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ES2331521T3 - Derivados de acido 4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxilico y procedimientos de tratamiento de trastornos metabolicos relacionados del mismo. - Google Patents

Derivados de acido 4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxilico y procedimientos de tratamiento de trastornos metabolicos relacionados del mismo. Download PDF

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ES2331521T3
ES2331521T3 ES04811612T ES04811612T ES2331521T3 ES 2331521 T3 ES2331521 T3 ES 2331521T3 ES 04811612 T ES04811612 T ES 04811612T ES 04811612 T ES04811612 T ES 04811612T ES 2331521 T3 ES2331521 T3 ES 2331521T3
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ES
Spain
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methyl
thiophene
furan
oxo
acid
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ES04811612T
Other languages
English (en)
Inventor
Jae-Kyu Jung
Graeme Semple
Benjamin R. Johnson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Arena Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Arena Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

Compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula (I) y las sales, los hidratos y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. **(Ver fórmula)** en la que: R 1 es: H o alquilo(C 1-C 6); R2 es: H, halógeno, alquilo(C1-C4) o haloalquilo(C1-C4); R 3 es heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo constituido por alquilo(C1-C6), halógeno y haloalquilo(C1-C6); y R4 se selecciona entre: H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6) y haloalquilo(C1-C6), estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por aciloxilo(C 1-C 6), alquenilo(C 2- C 6), alcoxilo(C 1-C 6), alquilo(C 1-C 6), alquilcarboxamida(C 1-C 6), alquinilo(C 2-C 6), alquilsulfonamida(C 1-C 6), alquilsulfinilo(C1-C6), alquilsulfonilo(C1-C6), alquiltio(C1-C6), alquilureilo(C1-C6), alquilamino(C1-C6), amino, carboalcoxilo(C1-C6), carboxamida, ciano, cicloalquilo(C3-C7), dialquilamino(C2-C6), dialquilcarboxamida(C2-C6), dialquilsulfonamida(C2-C6), halógeno, haloalcoxilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), haloalquilsulfinilo(C1-C6), haloalquilsulfonilo (C 1-C 6), haloalquiltio(C 1-C 6), hidroxilo, nitro y tiol.

Description

Derivados de ácido 4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico y procedimientos de tratamiento de trastornos metabólicos relacionados del mismo.
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Campo de la invención
La presente invención se refiere al ácido 4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico y a ciertos derivados de éster y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que presentan propiedades farmacológicas útiles, por ejemplo, como agonistas del receptor del ácido nicotínico, RUP25. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la invención, y los compuestos y las composiciones de la invención para su uso en el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo, incluyendo la dislipidemia, la aterosclerosis, le enfermedad coronaria, la resistencia a la insulina, la diabetes de tipo 2, el Síndrome X y similares. Además, la presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la invención en combinación con otros agentes activos, tales como aquéllos pertenecientes a la clase de los inhibidores de la \alpha-glucosidasa, inhibidores de la aldosa-reductasa, biguanidas, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la síntesis del escualeno, fibratos, potenciadores del catabolismo del LDL, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), potenciadores de la secreción de la insulina, tiazolidinodiona y similares.
Antecedentes de la invención Compuestos de la invención como agentes antilipolíticos
La aterosclerosis y la apoplejía son la primera y la tercera causa de mortalidad en Estados Unidos, tanto en varones como en mujeres. La diabetes de tipo 2 es un grave problema sanitario de orden público que está muy extendido y que va en aumento. Los niveles elevados del colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) o los niveles bajos del colesterol HDL (lipoproteína de alta densidad) son, independientemente, factores de riesgo para la aterosclerosis y las patologías cardiovasculares asociadas. Además, los niveles elevados de ácidos grasos libres en plasma están asociados con la resistencia a la insulina y con la diabetes de tipo 2. Una estrategia para disminuir el colesterol LDL, aumentar el colesterol HDL y disminuir los ácidos grasos libres en plasma consiste en inhibir la lipólisis del tejido adiposo. Este enfoque implica la regulación de la lipasa sensible a hormonas, que es la enzima que limita la velocidad de la lipólisis. Los agentes lipolíticos aumentan los niveles celulares del AMPc, lo que conduce a la activación de la lipasa sensible a hormonas
en los adipocitos. Por el contrario, los agentes que hacen bajar los niveles de AMPc intracelulares serían antilipolíticos.
También cabe destacar que el aumento de los niveles celulares del AMPc infra-regula la secreción de la adiponectina desde los adipocitos (Delporte, ML et al., Biochem. J. (2002) julio]. Los niveles reducidos de adiponectina en plasma han sido asociados con los trastornos relacionados con el metabolismo, incluyendo la aterosclerosis, la enfermedad coronaria, la resistencia a la insulina y la diabetes de tipo 2 [Matsuda, M. et al., J Biol Chem (2002) julio, y lo resumido en tal documento].
El ácido nicotínico (niacina, ácido piridin-3-carboxílico) es una vitamina hidrosoluble necesaria por el cuerpo humano a efectos de un estado saludable, el crecimiento y la reproducción; una parte del complejo de la vitamina B. El ácido nicotínico también es uno de los fármacos que se usa desde hace más tiempo para el tratamiento de la dislipidemia. Es un fármaco valioso en tanto en cuanto afecta favorablemente a casi todos los parámetros lipídicos enumerados anteriormente [Goodman y Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, editores Harmon JG y Limbird LE, capítulo 36, Mahley RW y Bersot TP (2001), páginas 971-1002]. Los beneficios del ácido nicotínico en el tratamiento o en la prevención de la enfermedad aterosclerótica cardiovascular han sido documentados en seis principales ensayos clínicos [Guyton JR (1998) Am. J. Cardiol. 82:18U-23U]. El ácido nicotínico y los derivados relacionados, tales como el Acipimox, han sido tratados recientemente [Lorenzen, A. et al., (2001) "Molecular Pharmacology" 59:349-357].
El ácido nicotínico inhibe la producción y la liberación de ácidos grasos libres del tejido adiposo, probablemente, por medio de una inhibición de la adenilil ciclasa, una disminución de los niveles intracelulares del AMPc y una disminución concomitante de la actividad de la lipasa sensible a hormonas. Es probable que los agonistas que infra-regulan la actividad de la lipasa sensible a hormonas que conduce a una disminución de los niveles de ácidos grasos libres en plasma tengan un valor terapéutico. La consecuencia de disminuir los ácidos grasos libres en plasma es doble. En primer lugar, disminuirá en última instancia los niveles del colesterol LDL y aumentará los del colesterol HDL, factores de riesgo independientes que, de ese modo, reducirán el riesgo de mortalidad debido a la incidencia cardiovascular posterior a la formación de ateromas. En segundo lugar, proporcionará un aumento de la sensibilidad a la insulina en los individuos con resistencia a la insulina o con diabetes de tipo 2. Desafortunadamente, el uso del ácido nicotínico como un ácido terapéutico está limitado parcialmente por el número de sus efectos secundarios adversos asociados. Éstos incluyen enrojecimiento, re-enlace de ácidos grasos libres y toxicidad en el hígado.
El desarrollo racional de nuevos agonistas del receptor del ácido nicotínico que tengan menos efectos secundarios será valioso, pero hasta la fecha éste se ha visto dificultado por la incapacidad de identificar molecularmente al receptor del ácido nicotínico. Además, sobre la superficie de los adipocitos, pueden existir otros receptores de la misma clase que, de manera similar, disminuyen la actividad de la lipasa sensible a hormonas mediante una reducción del nivel del AMPc intracelular, pero sin provocar efectos adversos tales como el enrojecimiento, por lo que representan nuevas dianas terapéuticas prometedoras. Los trabajos recientes sugieren que el ácido nicotínico probablemente actúe a través de un GPCR específico [Lorenzen A, et al., (2001) "Molecular Pharmacology" 59:349-357 y lo resumido en tal documento]. Otros trabajos han sugerido que los efectos del ácido nicotínico sobre los macrófagos, el bazo y, probablemente, los adipocitos están mediados por este GPCR específico [Lorenzen A, et al., (2002) "Biochemical Pharmacology" 64:645-648 y lo publicado en tal documento].
Wise et al., 14 de marzo de 2003, "Journal of Biological Chemistry", Vol. 278, pp. 9869-9874 describen estudios del receptor del ácido nicotínico que implican el compuesto "Acrifan" que se muestra a continuación.
1
Jirkovsky et al., 1982, J. Med. Chem., Vol. 25, pp. 1154-1156 describen ciertos derivados de las siguientes fórmulas. Aparentemente, los compuestos tienen actividad hipolipidémica.
2
Ambos documentos WO 80/00025 y US 4.244.958 describen ciertos derivados de la siguiente fórmula, en la que R^{1} y R^{2} pueden ser "alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alquilen inferior-alcoxilo inferior, fenilo, o fenilo mono- o di-sustituido por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo, nitro o trifluorometilo". Aparentemente, los compuestos tienen actividad hipolipidémica.
3
Kallai-Sanfacon et al., 1983, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. Vol. 173, pp. 367-371 describen los estudios de los efectos del compuesto "Acrifan" (también denominado AY-25.712; que se muestra a continuación) sobre la catalasa del hígado y la carnitina acetiltransferasa del hígado en ratas.
4
El documento US 2004/142377 describe ciertos receptores unidos a la proteína G humana y moduladores de los mismos para el tratamiento de los trastornos relacionados con el metabolismo. En una realización, se excluyen de los moduladores un número de compuestos, incluyendo el siguiente compuesto (véanse los párrafos [0103] y [0161] de tal memoria).
5
Caine et al., 1999, Synlett., Vol. 9, pp. 1391-1394 describen estudios de ciertas reacciones químicas que implican las furanonas, incluyendo los compuestos denominados 5a y 5b en tal memoria, mostrados a continuación.
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6
Meister et al., 1974, Liebigs Ann. Chem., pp. 1908-1914 describen estudios de ciertas reacciones químicas que implican la formación y la reacción de una furanona, denominada compuesto 3 en tal memoria, que se muestra a continuación:
7
Descripción de la invención
Un aspecto de la presente invención engloba el ácido 4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico y sus derivados de éster según lo mostrado en la fórmula (I):
8
en la que:
R_{1} es H o alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{2} es H, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o haloalquilo(C_{1}-C_{4});
R_{3} es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno y haloalquilo(C_{1}-C_{6});
R_{4} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) y haloalquilo(C_{1}-C_{6}), en los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilcarboxamida(C_{1}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquilsulfonamida(C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), alquilureilo(C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6}), amino, carboalcoxilo(C_{1}-C_{6}), carboxamida, ciano, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), dialquilamino(C_{2}-C_{6}), dialquilcarboxamida(C_{2}-C_{6}), dialquilsulfonamida(C_{2}-C_{6}), halógeno, haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfonilo(C_{1}-C4), haloalquiltio(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, nitro y tiol; o
una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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En algunas realizaciones, R_{4} se selecciona del grupo constituido por H, etilo, n-propilo, alquilo(C_{4}-C_{6}) y haloalquilo(C_{1}-C_{6}), en los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por aciloxilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquilcarboxamida(C_{1}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquilsulfonamida(C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), alquilureilo(C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6}), amino, carboalcoxilo(C_{1}-C_{6}), carboxamida, ciano, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), dialquilamino(C_{2}-C_{6}), dialquilcarboxamida(C_{2}-C_{6}), dialquilsulfonamida(C_{2}-C_{6}), halógeno, haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfonilo(C_{1}-C_{4}), haloalquiltio(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, nitro y tiol.
En algunas realizaciones, R_{4} es cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por aciloxilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilcarboxamida(C_{1}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquilsulfonamida(C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), alquilureilo(C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6}), amino, carboalcoxilo(C_{1}-C_{6}), carboxamida, ciano, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), dialquilamino(C_{2}-C_{6}), dialquilcarboxamida(C_{2}-C_{6}), dialquilsulfonamida(C_{2}-C_{6}), halógeno, haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), haloalquiltio(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, nitro y tiol.
Un aspecto de la presente invención engloba composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto según la fórmula (I), como se describe en la presente memoria, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por inhibidor de la \alpha-glucosidasa, inhibidor de la aldosa-reductosa, biguanida, inhibidor de la HMG-CoA reductasa, inhibidor de la síntesis del escualeno, fibrato, potenciador del catabolismo del LDL, inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina, potenciador de la secreción de la insulina y tiazolidinodiona.
En la presente memoria se describen procedimientos para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo que comprende la administración a un individuo en necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula (I), como se describe en la presente memoria, o una composición farmacéutica del mismo.
En la presente memoria, se describen procedimientos para la modulación de un receptor RUP25 que comprenden poner en contacto el receptor con un compuesto según la fórmula (I), como se describe en la presente memoria, o una composición farmacéutica del mismo.
En la presente memoria, se describen procedimientos para modular un receptor RUP25 para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo en un individuo en necesidad de tal modulación que comprende poner en contacto el receptor con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula (I), como se describe en la presente memoria, o una composición farmacéutica del mismo.
En la presente memoria, se describen procedimientos para elevar el HDL en un individuo que comprenden la administración a un individuo de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula (I), como se describe en la presente memoria, o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), según lo descrito en la presente memoria, para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), según lo descrito en la presente memoria, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo del cuerpo humano o animal mediante terapia.
En la presente memoria, se describe el uso de compuestos de fórmula (I), según lo descrito en la presente memoria, en un procedimiento para elevar el HDL del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), según lo descrito en la presente memoria, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I), según lo descrito en la presente memoria, para la fabricación de un medicamento para su uso en la elevación del HDL en un individuo.
En algunas realizaciones de la presente invención, el trastorno relacionado con el metabolismo es del grupo constituido por dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad coronaria, resistencia a la insulina, obesidad, tolerancia anormal a la glucosa, enfermedad ateromatosa, hipertensión, apoplejía, Síndrome X, cardiopatía y diabetes de tipo 2. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad coronaria, resistencia a la insulina y diabetes de tipo 2. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es la dislipidemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es la aterosclerosis. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es la enfermedad coronaria. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es la resistencia a la insulina. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es la diabetes de tipo 2.
Un aspecto de la presente invención engloba un procedimiento para generar una composición farmacéutica que comprende combinar al menos un compuesto según la fórmula (I), como se describe en la presente memoria, con un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Éstos y otros aspectos de la invención revelados en la presente memoria serán expuestos más detalladamente a medida que vaya avanzando la revelación de la patente.
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Descripción detallada de la invención
La bibliografía científica ha adoptado un número de términos a efectos de coherencia y claridad. A lo largo del presente documento de patente, se usarán las siguientes definiciones.
El término "ADMINISTRAR", como se usa en la presente memoria, se refiere a una etapa para introducir un compuesto de la presente invención en un individuo. El término "administrar" englobará además la prevención, la inhibición o la mejoría de diversas afecciones descritas en la presente memoria con un compuesto de la invención o con un compuesto que puede no estar revelado específicamente, pero que se convierte en un compuesto especificado de la invención in vivo tras la administración al individuo. Se pueden usar diversas vías de administración de un compuesto, y éstas incluyen, pero no se limitan a, la vía oral, parenteral, dérmica, mediante inyección, aerosol y similares; en la presente memoria, se describen otras vías de administración.
AGONISTAS significará restos que interactúan con y activan el receptor, tal como el receptor RUP25 e inician una respuesta fisiológica o farmacológica característica de ese receptor. Por ejemplo, cuando los restos activan la respuesta intracelular tras la unión con el receptor o potencian la unión del GTP a las membranas.
Las ABREVIATURAS DE LOS AMINOÁCIDOS usadas en la presente memoria se exponen en la Tabla 1:
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9
El término ANTAGONISTAS pretende significar restos que se unen competitivamente con el receptor en el mismo sitio que los agonistas (por ejemplo, el ligando endógeno), pero que no activan la respuesta intracelular iniciada por la forma activa del receptor y pueden, por tanto, inhibir las respuestas intracelulares mediante agonistas o agonistas parciales. Los antagonistas no reducen la respuesta intracelular inicial en ausencia de un agonista o un agonista parcial.
La ATEROSCLEROSIS pretende englobar en la presente memoria los trastornos de las arterias de tamaño grande y medio que dan como resultado la acumulación progresiva dentro de la íntima de las células del músculo liso y los lípidos.
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Grupo, resto o radical químico
El término "acilo(C_{1}-C_{6})" denota un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) unido a un carbonilo, tal que la definición de alquilo tiene la misma definición descrita en la presente memoria; algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, acetilo, propionilo, n-butanoilo, iso-butanoilo, sec-butanoilo, t-butanoilo (es decir, pivaloilo), pentanoilo y similares.
El término "aciloxilo(C_{1}-C_{6})" denota un radical acilo unido a un átomo de oxígeno, acilo que tiene la misma definición descrita en la presente memoria; algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, acetiloxilo, propioniloloxilo, butanoiloxilo, iso-butanoiloxilo, sec-butanoiloxilo, t-butanoiloxilo y similares.
El término "alquenilo(C_{2}-C_{6})" denota un radical que contiene de 2 a 6 carbonos, en el que está presente al menos un enlace doble carbono-carbono. Algunas realizaciones son de 2 a 3 carbonos y algunas realizaciones tienen 2 carbonos. Los isómeros tanto E como Z están englobados en el término "alquenilo". Además, el término "alquenilo" incluye dienos. Por consiguiente, si hay más de un enlace doble presente, entonces los enlaces pueden ser todos E o Z, o una mezcla de E y Z. Los ejemplos de un alquenilo incluyen vinilo, propenilo, alilo, isopropenilo, 2-metil-propenil-metil-propenilo, but-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, buta-1,3-dienilo y similares.
El término "alcoxilo(C_{1}-C_{6})" denota un radical alquilo, según lo definido en la presente memoria, unido directamente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, t-butoxilo, iso-butoxilo, sec-butoxilo y similares.
