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ES2336130T3 - Derivados 1-(hetero)aril-3-amino-pirrolidina para uso como antagonistas del receptor de mglur3. - Google Patents

Derivados 1-(hetero)aril-3-amino-pirrolidina para uso como antagonistas del receptor de mglur3. Download PDF

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ES2336130T3
ES2336130T3 ES05804465T ES05804465T ES2336130T3 ES 2336130 T3 ES2336130 T3 ES 2336130T3 ES 05804465 T ES05804465 T ES 05804465T ES 05804465 T ES05804465 T ES 05804465T ES 2336130 T3 ES2336130 T3 ES 2336130T3
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ES
Spain
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mmol
pyrrolidin
compound
amine
obtaining
Prior art date
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Active
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ES05804465T
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English (en)
Inventor
Thomas Charles Britton
Veronique ELI LILLY AND COMPANY DEHLINGER
Colin Peter ELI LILLY AND COMPANY DELL
Bruce Anthony Dressman
Jason Kenneth Myers
Samuel Eric Nisenbaum
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
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Abstract

Un compuestos de la fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que R1 se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano y nitro; y heteroarilo seleccionado entre el grupo constituido por tienilo, piridilo, pirimidilo y tiazolilo, estando opcionalmente sustituido cada heteroarilo con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanonilo, alcoxi, fenilo, trifluorometilo, halógeno, ciano y nitro; R2 se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, cicloalquilo, metilendioxi, halógeno, ciano y nitro; naftilo, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo, alcoxi, fenilo, halógeno, ciano y nitro; y heteroarilo seleccionado entre el grupo constituido por piridilo, furilo, tienilo, isotiazolilo y benzotienilo, cada heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, alcoxi, trifluorometilo, halógeno, ciano y nitro; R3 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y metilo; y R4 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, hidroxi, oxo y flúor; y sus sales farmacéuticamente aceptables, excluido el compuesto (S)-bencil-[1-(5-trifluorometilpirid-2-il)pirrolidin-3-il]amina.

Description

Derivados 1-(hetero)aril-3-amino-pirrolidina para uso como antagonistas del receptor de mGluR_{3}.
El L-glutamato es el neurotransmisor excitador principal en el sistema nervioso central y se conoce como un aminoácido excitador. Los receptores de glutamato están compuestos por dos subtipos principales: los receptores ionotrópicos de canal iónico controlado con ligando y los receptores metabotrópicos de siete dominios de transmembrana acoplados a proteína G (mGluRs). La familia metabotrópica se subdivide en tres grupos basados en la similaridad secuencial, la transducción de señales y la farmacología. El Grupo I está constituido por mGluR_{1} y mGluR_{5} (y sus variantes de reparación) y median la estimulación de la fosfolipasa C y la generación de una señal intracelular de calcio. El Grupo II está constituido por mGluR_{2} y mGluR_{3} y el Grupo III, constituido por mGluR_{4}, mGluR_{6}, mGluR_{7} y mGluR_{8} regula los niveles cíclicos de AMP por inhibir indirectamente la actividad de la adenililciclasa.
Los subtipos del receptor de mGlu tienen configuraciones singulares de expresión en el sistema nervioso central, que se pueden seleccionar como dianas con nuevos y selectivos agentes. Los compuestos de la presente invención son antagonistas de los receptores de mGlu, en particular los receptores de mGluR_{3}. Como tales, son útiles para el tratamiento de afecciones asociadas con receptores metabotrópicos de glutamato.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I que son aminopiridinas. Se describen en los documentos WO 91/09844, WO 93/01170 y en la patente U.S. nº 5.232.929 ciertas aminopirrolidinas y aminopiperidinas, útiles como antagonistas de la sustancia P.
Ciertas aminopirrolidinas que interaccionan con subtipos de receptores de dopamina se describen en el documento WO 99/64396. En los documentos WO 02/091988 y WO 04/110995 se describen ciertos intermedios aminopirrolidina.
Breve sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:
1
en la que
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano y nitro; y heteroarilo seleccionado entre el grupo constituido por tienilo, piridilo, pirimidilo y tiazolilo, estando opcionalmente sustituido cada heteroarilo con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanonilo, alcoxi, fenilo, trifluorometilo, halógeno, ciano y nitro;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, cicloalquilo, metilendioxi, halógeno, ciano y nitro; naftilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo, alcoxi, fenilo, halógeno, ciano y nitro; y heteroarilo seleccionado entre el grupo constituido por piridilo, furilo, tienilo, isotiazolilo y benzotienilo, cada heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, alcoxi, trifluorometilo, halógeno, ciano y nitro;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y metilo; y
R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, hidroxi, oxo y flúor;
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
excluido el compuesto (S)-bencil-[1-(5-trifluorometilpirid-2-il)pirrolidin-3-il]amina.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
A causa de que los compuestos de fórmula I son antagonistas de los receptores de mGluR_{3}, los compuestos de la fórmula I son útiles para el tratamiento de una variedad de afecciones asociadas con receptores metabotrópicos de glutamato, tales como trastornos neurológicos y mentales.
Se entiende que la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I para uso como medicamento. Además, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I para uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones asociadas con receptores metabotrópicos de glutamato, incluida cada afección mencionada específicamente en esta memoria.
Descripción detallada de la invención
Tal como se usan en esta memoria, los términos siguientes tienen los significados que se indican.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y similares.
El término "alquilo sustituido" se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene de uno o seis átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y similares, que tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amido y fenilo. Está específicamenete incluido en el alcance de este término trifluorometilo.
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de alquenilo lineal o ramificada que tiene de dos a seis átomos de carbono y uno o varios dobles enlaces, e incluye etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, s-butileno, pentileno, hexileno y similares.
El término "alquinilo" se refiere a una cadena de alquinilo lineal o ramificada que tiene de dos a cuatro átomos de carbono y uno o varios triples enlaces, e incluye etinilo, propinilo y similares.
El término "alcanoílo" se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono y un grupo oxo, e incluye etanonilo, esto es, -C(O)-CH_{3}.
El término "alcoxi" se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno, e incluye metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, s-butoxi y t-butoxi.
El término "halógeno" se refiere a un átomo de cloro, flúor, bromo o yodo.
El término "cicloalquilo" se refiere a una cadena cíclica de alquilo que tiene de tres a siete átomos de carbono, e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El término "cicloalcoxi" se refiere a una cadena cíclica de alquilo que tiene de tres a siete átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno, e incluye ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares.
El término "oxo" se refiere a un oxígeno doblemente enlazado, por ejemplo, cuando R^{4} es R^{4} oxo junto con el átomo de carbono al que está unido formando un carbonilo (C=O).
El término "sal farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en esta memoria se refiere a sales de ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Tales sales incluyen las conocidas por el técnico experto, tales como las descritas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Son ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables las sales hidrocloruro, fumarato y mesilato.
El técnico experto apreciará que ciertos compuestos de la presente invención existen como estereisómeros. Se contempla que todas las mezclas de estereoisómeros, en cualquier proporción, y estereoisómeros específicos de los compuestos de fórmula I están dentro del alcance de la presente invención. Típicamente se usan aquí las designaciones de Cahn-Ingold-Prelog de (R)- y (S)- para referirse a estereoisómeros específicos. Cuando se resuelve un compuesto quiral en sus isómeros, pero no se determinan las configuraciones absolutas o las rotaciones ópticas, los isómeros se pueden designar arbitrariamente, como isómero 1, isómero 2, etc.
Los estereoisómeros específicos de los compuestos de fórmula I se pueden preparar por varios procedimientos conocidos por una persona experta, como puede ser por resolución de mezclas racémicas y síntesis estereoselectiva o usando materiales de partida enantioméricamente puros. Los estereoisómeros específicos de materiales de partida o compuestos de fórmula I se pueden obtener por métodos bien conocidos en la técnica, tales como los que figuran en Asymmetric Syínthesis, editado por James P. Morrison (Academic Press 1983); Stereochemistry of Organic Compounds, E.I. Eliel y S.H. Wilen (Wiley 1994) y Enantiomers, Racemates and Resolutions, J. Jacques, A. Collet y S.H. Wilen (Wiley 1991), y los que figuran en las publicaciones de PCT n^{os}. WO 97/25983, publicada el 24 de julio de 1997 y WO 99/04778, publicada el 4 de febrero de 1999, incluyendo los procedimientos de cromatografía en fases quirales estacionarias, resoluciones enzimáticas o resolución de distereómeros formados para este fin, tales como cristalización fraccionada de sales diastereómeras.
Como con cualquier grupo de compuestos farmacéuticamente activos, en los compuestos de fórmula I son preferidos algunos grupos para la aplicación en el uso final. Como se entiende fácilmente, en las realizaciones preferentes, a no ser que se indique lo contrario, la mención de fenilo o heteroarilos particulares incluye sustitución opcional como se describe en la fórmula I. Por ejemplo, la mención de pirimidilo incluye opcionalmente la sustitución de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanonilo, alcoxi, fenilo, trifluorometilo, halógeno, ciano y nitro.
Son preferidos compuestos en los que R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, hidroxi y flúor.
Son más preferidos los compuestos en los que R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, hidroxi y flúor.
Son preferidos compuestos en los que R^{3} es hidrógeno.
Son preferidos compuestos en los que R^{4} es hidrógeno.
Son aún más preferidos los compuestos en los que R^{3} es hidrógeno y R^{4} es hidrógeno.
Son aún más preferidos los compuestos en los que R^{3} es hidrógeno y R^{4} es hidrógeno.
Son preferidos compuestos en los que R^{1} es heteroarilo seleccionado entre el grupo constituido por tienilo, piridilo, pirimidilo y tiazolilo.
Son más preferidos compuestos en los que R^{1} es pirimidilo.
Se prefiere que R^{1} sea pirimidilo unido en la posición 2.
Son preferidos compuestos en los que R^{2} es fenilo.
Son aún más preferidos los compuestos en los que R^{2} es fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, alcoxi, trifluorometilo, halógeno, ciano y nitro.
Son aún más preferidos los compuestos en los que R^{2} es fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por trifluorometilo y halógeno.
Son preferidos los compuestos en los que R^{3} es hidrógeno, R^{4} es hidrógeno, R^{1} es pirimidilo y R^{2} es fenilo. Son más preferidos compuestos de este tipo en los que R^{1} está sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alquinilo, trifluorometilo, halógeno, ciano y nitro, y el fenilo R^{2} está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido alcoxi, cicloalquilo, halógeno, ciano y nitro. Son más preferidos los compuestos de este tipo en los que el pirimidilo R^{1} está sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alquinilo, trifluorometilo y halógeno, y el fenilo R^{2} está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por trifluorometilo y
halógeno.
Son preferidos compuestos en los que R^{1} es piridilo.
Son preferidos cuando R^{1} es piridilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquinilo, trifluorometilo, halógeno, ciano y nitro.
Son preferidos los compuestos en los que R^{1} es piridilo unido en la posición 2 o 3.
Son preferidos compuestos en los que R^{3} es hidrógeno, R^{4} es hidrógeno, R^{1} es piridilo y R^{2} es fenilo.
Son preferidos compuestos en los que R^{3} es hidrógeno, R^{4} es hidrógeno, R^{1} es pirid-2-ilo o pirid-3-ilo y R^{2} es fenilo.
Son más preferidos cuando R^{1} es pirid-2-ilo o pirid-3-ilo con sustitución opcional con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alquinilo, trifluorometilo, halógeno, ciano y nitro.
Se prefieren los compuestos cuando R^{2} es 4-clorofenilo, 4-bromofenilo o 4-metilfenilo. En términos más generales, cuando R^{2} es 4-halofenilo, o 4-alquilfenilo. También, cuando R^{2} es fenilo que opcionalmente tiene un sustituyente. En términos más generales, cuando R^{2} es fenilo. En términos aún más generales, cuando R^{2} es fenilo.
\newpage
Son preferidos los compuestos que tienen la configuración estereoquímica siguiente:
2
Para los compuestos descritos en este documento, son más preferidos los compuestos que tienen la configuración estereoquímica indicada.
Entre los compuestos ilustrativos de la invención están incluidos: 1-(5-cloropirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)amina y 1-(5-bromopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]amina. Entre otros compuestos ilustrativos más de la invención están incluidos: bencil-[1-(5-trifluorometilpirid-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina, bencil-[1-(3-trifluorometilfenil)-pirrolidin-3-il]amina, 2-clorobencil-1-fenil-pirriolidin-3-ilamina y 4-clorobencil-1-fenil-pirrolidin-3-ilamina.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar por varios procedimientos, algunos de los cuales se describen más adelante. En el Esquema A, todos los sustituyentes son como se han definido previamente, a no ser que se indique lo contrario, y todos los reactivos son bien conocidos y apreciados en la técnica. Los productos de cada etapa en el Esquema A se pueden recuperar por procedimientos convencionales, que incluyen los de extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, trituración, cristalización y similares.
Esquema A
3
En el Esquema A, la etapa 1 representa la reacción de un compuesto apropiado de fórmula (1) con un compuesto apropiado de fórmula (2) para que resulte un compuesto de fórmula (3). En esta etapa 1, un compuesto apropiado de fórmula (1) es uno en el que R^{3} es lo definido para la fórmula I, R^{4} es hidrógeno, flúor e hidroxi y Q es un grupo protector de amina. La selección y el uso de grupos protectores adecuados son bien conocidos y apreciados en la técnica (véase, por ejemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)). Si bien el compuesto de fórmula (1) se incluye por razones de conveniencia para que represente la amina protegida tal como -NHQ, se entiende que con algunos grupos protectores adecuados, por ejemplo, ftalimida, puede no haber un hidrógeno unido al nitrógeno de la amina. Si bien los productos de cada etapa en el Esquema A se pueden resolver para que resulte una estequiometría particular, es conveniente introducir una configuración deseada en la etapa I usando compuestos resueltos de fórmula (1). Por tanto, un compuesto apropiado de fórmula (1) puede ser uno que tiene una estequiometría particular. Se pueden obtener isómeros particulares de los compuestos de fórmula (1) por procedimientos bien conocidos en la técnica y por métodos descritos en este documento para que resulten compuestos enantioméricamente puros. El tratamiento posterior de compuestos resueltos de fórmula (1) en las etapas descritas más adelante da por resultado compuestos enantioméricamente puros de fórmula I. Tal como se usa en este documento, el término "enantioméricamente puro" se refiere a más de 80%, preferiblemente más de 90%, más preferiblemente más de 95%, muy preferiblemente más de 97% de un isómero particular. Los compuestos apropiados de fórmula (1) puede obtenerlos fácilmente una persona experta usando procedimientos conocidos en la técnica y métodos descritos en este documento y por analogía con ellos. Un compuesto apropiado de fórmula (2) es uno en el que R^{1} es lo definido para la fórmula I o que da lugar al R^{1} deseado de la fórmula I y X es un grupo saliente adecuado, tal como un haluro, en particular bromo y yodo, triflato, ácido borónico y similares, siendo bien conocidos en la técnica compuestos apropiados de fórmula (2).
Por ejemplo, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (1) con un compuesto de fórmula (2) en un disolvente adecuado, tal como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo, tolueno, dioxano, etilenglicol, isopropanol y similares y usando una base tal como carbonato de cesio, t-butóxido sódico, fosfato potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, diisopropilenamina y similares. Tales reacciones generalmente se llevan a cabo a una temperatura de 50ºC a la temperatura de reflujo del disolvente escogido y usando aproximadamente de 1 a 6 equivalentes del compuesto de fórmula (2), y típicamente requieren de 1 a 72 horas para ser completas. Tales reacciones se pueden realizar también en presencia de un catalizador tal como catalizadores de paladio o cobre. Si bien se pueden usar una variedad de catalizadores, entre los catalizadores típicos están incluidos acetato de paladio, paladio tetraquistrifenilfosfina, ((tris(dibencilidinacetona)paladio (0) y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BlNAP) o tri-t-butilfosfina. Cuando se usa un catalizador, típicamente se usan de aproximadamente 1 a 1,5 equivalentes del compuesto de fórmula (2).
Alternativamente, en el Esquema A, etapa 1, un compuesto apropiado de fórmula (1) puede ser un compuesto no protegido de fórmula (1), esto es, un compuesto como el representado en la fórmula (1) en la que n, m y R^{3} son lo definido para la fórmula I, y R^{4} es hidrógeno, flúor e hidroxi, y Q representa hidrógeno. Cuando un compuesto así de fórmula (1) se hace reaccionar con un compuesto apropiado de fórmula (2), la reacción da un compuesto de fórmula (4) directamente.
