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ES2331177T3 - Inhibidores de adam-10 humana. - Google Patents

Inhibidores de adam-10 humana. Download PDF

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ES2331177T3
ES2331177T3 ES02784794T ES02784794T ES2331177T3 ES 2331177 T3 ES2331177 T3 ES 2331177T3 ES 02784794 T ES02784794 T ES 02784794T ES 02784794 T ES02784794 T ES 02784794T ES 2331177 T3 ES2331177 T3 ES 2331177T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
quad
alkoxy
substituted
groups
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES02784794T
Other languages
English (en)
Inventor
S. David Brown
Lynne Canne
Erick W. Co
Vasu Jammalamadaka
Richard G. Khoury
Moon Hwan Kim
Donna T. Le
Amy Lew
Morrison B. Mac
Shumeye Mamo
John M. Nuss
Michael P. Prisbylla
Wei Xu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Exelixis Inc
Original Assignee
Exelixis Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula estructural I: **(Ver fórmula)** ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alcanoílo, arilalquilo y arilalcanoílo, donde los grupos arilalquilo y arilalcanoílo están sin sustituir o sustituidos por 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R6; R6 en cada caso se selecciona independientemente entre halógeno, hidroxi, -NO2, -CO2R10, -CN, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcanoílo, arilalquilo y arilalcanoílo, donde los grupos arilalquilo y arilalcanoílo están sin sustituir ó sustituidos por 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R6; R3 es -Z-Q-J, donde Z se selecciona entre alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo y alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos que se seleccionan independientemente entre alcoxi, hidroxi y halógeno; Q se selecciona entre un enlace directo entre Z y J, C(=O)-, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, donde el grupo arilo, heteroarilo ó heterocicloalquilo está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos que se seleccionan independientemente entre alquilo, halógeno, -NR8R9 y alcoxi; J se selecciona entre -NR8R9, -NR7C(=O)NR8R9, NR7C(=O)alquilNR8R9, -NR7C(=O)OR9, -C(=NR7)NR8R9 y -NH-C(=NR7)NR8R9, donde R7 se selecciona entre H, CN, NO2, alquilo, alcanoílo, arilalcanoílo y -C(=O)NR10R11, donde R10 y R11 se seleccionan independientemente entre H, alquilo y R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R6; ó R8 y R9 y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, que está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre alquilo, alcoxi, hidroxi y halógeno; ó R7, R8 y el nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre alquilo, alcoxi, hidroxi y halógeno; y R9 se selecciona entre H, alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R6; R4 se selecciona entre H, alquilo y arilalquilo, donde el grupo arilalquilo está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R6; y R5 es -M-G-A, donde M se selecciona entre arilo y heteroarilo, donde M está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos que se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, -CN, haloalcoxi e hidroxialquilo; G se selecciona entre un enlace directo entre M y A, CH2,-alquil-O-, -O-alquil-, O, S, SO y SO2; A se selecciona entre arilo y heteroarilo, donde A está sin sustituir ó sustituido 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, ariloxi, heteroariloxi, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, haloalcoxi, -CN y NO2; con la condición de que cuando M sea fenilo, G sea un enlace directo entre M y A y A sea fenilo, entonces al menos uno de los cuatro átomos de hidrógeno restantes en el anillo fenilo de M, de M-G-A, deben sustituirse por un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, -CN, haloalcoxi e hidroxialquilo.

Description

Inhibidores de ADAM-10 humana.
Campo de la invención
La presente invención está en el campo de agentes que inhiben ADAM-10 humana (también conocida como Kuzbanian humana) y su uso en el tratamiento de cáncer, artritis y enfermedades relacionadas con angiogénesis, tales como enfermedades renales, enfermedades cardíacas tales como insuficiencia cardíaca, aterosclerosis y apoplejía, inflamación, úlcera, infertilidad, escleroderma, endometriosis, mesotelioma y diabetes.
Resumen del estado de la técnica relacionada
Las interacciones célula-célula juegan un papel importante en la regulación de decisiones de destino celular y formación de patrón durante el desarrollo de organismos multicelulares. Una de las rutas conservadas evolutivamente que juega un papel central en interacciones celulares locales está mediada por los receptores de transmembrana codificados por el gen Notch (N) de Drosophila, los genes lin-12 y glp-1 de C. elegans y sus homólogos vertebrados (revisados en Artavanis-Tsakonas, S., et al. (1995) Notch Signaling. Science 268, 225-232), denominados colectivamente en lo sucesivo en este documento receptores NOTCH. Varias líneas de evidencia sugieren que el procesamiento proteolítico de receptores NOTCH es importante para su función. Por ejemplo, además de las proteínas de longitud completa, anticuerpos frente a los dominios intracelulares de receptores NOTCH han detectado fragmentos C-terminal de 100-120 kd; véase, por ejemplo, Fehon, R. G., et al. (1990). Cell 61, 523-534; Crittenden, S. L., et al. (1994). Development 120, 2901-2911; Aster, J., et al. (1994) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 59, 125-136; Zagouras, P., et al.(1995). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92, 6414-6418 y Kopan, R., et al. (1996). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93, 1683-1688. Sin embargo, hasta ahora el mecanismo o los mecanismos de activación de NOTCH son en gran medida desconocidos.
Durante la neurogénesis, un precursor neural único se aísla a partir de un grupo de células equivalentes a través de un proceso de inhibición lateral en el que la célula precursora neural emergente evita que sus vecinas asuman el mismo destino (revisado en Simpson, P. (1990). Development 109, 509-519). Estudios genéticos en Drosophila han implicado a un grupo de "genes neurogénicos" que incluyen N en inhibición lateral. Las mutaciones de pérdida de función en cualquiera de los genes neurogénicos da como resultado hipertrofia de células neurales a expensas de epidermis (revisado en Campos-Ortega, J. A. (1993) en: The Development of Drosophila melanogaster M. Bate y A. Martinez-Arias, eds. págs. 1091-1129, Cold Spring Harbor Press.).
Rooke, J., Pan, D. J., Xu, T. y Rubin, G. M. (1996). Science 273, 1227-1231, describen una familia de genes neurogénicos, kuzbanian (kuz). Los miembros de la familia KUZ de proteínas muestran que pertenecen a la familia recientemente definida de proteínas de transmembrana ADAM, cuyos miembros contienen tanto un dominio disintegrina como uno metaloproteasa (revisado en Wolfsberg, T. G. et al., (1995). J. Cell Biol. 131, 275-278, véase también Blobel, C. P., et al. (1992). Nature 356, 248-252, 1992; Yagami-Hiromasa, T., et al. (1995). Nature 377, 652-656; Black, R. A., et al. (1997). Nature 385, 729-733, 1997 y Moss, M. L., et al. (1997). Nature 385, 733-736; véanse también los documentos U.S. 5.922.546 y U.S. 5.935.792).
Los genes de la familia ADAM codifican proteínas de transmembrana que contienen dominios tanto de disintegrina como de metaloproteasa (revisado en Black y White, 1998 Curr. Opin. Cell Biol. 10, 654-659; Wolfsberg y White, 1996 Dev. Biol. 180, 389-401) y están implicados en diversos procesos biológicos en mamíferos tales como fertilización (Cho et al., 1998 Science 281, 1857-1859), fusión de mioblastos (Yagami-Hiromasa et al., 1995 Nature 377, 652-656) y liberación de dominio extracelular (Moss et al., 1997 Nature 385, 733-736; Black et al., 1997 Nature 385, 729-733; Peschon et al., 1998 Science 282, 1281-1284). El gen kuzbanian (kuz) de Drosophila representa el primer miembro de familia ADAM identificado en invertebrados (Rooke et al., 1996 Science 273, 1227-1231). Estudios genéticos previos han mostrado que se requiere kuz para inhibición lateral y extensión axonal durante el desarrollo neural de Drosophila (Rooke et al., 1996; Fambrough et al., 1996 PNAS. EE.UU. 93, 13233-13238; Pan y Rubin, 1997 Cell 90, 271-280; Sotillos et al., 1997 Development 124, 4769-4779). Específicamente, durante el proceso de inhibición lateral, kuz actúa cadena arriba de Notch (Pan y Rubin, 1997; Sotillos et al., 1997), que codifica el receptor de transmembrana para la señal de inhibición lateral codificada por el gen Delta. Más recientemente, se ha identificado un homólogo de kuz en C. elegans (SUP-17) que modula la actividad de un homólogo de Notch de C. elegans de una manera similar (Wen et al., 1997 Development 124, 4759-4767).
Se han aislado homólogos vertebrados de kuz en Xenopus, bovinos, ratón, rata y ser humano. El homólogo bovino de KUZ (denominado también MADM o ADAM 10) se aisló inicialmente accidentalmente basándose en su actividad proteolítica in vitro sobre la proteína básica mielina, una proteína citoplasmática que es de forma poco probable el sustrato fisiológico para la proteasa KUZ de bovino (Howard et al., 1996 Biochem. J. 317, 45-50). La expresión de una forma negativa dominante del homólogo de kuz murino (mkuz) en Xenopus conduce a la generación de neuronas extra, lo que sugiere un papel conservado evolutivamente para mkuz en la regulación de señalización Notch en neurogénesis de vertebrados (Pan y Rubin, 1997). La solicitud de patente de Estados Unidos Nº 09/697.854, de Pan et al., presentada el 27 de octubre de 2000, describe que ratones mutantes de mkuz mueren alrededor del día embrionario (E) 9,5, con defectos graves en el sistema nervioso, el mesodermo paraxial y la vasculatura del saco vitelino. En el sistema nervioso, los embriones mutantes de mkuz muestran diferenciación neuronal ectópica. En el mesodermo paraxial, embriones mutantes de mkuz muestran segmentación retardada y descoordinada de los somitos. Estos fenotipos son similares a los de los ratones que carecen de Notch-1 o componentes de la ruta de Notch tales como RBP-Jk (Conlon et al, 1995, Development 121, 1533-1545; Oka et al., 1995), lo que indica un papel conservado para mkuz en la modulación de la señalización de Notch en el desarrollo del ratón. Además, no se detectó defecto visible en procesamiento de Notch en los animales knockout de kuz. Además del defecto en neurogénesis y somitogénesis, los ratones mutantes de mkuz también muestran defectos graves en la vasculatura del saco vitelino, con un plexo capilar aumentado y desordenado y la ausencia de vasos vitelinos grandes. Ya que tal fenotipo no se ha observado en ratones que carecen de Notch-1 o RBP-Jk (Swiatek et al., 1994 Genes Dev 15, 707-719; Conlon et al., 1995; Oka et al., 1995 Development 121, 3291-3301), Pan et al. determinaron que este fenotipo revela una función nueva de mkuz que es diferente de su papel en la modulación de la señalización de Notch, específicamente, que kuz juega un papel esencial para una disintegrina metaloproteasa de la familia ADAM en angiogénesis de mamíferos.
El documento WO 00/15213 describe un agente corrector o preventivo para la insuficiencia cardíaca congestiva que contiene un compuesto representado por la fórmula general R^{5}-R^{4}-R^{3}-SO_{2}-NR^{2}-CR_{1}-COY, en el que cada uno de R_{1} y R_{2} representa hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, (hetero)arilo opcionalmente sustituido, etc.; R^{3} representa (hetero)arileno opcionalmente sustituido, etc.; R^{4} representa, por ejemplo, un enlace sencillo, -C\equivC-, o un 2,3,4-triazapirrol-2,5-eno, R^{5} representa (hetero)arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, etc.; e Y representa NHOH u OH.
El documento US 5.985.900 describe inhibidores de metaloproteinasa de fórmula X-CO-CR-NH-SO_{2}-C_{6}H_{4}-Y-Ar en los que Y es O o S, Ar es un grupo arilo o un grupo heteroarilo, R es H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo o -C(O)R_{1}, donde R_{1} es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo o NR_{2}R_{3}, donde R_{2} y R_{3} son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo y X es -NH-OH o -OH.
En vista del importante papel de KUZ (ADAM-10) en procesos biológicos y patologías, son deseables inhibidores de esta proteína.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona compuestos útiles para inhibir o por el contrario modular la actividad de la proteína ADAM-10. Tales componentes son útiles en el estudio in vitro del papel de ADAM-10 (y su inhibición) en procesos biológicos. La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más inhibidores de ADAM-10 de acuerdo con la invención junto con un transportador farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones son útiles para el tratamiento de cáncer, artritis y enfermedades relacionadas con la angiogénesis. Por consiguiente, la invención también comprende métodos para tratar formas de cáncer, artritis y enfermedades relacionadas con la angiogénesis en las que ADAM-10 juega un papel importante.