El término "alquilo(C_{1}-C_{6})" denota un radical de carbono lineal o ramificado que contiene el número de carbonos según lo indicado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, alquilo es un "alquilo(C_{1}-C_{4})", y el grupo contiene de 1 a 4 carbonos; en otras realizaciones más, alquilo es "alquilo(C_{2}-C_{6})" y el grupo contiene de 2 a 6 carbonos. En algunas realizaciones, alquilo contiene de 1 a 3 carbonos, en algunas realizaciones, contiene de 1 a 2 carbonos y en otras realizaciones, contiene 1 carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, sec-butilo y similares.
El término "alquilsulfinilo(C_{1}-C_{6})" denota un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) unido a un radical sulfóxido de fórmula:
-S(O)-, tal que el radical alquilo tiene la misma definición descrita en la presente memoria. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, iso-propilsulfinilo, n-butilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, iso-butilsulfinilo, t-butilo y similares.
El término "alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6})" denota un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) unido a un radical sulfona de fórmula:
-S(O)_{2}-, tal que el radical alquilo tiene la misma definición descrita en la presente memoria. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, iso-butilsulfonilo, t-butilsulfonilo y similares.
El término "alquiltio(C_{1}-C_{6})" denota un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) unido a un grupo sulfuro de fórmula: -S-, tal que el radical alquilo tiene la misma definición descrita en la presente memoria. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfanilo (es decir, CH_{3}S-), etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, iso-propilsulfanilo, n-butilsulfanilo, sec-butilsulfanilo, iso-butilsulfanilo, t-butilo y similares.
El término "alquinilo(C_{2}-C_{6})" denota un radical que contiene de 2 a 6 carbonos y al menos un enlace triple de carbono-carbono. En algunas realizaciones son de 2 a 4 carbonos y en otras realizaciones tienen 2 carbonos. Los ejemplos de un alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, prop-1-inilo, 3-prop-2-inilo, but-1-inilo, 1-metil-prop-2-inilo, buta-1,3-diinilo y similares. El término "alquinilo" incluye diinos.
El término "amino" denota el grupo -NH_{2}.
El término "alquilamino(C_{1}-C_{6})" denota un radical alquilo unido a un radical amino, radical alquilo que tiene el mismo significado descrito en la presente memoria. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino, iso-butilamino, t-butilamino y similares. Algunas realizaciones son "alquilamino(C_{1}-C_{2})".
El término "arilo" denota un radical de anillo aromático que contiene de 6 a 10 carbonos en el anillo. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
El término "Carbo-alcoxilo(C_{1}-C_{6})" denota un éster de alquil(C_{1}-C_{6}) de un ácido carboxílico, en el que el grupo alquilo es según lo definido en la presente memoria. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, carbometoxilo, carboetoxilo, carbopropoxilo, carboisopropoxilo, carbobutoxilo, carbo-sec-butoxilo, carbo-iso-butoxilo, carbo-t-butoxilo y similares.
El término "carboxamida" se refiere al grupo -CONH_{2}.
El término "carboxi" o "carboxilo" denota el grupo -CO_{2}H; también denominado grupo de ácido carboxílico.
El término "ciano" denota el grupo -CN.
El término "cicloalquilo(C_{3}-C_{7})" denota un radical de anillo saturado que contiene de 3 a 7 carbonos; algunas realizaciones contienen de 3 a 6 carbonos, algunas realizaciones contienen de 3 a 5 carbonos y otras realizaciones contienen de 3 a 4 carbonos. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
El término "cicloalquenilo(C_{3}-C_{7})" denota un cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), según lo definido en la presente memoria, en el que hay presente al menos un enlace doble endocíclico; en algunas realizaciones, contiene de 3 a 6 carbonos, en algunas realizaciones contiene de 3 a 5 carbonos y en otras realizaciones contiene de 3 a 4 carbonos. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
El término "dialquilamino(C_{2}-C_{6})" denota un amino sustituido con dos de los radicales alquilo iguales o diferentes, tal que el radical alquilo tiene la misma definición descrita en la presente memoria. Un dialquilamino(C_{2}-C_{6}) puede estar representado por los siguientes grupos:
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Los ejemplos de "dialquilamino(C_{2}-C_{6})" incluyen, pero no se limitan a, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilisopropilamino y similares.
El término "haloalcoxilo(C_{1}-C_{6})" denota un haloalquilo, según lo definido en la presente memoria, que está unido directamente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, pentafluoroetoxilo y similares.
El término "haloalquilo(C_{1}-C_{6})" denota un grupo alquilo en el que el alquilo está sustituido con halógeno que varía de uno a completamente sustituido, tal que el haloalquilo completamente sustituido puede estar representado por la fórmula C_{h}L_{2h+1}, en la que L es un halógeno y "h" representa el número de átomos de carbono; cuando hay presente más de un halógeno, entonces los halógenos pueden ser iguales o diferentes y estar seleccionados del grupo constituido por F, Cl, Br y I; se entiende que los términos "alquilo" y "halógeno" tienen la misma definición encontrada en la presente memoria. En algunas realizaciones, haloalquilo es un "haloalquilo(C_{1}-C_{4})" y el grupo contiene de 1 a 4 carbonos; en algunas realizaciones contiene de 1 a 3 carbonos; en algunas realizaciones contiene de 1 a 2 carbonos y en otras realizaciones contiene 1 carbono. Cuando el haloalquilo está completamente sustituido con átomos de halógeno, este grupo se denomina en la presente memoria perhaloalquilo. Un ejemplo es un alquilo completamente sustituido con átomos de flúor y denominado en la presente memoria "perfluoroalquilo". En algunas realizaciones, los ejemplos de un haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo, 2-fluoro-etilo, 1,2,2-trifluoro-etilo, 1,2-difluoro-etilo, 1,1-difluoro-etilo, 1,1,2-trifluoro-etilo, 3,3,3-trifluoro-propilo, 2,2-difluoro-propilo, 3,3-difluoro-propilo, 3-fluoro-propilo, 2,3,3-trifluoro-propilo, 2,3-difluoro-propilo, 2,2,3,3,3-pentafluoro-propilo, 2,2,3,3-tetrafluoro-propilo, 2,2,3-trifluoro-propilo, 1,2,3,3-tetrafluoro-propilo, 1,2,3-trifluoro-propilo, 3,3-difluoro-propilo, 1,2,2,3-tetrafluoro-propilo, 4,4-difluoro-butilo, 3,3-difluoro-butilo, 4,4,4-trifluoro-butilo, 3,3-difluoro-butilo y similares. En algunas realizaciones, los ejemplos de un perfluoroalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, 1,2,2,2-tetrafluoro-1-trifluorometil-etilo y similares.
El término "haloalquilsulfinilo(C_{1}-C_{6})" denota un radical haloalquilo unido a un grupo sulfóxido de fórmula:
-S(O)-, en la que el radical haloalquilo tiene la misma definición descrita en la presente memoria.
El término "haloalquilsulfonilo(C_{1}-C_{6})" denota un radical haloalquilo unido a un grupo sulfona de fórmula: -S(O)2-, en la que el haloalquilo tiene la misma definición descrita en la presente memoria.
El término "haloalquiltio(C_{1}-C_{6})" denota un radical haloalquilo unido directamente a un átomo de azufre, haloalquilo que tiene el mismo significado descrito en la presente memoria.
El término "halógeno" o "halo" denota un grupo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "heterocicloalquilo(C_{3}-C_{7})" denota un cicloalquilo, según lo definido en la presente memoria, en el que uno, dos o tres carbonos del anillo están reemplazados por un heteroátomo, tal como, O, S, N, estando el N sustituido por H, acilo(C_{1}-C_{4}) o alquilo(C_{1}-C_{4}), y los átomos de carbono del anillo opcionalmente sustituidos con oxo o un trioxi, formando así un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El grupo heterocíclico es un anillo que contiene 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros. Los ejemplos de un grupo heterocíclico incluyen, pero no se limitan a, aziridin-1-ilo, aziridin-2-ilo, azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-4-ilo, piperzin-1-ilo, piperzin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-3-ilo y similares.
El término "heterocicloalquenilo(C_{3}-C_{7})" denota un cicloalquenilo, según lo definido en la presente memoria, en el que uno, dos o tres carbonos del anillo están reemplazados por un heteroátomo, tal como, O, S, N, estando el N sustituido por H, acilo(C_{1}-C_{4}) o alquilo(C_{1}-C_{4}), y los átomos de carbono del anillo opcionalmente sustituidos con oxo o un trioxi, formando así un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El grupo heterocíclico es un anillo que contiene 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros. Los ejemplos de un grupo heterocíclico incluyen, pero no se limitan a, aziridin-1-ilo, aziridin-2-ilo, azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-4-ilo, piperzin-1-ilo, piperzin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-3-ilo y similares.
El término "heteroarilo" denota un sistema de anillos aromáticos que puede ser de un solo anillo o de dos anillos fusionados que contienen de 2 a 9 carbonos, y estando al menos un heteroátomo del anillo seleccionado entre O, S y N. Los ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, heteroarilo de 5 miembros incluyendo isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y similares; heteroarilo de 6 miembros incluyendo piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo y similares; y heteroarilo de dos anillos fusionados incluyendo benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y similares.
El término "hidroxilo" denota el grupo -OH.
El término "nitro" denota el grupo -NO2.
El término "tiol" denota el grupo -SH.
El término CODÓN significará un agrupamiento de tres nucleótidos (o equivalentes a nucleótidos) que comprende generalmente un nucleósido (adenosina (A), guanosina (G), citidina (C), uridina (U) y timidina (T)) unido a un grupo fosfato y que, cuando está traducido, codifica un aminoácido.
El término COMPOSICIÓN significará un material que comprende al menos dos compuestos o dos componentes; por ejemplo y sin limitación, una composición farmacéutica es una composición que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El término EFICACIA DEL COMPUESTO significará una medición de la capacidad de un compuesto para inhibir o estimular la funcionalidad del receptor, a diferencia de la afinidad de unión del receptor.
El término RECEPTOR ACTIVADO CONSTITUTIVAMENTE significará un receptor sometido a una activación constitutiva del receptor.
El término ACTIVACIÓN CONSTITUTIVA DEL RECEPTOR significará la estabilización de un receptor en el estado activo por medios distintos de la unión del receptor con su ligando endógeno o un equivalente químico del mismo.
Los términos PONER EN CONTACTO o PUESTA EN CONTACTO significarán unir los restos indicados, bien en un sistema in vitro o en un sistema in vivo. De este modo, "poner en contacto" un receptor RUP25 con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo, por ejemplo, un ser humano, que tenga un receptor RUP25, así como, por ejemplo, introducir un compuesto de la invención en una muestra que contenga una preparación celular o una preparación más purificada que contenga un receptor RUP25.
La ENFERMEDAD CORONARIA pretende englobar en la presente memoria trastornos que comprenden un estrechamiento de los vasos sanguíneos pequeños que suministran sangre y oxígeno al corazón. La enfermedad coronaria, habitualmente, es el resultado de la acumulación de material graso y placa. Cuando las arterias coronarias se estrechan, el flujo sanguíneo que va al corazón puede ralentizarse o detenerse. La enfermedad coronaria puede causar dolor de pecho (angina estable), falta de aliento, infarto de miocardio u otros síntomas.
DISMINUCIÓN se usa para referirse a la reducción de una cantidad mensurable, y se usa como sinónimo de los términos "reducir", "disminuir", "bajar" y "decrecer".
DIABETES, como se usa en la presente memoria, pretende englobar el diagnóstico habitual de la DIABETES realizado a partir de cualquiera de los procedimientos que incluyen, pero no se limitan a, la siguiente lista: los síntomas de la diabetes (p. ej., poliuria, polidipsia, polifagia) más los niveles de glucosa en plasma causales de más de o igual a 200 mg/dl, definiéndose la glucosa en plasma causal en cualquier momento del día independientemente de la hora de la ingesta de alimentos o bebidas; los niveles de glucosa en plasma tras un ayuno de 8 horas de menos de o igual a 126 mg/dl; y los niveles de glucosa en plasma de más de o igual a 200 mg/dl, 2 horas después de la administración oral de 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua.
El término TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LÍPIDOS pretende incluir en la presente memoria, pero sin limitarse a, la dislipidemia.
El término DISLIPIDEMIA pretende englobar en la presente memoria los trastornos que comprenden uno cualquiera de entre: nivel elevado de ácidos grasos libres en plasma, nivel elevado de colesterol en plasma, nivel elevado de colesterol LDL, nivel reducido de colesterol HDL y nivel elevado de triglicéridos en plasma.
La expresión EN NECESIDAD DE TRATAMIENTO, como se usa en la presente memoria, se refiere a una valoración hecha por un profesional sanitario (p. ej., médico, enfermero, profesional de enfermería, etc., en el caso de seres humanos; un veterinario en el caso de animales, incluyendo mamíferos no humanos) acerca de que un individuo o un animal necesita o se beneficiará del tratamiento. Esta valoración se hace en base a una variedad de factores que son competencia del profesional sanitario, que incluyen el conocimiento de que el individuo está enfermo o estará enfermo, como resultado de una enfermedad, una afección o un trastorno que se puede tratar mediante los compuestos de la invención. Además, la expresión "en necesidad de tratamiento" también se refiere a la "profilaxis" de un individuo que según la valoración del profesional sanitario se pondrá enfermo. En este contexto, los compuestos de la invención se usan a modo de protección o preventivo. Por consiguiente, "en necesidad de tratamiento" se refiere a la valoración del profesional sanitario de que el individuo ya está enfermo o de que se pondrá enfermo, y de que es posible usar los compuestos de la presente invención para calmar, inhibir, mejorar o prevenir la enfermedad, la afección o el
trastorno.
El término INDIVIDUO, como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos o primates, y en una realización, se refiere a seres humanos.
Los términos INHIBIR o INHIBICIÓN, en relación con el término "respuesta", significarán que una respuesta es disminuida o evitada en presencia de un compuesto a diferencia de en ausencia del compuesto.
RESISTENCIA A LA INSULINA, como se usa en la presente memoria, pretende englobar el diagnóstico habitual de la resistencia a la insulina realizado mediante cualquiera de un número de procedimientos que incluyen, pero no se limitan a: el análisis de tolerancia a la glucosa intravenosa o la medición del nivel de insulina en ayunas. Se sabe que hay una correlación excelente entre el nivel de insulina en ayunas y el grado de resistencia a la insulina. Por lo tanto, sería posible usar niveles de insulina en ayunas elevados como marcador sustituto de la resistencia a la insulina a efectos de identificar qué individuos con tolerancia normal a la glucosa (TNG) tienen resistencia a la insulina. También es posible hacer un diagnóstico de la resistencia a la insulina usando el análisis de la pinza de glucosa euglicémica.
El término AGONISTAS INVERSOS significará restos que unen a la forma endógena del receptor o a la forma activada constitutivamente del receptor y que inhiben la respuesta intracelular inicial de la forma activa del receptor por debajo del nivel inicial normal de actividad que se observa en ausencia de agonistas o agonistas parciales, o disminuye la unión de GTP a las membranas. En algunas realizaciones, la respuesta intracelular inicial es inhibida en presencia del agonista inverso en al menos el 30%; en otras realizaciones, en al menos, el 50% y en otras realizaciones más, en al menos el 75%, en comparación con la respuesta inicial en ausencia del agonista inverso.
El término LIGANDO significará una molécula natural endógena específica de un receptor natural endógeno.
El término TRASTORNOS RELACIONADOS CON EL METABOLISMO pretende incluir en la presente memoria, pero no limitarse a, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad coronaria, resistencia a la insulina, obesidad, tolerancia anormal a la glucosa, enfermedad ateromatosa, hipertensión, apoplejía, Síndrome X, cardiopatía y diabetes de tipo 2.
Como se usa en la presente memoria, los términos MODULAR o MODULACIÓN significarán un aumento o una disminución de la cantidad, la calidad, la respuesta o el efecto de una determinada actividad, función o molécula.
El término COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA significará una composición para prevenir, tratar o controlar un estado patológico o una afección que comprende al menos un compuesto activo, por ejemplo, un compuesto de la presente invención incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables y/o hidratos de los mismos, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El término VEHÍCULO O EXCIPIENTE FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLE significará cualquier sustancia sustancialmente inerte usada como diluyente o vehículo para un compuesto de la presente invención.
El término CANTIDAD TERAPÉUTICAMENTE EFICAZ, como se usa en la presente memoria, se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que se esté tratando de lograr por parte de un investigador, veterinario, doctor u otro profesional sanitario, que incluye una o más de las siguientes:
(1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, una afección o un trastrono en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, la afección o el trastorno, pero que todavía no ha experimentado o mostrado la patología o la sintomatología de la enfermedad;
(2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, una afección o un trastorno en un individuo que esté experimentando o mostrando la patología o la sintomatología de la enfermedad, de la afección o del trastorno (es decir, detención del desarrollo de la patología y/o de la sintomatología) y
(3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, una afección o un trastorno en un individuo que esté experimentando o mostrando la patología o la sintomatología de la enfermedad, de la afección o del trastorno (es decir, invertir la patología y/o la sintomatología).
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Compuestos de la invención
Un aspecto de la presente invención engloba el ácido 4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico y sus derivados de éster según lo mostrado en la fórmula (I):
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en la que:
R_{1} es H o alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{2} es H, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o haloalquilo(C_{1}-C_{4});
R_{3} es heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno y haloalquilo(C_{1}-C_{6}); y
R_{4} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) y haloalquilo(C_{1}-C_{6}), estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por aciloxilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilcarboxamida(C_{1}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquilsulfonamida(C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), alquilureilo(C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6}), amino, carboalcoxilo(C_{1}-C_{6}), carboxamida, ciano, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), dialquilamino(C_{2}-C_{6}), dialquilcarboxamida(C_{2}-C_{6}), dialquilsulfonamida(C_{2}-C_{6}), halógeno, haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfonilo(C_{1}-C_{4}), haloalquiltio(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, nitro y tiol; o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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La presente invención también engloba todos los tautómeros que pueden existir para los compuestos revelados en la presente memoria. Por ejemplo, pero sin limitarse a, cuando R_{4} es H, pueden existir los tautómeros enol y ceto. Éstos y otros tautómeros pertenecen al ámbito de la invención.