Por ejemplo, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (1) en la que Q representa hidrógeno con un compuesto de fórmula (2) en un disolvente adecuado tal como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, etanol, isopropanol, agua y similares. Se puede usar una base tal como carbonato sódico, bicarbonato sódico, diisopropiletilamina y similares. Generalmente, tales reacciones se realizan a una temperatura de aproximadamente 50ºC a la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado y usando de aproximadamente 1 a 6 equivalentes del compuesto de fórmula (2), y típicamente se requieren de 1 a 24 horas para que la reacción sea completa.
En el Esquema A, etapa 2, se desprotege un compuesto de fórmula (3) para obtener un compuesto de fórmula (4). La eliminación de grupos protectores adecuados es bien conocida y apreciada en la técnica (véase, por ejemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
En el Esquema A, la etapa 3.1 representa la aminación reductora de un compuesto de fórmula (4) con un compuesto apropiado de fórmula (5) para obtener un compuesto de fórmula I. Un compuesto apropiado de fórmula (5) es uno en el que R^{2} y R^{5} son los deseados en el compuesto final de fórmula I.
Por ejemplo, las aminaciones reductoras se pueden realizar en una variedad de condiciones usando agentes reductores tales como borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, zinc/ácido clorhídrico, borohidruro de zinc, y similares. Un reactivo particularmente útil para tales reacciones es cianoborohidruro sódico. Cuando se usa cianoborohidruro sódico, la reacción se realiza en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol y agua, o mezclas de los mismos. Típicamente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC y típicamente requiere un tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas.
Alternativamente, tales reacciones se pueden realizar por hidrogenación sobre un catalizador. Para este fin son adecuados una variedad de catalizadores, incluidos catalizadores de paladio, platino y níquel. Tales hidrogenaciones se realizan a una presión entre la atmosférica y 2068 kPa y a temperaturas desde la temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC.
En el Esquema A, la etapa 3.2 representa la alquilación de un compuesto de fórmula (4) con un compuesto apropiado de formula (6) para que resulte un compuesto de fórmula I. Un compuesto apropiado de fórmula (6) es uno en el que R^{2} y R^{5} son lo deseado en el compuesto final de fórmula I e Y es un grupo saliente tal como halógeno, en particular cloro, bromo o yodo, o un sulfonato tal como metanosulfonato o p-toluenosulfonato.
Por ejemplo, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (4) con un compuesto de fórmula (6) en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida o acetonitrilo, y una base tal como carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, trietilamina o diisopropiletilamina. Generalmente tales reacciones se realizan a una temperatura desde la ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente escogido y típicamente se usan de 1 a 3 equivalentes del compuesto de fórmula (6). Tales reacciones típicamente requieren de 1 a 24 horas para ser completas.
Un experto en la técnica apreciará que las etapas del Esquema A se pueden variar para obtener compuestos de fórmula I. En particular, el orden de las etapas requeridas para producir los compuestos de fórmula I depende del compuesto particular que se sintetiza, el compuesto de partida y la labilidad relativa de los restos sustituidos. Por ejemplo, es entiende fácilmente que los compuestos de fórmula I se preparan a partir de un compuesto de la siguiente fórmula (7)
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siguiendo los procedimientos de las etapas 3.2 o 3, 1,2 y 1. También se entiende fácilmente que un compuesto apropiado de fórmula (7) es uno en el que R^{3} es lo definido para la fórmula I, y R^{4} es hidrógeno, flúor o hidroxi, y Pg es un grupo protector de amina, pudiendo ser un compuesto así uno que tiene una estereoquímica particular.
Además, se entenderá fácilmente que los compuestos de fórmula I (o sus intermedios) se pueden elaborar más para obtener un compuesto de fórmula I. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I en la que R^{1} está sustituido con halógeno, tal como yodo y bromo, puede dar lugar a compuestos de la fórmula I en la que R^{1} está sustituido con alquenilo, alquinilo, ciano o similar, o un compuesto en el que R^{4} es hidroxi se puede oxidar para que resulte un compuesto en el que R^{4} es oxo. Tales reacciones son bien conocidas en la técnica. También, el Esquema A puede conducir a compuestos protegidos, tales como compuestos hidroxi protegidos o compuestos alquinilo protegidos de fórmula I, que se desprotegen en una etapa opcional para dar un compuesto de fórmula I. También en el Esquema A, en una etapa opcional, se forma una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula I usando un ácido farmacéuticamente aceptable. La formación de sales de adición de ácido es conocida y apreciada en la técnica.
La presente invención se ilustra además con los ejemplos y preparaciones siguientes. Estos ejemplos y preparaciones son sólo ilustrativos y no limitan en forma alguna la invención.
Los términos usados en los ejemplos y preparaciones tienen su significado normal a no ser que se indique lo contrario. Por ejemplo, "ml" se refiere a mililitro o mililitros; "p.f". se refiere a punto de fusión; "salmuera" se refiere a una solución acuosa saturada de cloruro sódico, etc.
Preparación 1
(S)-(2,4-diclorobencil)-pirrolidin-3-ilamina
Se agita una mezcla de éster t-butílico del ácido (S)-3-amino-pirrolidin-1-carboxílico (15,07 g, 81,0 mmol) y 2,4-diclorobenzaldehído (13,46 g, 76,9 mmol) en metanol seco (250 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. Se añade lentamente borohidruro sódico (4,74 g, 125,4 mmol) y se agita durante 10 min. Se concentra y se añade NaOH 2 N (150 ml) y se somete a extracción con dietil éter. Se combinan las capas orgánicas, la combinación se lava con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (sulfato magnésico) y se concentra, obteniéndose el éster t-butílico del áci-
do (S)-3-(2,4-diclorobencilamino)-pirrolidin-1-carboxílico, que se puede usar sin ulterior purificación (26,9 g, 100%).
Alternativamente, se añade triacetoxiborohidruro sódico (1,8 g, 7,6 mmol) a una mezcla de éster t-butílico del ácido (S)-3-aminopirrolidin-1-carboxílico (1 g, 5,4 mmol) y 2,4-diclorobenzaldehído (2,8 g, 16,2 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se diluye con diclorometano y se lava con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca (sulfato magnésico), se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice, resultando el éster t-butílico del ácido (S)-3-(2,4-diclorobencilamino)-pirrolidin-1-carboxílico (865 mg, 33%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,33-7,38 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,82 Hz); 3,85 (2H, d, J = 1,96 Hz), 3,45-3,56 (2H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,19-3,10 (1H, m), 2,04 (1H, m), 1,74 (1H, m), 1,46 (9H, s). EM (ES): m/z = 345 [M+].
Se agita el éster t-butílico del ácido (S)-3-(2,4-diclorobencilamino)-pirrolidin-1-carboxílico (1,08 g, 3,13 mmol) en ácido trifluoroacético al 20% en diclorometano (10 ml) durante la noche. Se concentra y el residuo se disuelve en metanol (2 ml) y se deposita en un cartucho SCX; se eluye con metanol, luego con amoniaco 2 N en metanol. Se concentra el lavado de amoniaco, obteniéndose el compuesto del título (630 mg, 82%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32-7,37 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J = 8,07, 2,20 Hz), 3,81 (2H, s), 3,25-3,31 (1H, m), 3,07-3,13 (1H, m), 2,96 (1H, m), 2,89 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 1,94-2,04 (1H, m), 1,52-1,60 (1H, m). EM (ES): m/z = 245 [M+].
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe en la Preparación 1: (S)-(2-cloro-4-fluorobencil)-pirrolidin-3-ilamina. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (1H, dd, J = 8,67, 5,84 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,57, 2,54 Hz), 7,14 (1H, td, J = 8,29, 2,64 Hz), 3,85 (2H, s), 3,25-3,31 (1H, m), 3,07-3,13 (1H, m), 2,96 (1H, m), 2,89 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 1,94-2,07 (1H, m), 1,52-1,63 (1H, m). EM (ES): m/z = 229 [M+H].
(S)-(4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-pirrolidin-3-ilamina. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (1H, dd, J = 8,37, 5,54 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 9,02, 2,60 Hz), 7,20-7,26 (1H, m), 3,80 (2H, s), 3,25-3,31 (1H, m), 3,05-3,11 (1H, m), 2,96 (1H, m), 2,89 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 1,94-2,02 (1H, m), 1,52-1,60 (1H, m). EM (ES): m/z = 263 [M+H].
Preparación 2
5-cloro-2-trifluorometilbenzaldehído
Se añade complejo de borano-THF (3,34 ml, 3,34 mmol) lentamente a una solución enfriada en baño de hielo-metanol de ácido 5-cloro-2-trifluorometilbenzoico (500 mg, 2,23 mmol) en THF (2 ml). Se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se añade agua (1 ml) y carbonato potásico sólido. Se filtra y concentra, obteniéndose un residuo de aceite. Se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexanos de 10:90 a 1:1, resultando el (5-cloro-2-trifluorometilfenil)-metanol como un sólido blanco (347 mg, 75%). RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 7,84 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,81 (s, 2H).
Se disuelve (5-cloro-2-trifluorometilfenil)-metanol (347 mg, 1,66 mmol) en diclorometano (10 ml). Se añade clorocromato de piridinio (717 mg 3,32 mmol) y se agita durante 2 h. Se diluye con dietil éter y se agita durante 1 h. Se filtra y se concentra. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano, obteniéndose el compuesto del título como un aceite claro (285 mg, 82%). RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 10,33 (s, 1H), 7,90 (s, 1H, J = 8,4 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Preparación 3
Trans-4-(2,4-diclorobencilamino)-pirrolidin-3-ol
Se agita una mezcla de éster t-butílico del ácido 2,5-dihidropirrol-1-carboxílico (2 g, 11,8 mmol), ácido 3-cloroperoxibenzoico (77%, 3,1 g, 14,2 mmol) y sulfuro de 3-t-butil-4-hidroximetilo (254 mg, 0,7 mmol) en 1,2-dicloroetano (50 ml) a 85ºC durante 4 h bajo nitrógeno. Se añade más ácido 3-cloroperoxibenzoico (77%, 1,16 g, 4,7 mmol) y se agita a 85ºC durante 5 h. Se deja enfriar a temperatura ambiente y se añade diclorometano (120 ml), se lava con bisulfato sódico acuoso al 5% y luego con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y finalmente con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (sulfato magnésico), se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano de 0:100 a 40:60, obteniéndose éster de t-butilo del ácido 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (1,55 g, 71%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,82 (1H, d, J = 13,20 Hz), 3,74 (1H, d, J = 12,72 Hz), 3,67 (2H, d, J = 3,42 Hz), 3,31 (2H, dd, J = 13,45, 5,14 Hz), 1,44 (9H, s).
Se agita una mezcla de éter t-butílico del ácido 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (800 mg, 4,3 mmol) y 2,4-diclorobencilamina (2,8 ml, 21,7 mmol) en etanol (5 ml) a 80ºC durante 48 h. Se concentra y se disuelve en diclorometano, se añade 4-benzaldehído soportado en polímero (20 g) y se agita durante 48 h. Se filtra, concentra y cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:ciclohexano de 0:100 a 60:40, obteniéndose el éster t-butílico del ácido trans-3-(2,4-diclorobencilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxílico (900 mg, 58%). RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38 (1H, d, J = 2,07 Hz), 7,26 (1H, s), 7,21-7,25 (1H, m), 4,08-4,16 (1H, m), 3,83-3,90 (2H, m), 3,66 (2H, s), 3,20-3,34 (1H, m), 3,07-3,19 (2H, m), 1,45 (9H, s). EM (ES): m/z = 361 [M+].
Se trata el éster t-butílico del ácido (2,4-diclorobencilamino)-4-hidroxipirrolidina-1-carboxílico esencialmente como se describe en la Preparación 1, obteniéndose el compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37 (1H, d, J = 2,07 Hz), 7,29-7,34 (1H, m), 7,19-7,24 (1H, m), 4,01-4,08 (1H, m), 3,84 (2H, s), 3,25 (1H, dd, J = 11,49, 6,03 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 12,06, 4,90 Hz), 3,06 (1 H,m), 2,79-2,89 (2H, m), 2,65 (1H, dd, J = 11,59, 3,86 Hz) MS (ES): m/z = 261 [M+].
Preparación 4
(2,4-diclorobencil)-(4-fluoropirrolidin-3-il)-amina
Se agita una mezcla de éster t-butílico del ácido 6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (100 mg, 0,54 mmol) y trihidrofluoruro de trietilamina (88 \mul, 0,54 mmol) a 100ºC durante 30 min en un horno de microondas (CEM Discover, 300 W). Se añade hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y se somete a extracción con cloroformo. Se combinan las capas orgánicas y la combinación se lava con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (sulfato magnésico) y se concentra, obteniéndose el éster t-butílico del ácido trans-3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-carboxílico, que se puede usar sin posterior purificación. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,85 (1H, d, J = 50,86 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 8,01, 2,92 Hz), 3,38-3,65 (4H, m), 1,39 (9H, s).
Se enfría con baño de hielo una suspensión de peryodinano de Dess Martín (279 mg, 0,65 mmol) en diclorometano seco (1 ml) bajo nitrógeno y se añade una solución de éster t-butílico del ácido trans-3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-carboxílico (90 mg, 0,44 mmol) en diclorometano seco (1 ml). Se agita bajo nitrógeno dejando que se caliente a temperatura ambiente durante la noche. Se añade hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, luego tiosulfato sódico acuoso saturado y se somete a extracción con diclorometano. Se combinan las capas orgánicas y la combinación se lava con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (sulfato magnésico) y se concentra, obteniéndose él éster t-butílico del ácido 3-fluoro-4-oxopirrolidin-1-carboxílico, que se puede usar sin purificarlo más. Los picos característicos de RMN incluyen al protón alfa al átomo de flúor (5,01, ddd, J = 51,52, 7,54, 7,25 Hz).
Se añade triacetoxiborohidruro sódico (156 mg, 0,73 mmol) a una mezcla de éster de t-butilo del ácido 3-fluoro-4-oxopirrolidin-1-carboxílico (100 mg, 0,5 mmol) y 2,4-diclorobencilamina (65 \mul, 0,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml) y seguidamente se añaden 2 gotas de ácido acético glacial y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se vierte la mezcla en bruto en hidróxido sódico 2 N y se somete a extracción con acetato de etilo, se lava con agua, se seca (sulfato magnésico), se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice, obteniéndose el éster t-butílico del ácido 3-(2,4-diclorobencilamino)-4-fluoropirrolidin-1-carboxílico (40 mg, 20%). RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,36-7,44 (2H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 5,03 (1H, J = 54,07 Hz), 3,21-3,95 (6H, m), 2,99-3,15 (1H, m), 1,45 (9H, s). EM (ES): m/z = 363 [M+].
Se trata el éster t-butílico del ácido 3-(2,4-diclorobencilamino)-4-fluoropirrolidin-1-carboxílico esencialmente como se describe en la Preparación 1, obteniéndose el compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (1H, d, J = 8,29 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,07 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,19, 2,17 Hz), 4,99 (1H, dt, J = 56,33 Hz), 3,85-4,00 (2H, m), 3,14-3,29 (4H, m), 2,67-2,82 (1H, m). EM (ES): m/z = 263 [M+].
Preparación 5
(2,4-diclorobencil)-(4-metilpirrolidin-3-il)-amina
Se enfría a -10ºC una solución de yoduro de cobre (I) (1 g, 5,5 mmol) en dietil éter seco (13 ml) bajo nitrógeno con un baño de cloruro sódico acuoso saturado/hielo y se añade a gotas metil-litio (1,6 M en dietil éter, 6,8 ml, 10,9 mmol) para mantener la temperatura a -10ºC. Se agita durante 20 min a esta temperatura y se añade una solución de éster de t-butilo del ácido 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (430 mg, 2,32 mmol) en dietil éter seco (5 ml). Se agita durante 1 h a -10ºC y luego se añade agua (5 ml) a gotas y diclorometano (5 ml), se filtra la mezcla resultante a través de un taco de Celite® y se lava a fondo con diclorometano. Se separan las fases acuosa y orgánica y se someten a extracción con isopropanol:cloroformo 30:70 y se lava con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (sulfato magnésico) y se concentra, obteniéndose el éster t-butílico del ácido trans-3-hidroxi-4-metilpirrolidin-1-carboxílico, que se puede usar sin purificarlo más (360 mg, 77%). RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,84-3,91 (1H, m), 3,48-3,62 (2H, m), 3,10-3,23 (1H,
m), 2,88-3,02 (1H, m), 1,98-2,12 (1H, m), 1,39 (9H, s), 0,95 (3H, d, J = 6,97 Hz). MS.(ES): m/z = 224 [M+Na].
