ES2328029T3 - Proceso para producir un derivado de quinazolin-4-ona. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto de quinazolin-4-ona que tiene la fórmula (2): en la cual cada uno de R 1 , R 2 , R 3 y R 4 representa independientemente un grupo que no participa en la reacción mencionada a continuación, que comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido antranílico que tiene la fórmula (1): en la cual R 1 , R 2 , R 3 y R 4 tienen el mismo significado que anteriormente, y R 5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbilo, con un derivado de ácido fórmico seleccionado del grupo constituido por ésteres de ácido fórmico y ésteres de ácido ortofórmico en presencia de un carboxilato alifático de amonio o un carboxilato aromático de amonio.
Description
Proceso para producir un derivado de
quinazolin-4-ona.
La presente invención se refiere a un proceso
para preparar un compuesto de
quinazolin-4-ona a partir de un
compuesto de ácido antranílico. El compuesto de
quinazolin-4-ona es útil como
compuesto intermedio o compuesto de partida para preparar un
compuesto farmacéuticamente activo o un producto químico para la
agricultura.
Se describe también un proceso para preparar un
compuesto
6-alcoxi-7-aminoalcoxiquinazolin-4-ona
o un compuesto
7-alcoxi-6-aminoalcoxiquinazolin-4-ona
a partir del compuesto de
quinazolin-4-ona. El compuesto
6-alcoxi-7-aminoalcoxiquinazolin-4-ona
y el compuesto
7-alcoxi-6-aminoalcoxiquinazolin-4-ona
son útiles como compuestos intermedios o compuestos de partida para
preparar compuestos farmacéuticamente activos o productos químicos
para la agricultura.
Se describe adicionalmente un proceso para
preparar un compuesto de ácido antranílico que puede emplearse como
compuesto de partida para la producción del compuesto de
quinazolin-4-ona;
un proceso para preparar el compuesto de ácido
antranílico arriba mencionado a partir de un compuesto de ácido
nitrobenzoico; y
un proceso para preparar un compuesto de
5-alcoxi-4-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico
o un compuesto de ácido
4-alcoxi-5-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico
a partir de un compuesto de ácido
3-alcoxi-4-hidroxibenzoico
o un compuesto de ácido
4-alcoxi-3-hidroxibenzoico.
Los procesos que siguen se conocen para preparar
un compuesto de quinazolin-4-ona a
partir de un compuesto de ácido antranílico.
EP 1029853 describe un proceso para preparar
6-yodoquinazolin-4-ona
por reacción de ácido 5-yodoantranílico con acetato
de formamidina en etanol durante 20 horas. Este proceso presenta
problemas en el sentido de que el tiempo de reacción es largo, y es
necesario utilizar formamidina costosa en una cantidad excesiva.
Chem. Pharm. Bull., 46, 1926 (1998)
describe un proceso para preparar la
quinazolin-4-ona por reacción de
ácido antranílico con formamida. Este proceso presenta el problema
de que se utiliza formamida teratogénica en una cantidad
excesiva.
J. Org. Chem., 18, 138 (1953) describe un
proceso para preparar la
quinazolin-4-ona por reacción de
antranilato de metilo y formamida en presencia de un formiato de
amonio. Este proceso presenta problemas en el sentido de que se
hace reaccionar la formamida teratogénica a una temperatura elevada
en una cantidad excesiva y el rendimiento del producto deseado es
bajo.
Cualquiera de los procesos arriba descritos
presenta problemas, y por tanto no son favorables como procesos
aplicables en la industria.
WO 01/21594 describe un proceso para un
compuesto de
6-alcoxi-7-aminoalcoxiquinazolin-4-ona
o un compuesto de
7-alcoxi-6-aminoalcoxiquinazolin-4-ona.
Por ejemplo, se hace reaccionar
3-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)-6-aminobenzoato
de etilo con formamida para dar
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-ona
con rendimiento de 68%. Este proceso, sin embargo, presenta el
problema como un proceso industrialmente aplicable en el sentido de
que el rendimiento es bajo, y la formamida teratogénica se hace
reaccionar a una temperatura elevada en una cantidad excesiva.
La presente invención tiene como objeto
proporcionar un proceso simple e industrialmente ventajoso para
preparar un compuesto de
quinazolin-4-ona a partir de un
compuesto de ácido antranílico con rendimiento elevado en
condiciones moderadas.
Adicionalmente, la invención tiene por objeto
proporcionar un nuevo compuesto de
quinazolin-4-ona y un proceso
industrialmente ventajoso para preparar el compuesto de
quinazolin-4-ona a partir de un
nuevo compuesto de ácido antranílico.
\newpage
La presente invención reside en un proceso para
preparar un compuesto de
quinazolin-4-ona que tiene la
fórmula (2):
fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual cada uno de R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} representa independientemente un grupo
que no participa en la reacción mencionada a continuación, que
comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido antranílico que
tiene la
fórmula (1):
fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} tienen el mismo significado que anteriormente, y
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbilo,
con un derivado de ácido fórmico en presencia de un carboxilato de
amonio.
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente, la invención reside en un
proceso para preparar un compuesto de
6-alcoxi-7-halogenoalcoxi-quinazolin-4-ona
que tiene la fórmula (4):
en donde R^{6} representa un
grupo alquilo, X^{1} representa un átomo de halógeno, y n es un
número entero de 2 a 4, que comprende hacer reaccionar un compuesto
de ácido
5-alcoxi-4-halogenoalcoxi-antranílico
que tiene la
fórmula (3):
fórmula (3):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde cada uno de R^{6},
X^{1}, y n tienen el mismo significado que anteriormente, y
R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbilo,
con un derivado de ácido fórmico en presencia de un carboxilato de
amonio.
\newpage
Adicionalmente, la invención reside en un
proceso para preparar un compuesto de
7-alcoxi-6-halogenoalcoxi-quinazolin-4-ona
que tiene la fórmula (6):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{8} representa un
grupo alquilo, X^{2} representa un átomo de halógeno, y m es un
número entero de 2 a 4, que comprende hacer reaccionar un compuesto
de ácido
4-alcoxi-5-halogenoalcoxi-antranílico
que tiene la
fórmula (5):
fórmula (5):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde cada uno de R^{8},
X^{2}, y m tiene el mismo significado que anteriormente, y R^{9}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbilo, con un
derivado de ácido fórmico en presencia de un carboxilato de
amonio.
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente, la invención reside en un nuevo
compuesto abarcado en la fórmula antes mencionada (3), a saber,
6-metoxi-7-(cloroalcoxi)quinazolin-4-ona
que tiene la fórmula (7):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Me es metilo, y k es un
número entero de 2 a
4.
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente, la invención reside en un nuevo
compuesto abarcado en la fórmula (6) arriba mencionada, es decir,
7-metoxi-6-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-ona
que tiene la fórmula (8):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Me es
metilo.
\newpage
Se describe también un proceso para preparar un
compuesto de ácido
5-alcoxi-4-halogenoalcoxiantranílico
que tiene la fórmula (3):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{6} representa un
grupo alquilo, R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidrocarbilo, X^{1} representa un átomo de halógeno y n es un
número entero de 2 a 4, que comprende reducir un compuesto de ácido
5-alcoxi-4-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico
que tiene la fórmula
(9):
en donde cada uno de R^{6},
R^{7}, X^{1} y n tiene el mismo significado que
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se describe adicionalmente un proceso para
preparar un compuesto de ácido
4-alcoxi-5-halogenoalcoxi-antranílico
que tiene la fórmula (5):
en donde R^{8} representa un
grupo alquilo, R^{9} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidrocarbilo, X^{2} representa un átomo de halógeno, y m es un
número entero de 2 a 4, que comprende reducir un compuesto de ácido
4-alcoxi-5-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico
que tiene la fórmula
(10):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde cada uno de R^{8},
R^{9}, X^{2} y m tiene el mismo significado que
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se describe adicionalmente un proceso para
preparar un compuesto de ácido
5-alcoxi-4-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico
que tiene la fórmula (9):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{6} representa un
grupo alquilo, R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidrocarbilo, X^{1} representa un átomo de halógeno, y n es un
número entero de 2 a 4, que
comprende:
un primer paso de reacción de un compuesto de
ácido
3-alcoxi-4-hidroxibenzoico
que tiene la fórmula (15):
en donde cada uno de R^{6} y
R^{7} tiene el mismo significado que anteriormente, con un
dihalogenoalcano que tiene la fórmula
(16):
(16)X^{3}-(CH_{2})_{n}-X^{4}
en donde n tiene el mismo
significado que anteriormente, y cada uno de X^{3} y X^{4}
representa un átomo de halógeno, en un disolvente orgánico en
presencia de una base, para dar un compuesto de ácido
3-alcoxi-4-halogenoalcoxi-benzoico
que tiene la fórmula
(17):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde cada uno de R^{6},
R^{7}, y n tiene el mismo significado que anteriormente, y X^{1}
representa un átomo de halógeno correspondiente a X^{3} o
X^{4},
y
un segundo paso de nitración del compuesto de
ácido
3-alcoxi-4-halogenoalcoxibenzoico
con ácido nítrico en presencia de un nitrito de metal alcalino.