Descripción detallada de la invención
La presente invención comprende inhibidores de ADAM-10. En una realización, la invención comprende un compuesto de fórmula estructural I:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R_{1}
se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alcanoílo, arilalquilo y arilalcanoílo, donde
\quad
los grupos arilalquilo y arilalcanoílo están sin sustituir o sustituidos por 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R_{6};
R_{6}
en cada caso se selecciona independientemente entre halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CO_{2}R_{10}, -CN, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi;
R_{2}
se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcanoílo, arilalquilo y arilalcanoílo, donde
\quad
los grupos arilalquilo y arilalcanoílo están sin sustituir o sustituidos por 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R_{6};
R_{3}
es -Z-Q-J, donde
\quad
Z se selecciona entre alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo y alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos que se seleccionan independientemente entre alcoxi, hidroxi y halógeno;
\global\parskip0.980000\baselineskip
\quad
Q se selecciona entre un enlace directo entre Z y J, C(=O)-, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, donde
\quad
el grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos que se seleccionan independientemente entre alquilo, halógeno, -NR_{8}R_{9} y alcoxi;
\quad
J se selecciona entre -NR_{8}R_{9}, -NR_{7}C(=O)NR_{8}R_{9}, NR_{7}C(=O)alquilNR_{8}R_{9}, -NR_{7}C(=O)OR_{9}, -C(=NR_{7})NR_{8} R_{9} y -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se selecciona entre H, CN, NO_{2}, alquilo, alcanoílo, arilalcanoílo y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde
\quad
R_{10} y R_{11} se seleccionan independientemente entre H, alquilo y
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre H, alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}; o
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre alquilo, alcoxi, hidroxi y halógeno; o
\quad
R_{7}, R_{8} y el nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre alquilo, alcoxi, hidroxi y halógeno; y
\quad
R_{9} se selecciona entre H, alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6};
R_{4}
se selecciona entre H, alquilo y arilalquilo, donde el grupo arilalquilo está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R_{6}; y
R_{5}
es -M-G-A, donde
M
se selecciona entre arilo y heteroarilo, donde M está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos que se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, -CN, haloalcoxi e hidroxialquilo;
G
se selecciona entre un enlace directo entre M y A, CH_{2},-alquil-O-, -O-alquil-, O, S, SO y SO_{2};
A
se selecciona entre arilo y heteroarilo, donde A está sin sustituir o sustituido 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, ariloxi, heteroariloxi, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, haloalcoxi, -CN y NO_{2};
con la condición de que cuando M sea fenilo, G sea un enlace directo entre M y A y A sea fenilo, entonces al menos uno de los cuatro átomos de hidrógeno restantes en el anillo fenilo de M, de M-G-A, deben sustituirse por un grupo seleccionado 
\hbox{independientemente entre halógeno, alquilo, hidroxi,
alcoxi, haloalquilo, -CN, haloalcoxi  e
hidroxialquilo;}
\vskip1.000000\baselineskip
En un ejemplo, la invención comprende un compuesto de fórmula I como se ha descrito en el párrafo [0010], en el que
R_{1}
se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilalquilo C_{1}-C_{6}, fenilalcanoílo C_{1}-C_{6}, donde los grupos fenilalquilo y fenilalcanoílo están sin sustituir o sustituidos por 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R_{6} y
R_{2}
se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} y fenilalcanoílo C_{1}-C_{6}, donde los grupos fenilalquilo y fenilalcanoílo están sin sustituir o sustituidos por 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R_{6},
donde R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto de fórmula I como se ha descrito en el párrafo [0010], en el que
R_{3}
es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J, -C(=O)-, piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo o azocanilo
\quad
donde cada uno está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos que se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
J es -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9} o -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, fenilalcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde
\quad
R_{10} y R_{11} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
R_{8} y R_{9} cada uno de se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, pirrolidinilalquilo C_{1}-C_{6}, imidazolidinilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} y piridilalquilo C_{1}-C_{6}, piridazilalquilo C_{1}-C_{6}, pirimidilalquilo C_{1}-C_{6}, pirazinilalquilo C_{1}-C_{6}, tienilalquilo C_{1}-C_{6} y furilalquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}; o
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi y halógeno; o
\quad
R_{7}, R_{8} y los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi y halógeno; y
\quad
R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por al menos uno de morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, fenilo, naftilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazinilo e imidazolilo, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}, donde
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto de fórmula I como se ha descrito en el párrafo [0010], en el que
R_{5}
es -M-G-A, donde
M
se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tiofenilo y pirrolilo, donde M está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6} e hidroxialquilo C_{1}-C_{6},
G
se selecciona entre un enlace directo entre M y A, CH_{2}, O, S, SO y SO_{2};
A
se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, pirazinilo, pirrolilo, benzo[1,3]dioxilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, CN y NO_{2},
con la condición de que cuando M sea fenilo, G sea un enlace directo entre M y A y A sea fenilo, entonces al menos uno de los cuatro hidrógenos restantes en el anillo fenilo de M, de M-G-A, debe estar sustituido por un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, -CN, haloalcoxi, e hidroxialquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto de fórmula I como se ha descrito en el párrafo [0010], en el que
R_{1}
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo;
R_{2}
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo; y
R_{3}
es -Z-Q-J, donde
\global\parskip1.000000\baselineskip
\quad
Z es alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J, -C(=O)-, piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo o azocanilo donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
J es -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9} o -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} y R_{9} se seleccionan entre el grupo que consiste en H, -CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, fenilalcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6} y
\quad
R_{8} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, pirrolidinilalquilo C_{1}-C_{6}, imidazolidinilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} y piridilalquilo C_{1}-C_{6}, piridazilalquilo C_{1}-C_{6}, pirimidilalquilo C_{1}-C_{6}, pirazinilalquilo C_{1}-C_{6}, tienilalquilo C_{1}-C_{6} y furilalquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}; o
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi y halógeno; o
\quad
R_{7}, R_{8} y los nitrógenos a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi y halógeno, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}, donde R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}; y
\quad
R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por al menos uno de morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, fenilo, naftilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazinilo e imidazolilo, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6};
R_{4}
se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo y fenetilo, donde los grupos bencilo y fenetilo están sin sustituir o sustituidos por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6};
R_{5}
es -M-G-A, donde
\quad
M se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tiofenilo y pirrolilo, donde M está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6} e hidroxialquilo C_{1}-C_{6},
\quad
G se selecciona entre un enlace directo entre M y A, CH_{2}, O, S, SO y SO_{2};
\quad
A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, pirazinilo, pirrolilo, benzo[1,3]dioxilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, CN o NO_{2}, con la condición de que cuando M sea fenilo, G sea un enlace directo entre M y A y A sea fenilo, entonces al menos uno de los cuatro hidrógenos restantes en el anillo fenilo de M, de M-G-A, debe estar sustituido por un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, -CN, haloalcoxi e hidroxialquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto como el del párrafo [0014], en el que
R_{5}
es -M-G-A, donde
M
es fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tiofenilo y pirrolilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, CF_{3}, OCF_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4}; G se selecciona entre un enlace directo entre M y A, CH_{2}, O, S, SO y SO_{2};
A
se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, benzo[1,3]dioxilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo, donde cada uno está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, -CN y -NO_{2};
con la condición de que cuando M sea fenilo, G sea un enlace directo entre M y A y A sea fenilo, entonces al menos uno de los cuatro hidrógenos restantes en el anillo fenilo de M, de M-G-A, debe estar sustituido por un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, -CN, haloalcoxi e hidroxialquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto como el del párrafo [0015], en el que
R_{3}
es -Z-Q-J, donde
Z
es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
Q
es un enlace directo entre Z y J, -C(=O)-, piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, donde cada uno está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
J
es -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9} o -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6} y
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, tiomorfolinilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}; donde R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}; o
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto como el del párrafo [0016], en el que
R_{3}
es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo, donde cada uno está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4}; y
\quad
J es -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6} y
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, tiomorfolinilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}, donde R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3} o
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto como el del párrafo [0016], en el que
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto como el del párrafo [0015], en el que
R_{3}
es -Z-Q-J, donde
Z
es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
Q
es un enlace directo entre Z y J, -C(=O)-, piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, donde cada uno está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
J
es -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9} o -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7}, R_{8} y los nitrógenos a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o halógeno; y
\quad
R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por al menos uno de morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piridilo, piridazilo y imidazolilo, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos R_{6}; donde
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto como el del párrafo [0015], en el que
R_{3}
es -Z-Q-J, donde
Z
es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
Q
es piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, donde cada uno está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4}; y
J
es -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9} o -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde
\quad
R_{10} y R_{11} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}, y
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, tiomorfolinilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}; donde R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto como el del párrafo [0010] de fórmula estructural II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido en el párrafo [0010].
\newpage
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto como el del párrafo [0021], en el que
R_{4}
se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{4} y bencilo donde el grupo bencilo está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}, donde
R_{6}
en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto como el del párrafo [0022], en el que
R_{5}
es -M-G-A, donde
\quad
M es fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tiofenilo y pirrolilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, CF_{3}, OCF_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
\quad
G se selecciona entre un enlace directo entre M y A, CH_{2}, O, S, SO y SO_{2};
\quad
A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, benzo[1,3]dioxilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo, donde cada uno está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, CN y NO_{2}, con la condición de que cuando M sea fenilo, G sea un enlace directo entre M y A y A sea fenilo, entonces al menos uno de los cuatro hidrógenos restantes en el anillo fenilo de M, de M-G-A, debe estar sustituido por un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, -CN, haloalcoxi e hidroxialquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto como el del párrafo [0022], en el que
R_{3}
es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J, -C(=O)-, piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo o azocanilo donde cada uno está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4}; J es -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9} o -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, fenilalcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, pirrolidinilalquilo C_{1}-C_{6}, imidazolidinilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} y piridilalquilo C_{1}-C_{6}, piridazilalquilo C_{1}-C_{6}, pirimidilalquilo C_{1}-C_{6}, pirazinilalquilo C_{1}-C_{6}, tienilalquilo C_{1}-C_{6} y furilalquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}; o
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, o halógeno; o
\quad
R_{7}, R_{8} y los nitrógenos a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o halógeno, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}; donde R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}.
\newpage
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto como el del párrafo [0021] de fórmula estructural III
3
en la que
R_{3}
es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J, -C(=O)-, piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo o azocanilo
\quad
donde cada uno está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
J es -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9} o -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, fenilalcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde
\quad
R_{10} y R_{11} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, pirrolidinilalquilo C_{1}-C_{6}, imidazolidinilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} y piridilalquilo C_{1}-C_{6}, piridazilalquilo C_{1}-C_{6}, pirimidilalquilo C_{1}-C_{6}, pirazinilalquilo C_{1}-C_{6}, tienilalquilo C_{1}-C_{6} y furilalquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}; o
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o halógeno; o
\quad
R_{7}, R_{8} y los nitrógenos a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o halógeno; donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}; donde
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3};
\quad
y
R_{5}
es -M-G-A, donde
\quad
M es fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tiofenilo y pirrolilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, CF_{3}, OCF_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
\quad
G se selecciona entre un enlace directo entre M y A, CH_{2}, O, S, SO y SO_{2}; y
\quad
A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, benzo[1,3]dioxilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo, donde cada uno está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, CN y NO_{2},
con la condición de que cuando M sea fenilo, G sea un enlace directo entre M y A y A sea fenilo, entonces al menos uno de los cuatro hidrógenos restantes en el anillo fenilo de M, de M-G-A, debe estar sustituido por un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, -CN, haloalcoxi e hidroxialquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto como el del párrafo [0025], en el que
R_{3}
es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J, -C(=O)-, piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, donde cada uno está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
J es -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9} o -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} y C(=O)NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, pirrolidinilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenetilo y piridilalquilo C_{1}-C_{6}, piridazilalquilo C_{1}-C_{6} y furilalquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}; o R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o halógeno; o
\quad
R_{7}, R_{8} y los nitrógenos a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o halógeno; donde
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}; y
R_{5}
es -M-G-A, donde
\quad
M es fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tiofenilo y pirrolilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, CF_{3}, OCF_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
\quad
G se selecciona entre un enlace directo entre M y A, CH_{2} y O; y
\quad
A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, tetrahidronaftilo, benzo[1,3]dioxilo, y dihidronaftilo, donde cada uno está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, CN y NO_{2}; con la condición de que cuando M sea fenilo, G sea un enlace directo entre M y A y A sea fenilo, entonces al menos uno de los cuatro hidrógenos restantes en el anillo fenilo de M, de M-G-A, debe estar sustituido por un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, -CN, haloalcoxi e hidroxialquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto como el del párrafo [0026] de fórmula estructural IV
4
en la que
R_{3}
es como se ha definido en el párrafo [0026] y
X
es CH, CR_{12} o N;
R_{12} y R_{13} en cada caso se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4};
A
se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, benzo[1,3]dioxilo y tetrahidronaftilo,
\quad
donde cada uno está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, CN y NO_{2}; y
G
se selecciona entre un enlace directo entre M y A, CH_{2} y O;
con la condición de que cuando M sea fenilo (en este caso cuando X es equivalente a CH), G sea un enlace directo entre M y A y A sea fenilo, entonces al menos uno de R_{12} y R_{13} no puede ser H.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto como el del párrafo [0027] de fórmula estructural V
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{3},
es como se ha definido en el párrafo [0026],
A
es fenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, benzo[1,3]dioxilo, 3,5-dimetilfenilo, 2-naftilo o 2-tetrahidronaftilo;
G
es un enlace directo entre M y A o G es oxígeno; y
R_{12} y R_{13} son independientemente H, flúor, cloro, CF_{3}, metilo o metoxi;
con la condición de que cuando G sea un enlace directo a A y A sea fenilo, entonces al menos uno de R_{12} y R_{13} no puede ser H.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto como el del párrafo [0028], en el que
R_{3}
es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J o -C(=O)-,
\quad
J es -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde
\quad
R_{10} y R_{11} son independientemente H alquilo o C_{1}-C_{6}, y
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}, donde
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3} o
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o halógeno.
