientemente entre si, representan hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un
átomo de halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{12} y R^{13},
independientemente entre si, representan hidrógeno, metilo, etilo,
F, Cl, Br y CF_{3}.
En una realización del medicamento según la
invención para el compuesto según la fórmula II, R^{14}, y
R^{15}, independientemente entre si, representan hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un
átomo de halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{14} y R^{15},
independientemente entre si, representan hidrógeno, metilo, etilo,
F, Cl, Br y CF_{3}.
En una realización del medicamento según la
invención para el compuesto según la fórmula II, R^{13} representa
Cl y R^{12} representa hidrógeno.
En una realización del medicamento según la
invención para el compuesto según la fórmula II, R^{14} y R^{15}
cada uno representan Cl.
En una realización del medicamento según la
invención para el compuesto según la fórmula II, R^{1} representa
hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.
En una realización del medicamento según la
invención el compuesto según las fórmulas I ó II se selecciona del
grupo que consiste en:
ácido
(R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
opcionalmente en la forma de un N-óxido
correspondiente, una sal correspondiente o un solvato
correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de los medicamentos según la
invención el medicamento es para la regulación de los niveles de
triglicéridos en el plasma sanguíneo y para la para la profilaxis
y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, en
particular accidentes cerebrovasculares, de trastornos del sistema
cardiovascular y de trastornos de ingestión de alimentos,
preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad y/o diabetes
mellitus tipo II (diabetes no insulinodependiente), preferiblemente
obesidad y diabetes.
En una realización del medicamento que comprende
el compuesto según la fórmula I ó II, según la invención el
medicamento es para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos
del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario,
trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema
endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del
tracto gastrointestinal o trastornos reproductores.
En una realización de los medicamentos según la
invención el medicamento es para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos de ingestión de alimentos, preferiblemente bulimia,
anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus tipo II (diabetes
mellitus no insulinodependiente), preferiblemente obesidad.
En una realización de los medicamentos según la
invención el medicamento es para la profilaxis y/o el tratamiento de
la psicosis.
En una realización de los medicamentos según la
invención el medicamento es para la profilaxis y/o el tratamiento
del alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o
tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos
y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o
drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.
En una realización de los medicamentos según la
invención el medicamento es para la profilaxis y/o el tratamiento de
uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste en
esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos
neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos
espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal,
neuropatía periférica, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Raynaud, temblores, trastornos compulsivos, demencia senil,
trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares,
trastornos óseos incluyendo osteoporosis o enfermedad ósea de Paget;
cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno
o más tipos de cáncer seleccionados del grupo que consiste en cáncer
cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de
esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga,
cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de
pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer
intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la
profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cáncer
seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer
intestinal y cáncer de próstata; trastornos de movimiento inducidos
por medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico,
hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas
escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria,
prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de
analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir en el
tránsito intestinal.
De manera particularmente preferible, dichos
medicamentos son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento del
alcoholismo, abuso de drogas y/o abuso de medicamentos,
preferiblemente abuso de drogas y para el tratamiento de la
obesidad.
Medicamentos y/o drogas que son frecuentemente
objeto de abuso incluyen opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína,
anfetaminas, fenciclidina, alucinógenos y benzodiazepinas.
El medicamento según la presente invención puede
estar en cualquier forma adecuada para su aplicación a humanos y/o
animales, preferiblemente humanos, incluyendo lactantes, niños y
adultos y pueden producirse por procedimientos habituales usados por
los expertos en la técnica. La composición del medicamento puede
variar dependiendo de la vía de administración.
El medicamento de la presente invención puede,
por ejemplo, administrarse por vía parenteral en combinación con
vehículos líquidos inyectables convencionales, tales como agua o
alcoholes adecuados. Pueden incluirse excipientes farmacéuticos
convencionales, tales como agentes estabilizantes, agentes
solubilizantes y tampones, en tales composiciones inyectables. Estos
medicamentos pueden inyectarse, por ejemplo, por vía intramuscular,
por vía intraperitoneal o por vía intravenosa.
Las composiciones orales sólidas (que son
preferidas, así como las liquidas) pueden prepararse por métodos
convencionales de mezclado, llenado o fabricación de comprimidos.
Pueden usarse operaciones repetidas de mezclado para distribuir el
agente a través de aquellas composiciones que usan una gran cantidad
de filtros. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Los
comprimidos pueden, por ejemplo, prepararse por granulación en
húmedo o en seco y pueden recubrirse opcionalmente según los métodos
bien conocidos en la práctica farmacéutica habitual, en particular
con un recubrimiento entérico.
Las formulaciones mencionadas se prepararán
usando métodos habituales tales como los descritos o referidos en
las farmacopeas española y estadounidense y en textos de referencia
similares.
Los medicamentos según la presente invención
también pueden formularse en composiciones que pueden administrarse
por vía oral, que contienen uno o más vehículos o excipientes
fisiológicamente compatibles, en forma sólida o liquida. Estas
composiciones pueden contener componentes convencionales, tales como
agentes aglutinantes, cargas, lubricantes y agentes humectantes
aceptables. Las composiciones pueden tomar cualquier forma
conveniente, tal como comprimidos, microgránulos, cápsulas,
pastillas para chupar, disoluciones acuosas o aceitosas,
suspensiones, emulsiones, o formas en polvo secas adecuadas para la
reconstitución con agua u otro medio liquido adecuado antes de su
uso, para la liberación inmediata o sostenida.
Las formas orales liquidas para administración
también pueden contener diversos aditivos tales como agentes
edulcorantes, aromatizantes, conservantes y emulsionantes. También
pueden formularse composiciones liquidas no acuosas para
administración oral que contienen aceites comestibles. Tales
composiciones liquidas pueden encapsularse convenientemente en, por
ejemplo, cápsulas de gelatina en una cantidad de dosis unitaria.
Las composiciones de la presente invención
también pueden administrarse por vía tópica o por medio de un
supositorio.
La dosificación diaria para seres humanos y
animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en
las especies respectivas u otros factores, tales como la edad, el
sexo, el peso o el grado de enfermedad, etcétera. La dosificación
diaria para seres humanos puede estar preferiblemente en el
intervalo de desde 1 hasta 2000, preferiblemente de 1 a 1500, más
preferiblemente de 1 a 1000 miligramos de principio activo que va a
administrarse durante una o varias ingesta por día.
Otro aspecto preferido de la invención es el uso
de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula I ó II
según la invención (y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables), para la preparación de un medicamento
para la regulación de los niveles de triglicéridos en el plasma
sanguíneo y para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, en particular accidentes
cerebrovasculares, de trastornos del sistema cardiovascular y de
trastornos de ingestión de alimentos, en particular bulimia,
anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus tipo II (diabetes
mellitus no insulinodependiente), preferiblemente obesidad y
diabetes.
Otro aspecto preferido de la invención es el uso
de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula I ó II
según la invención (y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables) para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del
sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos
del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o
trastornos reproductores.
Otro aspecto preferido de la invención es el uso
de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula I ó II
según la invención (y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables), para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de ingestión de
alimentos, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad,
diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no
insulinodependiente), preferiblemente obesidad.
Otro aspecto preferido de la invención es el uso
de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula I ó II
según la invención (y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables), para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de la psicosis.
Otro aspecto preferido de la invención es el uso
de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula I ó II
según la invención (y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables), para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento del alcoholismo y/o la
adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de
drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos y/o
farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o drogadicción
y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.