Se enfría con baño de hielo una suspensión de peryodinano de Dess Martín (1,1 g, 2,6 mmol) en diclorometano seco (5 ml) bajo nitrógeno y se añade una solución de éster t-butílico del ácido trans-3-hidroxi-4-metilpirrolidin-1-carboxílico (350 mg, 1,73 mmol) en diclorometano seco (2 ml). Se agita bajo nitrógeno dejando que se caliente a temperatura ambiente durante la noche. Se añade hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, luego tiosulfato sódico acuoso saturado y se somete a extracción con diclorometano. Se combinan las capas orgánicas y la combinación se lava con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (sulfato magnésico), se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:2-metilpentano de 0:100 a 40:60, obteniéndose él éster t-butílico del ácido 3-metil-4-oxopirrolidin-1-carboxílico (240 mg, 70%). RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,06-4,19 (1H, m), 3,84-3,98 (1H, m), 3,61-3,72 (1H,m), 3.17 (1H, dd, J = 11,11, 9,04 Hz), 2,56-2,70 (1H, m, J = 7,72 Hz), 1,49 (9H, s), 1.18 (3H, d, J = 7,16 Hz). EM (ES): m/z = 222 [M+Na].
El éster t-butílico del ácido 3-metil-4-oxopirrolidin-1-carboxílico se trata esencialmente como se describe en la Preparación 4, obteniéndose el éster t-butílico del ácido 3-(2,4-diclorobencilamino)-4-metilpirrolidin-1-carboxílico. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32-7,41 (2H, m), 7,17-7,25 (1H, m), 3,77-3,91 (2H, m), 3,22-3,50 (5H, m), 2,17-2,47 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,01 (9h; d, J = 6,97 Hz). EM (ES): m/z = 359 [M+].
El éster t-butílico del ácido 3-(2,4-diclorobencilamino)-4-metilpirrolidin-1-carboxílico se trata esencialmente como se describe en la Preparación 1, obteniéndose el compuesto del título. EM (ES): m/Z = 259 [M+].
Preparación 6
(2,4-diclorobencil)-(3-metilpirrolidin-3-il)-amina
Se añade 1-bencil-3-pirrolidinona (10 g, 61,7 mmol) en THF seco (40 ml) a bromuro de metilmagnesio (3 M en dietil éter, 44 ml, 132 mmol) a -20ºC. Se agita durante 3 h y se deja que la mezcla de reacción se caliente a 0ºC. Se vierte sobre hielo machacado y se somete a extracción con dietil éter. Se combinan las capas orgánicas y la combinación se lava con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (sulfato magnésico) y se concentra, obteniéndose 1-bencil-3-metilpirrolidin-3-ol, que se puede usar directamente en la siguiente etapa sin purificarlo más (8,6 g, 73%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22-7,33 (5H, m), 3,63 (2H, s), 2,92-2,99 (1H, m), 2,71 (1H, d, J = 9,29 Hz), 2,28-2,36 (1H, m), 2,22 (1H, d, J = 9,78 Hz), 1,84-1,91 (2H, m), 1,33 (3H, s). EM (ES): m/z = 192 [M+H].
Se añade a gotas ácido sulfúrico concentrado (16 ml) a 1-bencil-3-metilpirrolidin-3-ol (4,4 g, 23 mmol) en acetonitrilo (12 ml) a 0ºC. Se agita y se deja que la solución resultante se caliente gradualmente a temperatura ambiente durante la noche. Se vierte sobre hielo machacado, se añade carbonato potásico acuoso saturado y se somete a extracción con diclorometano. Se combinan las capas orgánicas y la combinación se lava con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (sulfato magnésico) y se concentra, obteniéndose N-(1-bencil-3-metilpirrolidin-3-il)acetamida, que se puede usar en la siguiente etapa sin purificarla más (4,89 g, 70%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22-7,34 (5H, m), 5,62 (1H, s), 3,57-3,66 (2H, m), 2,76-2,84 (2H, m), 2,54 (1H, td, J = 8,80, 5,87 Hz), 2,47 (1H, d, J = 9,78 Hz), 2,13 (1H, m), 1,90-1,93 (3H, m), 1,84-1,90 (1H, m), 1,49 (3H, s) MS (ES):m/z = 233 [M+H].
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se añade isopropóxido de titanio (IV) (2,8 ml, 9,46 mmol) a gotas a una mezcla en agitación de N-(1-bencil-3-metilpirrolidin-3-il)-4-acetamida (2 g, 8,6 mmol) y difenilsilano (10 ml). Se agita durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se vierte en hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y se somete a extracción con cloroformo. Se combinan las capas orgánicas y la combinación se lava con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (sulfato magnésico) y se concentra. Se añade metanol y se elimina por filtración el precipitado blanco. Se añade la sílice Isolute sorbente SCX-2 a granel (20 g) y se agita durante 2 h. Se elimina por filtración la sílice, se lava con metanol y amoniaco 2 N en metanol. Se concentra, obteniéndose 1-bencil-3-metilpirrolidin-3-ilamina, que se puede usar en la siguiente etapa sin purificarla más (1,31 g, 86%). RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22-7,35 (5H, m), 3,59 (2H, d, J = 2,26 Hz), 2,83 (1H, td, J = 8,67, 5,27 Hz), 2,37-2,51 (2H, m), 2,30 (1H, d, J = 9,04 Hz), 1,76-1,86 (1H, m), 1,66-1,74 (3H, m), 1,24 (3H, s) MS (ES): m/z = 191 [M+H].
La 1-bencil-3-metilpirrolidin-3-ilamina se trata esencialmente como se describe en la Preparación 1, obteniéndose la (1-bencil-3-metilpirrolidin-3-il)-(2,4-diclorobencil)-amina. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,31 (1H, d, J = 8,29 Hz), 7,12-7,26 (6H, m), 7,08-7,12 (1H, m), 3,66 (2H, d, J = 4,90 Hz), 3,50 (2H, D, J = 6,97 Hz), 2,71 (1H, dt, J = 8,67, 4,33 Hz), 2,64 (1H, d, J = 9,42 Hz), 2,33-2,43 (1H, m), 2,17 (1H, d J = 9,23 Hz), 1,79-1,91 (1H, m), 1,66 (1H, m), 1,21 (3H, s). EM (ES): m/z = 349 [M+].
Se añade cloroformiato de 1-cloroetilo (232 \mul, 214 mmol) a (1-bencil-3-metilpirrolidin-3-il)-(2,4-diclorobencil)-amina (250 mg, 0,71 mmol) en diclorometano seco (2 ml) a 0ºC. Se deja que se caliente lentamente a temperatura ambiente y luego se calienta a 45ºC durante 48 horas. Se enfría a 0ºC y se añade más cloroformiato de 1-cloroetilo (232 \mul, 214 mmol) y luego se calienta a 45ºC. Se concentra, se añade metanol (2 ml) y se calienta a 70ºC durante la noche. Se concentra y el residuo se disuelve en cloroformo, se añade hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y se somete a extracción con cloroformo. Se combinan las capas orgánicas y la combinación se lava con cloruro sódico acuoso satu-
rado, se seca (sulfato magnésico) y se concentra, obteniéndose el compuesto del título. EM (ES): m/z = 259 [M+].
Preparación 8
6-(3-aminopirrolidin-1-il)-nicotinonitrilo
Se agita una solución de diisopropiletilamina (9,5 ml, 54,3 mmol), 6-cloronicotinonitrilo (5 g, 36,2 mmol) y 3-t-butiloxicarbonilpirrolidina (10 g, 54,3 mmol) en DMF (10 ml). Después de 3 días, se diluye con diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se separan las capas. Se somete a extracción la capa acuosa una vez con diclorometano, se seca (sulfato magnésico), se filtra y se concentra. Se filtra a través de un taco de gel de sílice, se lava con diclorometano y se concentra, obteniéndose éster t-butílico del ácido [1-(5-cianopiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-carbámico como un sólido blanco (8,13 g, 78%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,38 (dd, 1H, J = 2,4, 1,0 Hz), 7,58-7,55 (m, 1H), 6,33 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, 1,0 Hz), 4,85-4,7 (m, 1H), 4,40-4,25 (m, 1H), 3,85-3,30 (m, 4H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,08-1,90 (m, 1H), 1,43 (s, 9H). EM (ES): m/z = 289 [M+H]^{+}.
Se añade ácido trifluoroacético (30 ml) a éster t-butílico del ácido [1-(5-cianopiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]carbámico (7,95 g, 27,6 mmol) en diclorometano (200 ml) y se agita durante 2 h. Se concentra, se añade tolueno (100 ml) y se vuelve a concentrar, obteniéndose un residuo. Se reparte el residuo entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se separan las capas. Se somete a extracción 5 veces la capa acuosa con alcohol isopropílico:cloroformo 15:85, se combinan las capas orgánicas, se seca (sulfato sódico) la combinación, se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto del título como un aceite amarillo (5,25 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,34 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,53-7,50 (m, 1H), 6,29 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,80-3,10 (m, 5H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 3H). EM (ES): m/z = 189 [M+H]^{+}.
Ejemplo 1
(S)-(2,4-diclorobencil)-[1-(5-nitropiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina
5
Se desgasea haciendo pasar nitrógeno en burbujas durante 15 min una mezcla de (S)-(2,4-diclorobencil)-pirrolidin-3-ilamina (245 mg, 1 mmol), 2-bromo-5-nitropidridina (168 mg, 0,83 mmol) y carbonato de cesio (404 g, 1,24 mmol) en tolueno seco (2 ml). Se añade tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (15 mg, 0,016 mmol) y (S)-(-)-2,2-bisdifenilfosfino)-1,1'-binaftilo (18 mg, 0,024 mmol). Se agita la mezcla resultante a 90ºC durante la noche. Se cromatografía sobre gel de sílice y se concentra, obteniéndose el compuesto del título. (280 mg, 92%).
Se disuelve (S)-(2,4-diclorobencil)-[1-(5-nitropiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina (280 mg, 0,76 mmol) en etanol (1 ml), se añade cloruro de trimetilsililo (95 \mul, 0,76 mmol), se añade dietil éter (1 ml) y se tritura. Se concentra y se seca en horno de vacío durante la noche, obteniéndose el compuesto del título como su sal hidrocloruro. RMN ^{1}H (300 MHz, MeOH-d4) \delta 8,91 (1H, d, J = 2,64 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 9,51, 2,73 Hz), 7,58-7,62 (2H, m), 7,40 (1H, dd, J = 8,29, 2,07 Hz), 6,68 (1H, d, J = 4,92 Hz), 4,41 (2H, s), 4,03-4,18 (2H, m), 3,87 (2H, m), 3,60-3,69 (1H, m), 2,55-2,66 (1H, m), 2,36 (1H, m). EM (ES): m/z = 367 [M+].
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Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe en el Ejemplo 1. En las tablas siguientes, el enlace en los diversos grupos indica el punto de unión.
6 
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7 
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(Continuación)
8 
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(Continuación)
9 
\newpage
(Continuación)
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
(S)-(2,4-diclorobencil)-[1-(6-fluoropiridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-amina
11
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 1 usando 10% en moles de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y 15% en moles de (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo. La sal hidrocloruro del compuesto del título da RMN ^{1}H (300 MHz, MeOH-d4) \delta 7,48-7,54 (2H, m), 7,37-7,42 (1H, m), 7,33-7,37 (1H, m), 7,16 (1H, ddd, J = 9,09, 6,36, 3,20 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,85, 2,83 Hz), 4,20 (2H, s), 3,84-3,93 (1H, m), 3,44-3,58 (2H, m), 3,35-3,43 (1H, m), 3,23-3,29 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,12 (1H, m). EM (ES): m/z = 340 [M+].
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Ejemplo 27
(R)-6-(3-(2,4-diclorobencilamino)-pirrolidin-1-il]-nicotinonitrilo 
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12 
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El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 1 a partir del éster de t-butilo del ácido (R)-3-aminopirrolidin-1-carboxílico. La sal hidrocloruro del compuesto del título da RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,40 (1H, d, J = 1,88 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 9,04, 2,26 Hz), 7,33-7,39 (2H, m), 7,20-7,24 (1H, m), 6,33 (1H, d, J = 8,85 Hz), 3,90 (2H, s), 3,60-3,75 (2H, m), 3,45-3,57 (2H, m), 3,29-3,45 (1H, m), 2,22 (1H, m), 1,91-2,02 (1H, m). EM (ES) m/z= 347 [M+].
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Ejemplo 28
(S)-[1-(5-bromopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)-amina 
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13 
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Se agita una mezcla de (S)-(2,4-diclorobencilamino)-pirrolidin-3-ilamina (313 mg, 1,28 mmol), 2-cloro-5-bromopiridina (248 mg, 1,28 mmol) y diisopropiletilamina (335 \mul, 1,91 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 80ºC durante la noche. Se concentra y cromatografía en columna SCX-2, obteniéndose el compuesto del título (450 mg, 87%). Se forma el hidrocloruro siguiendo esencialmente el procedimiento del Ejemplo 1, obteniéndose RMN ^{1}H (300 MHz, MeOH-d4) \delta 8,41 (2H, s), 7,62-7,67 (2H, m), 7,49 (1H, dd, J = 8,31, 1,96 Hz), 4,46 (2H, d, J = 5,62 Hz), 4,16 (1H, m), 3,99-4,05 (1H, m), 3,79-3,86 (2H, m), 3,65 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,28-2,37 (1H, m). EM (ES): m/z =
402 [M+].
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Los compuestos siguientes se preparan esencialmente como se describe en el Ejemplo 28.
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14
15 
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Ejemplo 34
(S)-6-[3-(2,4-diclorobencilamino)-pirrolidin-1-il-nicotinonitrilo 
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16 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una mezcla de (S)-(2,4-diclorobencil)-pirrolidin-3-ilamina (200 mg, 0,82 mmol), 6-cloronicotinonitrilo (75 mg, 0,54 mmol) y diisopropiletilamina (140 \mul, 0,82 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice, obteniéndose el compuesto del título. Se forma el hidrocloruro siguiendo esencialmente el procedimiento del Ejemplo 1, obteniéndose RMN ^{1}H (300 MHz, MeOH-d4) \delta 8,44 (1H, d, J = 1,51 Hz), 7,95 (1 H, dd, J = 9,23, 2,07 Hz), 7,56-7,68 (2H, m), 7,40 (1 H, dd, J = 8,38, 2,17 Hz), 6,97 (1H, d, J = 9,42 Hz), 4,42 (2H, d, J = 3,01 Hz), 4,16-4,25 (1H, m), 4,04-4,13 (1 H, m), 3,82-3,96 (2H, m), 3,63-3,77 (1H, m), 2,56-2,69 (1H, m), 2,43 (1 H, m). EM (ES): m/z = 347 [M+].
Los compuestos siguientes se preparan esencialmente como se describe en el Ejemplo 34.
17 
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18 
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Ejemplo 37
(S)-[1-(5-cloropiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(4-fluoro-2-trifluorometilbencil)-amina
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una mezcla de (S)-4-fluoro-2-trifluorometilbencil)-pirrolidin-3-ilamina (200 mg, 0,76 mmol), 2,5-dicloropiridina (80 mg, 0,51 mmol) y diisopropiletilamina (130 \mul, 0,76 mmol) a 105ºC durante 35 min en un horno de microondas (CEM Discover, 300 W). Se concentra y cromatografía usando cromatografía preparativa en masa guiada, obteniéndose el compuesto del título (61 mg, 33%). Se forma el hidrocloruro esencialmente por el procedimiento del Ejemplo 1. RMN ^{1}H (300 MHz, MeOH-d4) \delta 8,02 (1H, d, J = 2,07 Hz), 7,86-7,93 (2H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,95, 2,73 Hz), 7,48 (1H, td, J = 8,29, 2,64 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9,42 Hz), 4,43 (2H, s), 4,19-4,27 (1H, m), 3,99-4,06 (1H, m), 3,78-3,86 (2H, m), 3,59-3,68 (1H, m), 2,57-2,69 (1H, m), 2,34-2,46 (1H, m). EM (ES): m/z = 374 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe en el Ejemplo 37.
20
21 
\newpage
(Continuación)
22 
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Ejemplo 48
[1-(6-cloropiridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)-amina 
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23 
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Se añade 2-cloro-5-yodopiridina (193 mg, 0,84 mmol) a una mezcla de carbonato potásico (344 mg, 1,61 mmol) y yoduro de cobre (7 mg, 5% en mol) y se purga con nitrógeno durante 10 min. Se añade una solución de (S)-(2,4-diclorobencil)-pirrolidin-3-ilamina (238 mg, 0,97 mmol) en etilenglicol (0,09 ml, 1,61 mmol) e isopropanol (1 ml). Se agita a 80ºC durante 4 días. Se añade agua (2 ml) y se somete a extracción con acetato de etilo, se lava con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (sulfato magnésico), se concentra y se cromatografía usando cromatografía preparativa en masa guiada, obteniéndose el compuesto del título. Se forma el hidrocloruro siguiendo esencialmente el procedimiento del Ejemplo 1, resultando RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 7,79 (1H, d, J = 2,69 Hz), 7,63-7,70 (2H, m), 7,49 (1H, dd, J = 8,31, 1,96 Hz), 7,345 (1H, d, J = 8,80 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,80, 2,93 Hz), 4,48 (2H, s), 4,17-4,24 (1H, m), 3,72-3,79 (1H, m), 3,61-3,68 (2H, m), 3,38-3,44 (1H, m), 2,59-2,69 (1H, m), 2,32-2,33 (1H, m), 2,32-2,40 (1 H,m), EM (ES): m/z = 356 [M+].