\vskip1.000000\baselineskip
Se describe adicionalmente un proceso para
preparar un compuesto de ácido
4-alcoxi-5-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico
que tiene la fórmula (10):
en donde R^{8} representa un
grupo alquilo, R^{9} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
hidrocarbilo, X^{2} representa un átomo de halógeno, y m es un
número entero de 2 a 4, que
comprende:
un primer paso de reacción de un compuesto de
ácido
4-alcoxi-3-hidroxibenzoico
que tiene la fórmula (18):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde cada uno de R^{8} y
R^{9} tiene el mismo significado que anteriormente, con un
dihalogenoalcano que tiene la fórmula
(19):
(19)X^{5}-(CH_{2})_{m}-X^{6}
en donde m tiene el mismo
significado que anteriormente, y cada uno de X^{5} y X^{6}
representa un átomo de halógeno, en un disolvente orgánico en
presencia de una base, para dar un compuesto de ácido
4-alcoxi-3-halogenoalcoxibenzoico
que tiene la fórmula
(20):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde cada uno de R^{8},
R^{9} y m tiene el mismo significado que anteriormente, y X^{2}
representa un átomo de halógeno correspondiente a X^{5} o
X^{6},
y
un segundo paso de nitración del compuesto de
ácido
4-alcoxi-3-halogenoalcoxibenzoico
con ácido nítrico en presencia de un nitrito de metal alcalino.
\vskip1.000000\baselineskip
Se describe adicionalmente un proceso para
preparar un compuesto de
6-alcoxi-7-aminoalcoxiquinazolin-4-ona
que tiene la fórmula (24):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{6} representa un
grupo alquilo, cada uno de R^{10} y R^{11} representa un átomo
de hidrógeno o un grupo hidrocarbilo que puede contener un
heteroátomo, o R^{10} y R^{11} se combinan uno con otro para
formar un anillo de hidrocarburo o un anillo heterocíclico, y n es
un número entero de 2 a 4, que comprende hacer reaccionar una
6-alcoxi-7-halogeno-alcoxi-quinazolin-4-ona
que tiene la fórmula
(4):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{6} y n tienen el
mismo significado que anteriormente, y X^{1} representa un átomo
de halógeno, con un compuesto amínico que tiene la fórmula
(23):
(23)R^{10}-NH-R^{11}
en donde R^{10} y R^{11} tienen
el mismo significado que
anteriormente.
\newpage
Se describe adicionalmente un proceso para
preparar un compuesto de
7-alcoxi-6-aminoalcoxiquinazolin-4-ona
que tiene la fórmula (25):
en donde R^{8} representa un
grupo alquilo, cada uno de R^{10} y R^{11} representa un átomo
de hidrógeno o un grupo hidrocarbilo que puede contener un
heteroátomo, o R^{10} y R^{11} están unidos para formar un
anillo de hidrocarburo o un anillo heterocíclico, y m es un número
entero de 2 a 4, que comprende hacer reaccionar
7-alcoxi-6-halogenoalcoxi-quinazolin-4-ona
que tiene la fórmula
(6):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{8} y mtienen el mismo
significado que anteriormente, y X^{2} representa un átomo de
halógeno, con un compuesto amínico que tiene la fórmula
(23):
(23)R^{10}-NH-R^{11}
en donde R^{10} y R^{11} tienen
el mismo significado que
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de ácido antranílico empleado de la
invención se representa por la fórmula (1) mencionada anteriormente.
En la fórmula (1), cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
es igual o diferente, puede tener un sustituyente, y no participa
en la reacción. Con mayor detalle, cada uno puede ser hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, halógeno, hidroxilo,
alcoxi, alquiltio, nitro, ciano, o amino (no en el caso de
R^{1}).
El grupo alquilo puede contener 1 a 12 átomos de
carbono. Ejemplos de los grupos alquilo incluyen metilo, etilo,
propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, y decilo.
Estos grupos pueden ser cualquiera de los isómeros.
El grupo cicloalquilo puede contener 3 a 12
átomos de carbono. Ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y
ciclooctilo.
El grupo aralquilo puede contener 7 a 14 átomos
de carbono. Ejemplos de los grupos aralquilo incluyen bencilo,
fenetilo y fenilpropilo. Estos grupos pueden ser cualquiera de los
isómeros.
El grupo arilo puede contener 6 a 14 átomos de
carbono. Ejemplos de los grupos arilo incluyen fenilo,
p-tolilo, naftilo, y antranilo. Estos grupos pueden
ser cualquiera de los isómeros.
Ejemplos de átomos de halógeno incluyen flúor,
cloro, bromo, y yodo.
El grupo alcoxi puede contener 1 a 12 átomos de
carbono. Ejemplos de los grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, y
propoxi. Estos grupos pueden ser cualquiera de los isómeros.
El grupo alquiltio puede contener 1 a 12 átomos
de carbono. Ejemplos de los grupos alquiltio incluyen metiltio,
etiltio, y propiltio. Estos grupos pueden ser cualquiera de los
isómeros.
El alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo,
alcoxi, alquiltio, y amino (no en el caso de R^{1}) puede tener
un sustituyente. Ejemplos de los sustituyentes incluyen un
sustituyente unido a través de un átomo de carbono, un sustituyente
unido a través de un átomo de oxígeno, un sustituyente unido a
través de un átomo de nitrógeno, un sustituyente unido a través de
un átomo de azufre, y un átomo de halógeno.
Ejemplos de los sustituyentes unidos a través de
un átomo de carbono incluyen grupos alquilo tales como metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo, y hexilo; grupos cicloalquilo tales
como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo; grupos
alquenilo tales como vinilo, alilo, propenilo, ciclopropenilo,
ciclobutenilo, y ciclopentenilo; grupos alquenilo heterocíclicos
tales como pirrolidinilo, pirrolilo, furilo, y tienilo; grupos arilo
tales como fenilo, tolilo, xililo, bifenililo, naftilo, antrilo, y
fenantrilo; grupos acilo (pueden estar acetalizados) tales como
formilo, acetilo, propionilo, acriloílo, pivaloílo,
ciclohexilcarbonilo, benzoílo, naftoílo, y toluoílo; grupos
carboxilo; grupos alcoxicarbonilo tales como metoxicarbonilo y
etoxicarbonilo; grupos ariloxicarbonilo tales como fenoxicarbonilo;
grupos alquilo halogenados tales como trifluorometilo; y grupo
ciano. Estos grupos pueden ser cualquiera de los
isómeros.
isómeros.
Ejemplos de los sustituyentes unidos a través de
un átomo de oxígeno incluyen hidroxilo; grupos alcoxi tales como
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, y
benciloxi; y grupos ariloxi tales como fenoxi, toluiloxi, y
naftiloxi. Estos grupos pueden ser cualquiera de los isómeros.