Otro aspecto preferido de la invención es el uso
de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula I ó II
según la invención (y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables), para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más trastornos
seleccionados del grupo que consiste en esquizofrenia, ansiedad,
depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos
cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos,
traumatismo craneal, neuropatía periférica, glaucoma, migraña,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos compulsivos,
demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos
bipolares, trastornos óseos incluyendo osteoporosis o enfermedad
ósea de Paget; cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el
tratamiento de uno o más tipos de cáncer seleccionados del grupo que
consiste en cáncer cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de
boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado,
cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer
cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer
de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata, más
preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más
tipos de cáncer seleccionados del grupo que consiste en cáncer de
colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata; trastornos de
movimiento inducidos por medicamentos, distonía, choque
endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos
inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma,
trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la potenciación del
efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para
influir en el tránsito
intestinal.
intestinal.
Otro aspecto preferido de la invención es un
método para la regulación de los niveles de triglicéridos en el
plasma sanguíneo, un método para el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, en particular accidentes
cerebrovasculares, trastornos del sistema cardiovascular o de
trastornos de ingestión de alimentos, en particular bulimia,
anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus tipo II (diabetes
mellitus no insulinodependiente), preferiblemente obesidad y
diabetes, que comprende administrar a un sujeto, preferiblemente un
ser humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los
compuestos de pirazolina sustituidos o mezclas como las que se
describen en el presente documento.
Otro aspecto preferido de la invención es un
método para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema
cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del
sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o
trastornos reproductores, que comprende administrar a un sujeto,
preferiblemente un ser humano, una cantidad terapéuticamente eficaz
de uno o más de los compuestos de pirazolina sustituidos o mezclas
como las que se describen en el presente documento.
Otro aspecto preferido de la invención es un
método para el tratamiento de la psicosis, que comprende administrar
a un sujeto, preferiblemente un ser humano, una cantidad
terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de pirazolina
sustituidos o mezclas como las que se describen en el presente
documento.
Otro aspecto preferido de la invención es un
método para el tratamiento del alcoholismo y/o la adicción al
alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de drogas y/o
drogadicción y/o abuso de fármacos y/o farmacodependencia,
preferiblemente abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de
nicotina y/o tabaquismo, que comprende administrar a un sujeto,
preferiblemente un ser humano, una cantidad terapéuticamente eficaz
de uno o más de los compuestos de pirazolina sustituidos o mezclas
como las que se describen en el presente documento.
Otro aspecto preferido de la invención es un
método para el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del
grupo que consiste en esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia,
trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos
espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal,
neuropatía periférica, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Raynaud, temblores, trastornos compulsivos, demencia senil,
trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares,
trastornos óseos incluyendo osteoporosis o enfermedad ósea de Paget;
cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno
o más tipos de cáncer seleccionados del grupo que consiste en cáncer
cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de
esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga,
cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de
pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer
intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la
profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cáncer
seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer
intestinal y cáncer de próstata; trastornos de movimiento inducidos
por medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico,
hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas
escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria,
prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de
analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir en el
tránsito intestinal, que comprende administrar a un sujeto,
preferiblemente un ser humano, una cantidad terapéuticamente eficaz
de uno o más de los compuestos de pirazolina sustituidos o mezclas
como las que se describen en el presente
documento.
documento.
\newpage
Otro aspecto preferido de la invención es el uso
de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, sustituido o no
sustituido, saturado o insaturado,
R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente
entre si representan hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R^{8}, SH, SR^{8}, SOR^{8}, NH_{2},
NHR^{8}, NR^{8}R^{9}, -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR^{8} o
-(C=O)-NR^{8}R^{9} en los que R^{8} y R^{9}
representan, independientemente para cada sustituyente, alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente
entre si, representan hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R^{10}, SH, SR^{10}, SOR^{10},
NH_{2}, NHR^{10}, NR^{10}R^{11},
-(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10}
y -(C=O)-NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y
opcionalmente R^{11} representan, independientemente para cada
sustituyente, alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado;
opcionalmente en forma de un N-óxido
correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos;
y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la regulación de los niveles de triglicéridos en el plasma
sanguíneo y para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, en particular accidentes
cerebrovasculares, de trastornos del sistema cardiovascular y de
trastornos de ingestión de alimentos, en particular bulimia,
anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus tipo II (diabetes
mellitus no insulinodependiente), preferiblemente obesidad y
diabetes.
\newpage
Otro aspecto preferido de la invención es el uso
de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general
I
en el
que
R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, sustituido o no
sustituido, saturado o insaturado,
R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente
entre si representan hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R^{8}, SH, SR^{8}, SOR^{8},
SO_{2}R^{8}, NH_{2}, NHR^{8}, NR^{8}R^{9},
-(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{8} o
-(C=O)-NR^{8}R^{9} en los que R^{8} y R^{9}
representan, independientemente para cada sustituyente, alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente
entre si, representan hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R^{10}, SH, SR^{10}, SOR^{10},
NH_{2}, NHR^{10}, NR^{10}R^{11},
-(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10} y
-(C=O)-NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y
opcionalmente R^{11} representan, independientemente para cada
sustituyente, alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado;
opcionalmente en forma de un N-óxido
correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos;
y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la regulación de los niveles de triglicéridos en el plasma
sanguíneo y para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, en particular accidentes
cerebrovasculares, de trastornos del sistema cardiovascular y de
trastornos de ingestión de alimentos, en particular bulimia,
anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus tipo II (diabetes
mellitus no insulinodependiente), preferiblemente obesidad y
diabetes.
En una realización preferida se aplica la
siguiente condición (exclusión) a los compuestos según la fórmula
I:
ninguno de R^{2}, R^{3} o R^{4} puede
representar SO_{2}R^{8} en la posición para, siendo R^{8}
metilo.
Otro aspecto preferido de la invención es el uso
para la fabricación de un medicamento de al menos un compuesto de
pirazolina sustituido de fórmula I para el cual al menos uno de
R^{2}, R^{3} o R^{4} representa hidrógeno, mientras que al
menos uno de R^{2}, R^{3} o R^{4} es diferente de hidrógeno
para la fabricación de un medicamento para la regulación de los
niveles de triglicéridos en el plasma sanguíneo y para la profilaxis
y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, en
particular accidentes cerebrovasculares, de trastornos del sistema
cardiovascular y de trastornos de ingestión de alimentos, en
particular bulimia, anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus
tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), preferiblemente
obesidad y diabetes.
Otro aspecto preferido de la invención es el uso
de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula I para
el cual al menos uno de R^{5}, R^{6} o R^{7} representa
hidrógeno, mientras que al menos un R^{5}, R^{6} o R^{7} es
diferente de hidrógeno para la fabricación de un medicamento para la
regulación de los niveles de triglicéridos en el plasma sanguíneo y
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central, en particular accidentes cerebrovasculares, de
trastornos del sistema cardiovascular y de trastornos de ingestión
de alimentos, en particular bulimia, anorexia, caquexia, obesidad,
diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no
insulinodependiente), preferiblemente obesidad y diabetes.
Otro aspecto preferido de la invención es el uso
de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula I para
el cual R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente entre sí
representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}
lineal o ramificado, un átomo de halógeno, o CF_{3},
preferiblemente R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente entre
si representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3} para
la fabricación de un medicamento para la regulación de los niveles
de triglicéridos en el plasma sanguíneo y para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, en
particular accidentes cerebrovasculares, de trastornos del sistema
cardiovascular y de trastornos de ingestión de alimentos, en
particular bulimia, anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus
tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), preferiblemente
obesidad y diabetes.
Otro aspecto preferido de la invención es el uso
de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula I para
el cual R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí,
representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}
lineal o ramificado, un átomo de halógeno, o CF_{3},
preferiblemente R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre
sí, representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3} para
la fabricación de un medicamento para la regulación de los niveles
de triglicéridos en el plasma sanguíneo y para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, en
particular accidentes cerebrovasculares, de trastornos del sistema
cardiovascular y de trastornos de ingestión de alimentos, en
particular bulimia, anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus
tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), preferiblemente
obesidad y diabetes.