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Ejemplo 49
(2,4-diclorobencil-[1-(4-yodopiridin-2-il)pirrolidin-3-il]-amina
24 
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El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 48. La sal hidrocloruro da RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 7,71 (1H, d, J = 8,56 Hz), 7,66-7,69 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,50 (1H, dd, J = 8,31, 1,96 Hz), 7,36 (1H, d, J = 6,60 Hz), 4,50 (2H, d, J = 5,14 Hz), 4,24-4,33 (1 H, m), 4,09 (1H, dd, J = 11,62, 6,97 Hz), 3,84-3,93 (2H, m), 3,67-3,74 (1H, m), 2,65-2,74 (1H, m), 2,44-2,53 (1H, m), EM (ES): m/z = 4,48 [M+H].
Alternativamente, se disuelve (S)-2-cloro-4-yodopiridina (500 mg, 2,09 mmol) y dihidrocloruro de (2,4-diclorobencil)-pirrolidin-3-ilamina (665 mg, 2,09 mmol) en DMF (10 ml). Se añade carbonato potásico (1,44 g, 10,4 mmol). Se calienta la mezcla a 125ºC durante la noche. Se enfría a temperatura ambiente, se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexanos 10:90 a 1:1. obteniéndose el compuesto del título como un aceite. Se disuelve el aceite en metanol y se añade HCl 1 N (1 ml) en metanol. Se concentra y se seca en horno de vacío a 60ºC, obteniéndose la sal hidrocloruro como un sólido blanco (200 mg, 22%).
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Ejemplo 50
(S)-[1-(5-bromopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il)-(2,4-diclorobencil)-amina
25 
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Se añade una solución de éster t-butílico del ácido (S)-aminopirrolidin-1-carboxílico (10 g, 53,7 mmol) en metanol (100 ml) de una vez a 2,4-diclorobenzaldehído (9,6 g, 54,85 mmol). Se agita durante 22 h, se añade borohidruro sódico (2 g, 79,3 mmol) en porciones (10 x porciones de 0,3 g) a la solución manteniendo la temperatura a aproximadamente 15-20ºC y se agita durante 1 h. Se apaga la reacción añadiendo a gotas NaOH 0,5 N (110 ml) durante 10 min a entre 17 y 20ºC y se agita durante 20 min. Se añade tolueno (100 ml) y se somete a extracción. Se decanta la capa acuosa y se somete nuevamente a extracción con tolueno (100 ml). Se combinan las capas orgánicas y se usa directamente la solución de éster t-butílico del ácido (S)-3-(2,4-diclorobencilamino)-pirrolidin-1-carboxílico en la etapa siguiente.
La solución de tolueno obtenida antes se calienta a más de 60ºC. Se añade a gotas ácido clorhídrico acuoso al 37% (23 ml, 0,27 mol). Se agita durante 30 min hasta que cesa el desprendimiento de gas. Se enfría a temperatura ambiente y la fase orgánica se somete a extracción a pH = 1. Se recupera la capa acuosa y se añade con una solución acuosa 10 N de NaOH (24 ml) en presencia de tolueno (50 ml). El producto se extrae a pH = 14. La capa orgánica se lava con agua (25 ml) y se concentra, obteniéndose (2,4-diclorobencil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina como un aceite amarillo (12,45 g, 91%).
A una solución de (2,4-diclorobencil-(S)-pirrolidin-3-ilamina (300 g, 1,22 mol) en acetonitrilo (2,25 l) a temperatura ambiente se añade diisopropiletilamina (237 g, 1,83 mmol) y 5-bromo-2-cloropirimidina (237 g, 1,23 mol). Se calienta a reflujo durante 1 h. Se enfría la mezcla a 20ºC. Se añade agua (45 ml, 2,5 mol) a gotas, obteniéndose un sólido. Se agita durante 17 h, se filtra la suspensión, se lava la torta con acetonitrilo (250 m) y se seca en vacío a temperatura ambiente, obteniéndose el compuesto del título como un sólido castaño (377 g, 83%).
Se calienta una suspensión de (S)-1-(5-bromopiridin-2-il)-pirrolidin-3-il-(2,4-diclorobencil)-amina (350 g, 0,87 mol) en alcohol isopropílico a 60ºC y se añade ácido metanosulfónico (85 g, 0,875 mol, 1 equiv) a gotas. Se calienta a reflujo. Después de 1 h, se enfría a aproximadamente 20ºC y se agita durante 2 h, obteniéndose un sólido. Se filtra, se lava con alcohol isopropílico (350 ml) y se seca en vacío a 40ºC durante 18 h, obteniéndose el compuesto del título como un sólido blanco (424,6 g, 98%). p.f. = 216,5ºC
Alternativamente, se calienta una suspensión de [(S)-1-(5-bromopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)-amina (1 g, 2,49 mmol) en alcohol isopropílico (10 ml) con agua (50 \mul) y se añade ácido metanosulfónico (0,165 \mul, 2,50 mmol) a gotas. Se calienta a 60ºC. Después de 30 min, se enfría a 20ºC y se agita durante 2 h, obteniéndose un sólido. Se filtra, se lava con alcohol isopropílico (1 ml) y se seca en vacío a 40ºC durante 2 h, obteniéndose el compuesto del título como el hidrato de su sal mesilato (1,17 g, 95%).
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Ejemplo 51
(S)-[1-(6-fluoropiridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-(4-trifluorometilbencil)-amina 
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26 
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Se disuelve el éster t-butílico del ácido (S)-pirrolidin-3-il-carbámico (1,49 g, 8 mmol) en tolueno (20 ml). Se calienta a 110ºC y se añade 5-bromo-2-fluoropiridina (824 \mul, 8 mmol), carbonato de cesio (3,9 g, 12 mmol), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (748 mg, 1,2 mmol) y tris(dibenciliden-acetona)dipaladio(0) (733 mg, 0,8 mmol). Se pone en el matraz una entrada de nitrógeno y un condensador y se calienta a reflujo durante la noche. Se enfría y se filtra la mezcla de reacción a través de un taco de Celite® y se lava el taco con diclorometano. Se concentra y se somete a extracción dos veces sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:diclorometano de 0:100 a 25:75, luego con acetato de etilo:hexanos de 10:90 a 40:60 obteniéndose el éster t-butílico del ácido (S)-[1-(6-fluoropiridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-carbámico como un sólido marrón (1,54 g, 68%).
Se añade ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución de éster t-butílico del ácido [1-(6-fluoropiridin-3-il)-pirrolidin-3-il]carbámico (840 mg, 3,0 mol) en diclorometano (5 ml). Se agita durante 1 h, luego se concentra a sequedad. Se disuelve el residuo en metanol y se hace pasar a través de una columna de Dowex® de 1x2-200 (forma Cl^{-}). Se concentra el residuo y se cristaliza en metanol y acetona, obteniéndose hidrocloruro de (S)-1-(6-fluoropiridin-3-il)-pirrolidin-3-ilamina como un sólido marrón (453 mg, 70%).
Se añade 4-(trifluorometil)benzaldehído (30 \mul, 0,22 mol) a una solución de hidrocloruro de 1-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-3-ilamina (43 mg, 0,2 mmol) y trietilamina (90 \mul, 0,66 mmol) en metanol (1 ml). Se agita con vórtex la mezcla resultante y se deja en reposo durante 18 h. Se añade borohidruro sódico (12-15 mg, 0,3-0,4 mmol). Cuando comienza a amainar el desprendimiento de burbujas, se agita en un vórtex y se deja en reposo durante 1 h. La mezcla de reacción se diluye con metanol (2 ml) y se vierte en una columna de Dowex® de 50Wx2 (forma H^{+}). La columna se enjuaga con metanol, se diluye con acetonitrilo y se concentra a sequedad, obteniéndose el compuesto del título como un residuo.
El residuo se disuelve en metano y se añade HCl 1N (600 \mul, 0,6 mmol) en metanol. Se concentra a sequedad, obteniéndose la sal hidrocloruro del compuesto del título como un sólido castaño (25 mg, 39%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 9,89 (sa, 2H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (sa, 1H), 7,20 (ddd, J = 3,1, 7,0, 8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,0, 3,2 Hz, 1H), 4,35 (sa, 2H), 3,94 (m, J = 5,9 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), EM (ES): m/z = 340 [M+1].
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Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe en el Ejemplo 51.
27
28 
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(Continuación)
29 
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Ejemplo 63
(S)-benzo[b]tiofen-3-il-metil-[1-(6-fluoropiridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-amina 
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Se mezcla una parte alícuota (1 ml) de una solución 0,25 M de (S)-[1-(6 fluoropiridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-amina (0,25 mmol) en tolueno, una parte alícuota (1 ml) de una solución 1,0 M de benzo[b]tiofen-3-carboxaldehído (1,0 mmol) en tolueno y se añade un tamiz molecular de 4 \ring{A} uniactivado. Se agitan los reactantes a temperatura ambiente al aire. Después de 16 h, se añade PS-Trisamine (1,5 mmol) y otro tamiz molecular de 4 \ring{A} uniactivado. Se agitan los reactantes a temperatura ambiente al aire. Después de 24 h se filtra la solución de reacción para eliminar la Transamine y se añade una parte alícuota (2 ml) de una solución 0,25 M de borohidruro sódico (0,5 mmol) en etanol. Se agitan los reactantes a temperatura ambiente al aire. Después de 48 h se añade metanol (2 ml) a los reactantes y se agita vigorosamente. Se eliminan los reactantes en exceso por cromatografía de intercambio iónico usando un cartucho SCX-2 de 5 g (0,5 mmol/g SO_{3}H) mojándolo con un volumen de la columna de metanol. Se aplica la mezcla al cartucho y se deja que percuele a través de la fase estacionaria (por gravedad) a un vial. Se lava el cartucho con un volumen de la columna de metanol de manera que estos lavados también pasen al vial. Se reemplaza con un segundo vial y se eluye con amoniaco 3,5 N en metanol (10 ml). Se evaporan los disolventes de los lavados de amoniaco en un segundo bloque calentador bajo una corriente de nitrógeno, obteniéndose el compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 7,90-7,98 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,39-7,42 (1H. M), 7,35-7,39 (2H, m), 7,08-7,13 (1H, m), 6,96 (1H, dd, J = 8,93, 3,30 Hz), 4,01 (2H, s), 3,43-3,50 (2H, m), 3,20-3,27 (1H, m), 3,17 (1H, d, J = 5,14 Hz), 3,07-3,13 (1H, m), 2,10-2,18 (1H, m), 1,87-1,95 (1H, m). EM (ES): m/z = 328 [M+H].
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Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe en el Ejemplo 63.
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Ejemplo 70
(S)-4,5-dicloroisotiazol-3-ilmetil-[1-(6-fluoropiridin-3-il]-amina 
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33 
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Se añade borohidruro sódico (76 mg, 2,0 mmol) a 4,5-dicloroisotiazol-3-carboxilato de metilo (212 mg, 1,0 mmol) en etanol (10 ml) a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se añade agua, se somete a extracción con diclorometano tres veces. Se combinan las capas orgánicas y la combinación se lava con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (sulfato magnésico) y se concentra, obteniéndose (4,5-dicloroisotiaziol-3-il)-metanol como un sólido blanco (141 mg, 7%). RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 9,66 (s, 1H).
Se disuelve hidrocloruro de (S)-1-(6-fluoropiridin-3-il)-pirrol-3-ilamina (100 mg, 0,46 mmol) en metanol (2 ml). Se añade trietilamina (70 \mul, 0,51 mmol) y 4,5-dicloroisotiazol-3-carbaldehído (93 mg, 0,46 mmol) y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se añade borohidruro sódico (28 mg, 0,74 mmol) y se agita durante 1 h. Se diluye la mezcla con metanol y se vierte en una columna de Dowex® 50wx4-200 (3 g). Se lava con metanol y se descarta el lavado, luego se eluye con trietilamina al 5% en metanol. Se concentra, obteniéndose el compuesto como residuo. El residuo se disuelve en metanol y se añade HCl 1 N en metanol (2 ml). Se concentra casi a sequedad, se añade acetonitrilo y se agita durante la noche, obteniéndose un sólido. Se separa por filtración el sólido, se lava con acetonitrilo, se seca en horno de vacío a 50ºC, obteniéndose el compuesto del título como su sal hidrocloruro (120 mg, 68%). RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 7,54-7,53 (m, 1H), 7.33-7,28 (m, 1H), 6,97 (dd, 1H, J = 8,8, 2,6 Hz), 4,57 (s, 2H), 4,27-4,21 (m, 1H), 3,71-3,62 (m, 3H), 3,39-3,33 (m, 1H), 2,66-2,57 (m, 1H), 2,40-2,31 (m, 1H), EM (ES): m/z = 347 [M+H].
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Ejemplo 71
(S)-4-cloro-2-fluorobencil-[1-(6-fluoropiridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-amina 
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Se disuelve hidrocloruro de 1-(6-fluoropiridin-3-il)-pirrolidin-3-ilamina (43 mg, 0,20 mmol) en metanol (1 ml). Se añade trietilamina (90 \mul, 0,65 mmol) y 4-cloro-2-fluorobenzaldehído (35 mg, 0,22 mmol), se agita con vórtex y se deja en reposo durante la noche a temperatura ambiente. Se añade borohidruro sódico (15 mg, 0,39 mmol) y se deja en reposo durante 1 h. La mezcla se diluye con metanol y se vierte en una columna de Rowex® 50wx4-200 (1,5 g). Se lava con metanol y se descarta el lavado, luego se eluye con trietilamina al 5% en metanol. Se concentra, obteniéndose el compuesto como residuo. El residuo se disuelve en metanol y se añade HCl 1 N en metanol (0,75 ml). Se concentra y se seca en horno de vacío a 50ºC durante la noche, obteniéndose el compuesto del título como su sal hidrocloruro (53 mg, 74%). RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 7,63 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,58-7,57 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H, J = 9,6, 2,0 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H, J = 8,8, 2,8 Hz), 4,44 (s, 2H), 4,21-4,15 (m, 1H), 3,74-3,61 (m, 3H), 3,42-3,36 (m, 1H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 1H), MS, (ES): m/z =
324 [M+H].
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Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe en el Ejemplo 71.
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35
36 
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(Continuación)
37
Ejemplo 82
(S)-(2,4-diclorobencil)-[1-(5-prop-1-inil-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina
38
Se disuelve hidrocloruro de (2,4-diclorobencil-[1-(5-yodopiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina (130 mg, 0,27 mmol) en diclorometano (10 ml) y trietilamina (10 ml). Se añade trans-diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (10 mg, 0,014 mmol) y yoduro de cobre (3 mg, 0,016 mmol). Se hace burbujear propino en la mezcla durante 1 min. Se agita la mezcla durante la noche, se filtra a través de un taco de Celite®, se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexanos de 10:90 a 1:1, obteniéndose el compuesto del título como residuo. El residuo se disuelve en metanol, se añade HCl 1 N en metanol (1 ml). Se concentra y se seca en horno de vacío a 60ºC, obteniéndose el compuesto del título como su sal hidrocloruro, un sólido amarillo débil (95 mg, 89%) RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 8,03 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,84 (d, 1H J = 8,8 Hz), 7,69-7,68 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H, J = 8,0, 2,2 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,53-4,45 (m, 2H), 4,28-4,23 (m, 1H), 4,10-4,06 (m, 1H), 3,90-3,83 (m, 2H), 3,72-3,66 (m, 1H), 2,73-2,65 (m, 1H), 2,50-2,41 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), EM (ES): m/z = 360 [M+H].
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Ejemplo 83
(S)-[1-(6-fluoropiridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-(2-bromo-4-clorobencil)-amina
39
Se añade a gotas complejo de borano-THF (1 M, en THF, 3,2 ml) a una solución enfriada con hielo de ácido 2-bromo-4-clorobenzoico (500 mg, 2,1 mmol) en THF (2 ml). Se quita el baño de enfriamiento y se agita durante la noche. Se añade lentamente agua (1 ml) y carbonato sódico sólido. Se agita durante 1 h. Se filtra y se lavan los sólidos con THF. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:diclorometano de 0:100 a 30:70, obteniéndose alcohol 2-bromo-clorobencílico como un sólido blanco (378 mg, 80%).