Ejemplos de los sustituyentes unidos a través de
un átomo de nitrógeno incluyen grupos amino primarios tales como
metilamino, etilamino, butilamino, ciclohexilamino, fenilamino, y
naftilamino; grupos amino secundarios tales como dimetilamino,
dietilamino, dibutilamino, metiletil-amino,
metilbutilamino, y difenilamino; grupos amino heterocíclicos tales
como morfolino, piperidino, piperazinilo, pirazolidinilo,
pirrolidino, e indolilo; y grupo imino. Estos grupos pueden ser
cualquiera de los isómeros.
Ejemplos de los sustituyente unidos a través de
un átomo de azufre incluyen mercapto; grupos tioalcoxi tales como
tiometoxi, tioetoxi, y tiopropoxi; y grupos
tioaril-oxi tales como tiofenoxi, tiotoluiloxi, y
tionaftiloxi. Estos grupos pueden ser cualquiera de los
isómeros.
Ejemplos de los átomos de halógeno incluyen
flúor, cloro, bromo, y yodo.
R^{5} es un átomo de hidrógeno o grupo
hidrocarbilo. Ejemplos de los grupos hidrocarbilo incluyen grupos
alquilo tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, y
hexilo; grupos cicloalquilo tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, y ciclohexilo; grupos aralquilo tales como bencilo,
fenetilo, y fenilpropilo; y grupos arilo tales como fenilo, tolilo,
naftilo, y antrilo. Estos grupos pueden ser cualquiera de los
isómeros.
Los derivados de ácido fórmico empleados en la
reacción de conversión de un compuesto de la fórmula (1) en un
compuesto de la fórmula (2) se seleccionan de ésteres de ácido
fórmico tales como formiato de metilo y formiato de etilo; y
ésteres de ácido ortofórmico tales como ortoformiato de metilo y
ortoformiato de etilo. Se prefieren los ésteres del ácido
ortofórmico. Son específicamente preferidos ortoformiato de metilo y
ortoformiato de etilo.
El derivado de ácido fórmico puede emplearse
preferiblemente en una cantidad de 1,0 a 30 moles, más
preferiblemente 1,1 a 10 moles, por mol del compuesto de ácido
antranílico.
Los carboxilatos de amonio son carboxilatos de
amonio alifáticos tales como formiato de amonio, acetato de amonio,
y propionato de amonio, y carboxilatos de amonio aromáticos tales
como benzoato y diclorobenzoato. Se prefieren los carboxilatos de
amonio alifáticos. Son más preferidos formiato de amonio y acetato
de amonio. Es específicamente preferido el acetato de amonio. Estos
carboxilatos de amonio pueden emplearse individualmente o en
combinación.
El carboxilato de amonio puede emplearse
preferiblemente en una cantidad de 1,0 a 10,0 moles, más
preferiblemente 1,1 a 6,0 moles, por mol del compuesto de ácido
antranílico.
La reacción arriba mencionada puede realizarse
en presencia o ausencia de un disolvente. No existen limitaciones
específicas con respecto a los disolventes, con tal que los
disolventes no participen en la reacción. Ejemplos son alcoholes
tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol
n-butílico, y alcohol t-butílico;
amidas tales como N,N-dimetilformamida y
N-metilpirrolidona; ureas tales como
N,N'-dimetilimidazolidinona; sulfóxidos tales como
dimetil-sulfóxido; hidrocarburos aromáticos tales
como benceno, tolueno, xileno, y mesitileno; hidrocarburos
alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, y
dicloroetano; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; y
éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano, y dioxano. Se
prefieren alcoholes, amidas, y nitrilos. Son más preferidos
metanol, etanol, N,N'-dimetilimidazolidinona, y
acetonitrilo. Estos disolventes pueden emplearse individualmente o
en combinación.
La cantidad del disolvente empleada en la
reacción depende de la homogeneidad y del estado de agitación de la
mezcla de reacción. Se prefiere que el disolvente se emplee en una
cantidad de 0 a 50 g (más preferiblemente 0 a 20 g, muy
preferiblemente 0 a 5 g) por gramo del compuesto de ácido
antranílico.
La reacción de la invención puede realizarse,
por ejemplo, por mezcla y agitación de un carboxilato de amonio, un
compuesto de ácido antranílico, un derivado de ácido fórmico, y un
disolvente en una atmósfera de gas inerte. La reacción se lleva a
cabo preferiblemente a una temperatura de 40 a 200ºC, más
preferiblemente 50 a 150ºC. No existe limitación alguna con
respecto a la presión para la reacción.
\newpage
Una vez completada la reacción, el producto
final, es decir, un compuesto de
quinazolin-4-ona, puede aislarse y
purificarse por los procedimientos convencionales tales como
extracción, filtración, concentración, destilación,
recristalización, y cromatografía en columna.
En el compuesto de ácido
5-alcoxi-4-halogenoalcoxiantranílico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-5-halogenoalcoxiantranílico
que se emplea en la reacción de conversión de un compuesto de la
fórmula (3) en un compuesto de la fórmula (4) o la reacción de
conversión de un compuesto de la fórmula (5) en un compuesto de la
fórmula (6), cada uno de R^{6} y R^{8} es un grupo alcoxi.
Ejemplos son grupos alquilo que tienen 1 a 12 átomos de carbono
tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, y hexilo. Estos
grupos pueden ser cualquiera de los isómeros.
Cada uno de R^{7} y R^{9} es un átomo de
hidrógeno o un grupo hidrocarbilo. Ejemplos de los grupos
hidrocarbilo incluyen grupos alquilo que tienen 1 a 12 átomos de
carbono tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y
hexilo; grupos cicloalquilo que tienen 3 a 12 átomos de carbono
tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo;
grupos aralquilo que tienen 7 a 14 átomos de carbono tales como
bencilo, fenetilo, y fenilpropilo; y grupos arilo que tienen 6 a 14
átomos de carbono tales como fenilo, tolilo, naftilo y antrilo.
Estos grupos pueden ser cualquiera de los isómeros.
Cada uno de X^{1} y X^{2} es un átomo de
halógeno. Ejemplos de los átomos de halógeno incluyen flúor, cloro,
bromo, y yodo.
Cada uno de n y m es un número entero de 2 a
4.
Los derivados de ácido fórmico empleados en la
reacción arriba mencionada son ésteres de ácido fórmico tales como
formiato de metilo y formiato de etilo; y ésteres de ácido
ortofórmico tales como ortoformiato de metilo y ortoformiato de
etilo. Se prefieren ésteres de ácido ortofórmico. Son
específicamente preferidos ortoformiato de metilo y ortoformiato de
etilo.
El derivado de ácido fórmico puede emplearse
preferiblemente en una cantidad de 1,0 a 30 moles, más
preferiblemente 1,1 a 10 moles, por mol del compuesto de ácido
5-alcoxi-4-halogenoalcoxiantranílico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-5-halogenoalcoxiantranílico.
Los carboxilatos de amonio empleados en la
reacción arriba mencionada son carboxilatos de amonio alifáticos
tales como formiato de amonio, acetato de amonio y propionato de
amonio, y carboxilatos de amonio aromáticos tales como benzoato y
diclorobenzoato. Se prefieren los carboxilatos de amonio alifáticos.
Son más preferidos formiato de amonio y acetato de amonio. Es
específicamente preferido el acetato de amonio. Los carboxilatos de
amonio pueden emplearse aisladamente o en combinación.
El carboxilato de amonio puede emplearse
preferiblemente en una cantidad de 1,0 a 10,0 moles, más
preferiblemente 1,1 a 6,0 moles, por mol del compuesto de ácido
5-alcoxi-4-halogenoalcoxiantranílico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-5-halogenoalcoxi-antranílico.
La reacción arriba mencionada puede realizarse
en presencia o ausencia de un disolvente. No existe limitación
específica alguna con respecto a los disolventes, con tal que los
disolventes no participen en la reacción. Ejemplos son alcoholes
tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol
n-butílico, y alcohol t-butílico;
amidas tales como N,N-dimetilformamida y
N-metilpirrolidona; ureas tales como
N,N'-dimetilimidazolidinona; sulfóxidos tales como
dimetilsulfóxido; hidrocarburos aromáticos tales como benceno,
tolueno, xileno, y mesitileno; hidrocarburos alifáticos halogenados
tales como cloruro de metileno, cloroformo, y dicloroetano; nitrilos
tales como acetonitrilo y propionitrilo; y éteres tales como
dietil-éter, tetrahidrofurano, y dioxano. Se prefieren alcoholes,
amidas, y nitrilos. Son más preferidos metanol, etanol,
N,N'-dimetilimidazolidinona, y acetonitrilo. Los
disolventes pueden emplearse aisladamente o en combinación.