Otro aspecto preferido de la invención es el uso
de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula I para
el cual R^{2} representa un átomo de cloro en la posición 4 del
anillo de fenilo, mientras que R^{3} y R^{4} representan
hidrógeno para la fabricación de un medicamento para la regulación
de los niveles de triglicéridos en el plasma sanguíneo y para la
profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central, en particular accidentes cerebrovasculares, de trastornos
del sistema cardiovascular y de trastornos de ingestión de
alimentos, en particular bulimia, anorexia, caque-
xia, obesidad, diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), preferiblemente obesidad y diabetes.
xia, obesidad, diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), preferiblemente obesidad y diabetes.
Otro aspecto preferido de la invención es el uso
de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula I para
el cual R^{5} y R^{6} cada uno representan un átomo de cloro en
las posiciones 2 y 4 del anillo de fenilo, mientras que R^{7}
representa hidrógeno para la fabricación de un medicamento para la
regulación de los niveles de triglicéridos en el plasma sanguíneo y
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central, en particular accidentes cerebrovasculares, de
trastornos del sistema cardiovascular y de trastornos de ingestión
de alimentos, en particular bulimia, anorexia, caquexia, obesidad,
diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no
insulinodependiente), preferiblemente obesidad y diabetes.
Otro aspecto preferido de la invención es el uso
de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula I para
el cual R^{1} representa hidrógeno, metilo o etilo,
preferiblemente hidrógeno para la fabricación de un medicamento para
la regulación de los niveles de triglicéridos en el plasma sanguíneo
y para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central, en particular accidentes cerebrovasculares, de
trastornos del sistema cardiovascular y de trastornos de ingestión
de alimentos, en particular bulimia, anorexia, caquexia, obesidad,
diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no
insulinodependiente), preferiblemente obesidad y diabetes.
Otro aspecto preferido de la invención es el uso
de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula en el
que el compuesto de fórmula general (I) está representado por un
compuesto de fórmula general (II)
en el
que
\global\parskip0.900000\baselineskip
R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, sustituido o no
sustituido, saturado o insaturado,
R^{12}, R^{13}, R^{14} o R^{15},
independientemente entre si, representan un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2},
hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
opcionalmente en forma de un N-óxido
correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos
para la fabricación de un medicamento para la
regulación de los niveles de triglicéridos en el plasma sanguíneo y
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central, en particular accidentes cerebrovasculares, de
trastornos del sistema cardiovascular y de trastornos de ingestión
de alimentos, en particular bulimia, anorexia, caquexia, obesidad,
diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no
insulinodependiente), preferiblemente obesidad y diabetes.
Otra realización de la invención es el uso de al
menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula II para el
cual R^{12} y R^{13}, independientemente entre sí, representan
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un átomo de halógeno, o CF_{3}, preferiblemente
R^{12} y R^{13}, independientemente entre sí, representan
hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3} para la fabricación
de un medicamento para la regulación de los niveles de triglicéridos
en el plasma sanguíneo y para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central, en particular accidentes
cerebrovasculares, de trastornos del sistema cardiovascular y de
trastornos de ingestión de alimentos, en particular bulimia,
anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus tipo II (diabetes
mellitus no insulinodependiente), preferiblemente obesidad y
diabetes.
Otra realización de la invención es el uso de al
menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula II para el
cual R^{14}, y R^{15}, independientemente entre si, representan
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un átomo de halógeno, o CF_{3}, preferiblemente
R^{14} y R^{15}, independientemente entre si, representan
hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3} para la fabricación
de un medicamento para la regulación de los niveles de triglicéridos
en el plasma sanguíneo y para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central, en particular accidentes
cerebrovasculares, de trastornos del sistema cardiovascular y de
trastornos de ingestión de alimentos, en particular bulimia,
anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus tipo II (diabetes
mellitus no insulinodependiente), preferiblemente obesidad y
diabetes.
Otra realización de la invención es el uso de al
menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula II para el
cual R^{13} representa Cl y R^{12} representa hidrógeno para la
fabricación de un medicamento para la regulación de los niveles de
triglicéridos en el plasma sanguíneo y para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, en
particular accidentes cerebrovasculares, de trastornos del sistema
cardiovascular y de trastornos de ingestión de alimentos, en
particular bulimia, anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus
tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), preferiblemente
obesidad y diabetes.
Otra realización preferida de la invención es el
uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula II
para el cual R^{14} y R^{15} cada uno representan Cl para la
fabricación de un medicamento para la regulación de los niveles de
triglicéridos en el plasma sanguíneo y para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, en
particular accidentes cerebrovasculares, de trastornos del sistema
cardiovascular y de trastornos de ingestión de alimentos, en
particular bulimia, anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus
tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), preferiblemente
obesidad y diabetes.
Otra realización preferida de la invención es el
uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula II
para el cual R^{1} representa hidrógeno, metilo o etilo,
preferiblemente hidrógeno para la fabricación de un medicamento para
la regulación de los niveles de triglicéridos en el plasma sanguíneo
y para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central, en particular accidentes cerebrovasculares, de
trastornos del sistema cardiovascular y de trastornos de ingestión
de alimentos, en particular bulimia, anorexia, caquexia, obesidad,
diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no
insulinodependiente), preferiblemente obesidad y diabetes.
Otra realización de la invención es el uso de al
menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula I ó II para
el cual el compuesto según las fórmulas I ó II se selecciona del
grupo que consiste en:
ácido
(R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
opcionalmente en la forma de un N-óxido
correspondiente, una sal correspondiente o un solvato
correspondiente;
para la fabricación de un medicamento para la
regulación de los niveles de triglicéridos en el plasma sanguíneo y
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central, en particular accidentes cerebrovasculares, de
trastornos del sistema cardiovascular y de trastornos de ingestión
de alimentos, en particular bulimia, anorexia, caquexia, obesidad,
diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no
insulinodependiente), preferiblemente obesidad y diabetes.
\global\parskip1.000000\baselineskip
También se prefiere particularmente el uso de al
menos uno de los compuestos de pirazolina como se describen en este
documento y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento del síndrome metabólico.
El síndrome metabólico y las definiciones del
mismo se describen en detalle por Eckel et al., Lancet, Vol.
365 (2005), 1415-1428, incluido como referencia en
el presente documento. Una de las definiciones respectivas la
estableció la OMS en 1998 (tal como se describe en Alberti et
al., Diabet. Med. 1998, 15, páginas 539-53, la
respectiva descripción de la misma se incorpora como referencia al
presente documento y forma parte de la presente descripción). La
otra definición, más extendida, del síndrome metabólico la
estableció el Adult Treatment Panel (panel de tratamiento de
adultos) (ATP III) del US National Cholesterol Education Program
(programa nacional de educación sobre colesterol de los Estados
Unidos) (NCEP) en 2001, tal como se describe en JAMA 2001; 285;
2486-97, la respectiva descripción de la misma se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
El síndrome metabólico se caracteriza por una
interacción de varios parámetros fisiológicos tales como los
triglicéridos, lípidos, tensión arterial, glucemia y niveles de
insulina.
Aun cuando la obesidad puede desempeñar un papel
critico en el desarrollo del síndrome metabólico, muchos de sus
aspectos son independientes del peso, especialmente algunos
parámetros lipídicos. Especialmente, la influencia positiva sobre
los aspectos independientes del peso del síndrome metabólico (véase,
por ejemplo, Pagotto y Pasquali, The Lancet, Vol. 365 (2005), 1363,
1364, incluido como referencia en el presente documento) como
algunos parámetros sanguíneos, especialmente parámetros lipídicos,
es una de las principales y sorprendentes ventajas de los compuestos
de pirazolina sustituidos utilizados según la invención.