La presente invención también engloba los diastereómeros, así como los isómeros ópticos, p. ej., las mezclas de enantiómeros, incluyendo las mezclas racémicas, así como los enantiómeros individuales y diastereómeros, que surgen como consecuencia de la asimetría estructural de ciertos compuestos de la presente invención. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención están enriquecidos con enantiómero R, definidos como los compuestos que tienen un porcentaje de exceso enantiomérico (es decir, %ee) del aproximadamente 1% o mayor. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención son R. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención están enriquecidos en enantiómeros S. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención son S. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención son mezclas racémicas.
Se entiende que es posible proporcionar además ciertas características de la invención, con el objeto de aclarar, que están descritas en el contexto de realizaciones separadas, en combinación con una sola realización. Por el contrario, también se pueden proporcionar diversas características de la invención, con el objeto de abreviar, que están descritas en el contexto de una sola realización, por separado o en cualquier sub-combinación adecuada.
El término "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente memoria para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, en base a una opinión médica sólida, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una proporción razonable de beneficio/riesgo.
La presente invención también incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente memoria. Como se usa en la presente memoria, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos revelados en los que el compuesto precursor es modificado mediante la conversión de un resto ácido o básico existente en su forma salina. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales minerales o de ácidos orgánicos de residuos básicos, tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, es posible preparar tales sales haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o del ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos; generalmente, se prefiere medio no acuoso como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. En "Remington's Pharmaceutical Sciences", XVII ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y la edición más reciente del mismo; y en "Journal of Pharmaceutical Science", 66, 2 (1977), se encuentran listas de sales adecuadas.
Como se usa en la presente memoria, "sustituido" indica que al menos un átomo de hidrógeno del grupo químico está reemplazado por un sustituyente o grupo de no hidrógeno. Cuando un grupo químico está "sustituido" en la presente memoria, puede tener hasta la valencia completa de sustitución; por ejemplo, un grupo metilo puede estar sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes, un grupo metileno puede estar sustituido por 1 ó 2 sustituyentes, un grupo fenilo puede estar sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, un grupo naftilo puede estar sustituido por 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 sustituyentes y similares.
En algunas realizaciones, "arilo sustituido" indica un grupo arilo sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por aciloxilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilcarboxamida(C_{1}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquilsulfonamida(C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), alquilureilo(C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6}), amino, carboalcoxilo(C_{1}-C_{6}), carboxamida, ciano, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), dialquilamino(C_{2}-C_{6}), dialquilcarboxamida(C_{2}-C_{6}), dialquilsulfonamida(C_{2}-C_{6}), halógeno, haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), haloalquiltio(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, nitro y tiol.
En algunas realizaciones, "fenilo sustituido" indica un grupo fenilo sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por aciloxilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilcarboxamida(C_{1}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquilsulfonamida(C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), alquilureilo(C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6}), amino, arilo, arilo sustituido, carboalcoxilo(C_{1}-C_{6}), carboxamida, ciano, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), dialquilamino(C_{2}-C_{6}), dialquilcarboxamida(C_{2}-C_{6}), dialquilsulfonamida(C_{2}-C_{6}), F, Br, I, haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), haloalquiltio(C_{1}-C_{6}), heteroarilo, heteroarilo sustituido, hidroxilo, nitro y tiol.
En algunas realizaciones, el término "heteroarilo sustituido" indica un grupo heteroarilo sustituido con de 1 a 4 grupos seleccionados del grupo constituido por aciloxilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilcarboxamida(C_{1}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquilsulfonamida(C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), alquilureilo(C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6}), amino, carboalcoxilo(C_{1}-C_{6}), carboxamida, ciano, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), dialquilamino(C_{2}-C_{6}), dialquilcarboxamida(C_{2}-C_{6}), dialquilsulfonamida(C_{2}-C_{6}), halógeno, haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), haloalquiltio(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, nitro y tiol.
En algunas realizaciones, R_{1} es alquilo(C_{1}-C_{6}). En algunas realizaciones, R_{1} es metilo o etilo. En algunas realizaciones, R_{1} es metilo. En algunas realizaciones, R_{1} es etilo.
En algunas realizaciones, R_{1} es alquilo(C_{2}-C_{6}).
En algunas realizaciones, R_{1} es H y puede estar representado por la fórmula (Ia) mostrada a continuación:
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en la que cada variable de la fórmula (Ia) tiene el mismo significado descrito en la presente memoria, supra e infra.
En algunas realizaciones, R_{2} es H y puede estar representado por la fórmula (Ic) mostrada a continuación:
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en la que cada variable de la fórmula (Ic) tiene el mismo significado descrito en la presente memoria, supra e infra. En algunas realizaciones, los compuestos son de fórmula (Ic), en la que R_{1} es H.
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En algunas realizaciones, R_{2} es halógeno. En algunas realizaciones, R_{2} es F. En algunas realizaciones, R_{2} es Cl. En algunas realizaciones, R_{2} es Br.
En algunas realizaciones, R_{2} es alquilo(C_{1}-C_{4}). En una realización, R_{2} es metilo (es decir, -CH_{3}) y puede estar representado por la fórmula (Ie) mostrada a continuación:
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en la que cada variable de la fórmula (Ie) tiene el mismo significado descrito en la presente memoria, supra e infra.
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En algunas realizaciones, R_{2} es haloalquilo(C_{1}-C_{4}). En algunas realizaciones, R_{2} es trifluorometilo (es decir, -CF_{3}).
En algunas realizaciones, R_{4} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) y haloalquilo(C_{1}-C_{6}), estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por aciloxilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilcarboxamida(C_{1}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquilsulfonamida(C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), alquilureilo(C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6}), amino, carboalcoxilo(C_{1}-C_{6}), carboxamida, ciano, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), dialquilamino(C_{2}-C_{6}), dialquilcarboxamida(C_{2}-C_{6}), dialquilsulfonamida(C_{2}-C_{6}), halógeno, haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), haloalquiltio(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, nitro y tiol.
En algunas realizaciones, R_{4} se selecciona del grupo constituido por H, etilo, n-propilo, acilo(C_{4}-C_{6}), cicloacilo(C_{3}-C_{6}) y haloalquilo(C_{1}-C_{6}), estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por aciloxilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilcarboxamida(C_{1}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquilsulfonamida(C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), alquilureilo(C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6}), amino, carboalcoxilo(C_{1}-C_{6}), carboxamida, ciano, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), dialquilamino(C_{2}-C_{6}), dialquilcarboxamida(C_{2}-C_{6}), dialquilsulfonamida(C_{2}-C_{6}), halógeno, haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), haloalquiltio(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, nitro y tiol.
En algunas realizaciones, R_{4} es alquilo(C_{1}-C_{4}). En algunas realizaciones, R_{4} es metilo. En algunas realizaciones, R_{4} es etilo.
En algunas realizaciones, R_{4} es haloalquilo(C_{1}-C_{6}). En algunas realizaciones, R_{4} es trifluorometilo (es decir, -CF_{3}), difluorometilo (es decir, -CHF_{2}) o fluorometilo (es decir, -CH_{2}F). En algunas realizaciones, R_{4} es trifluorometilo. En algunas realizaciones, R_{4} es pentafluoroetilo (es decir, -CF_{2}CF_{3}), 2,2,2-trifluoroetilo (es decir, -CH_{2}CF_{3}) o 1,1-difluoroetilo (es decir, -CF_{2}CH_{3}).
En la que R_{1}, R_{2} y R_{4} son según lo definido en la presente memoria supra e infra, y R_{5} a R_{9} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, aciloxilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilcarboxamida(C_{1}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquilsulfonamida(C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), alquilureilo(C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6}), amino, arilo, arilo sustituido, carboalcoxilo(C_{1}-C_{6}), carboxamida, ciano, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), dialquilamino(C_{2}-C_{6}), dialquilcarboxamida(C_{2}-C_{6}), dialquilsulfonamida(C_{2}-C_{6}), halógeno, haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), haloalquiltio(C_{1}-C_{6}), heteroarilo, heteroarilo sustituido, hidroxilo, nitro y tiol.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención son de fórmula (Ig), en la que R_{1}, R_{2} y R_{4} son según lo definido en la presente memoria supra e infra, R_{5}, R_{6}, R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, aciloxilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilcarboxamida(C_{1}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquilsulfonamida(C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), alquilureilo(C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6}), amino, arilo, arilo sustituido, carboalcoxilo(C_{1}-C_{6}), carboxamida, ciano, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), dialquilamino(C_{2}-C_{6}), dialquilcarboxamida(C_{2}-C_{6}), dialquilsulfonamida(C_{2}-C_{6}), halógeno, haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), haloalquiltio(C_{1}-C_{6}), heteroarilo, heteroarilo sustituido, hidroxilo, nitro y tiol; y R_{7} se selecciona del grupo constituido por H, aciloxilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilcarboxamida(C_{1}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquilsulfonamida(C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), alquilureilo(C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6}), amino, arilo, arilo sustituido, carboalcoxilo(C_{1}-C_{6}), carboxamida, ciano, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), dialquilamino(C_{2}-C_{6}), dialquilcarboxamida(C_{2}-C_{6}), dialquilsulfonamida(C_{2}-C_{6}), F, Br, I, haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), haloalquiltio(C_{1}-C_{6}), heteroarilo, heteroarilo sustituido, hidroxilo, nitro y tiol.
En algunas realizaciones, R_{3} se selecciona del grupo constituido por bifenil-3-ilo, 3-tiofen-2-il-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-yodo-fenilo, 3-cloro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 3,5-difluoro-fenilo, m-tolilo, 3-etil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3,5-dicloro-fenilo, 3-ciano-fenilo, 3-propenil-fenilo, 3-hex-1-enil-fenilo y 3-vinil-fenilo.
En algunas realizaciones, cuando R_{5}, R_{6}, R_{8} y R_{9} son todos H, entonces R_{7} no es Cl.
En algunas realizaciones, al menos uno entre R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} es un grupo distinto de H.
En algunas realizaciones, R_{3} es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo, arilo sustituido, halógeno, haloalquilo(C_{1}-C_{6}), heteroarilo o heteroarilo sustituido.
En algunas realizaciones, R_{3} es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo, halógeno, haloalquilo(C_{1}-C_{6}) o heteroarilo. En algunas realizaciones, R_{3} es fenilo opcionalmente sustituido con metilo, etilo, fenilo, F, Cl, Br, I, trifluorometilo o tiofeno.
En algunas realizaciones, R_{3} es fenilo sustituido. En algunas realizaciones, R_{3} es fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo, arilo sustituido, F, Br, I, haloalquilo(C_{1}-C_{6}), heteroarilo o heteroarilo sustituido. En algunas realizaciones, el fenilo está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por metilo, etilo, fenilo, F, Br, I, trifluorometilo o tiofeno.
En algunas realizaciones, R_{3} es heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno y haloalquilo(C_{1}-C_{6}). En algunas realizaciones, R_{3} es heteroarilo opcionalmente sustituido con a 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por metilo, etilo, F, Cl, Br, I y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R_{3} es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes. En algunas realizaciones, R_{3} es tienilo y puede estar representado por la fórmula (II) mostrada a continuación:
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en la que R_{1}, R_{2} y R_{4} de la fórmula (Ii) son según lo definido en la presente memoria supra e infra, y R_{5} a R_{7} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, aciloxilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilcarboxamida(C_{1}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquilsulfonamida(C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), alquilureilo(C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6}), amino, arilo, arilo sustituido, carboalcoxilo(C_{1}-C_{6}), carboxamida, ciano, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), dialquilamino(C_{2}-C_{6}), dialquilcarboxamida(C_{2}-C_{6}), dialquilsulfonamida(C_{2}-C_{6}), halógeno, haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), haloalquiltio(C_{1}-C_{6}), heteroarilo, heteroarilo sustituido, hidroxilo, nitro y tiol. En algunas realizaciones, R_{3} es tienilo opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno o haloalquilo(C_{1}-C_{6}). En algunas realizaciones, R_{3} es tienilo opcionalmente sustituido con metilo, etilo, F, Cl, Br, I o trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R_{3} se selecciona del grupo constituido por tiofen-3-ilo, tiofen-2-ilo, 4-bromo-tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 5-bromo-tiofen-3-ilo, 5-clorotiofen-3-ilo, 4-bromo-5-metil-tiofen-2-ilo, piridin-3-ilo, furan-2-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo y 5-metil-tiofen-3-ilo.
En algunas realizaciones, R_{3} es tien-2-ilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, y puede estar representado por la fórmula (Ik) mostrada a continuación:
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en la que R_{1}, R_{2} y R_{4} de la fórmula (Ik) son según lo definido en la presente memoria supra e infra, y R_{5} a R_{7} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, aciloxilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilcarboxamida(C_{1}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquilsulfonamida(C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), alquilureilo(C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6}), amino, arilo, arilo sustituido, carboalcoxilo(C_{1}-C_{6}), carboxamida, ciano, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), dialquilamino(C_{2}-C_{6}), dialquilcarboxamida(C_{2}-C_{6}), dialquilsulfonamida(C_{2}-C_{6}), halógeno, haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), haloalquiltio(C_{1}-C_{6}), heteroarilo, heteroarilo sustituido, hidroxilo, nitro y tiol. En algunas realizaciones, R_{5} a R_{7} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno y haloalquilo(C_{1}-C_{6}). En algunas realizaciones, R_{5} a R_{7} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, metilo, etilo, F, Cl, Br, I o trifluorometilo.
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En algunas realizaciones,
R_{1} es H;
R_{2} es H;
R_{4} es metilo, etilo o trifluorometilo; y
R_{3} es tienilo opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}) o halógeno.
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En algunas realizaciones,
R_{1} es H;
R_{2} es H;
R_{4} es metilo, etilo o trifluorometilo; y
R_{3} se selecciona del grupo constituido por tiofen-3-ilo, tiofen-2-ilo, 4-bromo-tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 5-bromo-tiofen-3-ilo, 5-cloro-tiofen-3-ilo, 4-bromo-5-metil-tiofen-2-ilo, piridin-3-ilo, furan-2-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo y 5-metil-tiofen-3-ilo.
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En algunos aspectos de cada realización de la presente invención, los compuestos tienen valores de CE50 in vitro en el receptor RUP25 de menos de 1/2, 1/3, 1/4 o 1/5 del valor de CE50 in vitro en el receptor RUP25 del Acifran.
Procedimientos para elaborar los compuestos de la invención Síntesis de los compuestos de fórmula (I)
Los compuestos de la invención se pueden elaborar usando las síntesis orgánicas convencionales y/o mediante los siguientes procedimientos ilustrativos.
Una realización de la presente invención es un nuevo procedimiento sintético para la preparación de los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de la presente invención se pueden preparar según este nuevo procedimiento utilizando una variedad de materiales iniciales que bien se encuentran comercialmente disponibles o se preparan fácilmente mediante los regímenes sintéticos que serían familiares para los expertos en la técnica. En las síntesis ilustradas explicadas resumidamente a continuación, los sustituyentes marcados tienen las mismas identificaciones expuestas en las definiciones del compuesto descrito anteriormente para la fórmula (I) y a lo largo de esta revelación.
Un procedimiento que se puede usar para preparar los compuestos de la presente invención, en los que R_{2} es H, alquilo(C_{1}-C_{4}) o haloalquilo(C_{1}-C_{4}), utiliza los compuestos intermedios derivados del compuesto (B) ilustrado en el esquema de reacción (1) que se presenta a continuación:
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Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los compuestos intermedios mostrados en el esquema de reacción anterior. Mediante la selección del compuesto (B) deseado, se puede introducir una variedad de grupos R_{3} y R_{4} en los compuestos de la invención. El compuesto (B) bien se puede obtener de fuentes comerciales o se puede preparar mediante procedimientos conocidos en Química Orgánica. Se puede hacer reaccionar el compuesto (B) con el anión ditiano (A) para proporcionar hidroxiditiano (C). Las bases de una fuerza apropiada para formar el anión son conocidas en la técnica, y son, por ejemplo, pero sin limitarse a, "bases de alquil(C_{1}-C_{10})litio", tales como metil-litio, etil-litio, propil-litio, n-butil-litio, sec-butil-litio, t-butil-litio y similares; "bases de alquilamina(C_{1}-C_{10})", tales como diisopropilamida de litio (es decir, LDA) y similares; "bases de alquil(C_{1}-C_{10})disilazano de un metal", tales como hexametildisilazano de litio, hexametildisilazano de sodio, hexametildisilazano de potasio y bases similares. Se protege el hidroxiditiano (C) para proporcionar hidroxicetona (D). Los reactivos de desprotección adecuados incluyen, pero no se limitan a, sales inorgánicas de mercurio (II), tales como Hg(ClO_{4})_{2}, HgO, HgCl_{2} y similares; los reactivos de desprotección se pueden usar bien por separado o en combinación con otro reactivo de desprotección. Se hace reaccionar la hidroxicetona (D) con ortoéster (E) en presencia de una base que puede ser tratada directamente con un ácido para proporcionar los compuestos de fórmula (I). Las bases adecuadas incluyen alcóxidos de metales alcalinos, por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, t-butóxido de potasio y similares; bases de hidruros metálicos, por ejemplo, NaH, KH, LiH y similares; y las bases descritas anteriormente. Los compuestos de fórmula (I), en la que R_{1} es alquilo(C_{1}-C_{6}), se pueden convertir en el ácido (Ia) mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, pero sin limitarse a, la hidrólisis en condiciones básicas, tales como KOH, NaOH, LiOH, K_{2}CO_{3} y similares; en condiciones ácidas, tales como HCl, HBr, HI, H_{2}SO_{4}, H_{3}PO_{4} y similares.