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto como el del párrafo [0028], en el que
R_{3}
es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J o -C(O)-,
\quad
J es -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7}, R_{8} y los nitrógenos a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o halógeno; y
\quad
R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por al menos uno de morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazinilo e imidazolilo, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}, donde
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto como el del párrafo [0028], en el que
R_{3}
es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J, piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, donde cada uno está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
J es -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9} donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde
\quad
R_{10} y R_{11} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}; o
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o halógeno; donde
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto como el del párrafo [0027] de fórmula estructural VI
6
en la que
R_{3},
es como se ha definido en el párrafo [0027],
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
A
es fenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, benzo[1,3]dioxilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2-naftilo o 2-tetrahidronaftilo
G
es un enlace directo entre M y A o G es oxígeno;
R_{12}
se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, -CF_{3} y alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto como el del párrafo [0032], en el que
R_{3}
es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J o -C(O)-,
\quad
J es -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde
\quad
R_{10} y R_{11} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6} y
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}; donde
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3} o
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto como el del párrafo [0032], en el que
R_{3}
es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J o -C(=O)-,
\quad
J es -NH-C(=NR_{7})NR_{7}R_{9}, donde
\quad
R_{7}, R_{8} y los nitrógenos a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o halógeno; y
\quad
R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por al menos uno de morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazinilo e imidazolilo, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}, donde
\quad
R_{6} v
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto como el del párrafo [0032], en el que
R_{3}
es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J, piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo,
\quad
donde
\quad
cada uno está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
J es -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9} donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde
\quad
R_{10} y R_{11} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores esta sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}; o
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o halógeno; donde
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto como el del párrafo 10 de fórmula estructural VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{3}
es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J, -C(=O)-, piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo o azocanilo donde cada un está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
J es -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, fenilalcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde
\quad
R_{10} y R_{11} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, pirrolidinilalquilo C_{1-}C_{6}, imidazolidinilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} y piridilalquilo C_{1}-C_{6}, piridazilalquilo C_{1}-C_{6}, pirimidilalquilo C_{1}-C_{6}, pirazinilalquilo C_{1}-C_{6}, tienilalquilo C_{1}-C_{6} y furilalquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos Re; o
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o halógeno; o
\quad
R_{7}, R_{8} y los nitrógenos a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o halógeno; donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}; donde
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3};
\quad
y
R_{5}
es -M-G-A, donde
M
es fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tiofenilo y pirrolilo, cada uno de los cuales está sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, CF_{3}, OCF_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
G
se selecciona entre un enlace directo entre M y A y O; y
A
se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, benzo[1,3] dioxilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo, donde cada uno está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, C_{1}, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, CN y NO_{2};
con la condición de que cuando M sea fenilo, G sea un enlace directo entre M y A y A sea fenilo, entonces al menos uno de los cuatro hidrógenos restantes en el anillo fenilo de M, de M-G-A, debe estar sustituido por un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, -CN, haloalcoxi e hidroxialquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como en el párrafo 10 de fórmula estructural
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3} se selecciona entre:
9
10
y R_{5} se selecciona entre
11
12
En otro ejemplo, la invención comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el del párrafo 10 indicados en la Tabla 1:
TABLA 1
13
14
15
16
17
En otro ejemplo, la invención comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha descrito en cualquiera de los párrafos [0010]-[0038] y un transportador farmacéuticamente aceptable.
En otro ejemplo, la invención comprende un método para preparar un compuesto como se ha descrito en cualquiera de los párrafos [0010]-[0038]. En particular se describen métodos para preparar intermedios de haluro de bis-aril éter sulfonilo, que se usan para preparar compuestos de la invención, y métodos para preparar compuestos de la invención tanto en fase de solución como en fase sólida.
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos que componen los compuestos de la invención y tienen por objeto aplicarse uniformemente a través de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones a menos que se indique expresamente otra cosa.
El término alquilo se refiere de forma inclusiva a un resto alcano univalente de C_{1} a C_{20} (a menos que se indique explícitamente otra cosa) saturado, lineal, ramificado o cíclico, y a combinaciones del mismo e incluye específicamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbutilo. En ciertos casos, se definen cicloalquilos específicos (por ejemplo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}) para diferenciarlos de los alquilos descritos genéricamente (que, de nuevo, pretenden interpretar la inclusión de cicloalquilos). Por lo tanto, "alquilo" incluye, por ejemplo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}. El término "alquilo" también incluye, por ejemplo, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, que es un alquilo C_{1}-C_{6} que tiene un extremo cicloalquilo C_{3}-C_{8}. Los alquilos pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo apropiado, incluyendo, pero sin limitación, uno o más restos seleccionados entre halo, hidroxilo, amino, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, desprotegido o protegido según sea necesario, como se conoce por los especialistas en la técnica o como se enseña, por ejemplo, en Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991.
El término alcoxi se refiere a un resto alquilo (como se ha definido anteriormente) que tiene un extremo -O- con una valencia libre, por ejemplo, CH_{3}CH_{2}-O-;
El término alquenilo se refiere a una cadena C_{2}-C_{6} lineal o ramificada, univalente, o en el caso de C_{5-8}, a un hidrocarburo cíclico con al menos un doble enlace.
El término arilo se refiere a un naftilo, bifenilo o fenilo univalente y similares. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por cualquier grupo adecuado, incluyendo, pero sin limitación, uno o más restos seleccionados entre halo, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, desprotegido o protegido según sea necesario, como se conoce por los especialistas en la técnica, por ejemplo, como se muestra en Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991). Además, la sustitución en un arilo puede incluir anillos condensados tal como en tetrahidronaftaleno, cromen-2-ona, dibenzofurano y similares. En tales casos, por ejemplo tetrahidronaftaleno, la porción arilo del tetrahidronaftaleno se une a la porción de una molécula que se ha descrito que tiene un grupo arilo.
El término heteroátomo se refiere a O, S o N.
El término heterociclo se refiere a un resto alquilo, alquenilo o arilo cíclico como se ha definido anteriormente donde uno o más átomos de carbono del anillo se reemplazan por un heteroátomo.
El término heteroarilo se refiere especialmente a un arilo que incluye al menos uno de azufre, oxígeno y nitrógeno en el anillo aromático. Son ejemplos no limitantes pirrilo, furilo, piridilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo e isoxazolilo.
El término halo se refiere a cloro, flúor, yodo o bromo.
Como se usa en este documento, el término sales o complejos farmacéuticamente aceptables se refiere a sales o complejos que conservan la actividad biológica deseada de los compuestos identificados anteriormente y no muestran ninguno o muy pocos efectos toxicológicos indeseados. Los ejemplos de dichas sales incluyen, pero sin limitación, sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares) y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico y ácido poligalacturónico. Los compuestos también pueden administrarse en forma de sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por los especialistas en la técnica, que incluyen específicamente la sal de amonio cuaternario de la fórmula -NR + Z-, donde R es hidrógeno, alquilo o bencilo, y Z es un contraión, incluyendo cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, citrato, tartrato, ascorbato, benzoato, cinnamoato, mandeloato, benciloato y
difenilacetato).
El término derivado farmacéuticamente activo se refiere a cualquier compuesto que, tras la administración al sujeto, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, los compuestos que se describen en este documento.
En algunos ejemplos, como se apreciará por los especialistas en la técnica, pueden condensarse juntos dos carbonos adyacentes que contienen grupos en un sistema aromático para formar una estructura de anillo. La estructura de anillo condensado puede contener heteroátomos y puede sustituirse por uno o más grupos de sustitución "R". Debe apreciarse adicionalmente que para el cicloalquilo (es decir, estructuras de anillo saturado), cada carbono posicional puede contener dos grupos de sustitución, por ejemplo R y R'.
Algunos de los compuestos de la invención pueden tener sustituyentes imino, amino, oxo o hidroxi fuera de los sistemas de anillo heterocíclico aromático. Para los propósitos de esta descripción, se entiende que tales sustituyentes imino, amino, oxo o hidroxi pueden existir en sus formas tautoméricas correspondientes, es decir, amino, imino, hidroxi u oxo, respectivamente.
Los compuestos de la invención se nombran generalmente usando ACD/Name (disponible en Advanced Chemistry Development, Inc. de Toronto, Canadá). Este software obtiene nombres de estructuras químicas de acuerdo con la aplicación sistemática de las reglas de nomenclatura convenidas por la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)), la Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular (International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB)) y el Servicio de Resúmenes Químicos (Chemical Abstracts Service (CAS)).
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden tener átomos de carbono asimétricos, átomos de azufre oxidados o átomos de nitrógeno cuaternizados en su estructura.
Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden existir como estereoisómeros, racematos individuales y como mezclas de enantiómeros y diastereómeros. Los compuestos también pueden existir como isómeros geométricos. Todos estos estereoisómeros, racematos individuales y mezclas de los mismos e isómeros geométricos pretenden incluirse dentro del alcance de esta invención.
Métodos para la preparación y/o separación e isolación de estereoisomeros individuales de mezclas racémicas o mezclas de estereoisómeros no racémicas es bien conocido en el estado de la técnica. Por ejemplo, los isómeros (R) y (S) ópticamente activos pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales o resolverse usando técnicas convencionales. Cuando se desee, los isómeros R y S pueden resolverse por métodos conocidos por un especialista en la técnica, por ejemplo por: formación de sales diastereoisoméricas o complejos que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización; por formación de derivados diastereoisoméricos que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización, cromatografía de gases-líquida o líquida; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómero, por ejemplo, oxidación o reducción enzimática, seguido de separación de los enantiómeros modificados y no modificados; o cromatografía de gases-líquida o líquida en un entorno quiral, por ejemplo en un soporte quiral, tal como sílice con un ligando de unión quiral o en presencia de un disolvente quiral. Se apreciará que cuando un enantiómero deseado se convierte en otra entidad química por uno de los procedimientos de separación que se han descrito anteriormente, puede requerirse un paso más para liberar la forma enantiomérica deseada. Como alternativa, puede sintetizarse un enantiómero específico por síntesis asimétrica usando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o disolventes o convirtiendo un enantiómero al otro por transformación asimétrica. Para una mezcla de enantiómeros, enriquecida en un enantiómero particular, el enantiómero del componente principal puede enriquecerse adicionalmente (con pérdida concomitante de rendimiento) por
recristalización.
"Profármaco" se refiere a compuestos que se transforman (típicamente rápidamente) in vivo para producir el compuesto precursor de las fórmulas anteriores, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Los ejemplos comunes incluyen, pero sin limitación, formas de éster y amida de un compuesto que tiene una forma activa que porta un resto de ácido carboxílico. Los ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, alquil ésteres (por ejemplo con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 carbonos) donde el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Los ésteres aceptables también incluyen cicloalquil ésteres y arilalquil ésteres tales como, pero sin limitación, bencilo. Los ejemplos de amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, amidas primarias, alquil amidas secundarias y terciarias (por ejemplo con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 carbonos). Las amidas y ésteres de los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales. Un análisis minucioso de profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14 de la A.C.S. Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos incorporados en este documento como
referencia.
"Metabolito" se refiere a la descomposición o producto final de un compuesto o su sal producido por el metabolismo o biotransformación en el cuerpo animal o humano; por ejemplo, la biotransformación para dar una molécula más polar tal como por oxidación, reducción o hidrólisis o para dar un conjugado (véase Goodman y Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8ª Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990 para un análisis de biotransformación). Como se usa en este documento, el metabolito de un compuesto de la invención o su sal puede ser la forma biológicamente activa del compuesto en el cuerpo. En un ejemplo, un profármaco puede sintetizarse de tal forma que la forma biológicamente activa, un metabolito, se libera in vivo. En otro ejemplo, se descubrió accidentalmente el metabolito biológicamente activo, es decir, no se realizó el diseño del fármaco per se. Se conoce por un especialista en la técnica un ensayo para determinar la actividad de un metabolito de un compuesto de la presente invención a la luz de la presente descripción.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la presente invención.
Además, se pretende que la presente invención incluya compuestos preparados usando técnicas sintéticas convencionales, incluyendo química combinatoria o métodos biológicos, tales como digestión bacteriana, metabolismo, conversión enzimática y similares.
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Administración General
La administración de los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica, puede realizarse por cualquiera de los modos o agentes de administración aceptados para cumplir utilidades similares. Por lo tanto, la administración puede ser, por ejemplo, administración por vía oral, nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica, transdérmica, intravaginal, intravesical, intracisternal o rectal, en forma de sólida, semi-sólida, de polvo liofilizado o en formas farmacéuticas líquidas, tales como, por ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de gelatina elásticas blandas y duras, polvos, soluciones, suspensiones o aerosoles o similares, preferiblemente en formas farmacéuticas unitarias adecuadas para la administración simple de dosis precisas.