Otro aspecto de la invención es el uso de uno o
más compuestos de pirazolina, tal como se definen en el presente
documento, para la fabricación de un medicamento para la mejora de
factores de riesgo cardiovasculares y/o metabólicos, tales como uno
o más de los siguientes factores:
Triglicéridos elevados, en los que los niveles
elevados de triglicéridos se entiende preferiblemente que son >
150 mg/dl
150 mg/dl
Colesterol de las HDL bajo, en el que los
niveles bajos de colesterol de las HDL se entiende preferiblemente
que son < 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres,
Hipertensión, en la que hipertensión se entiende
preferiblemente que es > 130/85 mmHg,
Alteración de la glucosa en ayunas, en la que la
alteración de la glucemia en ayunas se entiende preferiblemente que
es > 110 mg/dl,
Resistencia a la insulina
Dislipidemia.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención es el uso de uno o
más compuestos de pirazolina, tal como se definen en el presente
documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de los aspectos independientes del peso del síndrome metabólico.
Otro aspecto de la invención es un método para
mejorar los factores de riesgo cardiovasculares y/o metabólicos,
tales como uno o más de los siguientes factores:
Triglicéridos elevados, en los que los niveles
elevados de triglicéridos se entiende preferiblemente que son >
150 mg/dl,
150 mg/dl,
Colesterol de las HDL bajo, en el que los
niveles bajos de colesterol de las HDL se entiende preferiblemente
que son < 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres,
Hipertensión, en la que hipertensión se entiende
preferiblemente que es > 130/85 mmHg,
Alteración de la glucosa en ayunas, en la que la
alteración de la glucemia en ayunas se entiende preferiblemente que
es > 110 mg/dl,
Resistencia a la insulina
Dislipidemia,
en un sujeto, preferiblemente un ser humano.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención es un método para
tratar los aspectos independientes del peso del síndrome
metabólico.
La presente invención se ilustra a continuación
con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan solamente
a modo de ejemplo y no pretenden limitar la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo 0 representa un compuesto según la
fórmula I ó II.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas, se disolvieron
p-clorobenzaldehído (13,3 g, 95 mmol) y piruvato de
etilo (10 g, 86 mmol) en 150 mL de etanol absoluto. La disolución se
enfrío a 0ºC y se añadió gota a gota una disolución acuosa de NaOH
(3,8 g en 45 mL de agua) manteniendo la temperatura inferior o igual
a 10ºC, formándose un precipitado de color
amarillo-anaranjado. Se agitó la mezcla de reacción
durante 1 hora a 0ºC y durante 1,5 horas más a temperatura ambiente
(aproximadamente 25ºC). A continuación, la mezcla de reacción se
enfrió hasta aproximadamente 5ºC y se aisló mediante filtración la
sal sódica insoluble del ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico.
Se dejó el filtrado en la nevera durante la
noche, formándose más precipitado que se eliminó por filtración, se
combinó con la primera fracción de la sal y se lavó con dietil éter.
La sal sódica del ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
se trató después con una disolución de HCl 2n, se agitó durante
algunos minutos y se separó ácido 4-
(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
sólido mediante filtración y se secó para dar 12,7 g del producto
deseado (70% del rendimiento teórico).
IR (KBr, cm^{-1}): 3500-2500,
1719, 3, 1686, 5, 1603, 4, 1587,8, 1081,9.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 7,4 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,5 (d, J=16,1 Hz, 1H), 7,6 (d,
J=8,4 Hz, 2H), 8,l(d, J=16,1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
En una ruta alternativa, en lugar de usar
piruvato de etilo, se usó la sal
CH_{3}-C(O)-C(O)-O^{-}
Na^{+} (piruvato de sodio), disuelta en agua etanólica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
obtenido según la etapa a) (12,6 g, 60 mmol), clorhidrato de
2,4-diclorofenilhidrazina (12,8 g, 60 mmol) y ácido
acético glacial (200 mL) bajo un atmósfera de nitrógeno y se calentó
a reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente
(aproximadamente 25ºC) y se vertió en agua con hielo, obteniéndose
así una masa pegajosa que se extrajo con cloruro de metileno. Se
lavaron con agua las fracciones de cloruro de metileno combinadas,
se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta
sequedad para dar un sólido amarillo pálido (12,7 g, 57% del
rendimiento teórico).
IR (KBr, cm^{-1}): 3200-2200,
1668, 4, 1458, 1251, 4, 1104,8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 3,3 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H), 5,9 (dd, 1H),
7,09-7,25 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
La resolución de los enantiómeros del ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
se llevó a cabo por medio de reacción con las siguientes bases
quirales:
\bullet Brucina
\bullet Quinina
\bullet (-)-cinconidina
\bullet (+)-cinconina
\bullet
R-(+)-1-feniletilamina
\bullet
(1R,2S)-(-)-clorhidrato de efedrina
\bullet
(1S,2R)-(+)-clorhidrato de efedrina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevaron a cabo las reacciones, en cada caso,
con 0,5 y 1 equivalentes de base con respecto a 1 equivalente del
compuesto ácido y usando los siguientes disolventes
\bullet Etanol
\bullet Acetona
\bullet Acetonitrilo
\bullet Dioxano
\bullet Acetato de etilo
\bullet Cloroformo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados se resumen en las tablas
siguientes. Puede entenderse que los experimentos de cristalización
anteriormente mencionados que no se reflejan en las tablas
siguientes no dieron cristales de sus sales respectivas en las
condiciones dadas.
Sin embargo, los expertos en la técnica pueden
determinar condiciones adecuadas para la cristalización de estas
sales por medio de experimentos rutinarios.
\vskip1.000000\baselineskip
En las tablas siguientes
Ácido representa ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
racémico
R-ácido representa el derivado respectivo del
ácido
(R)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
S-ácido representa el derivado respectivo del
ácido
(S)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento A: Se añadió una disolución de la
base quiral encima de una disolución del ácido racémico a
temperatura ambiente.
Procedimiento C: Se añadió una disolución del
ácido racémico encima de una disolución de la base quiral. Se
calentó la mezcla hasta reflujo y se añadió disolvente hasta
completar la disolución. Se dejó cristalizar la disolución a
temperatura ambiente.
Procedimiento D: Se añadió la base quiral
directamente encima de una disolución del ácido racémico a
temperatura ambiente.
Procedimiento E: Se añadió la base quiral
directamente encima de una disolución del ácido racémico a
temperatura de reflujo.
Procedimiento F: Se evaporó hasta sequedad la
disolución de la sal. Se disolvió el residuo en una cantidad mínima
del disolvente calentando a reflujo. Se dejó cristalizar la
disolución a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 35 g (294,68 mmol) del ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
racémico en 630 m de acetonitrilo a una suspensión de 16,39 g (47,
34 mmol) de (+)-cinconina en 920 mL de acetonitrilo
con agitación vigorosa. Se calentó la suspensión resultante a
reflujo y se añadió acetonitrilo (1300 mL) hasta completar la
disolución. Se dejó cristalizar la disolución resultante a
temperatura ambiente a lo largo del fin de semana, con lo que se
obtuvo un sólido cristalino. Se filtró el sólido cristalino, se lavó
con 50 mL de acetonitrilo frío y se secó para dar 25,26 g de un
sólido blanco (ee \approx 91-92%). No se pudo
obtener una segunda fracción de cristales de las aguas madre, ni
enfriándolas en la nevera ni concentrándolas. Así, la
recristalización de la sal diastereomérica se llevó a cabo en
diferentes disolventes para mejorar el exceso enantiomérico:
Por consiguiente, se recristalizó el producto a
partir de acetonitrilo para dar 22,6 g de cristales (rendimiento 72
mol-% con relación a la base quiral). La razón de enantiómeros
determinada por electroforesis capilar fue de:
99,7% del ácido
(R)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
(+)-Cinconina
0,3% del ácido
(S)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
(+)-cinconina
ee = 99,4%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 22,59 g (34 mmol) de la sal
diastereomérica que se recristalizó en acetonitrilo, en 200 mL de
HCl 6N y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después
se añadieron 200 mL de tolueno hasta completar la disolución. Se
agitó la mezcla durante 30 minutos y se separaron las fases. Se
extrajo la fase acuosa con tolueno, se lavaron las fases orgánicas
combinadas con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron
y se evaporaron hasta sequedad, con lo que se obtuvieron 11,9 g
(95%) de un microsólido cristalino blanco (punto de fusión
129-133).