Se añade cloroformiato de piridinio (432 mg, 2 mmol) a una solución de alcohol 2-bromo-clorobencílico (200 mg, 0,9 mmol) en diclorometano (4 ml). Se agita la mezcla resultante durante 2 h. Se añade dietil éter (4 ml) y se agita durante 20 min. Se decanta la solución de dietil éter. Se lavan los sólidos restantes con dietil éter dos veces. Se combinan las soluciones de dietil éter y la combinación se concentra. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:diclorometano de 20:80 a 1:1, obteniéndose 2-bromo-4-clorobenzaldehído como un sólido blanco (167 mg, 85%).
Se añade 2-bromo-4-clorobenzaldehído (159 mg, 0,73 mmol) a una solución de hidrocloruro de (S)-[1-(6-fluoropiridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-amina (144 mg, 0,66 mmol) y trietilamina (292 \mul, 2,1 mmol) en metanol (5 ml). Se agita la mezcla resultante durante 18 h. Se añade borohidruro sódico (80 mg, 2,1 mmol). Se agita durante 1 h. Se diluye la mezcla de reacción con metanol (10 ml) y se vierte en una columna de Dowanol® 50Wx2 (forma H^{+}). Se enjuaga la columna con metanol y luego se eluye el producto con trietilamina al 5% en metanol. Se concentra y el residuo se disuelve en metanol. Se diluye con acetonitrilo y se concentra, obteniéndose el compuesto del título como un aceite. Se disuelve el aceite en metanol y se añade en exceso HCl 1 N en metanol. Se concentra a sequedad y se cristaliza en metanol/acetonitrilo, obteniéndose el compuesto del título como su sal hidrocloruro, un sólido blancuzco (84 mg, 30%). Análisis elemental calculado para C_{16}H_{17}BrCl_{2}FN_{3}: C 45,63; H 4,07; N 9,98. Hallado: C 45,39; H 4,02; N 9,85. EM (ES): m/z = 386 [M+H].
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Ejemplo 84
(S)-[1-(6-fluoropiridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-(4-bromo-2-clorobencil)-amina
40
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 82, obteniéndose el compuesto del título como su sal hidrocloruro, un sólido blancuzco después de cristalización en metanol. Análisis elemental calculado para C_{16}H_{17}BrCl_{2}FN_{3}: C 45,63; H 4,07; N 9,98. Hallado: C 45,78; H 4,09; N 9,95. EM (ES): m/x = 386 [M+H].
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Ejemplo 85
(S)-(4-bromo-2-fluorobencil)-[1-(5-bromopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina
41
Se agita una solución de 5-bromo-2-cloropirimidina (3,67 g, 19 mmol), éster t-butílico del ácido (S)-pirrolidin-3-il-carbámico (3,54 g, 19 mmol) y etildiisopropilamina (6,6 ml, 38 mmol) en acetonitrilo (50 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. Se vierte en diclorometano (200 ml) y se lava con agua (3x). Se seca (sulfato sódico) y se concentra, obteniéndose el éster t-butílico del ácido (S)-[1-(5-bromopiridin-2il)-pirrolidin-3-il]-carbámico como un sólido marrón (3,66 g, 71%).
Se añade ácido trifluoroacético (20 ml) a una solución de éster t-butílico del ácido (S)-[1-(5-bromopiridin-2il)-pirrolidin-3-il]-carbámico (3,66 g, 10,7 mmol) en diclorometano (20 ml). Se agita durante 2 h y se concentra. Se disuelve el residuo en metanol y se hace pasar a través de una columna de resina Amberjet® 4400 (forma OH^{-}). Se lava la columna con metanol y se concentra el eluyente. El residuo se disuelve en metanol/acetonitrilo y se añade HCl 1 N en metanol (25 ml). Se recoge el sólido resultante por filtración, se lava con acetonitrilo y se seca el sólido, obteniéndose el hidrocloruro de (S)-[1-(5-bromopiridin-2il)-pirrolidin-3-il]-amina como un sólido marrón (2,55 g, 85%).
Se disuelve hidrocloruro de (S)-[1-(5-bromopirimidin-2il)-pirrolidin-3-il-amina (60 mg, 0,22 mmol) en metanol (10 ml) y diclorometano (1 ml). Se añade trietilamina (100 \mul, 0,72 mmol) y 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (87 mg, 0,43 mmol) y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se añade borohidruro sódico (25 mg, 0,66 mmol) y se agita (1 h). La mezcla se diluye con metanol y se vierte en una columna de Dowex® 50wx4-200. Se lava con metanol, luego se eluye con trietilamina al 10% en metanol. Se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexanos de 20:80 a 1:1, obteniéndose el compuesto del título como un residuo. Se disuelve el residuo en metanol y se añade HCl 1 N en metanol (0,75 ml). Se concentra y se seca en horno de vacío a 60ºC durante la noche, obteniéndose el compuesto del título como su sal hidrocloruro, como un sólido blanco (80 mg, 80%). RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d-4) \delta 8,45 (s, 2H), 7,57-7,52 (m, 3H), 4,42-4,34 (m, 2H), 4,15-4,09 (m, 1H), 4,04-3,99 (m, 1H), 3,87-3.77 (m, 2H), 3,69-3,62 (m, 1H), 2,63-2,54 (m, 1H), 2,36-2,27 (m, 1H), MS (ES): m/z = 429 [M+H].
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Ejemplo 86
(S)-(1-bromonaftalen-2-il-metil)-[1-(5-bromopiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina
42
Se disuelve hidrocloruro de 1-(5-bromopiridin-2il)-pirrolidin-3-il-amina (60 mg, 0,22 mmol) en metanol (1 ml) y diclorometano (2 ml). Se añade trietilamina (100 \mul, 0,72 mmol) y 1-bromonaftalen-2-carbaldehído (101 mg, 0,43 mmol), se agita con vórtex y se deja en reposo durante la noche a temperatura ambiente. Se añade borohidruro sódico (41 mg, 1,08 mmol) y se deja en reposo durante 20 min. Se diluye la mezcla con metanol y se vierte en una columna de Dowex® 50wx4-200. Se lava con metanol, luego con trietilamina al 5% en metanol, obteniéndose el compuesto del título como residuo. Se disuelve el residuo en metanol y se añade HCl 1 N en metanol (1 ml). Se concentra y se seca, obteniéndose el compuesto del título como su sal hidrocloruro. Se recristaliza en metanol y acetonitrilo, obteniéndose un sólido amarillo (60 mg, 56%). RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 8,42 (s, 2H), 8,42-8,37 (m, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,75-7,65 (m, 3H), 4,78-4,70 (m, 2H), 4,28-4,21 (m, 1H), 4,09-4,04 (m, 1H), 3,91-3,83 (m, 2H), 3,71-3,64 (m, 1H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), EM (ES): m/z = 461 [M+H].
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Ejemplo 87
(S)-(2,4-diclorobencil-[1-(5-etinilpiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina
43
Se disuelve hidrocloruro de (S)-(2,4-diclorobencil-[1-(5-yodopiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina (250 mg, 0,52 mmol) en diclorometano (15 ml) y trietilamina (10 ml). Se añade trans-diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (24 mg, 0,034 mmol), yoduro de cobre(II) (6 mg, 0,032 mmol) y (trimetilsilil)acetileno (370 \mul, 2,62 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, se filtra a través de un taco de Celite®, se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 20:80 a 1:1 de acetato de etilo:hexanos, obteniéndose (S)-(2,4-diclorobencil-[1-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina como un aceite amarillo (190 mg, 88%). EM (ES): m/z = 418 [M+H].
Se disuelve (S)-(2,4-diclorobencil-[1-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina (190 mg, 0,45
mmol) en THF (10 ml). Se añade a gotas fluoruro de tetrabutilamonio (1 ml, 1,0 M en THF). Se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Se añade agua. Se somete a extracción con acetato de etilo (3x), se lavan las capas orgánicas con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (sulfato magnésico), se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexanos de 20:80 a 1:1, obteniéndose el compuesto del título como un aceite amarillo (141 mg, 90%). Se disuelve el aceite en metanol y se añade ácido fumárico (47 mg, 0,41 mmol) en metanol. Se concentra la mayor parte del disolvente, se añade acetonitrilo y se agita durante la noche. Se filtra el sólido y se seca en horno de vacío a 60ºC durante la noche, obteniéndose el compuesto del título como su sal fumarato (139 mg, 74%). RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 8,15 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,59-7,54 (m, 3H), 7,39 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,72 (s, 2H), 6,50 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,20-4,12 (m, 2H), 3,83-3,76 (m, 2H), 3,70-3,64 (m, 1H), 3,59-3,47 (m, 2H), 3,44 (s, 1H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,18-2,09 (m, 1H), EM (ES): m/z = 346 [M+H].
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Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe en el Ejemplo 85.
44 
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45 
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(Continuación)
46 
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Ejemplo 98
(S)-(2,4-diclorobencil)-[1-(5-vinilpiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina 
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47 
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Se disuelve hidrocloruro de (S)-(2,4-diclorobencil-[1-(5-yodopiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina (200 mg, 0,41 mmol) en DMF (7 ml) y trietilamina (60 \mul). Se añade tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (24 mg, 0,021 mmol) y tributil(vinil)estaño (150 \mul, 0,49 mmol). Se calienta la mezcla a 65ºC durante la noche. Se enfría a temperatura ambiente, se diluye con HCl 1 N (15 ml). La mezcla se lava con diclorometano (3x). Se basifica la solución acuosa a aproximadamente pH 9 añadiendo carbonato potásico sólido. Se somete a extracción con acetato de etilo:hexanos de 10:90 a 1:1, obteniéndose el compuesto del título como residuo. Se disuelve el residuo en metanol, se añade HCl 1 N en metanol (1 ml). Se concentra y se seca en horno de vacío a 60ºC, obteniéndose el compuesto del título como su sal hidrocloruro (97 mg, 8,0 Hz). RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 8,30 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 8,0, 2,2 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,70 (dd, 1H, J = 17,6, 11,2 Hz), 5,87 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,40 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,55-4,47 (m, 2H), 4,34-4,28 (m, 1H), 4,18-4,13 (m, 1H), 3,97-3,91 (m, 2H), 3,80-3,74 (m, 1H), 2,77-2,68 (m, 1H), 2,55-2,46 (m, 1H), EM (ES): m/z = 348 [M+H].
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Ejemplo 99
(S)-(2,4-diclorobencil)-[1-(4-etinilpiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina 
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48 
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El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 86, obteniéndose su sal hidrocloruro (30 mg, 15%). RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 8,00 (dd, 1H, J = 5,2 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,71 (s, 2H). 6,64 (dd, 1H, J = 5,2, 1,2 Hz), 6,60 (s, 1H), 4,18-4,11 (m, 2H), 3,78-3,76 (m, 2H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,52-3,43 (m, m, 2H), 2,43-2,37 (m, 1 H), 2,16-2,08 (m, 1 H), EM (ES): m/z = 346 [M+H].
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Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe en el Ejemplo 28.
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49 
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50 
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Los compuestos siguientes de los Ejemplos 103-106 se preparan esencialmente como se describen en el Ejem-
plo 1:
Ejemplo 103
(R,S)-[1-(5-bromopiridin-2-il)-3-metilpirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)-amina 
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51 
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Su sal hidrocloruro da RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (1H, d, J = 2,69 Hz), 7,49 (1H, dt, J = 5,87, 2,93 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,07, 2,93 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,69 Hz), 7,17-7,23 (1H, m), 6,23 (1H, dd, J = 8,93, 3,06 Hz), 3,83-3,93 (2H, m), 3,55-3,63 (1H, m), 3,45-3,54 (2H, m), 3,35 (1H, dd, J = 10,39, 2,81 Hz), 2,08-2,19 (1H, m), 1,91-2,02 (1H, m), 1,41 (3H, d, J = 2,93 Hz), MS (ES). m/z = 415 [M+].
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Ejemplo 104
(R,S)-(2,4-diclorobencil)-[1-(6-fluoropiridin-3-il)-3-metilpirrolidin-3-il]-amina
52 
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Su sal hidrocloruro da RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37-7,43 (1H, m), 7,30-7,37 (1H, m), 7,14-7,30 (2H, m), 6,83-6,92 (1H, m), 6,77 (1H, dd, J = 8,38, 3,30 Hz), 3,84 (2H, s), 3,37-3,50 (1H, m), 3,24-3,37 (2H, m), 3,16 (1H, d, J = 9,04 Hz), 2,05-2,19 (1H, m), 1,88-2,02 (1H, m), 1,30-1,45 (3H, m, J = 1,51 Hz). EM (ES): m/z = 354 [M+].
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Ejemplo 107
(S)-(2,4-diclorobencil)-[1-(5-metilpirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina
53 
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Se añade trimetilaluminio (2N en hexanos, 190 \mul, 0,32 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (26 mg, 0,022 mmol) a (S)-[1-(5-bromopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)-amina en THF seco (1,5 ml) y se calienta a 65ºC durante 2 h, luego se añade más trimetilaluminio (2 N en hexanos, 190 \mul, 0,32 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (26 mg, 0,022 mmol), se calienta a 65ºC durante 30 min y se mantiene a temperatura ambiente durante 48 h. Se añade agua y se somete a extracción con cloroformo. Se combinan las capas orgánicas y la combinación se lava con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (sulfato magnésico), se concentra y el residuo se disuelve en metanol (2 ml) y se deposita sobre un cartucho SCX-2, eluyendo con metanol, luego con amoniaco 2 N en metanol. Se concentran los lavados de amoniaco y se cromatografía el residuo por cromatografía preparativa en masa guiada, obteniéndose el compuesto del título como residuo. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16 (2H, s), 7,37 (2H, dd, J = 5,09, 3,02 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,29, 2,07 Hz), 3,90 (2H, d, J = 4,90 Hz), 3,68-3,83 (2H, m), 3,58 (1H, m), 3,39-3,51 (2H, m), 2,14-2,25 (1H, m), 2,12 (3H, s), 1,84-1,96 (1H, m), EM (ES): m/z = 337 [M+].
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Ejemplo 108
(S)-(2,4-diclorobencil)-[1-(5-fenilpiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina
54
Se disuelve una mezcla de (S)-[1-(5-bromopiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)-amina (330 mg, 0,82 mmol), ácido fenilborónico (100 mg, 0,82 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (50 mg, 0,04 mmol), solución 2 N de carbonato sódico (0,5 ml, 3,3 mmol) en etilenglicol dimetil éter:metanol 15:85 (8 ml) y se calienta por microondas (CEM Discover, 200 W) a 80ºC durante 20 min. Se concentra a residuo, se disuelve en cloroformo y se lava con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (sulfato magnésico), se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol:cloroformo de 0:100 a 10:90, eluyendo luego en una segunda columna con acetato de etilo:2-metilpentano de 0:100 a 50:50, obteniéndose el compuesto del título como residuo. El tratamiento del residuo esencialmente como se describe en el Ejemplo 1 da el compuesto del título como su hidrocloruro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,32 (1H, d, J = 1,96 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 9,05, 2,20 Hz), 7,71-7,77 (2H, m), 7,64 (2H, d, J = 7,58 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,31, 2,20 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,58 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,34 Hz), 6,93 (1H, d, J = 9,05 Hz), 4,36 (2H, d, J = 4,65 Hz), 4,09-4,16 (1H, m), 3,91-4,00 (2H, m), 3,82-3,89 (1H, m), 3,71-3,80 (1H, m), 2,50-2,56 (1H, mm), 2,37-2,45 (1H, m). EM (ES): m/z = 398 [M+].
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Ejemplo 110
(S)-[1-(5-bromopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)-amina 
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55 
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Se combinan 2-cloro-5-bromopirimidina (20,0 mg, 12,0 equiv) e isopropanol (200 ml). Se añade (S)-3-aminopirrolidina (8,9 g, 1,0 equiv) a gotas durante aproximadamente 30 min. Se añade isopropanol (10 ml) y se calienta a 50-60ºC. Después de 4 h, se enfría a 20-25ºC a lo largo de aproximadamente 1 h, se agita durante aproximadamente 1 h y luego se recoge el sólido por filtración. Se enjuaga el sólido con isopropanol (2x25 ml) y se seca en vacío a aproximadamente 40ºC, obteniéndose (S)-1-(5-bromopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-amina como su sal hidrocloruro.