La cantidad de disolvente empleada en la
reacción depende de la homogeneidad y condiciones de agitación de
la mezcla de reacción. Se prefiere que el disolvente se emplee en
una cantidad de 0 a 50 g (más preferiblemente 0 a 20 g, y muy
preferiblemente 0 a 5 g) por gramo del compuesto de ácido
5-alcoxi-4-halogenoalcoxiantranílico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-5-halogenoalcoxiantranílico.
La reacción de la invención puede llevarse a
cabo, por ejemplo, por mezcla y agitación de un carboxilato de
amonio, un compuesto de ácido antranílico, un derivado de ácido
fórmico, y un disolvente en una atmósfera de gas inerte. La
reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de 40 a
200ºC, más preferiblemente 50 a 150ºC. No existe limitación alguna
con respecto a la presión para la reacción.
Una vez completada la reacción, el producto
final, es decir el compuesto de ácido
5-alcoxi-4-halogenoalcoxiantranílico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-5-halogenoalcoxiantranílico
puede aislarse y purificarse por los procedimientos convencionales
tales como extracción, filtración, concentración, destilación,
recristalización, y cromatografía en columna.
En el compuesto de ácido
5-alcoxi-4-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-5-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico
que se emplea en la reacción de conversión de un compuesto de la
fórmula (9) en un compuesto de la fórmula (3) o la reacción de
conversión de un compuesto de la fórmula (10) en un compuesto de la
fórmula (5), cada uno de R^{6} y R^{8} es un grupo alcoxi.
Ejemplos son grupos alquilo que tienen 1 a 12 átomos de carbono
tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, y hexilo. Estos
grupos pueden ser cualquiera de los isómeros.
Cada uno de R^{7} y R^{9} es un átomo de
hidrógeno o un grupo hidrocarbilo. Ejemplos de los grupos
hidrocarbilo incluyen grupos alquilo que tienen 1 a 12 átomos de
carbono tales como grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo,
y hexilo; grupos cicloalquilo que tienen 3 a 12 átomos de carbono
tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
grupos aralquilo que tienen 7 a 14 átomos de carbono tales como
bencilo, fenetilo, y fenilpropilo; y grupos arilo que tienen 6 a 14
átomos de carbono tales como fenilo, tolilo, naftilo y antrilo.
Estos grupos pueden ser cualquiera de los isómeros.
Cada uno de X^{1} y X^{2} es un átomo de
halógeno. Ejemplos de los átomos de halógeno incluyen flúor, cloro,
bromo y yodo.
Cada uno de n y m es un número entero de 2 a
4.
No existe limitación específica alguna con
respecto a la reacción de reducción arriba mencionada, con tal que
la reacción pueda convertir el grupo nitro unido directamente al
compuesto aromático en un grupo amino. La reacción se lleva a cabo
preferiblemente en presencia de un catalizador metálico, en una
atmósfera de hidrógeno, o en presencia de ácido fórmico.
El catalizador metálico contiene paladio,
platino, o níquel. Ejemplos son paladio/carbono, paladio/sulfato de
bario, hidróxido de paladio/carbono, platino/carbono, sulfuro de
platino/carbono, paladio-platino/carbono, óxido de
platino, y níquel Raney. Se prefieren paladio/carbono, sulfuro de
platino/carbono, y níquel Raney. El catalizador metálico puede
emplearse individualmente o en combinación.
El catalizador metálico puede emplearse
preferiblemente en una cantidad de 0,1 a 1000 mg, más
preferiblemente 5 a 500 mg, por gramo del compuesto de ácido
5-alcoxi-4-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-5-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrógeno puede emplearse preferiblemente en
una cantidad de 3 a 50 moles, más preferiblemente 6 a 10 moles, por
mol del compuesto de ácido
5-alcoxi-4-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-5-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico.
El ácido fórmico puede emplearse preferiblemente
en una cantidad de 1 a 100 g, más preferiblemente 5 a 50 g, por
gramo del compuesto de ácido
5-alcoxi-4-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-5-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico.
La reacción arriba mencionada se lleva a cabo
preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe limitación
específica alguna con respecto a los disolventes, con tal que los
disolventes no participen en la reacción. Ejemplos son alcoholes
tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol
n-butílico, y alcohol t-butílico;
ésteres de ácidos carboxílicos tales como acetato de metilo, acetato
de etilo, y propionato de metilo; hidrocarburos aromáticos tales
como benceno, tolueno, xileno, y mesitileno; y éteres tales como
dietiléter, tetrahidrofurano, y dioxano. Se prefieren alcoholes y
ésteres de ácidos carboxílicos. Son más preferidos metanol, etanol,
y acetato de etilo. Estos disolventes pueden emplearse
individualmente o en combinación.
La cantidad del disolvente empleada en la
reacción depende de la homogeneidad y el estado de agitación de la
mezcla de reacción. Se prefiere que el disolvente se emplee en una
cantidad de 1 a 100 g (más preferiblemente 3 a 30 g) por gramo del
compuesto de ácido
5-alcoxi-4-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-5-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico.
La reacción arriba mencionada puede realizarse
por mezcla y agitación del compuesto de ácido
5-alcoxi-4-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-5-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico,
un catalizador metálico, y un disolvente en presencia de hidrógeno
gaseoso (que puede estar diluido con un gas inerte) o ácido fórmico.
La temperatura de reacción es preferiblemente 0 a 300ºC, más
preferiblemente 20 a 200ºC. La presión de reacción es
preferiblemente 0,1 a 10 MPa, más preferiblemente 0,1 a 2 MPa.
La reacción de reducción puede llevarse a cabo
después de la adición de un ácido o carbono activado, a fin de que
pueda intensificarse la reactividad. El ácido puede ser un ácido
inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, o ácido fosfórico, o un ácido orgánico tal como ácido
fórmico, ácido acético, o ácido propiónico. Se prefiere un ácido
orgánico. Es muy preferido el ácido acético. Estos ácidos pueden
emplearse individualmente o en combinación. El ácido y el carbono
activado pueden emplearse en combinación.
Se prefiere que el ácido se emplee en una
cantidad de 0,01 a 20 moles (más preferiblemente 0,1 a 5,0 moles)
por mol del compuesto de ácido
5-alcoxi-4-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-5-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico.
Se prefiere que el carbono activado se emplee en
una cantidad de 0,01 a 10 g (más preferiblemente 0,1 a 5,0 g) por
gramo del compuesto de ácido
5-alcoxi-4-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-5-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico.
Una vez completada la reacción, el producto
final, es decir el compuesto de ácido
5-alcoxi-4-halogenoalcoxiantranílico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-5-halogenoalcoxiantranílico,
puede aislarse y purificarse por los procedimientos convencionales
tales como filtración, concentración, destilación, recristalización,
cristalización, y cromatografía en columna.
En lo que sigue, se describe el proceso para
preparación de un compuesto de la fórmula (9) o (10) a partir de un
compuesto de la fórmula (15) o (18), respectivamente.
El proceso consiste en un primer paso para
convertir un compuesto de la fórmula (15) o (18) en un compuesto de
la fórmula (17) o (20), respectivamente, y un segundo paso para
convertir el compuesto de la fórmula (17) o (20) en un compuesto de
la fórmula (9) o (10), respectivamente.
Los pasos primero y segundo se describen
secuencialmente a continuación.
(A) Primer paso
En el primer paso, el compuesto de ácido
3-alcoxi-4-hidroxibenzoico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-3-hidroxibenzoico
se hace reaccionar con un dihalogenoalcano en un disolvente
orgánico, para dar un compuesto de ácido
3-alcoxi-4-halogenoalcoxibenzoico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-3-halogenoalcoxibenzoico,
respectivamente.