Las composiciones incluirán un transportador o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como el/un agente activo y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, transportadores, adyuvantes, etc. Las composiciones de la invención pueden usarse junto con agentes contra el cáncer u otros agentes que se administran generalmente a un paciente que está en tratamiento para el cáncer. Los adyuvantes incluyen agentes conservantes, humectantes, de suspensión, edulcorantes, saporíferos, perfumantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácidos sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede provocarse por el uso de agentes dilatorios de la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Si se desea, una composición farmacéutica de la invención también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes y emulsionantes, agentes de tamponamiento del pH, antioxidantes y similares, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc.
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Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones estériles inyectables. Los ejemplos de transportadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones y por el uso de tensioactivos.
Una vía de administración preferida es oral, usando un régimen de dosificación diario conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de gravedad de la patología a tratar, profilácticamente o de otra manera.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas, el compuesto activo se mezcla al menos con un excipiente inerte habitual (o transportador) tal como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a) cargas o diluyentes, como por ejemplo almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, como por ejemplo derivados de celulosa, almidón, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, (c) humectantes, como por ejemplo glicerol, (d) agentes disgregantes, como por ejemplo agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, croscarmelosa sódica, silicatos complejos y carbonato sódico, (e) retardantes de solución, como por ejemplo parafina, (f) acelerantes de la absorción, como por ejemplo compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, como por ejemplo alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, estearato de magnesio y similares (h) adsorbentes, como por ejemplo caolín y bentonita y (i) lubricantes, como por ejemplo talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes.
Las formas farmacéuticas sólidas que se han descrito anteriormente pueden prepararse con recubrimientos y cáscaras, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes calmantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el compuesto o compuestos activos en cierta parte del tracto intestinal de manera retardada. Los ejemplos de composiciones impregnadas que pueden usarse son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar de forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Tales formas de dosificación se preparan, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc., un compuesto o compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un transportador, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares; agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida; aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de trigo, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán; o mezclas de estas sustancias y similares, que de este modo forman una solución y suspensión.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto o mezclas de estas sustancias y similares.
Son composiciones para administración oral, por ejemplo, supositorios que pueden prepararse mezclando compuestos de la presente invención, por ejemplo, con excipientes o transportadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperaturas normales pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden mientras están en una cavidad corporal adecuada y liberan el componente activo en la misma.
Las formas farmacéuticas para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, polvos, pulverizadores e inhaladores. El compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y los conservantes, tampones o propulsores que se necesiten. También se incluyen dentro del alcance de esta invención formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y soluciones.
Generalmente, dependiendo del modo de administración que se desee, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 99% en peso de un compuesto o compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y del 99% al 1% en peso de un excipiente farmacéutico adecuado. En un ejemplo, la composición estará entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 75% en peso de un compuesto o compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, siendo el resto excipientes farmacéuticos adecuados.
Los métodos actuales para preparar dichas formas farmacéuticas son conocidos o serán evidentes para los especialistas en esta técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990). La composición a administrar contendrá, en cualquier caso, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar una patología de acuerdo con las enseñanzas de esta invención.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz que variará dependiendo de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción del compuesto, la edad, el peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de las patologías particulares y la terapia a la que esté sometido el paciente. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un paciente a dosis elevadas en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,000 mg al día. Para un ser humano adulto normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, un ejemplo es una dosis en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal al día. Sin embargo, la dosis específica usada puede variar. Por ejemplo, la dosis puede depender de diversos factores que incluyen las necesidades del paciente, la gravedad de la afección que se esté tratando y la actividad farmacológica del compuesto que se esté usando. La determinación de dosis óptimas para un paciente particular es bien conocida para un especialista en la técnica.
Los compuestos de la invención pueden prepararse siguiendo las enseñanzas proporcionadas en los Ejemplos, a continuación, y metodología rutinaria para los especialistas en la técnica. Los Ejemplos describen cómo preparar intermedios de cloruro de sulfonilo usados para preparar los compuestos de la invención, así como métodos en solución y en fase sólida para preparar los compuestos de la invención. Los Ejemplos son ilustrativos y no pretenden ser limitantes.
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Ejemplo
Ejemplo 1
Síntesis de Intermedios Cloruro de 4-(4-fluorofenoxi)-3,5-difluorofenilsulfonilo 
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18 
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Paso 1
Una mezcla de 3,4,5-trifluoronitrobenceno (20,0 g, 113 mmol, disponible en el mercado de AsymChem de Durham, North Carolina), DMF seca (100 ml), 4-fluorofenol (13,9 g, 124 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (56 g, 172 mmol) se agitó en una atmósfera de N_{2} a 60-70ºC durante 1-2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre H_{2}O y EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x). Las extracciones de EtOAc se lavaron con NaCl sat. (1 x), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío para dar 4-(4-fluorofenoxi)-3,5-difluoronitrobenceno (32,0 g, 105%) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,15 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 8,31 (d, 2H, J = 7,6 Hz).
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Paso 2
Una mezcla de 4-(4-fluorofenoxi)-3,5-difluoronitrobenceno (30,4 g, 113 mmol), EtOAc (300 ml) y Pd al 10%/C (2,6 g) se agitó en una atmósfera de H_{2} a temperatura ambiente y a presión durante aproximadamente 6 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío para dar 4-(4-fluorofenoxi)-3,5-difluoroanilina (26,5 g, 98%) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,82 (s, 2H), 6,26 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,88 (m, 2H), 6,93 (m, 2H).
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Paso 3
A una mezcla de 4-(4-fluorofenoxi)-3,5-difluoroanilina (26,5 g, 111 mmol), AcOH (160 ml) y HCl conc. (160 ml) enfriado en un baño de hielo/NaCl/H_{2}O se le añadió gota a gota una solución de NaNO_{2} (8,4 g, 122 mmol) en H_{2}O (20 ml). Después de que se había completado la adición, la mezcla se agitó durante 20-30 minutos más antes de que se añadiera una mezcla de SO_{2} (74 g, 1,15 mol) en AcOH (140 ml) y CuCl_{2}-2H_{2}O (11,1 g, 65 mmol) en H_{2}O (16 ml). La mezcla de reacción se retiró del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 1-2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las extracciones de CH_{2}Cl_{2} combinadas se lavaron con NaCl sat. (1 x), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. El aceite en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (9:1 de hexanos:EtOAc) para dar cloruro de 4-(4-fluorofenoxi)-3,5-difluorofenilsulfonilo (29,8 g, 83%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,94 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,71 (d, 2H, J =
6,4 Hz).
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Cloruro de 4-(4-clorofenoxi)-3,5-difluorofenilsulfonilo 
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19 
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Paso 1
Una mezcla de 3,4,5-trifluoronitrobenceno (6,6 g, 37 mmol), DMF seca (30 ml), 4-clorofenol (5,26 g, 41 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (18,8 g, 58 mmol) se agitó en una atmósfera de N_{2} a 60-70ºC durante 1-2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre H_{2}O y EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x). Las extracciones de EtOAc se lavaron con NaCl sat. (1 x), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío para dar 4-(4-clorofenoxi)-3,5-difluoronitrobenceno (11,3 g, 106%) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,90 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 6,4 Hz). Nota: puede usarse K_{2}CO_{3}/acetonitrilo en lugar de Cs_{2}CO_{3}/DMF.
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Paso 2
Una mezcla de 4-(4-clorofenoxi)-3,5-difluoronitrobenceno (10,6 g, 37 mmol), tolueno (150 ml), H_{2}O (150 ml), polvo de hierro (6,9 g, 124 mmol y acetato amónico (9,3 g, 120 mmol) se calentó a reflujo con agitación durante 2-3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite a través de lavado con H_{2}O y EtOAc. El filtrado se transfirió a un embudo de decantación y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (1 x), NaCl sat. (1 x), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío para dar 4-(4-clorofenoxi)-3,5-difluoroanilina (10,8 g, 113%) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,81 (s, 2H), 6,27 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 9,2 Hz).
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Paso 3
A una mezcla de 4-(4-clorofenoxi)-3,5-difluoroanilina (9,5 g, 37 mmol), AcOH (50 ml) y HCl conc. (50 ml) enfriado con un baño de hielo/NaCl/H_{2}O se le añadió gota a gota una solución de NaNO_{2} (2,8 g, 41 mmol) en H_{2}O (7,0 ml). Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó durante 20-30 minutos más antes de que se añadiera una mezcla de SO_{2} (25 g, 290 mmol) en AcOH (50 ml) y CuCl_{2}-2H_{2}O (3,8 g, 22 mmol) en H_{2}O (6,0 ml). La mezcla de reacción se retiró del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 1-2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las extracciones de CH_{2}Cl_{2} combinadas se lavaron con NaCl sat. (1 x), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. El aceite en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (9:1 de hexanos:EtOAc) para dar cloruro de 4-(4-clorofenoxi)-3,5-difluorofenilsulfonilo (11,0 g, 87%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,92 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 4,8
Hz).
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Cloruro de 3,4,5-trifluorobencenosulfonilo 
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20 
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A un matraz de fondo redondo de 2000 ml se le añadieron 800 ml de H_{2}O destilada y una barra de agitación. Después de la agitación, el matraz se enfrió a -10ºC en un baño de hielo-acetona. El matraz se equipó con un embudo de adición de 500 ml y se añadió gota a gota SOCl_{2} (300 ml, 4,1 mol, 10 equiv.) durante un periodo de 1 h. Después de que se completara la adición, la solución se agitó durante 4 h mientras se calentaba a temperatura
ambiente.
Mientras tanto, en un matraz de recuperación de 500 ml separado se añadieron 3,4,5-trifluoroanilina (61 g, 0,41 mol, 1,0 equiv.), HCl conc. (150 ml) y una barra de agitación. La suspensión resultante se agitó vigorosamente y se enfrió a -10ºC. El matraz se equipó con un embudo de adición de 250 ml y a la suspensión se le añadió gota a gota una solución de NaNO_{2} (34,3 g, 0,50 mol, 1,2 equiv.) en H_{2}O (125 ml) durante un periodo de 10 min. La mezcla de reacción, ya casi homogénea, es de color amarillo-naranja. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min más mientras se mantenía cuidadosamente la temperatura a -10ºC.
El matraz que contenía la solución de SOCl_{2}/H_{2}O se enfrió de nuevo a -10ºC y se añadió una cantidad catalítica de Cu(I)Cl (-50 mg). La solución se volvió de color verde oscuro. El matraz se equipó con un embudo de adición de 500 ml (enfriado previamente a 0ºC) y la solución de 3,4,5-trifluorodiazobenceno se transfirió rápidamente al embudo. La solución se añadió gota a gota inmediatamente durante un periodo de 3 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se volvió lentamente de color verde más oscuro, pero después de la agitación durante 5 min se volvió de color verde lima brillante. La reacción se agitó durante una hora más mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color bronce oscuro (79,5 g, 83%).
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Ejemplo 2
Síntesis de N^{2}-{[3,5-difluoro-4-(4-fluorofenoxi)fenil]sulfonil)-N^{1}-hidroxi-D-argininamida Intermedio de trifluoroarilsulfonamida obtenido a partir de arginina
21
A un matraz de fondo redondo de 1000 ml se le añadieron H-D-Arg(Pmc)-OH (15,7 g, 35,7 mmol, 1,0 equiv.), CH_{2}Cl_{2} (250 ml) y una barra de agitación. La suspensión resultante se agitó vigorosamente y se añadió cloruro de trimetilsililo (TMS-Cl) (7,76 g, 7 mmol, 2,0 equiv.) mediante una jeringa durante un periodo de 30 s. Después de agitar durante aproximadamente 20 min, la solución se volvió homogénea. Se añadió Et_{3}N (20 ml, 143 mmol, 4,0 equiv.) mediante una jeringa durante un periodo de 1 min. Después de agitar durante 20 min más, el matraz de reacción se equipó con un embudo de adición de 250 ml y se añadió gota a gota una solución de cloruro de 3,4,5-trifluorobencenosulfonilo (9,06 g, 39,3 mmol, 1,1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) durante un periodo de 3 min. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se disolvió en NaHCO_{3} saturado (500 ml) con agitación. La solución homogénea se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con Et_{2}O (2 x 100 ml). La fase acuosa se drenó en un vaso de precipitados de 2000 ml y se acidificó a pH 2 con HCl 1 N. Después de la acidificación, precipitó la sulfonamida deseada en forma de un sólido de color blanco (sulfonamida). La suspensión acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (1 x 100 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre NaHCO_{3} anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un sólido de color blanquecino. El sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} con 0,05% de AcOH, R_{f} = 0,33), produciendo la sulfonamida pura como un sólido de color blanquecino en forma de una espuma (14,5 g, 64%). 
\hbox{LC/MSD (HP Series 1100 MSD): PM esperado: 634,17,
M+H Observado: 635,1. Tiempo  de retención: 1,5 min.}
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Intermedio de bis-aril éter obtenido a partir de arginina
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A un matraz de recuperación de 1000 ml se le añadieron trifluorobenceno sulfonamida (7,0 g, 11,0 mmol, 1,0 equiv.), 4-fluorofenol (12,4 g, 110 mmol, 10 equiv.), DMSO (230 ml) y una barra de agitación. Con agitación, el matraz se equipó con un embudo de adición de 100 ml y se añadió gota a gota terc-butóxido potásico (1 M en t-BuOH, 99 ml, 99 mmol, 9,0 equiv.) durante un periodo de 5 min. Después de que se completara la adición, el matraz de reacción se calentó durante una noche en un baño de aceite a 65ºC. El color de la reacción se volvió pardo opaco según progresaba la reacción. La mezcla de reacción se retiró del baño de aceite, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (300 ml). Después, la mezcla se acidificó a pH 2-3 con HCl 1 N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (1 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite viscoso de color oscuro que se llevó a el siguiente paso sin purificación. LC/MSD (HP Series 1100 MSD): PM esperado: 726,20, M+H Observado: 727,1. Tiempo de retención: 1,62 min.