Se combinan (S)-1-(5-bromopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-amina (10,0 g, 38,84 mmol) e hidróxido sódico acuoso al 30% (1,18 equiv, 4 ml) en agua (30 ml). THF (75 ml) y tolueno (75 ml). Se separan las capas, se somete a extracción la capa acuosa con THF:tolueno 1:1 (50 ml). Se combinan las capas orgánicas y la combinación se somete a extracción con agua (10 ml). Se evapora la capa orgánica a presión reducida, obteniéndose un residuo. Se combinan el residuo y tolueno (75 ml) y se evapora a presión reducida, obteniéndose un residuo. Nuevamente se combinan el residuo y tolueno (75 ml) y se evapora a presión reducida, obteniéndose un residuo. Se combinan el residuo y tolueno (12,9 g) y THF seco (52,2 g), se añade 2,4-diclorobenzaldehído (0,94 equiv, 33,6 mmol, 6,0 g) y se agita. Después de 1 h, se añade triacetoxiborohidruro sódico (65,9 mmol, 2,5 equiv, 14,4 g) en 5 porciones a lo largo de aproximadamente 50 min. Después de 5 h se añade agua (16 ml) lentamente. Se agita durante 2 h y luego se basifica a pH = 14 añadiendo hidróxido sódico acuoso al 30% (20 ml). Se separa la capa acuosa y se somete a extracción con tolueno/THF 1/1 (120 ml). Se combinan las capas orgánicas y la combinación se somete a extracción con agua (30 ml). Se evaporan los disolventes a presión reducida obteniéndose un residuo. Se combinan el residuo e isopropanol (130 ml) y la combinación se evapora a presión reducida, obteniéndose un residuo. Se combinan dos veces más el residuo e isopropanol (130 ml) y cada combinación se evapora a presión reducida, obteniéndose una masa de aproximadamente 90 g. Se enfría lentamente a temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 3 h, obteniéndose un sólido. Se recoge el sólido por filtración se enjuaga con isopropanol (10 ml) y se seca a 40ºC en vacío durante 15 h, obteniéndose el compuesto del título.
Se combinan el compuesto del título (35 g, 87,06 mmol) e isopropanol (280 ml). Se añade agua (20 equiv, 1,7 mol, 31,34 g) y se calienta a aproximadamente 62ºC mientras que se agita hasta que se obtiene una solución transparente. Se añade ácido metanosulfónico (2 equiv, 174,08 mmol, 16,73 g en 70 ml de isopropanol) a gotas a lo largo de aproximadamente 2 min. Se enfría a 45ºC en aproximadamente 30 min. Después de 40 min se enfría a temperatura ambiente y se continúa agitando. Después de 1 hora se recoge el sólido por filtración, es enjuaga con isopropanol (70 ml) y se seca a 20ºC a presión reducida (20 kPa), obteniéndose el compuesto del título como su sal mesilato hemihidratada.
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Ejemplo 111
(3S)-[1-(6-bromopiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)-amina
56
Se añade 2,6-dibromopiridina (500 mg, 2,11 mmol), éster t-butílico del ácido pirrolidin-3-ilcarbámico (372 mg, 2,00 mmol), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (193 mg, 0,21 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (526 mg, 0,84 mmol) y carbonato de cesio (1,37 g, 4,21 mmol) en un matraz seco bajo nitrógeno. Se añade al matraz tolueno anhidro desgaseado (10 ml). Se calienta a 100ºC durante 1 h. Se enfría a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano, se filtra a través de un taco de Celite® y se concentra, obteniéndose un residuo. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexanos de 10:90 a 20:80, obteniéndose el éster de t-butilo del ácido (3S)-[1-(6-bromopiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-carbámico (260 mg, 38%). RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 7,31 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,36 (d, 1H, J = 8,0 hz), 4,22-4,16 (m, 1H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 1H), 3,47-3,41 (m, 1H), 3,26-3,22 (m, 1H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
Se combinan el éster de t-butilo del ácido (3S)-[1-(6-bromopiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-carbámico (260 mg, 0,76 mmol) y diclorometano (10 ml). Se añade ácido trifluoroacético (2 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 4 h. Se concentra y se disuelve en metanol. Se carga en una columna Dowex® 1x200 y se eluye con metanol. Se concentra y se añade acetona, obteniéndose un sólido. Se separa el sólido por filtración, obteniéndose hidrocloruro de (3S)-1-(6-bromopiridin-2-il)-pirrolidin-3-il-amina (187 mg, 88%). RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 7,39 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,04-3,99 (m, 1H9, 3,80-3,75 (m, 1H), 3,66-3,59 (m, 2H), 3,56-3,50 (m, 1H), 2,52-2,43 (m, 1H), 2,21-2,13 (m, 1H).
Se disuelve hidrocloruro de (3S)-1-(6-bromopiridin-2-il)-pirrolidin-3-ilamina (131 mg, 0,47 mmol) en metanol. Se añade trietilamina (200 \mul, 1,44 mmol) y 2,4-diclorobenzaldehído (116 mg, 0,66 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se añade borohidruro sódico (100 mg, 2,63 mmol) y se agita durante 2 h. Se vierte sobre una columna de Dowex® 50wax4-200 y se lava con metanol. Se eluye con trietilamina:metanol 10:90 y se concentra, obteniéndose un residuo. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexanos de 100:0 a 40:60, obteniéndose el compuesto del título. Se combinan el compuesto del título y acetato de etilo y se añade ácido clorhídrico 1 N en metanol (1,5 ml). Se concentra a sequedad, obteniéndose la sal hidrocloruro del compuesto del título (174 mg, 85%). RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 7,67 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,64 (d, 1H J = 8,0 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,46 (s, 2H), 4,17-4,11 (m, 1H), 3,95-3,91 (m, 1H), 3,79-3,75 (m, 1H), 3,73-3,66 (m, 1H), 3,54-3,48 (m, 1H), 2,65-2,56 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 1H), EM (ES): m/z = 400 [M+H].
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Ejemplo 112
(3S)-[1-(5-bromopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(2-cloro-4-trifluorometilbencil)-amina
57
Se disuelve 2-cloro-4-trifluorometilbenzonitrilo (405 mg, 1,97 mmol) en tolueno anhidro (7 ml) y se enfría en baño de hielo seco/etanol. Se añade lentamente hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) (3,94 ml, 3,94 mmol, 1,0 M en tolueno). Se agita durante 30 min. Se calienta a temperatura ambiente, se añade ácido acético (2 ml) y agua (10 ml) y se agita durante 2 h. La capa orgánica se somete a extracción con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lava con solución de tartrato sodopotásico (sal de Rochelle) dos veces. Se seca (sulfato magnésico), se filtra y se concentra, obteniéndose un residuo. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100:0 a 1:1 de hexanos:diclorometano, obteniéndose 2-cloro-4-trifluorometilbenzaldehído (123 mg, 30%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,52 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
Usando el procedimiento esencialmente como se ha descrito en el Ejemplo 111 y empleando 2-cloro-4-trifluorometilbenzaldehído e hidrocloruro de 1-(5-bromopirimidin-3-il)pirrolidin-3-ilamina como materiales de partida se obtiene el compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 8,41 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,56-4,48 (m, 2H), 4,16-4,12 (m, 1H), 4,04-3,99 (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 2H), 3,69-3,62 (m, 1H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,36-2,29 (m, 1H), EM (ES): m/z = 4,35 [M+H].
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Ejemplo 113
(3S)-[1-(5-bromopiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)-amina
58
Usando 3,5-dibromopiridina y el procedimiento esencialmente como se ha descrito en el Ejemplo 111, se obtiene el compuesto del título (74 mg). Se combinan el compuesto el título y metanol y se añade ácido fumárico (21 mg, 0,18 mmol) en metanol. Se concentra y se añade acetonitrilo. Se agita durante la noche y se filtra el sólido, obteniéndose la sal fumarato del compuesto del título (70 mg, 73%). RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 7,89 (m, 2H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,71 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,77-3,75 (m, 1H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,57-3,51 (m, 1H), 3,40-3,33 (m, 2H), 2,42-2,36 (km, 1H), 2,13-2,06 (m, 1H), EM (ES): m/z = 400 [M+H].
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Ejemplo 114
(3S)-[1-(5-bromopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(2,6-dicloropiridin-3-ilmetil)-amina
59
Se disuelve ácido 2,6-dicloronicotínico (1000 mg, 5,21 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml). Se enfría a 0ºC. Se añade lentamente complejo de borano-tetrahidrofurano (7,82 ml, 7,82 mmol, 1,0 M en tetrahidrofurano). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añade agua (1 ml) y carbonato potásico, se agita durante 2 h, se filtra y se concentra, obteniéndose un residuo. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexanos de 10:90 a 20:80, obteniéndose (2,6-dicloropiridin-3-il)-metanol (878 mg, 94%). RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 7,96 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,64 (s, 2H).
Se disuelve (2,6-dicloropiridin-3-il)-metanol (878 mg, 4,92 mmol) en diclorometano (20 ml). Se añade clorocromato de piridinio (2,12 g, 9,84 mmol). Se agita durante 2 h. Se añade dietil éter y se agita durante 20 min. Se filtra la mezcla a través de un taco de Celite® y gel de sílice y se concentra, obteniéndose 2,6-dicloropiridin-3-carbaldehído (575 mg, 66%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10.39 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
Usando hidrocloruro de 1-(5-bromopirimidin-3-il)-pirrolidin-3-ilamina y el procedimiento esencialmente como se describe en el Ejemplo 111, se obtiene el compuesto del título como su sal hidrocloruro (130 mg, 30%). RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 8,42 (s, 2H), 8,05 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,49-4,41 (m, 2H), 4,16-4,12 (m, 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 1H), 3,73-3,66 (m, 2H), 3,69-3,63 (m, 1H), 2,63-2,54 (m, 1H), 2,36-2,27 (m, 1H). EM (ES): m/z = 402 [M+H].
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Ejemplo 115
(3S)-[1-(5-bromopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(4-cloro-2-trifluorometilbencil)-amina
60
Se añade 4-cloro-1-yodo-2-trifluorometilbenceno (1500 mg, 4,89 mmol), cianuro de zinc (345 mg, 2,94 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (564 mg, 0,488 mmol) a N,N-dimetilformamida anhidra (40 ml). Se calienta a 80ºC durante la noche. Se enfría a temperatura ambiente, se diluye con tolueno, se lava con hidróxido amónico 2 N (3x), cloruro sódico acuoso saturado, se seca, se filtra y se concentra, obteniéndose un residuo. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con hexanos:diclorometano, obteniéndose 4-cloro-2-trifluorometilbenzonitrilo (630 mg, 63%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81-7,78 (m, 2H), 7,67 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz).
Se añade 4-cloro-2-trifluorometilbenzonitrilo a ácido fórmico (96%) (15 ml) y agua (3 ml). Se añade aleación níquel-aluminio (1260 mg). Se calienta a 100ºC durante la noche. Se diluye con acetato de etilo y se filtra a través de Celite®. El filtrado se somete a extracción con hidróxido sódico 1N y cloruro sódico acuoso saturado, se seca (sulfato sódico), se filtra y se concentra, obteniéndose 4-cloro-trifluorometilbenzaldehído (555 mg, 87%). RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 10,29 (M, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,91 (d, 1h, J = 1,6 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 8,4, 1,6 Hz).
Usando hidrocloruro de 1-(5-bromopirimidin-3-il)-pirrolidin-3-ilamina y el procedimiento esencialmente como se ha descrito en el Ejemplo 111, se obtiene el compuesto del título como su sal hidrocloruro (430 mg, 34%). RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 8,41 (s, 2H), 7,89 (S, 1), 7,82 (M, 2H), 4,52-4,43 (m, 2H), 4,21-4,15 (m,1 H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,86-3,76 (m, 2H), 3,68-3,61 (m, 1H), 2,64-2,56 (m, 1H), 2,35-2,28 (m, 1H), EM (ES): m/z = 435 [M+H].
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Ejemplo 116
(3S)-(2,4-diclorobencil)-[1-(5-etilpiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina
61
Se añade dihidrocloruro de (2,4-diclorobencil)-[1-(5-yodopiridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina (272 mg, 0,61 mmol), trietilborano (1 ml, 1 mmol, 1,0 M en hexanos), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (25 mg, 0,031 mmol) y carbonato potásico (253 mg, 1,83 mmol) a N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml). Se calienta durante la noche a 65ºC. Se diluye con agua y se somete a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (sulfato magnésico), se filtra y se concentra, obteniéndose un residuo. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexanos de 10:90 a 1:1, obteniéndose el compuesto del título. Se combinan el compuesto del título y acetato de etilo, se añade ácido clorhídrico 1 N en metanol (1 ml) y se concentra, obteniéndose el compuesto del título como su sal hidrocloruro (35 mg, 13%). RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 7,98 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,69-7,67 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H, J = 8,0, 2,2 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,50-4,42 (m, 2H), 4,25-4,22 (m, 1H), 4,10-4,05 (m, H), 3,90-3,84 (m, 2H), 3,74-3,68 (m, 1H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,64 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,47-2,41 (m, 1H), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz). EM (ES): m/z = 350 [M+H].
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Ejemplo 117
(3S)-(2,4-diclorobencil)-[1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina
62
Se agita a 80ºC durante la noche una mezcla de (S)-(2,4-diclorobencil)-pirrolidin-3-ilamina (266 mg, 1 mmol), 2-cloro-4-(trifluorometil)-pirimidina (365 mg, 2 mmol) y carbonato potásico soportado por polímero (626 mg, 2 mmol). Se elimina el polímero por filtración y la mezcla de reacción se vierte en una columna SCX-2. Se eluye con metanol y luego se eluye con amoniaco 2 M en metanol. Se concentra, obteniéndose un residuo que se cromatografía sobre gel de sílice, resultando el compuesto del título (258 mg, 66%). El hidrocloruro se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose la sal hidrocloruro del compuesto. RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 8,39 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,56 Hz), 7,68 (1H, d, J = 1,71 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,31, 1,96 Hz), 4,46-4,55 (2H, m), 4,19-4,26 (1H, m),
4,09-4,14 (1H, m), 3,89-3,98 (2H, m), 3,73 (1H, m), 2,63.-2,70 (1H, m), 2,39-2,48 (1H, m), EM (ES): m/z = 391 [M+].
Los ejemplos siguientes se preparan esencialmente como se describe en el Ejemplo 117.
63 
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64
Ejemplo 121
1-(5-bromopirimidin-2-il)-4-(2,4-diclorobencilamino)-pirrolidin-3-ona
65
Se agita durante la noche a 85ºC una mezcla de (3R,S)-(4R,S)-trans-1-(5-bromopirimidin-2-il)-4-(2,4-diclorobencilamino)-pirrolidin-3-ol (700 mg, 1,67 mmol), dicarbonato de di-t-butilo (730 mg, 3,34 mmol),m cloruro sódico (672 mg, 6,41 mmol), hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (3,5 ml) en cloroformo (8 ml). Se añade agua, se somete a extracción con cloroformo tres veces, se combinan las capas orgánicas, la combinación se lava con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (sulfato magnésico), se filtra y se concentra. Se cromatografía sobre gel de sílice, obteniéndose el éster de t-butilo del ácido [(3R,S)-(4R,S)-trans-1-(5-bromopirimidin-2-il)-4-hidroxipirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)carbámico (740 mg, 85%).
A una solución de cloruro de oxalilo (810 \mul, 1,62 mmol) en diclorometano seco enfriada a -70ºC se añade una solución de dimetilsulfóxido seco (115 \mul, 1,62 mmol) en diclorometano seco (2 ml). Se agita durante 10 min y luego se añade una solución de éster t-butílico del ácido [(3R,S)-(4R,S)-trans-1-(5-bromopirimidin-2-il)-4-hidroxipirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)carbámico (350 mg, 0,675 mmol) en diclorometano seco (7 ml). Se agita durante 30 min a -70ºC, luego se añade trietilamina (564 \mul, 4,05 mmol). Se agita durante 1 h a -70ºC, luego se añade agua y se somete a extracción con diclorometano. Se combinan las capas orgánicas, la combinación se lava con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (sulfato magnésico), se filtra y se concentra, obteniéndose un residuo. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice, obteniéndose éster t-butílico del ácido 1-(5-bromopirimidin-2-il)-4-oxopirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)carbámico (300 mg, 86%).
Se disuelve éster t-butílico del ácido 1-(5-bromopirimidin-2-il)-4-oxopirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)carbámico (100 mg, 0,19 mmol) en una mínima cantidad de diclorometano y se añade cloruro de hidrógeno 1 M en dietil éter (1 ml, 1 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante la noche, obteniéndose un sólido. Se filtra y seca en vacío, obteniéndose el compuesto del título como la sal hidrocloruro (87 mg, 100%). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d6) \delta 8,60 (2H, s), 7,74-7,85 (2H, m), 7,57 (H, dd, J = 8,29, 2,07 Hz), 4,52-4,64 (2H, m), 4,40 (1H, d, J = 13,56 Hz), 4,26 (1H, m), 3,80-3,66 (3H, m), EM (ES): m/z = 417 [M+H].