El compuesto de ácido
3-alcoxi-4-hidroxibenzoico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-3-hidroxibenzoico
empleado en el primer paso se representa por la fórmula (15) o (18)
arriba mencionada, respectivamente. en la fórmula (15) o (18), cada
uno de R^{6} y R^{8} es un grupo alquilo que tiene 1 a 12 átomos
de carbono. Ejemplos son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y
hexilo. Estos grupos pueden ser cualquiera de los isómeros.
Cada uno de R^{7} y R^{9} es un átomo de
hidrógeno o un grupo hidrocarbilo. Ejemplos de los grupos
hidrocarbilo incluyen grupos alquilo que tienen 1 a 12 átomos de
carbono tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, y
hexilo; grupos cicloalquilo que tienen 3 a 12 átomos de carbono
tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo;
grupos aralquilo que tienen 7 a 14 átomos de carbono tales como
bencilo, fenetilo, y fenilpropilo; y grupos arilo que tienen 6 a 14
átomos de carbono tales como fenilo, tolilo, naftilo y antrilo.
Estos grupos pueden ser cualquiera de los isómeros.
En el primer paso se emplea un dihalogenoalcano
de la fórmula (16) o (19) arriba mencionada. en la fórmula (16) o
(19), cada uno de X^{3}, X^{4}, X^{5}, y X^{6} es un átomo
de halógeno. Ejemplos son flúor, cloro, bromo, y yodo.
Cada uno de n y m es un número entero de 2 a
4.
El dihalogenoalcano se emplea preferiblemente en
una cantidad de 1,0 a 100 moles, más preferiblemente 1,1 a 50
moles, de modo particularmente preferible 1,1 a 15 moles, por mol
del compuesto de ácido
3-alcoxi-4-hidroxibenzoico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-3-hidroxibenzoico.
La base empleada en el primer paso puede ser un
hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido
de potasio, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de
sodio o carbonato de potasio, un hidrogenocarbonato de metal
alcalino tal como hidrogenocarbonato de sodio o hidrogenocarbonato
de potasio, y un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de
sodio o metóxido de potasio. Se prefieren un hidróxido de metal
alcalino y un carbonato de metal alcalino. Es más preferido un
carbonato de metal alcalino. Es particularmente preferido carbonato
de potasio. Estas bases pueden emplearse individualmente o en
combinación.
La base se emplea preferiblemente en una
cantidad de 1,0 a 2,9 moles, más preferiblemente 1,1 a 2,5 moles,
de modo particularmente preferible 1,1 a 2,0 moles, por mol del
compuesto de ácido
3-alcoxi-4-hidroxibenzoico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-3-hidroxibenzoico.
No existe limitación específica alguna con
respecto al disolvente empleado en el primer paso, con tal que el
disolvente no precipite en la reacción. Ejemplos son alcoholes tales
como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol
n-butílico, y alcohol t-butílico;
cetonas tales como acetona,
metil-etil-cetona, y
metil-isopropil-cetona; amidas
tales como N,N-dimetilformamida y
N-metilpirrolidona; ureas tales como
N,N'-dimetilimidazolidinona; sulfóxidos tales como
dimetil-sulfóxido; nitrilos tales como acetonitrilo
y propionitrilo; éteres tales como dietil-éter, diisopropil-éter,
tetrahidrofurano, y dioxano; e hidrocarburos aromáticos tales como
tolueno y xileno. Se prefieren cetonas y nitrilos. Estos
disolventes pueden emplearse individualmente o en combinación.
La cantidad del disolvente empleada en la
reacción depende de la homogeneidad y estado de agitación de la
mezcla de reacción. Se prefiere que el disolvente se emplee en una
cantidad de 1 a 100 g (más preferiblemente 5 a 50 g) por gramo del
compuesto de ácido
3-alcoxi-4-hidroxibenzoico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-3-hidroxibenzoico.
El primer paso puede realizarse por mezcla y
agitación del compuesto de ácido
3-alcoxi-4-hidroxibenzoico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-3-hidroxibenzoico,
dihalogenoalcano, base, y disolvente orgánico en una atmósfera de
gas inerte.
La reacción se efectúa preferiblemente a una
temperatura de 20 a 200ºC, más preferiblemente 40 a 120ºC. No
existe limitación alguna con respecto a la presión para la
reacción.
En el primer paso, puede introducirse un cloruro
metálico tal como cloruro de sodio, cloruro de potasio, o cloruro
de calcio (preferiblemente, un cloruro de metal alcalino o un
cloruro de metal alcalinotérreo) en el sistema de reacción para
reducir la formación de productos secundarios (v.g.,
1,3-bis(2-metoxi-4-metoxicarbonil-fenoxi)propano).
Los cloruros metálicos pueden emplearse individualmente o en
combinación.
El cloruro metálico puede emplearse
preferiblemente en una cantidad de 0,1 a 20 moles, más
preferiblemente 0,5 a 10 moles, por mol del compuesto de ácido
3-alcoxi-4-hidroxibenzoico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-3-hidroxibenzoico.
Una vez completada la reacción, el producto
final del primer paso, es decir, el compuesto de ácido
3-alcoxi-4-halogenoalcoxibenzoico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-3-halogenoalcoxibenzoico,
puede aislarse y purificarse por los procedimientos convencionales
tales como filtración, concentración, destilación, recristalización,
cristalización, y cromatografía en columna, y el producto aislado y
purificado puede emplearse luego en el segundo paso. Por otra parte,
el producto del primer paso, puede emplearse en el segundo paso sin
aislamiento y purificación del mismo.
En el primer paso, se obtiene un compuesto de
ácido
3-alcoxi-4-halogenoalcoxibenzoico
de la fórmula (17) o un compuesto de ácido
4-alcoxi-3-halogenoalcoxibenzoico
de la fórmula (2). en las fórmulas (17) y (20), R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9}, n y m tienen el mismo significado que se ha
definido anteriormente en esta memoria, X^{1} es igual que
X^{3} o X^{4}, y X^{2} es igual que X^{5} o X^{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
(B) Segundo paso
En el segundo paso, el compuesto de ácido
3-alcoxi-4-halogenoalcoxibenzoico
o un compuesto de ácido
4-alcoxi-3-halogenoalcoxibenzoico
se hace reaccionar y se somete a nitración con ácido nítrico en
presencia de un nitrito de metal alcalino, para dar un compuesto de
ácido
5-alcoxi-4-halogenoalcoxi-3-nitrobenzoico
o un compuesto de ácido
4-alcoxi-5-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico,
repetidamente.
El ácido nítrico se emplea preferiblemente en
una cantidad de 1,0 a 50 moles, más preferiblemente 3,0 a 10 moles,
por mol del compuesto de ácido
3-alcoxi-4-halogenoalcoxibenzoico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-3-halogenobenzoico
(sic). La concentración de ácido nítrico es preferiblemente 40 a
80% p., más preferiblemente 50 a 70% p.
El nitrito de metal alcalino empleado en el
segundo paso puede ser nitrito de sodio y nitrito de potasio. Se
prefiere el nitrito de sodio.
El nitrito de metal alcalino se emplea
preferiblemente en una cantidad de 0,001 a 1 mol, más
preferiblemente 0,01 a 0,5 mol, por mol del compuesto de ácido
3-alcoxi-4-halogenoalcoxibenzoico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-3-halogenobenzoico
(sic).
El segundo paso puede realizarse preferiblemente
en presencia de un disolvente. No existe limitación específica
alguna con respecto al disolvente, con tal que el disolvente no
participe en la reacción. Ejemplos son ácidos carboxílicos tales
como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, y ácido
butílico. Se prefiere ácido acético. Los disolventes pueden
emplearse individualmente o en combinación.
La cantidad del disolvente depende de la
homogeneidad y el estado de agitación de la mezcla de reacción. Se
prefiere que el disolvente se emplee en una cantidad de 1 a 50 g
(más preferiblemente 1,1 a 20 g) por gramo del compuesto de ácido
3-alcoxi-4-halogenoalcoxibenzoico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-3-halogenobenzoico.