Intermedio de éter obtenido a partir de arginina: formación del éster
23
A un matraz de recuperación de 200 ml se le añadieron bifenil éter en bruto (-6,6 g, 9,04 mmol, 1,0 equiv.) y MeOH anhidro (125 ml). Se burbujeó gas HCl en la reacción hasta que la solución se saturó. La reacción se equipó con tapón de goma y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró en un aceite viscoso y se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente del 100% en Hex al 100% en EtOAc) para producir un sólido con burbujas de color blanquecino (3,3 g, en dos pasos a partir del ácido libre de trifluorobenceno sulfonamida al 49%). LC/MSD (HP Series 1100 MSD): PM esperado: 740,22, M+H Observado: 741,1. Tiempo de retención: 1,95 min.
Intermedio de bis-aril éter obtenido a partir de arginina: retirada del grupo protector de guanidina
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A un matraz de recuperación de 500 ml se le añadieron bifenil éter metil éster (3,3 g, 4,45 mmol, 1,0 equiv.) y una barra de agitación. En un matraz Erlenmeyer separado, se preparó una solución de TFA al 60%/CH_{2}Cl_{2} (250 ml). La solución se añadió al matraz de reacción y la solución resultante se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x 20 ml). El aceite se concentró adicionalmente a alto vacío para retirar el tolueno residual y TFA. El aceite resultante se llevó al siguiente paso con purificación adicional. LC/MSD (HP Series 1100 MSD): PM esperado: 474,12, M+H Observado: 475,1. Tiempo de retención: 1,45 min.
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N^{2}-([3,5-difluoro-4-(4-fluorofenoxi)fenil]sulfonil)-N^{1}-hidroxi-D-argininamida 
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Sal trifluoroacetato de N-2-{[3,5-difluoro-4-(4-fluorofenoxi)fenil]sulfonil}-N-1-hidroxi-D-argininamida. Se prepararon soluciones de HONH_{2}\cdotHCl (6,18 g, 89,0 mmol, 20 equiv.) en MeOH anhidro caliente (31 ml) y KOH (7,48 g, 133 mmol, 30,0 equiv.) en MeOH anhidro caliente (19 ml). Después de la disolución, ambas soluciones se retiraron de la placa caliente y la solución de KOH se añadió directamente a la solución de HONH_{2}\cdotHCl. Después de la adición, precipitó inmediatamente un sólido de color blanco (KCl). La solución resultante se dejó en reposo durante 20 min. La solución se filtró en un matraz de recuperación de 200 ml que contenía el éster metílico (2,1 g, 4,45 mmol, 1,0 equiv.) y una barra de agitación. Después de la adición, apareció un burbujeo considerable. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se acidificó a pH 5 con HCl 1 N. Se formó un sólido viscoso en el matraz. La solución se concentró y después se disolvió de nuevo en MeOH. Quedó un sólido de color blanco (HONH_{2}) de la solución. La solución se filtró y se concentró. La filtración se repitió tanto como fue necesario hasta que no quedó más cantidad de HONH_{2}. El sólido de color oscuro resultante se disolvió de nuevo en MeOH y se purificó por HPLC de fase inversa (0,5% de TFA/AcCN, 0,5% de TFA/H_{2}O) para dar un sólido de color blanquecino (1,0 g, en dos pasos a partir del éster metílico de Pmc-protegido al 48%). LC/MSD (HP Series 1100 MSD): PM esperado: 475,11, M+H Observado: 476,1. Tiempo de retención: 1,33 min.
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Ejemplos 3
Síntesis de N-{[4-(4-clorofenoxi)-3,5-difluorofenil]sulfonil}-N^{1}-hidroxi-D-argininamida y N^{2}-{[4-(4-bromofenoxi)-3,5-difluorofenil]sulfonil]-N^{1}-hidroxi-D-argininamida 
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Los compuestos anteriores (X = Cl, Br) se prepararon por química en fase de solución de manera similar a la descripción anterior: N^{2}-{[4-(4-clorofenoxi)-3,5-difluorofenil]sulfonil}-N^{1}-hidroxi-D-argininamida LC/MSD (HP Series 1100 MSD): PM esperado: 491,08, M+H Observado: 492,0. Tiempo de retención: 1,37 min.
N^{2}-{[4-(4-bromofenoxi)-3,5-difluorofenil]sulfonil}-N^{1}-hidroxi-D-argininamida LC/MSD (HP Series 1100 MSD): PM esperado: 535,03, M+H Observado: 536,0. Tiempo de retención: 1,39 min.
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Ejemplos 4
N-2-[(3,5-difluoro-4-fenoxifenil)sulfonil)-N-1-hidroxi-D-argininamida 
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El compuesto anterior se preparó de acuerdo con los métodos de fase sólida descritos a continuación. LC/MSD (HP Series 1100 MSD) PM esperado: 457,12, M+H Observado: 458,1. Tiempo de retención: 1,38 min.
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Ejemplo 5
Síntesis alternativa de N-2-([4-(4-clorofenoxi)-3,5-difluorofenilsulfonil-N-1-hidroxi-D-argininamida
El siguiente esquema sintético ilustra cómo pueden usarse intermedios de haluro de bis-aril éter sulfonilo, como se ha descrito anteriormente, para preparar compuestos de la invención. Es decir, en lugar de formar una bis-aril éter sulfonamida a partir de una haloaril sulfonamida existente, como se ha descrito anteriormente, en este caso se usa un haluro de bis-aril éter sulfonilo para acilar, por ejemplo, un intermedio obtenido a partir de arginina en su alfa-nitrógeno para preparar la sulfonamida correspondiente. También se ilustran pasos adicionales para convertir tales intermedios de bis-aril éter sulfonamida en los compuestos correspondientes de la invención, específicamente con respecto a las estrategias de protección y desprotección alternativas en una ruta para dar compuestos de la invención obtenidos a partir de hidroximato.
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Sulfonamida b
Se suspende D-Arg (pmc)-OH (3,21 g) en diclorometano (40 ml) y se añaden cloruro de 4-clorofenoxi-3,5-difluorofenilsulfonilo (2,5 g), trietilamina (4,1 ml) y una cantidad catalítica de DMAP. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 h. Después de que la mezcla de reacción se concentre, se añaden NaHCO_{3} sat. (60 ml), agua (20 ml) y éter dietílico (80 ml) y se extrae con éter.
Después de la acidificación con HCl 6 N, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida para dar el compuesto b en forma de un sólido de color blanco (5,3 g, 98%). MK830-68: M+1 = 743,1.
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Éster metílico c
El compuesto b se disuelve en MeOH seco (150 ml) y se añade TMSCl (1,82 ml). La mezcla de reacción se agita en condiciones de reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida para dar el compuesto 3 en forma de un sólido de color blanco. La purificación por cromatografía en columna con EtOAc-Hexano (3:1) da 2,8 g (54%). MK830-70: M+1=757,1.
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Guanidina d
El compuesto c (2,8 g) se trata con ácido trifluoroacético al 50% en DCM (50 ml) que incluye trietilsilano (0,5 ml) durante 3 h. Después de que se concentre la mezcla de reacción, ésta se co-evapora con tolueno. El residuo se extrae con éter para retirar la impureza y da el compuesto 4 en forma de un sólido de color gris oscuro (2,1 g, 116%). MK830-73: M+1= 491,0.
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Nz-([4-(4-clorofenoxi)-3,5-difluorofenil]sulfonil)-N^{1}-hidroxi-D-argininamida
El compuesto d (2,1 g) se trata con hidroxilamina 1,76 M en solución de KOH metanol (preparación: 6,96 g de NH_{2}OH). Se disuelve HCl en MeOH (36 ml) y se disuelven 8,4 g de hidróxido potásico en MeOH (21 ml), después se mezclan juntos y se filtran durante 2 h. Después de neutralizar la mezcla de reacción con HCl 6 N, la mezcla de reacción se filtra para separar la sal. La mezcla de reacción se concentra y se purifica por HPLC-prep. Condiciones de HPLC-Prep.: del 20% al 70% en 60 min (A: agua con TFA al 0,1%, B: acetonitrilo con TFA al 0,1%), con un TR de aprox. 25 min es el producto deseado.
Después de la liofilización, el producto se trituró tres veces con HCl 1 N y después con agua. Sólido de color blanco de 0,87 g (38%). MK 830-80: M+1 = 492,0. H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz, Varian): \delta 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,68 (t, 1H), 3,18 (m, 2H), 1,70 (m, 3H), 1,59 (m, 1H).
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Ejemplo 6
Síntesis alternativa de 1N^{2}-{[3,5-Difluoro-4-(4-Fluorofenoxi)Fenil]Sulfonil}-N^{1}-Hidroxi-D-Argininamida
Este compuesto se sintetizó de una manera similar a N^{1}-hidroxi-N^{2}-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-D-argininamida y N^{2}-{[4-(4-clorofenoxi)-3,5-difluorofenil]sulfonil}-N1-hidroxi-D-argininamida:
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H-D-Arginina(Pmc)-OMe b'
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética se le añadieron H-D-Arginina(Pmc)-OH (13,1 g, 29, mmol, 1,0 equiv.), MeOH seco (300 ml) y cloruro de trimetil sililo (TMSCl) (16,2 g, 18,9 ml, 148,8 mmol, 5,0 equiv.). Después, la reacción se dejó en agitación durante un total de 36 h antes de concentrarse por evaporación rotatoria. Después, el resto de aceite viscoso se disolvió en 400 ml de NaHCO_{3} saturado y se dejó en agitación durante 10 min. Después, la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (300 ml). Después, las capas de EtOAc combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}, se concentraron y se secaron a alto vacío durante una noche para dar H-D-Arginina(Pmc)-OMe b' en forma de una espuma de color blanco (12,4 g, 92% de rendimiento): LC/M Calc. para [M+H]^{+} 454,0, encontrado 455,1.
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Sulfonamida d'
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética se le añadieron H-D-Arginina(Pmc)-OMe b' (13,0 g, 27, mmol, 1,0 equiv.), CH_{2}Cl_{2} seco (200 ml), trietil amina (TEA) (7,23 g, 9,2 ml, 71,5 mmol, 2,5 equiv.) y cloruro de sulfonilo (9,6 g, 30 mmol, 1,05 equiv.). Después, la reacción se dejó en agitación a ta durante un total de 3 h. Se lavaron 100 ml más de CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica 2 veces con agua (200 ml), 2 veces con HCl 0,5 M y 2 veces con salmuera. La capa orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se concentró y el sólido se cromatografió en columna usando el sistema biotage siendo el eluyente 2:1 de hexano/acetato de etilo. Se obtuvo la Sulfonamida d' en forma de una espuma de color amarillo pálido (20,5 g, 96% de rendimiento): LC/MS Calc. para [M+H]^{+} 740, encontrado
741,2.
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Guanidina e'
A un matraz de fondo redondo se le añadieron la sulfonamida d' (20,5 g, 27,7 mmol) y 1:1 de TFA:CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y trietil silano (5,0 ml). Se dejó que reacción se posara a ta durante 90 min antes de concentrarse por evaporación rotatoria. Después, el TFA residual se retiró por destilación azeotrópica con tolueno. Después, el aceite se trituró 3 veces con éter (125 ml) para dar la guanidina e' en bruto en forma de un sólido de color blanco. Después, la guanidina e' se disolvió en 50 ml de EtOAc, se concentró por evaporación rotatoria y se trituró de nuevo 2 veces con éter (50 ml). El secado de la guanidina e' en bruto a alto vacío durante una noche produjo una espuma de color pardo amarillo, que después se aclaró 2 veces con éter (100 ml) y se secó a alto vacío, produciendo la guanidina e' en forma de una espuma de color amarillo que se recogió en bruto para el siguiente paso. LC/MS Calc. para [M+H]^{+} 474,46, encontrado
475,1.