Exceso enantiomérico determinado por
electroforesis capilar, ee = 99,2%
Pureza química determinada por HPLC: 99,3%
[\alpha]_{D} (c=1,23ºC, MeOH) =
-429.
\vskip1.000000\baselineskip
El residuo obtenido de la evaporación de las
aguas madres obtenidas a partir de la cristalización del ácido
(S)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
con Brucina se trató con HCl 6N como se describió anteriormente para
obtener el ácido libre. Tras la evaporación de la fase orgánica se
obtuvieron 21,86 g de una mezcla con una composición teórica de 20
mmol del ácido
(S)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
y 39,9 mmol del ácido
(R)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico.
Se añadió una suspensión de 13,82 g (39,9 mmol) de
(+)-cinconina en 1000 mL de acetonitrilo y se
calentó la mezcla hasta reflujo. Se añadió más acetonitrilo hasta
completar la disolución (volumen total de acetonitrilo 4000 mL).
Entonces se enfrió la mezcla lentamente hasta temperatura ambiente
para obtener los cristales. Tras unas pocas horas se obtuvo un
sólido blanco, que se filtró y se secó para dar 22,42 (rendimiento
84,5% con relación a la sal del ácido
(R)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico).
El exceso enantiomérico tal como se determinó
por electroforesis capilar fue ee = 92%.
La pureza de la sal aislada fue comparable a la
de la sal obtenida directamente a partir de la resolución del
racemato. Por consiguiente, podría aplicarse el mismo procedimiento
de purificación como se describió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron a temperatura ambiente 15,74 g
(39,9 mmol) de Brucina en 475 mL de acetona con agitación vigorosa.
Se añadió una disolución de 29,5 g (79,8 mmol) del ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,
5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
racémico en 85 mL de acetona. La mezcla resultante se dejó
cristalizar durante un par de días, tras los cuales se obtuvo un
sólido cristalino. Se filtró el sólido cristalino, se lavó con
acetona fría y se secó para dar 13,66 g (45 mol % con relación a la
base) de un sólido de color beige.
La razón de los enantiómeros tal como se
determinó por electroforesis capilar fue de:
99% del ácido
(S)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
Brucina
1% del ácido
(R)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
Brucina
Exceso enantiomérico ee = 98%
\vskip1.000000\baselineskip
Las aguas madres filtradas se dejaron en la
nevera y dieron una segunda fracción de cristales, que se filtraron
y se secaron para dar otros 1,56 g (5,1 molar % con relación a la
base).
El análisis de la 2ª fracción por medio de
electroforesis capilar dio
99,3% del ácido
(S)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
Brucina
0,7% del ácido
(R)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
Brucina
Exceso enantiomérico ee = 98.6%
\newpage
Rendimiento total:
15,22 g (50,1 mol % con relación a base) de la
sal con ee = 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la quiralidad del enantiómero que
cristalizó con Brucina (ee 98%) por medio de cristalografía de rayos
X y ésta se corresponde con el enantiómero S. Por consiguiente, el
otro enantiómero que cristalizó con
(+)-cinconina es el enantiómero R correspondiente.
(+)-cinconina es el enantiómero R correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 15,17 g (19,85 mmol) del ácido
(S)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofeni1)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
Brucina en 150 mL de HCl 6N y se agitó la suspensión durante 10
minutos, seguido de la adición de 150 mL de tolueno, tras lo que se
observó la disolución completa. Se agitó la mezcla resultante
durante 30 minutos adicionales bajo control con cromatografía de
columna (gel de sílice, Cl_{2}CH_{2}:MeOH 95:5). Después, se
separaron las fases, se extrajo la fase acuosa con tolueno y se
lavaron tres veces las fases combinadas de tolueno con agua, se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta
sequedad. Se obtuvieron 7 g (95,5%) de un aceite que se solidificó
con la adición de una pequeña cantidad de dietil éter para dar un
sólido amorfo blanco que mostró una transformación cristalina con
fusión a 130-133ºC.
CCF (Cl_{2}CH_{2}: MeOH 95:5): R_{f} =
0,3
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis de los enantiómeros por medio de
electroforesis capilar dio
99,1% del ácido
(S)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
0,9% del ácido
(R)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
Exceso enantiomérico ee = 98,2%
[\alpha]_{D} (c=1,23ºC, MeOH) = -480,
5.
Pureza química determinada por HPLC: 99,1%
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta ppm: 3,2 (dd, J=6, 4 y 18,2 Hz, 1H), 3,7 (dd, J=12, 7 y
18,2 Hz, 1H), 5,85 (dd, J=6,4 y 12,6 Hz, 1H),
7,0-7,2 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
El residuo obtenido de la evaporación de las
aguas madres obtenidas a partir de la cristalización del ácido
(R)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
con (+)-cinconina se trató con HCl 6N como se
describió anteriormente para obtener el ácido libre. Tras la
evaporación de la fase orgánica se obtuvieron 23,63 g de una mezcla
con una composición teórica de 13,34 mmol del ácido
(R)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
y 47, 34 mmol del ácido
(S)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico.
Dicha mezcla, disuelta en 118 mL de acetona, se añadió encima de una
disolución de 18,7 g (47,4 mmol) de Brucina en 650 mL de acetona, se
agitó durante un par de minutos y se dejó cristalizar toda la noche
a temperatura ambiente. Se obtuvo un sólido color crema que se
filtró y se secó para dar 28 g (77,5% con relación a la sal
(S)).
El exceso enantiomérico tal como se determinó
por electroforesis capilar fue ee = 98,2%
La pureza de la sal aislada fue comparable a la
de la sal obtenida directamente a partir de la resolución del
racemato. Por consiguiente, podría aplicarse el mismo procedimiento
de purificación como se describió anteriormente.
Los ejemplos 1 al 6 representan compuestos según
la fórmula X.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió bajo atmósfera de nitrógeno ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
(2,5 g, 6,8 mmol) obtenido según el ejemplo 0 en 4 mL de cloruro de
tionilo y se calentó hasta reflujo durante 2,5 horas. Se elimina el
exceso de cloruro de tionilo de la mezcla de la reacción bajo
presión reducida y el residuo bruto resultante (2,6 g) se usa sin
purificación adicional.
IR (KBr, cm^{-1}): 1732, 3, 1700, 1533, 3,
1478, 1, 1212, 9, 826,6.
A partir de este compuesto pueden prepararse
compuestos según las fórmulas generales I y II en los que R^{1} es
un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
haciendo reaccionar este compuesto con el alcohol alquílico
adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron bajo atmósfera de nitrógeno
N-aminopiperidina (0,6 mL, 5,6 mmol) y trietilamina
(4 mL) en cloruro de metileno (25 mL). La mezcla resultante se
enfrió sobre hielo hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución
de cloruro del ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
obtenido en la etapa (a) en cloruro de metileno (15 mL). Se agitó la
mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente
(aproximadamente 25ºC) durante toda la noche. Después se lavó la
mezcla de la reacción con agua, seguido de una disolución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio, y entonces otra vez con agua, se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad
en un rotavapor. Se cristalizó el sólido bruto resultante en etanol.
Se eliminó el sólido cristalizado mediante filtración y se
concentraron las aguas madres para dar una segunda fracción de
producto cristalizado. Se combinaron las dos fracciones para dar una
cantidad total de 1,7 g (57% de rendimiento teórico) de
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida
que tiene un punto de fusión de 183-186ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3222, 9, 2934, 9, 1647, 4,
1474, 7, 1268, 3, 815,6.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,8 (m, 4H), 3,3 (dd, J=6, 1 y
18,3 Hz, 1H), 3,7 (dd, J=12,5 y 18,3 Hz, 1H), 5,7 (dd, J=6, 1 y 12,5
Hz, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).