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Alternativamente, los compuestos de la presente invención se pueden preparar utilizando el esquema de reacción (2) según lo ilustrado a continuación:
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De una manera similar a la descrita en la presente memoria, supra, mediante la selección del compuesto (B) deseado, se puede introducir una variedad de grupos R_{3} y R_{4} en los compuestos de la invención. Se puede convertir el compuesto (B) en olefina (H) mediante una reacción de olefinación conocida en la técnica, por ejemplo, la reacción de Wittig, como se muestra en el esquema de reacción (2), la olefinación de Peterson, una reacción de Homer-Wadsworth-Emmons modificada y similares. Las bases adecuadas incluyen las bases de una fuerza apropiada para formar el anión como se conoce en la técnica para una determinada reacción de olefinación, y son por ejemplo, sin limitarse a, "bases de alquil(C_{1}-C_{10})litio", tales como metil-litio, etil-litio, propil-litio, n-butil-litio, sec-butil-litio, t-butil-litio y similares; "bases de alquilamina(C_{1}-C_{10})", tales como diisopropilamida de litio (es decir, LDA) y similares; "bases de alquil(C_{1}-C_{10})disilazano de un metal", tales como hexametildisilazano de litio, hexametildisilazano de sodio, hexametildisilazano de potasio; alcóxido(C_{1}-C_{10}) de un metal, tal como t-butóxido de potasio; y bases similares. Se puede oxidar la olefina (H) para proporcionar diol (J). Los reactivos de oxidación adecuados incluyen, pero no se limitan a, OsO_{4} y similares. Posteriormente, se oxida el diol (J) para proporcionar cetona (D). Los reactivos/las reacciones de oxidación adecuados incluyen, Dess-Martin, la oxidación de Swem, la oxidación de Corey usando DMS/NCS y los procedimientos adecuados descritos en Hudlicky, M., "Oxidation in Organic Chemistry", ACS Monograph 186 (1990). La cetona (D) se convierte en los compuestos de la invención de una manera similar a la descrita anteriormente en el esquema de reacción (1).
Un procedimiento que se puede usar para preparar los compuestos de la presente invención, en los que R_{2} es halógeno, utiliza los compuestos de fórmula (Ic), en la que R_{1} es alquilo(C_{1}-C_{6}), según lo ilustrado en el esquema de reacción (3) que se presenta a continuación:
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Se pueden halogenar los compuestos (Ic) para proporcionar los compuestos de fórmula (I), en la que R_{2} es halógeno, usando una variedad de agentes de halogenación. Los agentes de halogenación adecuados incluyen, pero no se limitan a, F_{2}, Cl_{2}, Br_{2}, I_{2}, diversos agentes de fluoración conocidos (tales como Selectfluor^{TM} y similares), NCS, NBS, NIS, I_{2} y una sal de Ag (tal como AgF) y similares. Los compuestos de fórmula (I), en la que R_{2} es halógeno, se pueden convertir en los correspondientes ácidos carboxílicos (es decir, los compuestos de fórmula (Ia), en la que R_{2} es halógeno) de una manera análoga a la descrita anteriormente.
Es posible resolver los compuestos de la presente invención en enantiómeros puros o sustancialmente puros usando los procedimientos conocidos en la técnica. En el siguiente esquema de reacción (4), se ilustra un procedimiento particular:
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Se puede acoplar el ácido (Ia) a una amina quiral para formar la correspondiente mezcla de amidas diasteomérica. Esta mezcla se puede separar usando los procedimientos conocidos en la técnica, tales como, la cromatografía, la recristalización y similares. Se hidroliza independientemente cada ácido diastereomérico para proporcionar el enantiómero separado. Una amina quiral particularmente útil es la (+)-\alpha-metilbencilamina mostrada en los ejemplos 10, infra.
Las diversas transformaciones de los grupos orgánicos y los grupos protectores utilizados en la presente memoria se pueden realizar mediante un número de procedimientos distintos a los descritos anteriormente. Las referencias de otros procedimientos sintéticos que se pueden utilizar para la preparación de los compuestos intermedios o los compuestos revelados en la presente memoria se pueden encontrar, por ejemplo, en Smith, M. B.; y March, J., "Advanced Organic Chemistry", V Edición, Wiley-Interscience (2001); Larock, RC., "Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations", II Edición, VCH Publishers, Inc. (1999) o Wuts, P. G. M.; Greene, T. W.; "Protective Groups in Organic Síntesis", III Edición, John Wiley and Sons, (1999).
Los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales y, por tanto, pueden existir como enantiómeros o diastereómeros. Se entiende que la invención se extiende a la totalidad de tales enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, incluyendo racematos. La fórmula (I) y las fórmulas descritas en la presente memoria, supra, pretenden representar todos los isómeros individuales y las mezclas de los mismos, a no ser que se establezca o se muestre lo contrario.
Las mezclas racémicas pueden ser resueltas en los enantiómeros ópticos puros mediante procedimientos conocido como, por ejemplo, mediante la separación de las sales diastereoméricas de las mismas con un ácido ópticamente activo y la liberación del compuesto de amina ópticamente activo mediante el tratamiento con una base. De manera similar, las mezclas racémicas pueden ser resueltas mediante la separación de las sales diastereoméricas de las mismas con una base ópticamente activa y la liberación del compuesto de ácido ópticamente activo mediante el tratamiento con un ácido. Otro procedimiento para resolver los racematos en los enantiómeros ópticos puros se basa en la cromatografía sobre una matriz ópticamente activa o un soporte quiral. Ciertos compuestos racémicos de la presente invención pueden ser resueltos de ese modo en sus antípodas ópticos, p. ej., mediante cristalización fraccionada de, por ejemplo, las sales de d- o 1-(tartratos, mandelatos o canforsulfonato). También es posible resolver los compuestos de la presente invención mediante la formación de amidas o ésteres diastereoméricos mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con una amina o un alcohol ópticamente activo, tal como el derivado de (+) o (-) \alpha-metilbencilamina o similares, separarlos mediante recristalización fraccionada, cromatografía quiral o un procedimiento similar y, posteriormente, hidrolizarlos.
Se pueden usar otros procedimientos para la resolución de los isómeros ópticos conocidos por los expertos en la técnica, y serán evidentes para los expertos de un nivel medio en la técnica. Tales procedimientos incluyen aquéllos tratados por Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1981).
Se entiende que la química descrita en la presente memoria es representativa y no pretende, en ningún modo, ser restrictiva.
En siguiente tabla A, se muestran los compuestos representativos de la invención y otros compuestos de referencia.
Los compuestos revelados en la Tabla A y en la Tabla B, y ciertos compuestos intermedios de los ejemplos, infra, fueron nombrados según AutoNom, versión 2.2, encontrado en Chem Draw Ultra, versión 7.0 o AutoNom 2000 encontrado en Isis Draw.
TABLA A
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En la Tabla B, se muestran compuestos representativos de la invención y otros compuestos de referencia.
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TABLA B
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Procedimientos y usos
Los compuestos de la presente invención pueden modular la actividad del receptor RUP25. El término "modular" pretende significar la capacidad para aumentar o disminuir la actividad del receptor. En algunas realizaciones, se pueden usar los compuestos de la invención en procedimientos para la modulación de un receptor RUP25 mediante la puesta en contacto del receptor con uno cualquiera o más de los compuestos descritos en la presente memoria. En otras realizaciones más, se pueden usar los compuestos de la invención en procedimientos para modular un receptor RUP25 para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo en un individuo en necesidad de tal modulación que comprende poner en contacto el receptor con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). En algunas realizaciones, los compuestos de la invención aumentan la actividad del receptor RUP25. En otras realizaciones, los compuestos de la invención son agonistas del receptor RUP25. El término "agonista", como se usa en la presente memoria, se refiere a agentes que pueden estimular la actividad del receptor (es decir, activar), como el receptor RUP25. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son agonistas parciales del receptor RUP25.
En la presente memoria, se describen procedimientos para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo que comprenden la administración a un individuo en necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
En la presente memoria, se describen procedimientos para elevar el HDL en un individuo que comprenden la administración al individuo de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), según lo descrito en la presente memoria, para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), según lo descrito en la presente memoria, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), según lo descrito en la presente memoria, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo del cuerpo humano o animal mediante terapia, en el que el trastorno relacionado con el metabolismo se selecciona del grupo constituido por dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad coronaria, resistencia a la insulina, obesidad, tolerancia anormal a la glucosa, enfermedad ateromatosa, hipertensión, apoplejía, Síndrome X, cardiopatía y diabetes de tipo 2.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I), según lo descrito en la presente memoria, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo del cuerpo humano o animal mediante terapia, en el que el trastorno relacionado con el metabolismo se selecciona del grupo constituido por dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad coronaria, resistencia a la insulina y diabetes de tipo 2.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), según lo descrito en la presente memoria, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la aterosclerosis del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), según lo descrito en la presente memoria, para su uso en un procedimiento para elevar el HDL del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a los usos de los compuestos de fórmula (I), según lo descrito en la presente memoria, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I), según lo descrito en la presente memoria, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo seleccionado del grupo constituido por dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad coronaria, resistencia a la insulina, obesidad, tolerancia anormal a la glucosa, enfermedad ateromatosa, hipertensión, apoplejía, Síndrome X, cardiopatía y diabetes de tipo 2.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a los usos de los compuestos de fórmula (I), según lo descrito en la presente memoria, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la aterosclerosis.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a los usos de los compuestos de fórmula (I), según lo descrito en la presente memoria, para la fabricación de un medicamento para su uso en la elevación del HDL en un individuo.
En la presente memoria, se describen procedimientos para el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es del grupo constituido por dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad coronaria, resistencia a la insulina, obesidad, tolerancia anormal a la glucosa, enfermedad ateromatosa, hipertensión, apoplejía, Síndrome X, cardiopatía y diabetes de tipo 2. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad coronaria, resistencia a la insulina y diabetes de tipo 2. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es la dislipidemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es la aterosclerosis. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es la enfermedad coronaria. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es la resistencia a la insulina. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es la diabetes de tipo 2.
En algunas realizaciones relacionadas con los procedimientos de la presente invención, el individuo es un mamífero. En otras realizaciones, el mamífero es un ser humano.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a procedimientos para generar una composición farmacéutica que comprenden mezclar o combinar un compuesto de fórmula (I), según lo descrito en la presente memoria, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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Composiciones de la presente invención
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según la fórmula (I) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen un procedimiento para generar una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto según cualquiera de las realizaciones del compuesto reveladas en la presente memoria con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones se pueden preparar mediante cualquier procedimiento adecuado, comúnmente, mezclando uniformemente el o los compuestos activos con vehículos líquidos o sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones requeridas, y luego, si fuera necesario, conformar la mezcla resultante en una forma deseada.
En los comprimidos y las cápsulas de una administración oral, se pueden usar excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, agentes humectantes aceptables, lubricantes de comprimidos y desintegrantes. Las preparaciones líquidas para una administración oral pueden estar en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleaginosas y jarabes. Alternativamente, las preparaciones orales pueden estar en forma de polvo seco que puede ser reconstituido con agua u otro vehículo líquido adecuado antes de su uso. Para las preparaciones líquidas, se pueden añadir otros aditivos, tales como agentes de suspensión o emulsión, vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles), conservantes, y aromatizantes y colorantes. Las formas de dosificación parenteral se pueden preparar disolviendo el compuesto de la invención en un vehículo líquido adecuado y esterilizando por filtración la solución antes de llenar y cerrar herméticamente una ampolla o un vial apropiado. Éstos son sólo unos cuantos ejemplos de los muchos procedimientos conocidos en la técnica apropiados para preparar formas de dosificación.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular en composiciones farmacéuticas usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, a parte de los mencionados en la presente memoria, son conocidos en la técnica; véase, por ejemplo, Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", XX edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro, A. R., et al.).
Aunque es posible que un compuesto destinado a ser usado en el tratamiento de la presente invención pueda ser, en un uso alternativo, administrado como materia prima o compuesto químico puro, es preferible presentar el compuesto o el "ingrediente activo" como una formulación o una composición farmacéutica que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, un aspecto de la presente invención engloba composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable en combinación con al menos un compuesto según la fórmula (I).
La invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo. El o los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de que deben ser compatibles con el resto de los ingredientes de la formulación y no demasiado perjudiciales para el receptor de los mismos.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquéllas adecuadas para una administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración mediante inhalación, insuflación o mediante un parche transdérmico. Los parches transdérmicos dispensan un fármaco a una velocidad controlada mediante la presentación del fármaco para la absorción de una manera eficaz con un mínimo de degradación del fármaco. Comúnmente, los parches transdérmicos comprenden una capa de soporte impermeable, un solo adhesivo sensible a la presión y un capa protectora que se puede quitar con un papel soporte. Cualquier experto habitual en la técnica entenderá y apreciará las técnicas apropiadas para la fabricación de un parche transdérmico eficaz deseado en base a las necesidades del técnico.
Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, pueden ser por tanto colocados en forma de formulaciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas, y de tal modo que se puedan emplear como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o como líquidos, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles, o como cápsulas rellenas de los mismos, todos para un uso oral; en forma de supositorios para su administración rectal; o en forma de soluciones inyectables estériles para un uso parenteral (incluyendo un uso subcutáneo). Tales composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin otros compuestos o principios activos, y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo acorde con el intervalo posológico diario deseado que se vaya a emplear.
Para una administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se fabrica preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad concreta del ingrediente activo. Los ejemplos de tales unidades de dosificación son cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos o una suspensión, con aditivos convencionales, tales como lactosa, manitol, almidón de maíz, almidón de patata; con aglutinantes, tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, acacia, almidón de maíz o gelatinas; con desintegrantes, tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa de sodio; y con lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio. El ingrediente activo también se puede administrar mediante inyección como una composición en la que, por ejemplo, se puede usar solución salina, dextrosa o agua, como vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado.
Los compuestos de la presente invención o un solvato o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos se pueden usar como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas, específicamente, como agonistas del receptor RUP25. El término "ingrediente activo" se define en el contexto de un "composición farmacéutica" y significará un componente de una composición farmacéutica que proporciona el efecto farmacológico primario, a diferencia de un "ingrediente no activo", que sería generalmente reconocido como el que no proporciona ningún beneficio farmacéutico.
La dosis para el uso de los compuestos de la presente invención puede variar dentro de límites amplios y, como es habitual para y sabido por el médico, se adaptará a las condiciones individuales de cada caso en particular. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y de la gravedad de la enfermedad que se vaya a tratar, de la afección del paciente, del compuesto empleado o de si se trata de un estado patológico agudo o crónico, o de si se administran otros compuestos activos más además de los compuestos de la presente invención. Las dosis representativas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 5.000 mg; de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 2.500 mg; de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1.000 mg; de 0,001 a aproximadamente 500 mg; de 0,001 mg a aproximadamente 250 mg; de aproximadamente 0,001 mg a 100 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 50 mg y de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 25 mg. Se pueden administrar múltiples dosis a lo largo del día, especialmente, cuando se consideran necesarias cantidades relativamente grandes, por ejemplo, 2, 3 ó 4 dosis. En función del individuo y según lo que el médico o el profesional sanitario del paciente considere apropiado, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia debajo de las dosis descritas en la presente memoria.
La cantidad de ingrediente activo, o de una sal activa o un derivado de la misma, necesaria para su uso en el tratamiento variará no sólo con la sal seleccionada en particular, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que esté siendo tratada y la edad y el estado de salud del paciente, y en última instancia, será criterio del médico o del profesional sanitario en particular. En general, el experto en la técnica sabe cómo extrapolar in vivo los datos obtenidos en el sistema de un modelo a otro modelo, por ejemplo, de un modelo animal a un ser humano. Comúnmente, los modelos animales incluyen, pero no se limitan a, modelos de diabetes en roedores según lo descrito en el ejemplo 1, infra; el modelo de arterosclerosis en ratones según lo descrito en el ejemplo 2, infra; o el modelo de arterosclerosis en animales in vivo según lo descrito en el ejemplo 5, infra. En algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden estar basadas simplemente en el peso del modelo animal en comparación con otro, tal como un mamífero, preferiblemente, un ser humano. Sin embargo, lo más habitual es que estas extrapolaciones no se basen simplemente en las diferencias de peso, sino que incorporen una variedad de factores. Los factores representativos incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y el estado de salud del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, la eficacia, los perfiles farmacocinéticos y de toxicología del compuesto empleado en particular, de si se utiliza un sistema de administración de fármacos, o de si se está tratando un estado patológico agudo o crónico, o de si se administran más compuestos activos además de los compuestos de fórmula (I) y como parte de una combinación de fármacos. El régimen de dosificación para tratar una afección patológica con los compuestos y/o las composiciones de esta invención se selecciona según una variedad de factores, tales como los citados anteriormente. De este modo, el régimen posológico real empleado puede variar ampliamente y, por tanto, puede desviarse del régimen posológico preferido, y cualquier experto en la técnica entenderá que es posible analizar, y si fuera apropiado, usar en los procedimientos de esta invención la dosificación y el régimen posológico fuera de estos intervalos más comunes.
La dosis deseada puede ser presentada convenientemente en una sola dosis o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis al día. La propia sub-dosis puede además ser dividida, p. ej., en un número de administraciones diferenciadas espaciadas libremente. Es posible dividir la dosis diaria, especialmente, cuando se considera apropiado administrar cantidades relativamente grandes en varias, por ejemplo, en 2, 3 ó 4 administraciones parciales. Si fuera apropiado, en función del comportamiento del individuo, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia debajo de la dosis diaria indicada.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Será obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como componente activo, bien un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser bien sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, disolventes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos o un material encapsulante.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con un componente activo finamente dividido.