Una vez completada la reacción, el producto
final del segundo paso, es decir, el compuesto de ácido
5-alcoxi-4-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico
o compuesto de ácido
4-alcoxi-5-halogenoalcoxi-2-nitrobenzoico
puede aislarse y purificarse por los procedimientos convencionales
tales como filtración, concentración, destilación, recristalización,
cristalización, y cromatografía en columna.
Una
6-alcoxi-7-halogenoalcoxiquinazolin-4-ona
de la fórmula (4) arriba mencionada y una
7-alcoxi-6-halogenoalcoxiquinazolin-4-ona
de la fórmula (6) arriba mencionada puede convertirse con
facilidad, respectivamente, en una
6-alcoxi-7-aminoalcoxiquinazolin-4-ona
de la fórmula (24) y una
7-alcoxi-6-aminoalcoxiquinazolin-4-ona
de la fórmula (25) por el proceso mencionado más adelante. en cada
fórmula, R^{6} es un grupo alquilo que tiene 1 a 12 átomos de
carbono, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, o
hexilo. Estos grupos pueden ser cualquiera de los isómeros.
Cada uno de X^{1} y X^{2} es un átomo de
halógeno. Ejemplos son fluoro, cloro, bromo, y yodo.
Cada uno de n y m es un número entero de 2 a
4.
En la reacción arriba mencionada, se emplea un
compuesto amínico. El compuesto amínico se representa por la
fórmula (23) arriba mencionada. en la fórmula (23), cada uno de
R^{10} y R^{11} es un átomo de hidrógeno o un grupo
hidrocarbilo que puede contener un heteroátomo. Ejemplos son grupos
alquilo que tienen 1 a 12 átomos de carbono tales como metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo, y hexilo; grupos cicloalquilo que
tienen 3 a 12 átomos de carbono tales como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo; grupos aralquilo que
tienen 7 a 14 átomos de carbono tales como bencilo, fenetilo, y
fenilpropilo; y grupos arilo que tienen 6 a 14 átomos de carbono
tales como fenilo, tolilo, naftilo, y antrilo. Estos grupos pueden
ser cualquiera de los isómeros.
R^{10} y R^{11} pueden combinarse para
formar un anillo (con inclusión de un anillo heterocíclico).
Ejemplos de grupos que pueden producir un anillo (con inclusión de
un anillo heterocíclico) en combinación (sic) pentametileno,
1-metilpentametileno,
3-metilpentametileno,
3-oxipentametileno, y
3-tiopentametileno.
El compuesto amínico se emplea preferiblemente
en una cantidad de 1,0 a 100 moles, más preferiblemente 1,1 a 10
moles, por mol de la
6-alcoxi-7-halogenoalcoxiquinazolin-4-ona
o
7-alcoxi-3-halogenoalcoxiquinazolin-4-ona.
La reacción arriba mencionada puede realizarse
en presencia o ausencia de un disolvente. No existe limitación
específica alguna con respecto a los disolventes, con tal que los
disolventes no participen en la reacción. Ejemplos son agua,
alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol
n-butílico, alcohol sec-butílico y
alcohol t-butílico; amidas tales como
N,N-dimetilformamida y
N-metilpirrolidona; ureas tales como
N,N'-dimetilimidazolidinona; sulfóxidos tales como
dimetilsulfóxido; hidrocarburos aromáticos tales como benceno,
tolueno, xileno, y mesitileno; hidrocarburos alifáticos halogenados
tales como cloruro de metileno, cloroformo, y dicloroetano;
nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; éteres tales como
dietiléter, tetrahidrofurano, y dioxano; y cetonas tales como
acetona, metil-etil-cetonas y
dietil-cetona. Se prefieren agua y alcoholes. Son
más preferidos agua, metanol, etanol y alcohol
sec-butílico. Estos disolventes pueden emplearse
individualmente o en combinación.
La cantidad del disolvente empleada en la
reacción depende de la homogeneidad y del estado de agitación de la
mezcla de reacción. Se prefiere que el disolvente se emplee en una
cantidad de 0 a 50 g (más preferiblemente 0 a 30 g) por gramo de la
6-alcoxi-7-halogenoalcoxi-quinazolin-4-ona
o
7-alcoxi-6-halogenoalcoxiquinazolin-4-ona.
La reacción arriba mencionada puede efectuarse
en presencia o ausencia de una base. La base puede ser un hidróxido
de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o
hidróxido de potasio, un carbonato de metal alcalino tal como
carbonato de litio, carbonato de sodio, o carbonato de potasio, un
hidrogenocarbonato de metal alcalino tal como hidrogenocarbonato de
litio, hidrogenocarbonato de sodio, o hidrogenocarbonato de
potasio, un fosfato de metal alcalino tal como fosfato de sodio o
fosfato de potasio, un carboxilato de metal alcalino tal como
acetato de sodio, acetato de potasio, propionato de sodio, o
propionato de potasio, un alcóxido de metal alcalino tal como
metóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de sodio, etóxido de
potasio, t-butóxido de potasio, una amina terciaria
tal como trimetilamina, trietilamina, etildiisopropilamina,
dietilisopropilamina, triisopropilamina, bencildimetilamina, o
bencildietilamina, y un compuesto de piridina tal como piridina,
metilpiridina, o dimetilpiridina. Se prefieren un hidróxido de metal
alcalino y un carbonato de metal alcalino. Son más preferidos
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, y
carbonato de potasio. Estas bases pueden emplearse individualmente
o en combinación.
La base se emplea preferiblemente en una
cantidad de 0 a 20 moles, más preferiblemente 0 a 10 moles, por mol
de la
6-alcoxi-7-halogenoalcoxiquinazolin-4-ona
o
7-alcoxi-6-halogenoalcoxiquinazolin-4-ona.
La reacción arriba mencionada puede efectuarse,
por ejemplo, por mezcla y agitación de la
6-alcoxi-7-halogenoalcoxiquinazolin-4-ona
o
7-alcoxi-6-halogeno-alcoxiquinazolin-4-ona,
un compuesto amínico y un disolvente en una atmósfera de gas
inerte. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una
temperatura de 20 a 200ºC, más preferiblemente 40 a 150ºC. No
existe limitación alguna con respecto a la presión para la
reacción.
Una vez completada la reacción, el producto
final, es decir,
6-alcoxi-7-aminoalcoxiquinazolin-4-ona
y
7-alcoxi-6-aminoalcoxiquinazolin-4-ona,
puede aislarse y purificarse por procedimientos convencionales
tales como filtración, concentración, destilación,
recristalización, y cromatografía en columna.
La invención se describe adicionalmente por los
ejemplos que siguen.
En un recipiente de acero inoxidable de 10 ml de
capacidad resistente a la presión, se introdujeron 1,0 g (3,8 mmol)
de ácido 5-yodoantranílico,0,81 g (7,6 mmol) de
ortoformiato de metilo,0,59 g (7,6 mmol) de acetato de amonio y 4,0
ml de metanol. La reacción se llevó a cabo a 120ºC durante 3 horas.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a
la temperatura ambiente, y se añadieron 40 ml de agua a la mezcla
de reacción. La mezcla acuosa resultante se agitó durante 15 minutos
y se filtró para dar 0,97 g (rendimiento aislado: 93%) de
6-yodoquinazolin-4-ona
como un producto cristalino de color gris pálido.
La
6-yodoquinazolin-4-ona
tenía las características siguientes:
p.f.: 259ºC (descomp.)