Se prepararon los compuestos según los
siguientes ejemplos 2-6 según el procedimiento
descrito en el ejemplo 1, en combinación con el ejemplo 0.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 134-138ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3448, 1686, 1477, 1243,
1091, 821.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 3,1 (dd, J=6,2 y 17,9 Hz, 1H), 3,7 (dd, J=12, 3 y 17, 9
Hz, 1H), 5,9 (dd, J=6,2 y 12,3 Hz, 1H), 7,2-7,5 (m,
7H), 8,7 (s, 2H), 12,0 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 150-155ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3433, 1685, 1477, 1296,
1246, 1088, 1014, 825.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 2,7 (d, J=4,2 Hz, 3H), 3,0-3,4 (m, 9H),
3,6 (dd, J=11,9 y 17,9 Hz, 1H), 5,8 (dd, J=5,5 y 11,9 Hz, 1H), 7,1
(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,25 (2d, J= 8,4 y 8,7 Hz, 3H), 7,4 (d, J=2,2 Hz,
1H), 7,5 (d, J=8,7 Hz, 1H), 9,8 (s, 1H), 11,2 (sa).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtuvo en forma de aceite.
IR (película, cm^{-1}): 2974, 1621, 1471,
1274, 1092, 820.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 1,2 (m, 6H), 3,3-3,9 (m, 6H), 5,6 (dd,
J=5, 8 y 11,7 Hz, 1H), 7-7,25 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 105-110ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 2934, 1622, 1470, 1446,
1266, 1010, 817.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 1,7 (m, 6H), 3,4 (dd, J=5,7 y 17,9 Hz, 1H), 3,7 (m, 3H),
3,9 (m, 2H), 5,6 (dd, J=6, 1 y 11,9 Hz, 1H), 7-7,25
(m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtuvo en forma de un sólido
amorfo.
IR (KBr, cm^{-1}): 1697, 1481, 1436, 1340,
1169, 1074, 853.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 2,4 (s, 3H), 3,2 (dd, J=6,6 y 18,3 Hz, 1H), 3,6 (dd,
J=12,8 y 18,3 Hz, 1H), 5,8 (dd, J=6, 6 y 12,8 Hz, 1H), 7 (d, J=8,2
Hz, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 6H), 8 (d, J=8,1
Hz, 2H), 9 (s, 1H).
Se disuelve, bajo gas de nitrógeno como
atmósfera inerte,
(R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida
(0,15 g, 332 mmol) (según el ejemplo 0) en 7 mL de diclorometano. La
disolución resultante se enfría sobre hielo hasta 0ºC y se añade el
ácido m-cloroperbenzoico (0,204 g, 0,83 mmol) en
varias porciones. Tras agitar durante 15 minutos, un control
mediante cromatografía en capa fina muestra que no queda material de
partida. Se añade entonces lentamente una disolución saturada de
bicarbonato de sodio, se separa la fase orgánica, se lava con agua,
se seca sobre sulfato de sodio y se filtra. La disolución filtrada
se evapora hasta sequedad y el producto bruto se purifica mediante
cromatografía de columna, dando 78 mg (50% de rendimiento teórico)
del N-óxido del
(R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida
en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto según el ejemplo 0 es un inhibidor
de altos niveles sanguíneos de triglicéridos. Se prueba este efecto
en ratones obesos alimentados con una dieta rica en grasas. El
método del estudio se describe en los párrafos
siguientes.
siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza el estudio usando ratones macho de
seis semanas de edad B6 Lep ob/ob, obtenidos de Charles River
(Francia). Se dividen los ratones en 3 grupos: I (control), II
(vehículo), III (ejemplo 0).
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo
I
Los animales del grupo I reciben la dieta
habitual (D-12450B, Research Diets, NJ, EE.UU.).
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo
II
Los animales de los grupos II y III se
alimentaron con una dieta rica en grasas (D-12492,
Research Diets, NJ, EE.UU.), en ambos casos durante 7 semanas
(referencias 1 y 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo
III
Los animales del grupo III se alimentaron con
una dieta rica en grasas (D-12492, Research Diets,
NJ, EE.UU.), en ambos casos durante 7 semanas (referencias 1 y
2).
Al final del periodo de alimentación de 7
semanas comienza el periodo de tratamiento (14 días): los ratones
del grupo II reciben el vehículo (10 mL/kg/día, v.o., de la solución
acuosa de goma de acacia, 5% P/V). al grupo III se le administran 30
mg/kg/día, v.o., del compuesto de la invención ácido
(R)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
según el ejemplo 0. El grupo I no recibe ningún tratamiento. Los
tres grupos de ratones tienen la misma dieta que en el periodo
anterior.
Al final del período de 14 días de tratamiento
se determinaron los niveles de triglicéridos en sangre de los
animales.
Los análisis de las muestras de sangre completa
se hace usando tiras de prueba "Lipid panel" y el analizador
fotométrico Cardio-Check Test System, de PA
Instruments Polimer Technology Systems Indianapolis,
EN-46268, EE.UU. (Distribuido en España por Novalab
Ibérica S.A.L, Madrid, España).
\vskip1.000000\baselineskip
1.- Lambert P.D. et al.,
"Ciloiary neurotrophic factor activates
leptin-like pathways and reduces body fat"
P.N.A.S. 2001, 28 (8) :
4652-4657
2.- Grasa M.M. et al
"Oleoyl-Estrone lowers the body weight of both
ob/ob and db/db mice". Hozm. Metab. Res 2000,
32 : 246-250.
\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo conjunto de experimentos similar a
las pruebas anteriormente descritas se determinan los niveles de TG
(triglicéridos) en sangre en ratones con obesidad inducida por la
dieta.
Los ratones que reciben una dieta rica en grasas
se tratan, tras un periodo de alimentación de 6 días, o bien con
vehículo v.o. (0,5% HPMC) o con el compuesto según el ejemplo 0 (30
mg/kg/día v.o.).
Se determinan los niveles de TG en sangre el día
28 tras el comienzo del tratamiento.
Claims (60)
1. Compuesto de pirazolina sustituido de
fórmula general I,
en el
que
- \quad
- R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado,
- \quad
- R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente entre si representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{8}, SH, SR^{8}, SOR^{8}, NH_{2}, NHR^{8}, NR^{8}R^{9}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{8} o -(C=O)-NR^{8}R^{9} en los que R^{8} y R^{9} representan, independientemente para cada sustituyente, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
- \quad
- R^{5} y R^{6}, independientemente entre si, representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10}, SH, SR^{10}, SOR^{10}, NH_{2}, NHR^{10}, NR^{10}R^{11}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10} y -(C=O)-NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y opcionalmente R^{11} representan, independientemente para cada sustituyente, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- R^{7} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10}, SH, SR^{10}, SOR^{10}, NH_{2}, NHR^{10}, NR^{10}R^{11}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10} y -(C=O)-NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y opcionalmente R^{11} representan, independientemente para cada sustituyente, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que
- \quad
- si R^{1} y R^{7} son H y R^{5} y R^{6} ambos representan Cl en las posiciones 3 y 4 del anillo de fenilo ninguno de R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden representar F en la posición 4 del anillo de fenilo si los otros dos de R^{2}, R^{3} y R^{4} ambos representan H;
- \quad
- opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque al menos uno de R^{2}, R^{3} o
R^{4} representa hidrógeno, mientras que al menos uno de R^{2},
R^{3} o R^{4} es diferente de hidrógeno.
3. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R^{7}
representa hidrógeno.
4. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R^{2},
R^{3} y R^{4} independientemente entre si representan hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un
átomo de halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{2}, R^{3} y
R^{4} independientemente entre si representan hidrógeno, metilo,
etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
5. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R^{5} y
R^{6}, independientemente entre sí, representan un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
o CF_{3}, preferiblemente R^{5} y R^{6}, independientemente
entre si, representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
6. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R^{2}
representa un átomo de cloro en la posición 4 del anillo de fenilo,
mientras que R^{3} y R^{4} representan hidrógeno.
7. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R^{5} y
R^{6} cada uno representan un átomo de cloro en las posiciones 2 y
4 del anillo de fenilo, mientras que R^{7} representa
hidrógeno.
8. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R^{1}
representa hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.
9. Compuestos de fórmula general II según una
o más de las reivindicaciones 1 a 8
en los
que
- \quad
- R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado,
- \quad
- R^{12} o R^{13}, independientemente entre si, representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
- \quad
- R^{14} o R^{15}, independientemente entre sí, representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
- \quad
- opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos según la reivindicación 9
caracterizados porque R^{12} y R^{13}, independientemente
entre si, representan hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
o CF_{3}, preferiblemente R^{12} y R^{13}, independientemente
entre si, representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y
CF_{3}.
11. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 ó 10, caracterizados porque R^{14}, y
R^{15}, independientemente entre si, representan un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
o CF_{3}, preferiblemente R^{14} y R^{15}, independientemente
entre si, representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
12. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, caracterizados porque R^{13}
representa Cl y R^{12} representa hidrógeno.
13. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 12, caracterizados porque R^{14} y
R^{15} cada uno representan Cl.
14. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 13, caracterizados porque R^{1}
representa hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.
15. Compuestos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 14 seleccionados del grupo que consiste en:
- \quad
- ácido (R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \quad
- opcionalmente en la forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente.
16. Procedimiento para la fabricación de
compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I ó II, en el
que R^{1} es hidrógeno, según una o más de las reivindicaciones 1
a 15, caracterizado porque al menos un compuesto de
benzaldehído de fórmula general III
- \quad
- en el que R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1-8, se hacen reaccionar con un compuesto de piruvato de fórmula general (IV)
- \quad
- en el que G representa un grupo O con R siendo un radical alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado o G representa un grupo 0-K con K siendo un catión, para dar un compuesto de fórmula general (V)
- \quad
- que opcionalmente se aísla y/o se purifica, y que se hace reaccionar con una fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula general (VI)
- \quad
- o una sal correspondiente de los mismos, en la que R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1-8, bajo atmósfera inerte, para dar un compuesto de fórmula general (VII)
- \quad
- en el que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado facilitado anteriormente, que opcionalmente se aísla y/o se purifica, y opcionalmente esterificado a un alquilo-éster si en el compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I según una o más de las reivindicaciones 1 a 15 R^{1} es un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, logrando un compuesto de fórmula VIIa
- \quad
- seguido de hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula general VII ó VIIa con una base quiral adecuada para producir un compuesto de fórmula general I ó II.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Procedimiento según la reivindicación 16,
caracterizado porque la base quiral adecuada se selecciona
de
(+)-cinconina o R-(+)-1-feniletilamina.
(+)-cinconina o R-(+)-1-feniletilamina.
18. Medicamento que comprende al menos un
compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I ó II según
una o más de las reivindicaciones 1 a 15,
y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Medicamento que comprende al menos un
compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I
en el
que
- \quad
- R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado sustituido o no sustituido,
- \quad
- R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{8}, SH, SR^{8}, SOR^{8}, NH_{2}, NHR^{8}, NR^{8}R^{9}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{8} o -(C=O)-NR^{8}R^{9} en los que R^{8} y R^{9} representan, independientemente para cada sustituyente, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
- \quad
- R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10}, SH, SR^{10}, SOR^{10}, NH_{2}, NHR^{10}, NR^{10}R^{11}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10} y -(C=O)-NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y opcionalmente R^{11} representan, independientemente para cada sustituyente, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos;
y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Medicamento según la reivindicación 19,
caracterizado porque al menos uno de R^{2}, R^{3} o
R^{4} representa hidrógeno, mientras que al menos uno de R^{2},
R^{3} o R^{4} es diferente de hidrógeno.
21. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 19 o 20, caracterizado porque al menos uno
de R^{5}, R^{6} o R^{7} representa hidrógeno, mientras que al
menos un R^{5}, R^{6} o R^{7} es diferente de hidrógeno.
22. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 21, caracterizado porque R^{2},
R^{3} y R^{4} independientemente entre si representan hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un
átomo de halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{2}, R^{3} y
R^{4} independientemente entre si representan hidrógeno, metilo,
etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
23. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 22, caracterizado porque R^{5},
R^{6} y R^{7}, independientemente entre si, representan
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un átomo de halógeno, o CF_{3}, preferiblemente
R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre si, representan
hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
24. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 23, caracterizado porque R^{2}
representa un átomo de cloro en la posición 4 del anillo de fenilo,
mientras que R^{3} y R^{4} representan hidrógeno.
25. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 24, caracterizado porque R^{5} y
R^{6} cada uno representan un átomo de cloro en las posiciones 2 y
4 del anillo de fenilo, mientras que R^{7} representa
hidrógeno.
26. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 25, caracterizado porque R^{1}
representa hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.
27. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 19 a 26 caracterizado porque el compuesto de
fórmula general (I) está representado por un compuesto de fórmula
general (II)
en el
que
- \quad
- R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado,
- \quad
- R^{12}, R^{13}, R^{14} o R^{15}, independientemente entre si, representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
- \quad
- opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
28. Medicamento según la reivindicación 27
caracterizado porque R^{12} y R^{13}, independientemente
entre si, representan hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-5} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
o CF_{3}, preferiblemente R^{12} y R^{13}, independientemente
entre sí, representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y
CF_{3}.
29. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 27 o 28, caracterizado porque R^{14}, y
R^{15}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un
átomo de halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{14} y R^{15},
independientemente entre sí, representan hidrógeno, metilo, etilo,
F, Cl, Br y CF_{3}.
30. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 27 a 29, caracterizado porque R^{13}
representa Cl y R^{12} representa hidrógeno.
31. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 27 a 30, caracterizado porque R^{14} y
R^{15} cada uno representan Cl.
32. Medicamento según una cualquiera de las
reivindicaciones 27 a 31, caracterizado porque R^{1}
representa hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.
33. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 19 a 32 caracterizado porque el compuesto
según las fórmulas I ó II se selecciona del grupo que consiste
en:
- \quad
- ácido (R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \quad
- opcionalmente en la forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
34. Medicamento según la reivindicación 19 a
33 para la regulación de los niveles de triglicéridos en el plasma
sanguíneo y para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, en particular accidentes
cerebrovasculares, de trastornos del sistema cardiovascular y de
trastornos de ingestión de alimentos, preferiblemente bulimia,
anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus tipo II (diabetes
mellitus no insulinodependiente), preferiblemente obesidad y
diabetes.
35. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 19 a 33 para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema
inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del
sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos
del tracto gastrointestinal o trastornos reproductores.
36. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 19 a 33 para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos de ingestión de alimentos, preferiblemente bulimia,
anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus tipo II (diabetes
mellitus no insulinodependiente), preferiblemente obesidad.
37. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 19 a 33 para la profilaxis y/o el tratamiento de la
psicosis.
38. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 19 a 33 para la profilaxis y/o el tratamiento del
alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o
tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos
y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o
drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.
39. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 19 a 33 para la profilaxis y/o el tratamiento de
uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste en
esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos
neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos
espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal,
neuropatía periférica, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Raynaud, temblores, trastornos compulsivos, demencia senil,
trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares,
trastornos óseos incluyendo osteoporosis o enfermedad ósea de Paget;
cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno
o más tipos de cáncer seleccionados del grupo que consiste en cáncer
cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de
esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga,
cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de
pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer
intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la
profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cáncer
seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer
intestinal y cáncer de próstata; trastornos de movimiento inducidos
por medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico,
hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas
escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria,
prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de
analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir en el
tránsito intestinal.