En los comprimidos, el componente activo es mezclado con un vehículo que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y compactado hasta obtener la forma y el tamaño deseados.
Los polvos y los comprimidos pueden contener cantidades en porcentajes variables del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o un comprimido puede contener del 0,5 al aproximadamente 90 por ciento del compuesto activo; sin embargo, el experto sabría cuándo son necesarias cantidades fuera de este intervalo. Los vehículos adecuados para los polvos y los comprimidos son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacant, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera con bajo punto de fusión, mantequilla de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como vehículo que proporcione una cápsula en la que el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo que, por tanto, está en asociación con el mismo. De manera similar, se incluyen los sellos y las pastillas. Los comprimidos, los polvos, las cápsulas, las píldoras, los sellos y las pastillas se pueden usar como formas sólidas adecuadas para una administración oral.
Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o mantequilla de cacao, y se dispersa el componente activo homogéneamente en la misma, tal como mediante agitación. Luego se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes de un tamaño conveniente, se dejan enfriar y de ese modo solidificar.
Las formulaciones adecuadas para una administración vaginal pueden ser presentadas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizados que contienen, además del ingrediente activo, vehículos tales como los considerados apropiados en la técnica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para una inyección parenteral pueden ser formuladas como soluciones en una solución de polietilenglicol acuosa. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular según la técnica conocida usando agentes humectantes o de dispersión y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o una suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, como por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y los disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente, se emplean aceites fijos estériles como medio disolvente o de suspensión. A este efecto, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran un uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos según la presente invención pueden ser, por tanto, formulados para una administración parenteral (p. ej., mediante inyección, por ejemplo, una inyección en bolos o una infusión continua) y pueden ser presentados en una forma de dosificación unitaria en ampollas, jeringas pre-cargadas, infusión de un volumen pequeño o en recipientes multi-dosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleaginosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, de estabilización y/o de dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante el aislamiento aséptico del sólido estéril o mediante la liofilización a partir de una solución, para la constitución con un vehículo adecuado, p. ej., agua no pirogénica estéril, antes de su uso.
Las soluciones acuosas adecuadas para un uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes y espesantes adecuados, según lo deseado.
Las suspensiones acuosas adecuadas para un uso oral se pueden elaborar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión conocidos.
También se incluyen las preparaciones en forma sólida que están destinadas a ser convertidas, poco tiempo antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para una administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes y agentes solubilizantes, y similares.
Para una administración tópica en la epidermis, los compuestos según la invención se pueden formular como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico.
Las pomadas y las cremas pueden ser formuladas, por ejemplo, con una base acuosa u oleaginosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa u oleaginosa, y en general, también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.
Las formulaciones adecuadas para una administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden un agente activo en una base aromatizada, habitualmente, sacarosa y acacia o tragacant; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las soluciones o las suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal a través de medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un pulverizador. Las formulaciones se pueden proporcionar en una sola dosis o en múltiples dosis. En el último caso de un cuentagotas o una pipeta, esto se puede conseguir mediante la administración por parte del paciente de un volumen predeterminado apropiado de la solución o de la suspensión. En el caso de un pulverizador, esto se puede conseguir, por ejemplo, por medio de una bomba pulverizadora atomizadora dosificadora.
La administración en el tracto respiratorio también se puede conseguir por medio de una formulación en aerosol en la que el ingrediente activo se proporciona en un envase presurizado con un propelente adecuado. Si los compuestos de fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas que los comprenden se administran como aerosoles, por ejemplo, como aerosoles nasales o mediante inhalación, esto se puede llevar a cabo, por ejemplo, usando un pulverizador, un nebulizador, un nebulizador de bomba, un aparato de inhalación, un inhalador dosificador o un inhalador de polvos secos. Las formas farmacéuticas para la administración de los compuestos de fórmula (I) como un aerosol se pueden preparar mediante los procedimientos conocidos por el experto en la técnica. Para su preparación, se pueden emplear, por ejemplo, soluciones o dispersiones de los compuestos de fórmula (I) en agua, mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas usando los aditivos habituales, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, potenciadores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes y otros, y si fuera apropiado, los propelentes habituales incluyen, por ejemplo, dióxido de carbono, CFC, tales como diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, y similares. El aerosol puede contener también convenientemente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco puede ser controlada mediante el suministro de una válvula dosificadora.
En las formulaciones destinadas a una administración en el tracto respiratorio, que incluyen formulaciones intranasales, el compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño como, por ejemplo, del orden de 10 micrómetros o menor. Tal tamaño de partícula se puede obtener mediante procedimientos conocidos en la técnica, como por ejemplo, mediante micronización. Cuando se desee, se pueden emplear formulaciones adaptadas a proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo.
Alternativamente, los ingredientes activos se pueden proporcionar en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada, tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Lo conveniente es que el vehículo en polvo forme un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede ser presentada en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, p. ej., envases de gelatina o ampollas a partir de los cuales es posible administrar el polvo por medio de un inhalador.
Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en formas de dosificación unitarias. En tal forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede estar en una preparación envasada, en la que el envase contiene cantidades diferenciadas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o en ampollas. Además, la propia forma de dosificación puede ser una cápsula, un comprimido, un sello o una pastilla, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en una forma envasada.
Los comprimidos o las cápsulas para una administración oral y los líquidos para una administración intravenosa son las composiciones preferidas.
Los compuestos de la presente invención se pueden convertir en "pro-fármacos". El término "pro-fármacos" se refiere a compuestos que han sido modificados con grupos químicos específicos conocidos en la técnica y que, cuando se administran en un individuo, estos grupos sufren una biotransformación para proporcionar el compuesto precursor. Los pro-fármacos pueden ser vistos, por tanto, como compuestos de la invención que contienen uno o más grupos protectores no tóxicos especializados usados de un modo transitorio para modificar o eliminar una propiedad del compuesto. En general, el enfoque de los "pro-fármacos" se utiliza para facilitar la absorción oral. En T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de la serie del simposio de A.C.S. y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, se proporciona una descripción exhaustiva.
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Terapia de combinación
Aunque los compuestos de la presente invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico activo (es decir, mono-terapia), también se pueden usar en combinación con otros agentes farmacéuticos (es decir, terapia de combinación) para el tratamiento de las enfermedades/las afecciones/los trastornos descritos en la presente memoria.
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En la presente memoria, se describen procedimientos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el metabolismo que comprenden la administración a un individuo en necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más agentes farmacéuticos según lo descrito en la presente memoria.
Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes anti-obesidad, tales como los inhibidores de la secreción de apolipoproteína-B/de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (apo-B/MTP), agonistas del MCR-4, agonistas de la colescistocinina-A (CCK-A), inhibidores de la reabsorción de la serotonina y la norepinefrina (por ejemplo, sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas de receptores \beta_{3}-adrenérgicos, agonistas de la dopamina (por ejemplo, bromocriptina), análogos del receptor de la hormona estimulante de los melanocitos, antagonistas del receptor cannabinoide 1 [por ejemplo, SR141716: N-(piperidin-1-il)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida], antagonistas de la hormona de concentración de la melanina, leptones (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de la leptina, antagonistas de la galanina, inhibidores de la lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir orlistat), agentes anorécticos (tales como un agonista de la bombesina), antagonistas del Neuropéptido-Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, agonistas del receptor del péptido 1 de tipo glucagón, factores neurotróficos ciliares (tales como Axokine^{TM} disponible en Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY y Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), proteínas relacionadas con la proteína agouti humana (AGRP), antagonistas del receptor de la ghrelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina 3, agonistas del receptor de la neuromedina U, agentes anorécticos no adrenérgicos (por ejemplo, fentermina, mazindol y similares) e inhibidores del apetito (por ejemplo, bupropión).
Se conocen otros agentes anti-obesidad, incluyendo los agentes expuestos infra, y serán evidentes a la luz de la presente revelación para cualquier experto en la técnica.
En algunas realizaciones, los agentes anti-obesidad se seleccionan del grupo constituido por oristat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina y psedoefedrina. En otra realización más, los compuestos de la presente invención y las terapias de combinación se administran en combinación con ejercicio y/o una dieta adecuada.
Se entiende que el alcance de la terapia de combinación de los compuestos de la presente invención con otros agentes anti-obesidad, agentes anorécticos, inhibidores del apetito y agentes relacionados no está limitado a aquéllos enumerados anteriormente, sino que incluye, en principio, cualquier combinación con cualquier agente farmacéutico o composición farmacéutica útil para el tratamiento del sobrepeso y de los individuos obesos.
Otros agentes farmacéuticos adecuados, además de los agentes anti-obesidad, que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes útiles en el tratamiento de trastornos concomitantes. El tratamiento de tales trastornos incluyen el uso de uno o más agentes farmacéuticos conocidos en la técnica que pertenecen, pero no se limitan, a las clases de fármacos referentes a las siguientes: sulfonilureas, meglitinidas, biguanidas, inhibidores de la \alpha-glucosidasa, agonistas del receptor \gamma activado por los proliferadores de peroxisomas (es decir, PPAR-\gamma), insulina, análogos de insulina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fármacos reductores del colesterol (por ejemplo, fibratos que incluyen: fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clofibrato y similares; secuestrantes de ácidos biliares que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, la aspirina y antagonistas del receptor de la adenosina difosfato, que incluyen: clopidogrel, ticlopidina, y similares), inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, antagonistas del receptor de la angiotensina II y la adiponectina. Según un aspecto de la presente invención, se puede usar un compuesto de la presente invención en combinación con un agente o agentes farmacéuticos pertenecientes a una o más de las clases de fármacos citadas en la presente memoria.
Se entiende que el alcance de la terapia de combinación de los compuestos de la presente invención con otros agentes farmacéuticos no está limitado a aquéllos enumerados en la presente memoria, supra o infra, sino que incluye, en principio, cualquier combinación con cualquier agente farmacéutico o composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades, afecciones o trastornos que están ligados a los trastornos relacionados con el metabolismo.
En la presente memoria, se describen procedimientos para el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección según lo descrito en la presente memoria que comprenden la administración a un individuo en necesidad de tal tratamiento de una cantidad o una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención en combinación con al menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo constituido por: sulfonilureas, meglitinidas, biguanidas, inhibidores de la \alpha-glucosidasa, agonistas del receptor \gamma activado por los proliferadores de peroxisomas (es decir, PPAR-\gamma), insulina, análogos de insulina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fármacos reductores del colesterol (por ejemplo, fibratos que incluyen: fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clofibrato y similares; secuestrantes de ácidos biliares que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina y antagonistas del receptor de la adenosina difosfato que incluyen: clopidogrel, ticlopidina y similares), inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, antagonistas del receptor de la angiotensina II y la adiponectina. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por inhibidor de la \alpha-glucosidasa, inhibidor de la aldosa-reductosa, biguanida, inhibidor de la HMG-CoA reductasa, inhibidor de la síntesis del escualeno, fibrato, potenciador del catabolismo del LDL, inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina, potenciador de la secreción de insulina y tiazolidinodiona.
Un aspecto de la presente invención engloba composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto según la fórmula (I), como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes seleccionados del grupo constituido, por ejemplo, por inhibidor de la \alpha-glucosidasa, inhibidor de la aldosa-reductosa, biguanida, inhibidor de la HMG-CoA reductasa, inhibidor de la síntesis del escualeno, fibrato, potenciador del catabolismo del LDL, inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina, potenciador de la secreción de insulina y tiazolidinodiona.
Otros agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de la \alpha-glucosidasa. Los inhibidores de la \alpha-glucosidasa pertenecen a la clase de fármacos que inhiben competitivamente las enzimas digestivas, tales como la \alpha-amilasa, la maltasa, la \alpha-dextrinasa, la sucrasa, etc en el páncreas y el intestino delgado. La inhibición reversible mediante los inhibidores de la \alpha-glucosidasa retarda, disminuye o reduce de otro modo los niveles de glucosa en sangre retardando la digestión del almidón y de los azúcares. Algunos ejemplos representativos de los inhibidores de la \alpha-glucosidasa incluyen acarbosa, N-(1,3-dihidroxi-2-propil) valiolamina (nombre genérico: voglibosa), miglitol y los inhibidores de la \alpha-glucosidasa conocidos en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen sulfonilureas. Las sulfonilureas (SU) son fármacos que potencian la secreción de la insulina desde las células \beta pancreáticas mediante la transmisión de señales de los receptores de la SU de la vía de secreción de la insulina en las membranas celulares. Los ejemplos de las sulfonilureas incluyen glibúrido, glipizida, glimepírido y otras sulfonilureas conocidas en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen migletinidas. Las meglitinidas son derivados de ácido benzoico que representan una nueva clase de secretagogues de la insulina. Estos agentes se dirigen a la hiperglicemia postprandial y muestran una eficacia comparable a la de las sulfonilureas en la reducción de HbA_{1c}. Los ejemplos de meglitinidas incluyen repaglinida, nateglinida y otras meglitinidas conocidas en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen biguanidas. Las bioguanidas representan una clase de fármacos que estimulan la glicólisis anaeróbica, aumentan la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos, inhiben la absorción de glucosa desde el intestino, inhiben la gluconeogénesis hepática e inhiben la oxidación de los ácidos grasos. Los ejemplos de las biguanidas incluyen fenformina, metformina, buformina y biguanidas conocidas en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de la \alpha-gucosidasa. Los inhibidores de la \alpha-glucosidasa inhiben competitivamente las enzimas digestivas, tales como la \alpha-amilasa, la maltasa, la \alpha-dextrinasa, la sucrasa, etc en el páncreas y en el intestino delgado. La inhibición reversible mediante los inhibidores de la \alpha-glucosidasa retarda, disminuye o reduce de otro modo los niveles de glucosa en sangre retardando la digestión del almidón y de los azúcares. Los ejemplos de los inhibidores de la \alpha-glucosidasa incluyen acarbosa, N-(1,3-dihidroxi-2-propil) valiolamina (nombre genérico: voglibosa), miglitol y los inhibidores de la \alpha-glucosidasa conocidos en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen los agonistas del receptor \gamma activado por los proliferadores de peroxisomas (es decir, PPAR-\gamma). Los agonistas del receptor-\gamma activado por los proliferadores de peroxisomas representan una clase de compuestos que activan el receptor nuclear PPAR-\gamma y regulan de ese modo la transcripción de los genes sensibles a la insulina implicados en el control de la producción, del transporte y de la utilización de la glucosa. Los agentes de la clase también facilitan la regulación del metabolismo de los ácidos grasos. Los ejemplos de los agonistas de PPAR-\gamma incluyen rosiglitazona, pioglitazona, tesaglitazar, netoglitazona, GW-409544, GW-501516 y los agonistas de PPAR-\gamma conocidos en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa son agentes que también se denominan compuestos de estatina que pertenecen a una clase de fármacos que descienden los niveles de colesterol en sangre mediante la inhibición de la hidroximetilglutalil CoA (HMG-CoA) reductasa. La HMG-CoA reductasa es la enzima que limita la velocidad de la biosíntesis del colesterol. Las estatinas disminuyen las concentraciones de LDL en suero mediante la sobre-regulación de la actividad de los receptores del LDL y son responsables del aclaramiento del LDL de la sangre. Algunos ejemplos representativos de los compuestos de estatina incluyen rosuvastatina, pravastatina y su sal de sodio, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, pitavastatina, "superestatina" de BMS y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa conocidos en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ACE). Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina pertenecen a la clase de los fármacos que diminuyen parcialmente los niveles de glucosa en sangre, así como que disminuyen la presión de la sangre mediante la inhibición de las enzimas conversoras de la angiotensina. Los inhibidores de las enzimas conversoras de la angiotensina incluyen captopril, enalapril, alacepril, delapril, ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril, trandolapril y los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina conocidos en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen los antagonistas del receptor de la angiotensina II. Los antagonistas del receptor de la angiotensina II se dirigen al subtipo 1 del receptor de la angiotensina II (es decir, AT1) y demuestran un efecto beneficioso en la hipertensión. Los ejemplos de los antagonistas del receptor de la angiotensina II incluyen losartan (y la forma de sal de potasio) y los antagonistas del receptor de la angiotensina II conocidos en la técnica.
Otros tratamientos de una o más de las enfermedades citadas en la presente memoria incluyen el uso de uno o más agentes farmacéuticos conocidos en la técnica que pertenecen, pero no se limitan, a las clases de fármacos referentes a las siguientes: agonistas de la amilina (por ejemplo, pramlintida), secretagogues de la insulina (por ejemplo, agonistas de la GLP-1; exendina-4; insulinotropina (NN2211); inhibidores de la dipeptil peptidasa (por ejemplo, NVP-DPP-728), inhibidores de la acil-CoA, colesterol acetiltransferasa (por ejemplo, Ezetimibe, eflucimibe y compuestos similares), inhibidores de la absorción del colesterol (por ejemplo, ezetimibe, pamaquesida y compuestos similares), inhibidores de la proteína de transferencia del ésteres de colesterol (por ejemplo, CP-529414, JTT-705, CETi-1 y compuestos similares), inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (por ejemplo, implitapida y compuestos similares), moduladores del colesterol (por ejemplo, NO-1886 y compuestos similares), moduladores de ácidos biliares (por ejemplo, GT103-279 y compuestos similares) e inhibidores de la síntesis del escualeno. Los inhibidores de la síntesis del escualeno pertenecen a una clase de fármacos que bajan los niveles de colesterol en sangre mediante la inhibición de la síntesis del escualeno. Los ejemplos de los inhibidores de la síntesis del escualeno incluyen ácido (S)-\alpha-[Bis[2,2-dimetil-1-oxopropoxi)methoxi]fosfinil]-3-fenoxibencenobutanosulfónico, sal de mono-potasio (BMS-188494) y los inhibidores de la síntesis del escualeno conocidos en la técnica.