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Sal de clorhidrato de N^{2}-{[3,5-difluoro-4-(4-fluorofenoxi)fenil]sulfonil}-N^{1}-hidroxi-D-argininamida
A un matraz de fondo redondo se le añadieron la Guanidina e' anterior en bruto (12,1 g, 26,7 mmol, 1,0 equiv.) y HONH_{2} 1,76 M recién preparado en MeOH (300 ml, 528 mmol, 20 equiv.). Se dejó que la reacción se posara a ta durante una noche antes de retirar el precipitado por filtración y de la concentración del sobrenadante hasta alcanzar un cuarto del volumen original. Después, el sobrenadante se neutralizó gota a gota a pH 7,0 con TFA puro, se concentró por evaporación rotatoria y se trituró con éter (100 ml). Después, el material en bruto se disolvió en 60 ml de 20:80 de acetonitrilo:agua y se purificó mediante tres inyecciones de 20 ml en un sistema de HPLC Prep. Varian: gradiente = 15% de B al 70% de B en 40 min donde A = agua al 100%, TFA al 0,1% y B = acetonitrilo al 100%, TFA al 0,1%; caudal = 160 ml/min, tamaño de fracción = 100 ml. Cada fracción se analizó por HPLC analítica y LC/MS. Las fracciones puras se combinaron, se liofilizaron, se cambió el HCl 3 veces por HCl 1 N y se intercambió una vez el agua para dar N^{2}-([3,5-difluoro-4-(4-fluorofenoxi)fenil]sulfonil)-N^{1}-hidroxi-D-argininamida pura en forma de un sólido de color blanco (6,5 g, 45% de rendimiento). LC/MS Calc. para [M+H]^{+} 475,44, encontrado 476,1; ^{1}H RMN (400 MHz, MeOD): \delta 7,68 (dt, J = 8,8, 3,2 Hz, 2H), 7,14 (M, J = 8,4 Hz, 6H), 3,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,51-1,69 (m, 4H).
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Ejemplo 7
Sal clorhidrato de N-1-Hidroxi-N-2-[(4-Fenoxifenil)Sulfonil]-D-Argininamida
Este compuesto se preparó por dos maneras diferentes como se muestra a continuación.
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Sulfonamida c''
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética se le añadieron H-D-Arginina(Pmc)-OH (60,0 g, 136,4 mmol, 1,0 equiv.), CH_{2}Cl_{2} seco (1000 ml), cloruro de 4-fenoxi benceno sulfonilo (b'') (36,4 g, 136 mmol, 1,0 equiv.) y trietil amina (75,0 ml, 542,4 mmol, 4,0 equiv.). Después, A la reacción se le añadió gota a gota cloruro de trimetil sililo (34,2 ml, 271 mmol, 2,0 equiv.) con agitación. Después, la reacción se dejó en agitación a ta durante 3 h más antes de que se concentrara por evaporación rotatoria. Después, el resto sólido se disolvió en 300 ml de NaHCO_{3} saturado y 300 ml de H_{2}O. Después, la capa acuosa se lavó dos veces con éter (200 ml), se acidificó con HCl 2 N (200 ml) y se extrajo 3 veces con EtOAc. Después, las capas de EtOAc combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}, se concentraron y se secaron a alto vacío durante una noche para dar la Sulfonamida c'' en forma de una espuma de color blanco (90,0 g, 98% de rendimiento): LC/MS Calc. para [M+H]^{+} 673,0, encontrado
673,2.
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Éster metílico d''
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética se le añadieron la Sulfonamida c'' en bruto (45,0 g, 67,0 mmol, 1,0 equiv.), MeOH seco (500 ml) y cloruro de trimetil sililo (13,2 ml, 100 mmol, 1,5 equiv.). Después, la reacción se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 4 h, se enfrió a ta y se concentró por evaporación rotatoria. Al resto sólido se le añadieron agua (200 ml) y NaHCO_{3} saturado (20 ml), la capa acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc (200 ml), se secó con Na_{2}SO_{4}, se concentró y se secó adicionalmente a alto vacío durante una noche para dar el Éster Metílico d'' en forma de una espuma de color amarillo pálido (43,0 g, 93,5% de rendimiento): LC/MS Calc. para [M+H]^{+} 687,0, encontrado 687,2.
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Guanidina e''
A un matraz de fondo redondo se le añadieron el Éster Metílico d'' en bruto (32,0 g, 46,6 mmol), 1:1 de TFA:CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y trietil silano (5,0 ml). Se dejó que la reacción se posara a ta durante 90 min antes de que se concentrara por evaporación rotatoria. Después, el TFA residual se retiró por destilación azeotrópica con tolueno. Después, el aceite se trituró 3 veces con éter (125 ml) para dar la guanidina e'' en bruto en forma de un sólido de color blanco. Después, la guanidina e'' se disolvió en 50 ml de EtOAc, se concentró por evaporación rotatoria y se trituró de nuevo 2 veces con éter (50 ml). El secado de guanidina e'' en bruto a alto vacío durante una noche produjo una espuma de color pardo amarillo, que después se aclaró 2 veces con éter (100 ml) y se secó a alto vacío, produciendo la guanidina e'' en forma de una espuma de color amarillo que se recogió en bruto para el siguiente paso. LC/MS Calc. para [M+H]^{+} 421,0, encontrado 421,1.
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Sal clorhidrato de N^{1}-hidroxi-N^{2}-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-D-argininamida
A un matraz de fondo redondo se le añadieron la Guanidina e'' anterior en bruto (19,0 g, 45,2 mmol, 1,0 equiv.) y HONH_{2} 1,76 M recién preparado en MeOH (380 ml, 668,8 mmol, 14,8 equiv.). Se dejó que la reacción se posara a ta durante una noche antes de retirar por filtración el precipitado y concentrar el sobrenadante para dar un cuarto del volumen original. Después, el sobrenadante se neutralizó gota a gota a pH 7,0 con TFA puro, se concentró por evaporación rotatoria y se trituró con éter (100 ml). Después, se disolvió EXEL-00987124 en 60 ml de 20:80 de acetonitrilo:agua y se purificó mediante tres inyecciones de 20 ml en un sistema de HPLC Prep. Varian: gradiente = 15% de B al 70% de B en 40 min donde A = agua al 100%, TFA al 0,1% y B = acetonitrilo al 100%, TFA al 0,1%; caudal = 160 ml/min, tamaño de fracción = 100 ml. Cada fracción se analizó sobre HPLC analítica y LC/MS. Las fracciones puras se combinaron, se liofilizaron, se intercambió 3 veces el HCl por HCl 1 N y se intercambió el agua 1 vez para dar N^{1}-hidroxi-N^{2}-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-D-argininamida pura en forma de un sólido de color blanco (6,8 g, 35,9% de rendimiento). Las fracciones mezcladas contaminadas con una pequeña impureza se recogieron también en un matraz separado y se purificaron de nuevo (2,0 g, 10,5% de rendimiento). LC/MS Calc. para [M+H]^{+} 422,0, encontrado 422,1; ^{1}H RMN (400 MHz, MeOD): \delta 7,81 (dt, J = 8,8, 3,2 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,1 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,51-1,69 (m, 4H).
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Ácido hidroxámico f''
A un matraz de fondo redondo se le añadieron el éster metílico d'' (46,0 g, 67,0 mmol, 1,0 equiv.) y HONH_{2} 1,76 M recién preparado en MeOH (152,0 ml, 268 mmol, 4,0 equiv.). Se dejó que la reacción se posara a ta durante 3 h antes de añadir 152 ml más de HONH_{2} 1,76 M. La reacción se continuó durante 4 h más antes de interrumpirla con HCl 1 N (250 ml) a un pH de 5,0. El metanol se evaporó y el agua se decantó del producto sólido en bruto residual. El ácido hidroxámico f'' en bruto se purificó en dos extracciones (cada extracción de aproximadamente 25 g) disolviéndolo en EtOAc, cargándolo en seco en un cartucho Biotage FLASH 75L precargado y eluyendo con EtOAc al 100% para producir el ácido hidroxámico f'' puro en forma de un sólido de color naranja (34,7 g, 75% de rendimiento). LC/MS Calc. para [M+H]^{+} 688,0, encontrado 688,2.
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Sal clorhidrato de N^{1}-hidroxi-N^{2}-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-D-argininamida
A un matraz de fondo redondo se le añadieron el ácido hidroxámico f'' (19,7 g, 46,9 mmol), 1:1 de TFA:CH_{2}Cl_{2} (400 ml) y trietil silano (4,0 ml). La reacción se agitó a ta durante 90 min y se concentró por evaporación rotatoria. Después, el TFA residual se retiró por destilación azeotrópica con tolueno. Después, el aceite se trituró 3 veces con éter (125 ml) para dar 2 en bruto en forma de un sólido de color pardo. Después, el sólido se disolvió en 40 ml de 20:80 de acetonitrilo:agua y se purificó mediante dos inyecciones de 20 ml por un sistema de HPLC Prep. Varian: gradiente = 15% de B al 70% de B en 40 min donde A = agua al 100%, TFA al 0,1% y B = acetonitrilo al 100%, TFA al 0,1%; caudal = 160 ml/min, tamaño de fracción = 100 ml. Cada fracción se analizó por HPLC analítica y LC/MS. Las fracciones puras se combinaron, se liofilizaron, se intercambió 3 veces el HCl por HCl 1 N y se intercambió el agua 1 vez para dar N^{1}-hidroxi-N^{2}-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-D-argininamida pura en forma de un sólido de color blanco (5,2 g, 26,3% de rendimiento). Las fracciones mezcladas contaminadas con una pequeña impureza también se recogieron en un matraz separado y se purificaron de nuevo (1,4 g, 7,2% de rendimiento). LC/MS Calc. para [M+H]^{+} 422,0, encontrado 422,1; ^{1}H RMN (400 MHz, MeOD): \delta 7,81 (dt, J = 8,8, 3,2 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,1 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,51-1,69 (m, 4H).
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Ejemplo 8
Procedimientos Experimentales Generales para la Síntesis de Cianoguanidinas
31
Sulfonamida c'''
A un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético se le añadieron el éster metílico a''' (17,0 mmol, 1,0 equiv.), CH_{2}Cl_{2} seco (170 ml), el cloruro de sulfonilo b''' (18,5 mmol, 1,1 equiv.) y 2,6-lutidina (42,5 mmol, 2,5 equiv.). La reacción se agitó a ta durante 5 h antes de que se inactivara con H_{2}O (100 ml) y NH_{4}Cl saturado (20 ml). La capa acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc (100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4} antes de que se concentraran para dar la sulfonamida c''' en bruto en forma de un aceite transparente. La trituración con 20:80 de EtOAc:Hexanos, seguido de secado a alto vacío produjo después la sulfonamida c''' relativamente pura en forma de un sólido de color blanco que puede llevarse directamente al siguiente paso.
Amina d'''
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética se le añadieron la Sulfonamida c''' (1,14 mmol), MeOH seco (20,0 ml), CH_{2}Cl_{2} seco (3,0 ml) y Pd al 10%/C (120 mg). La reacción se agitó a ta en una atmósfera de hidrógeno durante 5 h antes de que se filtrara sobre una capa de celite y se aclarara 3 veces con EtOAc. Los lavados se combinaron y se concentraron para dar la amina d''' en bruto en forma de un aceite transparente que puede recogerse directamente para el siguiente paso.
Cianoguanidina f'''
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación se le añadieron la amina d''' (1,14 mmol, 1,0 equiv.), DMF seca (6,0 ml), trietilamina seca (6,0 ml), la tiometilcianoguanidina e''' (1,14 mmol, 1,0 equiv.) y AgNO_{3} (1,23 mmol, 1,1 equiv.). La suspensión de color pardo se agitó a ta durante una noche en ausencia de luz antes de retirar por filtración el precipitado de color pardo. El filtrado se concentró y se puso a alto vacío para retirar toda la DMF residual. Después, la cianoguanidina f''' en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice.
Ácido hidroxámico g'''
A un matraz de fondo redondo se le añadieron la cianoguanidina f''' (0,47 mmol, 1,0 equiv.) y HONH_{2} 1,76 M recién preparado (1,9 mmol, 4,0 equiv.). La reacción se agitó a ta durante 1 h antes de añadir 1,0 ml más de HONH_{2} 1,76 M, Después de agitar durante 3 h más, la reacción se neutralizó a un pH de 7,0 con HCl 1 N. (Se tuvo cuidado durante la neutralización para que el pH no estuviera por debajo de 7,0 para evitar la conversión de la cianoguanidina en la urea). Después, la cromatografía sobre gel de sílice produjo el ácido hidroxámico g''' puro. Como alternativa, el ácido hidroxámico g''' puede purificarse por HPLC prep. (sistema de disolvente = agua/acetonitrilo con TFA al 0,1%), aunque las fracciones que contienen el ácido hidroxámico g''' deben neutralizarse con NaHCO_{3} saturado antes de la concentración para evitar la hidrólisis de la cianoguanidina en la urea correspondiente).
En el caso en el que R_{2} = H:
32
Cianoimina i'''
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética se le añadieron la amina d''' (0,51 mmol, 1,0 equiv.), isopropanol (3,0 ml), trietil amina (0,51 mmol, 1,0 equiv.) y cianocarbonimidato de difenilo (0,56 mmol, 1,1 equiv.). La reacción se agitó a ta durante una noche, se concentró por evaporación rotatoria y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice.
Cianoguanidina J'''
A un matraz de fondo redondo se le añadieron la cianoimina i''' (0,11 mmol), isopropanol (2,0 ml) y NH_{4}OH concentrado (1,0 ml). La reacción se agitó a ta durante una noche y se concentró por evaporación rotatoria para producir la cianoguanidina j''' en bruto que puede llevarse al siguiente paso sin purificación adicional.