40. Uso de al menos un compuesto de pirazolina
sustituido según una o más de las reivindicaciones
1-15 y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la regulación de los niveles de triglicéridos en el plasma
sanguíneo y para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, en particular accidentes
cerebrovasculares, de trastornos del sistema cardiovascular y de
trastornos de ingestión de alimentos, en particular bulimia,
anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus tipo II (diabetes
mellitus no insulinodependiente), preferiblemente obesidad y
diabetes.
41. Uso de al menos un compuesto de pirazolina
sustituido según una o más de las reivindicaciones
1-15 y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del
sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos
del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o
trastornos reproductores.
\newpage
42. Uso de al menos un compuesto de pirazolina
sustituido según una o más de las reivindicaciones
1-15 y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de ingestión de
alimentos, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad,
diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no
insulinodependiente), preferiblemente obesidad.
43. Uso de al menos un compuesto de pirazolina
sustituido según una o más de las reivindicaciones
1-15 y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de la psicosis.
44. Uso de al menos un compuesto de pirazolina
sustituido según una o más de las reivindicaciones
1-15 y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento del alcoholismo y/o la
adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de
drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos y/o
farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o drogadicción
y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.
45. Uso de al menos un compuesto de pirazolina
sustituido según una o más de las reivindicaciones
1-15 y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más trastornos
seleccionados del grupo que consiste en esquizofrenia, ansiedad,
depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos
cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos,
traumatismo craneal, neuropatía periférica, glaucoma, migraña,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos compulsivos,
demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos
bipolares, trastornos óseos incluyendo osteoporosis o enfermedad
ósea de Paget; cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el
tratamiento de uno o más tipos de cáncer seleccionados del grupo que
consiste en cáncer cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de
boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado,
cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer
cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer
de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata, más
preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más
tipos de cáncer seleccionados del grupo que consiste en cáncer de
colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata; trastornos de
movimiento inducidos por medicamentos, distonía, choque
endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos
inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma,
trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la potenciación del
efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para
influir en el tránsito intestinal.
46. Uso de al menos un compuesto de pirazolina
sustituido de fórmula general I
en el
que
- \quad
- R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado,
- \quad
- R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente entre si representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{8}, SH, SR^{8}, SOR^{8}, NH_{2}, NHR^{8}, NR^{8}R^{9}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{8} o -(C=O)-NR^{8}R^{9} en los que R^{8} y R^{9} representan, independientemente para cada sustituyente, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
- \quad
- R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10}, SH, SR^{10}, SOR^{10}, NH_{2}, NHR^{10}, NR^{10}R^{11}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10} y -(C=O)-NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y opcionalmente R^{11} representan, independientemente para cada sustituyente, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos; y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la regulación de los niveles de triglicéridos en el plasma sanguíneo y para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, en particular accidentes cerebrovasculares, de trastornos del sistema cardiovascular y de trastornos de ingestión de alimentos, en particular bulimia, anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), preferiblemente obesidad y diabetes.
\vskip1.000000\baselineskip
47. Uso según la reivindicación 46,
caracterizado porque al menos uno de R^{2}, R^{3} o
R^{4} representa hidrógeno, mientras que al menos uno de R^{2},
R^{3} o R^{4} es diferente de hidrógeno.
48. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 46 o 47, caracterizado porque al menos uno
de R^{5}, R^{6} o R^{7} representa hidrógeno, mientras que al
menos un R^{5}, R^{6} o R^{7} es diferente de hidrógeno.
49. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 46 a 48, caracterizado porque R^{2},
R^{3} y R^{4} independientemente entre si representan hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un
átomo de halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{2}, R^{3} y
R^{4} independientemente entre sí representan hidrógeno, metilo,
etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
50. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 46 a 49, caracterizado porque R^{5},
R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, representan
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un átomo de halógeno, o CF_{3}, preferiblemente
R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí,
representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
51. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 46 a 50, caracterizado porque R^{2}
representa un átomo de cloro en la posición 4 del anillo de fenilo,
mientras que R^{3} y R^{4} representan hidrógeno.
52. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 46 a 50, caracterizado porque R^{5} y
R^{6} cada uno representan un átomo de cloro en las posiciones 2
y 4 del anillo de fenilo, mientras que R^{7} representa
hidrógeno.
53. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 46 a 52, caracterizado porque R^{1}
representa hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente
hidrógeno.
54. Uso según una o más de las
reivindicaciones 46 a 53 caracterizado porque el compuesto de
fórmula general (I) está representado por un compuesto de fórmula
general (II)
en el
que
- \quad
- R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado,
- \quad
- R^{12}, R^{13}, R^{14} o R^{15}, independientemente entre si, representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
- \quad
- opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
55. Uso según la reivindicación 54
caracterizado porque R^{12} y R^{13}, independientemente
entre si, representan hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
o CF_{3}, preferiblemente R^{12} y R^{13}, independientemente
entre si, representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y
CF_{3}.
56. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 54 o 55, caracterizado porque R^{14}, y
R^{15}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un
átomo de halógeno, o CF_{3}, preferiblemente R^{14} y R^{15},
independientemente entre si, representan hidrógeno, metilo, etilo,
F, Cl, Br y CF_{3}.
57. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 54 a 56, caracterizado porque R^{13}
representa Cl y R^{12} representa hidrógeno.
58. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 54 a 57, caracterizado porque R^{14} y
R^{15} cada uno representan Cl.
59. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 54 a 58, caracterizado porque R^{1}
representa hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.
60. Uso según una o más de las
reivindicaciones 46 a 59 caracterizado porque el compuesto
según las fórmulas I ó II se selecciona del grupo que consiste
en:
- \quad
- ácido (R)-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \quad
- opcionalmente en la forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente.
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|---|---|---|---|
| EP05384022A EP1743889A1 (en) | 2005-07-15 | 2005-07-15 | Sustituted pyrazoline compounds, having predetermined stereochemistry, for reducing triglycerides in blood |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988005046A2 (en) * | 1987-01-05 | 1988-07-14 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Insecticidal pyrazolines |
| EP1083171A1 (en) * | 1998-05-29 | 2001-03-14 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pyrazoline derivatives, their preparation and application as medicaments |
| WO2002080909A1 (es) * | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Empleo de derivados de pirazolinas en la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares |
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|---|---|---|---|---|
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2006
- 2006-07-15 ES ES200850012A patent/ES2336883B1/es not_active Expired - Fee Related
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Patent Citations (6)
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| WO1988005046A2 (en) * | 1987-01-05 | 1988-07-14 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Insecticidal pyrazolines |
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| WO2002080909A1 (es) * | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Empleo de derivados de pirazolinas en la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MESCHLER, J.P. et al. "{}Inverse Agonist Properties of N-(Piperidin-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4- methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide HCl (SR141716A) and 1-(2- Chlorophenyl)-4-cyano-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3- carboxylic Acid Phenylamide (CP-272871)"{}. Biochemical Pharmacology 2000, Volumen 60, páginas 1315-1323. Ver especialmente página 1315, resumen; página 1316, figura 1. * |
| MESCHLER, J.P. et al. "Inverse Agonist Properties of N-(Piperidin-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4- methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide HCl (SR141716A) and 1-(2- Chlorophenyl)-4-cyano-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3- carboxylic Acid Phenylamide (CP-272871)". Biochemical Pharmacology 2000, Volumen 60, páginas 1315-1323. Ver especialmente página 1315, resumen; página 1316, figura 1. * |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2007009702A2 (en) | 2007-01-25 |
| WO2007009702A3 (en) | 2007-04-05 |
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