Según la presente invención, la combinación de un compuesto de la presente invención con un agente farmacéutico se puede preparar mezclando los respectivos componentes activos bien todos juntos entre sí o independientemente con un vehículo, excipiente, aglutinante, diluyente, etc farmacéuticamente aceptable según lo descrito en la presente memoria, y administrando la mezcla o las mezclas bien oralmente o no oralmente como una composición farmacéutica. Cuando se administra un compuesto o una mezcla de compuestos de fórmula (I) como una terapia de combinación con otro compuesto activo, los agentes terapéuticos pueden ser formulados como composiciones farmacéuticas separadas dadas a la vez o en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos se pueden dar como una sola composición.
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Compuestos marcados y procedimientos analíticos
Otro objeto de la presente invención se refiere a compuestos radiomarcados de fórmula (I) que son útiles no sólo en la generación de imágenes radiológicas, sino además en los análisis, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar RUP25 en muestras de tejido, incluyendo muestras humanas, y para identificar los ligandos de RUP25 mediante la inhibición de la unión de un compuesto radiomarcado. Otro objeto más de esta invención consiste en incluir nuevos análisis de RUP25 que comprenden tales compuestos radiomarcados.
La presente invención engloba compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) y cualquier subgénero de la presente memoria, tal como, pero sin limitarse a, las fórmulas (Ia) a (Ik). Los compuestos "marcados isotópicamente" o "radiomarcados" son aquéllos que son idénticos a los compuestos revelados en la presente memoria, pero por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados o sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o del número de masa que se encuentra comúnmente en la naturaleza (es decir, natural). Los radionúclidos adecuados que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ^{2}H (también escrito como D de deuterio), ^{3}H (también escrito como T de tritio), ^{11}C, ^{13}C, ^{14}C, ^{13}N, ^{15}N, ^{15}O, ^{17}O, ^{18}O, ^{18}F, ^{35}S, ^{36}Cl, ^{82}Br, ^{75}Br, ^{76}Br, ^{77}Br, ^{123}I, ^{124}I, ^{125}I y ^{131}I. El radionúclido que está incorporado en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica del compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para el marcaje de RUP25 in vitro y los ensayos de competición, los más útiles serán generalmente los compuestos que incorporan ^{3}H, ^{14}C, ^{82}Br, ^{125}I, ^{131}I, ^{35}S. Para las aplicaciones de generación de imágenes radiológicas, los más útiles serán generalmente ^{11}C, ^{18}F, ^{125}I, ^{123}I, ^{124}I, ^{131}I, ^{75}Br, ^{76}Br o ^{77}Br.
Se entiende que un compuesto "radiomarcado" o "marcado" es un compuesto de fórmula (I) que tiene incorporado al menos un radionúclido; en algunas realizaciones, el radionúclido se selecciona del grupo constituido por ^{3}H, ^{14}C, ^{125}I, ^{35}S y ^{82}Br.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención son útiles en los análisis de distribución de compuestos y/o tejidos sustrato. En algunas realizaciones, el radionúclido ^{3}H y/o los isótopos ^{14}C son útiles en estos estudios. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio (es decir, ^{2}H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica (p. ej., una mayor vida media in vivo o la necesidad de menores dosis) y, por consiguiente, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención se pueden preparar generalmente mediante los siguientes procedimientos análogos a aquéllos revelados en los esquemas supra y en los ejemplos infra, mediante la sustitución de un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente. Más adelante se describen otros procedimientos sintéticos que son útiles. Además, debería entenderse que todos los átomos representados en los compuestos de la invención pueden ser bien el isótopo más común de tales átomos o el radioisótopo o isótopo no radiactivo más
escaso.
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Los procedimientos sintéticos para incorporar radioisótopos en los compuestos orgánicos son aplicables a los compuestos de la invención y son conocidos en la técnica. Estos procedimientos sintéticos incorporan, por ejemplo, niveles de actividad del tritio en moléculas diana y son como se explica a continuación:
A. Reducción catalítica con gas de tritio. Este procedimiento genera normalmente productos de una actividad muy específica y requiere precursores halogenados o insaturados.
B. Marcaje de exposición al gas de tritio. Este procedimiento implica exponer precursores que contienen protones intercambiables a gas de tritio en presencia de un catalizador adecuado.
C. N-metilación usando yoduro de metilo [^{3}H]. Este procedimiento se emplea habitualmente para preparar productos (^{3}H) de O-metilo o N-metilo mediante el tratamiento de precursores apropiados con yoduro de metilo (^{3}H) de una actividad específica. Este procedimiento permite en general una actividad más específica, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 70-90 Ci/mmol.
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Los procedimientos sintéticos para incorporar niveles de actividad de ^{125}I en moléculas diana incluyen:
A. Reacción de Sandmeyer y reacciones similares. Este procedimiento transforma una aril- o heteroaril-amina en una sal de diazonio, tal como una sal de tetrafluoroborato, y posteriormente, en un compuesto marcado con ^{125}I usando Na^{125}I. Zhu, D. G. y colaboradores publicaron un procedimiento representativo en J. Org. Chem. 2002, 67, 943-948.
B. yodación^{125} en orto de fenoles. Este procedimiento permite la incorporación de ^{125}I en la posición orto de un fenol según lo publicado por Collier, T. L. y colaboradores en J. Labeled Compd Radiopharm. 1999, 42, S264-S266.
C. Intercambio de bromuro de arilo y de heteroarilo con ^{125}I. Este procedimiento es generalmente un procedimiento de dos etapas. La primera etapa es la conversión del bromuro de arilo o de heteroarilo en el correspondiente compuesto intermedio de trialquitina usando, por ejemplo, una reacción catalizada por Pd [es decir, Pd(Ph_{3}P)_{4}] o a través de un aril- o heteroaril-litio, en presencia de un haluro de trialquitina o hexaalquilditina [p. ej., (CH_{3})_{3}SnSn(CH_{3})_{3}]. Bas, M. D. y colaboradores publicó un procedimiento representativo en J. Labeled Compd Radiopharm. 2001, 44, S280-S282.
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Se puede usar un compuesto de RUP25 radiomarcado de fórmula (I) en un análisis de rastreo para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, es posible evaluar un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) en cuanto a su capacidad para reducir la unión del "compuesto radiomarcado de fórmula (I)" con el receptor RUP25. Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el "compuesto radiomarcado de fórmula (I)" en cuanto a la unión con el receptor RUP25 está directamente correlacionada con su afinidad de unión.
Los compuestos marcados de la presente invención se unen con el receptor RUP25. En una realización, el compuesto marcado tiene una CE_{50} menor de aproximadamente 500 \muM; en otra realización, el compuesto marcado tiene una CE_{50} menor de aproximadamente 100 \muM; en otra realización más, el compuesto marcado tiene una CE_{50} menor de aproximadamente 10 \muM; en otra realización, el compuesto marcado tiene una CE_{50} menor de aproximadamente 1 \muM; y en otra realización más, el inhibidor marcado tiene una CE_{50} menor de aproximadamente 0,1 \muM. Hay otros usos de los receptores y los procedimientos revelados que se harán evidentes para los expertos en la técnica en base, entre otras cosas, al estudio de esta revelación.
Cabe admitir que no es necesario que las etapas de los procedimientos de la presente invención sean realizadas ningún número concreto de veces o en ninguna secuencia en particular. Hay más objetos, ventajas y nuevas características de esta invención que serán evidentes para los expertos en la técnica tras el examen de los siguientes ejemplos sobre los mismos, que pretenden ser ilustrativos y no restrictivos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen con el objeto de ilustrar y no de limitar. Cualquier experto habitual en la técnica sería capaz de diseñar análisis y procedimientos equivalentes basados en la revelación de la presente memoria, formando todos ellos parte de la presente invención.
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Ejemplo 1 Modelos de diabetes en roedores
Se han desarrollado modelos de la diabetes de tipo 2 en roedores asociada con la obesidad y la resistencia a la insulina. Se han desarrollado modelos genéticos, tales como db/db y ob/ob [véase "Diabetes" (1982) 31:1-6] en ratones y fa/fa en ratas zucker para entender la patofisiología de la enfermedad y para analizar los compuestos terapéuticos candidatos ["Diabetes" (1983) 32:830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994) 46:1-57]. Los animales homocigóticos, ratones BL/KsJ-db/db C57 desarrollados por el laboratorio Jackson Laboratory son obesos, hiperglicémicos, hiperinsulinémicos y resistentes a la insulina, [J. Clin. Invest. (1990) 85:962-967], mientras que los heterocigotos son delgados y normoglicémicos. En el modelo db/db, los ratones van desarrollando progresivamente insulinopenia con la edad, una característica comúnmente observada en los estadios tardíos de la diabetes de tipo 2 humana cuando los niveles de azúcar no están controlados suficientemente. Como este modelo se asemeja al de la diabetes de tipo 2 humana, los compuestos de la presente invención son analizados en cuanto a actividades que incluyen, pero no se limitan a, la disminución de la glucosa y los triglicéridos en plasma. Las ratas zucker (fa/fa) están muy obesas, son hiperinsulinémicas y resistentes a la insulina {Coleman, "Diabetes" (1982) 31:1; E. Shafrir en "Diabetes Mellitus", H. Rifkin y D. Porte, Jr, Eds [Elsevier Science Publishing Co, Nueva York, ed. 4, (1990), pp. 299-340]} y la mutación fa/fa puede ser el equivalente en ratas de la mutación db murina [Friedman et al, Cell (1992) 69:217-220; Truett et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. (1991) 88:7806]. Los ratones Tubby (tub/tub) se caracterizan por la obesidad, la resistencia a la insulina moderada y la hiperinsulinemia sin una hiperglicemia significativa [Coleman et al., "Heredity" (1990) 81:424].
La presente invención engloba el uso de compuestos de la invención para reducir la resistencia a la insulina y la hiperglicemia en cualquiera o todos los modelos de diabetes en roedores anteriores, en seres humanos con diabetes de tipo 2 u otros trastornos relacionados con el metabolismo preferidos o trastornos del metabolismo de lípidos descritos anteriormente o en modelos basados en otros mamíferos. Se analizarán los niveles de glucosa e insulina en plasma, así como otros factores que incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos y triglicéridos libres en plasma.
Análisis in vivo para la actividad anti-hiperglicémica de los compuestos de la invención
Se encierran ratones diabéticos obesos modificados genéticamente (db/db) (machos, 7-9 semanas de edad) (7-9 ratones/jaula) en condiciones estándar de laboratorio a 22ºC y una humedad relativa del 50%, y se mantienen con una dieta de comida para roedores de Purina y agua a voluntad. Antes del tratamiento, se extrae sangre de la vena de la cola de cada animal y se determinan las concentraciones de glucosa en sangre usando un sistema de control de la glucosa One Touch® Basic® (Lifescan). Se usan los ratones que tienen niveles de glucosa en plasma de entre 250 a 500 mg/dl. Cada grupo de tratamiento consta de siete ratones que están distribuidos tal que los niveles de glucosa medios son equivalentes en todos los grupos al inicio del estudio, los ratones db/db reciben la dosis con bombas micro-osmóticas insertadas usando anestesia con isoflurano para proporcionar compuestos de la invención, solución salina o un compuesto irrelevante para los ratones subcutáneamente (s.c.). Después se toman muestras de sangre de la vena de la cola a intervalos y se analizan en cuanto a las concentraciones de glucosa en sangre. Las diferencias significativas entre los grupos (comparación de los compuestos de la invención con los tratados con solución salina) son evaluadas usando un test de t de Student.
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Ejemplo 2 Modelo de aterosclerosis en ratones
Los ratones deficientes en adiponectina generados mediante el noqueado del gen de adiponectina han demostrado estar predispuestos a padecer aterosclerosis y a ser resistentes a la insulina. Los ratones también son un modelo adecuado para la enfermedad cardiaca isquémica [Matsuda, M. et al. J Biol Chem (2002) julio, y las referencias citadas en el mismo].
Se encierran ratones con el gen de adiponectina noqueado (7-9 ratones/jaula) en condiciones estándar de laboratorio a 22ºC y una humedad relativa del 50%. Los ratones reciben la dosis con bombas micro-osmóticas insertadas usando anestesia con isoflurano para proporcionar compuestos de la invención, solución salina o un compuesto irrelevante para los ratones subcutáneamente (s.c.). Se determinan el engrosamiento neointimal y la enfermedad cardiaca isquémica para diferentes grupos de ratones sacrificados a diferentes intervalos de tiempo. Las diferencias significativas entre los grupos (comparación entre los compuestos de la invención y los tratados con solución salina) se evalúan usando un test de t de Student.
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Ejemplo 3 Actividad biológica in vitro
Se utilizó un equipo de adenilil ciclasa Flash Plate® modificado (New England Nuclear, n.º de cat. SMP004A) para la identificación directa de los compuestos candidatos como agonistas de hRUP25 (SEC ID N.º 1 y 2) según el siguiente protocolo:
Se recogieron de los matraces mediante procedimientos no enzimáticos células CHO transfectadas establemente con un vector de expresión codificante de hRUP25 y cultivadas en condiciones permisivas para la expresión en la superficie celular del receptor hRUP25 codificado. Se lavaron las células en PBS y se volvieron a suspender en el tampón de análisis del fabricante. Se contaron las células vivas usando un hemacitómetro y la exclusión con azul de tripano, y se ajustó la concentración de células hasta 2 x 10^{6} células/ml. Se prepararon patrones de AMPc y tampón de detección (que comprendía 2 \muCi de trazador [^{125}I]-AMPc (100 \mul) para 11 ml de tampón de detección) y se mantuvieron según las instrucciones del fabricante. Se añadieron compuestos candidatos identificados según lo anterior (en caso de estar congelados, se descongelaron a temperatura ambiente) a sus respectivos pocillos (preferiblemente, pocillos de una placa de 96 pocillos) a concentraciones crecientes (3 \mul/pocillo; concentración analítica final de 12 \muM). Se añadieron a estos pocillos 100.000 células en 50 \mul de tampón de análisis y luego se incubó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente con una agitación suave. Tras la incubación, se añadieron 100 \mul de tampón de detección a cada pocillo, seguidos por la incubación durante 2-24 horas. Se hizo el recuento de las placas en un lector de placas MicroBeta^{TM} de Wallac usando "Prot. n.º31" (según las instrucciones del fabricante).
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Ejemplo 4 Actividad biológica representativa
La actividad biológica in vitro fue determinada usando el procedimiento de células enteras de AMPc. Ciertos compuestos de la invención tienen una CE_{50} en el intervalo de aproximadamente 30 nM a aproximadamente 20 \muM.
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Ejemplo 5 Modelo en animales in vivo
Una utilidad del compuesto de la presente invención como agente médico en la profilaxis y en el tratamiento de una proporción elevada del colesterol total/colesterol HDL, y las afecciones relacionadas con la misma se demuestra mediante la actividad del compuesto en la disminución de la proporción del colesterol total con respecto al colesterol HDL, en la elevación del colesterol HDL o en la protección de la aterosclerosis en un modelo porcino in vivo. Se usan cerdos como modelo animal porque reflejan la fisiología humana, especialmente, el metabolismo de lípidos mejor que la mayoría del resto de modelos animales. En la presente memoria, se presenta un modelo porcino in vivo ilustrativo que no pretende ser restrictivo.
Se alimentan cerdos albinos Yorkshire (peso corporal 25,5 \pm 4 kg) con una dieta rica en ácidos grasos saturados y colesterol (SFA-CHO) durante 50 días (1 kg de comida/35 kg de peso del cerdo) compuesta por comida estándar complementada con colesterol al 2% y sebo de bovino al 20% [Royo T et al., European Journal of Clinical Investigation (2000) 30:843-52]. Se modifica la proporción de ácidos grasos saturados con respecto a la de insaturados desde 0,6 de una comida normal para cerdos a 1,12 de la dieta de SFA-CHO. Se dividen los animales en dos grupos, un grupo (n = 8) alimentado con la dieta de SFA-CHO y tratado con placebo y un grupo (n = 8) alimentado con la dieta de SFA-CHO y tratado con el compuesto (3,0 mg/kg). Los animales control son alimentados con comida estándar durante un período de 50 días. Se extraen muestras de sangre al inicio (2 días después de la recepción de los animales) y a los 50 días del inicio de la dieta. Se analizan los lípidos en sangre. Se sacrifican los animales y se les realiza una necropsia.
Alternativamente, el análisis anterior comprende una pluralidad de grupos cada uno tratado con una dosis diferente del compuesto. Las dosis preferidas se seleccionan del grupo constituido por: 0,1 mg/kg; 0,3 mg/kg; 1,0 mg/kg; 3,0 mg/kg; 10 mg/kg; 30 mg/kg y 100 mg/kg. Alternativamente, el análisis anterior se lleva a cabo a una pluralidad de puntos temporales. Los puntos temporales preferidos son seleccionados del grupo constituido por 10 semanas, 20 semanas, 30 semanas, 40 semanas y 50 semanas.
Colesterol HDL
Se extrae sangre en citrato de trisodio (3,8%; 1:10). Se obtiene plasma tras la centrifugación (1.200 g/15 min) y se procesa inmediatamente. Se miden el colesterol total, el colesterol HDL y el colesterol LDL usando un sistema analizador automático Kodak Ektachem DT (Eastman Kodak Company, Rochester, NY, EE.UU.). Se diluyen muestras con los parámetros de los valores por encima del intervalo con la solución suministrada por el fabricante y luego se vuelven a analizar. Se determina la proporción del colesterol total con respecto al colesterol HDL. Se hace la comparación del nivel de colesterol HDL entre los grupos. Se hace la comparación entre la proporción del colesterol total con respecto al colesterol HDL entre los grupos.