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, \delta (ppm)): 7,46 (1H, d, J = 8,4
Hz), 8,08-8,15 (2H, m), 8,39 (1H, d, J = 1,8 Hz),
12,5 (1H, brs)
CI-MS (m/e): 273 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo
I-1 excepto que las cantidades de ortoformiato de
metilo y acetato de amonio se cambiaron a 1,61 g (15,2 mmol) y 1,17
g (15,2 mmol), respectivamente. Se obtuvieron 0,98 g (rendimiento
de reacción: 94%) de
6-yodoquinazolin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo
I-2 excepto que la cantidad de ortoformiato de
metilo se cambió a 3,60 g (34 mmol) y no se utilizó cantidad alguna
de metanol. Se obtuvieron 0,94 g (rendimiento de reacción: 91%) de
6-yodoquinazolin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo
I-2 excepto que se reemplazó el metanol por
acetonitrilo. Se obtuvieron 0,98 g (rendimiento de reacción: 94%)
de
6-yodoquinazolin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo
I-2 excepto que se reemplazó el acetato de amonio
con 3,20 g (15,2 mmol) de 2,4-diclorobenzoato de
amonio. Se obtuvieron 0,97 g (rendimiento de reacción: 90%) de
6-yodoquinazolin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo
I-2 excepto que se reemplazó el acetato de amonio
con 0,95 g (15,2 mmol) de formiato de amonio. Una vez completada la
reacción, la mezcla de reacción se trató de la misma manera que en
el Ejemplo I-1. Se obtuvieron 0,88 g (rendimiento
aislado: 85%) de
6-yodoquinazolin-4-ona
como un producto cristalino de color gris pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de acero inoxidable de 10 ml de
capacidad resistente a la presión, se introdujeron 1,00 g (5,8
mmol) de ácido 4-cloroantranílico, 2,47 g (23,3
mmol) de ortoformiato de metilo, 1,80 g (23,3 mmol) de acetato de
amonio y 4,0 ml de metanol. La reacción se llevó a cabo a 120ºC
durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de
reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y se añadieron a la
mezcla de reacción 40 ml de agua. La mezcla acuosa resultante se
agitó durante 15 minutos y se filtró para dar 0,96 g (rendimiento
aislado: 92%) de
7-cloroquinazolin-4-ona
como un producto cristalino blanco.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
La
7-cloroquinazolin-4-ona
tenía las características siguientes:
p.f.: 246-247ºC
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, \delta (ppm)): 7,56 (1H, dd, J =
1,8, 8,1 Hz), 7,72 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,10-8,14
(2H, m), 12,5 (1H, brs)
CI-MS (m/e): 181 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de acero inoxidable de 10 ml de
capacidad resistente a la presión, se introdujeron 1,00 g (5,5
mmol) de ácido 6-nitroantranílico, 2,33 g (22,0
mmol) de ortoformiato de metilo, 1,69 g (22,0 mmol) de acetato de
amonio y 4,0 ml de metanol. La reacción se llevó a cabo a 120ºC
durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de
reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y se añadieron 40 ml
de agua a la mezcla de reacción. La mezcla acuosa resultante se
agitó durante 15 minutos y se filtró para dar 0,91 g (rendimiento
aislado: 87%) de
6-nitroquinazolin-4-ona
como un producto cristalino amarillo.
La
6-nitroquinazolin-4-ona
tenía las características siguientes:
p.f.: 277-278ºC
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, \delta (ppm)): 7,87 (1H, d, J = 9,0
Hz), 8,32 (1H, s), 8,55 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 8,81 (1H, d, J =
2,7 Hz), 12,5 (1H, brs)
CI-MS (m/e): 192 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de acero inoxidable de 10 ml de
capacidad resistente a la presión, se introdujeron 1,00 g (5,1
mmol) de ácido 4,5-dimetoxiantranílico, 2,15 g (20,3
mmol) de ortoformiato de metilo, 1,56 g (20,3 mmol) de acetato de
amonio y 4,0 ml de metanol. La reacción se llevó a cabo a 120ºC
durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de
reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y se añadieron a la
mezcla de reacción 40 ml de agua. La mezcla acuosa resultante se
agitó durante 15 minutos y se filtró para dar 0,96 g (rendimiento
aislado: 92%) de
6,7-dimetoxiquinazolin-4-ona
como un producto cristalino pardo.
La
6,7-dimetoxiquinazolin-4-ona
tenía las características siguientes:
p.f.: 294-295ºC
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, \delta (ppm)): 3,87 (3H, s), 3,90
(3H, s), 7,13 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,99 (1H, s), 12,5 (1H,
brs)
CI-MS (m/e): 207 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de acero inoxidable de 10 ml de
capacidad resistente a la presión, se introdujeron 0,94 g (4,3
mmol) de ácido
4-cloro-5-nitroantranílico,
1,96 g (18,5 mmol) de ortoformiato de metilo, 1,42 g (18,5 mmol) de
acetato de amonio, y 4,0 ml de metanol. La reacción se llevó a cabo
a 120ºC durante 4 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla
de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y se añadieron a la
mezcla de reacción 40 ml de agua. La mezcla acuosa resultante se
agitó durante 15 minutos y se filtró para dar 0,88 g (rendimiento
aislado: 90%) de
6-nitro-7-cloroquinazolin-4-ona
como un producto cristalino amarillo.
La
6-nitro-7-cloroquinazolin-4-ona
tenía las características siguientes:
p.f.: 300ºC (descomp)
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, \delta (ppm)): 8,03 (1H, s), 8,32
(1H, s), 8,69 (1H, s), 12,5 (1H, brs)
CI-MS (m/e): 226 (M+1)
\global\parskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de acero inoxidable resistente
a la presión de 10 ml de capacidad, se introdujeron 1,00 g (6,6
mmol) de ácido 5-hidroxiantranílico, 2,80 g (26,4
mmol) de ortoformiato de metilo, 2,00 g (26,4 mmol) de acetato de
amonio, y 4,0 ml de metanol. La reacción se llevó a cabo a 120ºC
durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de
reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y se añadieron a la
mezcla de reacción 40 ml de agua. La mezcla acuosa resultante se
agitó durante 15 minutos y se filtró para dar 0,78 g (rendimiento
aislado: 74%) de
6-hidroxiquinazolin-4-ona
como un producto cristalino de color gris pálido.
La
6-hidroxiquinazolin-4-ona
tenía las características siguientes:
p.f.: 332-333ºC (descomp)
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, \delta (ppm)): 7,25 (1H, dd, J =
2,7, 8,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,90 (1H, s), 12,0 (2H, brs)
CI-MS (m/e): 163 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de acero inoxidable resistente
a la presión de 10 ml de capacidad, se introdujeron 1,00 g (5,5
mmol) de ácido 5-carboxiantranílico, 2,30 g (22,0
mmol) de ortoformiato de metilo, 1,70 g (22,0 mmol) de acetato de
amonio, y 4,0 ml de metanol. La reacción se llevó a cabo a 120ºC
durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de
reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y se añadieron a la
mezcla de reacción 40 ml de agua y 10 ml de ácido clorhídrico (1
mol/l). La mezcla acuosa resultante se agitó durante 15 minutos y
se filtró para dar 0,96 g (rendimiento aislado: 84%, pureza: 91% en
términos de porcentaje de área determinado por cromatografía
líquida de alta resolución) de
6-carboxiquinazolin-4-ona
como un producto cristalino amarillo.
La
6-carboxiquinazolin-4-ona
tenía las características siguientes:
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, \delta (ppm)): 3,93 (1H, brs), 8,01
(1H, d, J = 1,5, 7,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,22 (1H, d, J =
7,8 Hz), 8,28 (1H, s), 12,0 (2H, brs)
CI-MS (m/e): 191 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de acero inoxidable resistente
a la presión de 2 ml de capacidad, se introdujeron 302 mg (2,0
mmol) de antranilato de metilo, 424 mg (4,0 mmol) de ortoformiato de
metilo, 308 mg (4,0 mmol) de acetato de amonio, y 1,0 ml de
metanol. La reacción se llevó a cabo a 120ºC durante 3 horas. Una
vez completada la reacción, la mezcla de reacción se analizó (de
acuerdo con análisis cuantitativo absoluto) por cromatografía
líquida de alta resolución. Se produjeron 285 mg (rendimiento de
reacción: 98%) de
quinazolín-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo
I-13 excepto que se reemplazó metanol con
acetonitrilo, para dar 277 mg (rendimiento de reacción: 95%) de
quinazolín-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo
I-13 excepto que se reemplazó metanol con
N,N'-dimetilimidazolidinona, para dar 267 mg
(rendimiento de reacción: 91%) de
quinazolín-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
En un recipiente de acero inoxidable resistente
a la presión de 10 ml de capacidad, se introdujeron 0,65 g (2,5
mmol) de ácido
5-nitro-4-(3-hidroxipropoxi)-antranílico,
1,06 g (10,0 mmol) de ortoformiato de metilo, 0,77 g (10,0 mmol) de
acetato de amonio, y 6,0 ml de metanol. La reacción se llevó a cabo
a 140ºC durante 6,5 horas. Una vez completada la reacción, la
mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y se
añadieron a la mezcla de reacción 50 ml de agua. El producto
cristalino precipitado se recogió por filtración y se secó a
presión reducida para dar
0,52 g (rendimiento aislado: 79%) de 6-nitro-7-(3-hidroxi-propoxi)quinazolin-4-ona como un producto cristalino gris.