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Ejemplo 9
Preparación de hidroxamatos de sulfonamida sobre un soporte sólido
Procedimiento general para la síntesis de hidroxamato de sulfonamida sobre un soporte sólido:
Procedimiento general en síntesis de fase sólida
33
Desprotección con Fmoc de N-(Fmoc)hidroxilamina unida a resina
Se vertió resina de 2-clorotritil poliestireno funcionalizada con N-(Fmoc)hidroxilamina (0,2 g, 0,154 mmol) en diclorometano (DCM). La resina se trató con piperidina al 20% en DCM durante 1 h. Después de la filtración, la resina se lavó con DCM, después con metanol (MeOH) y DCM.
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Acoplamiento de Aminoácido a O-(resina)hidroxilamina
Se trató O-(resina)hidroxilamina (0,154 mmol) con una solución del aminoácido N-(Fmoc)protegido apropiado (2 equiv.) en dimetilformamida (DMF)-DCM que contenía HATU (hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N',-tetrametiluronio, 2 equiv.) y diisopropiletilamina (DIEA, 4 equiv.). La suspensión resultante se agitó durante 13 h. La resina se filtró y se lavó con DMF, MeOH y DC.
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Desprotección con \alpha-N-Fmoc de hidroxilamina basada en aminoácidos unida a resina
Se trató O-(resina)hidroxilamina basada en aminoácidos (\alpha-N-Fmoc) (0,154 mmol) con piperidina al 20% en DCM. La resina se agitó durante 1 h, después se filtró y se lavó con DCM, MeOH y DCM.
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Formación de sulfonamida
Se trató O-(resina)hidroxilamina basada en aminoácidos (0,154 mmol) con el cloruro de sulfonilo apropiado (2 equiv.) que contenía 2,6-lutidina (2 equiv.) en DCM durante 13 h. La resina se filtró y se lavó con DCM, MeOH y DCM.
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Liberación de compuesto de la resina
El hidroxamato de sulfonamida basada en aminoácidos unida a resina \alpha-N-sustituida se trató con ácido trifluoroacético al 20% (TFA) que contenía trietilsilano al 2% en DCM durante 30 min. La resina se filtró, se evaporó a sequedad y después se purificó por HPLC semi-prep.
Los siguientes compuestos se prepararon usando el método que se ha descrito anteriormente: N-2-{[6-(3-fluorofenil)piridin-3-il]sulfonil}-N-1-hidroxi-D-argininamida, N-1-hidroxi-N-2-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-D-argininamida, N-2-{[4-(4-fluorofenoxi)fenil]sulfonil}-N-1-hidroxi-D-argininamida, N-2-[(3-fluoro-4-fenoxifenil)sulfonil]-N-1-hidroxi-D-argininamida, N-2-{[4-(4-clorofenoxi)-3,5-difluorofenil]sulfonil}-N-1-hidroxi-D-argininamida, N-2-{[3,5-di-
fluoro-4-(4-fluorofenoxi)fenil]sulfonil}-N-1-hidroxi-D-argininamida y N-2-(1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)-N-1-hidroxi-D-argininamida.
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Ejemplo 9
Preparación de hidroxamato de piridiléter sulfonamida en soporte sólido Formación de piridilariléter-sulfonamida
Se trató O-(resina)hidroxilamina basada en aminoácidos (0,154 mmol) con cloruro de 2-cloropiridil sulfonilo (2 equiv.) que contenía 2,6-lutidina (2 equiv.) en DCM durante 13 h. La resina se filtró y se lavó con DCM, MeOH y DCM.
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Formación de piridil-aril éter
El hidroxamato de sulfonamida basada en aminoácidos unido a la resina \alpha-N-sustituida se trató con alcohol arílico (10 equiv.) y carbonato de cesio (5 equiv.) en N-metilpirrolidinona (NMP) a 80ºC durante 13 h. La resina se filtró y se lavó con DMF, MeOH, agua, MeOH y DCM.
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Liberación de compuesto de la resina
El hidroxamato de sulfonamida basada en aminoácidos unido a la resina \alpha-N-sustituida se trató con ácido trifluoroacético al 20% (TFA) que contenía trietilsilano al 2% en DCM durante 30 min. La resina se filtró, se evaporó a sequedad y después se purificó por HPLC semi-prep. Los siguientes compuestos se prepararon usando el método que se ha descrito anteriormente:
- N-1-hidroxi-N-2-{[6-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)piridin-3-il]sulfonil}-D-argininamida
- Series de Mono-fluoro aril éter: se usa cloruro de 3,4-difluorosulfonilo en lugar de cloruro de 2-cloropiridil sulfonilo.
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Ejemplo 10
Preparación de hidroxamato de piridiléter sulfonamida sobre un soporte sólido 
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34 
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Los siguientes compuestos se prepararon usando el método que se ha descrito anteriormente:
- N-2-[(3-fluoro-4-fenoxifenil)sulfonil]-N-1-hidroxi-D-argininamida (4)
- N-2-{[3-fluoro-4-(4-fluorofenoxi)fenil]sulfonil}-N-1-hidroxi-D-argininamida (9)
- N-2-{[4-(4-clorofenoxi)-3-fluorofenil]sulfonil}-N-1-hidroxi-D-argininamida (10)
- N-2-{[4-(4-cianofenoxi)-3-fluorofenil] sulfonil)-N-1-hidroxi-D-argininamida (11)
- N-2-{[4-(3,5-dimetilfenoxi)-3-fluorofenil]sulfonil}-N-1-hidroxi-D-argininamida (12).
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A continuación, la Tabla 2 proporciona algunos datos físicos para algunos de los compuestos sintetizados. Los números de compuesto de la Tabla 2 equivalen a los números de compuesto de la Tabla 1.
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TABLA 2
35
36 
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La Tabla 3 muestra los datos de RMN de protón para los compuestos seleccionados:
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TABLA 3
37
38
39
40
41
42
43 
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Ejemplo 11
Ensayos Enzimáticos
La actividad de mADAM-10 o hADAM-10 se midió como la capacidad de escindir un péptido de 10 residuos (DABCYL-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-*-Leu-Arg-Ser-Ser-Arg-EDANS). Este péptido está basado en el sitio de escisión de TNF-\alpha (Leu^{62}-Arg^{71}), sin embargo, se ha observado que el reemplazo de Ala^{76}-Val^{77} con Lys-Leu dio como resultado un péptido con una afinidad 5 veces mayor por ADAM-10 que el péptido de TNF-\alpha nativo. La enzima se diluyó hasta una concentración activa final de 5 nM en Tampón A (HEPES 50 mM 8,0, NaCl 100 mM, CaCl2 1 mM y NP-40 al 0,01%). Se realizaron diluciones seriadas para compuestos que variaban de 100 \muM a 0,5 nM usando un Beckman Biomek 2000 en placas de polipropileno (Greiner). Se añadieron 20 \mul de solución de enzima a 10 \mul de compuesto en tampón A, y se dejó que se incubara durante 15 min en placas de microtitulación negras de 384 pocillos, Greiner (#781076). Después se añadieron 20 \mul de sustrato (12,5 \muM en Tampón A), dando como resultado condiciones de reacción finales de ADAM 2 nM-sustrato 10,5 \muM y concentraciones de compuesto que variaban de 20 \muM a 0,1 nM. La reacción se incubó durante 2 h a TA y se midió la fluorescencia a Ex355, Em460 en un lector de fluorescencia Wallac Victor 2. Para análisis final de inhibidores potentes, se preparó una reacción similar con una concentración activa final de ADAM-10 de 0,1 nM. Esta reacción se incubó durante 16 h a TA y se midió la fluorescencia usando condiciones idénticas.
La Tabla 4 más delante muestra datos de la relación estructura actividad para compuestos seleccionados de la invención cuando se ensayaron in vitro con diversas metaloproteasas. La inhibición se indica como CI_{50} con la clave siguiente: A = CI_{50} menor de 50 nM, B = CI_{50} mayor de 50 nM, pero menor de 1000 nM, C = CI_{50} mayor de 50 nM, pero menor de 20.000 nM, y D = CI_{50} mayor de 20.000 nM.
Un aspecto de la invención es la combinación de, por ejemplo, cadenas laterales que contienen guanidina en un hidroximato obtenido de aminoácido y la sustitución (particularmente halo, más particularmente fluoro) en el anillo proximal (anillo unido directamente al resto de sulfonamida) de un derivado de sulfonamida sustituido con dos anillos del hidroximato obtenido de aminoácido. Por ejemplo, mediante la combinación de un hidroximato obtenido de arginina que tiene una bis-aril éter sulfonamida en el alfa-nitrógeno, particularmente cuando el anillo proximal del bis-aril éter está sustituido con, por ejemplo, al menos un flúor, se producen inhibidores que son selectivos para ADAM-10.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 4
44
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46
47
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49
50

Claims (41)

1. Un compuesto de fórmula estructural I:
51
ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
\quad
R_{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alcanoílo, arilalquilo y arilalcanoílo, donde
\quad
los grupos arilalquilo y arilalcanoílo están sin sustituir o sustituidos por 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R_{6};
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CO_{2}R_{10}, -CN, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi;
\quad
R_{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcanoílo, arilalquilo y arilalcanoílo, donde
\quad
los grupos arilalquilo y arilalcanoílo están sin sustituir ó sustituidos por 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R_{6};
\quad
R_{3} es -Z-Q-J, donde
\quad
Z se selecciona entre alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo y alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos que se seleccionan independientemente entre alcoxi, hidroxi y halógeno;
\quad
Q se selecciona entre un enlace directo entre Z y J, C(=O)-, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, donde
\quad
el grupo arilo, heteroarilo ó heterocicloalquilo está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos que se seleccionan independientemente entre alquilo, halógeno, -NR_{8}R_{9} y alcoxi;
\quad
J se selecciona entre -NR_{8}R_{9}, -NR_{7}C(=O)NR_{8}R_{9}, NR_{7}C(=O)alquilNR_{8}R_{9}, -NR_{7}C(=O)OR_{9}, -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9} y -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se selecciona entre H, CN, NO_{2}, alquilo, alcanoílo, arilalcanoílo y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde
\quad
R_{10} y R_{11} se seleccionan independientemente entre H, alquilo y
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre H, alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6};
\quad
ó
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, que está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre alquilo, alcoxi, hidroxi y halógeno; ó
\quad
R_{7}, R_{8} y el nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre alquilo, alcoxi, hidroxi y halógeno; y
\quad
R_{9} se selecciona entre H, alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6};
\quad
R_{4} se selecciona entre H, alquilo y arilalquilo, donde el grupo arilalquilo está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R_{6}; y
\quad
R_{5} es -M-G-A, donde
\quad
M se selecciona entre arilo y heteroarilo, donde M está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos que se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, -CN, haloalcoxi e hidroxialquilo;
\quad
G se selecciona entre un enlace directo entre M y A, CH_{2},-alquil-O-, -O-alquil-, O, S, SO y SO_{2};
\quad
A se selecciona entre arilo y heteroarilo, donde A está sin sustituir ó sustituido 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, ariloxi, heteroariloxi, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, haloalcoxi, -CN y NO_{2};
\quad
con la condición de que cuando M sea fenilo, G sea un enlace directo entre M y A y A sea fenilo, entonces al menos uno de los cuatro átomos de hidrógeno restantes en el anillo fenilo de M, de M-G-A, deben sustituirse por un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, -CN, haloalcoxi e hidroxialquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
\quad
R_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilalquilo C_{1}-C_{6}, fenilalcanoílo C_{1}-C_{6}, donde los grupos fenilalquilo y fenilalcanoílo están sin sustituir o sustituidos por 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R_{6} y
\quad
R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} y fenilalcanoílo C_{1}-C_{6}, donde los grupos fenilalquilo y fenilalcanoílo están sin sustituir o sustituidos por 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos R_{6},
\quad
donde R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NO_{2}, -CN, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
\quad
R_{3} es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J, -C(=O)-, piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo o azocanilo
\quad
donde cada uno está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos que se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
J es -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9} o -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, -CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, fenilalcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
R_{6} y R_{9} cada uno de se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, pirrolidinilalquilo C_{1}-C_{6}, imidazolidinilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} y piridilalquilo C_{1}-C_{6}, piridazilalquilo C_{1}-C_{6}, pirimidilalquilo C_{1}-C_{6}, pirazinilalquilo C_{1}-C_{6}, tienilalquilo C_{1}-C_{6} y furilalquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6};
\quad
ó
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi y halógeno;
\quad
ó
\quad
R_{7}, R_{8} y los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi y halógeno; y
\quad
R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por al menos uno de morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, fenilo, naftilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazinilo e imidazolilo, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir o sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}, donde
\quad
R_{5} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
\quad
R_{5} es -M-G-A, donde
\quad
M se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tiofenilo y pirrolilo, donde M está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6} e hidroxialquilo C_{1}-C_{6},
\quad
G se selecciona entre un enlace directo entre M y A, CH_{2}, O, S, SO y SO_{2};
\quad
A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, pirazinilo, pirrolilo, benzo[1,3]dioxilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, CN y NO_{2}.