La elevación del colesterol HDL o la reducción de la proporción del colesterol total con respecto al colesterol HDL al administrar el compuesto se toma como señal de que el compuesto tiene la utilidad anteriormente mencionada.
Aterosclerosis
Se extirpan intactas la aorta torácica y la aorta abdominal, se abren en sentido longitudinal a la superficie ventral y se fijan en formalina con tampón neutro tras la escisión de las muestras de los sitios estándar de la aorta torácica y abdominal para el examen histológico, y los estudios de la composición y la síntesis de lípidos. Tras la fijación, se tiñen las aortas enteras con Sudan IV y se sujetan estiradas para obtener imágenes digitales con una cámara de TV conectada a un sistema de análisis de imágenes informatizado (Image Pro Plus; Media Cybernetics, Silver Spring, MD) con el fin de determinar el porcentaje de superficie aórtica implicada en las lesiones ateroscleróticas [Gerrity R.G. et al., "Diabetes" (2001) 50:1654-65; Cornhill J.F. et al, "Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology" (1985) 5:415-26]. Se hace la comparación entre los grupos del porcentaje de superficie aórtica implicada en la lesiones ateroscleróticas.
La reducción del porcentaje de superficie aórtica implicada en las lesiones ateroscleróticas al administrar el compuesto se toma como señal de que el compuesto tiene la utilidad anteriormente mencionada.
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Ejemplo 6 Ensayo de unión al receptor
Además de los procedimientos descritos en la presente memoria, otro procedimiento para evaluar un compuesto de prueba consiste en determinar las afinidades de unión con el receptor RUP25. Este tipo de análisis generalmente requiere un ligando radiomarcado para el receptor RUP25. Ausente el uso de ligandos conocidos para el receptor RUP25 y radiomarcadores de los mismos, es posible marcar los compuestos de fórmula (I) con un radiosótopo y usarlos en un análisis para la evaluación de la afinidad de un compuesto de prueba por el receptor RUP25.
Se puede usar un compuesto de RUP25 radiomarcado de fórmula (I) en un análisis de rastreo para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, es posible evaluar un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) en cuanto a su capacidad para reducir la unión del "compuesto radiomarcado de fórmula (I)" con el receptor RUP25. Por consiguiente, la capacidad para competir con el "compuesto radiomarcado de fórmula (I)" o el ligando de RUP25 radiomarcado en cuanto a la unión con el receptor RUP25 está directamente correlacionada con la afinidad de unión del compuesto de prueba con el receptor RUP25.
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Protocolo analítico para determinar la unión al receptor RUP25 A. Preparación del receptor RUP25
Se cultivan 293 células (riñón humano, ATCC), transfectadas transitoriamente con 10 ug de receptor RUP25 humano y 60 ul de lipofectamina (por un plato de 15 cm) en el plato durante 24 horas (confluencia del 75%) con un cambio de medio, y se retiran con 10 ml/plato de tampón de Hepes-EDTA (Hepes 20 mM + EDTA 10 mM, pH 7,4). Se centrifugan las células en un centrifugador Beckman Coulter durante 20 minutos, 17.000 rpm (rotor JA-25.50). Posteriormente, se vuelven a suspender los sedimentos en hepes 20 mM + EDTA 1 mM, pH 7,4 y se homogenizan con un homogenizador Dounce de 50 ml, para volver a centrifugar. Tras retirar el sobrenadante, se almacenan los sedimentos a -80ºC, hasta que se usan en un ensayo de unión. Cuando se usan en el ensayo, se descongelan las membranas sobre hielo durante 20 minutos y luego se añaden 10 ml de tampón de incubación (Hepes 20 mM; MgCl_{2} 1 mM; NaCl 100 mM; pH 7,4). Se someten las membranas a movimientos vorticiales para volver a suspender los sedimentos de membranas crudas y homogenizar con un homogenizador Polytron PT-3100 de Brinkmann durante 15 segundos en la posición 6. Se determina la concentración de la proteína de membrana usando un análisis de proteínas de Bradford BRL.
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B. Ensayo de unión
Para una unión total, se añade un volumen total de 50 ul de las membranas apropiadamente diluidas (diluidas en un tampón de análisis que contiene Tris-HCl 50 mM (pH 7,4); MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM; 5-50 ug de proteína) a placas de microvaloración de polipropileno de 96 pocillos seguido por la adición de 100 ul de tampón de análisis y 50 ul de ligando RUP25 radiomarcado. Para la unión inespecífica, se añadieron 50 ul de tampón de análisis en lugar de los 100 ul, y se añadieron 50 ul más de RUP25 10 uM frío antes de añadir los 50 ul de ligando RUP25 radiomarcado. Entonces se incuban las placas a temperatura ambiente durante 60-120 minutos. Se termina la reacción de unión mediante la filtración de las placas de análisis a través de una placa de filtración Unifilter GF/C de Microplate Devices con un cosechador de placas de 96 pocillos de Brandell, tras lo que se lava con Tris-HCl 50 mM frío, pH 7,4, que contenía NaCl al 0,9%. Entonces se cierra herméticamente el fondo de la placa de filtración, se añaden 50 ul de Optiphase Supermix a cada pocillo, se cierra herméticamente la parte superior de las placas y se hace un recuento de las placas en un contador de centelleo MicroBeta Trilux. Para los estudios de competición de los compuestos, en lugar de añadir 100 ul de tampón de análisis, se añadieron 100 ul de compuesto de prueba diluido apropiadamente a los pocillos apropiados, tras lo que se añadieron 50 ul de ligando de RUP25 radiomarcado.
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C. Cálculos
Los compuestos de prueba son analizados inicialmente a 1 y 0,1 \muM y luego a un intervalo de concentraciones seleccionado tal que la dosis media cause una inhibición del aproximadamente 50% de la unión del ligando de RUP25 radiomarcado (es decir, CI_{50}). La unión específica en ausencia del compuesto de prueba (U_{O}) es la diferencia entre la unión total (U_{T}) y la unión inespecífica (UIS) y, similarmente, la unión específica (en presencia del compuesto de prueba) (U) es la diferencia entre la unión de desplazamiento (U_{D}) y la unión inespecífica (UIS). La CI_{50} se determina a partir de una curva de respuesta a la inhibición, gráfica logit-log del % de U/U_{O} frente a la concentración del compuesto de prueba.
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La K_{i} se calcula mediante la transformación de Cheng y Prustoff:
K_{i} = CI_{50}/(1 + [L]/K_{D})
en la que [L] es la concentración del ligando de RUP25 radiomarcado usado en el análisis y K_{D} es la constante de disociación de un ligando de RUP25 radiomarcado determinada independientemente en las mismas condiciones de unión.
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Ejemplo 7 Enrojecimiento mediante láser Doppler
Procedimiento: se anestesian ratones C57B16 macho (\sim25 g) usando \sim10 mg/ml/kg de Nembutal sódico. Cuando se van a administrar antagonistas, éstos son coinyectados con la anestesia con Nembutal. Tras diez minutos, se coloca el animal bajo el láser y se dobla hacia atrás la oreja para exponer el lado ventral. Se coloca el láser en el centro de la oreja y se enfoca a una intensidad de 8,4-9,0 V (que, generalmente, está a \sim4,5 cm por encima de la oreja). Se inicia la adquisición de datos con un formato de imagen de 15 x 15, auto intervalo, 60 imágenes y tiempo de retardo de 20 s con una resolución media. Se administran los compuestos de prueba tras la décima imagen mediante una inyección en el espacio peritoneal. Las imágenes 1-10 son consideradas las imágenes de referencia del animal y los datos son normalizados con respecto a una media de las intensidades medias de referencia.
Materiales y procedimientos: Láser Doppler Pirimed PimII; Niacin (Sigma); Nembutal (Abbott labs).
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Ejemplo 8 Inhibición de la producción de ácidos grasos libres, in vivo, en ratas Sprague-Daly macho cateterizadas
Se realizaron análisis de ácidos grasos libres no esterificados (NEFA) en suero obtenido de ratas vivas que se movían libremente. Se implantaron quirúrgicamente catéteres en la vena yugular, y se permitió la recuperación de los animales durante al menos las 48 h posteriores a la operación. Se retiró la comida de los animales aproximadamente 16 horas antes del análisis. Se realizó una extracción de \sim200 \mul de sangre del catéter representante de la muestra de suero de NEFA de referencia. Se administró fármaco intra-peritonealmente (IP) a diversas concentraciones a ratas individuales y luego se realizaron extracciones de \sim200 \mul de sangre del catéter en los puntos temporales indicados para posteriores análisis de NEFA. Los análisis de NEFA se realizaron según las especificaciones del fabricante (Wako Chemicals, EE.UU.; NEFA C) y se determinaron las concentraciones de ácidos grasos libres mediante un análisis de regresión de una curva estándar conocida (intervalo de ácidos grasos libres conocidos). Los datos fueron analizados usando Excel y PrismGraph.
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Ejemplo 9 Compuestos de la invención y otros compuestos de referencia: Síntesis
Ejemplo de referencia 9.1
Ácido 5-ciclohex-1-enil-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (compuesto 1)-Síntesis general 
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A una solución de metiléster de ácido 5-ciclohex-1-enil-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (47 mg; 0,2 mmoles) en THF/MeOH (1/1,2 ml) se añadió LiOH-H_{2}O (8,4 mg; 0,2 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas. Tras la concentración, se disolvió el residuo en H_{2}O (4 ml), se lavó con etiléter (2 x 5 ml). Se acidificó la capa acuosa separada hasta un pH 2. Se extrajo esta solución acidificada con etiléter (3 x 5 ml). Se secaron los extractos (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto crudo con una columna de gel de sílice usando EtOAc/AcOH (20/1) proporcionando 35 mg (79%) de ácido 5-ciclohex-1-enil-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico racémico: CL-EM m/z 221 (M-1); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,30 (s, 1H), 5,90 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 3H), 1,79-1,70 (m, 1H), 1,67-1,51 (m, 4H), 1,58 (s, 3H).
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Se preparó un metiléster de ácido 5-ciclohex-1-enil-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico de la siguiente manera:
A. 1-Ciclohex-1-enil-1-(2-metil-[1,3]ditian-2-il)-etanol 
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Se añadió 2-metil-[1,3]ditiano (4,31 ml; 36,0 mmoles) y THF (150 ml) a un matraz de fondo redondo secado al horno con varilla de agitación. Se purgó el matraz con argón, se enfrió hasta -78ºC y se añadió n-butil litio (22,5 ml de solución 1,6M en hexanos; 36,0 mmoles) durante 10 min con una jeringa. Se calentó el matraz hasta -10ºC, se agitó durante 2 h, se enfrió hasta -78ºC y se añadió 1-ciclohex-t-enil-etanona (3,73 g; 30,0 mmoles) en gotas. Tras agitar durante una noche, se detuvo la reacción con NH_{4}Cl (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto crudo con una columna de gel de sílice 60+M de Biotage usando una mezcla isocrática de Hexanos/EtOAc (9:1), lo que proporcionó 5,17 g (67%) de 1-ciclohex-1-enil-1-(2-metil-[1,3]ditian-2-il)-etanol: ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (m, 1H), 2,97-2,80 (m, 4H), 2,70 (s.a., 1OH), 2,32-2,18 (m, 2H), 2,17-2,09 (m, 2H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,62-1,51 (m,4H), 1,56 (s,3H).
B. 3-Ciclohex-1-enil-3-hidroxi-butan-2-ona 
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Se añadió Hg(ClO_{4})_{2} (16,0 g; 40,0 mmoles) a una solución de 1-ciclohex-1-enil-1-(2-metil-[1,3]ditian-2-il)-etanol (5,17 g; 20,0 mmoles) en MeOH (100 ml). Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtró la suspensión a través de Celite y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo resultante en H_{2}O (150 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H_{2}O (70 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto crudo sobre una columna de SiO_{2} usando un gradiente del 2% al 41% de EtOAc en hexanos que proporcionó 2,3 g (68%) de 3-ciclohex-1-enil-3-hidroxi-butan-2-ona: ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (m, 1H), 4,07 (s, 1OH), 2,14 (s, 3H), 2,14-2,09 (m, 2H), 1,68-1,48 (m, 6H), 1,46 (s, 3H).
C. Metiléster de ácido 5-ciclohex-1-enil-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico
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Se añadió 3-ciclohex-1-enil-3-hidroxi-butan-2-ona (0,80 g; 4,80 mmoles), THF (4 ml) y metiléster de ácido trimetoxi-acético (0,94 g; 5,76 mmoles) a un vial de 10 ml secado al horno. Se tapó el vial con un septo y se purgó con Ar. Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,57 g; 14,4 mmoles) y THF (20 ml) a un matraz de fondo redondo secado al horno con varilla de agitación. Se tapó el vial con un septo y se purgó con Ar. Se añadió el contenido del vial en gotas con una jeringa al matraz de fondo redondo. Se dotó el matraz de fondo redondo de un condensador y un septo, y se calentó hasta 65ºC bajo Ar durante 12 h. Se detuvo la reacción con NH_{4}Cl saturado (20 ml) y se separaron las capas. Se concentró el extracto orgánico y se disolvió en 1,4-dioxano (4 ml). Se mezcló la solución con HCl conc. (0,5 ml) y se agitó durante una noche a T.A. Se añadió solución de NaHCO_{3} saturada (20 ml) y se extrajo la reacción con EtOAc (3 x 50 ml). Se secaron los extractos (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto crudo con una columna de gel de sílice 25+M de Biotage usando un gradiente de 0-10% de EtOAc en hexanos, lo que proporcionó 0,37 g (32%) de metiléster de ácido 5-ciclohex-1-enil-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico racémico: CL-EM m/z 235 (M-1); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,20 (s, 1H), 5,90-5,88 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,14-2,04 (m, 3H), 1,87-1,78 (m, 1H), 1,63-1,52 (m, 4H), 1,54 (s, 3H).
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Ejemplo 9.2
Metiléster de ácido 5-metil-4-oxo-5-tiofen-3-il-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (compuesto 2)
El metiléster de ácido 5-metil-4-oxo-5-tiofen-3-il-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. CL-EM m/z 239 (M+1); ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,64-7,61 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 4,9; 1,5 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,76 (s, 3H).
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Ejemplo 9.3
Metiléster de ácido 5-metil-4-oxo-5-tiofen-2-il-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (compuesto 3)
El metiléster de ácido 5-metil-4-oxo-5-tiofen-2-il-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. CL-EM m/z 239 (M+1); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (dd, J = 5,1; 1,2 Hz, 1H), 7,10 (J = 13,6; 1,1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 5,0; 3,6 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,86 (s, 3H).
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Ejemplo 9.4
Metiléster de ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 4)
El metiléster de ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. CL-EM m/z 315 (M-1); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,20 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 1,82 (s, 3H).
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Ejemplo 9.5
Ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 5)
El ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. CL-EM m/z 301 (M-1); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 1,85 (s, 3H).
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Ejemplo 9.6
Metiléster de ácido 5-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 6)
El metiléster de ácido 5-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico se preparó de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. CL-EM m/z 251 (M-1); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,87 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,62 (dt, J = 3,5; 1,0 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,82 (s, 3H).
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Ejemplo 9.7
Ácido 5-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 7)
El ácido 5-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. CL-EM m/z 237 (M-1); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,82 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,58 (s.a., 1H), 6,26 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,80 (s, 3H).
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Ejemplo 9.8
Metiléster de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 8)
El metiléster de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. CL-EM m/z 271 (M-1); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,88 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,81 (s, 3H).
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Ejemplo de referencia 9.9
Ácido 5-ciclopent-1-enil-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 9)
El ácido 5-ciclopent-1-enil-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. CL-EM m/z 207 (M-1); ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,19 (s, 1H), 5,79 (m, 1H), 2,35-2,26 (m, 3H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,49 (s, 3H).
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Ejemplo de referencia 9.10
Metiléster de ácido 5-bifenil-3-il-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 10)
El metiléster de ácido 5-bifenil-3-il-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,59-7,34 (m, 8H), 6,26 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 1,86 (s, 3H).
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Ejemplo de referencia 9.11
Metiléster de ácido 5-metil-4-oxo-5-(3-tiofen-2-il-fenil)-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 11)
El metiléster de ácido 5-metil-4-oxo-5-(3-tiofen-2-il-fenil)-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,74 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,7 Hz, 1 1H), 7,33 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 1,84 (s, 3H).
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Ejemplo de referencia 9.12
Metiléster de ácido 5-(3-bromo-fenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 12)
El metiléster de ácido 5-(3-bromo-fenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 624 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,78 (s, 3H).
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Ejemplo de referencia 9.13
Ácido 5-(3-bromo-fenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 13)
El ácido 5-(3-bromo-fenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. CL-EM m/z 295 (M-1); ^{1}HNMR-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 1,81 (s, 3H).
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Ejemplo de referencia 9.14
Ácido 5-(3-yodo-fenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 14)
El ácido 5-(3-yodo-fenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. CL-EM m/z 343 (M-1); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = 7,9; 1,6; 1,0 Hz, 1H), 7,51 (ddd, J = 7,9; 1,7; 1,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 1,80 (s, 3H).
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Ejemplo de referencia 9.15
Ácido 5-(3-cloro-fenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 15)
El ácido 5-(3-cloro-fenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. CL-EM m/z 251 (M-1); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (s.a., 1H), 7,33 (s.a., 1H), 7,25 (s.a., 2H), 6,20 (s, 1H), 1,73 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo de referencia 9.16
Ácido 5-(3-fluoro-fenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 16)
El ácido 5-(3-fluoro-fenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. ^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,41 (td, J = 8,0; 6,0 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 7,9; 1,5; 1,0 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 10,3; 2,4; 1,8 Hz, 1H), 7,08 (ddd, J = 8,5; 2,5; 1,0 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 1,77 (s, 3H).