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Ejemplo 122
(S)-(2,4-diclorobencil-[1-(5-etinilpirimidin-2-il)pirrolidin-3-il]-amina
66
Se calienta en un recipiente cerrado una mezcla de (S)-(2,4-diclorobencil)-[1-(5-bromopiridin-2il)-pirrolidin-3-il]-amina (404 mg, 1,01 mmol), (trimetilsilil)-acetileno (250 \mul, 1,76 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (71,4 mg, 0,10 mmol), yoduro de cobre(I) (20,7 mg, 0,11 mmol) y trietilamina (3 ml) a 100ºC durante 4 h. Se enfría a temperatura ambiente y se diluye con agua (30 ml). Se filtra a través de un taco de Celite®, se lava con acetato de etilo. La fase acuosa se somete a extracción con más acetato de etilo (3x50 ml) y la combinación de capas orgánicas se lava con cloruro sódico acuoso saturado (50 ml). Se concentra y el residuo se disuelve en diclorometano, se filtra y se concentra, obteniéndose un residuo. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice, obteniéndose (S)-(2,4-diclorobencil)-[1-(5-trimetilsilaniletinilpirimidin-2il)-pirrolidin-3-il]-amina como un aceite amarillo (337 mg, 80%).
Se añade fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 ml, 1,0 mmol, solución 1,0 M en tetrahidrofurano) a una solución en agitación de (S)-(2,4-diclorobencil)-[1-(5-trimetilsilaniletinilpirimidin-2il)-pirrolidin-3-il]-amina (327 mg, 0,78 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0ºC. Se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 h y se concentra, obteniéndose un residuo. Se diluye el residuo con agua (10 ml), se somete a extracción con acetato de etilo (3x25 ml). La combinación de capas orgánicas se somete a extracción con cloruro sódico acuoso saturado (10 ml), y se combina, obteniéndose un residuo. El residuo se disuelve en diclorometano, se filtra y se concentra, obteniéndose un residuo que se cromatografía sobre gel de sílice y seguidamente se cromatografía sobre SCX-2, obteniéndose el compuesto del título como una goma amarilla (194 mg, 72%).
Se combina el compuesto del título en dietil éter (4 ml) y metanol (2 ml). Se añade ácido succínico (66,6 mg, 0,56 mmol) y se agita durante 2 h. Se concentra y se añade diclorometano, resultando el compuesto del título como la sal succinato (241 mg, 93%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,44 (2H, s), 7,50-7,58 (2H, m), 7,40 (1H, dd, J = 8,31, 1,96 Hz), 4,25 (1H, s), 3,80 (2H, s), 3,57-3,67 (2H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 3,33-3,43 (2H, m), 2,40 (4H, s), 2,03-2,13 (1H, m), 1,84-1,93 (1H, m), EM (ES): m/z = 347 [M+].
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Ejemplo 123
(S)-2-[3-(2,4-diclorobencilamino)-pirrolidin-1-il]-pirimidin-5-carbonitrilo
67 
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Se añade cianuro de zinc (104 mg, 0,88 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (209 mg, 0,18 mmol) a una solución en agitación de (S)-(2,4-diclorobencil-[1-(5-bromopirimidin-2-il)pirrolidin-3-il]-amina (359 mg, 0,89 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml). Se calienta a 65ºC durante 4 h. Se enfría a temperatura ambiente y se añade solución acuosa 2 M de amoniaco (30 ml). Se somete a extracción con acetato de etilo (3x50 ml), la combinación de capas orgánicas se somete a extracción con agua (5x50 ml) y seguidamente con cloruro sódico acuoso saturado (50 ml). Se concentra, obteniéndose un residuo. El residuo se disuelve en diclorometano, se filtra y se concentra, obteniéndose un residuo. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice, obteniéndose el compuesto del título como un sólido blanco (111 mg, 36%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,50 (2H, m), 7,32-7,40 (2H, m), 7,20-7,27 (1H, m), 3,86-3,94 (2H, m), 3,75-3,83 (2H, m), 3,63-3,71 (1H, m), 3,48-3,55 (2H, m), 2,20 (1H, m), 1,95 (1H, m), EM (ES): m/z = 348 [M+].
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Ejemplo 124
(S)-(2,4-diclorobencil)-[1-(5-fluoro-4-metoxipirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]amina
68
Se disuelve (S)-[1-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)-amina (318 mg, 0,84 mmol) en 1,2-dimetoxietano seco (20 ml) y se añade a gotas metóxido sódico en metanol (25% p/v, 1,9 ml, 8,46 mmol). Se agita a 70ºC durante la noche. Se añade ácido clorhídrico acuoso 2 N hasta un pH de aproximadamente 6-7 y se somete a extracción con isopropanol:cloroformo 30:70. Se combinan las capas orgánicas y la combinación se lava con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (sulfato magnésico), se filtra y se concentra, obteniéndose un residuo. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice, obteniéndose el compuesto del título (130 mg, 41%). El compuesto del título se disuelve en metanol y se añade cloruro de hidrógeno 1 M en dietil éter (350 \mul. 0,35 mmol), se tritura y se concentra, obteniéndose la sal hidrocloruro del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 7,96 (1H, s), 7,65-7,76 (2H, m), 7,51 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 4,45-4,56 (2H, m), 4,17 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,99-4,10 (2H, m), 3,85-3,95 (4H, m), 2,61 (1H, d, J = 6,4 Hz), 2,39 (1H, d, J = 6,1 Hz), EM (ES): m/z = 371 [M+].
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Ejemplo 125
(S)-(2,4-diclorobencil)-[1-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina
69 
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Se disuelve (S)-[1-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(2,4-dicloro-bencil)-amina (318 mg, 0,84 mmol) en tetrahidrofurano seco (7,5 ml) y se añade trimetilaluminio (510 \mul, 1,01 mmol, 2 M en hexanos) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio(0) (68 mg, 0,06 mmol). Se agita a 70ºC durante la noche. Se apaga la reacción añadiendo agua y se somete a extracción con cloroformo. Se combinan las capas orgánicas y la combinación se lava con cloruro sódico acuoso saturado, se seca (sulfato magnésico), se filtra y se cromatografía sobre gel de sílice. Se disuelve el residuo en metanol (2 ml) y se deposita sobre un cartucho SCX, eluyendo con metanol, luego con amoniaco 2 N en metanol. Se concentran los lavados de amoniaco, obteniéndose el compuesto del título (180 mg, 60%). RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 7,88 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,43-7,54 (2H, m), 7,27-7,37 (1H, m), 3,84-3,96 (4H, m), 3,67-3,78 (1H, m), 3,55-3,64 (1H, m), 3,43-3,53 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,14-2,26 (1H, m), 1,89-2,00 (1H, m), EM (ES): m/z = 355 [M+].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 y Ejemplo 127
1-(5-bromopirimidin-2-il)-3-metilpirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)-amina
70 
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El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 28. Los isómeros se separan por cromatografía quiral.
Ejemplo 126:
Isómero 1 como hidrocloruro. RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 8,42 (2H, s), 7,62-7,68 (2H, M), 7,49 (1H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 4,42-4,49 (2H, m), 3,95 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,87 (1H, ddd, J = 11,7, 8,6, 5,1 Hz), 3,79 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,70 (1H, dt, J = 11,7, 7,7 Hz), 2,45-2,54 (1H, m), 2,37 (1H, ddd, J = 13,3, 8,2, 5,1 Hz), 1,70 (3H, s), EM (ES): m/z = 417 [M+H].
Ejemplo 127:
Isómero 2 como hidrocloruro. RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 8,42 (2H, s), 7,62-7,68 (2H, M), 7,49 (1H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 4,42-4,49 (2H, m), 3,95 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,87 (1H, ddd, J = 11,7, 8,6, 5,1 Hz), 3,79 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,70 (1H, dt, J = 11,7, 7,7 Hz), 2,45-2,54 (1H, m), 2,37 (1H, ddd, J = 13,3, 8,2, 5,1 Hz), 1,70 (3H, s), EM (ES): m/z = 417 [M+H].
Los siguientes ejemplos se preparan esencialmente como se describe en el Ejemplo 1.
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71 
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72 
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Los siguientes ejemplos se preparan esencialmente como se describe en el Ejemplo 28.
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73 
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74 
\newpage
(Continuación)
75 
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Ejemplo 136
6-[3-(2,4-diclorobencilamino)-pirrolidin-1-il]-nicotinonitrilo 
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76 
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Se agita una solución de 6-(3-aminopirrolidin-1-il)-nicotinonitrilo (200 mg, 1,06 mmol) y 2,4-diclorobenzaldehído (371 mg, 2,12 mmol) en metanol (10 ml) durante 1 h. Se añade borohidruro sódico al 10% sobre alúmina (400 mg) en una porción y se agita durante 2 h. Se diluye con diclorometano (50 ml) y se filtra a través de un taco de Celite®. Se concentra, obteniéndose un residuo. El residuo se disuelve en metanol:diclorometano 5:95 y se filtra a través de un taco de gel de sílice. Se concentra a un residuo y se cromatografía por cromatografía en fase inversa eluyendo con acetonitrilo (0,1% de ácido trifluoroacético):agua (0,1% de ácido trifluoroacético). Se cromatografía en una columna SCX eluyendo con metanol y luego una solución de amoniaco 2,0 M en metanol:diclorometano 1:1, obteniéndose el compuesto del título (55 mg, 15%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,39 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 7,57-7,54 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 1H), 6,32 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,90 (s, 2H), 3,80-3,25 (m, 4H), 2,30-2,19 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,76 (sa, 1H), EM (ES): m/z = 347,1, 349,0 [M+H]+.
\newpage
Ejemplo 137
(3S)-[1-(5-bromopirimidin-2il)-pirrolidin-3-il]-(2,4,5-triclorobencil)-amina 
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77 
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Se añade 1-yodo-2,4,6-triclorobenceno (1500 mg, 4,88 mmol), cianuro de zinc (345 mg, 2,94 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (282 mg, 0,244 mmol) a DMF anhidra (30 ml). Se calienta a 85ºC durante la noche. Se enfría a temperatura ambiente, se diluye con tolueno, se lava con hidróxido amónico 2 N (3x) y cloruro sódico acuoso saturado y se concentra. Se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos/diclorometano, obteniéndose 2,4,6-triclorobenzonitrilo (850 mg, 84%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
Se añade 2,4,6-triclorobenzonitrilo (206 mg, 1,0 mmol) a ácido fórmico al 96% (5 ml, 96%) y agua (1 ml). Se añade nichol/aleación de aluminio (206 mg) a la mezcla. Se calienta a 100ºC durante 4 h. Se diluye con acetato de etilo y se filtra a través de Celite®. El filtrado se somete a extracción con hidróxido sódico 1 N y cloruro sódico acuoso saturado, se seca (sulfato sódico), se filtra y se concentra, obteniéndose 2,4,6-triclorobenzaldehído (195 mg, 93%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,36 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,61 (s, 1H).
Usando hidrocloruro de 1-(5-bromopirimidin-3-il)-pirrolidin-3-ilamina y el procedimiento del ejemplo 111, se obtiene el compuesto del título como la sal hidrocloruro. RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 8,41 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 4,43-4,41 (m, 2H), 4,13-4,11 (m, 1H), 4,01-3,97 (m, 1H), 3,86-3,77 (m, 2H), 3,68-3,62 (m, 1H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,32-2,26 (m, 1H), ES (MS): m/z = 435 [M+H].
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Ejemplo 138
(3S)-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-[1-(6-fluoropiridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-amina 
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78 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando 3,5-bis-trifluorometilbenzaldehído y el procedimiento del Ejemplo 71 se obtiene el compuesto del título como sal hidrocloruro. RMN ^{1}H (400 MHz, MeOH-d4) \delta 8,29 (s, 2H), 8,16 (s,1 H), 7,58 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H, J = 8,8, 2,8 Hz), 4,59 (s, 2H), 4,25-4,19 (m, 1H), 3,76-3,66 (m, 3H), 3,44-3,37 (m, 1H), 2,70-2,61 (m, 1H), 2,43-2,35 (m, 1H), ES (MS): m/z = 408 [M+H].
\newpage
Ejemplo 139
(S)-[1-(6-fluoropiridin-3-il)-pirrolidin-3-il]-naftalen-1-ilmetilamina
79
Usando 1-naftilaldehído y el procedimiento del Ejemplo 51, se obtiene el compuesto del título como la sal hidrocloruro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 9,61 (a, 2H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,17, 6 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,23 (ddd, J = 8,8, 7,0, 3,2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H), 4,74 (a, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,8-3,4 (m, 3H), 3,31 (m, 1H), 2,4 (m, 2H). EM (ES): m/z = 322 [M+H].
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en forma de una composición farmacéutica, esto es, combinados con excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s). En la práctica, los compuestos de fórmula I se administran usualmente en forma de composiciones farmacéuticas, esto es, en mezclas con excipientes farmacéuticamente aceptables cuya proporción y naturaleza se determinan atendiendo a las propiedades del compuesto seleccionado de fórmula I, la vía de administración escogida y la práctica farmacéutica estándar.
En otra realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende el compuesto (S)-bencil-[1-(5-trifluorometilpirid-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina y sus sales aceptables farmacéuticamente (a las que en las composiciones y los procedimientos se hace referencia simplemente como (S)-bencil-[1-(5-trifluorometilpirid-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina) y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Al efectuar el tratamiento de un paciente afectado por los trastornos descritos antes, un compuesto de fórmula I o la (S)-bencil-[1-(5-trifluorometilpirid-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina se puede administrar en cualquier forma y por cualquier vía que haga biodisponible el compuesto. Los compuestos de fórmula I o la (S)-bencil-[1-(5-trifluorometilpirid-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina se pueden administrar por varias vías, incluidas las vías oral o parenteral. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I o la (S)-bencil-[1-(5-trifluorometilpirid-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina se pueden admininistrar oralmente, por inhalación, subcutáneamente, intramuscularmente, intravenosamente, transdérmicamentre, intranasalmente, rectalmente, ocularmente, tópicamente, sublingualmente y bucalmente. Generalmente se prefiere la administración oral. No obstante, la administración oral no es la única vía ni siquiera la única vía preferida. Por ejemplo, la administración transdérmica puede ser muy deseable para algunos pacientes y la vía intravenosa puede ser preferida por razones de conveniencia o para proporcionar una disponibilidad adecuada.
Un experto en la técnica puede seleccionar fácilmente la forma y la vía de administración apropiadas dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o afección a tratar, la etapa del trastorno o la afección y otras circunstancias relevantes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^{a} edición, Mack Publishing Co. (1990)). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden adaptar para estas diferentes vías de administración, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, bolsitas, losanges, obleas, elixires, pomadas, parches transdérmicos, aerosoles, inhaladores, supositorios, soluciones y suspensiones.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de manera bien conocida en la técnica galénica usando excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s). Típicamente contendrán como mínimo 1% del compuesto de la presente invención, el ingrediente activo, pero puede variar dependiendo de la forma particular y el contenido puede ser convenientemente de entre 1% y aproximadamente 70% del peso de la unidosis. El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a los usados típicamente en la preparación de composiciones y debe ser farmacéuticamente puro y no tóxico en las cantidades usadas, ser adecuado para uso con otros excipientes y un compuesto de fórmula I o la (S)-bencil-[1-(5-trifluorometilpirid-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina. Generalmente son un material sólido, semisólido o líquido que puede actuar como vehículo o medio para el ingrediente activo. Se encuentran algunos ejemplos de excipientes farmacéuticamente activos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^{a} edición, Mack Publishing Co. (1990) y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3^{a} edición, Pharmaceutical Press (2000) y entre ellos están incluidos diluyentes, vehículos, disolventes, soportes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, edulcorantes, agentes saboreadores, bases de geles, matrices de liberación sostenida, agentes estabilizadores, conservantes, agentes suspensivos, emulsivos, colorantes, propulsores, agentes de revestimiento y otros.
Preferiblemente, las presentes composiciones farmacéuticas se formulan en forma de monodosis, conteniendo cada dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 600 mg, más preferiblemente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg del compuesto de fórmula I o la (S)-bencil-[1-(5-trifluorometilpirid-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina. El término "forma farmacéutica monodosis" se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada como dosis unitaria para el paciente, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo asociado con un excipiente farmacéutico adecuado, habiéndose calculado que una o varias producirán el efecto terapéutico deseado.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para uso en el tratamiento de afecciones asociadas con receptores metabotrópicos de glutamato. También se proporciona el compuesto (S)-bencil-[1-(5-trifluorometilpirid-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina para uso en el tratamiento de afecciones asociadas con receptores metabotrópicos de glutamato.