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5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que
\quad
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} ó bencilo;
\quad
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} ó bencilo; y
\quad
R_{3} es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} ó alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J, -C(=O)-, piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo o azocanilo donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
J es -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9} ó -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se seleccionan entre el grupo que consiste en H, -CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, fenilalcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} son independientemente H ó alquilo C_{1}-C_{6} y
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, pirrolidinilalquilo C_{1}-C_{6}, imidazolidinilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} y piridilalquilo C_{1}-C_{6}, piridazilalquilo C_{1}-C_{6}, pirimidilalquilo C_{1}-C_{6}, pirazinilalquilo C_{1}-C_{6}, tienilalquilo C_{1}-C_{6} y furilalquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6};
\quad
ó
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi y halógeno;
\quad
ó
\quad
R_{7}, R_{8} y los nitrógenos a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi y halógeno, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}, donde R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}; y
\quad
R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por al menos uno de morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, fenilo, naftilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazinilo e imidazolilo, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6};
\quad
R_{4} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo y fenetilo, donde los grupos bencilo y fenetilo están sin sustituir ó sustituidos por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6};
\quad
R_{5} es -M-G-A, donde
\newpage
\quad
M se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tiofenilo y pirrolilo, donde M está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6} e hidroxialquilo C_{1}-C_{6},
\quad
G se selecciona entre un enlace directo entre M y A, CH_{2}, O, S, SO y SO_{2};
\quad
A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, pirazinilo, pirrolilo, benzo[1,3]dioxilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, CN o NO_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que
\quad
R_{5} es -M-G-A, donde
\quad
M es fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tiofenilo y pirrolilo, cada uno de los cuales está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, CF_{3}, OCF_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
\quad
G se selecciona entre un enlace directo entre M y A, CH_{2}, O, S, SO y SO_{2};
\quad
A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, benzo[1,3]dioxilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo, donde cada uno está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, -CN y -NO_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que
\quad
R_{3} es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} ó alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J, -C(=O)-, piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, donde cada uno está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
J es -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9} o -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} son independientemente H ó alquilo C_{1}-C_{6} y
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, tiomorfolinilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}; donde R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3};
\quad
ó
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi ó halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que
\quad
R_{3} es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} ó alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, ó tiomorfolinilo, donde cada uno está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4}; y
\quad
J es -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde
\quad
R_{10} y R_{11} son independientemente H ó alquilo C_{1}-C_{6} y
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, tiomorfolinilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}, donde R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}
\quad
ó
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, que está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi ó halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo ó pirrolidinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi ó halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que
\quad
R_{3} es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} ó alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J, -C(=O)-, piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo ó tiomorfolinilo, donde cada uno está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
J es -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9} o -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7}, R_{8} y los nitrógenos a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi ó halógeno; y
\quad
R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por al menos uno de morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piridilo, piridazilo y imidazolilo, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos R_{6}; donde
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que
\quad
R_{3} es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} ó alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo ó tiomorfolinilo, donde cada uno está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4}; y
\quad
J es -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9} ó -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} son independientemente H ó alquilo C_{1}-C_{6}, y
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, tiomorfolinilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}; donde
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto como el de la reivindicación 1 de fórmula estructural II
52
en la que R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que
\quad
R_{4} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{4} y bencilo donde el grupo bencilo está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}, donde
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, -NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que
\quad
R_{5} es -M-G-A, donde
\quad
M es fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tiofenilo y pirrolilo, cada uno de los cuales está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, CF_{3}, OCF_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
\quad
G se selecciona entre un enlace directo entre M y A, CH_{2}, O, S, SO y SO_{2};
\quad
A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, benzo[1,3]dioxilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo, donde cada uno está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, CN y NO_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que
\quad
R_{3} es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} ó alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J, -C(=O)-, piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo ó azocanilo donde cada uno está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
J es -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9} o -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, fenilalcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} son independientemente H ó alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, pirrolidinilalquilo C_{1}-C_{6}, imidazolidinilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} y piridilalquilo C_{1}-C_{6}, piridazilalquilo C_{1}-C_{6}, pirimidilalquilo C_{1}-C_{6}, pirazinilalquilo C_{1}-C_{6}, tienilalquilo C_{1}-C_{6} y furilalquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}; ó
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, que está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, ó halógeno; ó
\quad
R_{7}, R_{8} y los nitrógenos a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi ó halógeno, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}; donde
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto según la reivindicación 12, de fórmula estructural III
53
en la que
\quad
R_{3} es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} ó alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J, -C(=O)-, piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo ó azocanilo
\quad
donde cada uno está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
J es -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9} o -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, fenilalcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} son independientemente H ó alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, pirrolidinilalquilo C_{1}-C_{6}, imidazolidinilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} y piridilalquilo C_{1}-C_{6}, piridazilalquilo C_{1}-C_{6}, pirimidilalquilo C_{1}-C_{6}, pirazinilalquilo C_{1}-C_{6}, tienilalquilo C_{1}-C_{6} y furilalquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}; ó
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, que está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o halógeno; ó
\quad
R_{7}, R_{8} y los nitrógenos a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi ó halógeno; donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}; donde
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3};
\quad
y
\quad
R_{5} es -M-G-A, donde
\quad
M es fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tiofenilo y pirrolilo, cada uno de los cuales está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, CF_{3}, OCF_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
\quad
G se selecciona entre un enlace directo entre M y A, CH_{2}, O, S, SO y SO_{2}; y
\quad
A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, benzo[1,3]dioxilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo, donde cada uno está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, CN y NO_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto según la reivindicación 16, en el que
\quad
R_{3} es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} ó alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J, -C(=O)-, piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, donde cada uno está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
J es -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9} o -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} y C(=O)NR_{10}R_{11}, donde
\quad
R_{10} y R_{11} son independientemente H ó alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, pirrolidinilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenetilo y piridilalquilo C_{1}-C_{6}, piridazilalquilo C_{1}-C_{6} y furilalquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}; ó
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, que está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi ó halógeno; ó
\quad
R_{7}, R_{8} y los nitrógenos a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi ó halógeno;
\quad
donde
\quad
R_{4} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}; y
\quad
R_{5} es -M-G-A, donde
\quad
M es fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tiofenilo y pirrolilo, cada uno de los cuales está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, CF_{3}, OCF_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
\quad
G se selecciona entre un enlace directo entre M y A, CH_{2} y O; y
\quad
A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, tetrahidronaftilo, benzo[1,3]dioxilo, y dihidronaftilo, donde cada uno está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, CN y NO_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto según la reivindicación 17, de fórmula estructural IV
54
en la que
\quad
R_{3} es como se ha definido en el párrafo [0026] y
\quad
X es CH, CR_{12} ó N;
\quad
R_{12} y R_{13} en cada caso se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, benzo[1,3]dioxilo y tetrahidronaftilo,
\quad
donde cada uno está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, CN y NO_{2}; y
\quad
G se selecciona entre un enlace directo entre M y A, CH_{2} y O.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un compuesto según la reivindicación 18, de fórmula estructural V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\quad
R_{3}, es como se ha definido en la reivindicación 18,
\quad
A es fenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, benzo[1,3]dioxilo, 3,5-dimetilfenilo, 2-naftilo ó 2-tetrahidronaftilo;
\quad
G es un enlace directo entre M y A ó G es oxígeno; y
\quad
R_{12} y R_{13} son independientemente H, flúor, cloro, CF_{3}, metilo ó metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un compuesto según la reivindicación 19, en el que
\quad
R_{3} es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J ó -C(=O)-,
\quad
J es -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde
\quad
R_{10} y R_{11} son independientemente H alquilo o C_{1}-C_{6},
\quad
y
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6},
\quad
donde
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}
\quad
ó
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o halógeno.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
21. Un compuesto según la reivindicación 19, en el que
\quad
R_{3} es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} ó alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J o -C(O)-,
\quad
J es -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7}, R_{8} y los nitrógenos a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o halógeno; y
\quad
R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por al menos uno de morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazinilo e imidazolilo, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}, donde
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un compuesto según la reivindicación 19, en el que
\quad
R_{3} es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} ó alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J, piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo ó tiomorfolinilo, donde cada uno está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
J es -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9} donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde
\quad
R_{10} y R_{11} son independientemente H ó alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6};
\quad
ó
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, que está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi ó halógeno; donde
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un compuesto según la reivindicación 18, de fórmula estructural VI
56
en la que
\quad
R_{3}, es como se ha definido en el párrafo [0027],
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
\quad
A es fenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, benzo[1,3]dioxilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2-naftilo ó 2-tetrahidronaftilo
\quad
G es un enlace directo entre M y A ó G es oxígeno;
\quad
R_{11} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, -CF_{3} y alcoxi C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un compuesto según la reivindicación 23, en el que
\quad
R_{3} es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} ó alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J ó -C(O)-,
\quad
J es -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11},
\quad
donde R_{10} y R_{11} son independientemente H ó alquilo C_{1}-C_{6}
\quad
y
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6};
\quad
donde
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3} o
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, que está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Un compuesto según la reivindicación 23, en el que
\quad
R_{3} es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} ó alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J o -C(=O)-,
\quad
J es -NH-C(=NR_{7})NR_{7}R_{9}, donde
\quad
R_{7}, R_{8} y los nitrógenos a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi ó halógeno; y
\quad
R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por al menos uno de morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazinilo e imidazolilo, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}, donde
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Un compuesto según la reivindicación 23, en el que
\quad
R_{3} es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} ó alquiltio C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4};
\newpage
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J, piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo ó tiomorfolinilo,
\quad
donde
\quad
cada uno está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
J es -C(=NR_{7})NR_{8}R_{9} donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} son independientemente H ó alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores esta sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6};
\quad
ó
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, que está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi ó halógeno; donde
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Un compuesto según la reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene una fórmula estructural VII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\quad
R_{3} es -Z-Q-J, donde
\quad
Z es un alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} ó alquiltio C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sin sustituir ó sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
Q es un enlace directo entre Z y J, -C(=O)-, piperidinilo, pirrolilo, piperazinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo ó azocanilo donde cada un está sin sustituir ó sustituido por 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno ó alcoxi C_{1}-C_{4};
\quad
J es -NH-C(=NR_{7})NR_{8}R_{9}, donde
\quad
R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, CN, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, fenilalcanoílo C_{1}-C_{6} y -C(=O)NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} son independientemente H ó alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{1}-C_{6}, morfolinilalquilo C_{1}-C_{6}, tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, piperidinilalquilo C_{1}-C_{6}, pirrolidinilalquilo C_{1-}C_{6}, imidazolidinilalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{6}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} y piridilalquilo C_{1}-C_{6}, piridazilalquilo C_{1}-C_{6}, pirimidilalquilo C_{1}-C_{6}, pirazinilalquilo C_{1}-C_{6}, tienilalquilo C_{1}-C_{6} y furilalquilo C_{1}-C_{6}, donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos Re; ó
\quad
R_{8} y R_{9} y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, que está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi ó halógeno; ó
\quad
R_{7}, R_{8} y los nitrógenos a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi ó halógeno; donde cada uno de los anteriores está sin sustituir ó sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R_{6}; donde
\quad
R_{6} en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} y OCF_{3};
\quad
y
\quad
R_{3} es -M-G-A, donde
\quad
M es fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tiofenilo y pirrolilo, cada uno de los cuales está sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, CF_{3}, OCF_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
\quad
G se selecciona entre un enlace directo entre M y A y O; y
\quad
A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, benzo[1,3] dioxilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo, donde cada uno está sin sustituir ó sustituido por 1, 2 ó 3 grupos que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, C_{1}, Br, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3}, CN y NO_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
28. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que dicho compuesto tiene una fórmula estructural VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3} se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
59
60
61
y R_{5} se selecciona entre
62
63
29. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se indica en la siguiente tabla:
64
65
66
67
30. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-29 y un transportador farmacéuticamente aceptable.
31. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-29 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, artritis o enfermedades relacionadas con la angiogénesis.
32. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-29 en la preparación de un medicamento para la modulación de la actividad de Adam-10.
33. Un método para sintetizar un bis-aril éter obtenido a partir de haluro de sulfonilo de fórmula IX
68 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que X es haluro y W es un arilo sustituido ó no sustituido, comprendiendo el método:
(a)
combinar una sal arilóxido de metal de un compuesto arilo sustituido por hidróxido correspondiente con un compuesto nitro arilo sustituido por flúor para preparar un compuesto de bis-aril éter nitro-aromático;
(b)
reducir un grupo nitro del compuesto de bis-aril éter nitro-aromático para producir un derivado de anilina correspondiente;
(c)
convertir el derivado de anilina correspondiente en el bis-aril éter obtenido a partir de haluro de sulfonilo.
34. El método según la reivindicación 33, en el que (a) se realiza en un disolvente orgánico.
35. El método según la reivindicación 34, en el que el disolvente orgánico comprende al menos DMF ó acetonitrilo.
36. El método según la reivindicación 33, en el que la sal alcóxido de metal es una sal de cesio.
37. El método según la reivindicación 33, en el que (c) se realiza mediante un intermedio de diazonio del derivado de anilina.
38. El método según la reivindicación 33, en el que el compuesto de nitroarilo sustituido por flúor es 3,4,5-trifluoroanilina.
39. El método según la reivindicación 38, en el que la sal alcóxido de metal comprende al menos uno de una sal de cesio y una sal de potasio.
40. El método según la reivindicación 38, en el que (c) se realiza a partir de un intermedio de diazonio de 3,4,5-trifluoroanilina.
41. Un método de síntesis de cualquiera de los compuestos según las reivindicaciones 1-29 que comprende usar cualquiera de los métodos de las reivindicaciones 33-40.
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