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Ejemplos de referencia 9.17
Ácido 5-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico
El ácido 5-(3,5-difluoro-fenil-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. CL-EM m/z 253 (M-1); ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,27 (tt, J = 9,3; 2,3 Hz, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 1,72 (s, 3H).
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Ejemplo de referencia 9.18
Ácido 5-metil-4-oxo-5-m-tolil-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 18)
El ácido 5-metil-4-oxo-5-m-tolil-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 730 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,26 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,3 Hz; 1H), 6,34 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,82 (s, 3H).
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Ejemplo de referencia 9.19
Ácido 5-(3-etil-fenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 19)
El ácido 5-(3-etil-fenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. CL-EM m/z 245 (M-1); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,34-7,27 (m, 3H), 7,18 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 2,66 (c, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,83 (s, 3H), 1,23 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
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Ejemplo de referencia 9.20
Ácido 5-metil-4-oxo-5-(3-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 20)
Él ácido 5-metil-4-oxo-5-(3-trifluorometil-fenil)-fenil)-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 1,83 (s, 3H).
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Ejemplo 9.21
Ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 21)
El ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. CL-EM m/z 257 (M-1); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,88 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 1,84 (s, 3 H).
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Ejemplo 9.22
Ácido 5-metil-4-oxo-5-tiofen-2-il-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 22)
El ácido 5-metil-4-oxo-5-tiofen-2-il-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. CL-EM m/z 223 (M-1); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,31 (dd, J = 5,1; 0.9 Hz, 1H), 7,11 (J = 13,6; 0,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 5,0; 3,7 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 1,89 (s, 3H).
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Ejemplo 9.23
Metiléster de ácido 5-(5-bromo-tiofen-3-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 23)
El metiléster de ácido 5-(5-bromo-tiofen-3-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1, a excepción de que el compuesto intermedio de 3-(5-bromo-tiofen-3-il)-3-hidroxi-butan-2-ona fue preparado de la manera descrita más adelante. El compuesto 23 fue caracterizado por RMN y EM; CL-EM m/z 317 (M+1); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 1,75 (s, 3H).
La 3-(5-bromo-tiofen-3-il)-3-hidroxi-butan-2-ona intermedia fue preparada usando el siguiente procedimiento.
A) 2-Bromo-4-(1-metil-propenil)-tiofeno 
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33 
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A una solución de bromuro de etil-trifanil-fosfonio (27,0 mmoles; 10,02 g) en THF anhidro (90 ml), se añadió a 0ºC una solución de KOtBu (27,0 mmoles; 27 ml; 1M en THF). Se agitó la solución durante 1 h a temperatura ambiente, se enfrió hasta -78ºC y se trató con una solución de 1-(5-bromo-tiofen-3-il)-etanona (19,1 mmoles; 3,92 g) en THF anhidro (30 ml) a la temperatura. Se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente durante una noche con agitación. Tras la dilución de la mezcla de reacción con EtOAc (200 ml), se lavó con agua (70 ml x 2) y salmuera (70 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. La cromatografía sobre SiO_{2} (hexanos/EtOAc, 20/1) proporcionó 4,15 g (100%) de 2-bromo-4-(1-metil-propenil)-tiofeno como un líquido de mezcla isomérica (isómero Z/E, 9/1). Isómero Z: ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,04 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,55 (m, 1H), 1,97 (quint, J = 1,5 Hz, 3H), 1,72 (dc, J = 7,0; 1,5 Hz, 3H). Isómero E: ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,17 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,90 (m, 1H), 1,94 (quint, J = 1,1 Hz, 3H), 1,77 (d, J = 6,9; 1,0 Hz, 3H).
B) 2-(5-Bromo-tiofen-3-il)-butano-2,3-diol
A una solución de 2-bromo-4-(1-metil-propenil)-tiofeno (19,1 mmoles; 4,15 g) en un codisolvente de acetona y agua (15 ml/30 ml), se añadió a temperatura ambiente óxido de N-metil-morfolina (NMO) (21,0 mmoles; 4,92 g; 50% en H_{2}O) y OsO_{4} (0,2 mmoles; 1,27 g; 4% en H_{2}O). Se agitó la mezcla de reacción durante 24 h a temperatura ambiente. Tras la evaporación de la acetona al vacío, se extrajo con EtOAc (70 ml x 4). Se lavó la solución combinada con salmuera (70 ml), se secó (N_{49}SO_{4}) y se concentró al vacío. La cromatografía sobre SiO_{2} (EtOAc/hexanos, 2/3) proporcionó 4,3 g (90%) de 2-(5-bromo-tiofen-3-il)-butano-2,3-diol como un aceite de mezcla isomérica (principal/menor, 8/1). Isómero principal: ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,81 (m, 1H), 2,54 (s, 1OH), 1,99 (d, J = 5,7 Hz, 1OH), 1,53 (s, 3H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Isómero menor: ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) d 7,14 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 2,58 (s, 1OH), 2,07 (d, J = 4,0 Hz, 1OH), 1,46 (s, 3H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
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C) 3-(5-Bromo-tiofen-3-il)-3-hidroxi-butan-2-ona 
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Se enfrió hasta de -50ºC a -60ºC una solución de cloruro de oxalilo (19,12 mmoles; 2,43 g) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (100 ml). Se añadió DMSO (39,83 mmoles; 2,83 ml) en gotas a una velocidad rápida con agitación. Tras 5 min, se añadió una solución de 2-(5-bromo-tiofen-3-il)-butano-2,3-diol (15,93 mmoles; 4,0 g) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (25 ml) en gotas durante 10 min, manteniendo la temperatura a de -50ºC a -60ºC. Tras agitar durante 15 min, se añadió trietilamina (80 mmoles; 11,15 ml) en gotas, manteniendo la temperatura por debajo de -50ºC. Se continuó entonces la agitación durante 5 min. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se añadió agua (100 ml). Se extrajo la capa acuosa separada con CH_{2}Cl_{2} (70 ml x 2). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. La cromatografía sobre SiO_{2} (EtOAc/hexanos, 1/2) proporcionó 3,2 g (81%) de 3-(5-bromo-tiofen-3-il)-3-hidroxi-butan-2-ona como un aceite. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,48 (s, 1OH), 2,16 (s, 3H), 1,72 (s, 3H).
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Ejemplo 9.24
Ácido 5-(5-bromo-tiofen-3-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 24)
El ácido 5-(5-bromo-tiofen-3-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. CL-EM m/z 301 (M-1); ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 1,69 (s, 3H).
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Ejemplo 9.25
Metiléster de ácido 5-(5-cloro-tiofen-3-il)-5-metil-1-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 25)
El metiléster de ácido 5-(5-cloro-tiofen-3-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. CL-EM m/z 273 (M+1); ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,70 (s, 3H).
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Ejemplo 9.26
Ácido 5-(5-cloro-tiofen-3-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 26)
El ácido 5-(5-cloro-tiofen-3-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. CL-EM m/z 259 (M+1); ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 1,68 (s, 3H).
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Ejemplo 9.27
Ácido 5-(4-bromo-5-metil-tiofen-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 27)
El ácido 5-(4-bromo-5-metil-tiofen-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. CL-EM m/z 315 (M-1); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,92 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,82 (s, 3H).
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Ejemplo 9.28
Ácido 5-metil-4-oxo-5-tiofen-3-il-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 28)
El ácido 5-metil-4-oxo-5-tiofen-3-il-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico fue preparado de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9.1. CL-EM m/z 223 (M-1); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37 (dd, J = 2,9; 1,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 5,0; 3,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 5,0; 1,3 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 1,82 (s, 3H).
\newpage
Ejemplos 9.29
Preparación de compuestos de la invención y de otros compuestos de referencia (Compuestos 29 a 57)
Los compuestos 29 a 57 de la presente invención fueron preparados de una manera similar a la descrita en la presente memoria. En la siguiente tabla, se muestran los datos de EM para cada uno de estos compuestos:
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36
37
38 
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Ejemplo 10 Resolución de los compuestos de la invención y otros compuestos de referencia
Ejemplo de referencia 10.1
Resolución de ácido 5-(3-bromo-fenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (Compuesto 13)
A una solución de ácido 5-(3-bromo-fenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico (4,12 g; 13,87 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (110 ml), se añadió trietilamina (3,11 g; 30,51 mmoles). Se enfrió la solución hasta 0ºC y se añadió cloruro de mesilo (1,75 g; 15,26 mmoles) a la temperatura. Tras agitar durante 2 h a temperatura ambiente, se volvió a enfriar la mezcla de reacción hasta 0ºC y se añadió R(+)-\alpha-metilbencilamina (1,68 g; 13,87 mmoles). Tras agitar durante 4 h a temperatura ambiente, se lavó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y salmuera (70 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. La cromatografía sobre SiO_{2} (hexanos/EtOAc, 3/1) proporcionó 1,64 g (30%) de amida diastereomérica 13A (>98 del % por ^{1}H-RMN) y 1,96 g (35%) de amida diastereomérica 13B (>98 del % por ^{1}H-RMN).
Amida diastereomérica 13A: R_{f} = 0,5 (hexanos/EtOAc, 2/1); CL-EM m/z 400 (M+1); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,53 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 8,0; 1,8; 1,0 Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 4H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,29 (quint, J = 7,1 Hz, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Amida diastereomérica 13B: R_{f} = 0,6 (hexanos/EtOAc, 2/1); CL-EM m/z 400 (M+1); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,57 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 8,0; 1,8; 1.0 Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 4H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,8 Hz, H), 6,29 (s, 1H), 5,29 (quint, J = 7,1 Hz, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ácido (-)-5-(3-bromo-fenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico [(-)-Compuesto 13]
Se calentó una solución de amida diastereomérica 13B (1,6 g; 4,0 mmoles) en dioxano (10 ml) con HCl conc. (10 ml) a 107ºC durante 29 h (o radiación de microondas a 140ºC durante 20 min). Tras enfriar la mezcla de reacción, se extrajo con éter (50 ml). Se trató la capa orgánica separada con solución de NaHCO_{3} para que desapareciera el producto ácido de la capa orgánica. Se acidificó la capa acuosa separada hasta un pH 2 y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Se lavó la capa orgánica combinada con agua (50 ml x 5) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se concentró para dar 920 mg (77%) del (-)-Compuesto 13 como un sólido:
[\alpha]_{D} -102,6º (c 1,0, MeOH); CL-EM m/z 297 (M+1); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,45 (s.a., 1H, -OH), 7,66 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 1,82 (s, 3H).
Ácido (+)-5-(3-bromo-fenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico, [(+)-Compuesto 13]
Se hidrolizó la amida diastereomérica 13A de una manera similar a la descrita anteriormente para proporcionar (+)-Compuesto 13.
[\alpha]_{D} +141,0º (c 1,0, MeOH); CL-EM m/z 297 (M+1); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,69 (s.a., 1H, -OH), 7,66 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 1,82 (s, 3H).
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Ejemplo 10.2
Se separaron los compuestos 24, 26 y 56 en sus respectivos enantiómeros (+) y (-) usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 10.1.
Aunque hay una variedad de vectores de expresión disponible para los expertos en la técnica, a efectos de su utilización para los GPCR humanos tanto endógenos como no endógenos, lo más preferible es que el vector utilizado sea pCMV. Este vector fue depositado con la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC) el 13 de octubre de 1998 (10801 University Blvd, Manassas, VA 20110-2209 EE.UU.) en virtud de las disposiciones del Tratado de Budapest sobre el Reconocimiento Internacional del Depósito de Microorganismos a los fines del Procedimiento en materia de Patentes. El ADN fue analizado por la ATCC, y se determinó su viabilidad. La ATCC ha asignado el siguiente número de depósito a pCMV: ATCC #203351.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
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\bullet US 2004142377 A [0011]
\bullet US 60524269 B [0287]
Documentos no procedentes de patentes citados en la descripción
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\global\parskip0.000000\baselineskip
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\hskip1cm Jung, Jae-Kyu
\hskip1cm Semple, Graeme
\hskip1cm Johnson, Benjamin R.
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\vskip0.400000\baselineskip
<120> DERIVADOS DE ácido 4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico Y PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RELACIONADOS CON EL METABOLISMO DE LOS MISMOS
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\vskip0.400000\baselineskip
<130> 80.WO1
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\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/524,269
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 2003-11-21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 2
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\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.2
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
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<211> 1092
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapien 
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 1
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39 
\newpage
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<210> 2
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<211> 363
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<212> PRT
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<213> Homo sapien 
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<400> 2
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40
41

Claims (32)

1. Compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula (I) y las sales, los hidratos y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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42 
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en la que:
R_{1} es: H o alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{2} es: H, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o haloalquilo(C_{1}-C_{4});
R_{3} es heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno y haloalquilo(C_{1}-C_{6}); y
R_{4} se selecciona entre: H, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) y haloalquilo(C_{1}-C_{6}), estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por aciloxilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilcarboxamida(C_{1}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquilsulfonamida(C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), alquilureilo(C_{1}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{6}), amino, carboalcoxilo(C_{1}-C_{6}), carboxamida, ciano, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), dialquilamino(C_{2}-C_{6}), dialquilcarboxamida(C_{2}-C_{6}), dialquilsulfonamida(C_{2}-C_{6}), halógeno, haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfinilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}), haloalquiltio(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, nitro y tiol.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es alquilo(C_{1}-C_{6}).
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es metilo o etilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es H.
5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{2} es H.
6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{4} es alquilo(C_{1}-C_{6}).
7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{4} es metilo.
8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{4} es etilo.
9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{4} es haloalquilo(C_{1}-C_{6}).
10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{4} es trifluorometilo.
11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R_{3} es tienilo opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno o haloalquilo(C_{1}-C_{6}).
12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R_{3} es tienilo opcionalmente sustituido con metilo, etilo, F, Cl, Br, I o trifluorometilo.
13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R_{3} se selecciona entre: tiofen-3-ilo, tiofen-2-ilo, 4-bromo-tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 5-bromo-tiofen-3-ilo, 5-cloro-tiofen-3-ilo, 4-bromo-5-metil-tiofen-2-ilo, piridin-3-ilo, furan-2-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo y 5-metil-tiofen-3-ilo.
\newpage
14. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R_{1} es H;
R_{2} es H;
R_{4} es metilo, etilo o trifluorometilo; y
R_{3} es tienilo opcionalmente sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}) o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R_{1} es H;
R_{2} es H;
R_{4} es metilo, etilo o trifluorometilo; y
R_{3} se selecciona entre: tiofen-3-ilo, tiofen-2-ilo, 4-bromo-tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 5-bromo-tiofen-3-ilo, 5-cloro-tiofen-3-ilo, 4-bromo-5-metil-tiofen-2-ilo, piridin-3-ilo, furan-2-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo y 5-metil-tiofen-3-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes compuestos, y las sales, los hidratos y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
(2) Metiléster de ácido 5-metil-4-oxo-5-tiofen-3-il-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;
(3) Metiléster de ácido 5-metil-4-oxo-5-tiofen-2-il-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;
(4) Metiléster de ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;
(5) Ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;
(6) Metiléster de ácido 5-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;
(7) Ácido 5-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;
(8) Metiléster de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;
(21) Ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico; y
(22) Ácido 5-metil-4-oxo-5-tiofen-2-il-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes compuestos, y las sales, los hidratos y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
(23) Metiléster de ácido 5-(5-bromo-tiofen-3-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;
(24) Ácido 5-(5-bromo-tiofen-3-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;
(25) Metiléster de ácido 5-(5-cloro-tiofen-3-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;
(26) Ácido 5-(5-cloro-tiofen-3-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;
(27) Ácido 5-(4-bromo-5-metil-tiofen-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;
(28) Ácido 5-metil-4-oxo-5-tiofen-3-il-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;
(30) Ácido 5-metil-4-oxo-5-piridin-3-il-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;
(33) Ácido 2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-[2,2]bifuranil-5-carboxílico;
(50) Metiléster de ácido 5-(4-bromo-5-metil-tiofen-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;
(53) Metiléster de ácido 5-metil-5-(4-metil-tiofen-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;
(55) Ácido 5-metil-5-(4-metil-tiofen-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico; y
(56) Ácido 5-metil-5-(5-metil-tiofen-3-il-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico.
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18. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que dicho compuesto es esencialmente el enantiómero R.
19. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que dicho compuesto es esencialmente el enantiómero S.
20. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
21. Composición farmacéutica según la reivindicación 20 que comprende además un agente seleccionado entre: inhibidor de la \alpha-glucosidasa, inhibidor de la aldosa-reductosa, biguanida, inhibidor de la HMG-CoA reductasa, inhibidor de la síntesis del escualeno, fibrato, potenciador del catabolismo del LDL, inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina, potenciador de la secreción de insulina y tiazolidinodiona.
22. Procedimiento para generar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
23. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
24. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo del cuerpo humano o animal mediante terapia.
25. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo del cuerpo humano o animal mediante terapia, en el que dicho trastorno relacionado con el metabolismo se selecciona entre: dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad coronaria, resistencia a la insulina, obesidad, tolerancia anormal a la glucosa, enfermedad ateromatosa, hipertensión, apoplejía, Síndrome X, cardiopatía y diabetes de tipo 2.
26. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo del cuerpo humano o animal mediante terapia, en el que dicho trastorno relacionado con el metabolismo se selecciona entre: dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad coronaria, resistencia a la insulina y diabetes de tipo 2.
27. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la aterosclerosis del cuerpo humano o animal mediante terapia.
28. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en un procedimiento para elevar el HDL del cuerpo humano o animal mediante terapia.
29. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo.
30. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo seleccionado entre: dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad coronaria, resistencia a la insulina, obesidad, tolerancia anormal a la glucosa, enfermedad ateromatosa, hipertensión, apoplejía, Síndrome X, cardiopatía y diabetes de tipo 2.
31. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la aterosclerosis.
32. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para su uso en la elevación del HDL en un individuo.
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