El término "afecciones asociadas con receptores metabotrópicos de glutamato" incluye trastornos tales como déficit cerebral tras cirugía de desviación cardíaca y accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, trauma de médula espinal, trauma de cabeza, hipoxia perinatal, paro cardíaco, lesión neuronal hipoglicémica, demencia (incluida demencia inducida por SIDA y enfermedad de Alzheimer), enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrópica, lesión ocular, retinopatía, trastornos cognoscitivos, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, espasmos musculares y trastornos asociados con espasmos musculares, incluidos temblores, epilepsia, ataques, migraña, incontinencia urinaria, tolerancia a sustancias, síndrome de abstinencia (inclusive de sustancias tales como opiáceos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), ansiedad (incluidos trastorno generalizado de ansiedad, trastorno de pánico y trastorno compulsivo obsesivo), trastornos del estado de ánimo (incluidas depresión, manía, trastornos bipolares), neuralgia del trigémino, pérdida de oído, degeneración macular del ojo, edema cerebral, dolor (incluidos dolor agudo, crónico, persistente, intratable, neuropático y dolor postraumático, especialmente dolor inflamatorio, dolor artrítico y dolor de quemaduras), discinesia tardía, trastornos del sueño (incluida narcolepsia), trastornos de déficit de atención/hiperactividad y trastornos de la conducta.
Muchos de los trastornos que se pueden tratar de acuerdo con la presente invención, tales como trastornos cognoscitivos, no están descritos y clasificados uniformemente en la técnica. Así, el término "trastornos cognoscitivos" se entiende que abarca cualquier trastorno caracterizado por un déficit de un dominio o varios dominios cognoscitivos, incluidos memoria a corto plazo, memoria a largo plazo, memoria de trabajo, función ejecutiva y atención, e incluye trastornos tales como pérdida cognoscitiva relacionada con la edad y empeoramiento cognoscitivo suave.
Cuando se describen trastornos que se pueden tratar con la presente invención de acuerdo con clasificaciones establecidas y aceptadas, estas clasificaciones se pueden encontrar en varias fuentes. Por ejemplo, en la actualidad, la cuarta edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV^{mc}) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.) proporciona una herramienta diagnóstica para identificar muchos de los trastornos aquí descritos. En una de las fuentes disponibles, el Dordland's Medical Dictionary (23^{a} edición, 1982, W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA), la migraña se define como un síntoma complejo de dolores de cabeza periódicos, usualmente temporales y unilaterales, frecuentemente con irritabilidad, náuseas, vómitos, estreñimiento y diarrea, fotofobia y otros síntomas asociados, y, especialmente el dolor asociado.
El experto reconocerá que hay nomenclaturas alternativas, nosologías y sistemas de clasificación para afecciones descritas aquí y que estos sistemas evolucionan con el progreso médico y científico. Cuando se usan aquí términos generales para describir afecciones asociadas con receptores metabotrópicos de glutamato, se entienden las afecciones más específicamente descritas mencionadas en los diversos manuales diagnósticos y otros materiales incluidas en el alcance de la invención. Por ejemplo, se entiende que el tratamiento de la migraña contempla el tratamiento del dolor asociado con la migraña. Además del ejemplo, se entiende que los trastornos del estado del ánimo incluyen todos los trastornos más específicos de depresión, trastornos distímicos, trastornos bipolares, trastornos ciclotímicos y los otros trastornos del estado de ánimo que están categorizados en la técnica.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I para uso como medicamento. También, la presente invención proporciona la (S)-bencil-[1-(5-trifluorometilpirid-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina para uso como medicamento. La presente invención proporciona también presentes compuestos de fórmula I para uso en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones asociadas con receptores metabotrópicos de glutamato. También proporciona (S)-bencil-[1-(5-trifluorometilpirid-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina para la fabricación de un medicamento para tratar afecciones asociadas con receptores metabotrópicos de glutamato.
Tal como se usa aquí, el término "paciente" se refiere a un mamífero tal como un ratón, una cobaya, rata, un perro o ser humano. Se entiende que el paciente preferido es un ser humano.
Tal como se usan aquí, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" incluyen la mejora de las afecciones descritas aquí. También se reconoce que un experto en la especialidad puede influir sobre las afecciones tratando un paciente afectado con los trastornos o tratando profilácticamente un paciente que se cree que es susceptible a tales trastornos con una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I o de (S)-bencil-[1-(5-trifluorometilpirid-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina y sus sales farmacéuticamente aceptables. Así, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" se refieren a todos los procedimientos que pueden ser ralentización, interrupción, detención, control o parada del progreso de los trastornos descritos aquí, pero no indican necesariamente eliminación total de los síntomas, e incluyen el tratamiento profiláctico y terapéutico de tales trastornos.
Tal como se usa aquí, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto de fórmula I o (S)-bencil-[1-(5-trifluorometilpirid-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina y sus sales farmacéuticamente aceptables que es eficaz después de administrar una dosis simple o múltiples dosis a un paciente al tratar un paciente que adolece del trastorno nombrado. El médico que atiende al paciente puede determinar fácilmente una cantidad eficaz usando técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Al determinar la cantidad eficaz, la dosis, el médico que atiende al paciente considerará varios factores, incluidos, no exclusivamente: la especie de mamífero, su tamaño, edad, y estado general de salud, la enfermedad o afección específica de que se trata, la gravedad de la enfermedad o afección, la respuesta del paciente individual, el compuesto particular administrado, el modo de administración, las características de biodisponibilidad, las características del preparado administrado, el régimen de dosificación seleccionado, el uso de medicación concomitante y otras circunstancias relevantes. Es de esperar que una cantidad eficaz de la presente invención de uso que incluye un compuesto de fórmula I varíe de aproximadamente 0,1 miligramo por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg/día) a aproximadamente 20 mg/kg/día. Las cantidades preferidas puede determinarlas en experto en la especialidad.
En una realización preferente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para uso en el tratamiento de la migraña.
En otra realización preferente, la presente invención proporciona el compuesto (S)-bencil-[1-(5-trifluorometilpirid-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina y sus sales aceptables farmacéuticamente para uso en el tratamiento de la migraña. También, entre los compuestos para tratar la migraña están compuestos en los que, cuando R^{2} es 4-clorofenilo, 4-bromofenilo o 4-metilfenilo, R^{1} no es quinolin-2-ilo; cuando R^{2} es 4-halofenilo o 4-alquilfenilo; cuando R^{2} es fenilo que opcionalmente tiene un sustituyente; cuando R^{2} es fenilo; y cuando R^{2} es fenilo.
En una realización preferente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para uso en el tratamiento del dolor.
En otra realización preferente, la presente invención proporciona el compuesto (S)-bencil-[1-(5-trifluorometilpirid-2-il)-pirrolidin-3-il]-amina y sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento del dolor.
En una realización preferente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para uso en el tratamiento de la depresión.
En una realización preferente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I para uso en el tratamiento de la esquizofrenia.
La actividad de los compuestos de la presente invención puede ser determinada por una variedad de procedimientos in vitro e in vivo, incluido el ensayo siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A
Antagonismo del aumento inducido por glutamato en calcio intracelular con una línea de células que expresan mGluR_{3}
Se introducen mGluR_{3} humano y la proteína G promiscua, Galpha 15 (G_{\alpha 15}) en células AV12 (una línea de células transformadas de hamster sirio) que expresan establemente RGT (Transportador de Glutamato en Rata) y GLT (Transportador de Tipo Glutamato). Se mantiene la expresión de estos cuatro genes exógenos cultivando las células en DMEM (Gibco, 11960-051) suplementado con suero fetal bovino no dializado al 5%, glutamina 2 mM, piruvato sódico 1 mM, HEPES 10 mM, 100 \mug/ml de G418, 1 \mug/ml de puromicina, 1 \mug/ml de blastocidina y 100 \mug/ml de zeocina. El paso confluente se cultiva semanalmente. La expresión de G_{\alpha 15} permite el cambio de la ruta de señalización del receptor de mGlu_{3} a uno que se puede controlar fácilmente mediante la liberación de calcio intracelular antes y después de la adición de fármacos en un lector fluorimétrico de placas de imágenes (esto es, FLIPR. Molecular Devices). Se usan los siguientes tampones como tampón de ensayo: HBSS (BioWhittaker, 10-527F) suplementado con HEPES 20 mM (Biowhattaker, 17-737E) a pH 7,4. Se prepara una solución madre de Fluo-3AM 4 mM (Molecular Probes, F-1241), un colorante sensible al calcio, añadiendo 2,21 ml de pluronato al 20% en DMSO a un vial que contiene 10 mg de Fluo-3AM. Se sonica la solución 30 min para facilitar la solubilización del Fluo-3AM y luego se almacena a 20ºC. Se prepara la solución de trabajo de Fluo-3AM 8 \muM diluyendo la solución madre de Fluo-3AM (4 mM) 500 veces en tampón de ensayo. Se cosechan células 24 horas antes del ensayo usando una solución de disociación de células basada en la de Hank (Specialty Media, una división de Cell & Molecular Technologies, S-004-B) y placa a una densidad de 50.000 células por celdilla en una placa de fondo transparente de pared negra, tratada con poli-D-lisina, de 96 pocillos (Becton Dickinson. 356640). Se incuban las células con Fluo-3AM 8 \muM (50 \mul por pocillo) durante 2 h a 25ºC. Tras la carga con colorante de las células se elimina el Fluo-3AM 8 \muM y se reemplaza con tampón de ensayo precalentado a 37ºC (50 \mul por pocillo). Se disponen las células para ensayo en el FLIPR. Se ajusta la etapa del FLIPR a 34,5ºC antes de iniciar el ensayo. Se realiza un ensayo de FLIPR de dos adiciones. Se precalientan los reactivos para ambas adiciones (compuestos y glutamato) a 37ºC antes de iniciar el ensayo. Se añade el compuesto de ensayo a la placa de células (50 \mul por pocillo) después de tomar una lectura inicial de la fluorescencia de la placa de células durante 10 segundos. Se ensayan los compuestos en una curva de respuesta a la concentración de 10 puntos iniciando a una concentración final de las células de 12,5 \muM con diluciones de 3 veces en tampón de ensayo/1,25% de DMSO. Se recogen datos cada segundo para los primeros 30 segundos y luego cada 3 s hasta la segunda adición hecha a los 2 min. Se realiza la segunda adición de glutamato 100 \muM en tampón de ensayo (100 \mul por pocillo para una concentración final de glutamato de 50 \muM en las células) 2 min después de la adición del compuesto. Se recogen los datos de la segunda adición cada segundo durante 30 segundos y luego cada 3 segundos hasta que se termina la tanda a un tiempo total de 3,25 min. Se mide la respuesta como altura máxima del pico en unidades relativas de fluorescencia URF). Se define la ventana de ensayo como la respuesta máxima obtenida de glutamato 50 \muM menos la respuesta obtenida por el tampón solo. Los resultados se expresan como porcentaje de la ventana de ensayo.
En la siguiente Tabla se presentan los datos de este experimento con compuestos representativos de la presente invención.
80
Ejemplo B
Modelo de extravasación de proteína de plasma (PPE) dural de rata
Se prepara una solución madre de 100 \mug/ml de compuesto de ensayo en DMSO/solución salina (20%/80% v/v) y posteriormente se hacen diluciones con solución salina. Se administra a ratas macho Sprague-Dawley de Harlan Laboratories (250-350 g) compuesto de ensayo o vehículo salino por vía oral (2 ml/kg) o inyección intravenosa en vena de cola (1 ml/kg) 45 minutos antes de anestesia y colocación en un marco estereotáxico para implante de electrodos de estimulación. Las ratas tratadas por vía oral están en ayunas durante la noche antes de la dosificación. 15 minutos antes de la estimulación del ganglio trigémino, las ratas se anestesian con Nembutal (60 mg/kg, ip) y se ponen en un marco estereotáxico (David Kopf Instruments) con la barra de escisión puesta a -2,5 mm. Después de una incisión en la línea central del cuero cabelludo en el seno sagital se taladran a través del cráneo dos pares de agujeros bilaterales (3,2 mm posteriormente, 1,8 y 3,8 mm lateralmente, siendo todas las coordenadas respecto al bregma). A través de los agujeros de ambos hemisferios se bajan a una profundidad de 9,2 mm por debajo de la duramadre pares de electrodos estimuladores de acero inoxidable (Rhodes Medical Systems, Inc.), aislados excepto en las puntas.
Se inyecta en la vena femoral 2 minutos antes de la estimulación eléctrica del ganglio trigémino para que actúe como marcador de la extravasación de proteína una solución de albúmina de suero bovino marcada con colorante de isotiocianato de fluoresceína (FITC) (BSA) (FITC-BSA, Sigma, A9771, lote 122K7460) (20 mg/kg, i.v.). 60 minutos después de la administración del compuesto de ensayo o el vehículo, se estimula el ganglio trigémino izquierdo durante 5 minutos a una intensidad de corriente de 1,0 mA (5 Hz, 5 minutos de duración) con un estimulador Model S48 Grass Instrument Stimulator.
Cinco minutos después de la estimulación se exanguinan las ratas con 40 ml de solución salina. La exanguinación también enjuaga de las vasos sanguíneos la FITCBSA residual. Se quita la parte superior del cráneo para recoger las membranas de duramadre. Se eliminan de ambas hemiesferas las muestras de membrana, se enjuagan con agua y se montan planas en portaobjetos de microscopio. Se secan los portas durante 15 min en un calentador de portaobjetos y se cubren con solución al 70% de glicerol/agua.
Para cuantificar la cantidad de colorante de FITC-BSA en cada muestra de duramadre se usa un microscopio de fluorescencia (Zeiss) equipado con monocromador de retícula y un espectrofotómetro. El microscopio está equipado con una platina motorizada en interfaz con un ordenador personal. Esto facilita el movimiento de la platina controlado por el ordenador, con mediciones de la fluorescencia en 25 puntos (escalones de 500 \mum) en cada muestra de duramadre. La extravasación inducida por estimulación eléctrica del ganglio trigémino es un efecto ipsilateral (esto es, ocurre sólo en el lado de la duramadre en el que se estimula el ganglio trigémino). Esto permite usar como control la otra mitad (no estimulada) de la duramadre. Se calcula la relación de extravasación (esto es, la relación de la cantidad de extravasación en la duramadre del lado estimulado en comparación con el lado no estimulado). Los animales dosificados con el vehículo solo o una dosis ineficaz del compuesto de ensayo tienen una relación de extravasación de aproximadamente 2, mientras que los tratamientos totalmente eficaces tienen una relación de aproximadamente 1, lo que indica una inhibición completa de la extravasación de la proteína plasmática.
En la siguiente Tabla se presentan los datos de este experimento con un compuesto representativo de la invención.
81

Claims (17)

1. Un compuestos de la fórmula I:
82
en la que
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano y nitro; y heteroarilo seleccionado entre el grupo constituido por tienilo, piridilo, pirimidilo y tiazolilo, estando opcionalmente sustituido cada heteroarilo con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcanonilo, alcoxi, fenilo, trifluorometilo, halógeno, ciano y nitro;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, cicloalquilo, metilendioxi, halógeno, ciano y nitro; naftilo, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo, alcoxi, fenilo, halógeno, ciano y nitro; y heteroarilo seleccionado entre el grupo constituido por piridilo, furilo, tienilo, isotiazolilo y benzotienilo, cada heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, alcoxi, trifluorometilo, halógeno, ciano y nitro;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y metilo; y
R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, hidroxi, oxo y flúor;
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
excluido el compuesto (S)-bencil-[1-(5-trifluorometilpirid-2-il)pirrolidin-3-il]amina.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, hidroxi y flúor.
3. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} es hidrógeno y R^{4} es hidrógeno.
4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} es fenilo.
5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} es pirimidilo.
6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el pirimidilo R^{1} está sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquinilo, trifluorometilo, halógeno, ciano y nitro, y el fenilo R^{2} opcionalmente está sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, cicloalquilo, halógeno, ciano y nitro.
7. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} es hidrógeno, R^{4} es hidrógeno, R^{1} es pirimidilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alquinilo, trifluorometilo y halógeno, y el fenilo R^{2} opcionalmente está sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por trifluorometilo y halógeno.
8. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que pirimidilo R^{1} está unido en la posición 2.
9. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por [1-(5-bromopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)-amina y [1-(5-cloropirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)-amina y sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es el compuesto (S)-[1-(5-bromopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)-amina y sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es el compuesto hidrocloruro de (S)-[1-(5-bromopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)-amina.
12. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es el compuesto mesilato de (S)-[1-(5-bromopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)-amina.
13. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es el compuesto mesilato de (S)-[1-(5-bromopirimidin-2-il)-pirrolidin-3-il]-(2,4-diclorobencil)-amina hemihidratado.
14. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y sus sales farmacéuticamente aceptables, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso como medicamento.
16. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en el tratamiento de la depresión, el dolor y la esquizofrenia.
17. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en el tratamiento de la migraña.
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