0,52 g (rendimiento aislado: 79%) de 6-nitro-7-(3-hidroxi-propoxi)quinazolin-4-ona como un producto cristalino gris.
La
6-nitro-7-(3-hidroxipropoxi)quinazolin-4-ona
tenía las características siguientes:
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6} (ppm)): 1,86-1,95 (2H,
m), 3,57 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,34 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,42 (1H,
s), 8,22 (1H, s), 8,53 (1H, s)
CI-MS (m/e): 266 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de acero inoxidable de 10 ml de
capacidad resistente a la presión, se introdujeron 0,50 g (7,5
mmol) de ácido
5-nitro-4-hidroxiantranílico,
0,80 g (7,5 mmol) de ortoformiato de metilo, 0,58 g (7,5 mmol) de
acetato de amonio, y 5,0 ml de metanol. La reacción se llevó a cabo
a 120ºC durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla
de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y se destiló
metanol a presión reducida. A continuación, se añadieron a la
mezcla de reacción 5 ml de agua. El producto cristalino precipitado
se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar 0,29
g (rendimiento aislado: 55%) de
6-nitro-7-hidroxi-quinazolin-4-ona
como un producto cristalino amarillo.
La
6-nitro-7-hidroxiquinazolin-4-ona
tenía las características siguientes:
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, \delta (ppm)): 3,38 (1H, brs), 7,20
(1H, s), 8,15 (1H, s), 8,53 (1H, s)
CI-MS (m/e): 208 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de acero inoxidable resistente
a la presión de 10 ml de capacidad, se introdujeron 1,00 g (2,8
mmol) de ácido
4,5-bis(2-metoxietoxi)-antranílico,
0,93 g (8,8 mmol) de ortoformiato de metilo, 0,67 g (8,8 mmol) de
acetato de amonio, y 5,0 ml de metanol. La reacción se llevó a cabo
a 95ºC durante 8 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla
de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y se concentró a
presión reducida. A continuación, se recristalizó el concentrado en
20 ml de metanol. El producto cristalino se recogió por filtración
y se secó a presión reducida para dar 0,85 g (rendimiento aislado:
83%) de
6,7-bis(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-ona
como un producto cristalino blanco.
La
6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ona
tenía las características siguientes:
^{1}H-NMR (D_{2}O, \delta
(ppm)): 3,49 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,86-3,88 (4H,
m), 3,97 (2H, d, J = 3,6 Hz), 4,04 (2H, d, J = 3,6 Hz), 6,41 (1H,
s), 6,72 (1H, s), 7,72 (1H, s)
CI-MS (m/e): 295 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de acero inoxidable resistente
a la presión de 10 ml de capacidad, se introdujeron 1,02 g (3,3
mmol) de
4,5-bis(2-metoxietoxi)antranilato
de etilo, 0,96 g (9,1 mmol) de ortoformiato de metilo, 0,69 g (9,1
mmol) de acetato de amonio, y 5,0 ml de metanol. La reacción se
llevó a cabo a 110ºC durante 6 horas. Una vez completada la
reacción, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente
y se concentró a presión reducida. A continuación, se recristalizó
el concentrado en 20 ml de metanol. El producto cristalino se
recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar 0,87 g
(rendimiento aislado: 91%) de
6,7-bis(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-ona
como un producto cristalino blanco.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de acero inoxidable resistente
a la presión de 100 ml de capacidad, se introdujeron 5,80 g (17,9
mmol) de
5-metoxi-4-(3-morfolinopropoxi)antranilato
de metilo, 3,79 g (35,8 mmol) de ortoformiato de metilo,2,56 g
(33,2 mmol) de acetato de amonio, y 30 ml de metanol. La reacción se
llevó a cabo a 115ºC durante 5 horas. Una vez completada la
reacción, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente
y se concentró a presión reducida. A continuación, el concentrado se
recristalizó en 100 ml de metanol. El producto cristalino se
recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar 4,97 g
(rendimiento aislado: 87%) de
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-ona
como un producto cristalino blanco.
La
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-ona
tenía las características siguientes:
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, \delta (ppm)):
2,08-2,13 (2H, m), 2,48 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,56
(2H, t, J = 6,9 Hz), 3,73 (4H, t, J = 4,5 Hz), 4,00 (3H, s), 4,24
(2H, t, J = 6,6 Hz), 7,18 (1H, s), 7,60 (1H, s), 8,02 (1H, s), 10,5
(1H, brs)
CI-MS (m/e): 320 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de acero inoxidable resistente
a la presión de 10 ml de capacidad, se introdujeron 1,00 mg (3,1
mmol) de
5-metoxi-4-(3-piperidinopropoxi)antranilato
de metilo, 0,99 g (9,3 mmol) de ortoformiato de metilo, 0,72 g (9,3
mmol) de acetato de amonio, y 5,0 ml de metanol. La reacción se
llevó a cabo a 120ºC durante 5 horas. Una vez completada la
reacción, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente
y se analizó (de acuerdo con análisis cuantitativo absoluto) por
cromatografía líquida de alta resolución. Se produjeron 0,89 mg
(rendimiento de reacción: 90%) de
6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)quinazolin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y condensador de reflujo, se
introdujeron 1,00 g (5,49 mmol) de
4-hidroxi-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98% p), 1,04 g (7,14 mmol) de
2-bromo-1-cloroetano
(pureza: 98% p), 0,85 g (6,04 mmol) de carbonato de potasio (pureza:
98% p), y 30 ml de acetonitrilo. La mezcla resultante se calentó a
reflujo bajo agitación a 80-85ºC durante 8 horas en
atmósfera de argón gaseoso. Una vez completada la reacción, la
mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. Se
añadieron al concentrado 20 ml de n-heptano, para
precipitar un producto cristalino. El producto cristalino se
recogió por filtración y se secó a presión reducida para obtener
1,34 g (rendimiento aislado: 97,8%,pureza: 98% en términos de
porcentaje de área determinado por cromatografía líquida de alta
resolución) de
4-(2-cloroetoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo como un producto cristalino blanco.
El
4-(2-cloroetoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo tenía las características siguientes.
p.f.: 61-62ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 3,65-3,69 (2H, m), 3,82 (3H, s),
3,90 (3H, s), 4,35 (2H, t, J = 3,0 Hz), 6,95 (1H, d, J = 6,0 Hz),
7,57 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 6,0 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y embudo de goteo se introdujeron
1,02 g (4,09 mmol) de
4-(2-cloroetoxi)-3-metoxi-benzoato
de metilo (pureza: 98% p) obtenido en el Ejemplo
II-1, 0,03 g (0,40 mmol) de nitrito de sodio, y 1,25
ml de ácido acético. La mezcla resultante se calentó a 40ºC con
agitación. Se añadieron lentamente gota a gota a la mezcla de
reacción 1,72 g (16,5 mmol) de ácido nítrico (60% p), y la mezcla
se calentó a 40-50ºC durante 5 horas. Una vez
completada la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 5 ml
de agua, y la mezcla acuosa se enfrió a 20ºC,precipitando un
producto cristalino. El producto cristalino se recogió por
filtración y se secó a presión reducida, para dar 1,12 g
(rendimiento aislado: 93,0%,pureza: 98% en términos de porcentaje
de área determinado por cromatografía líquida de alta resolución)
de
4-(2-cloroetoxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoato
de metilo como un producto cristalino blanco.
El
4-(2-cloroetoxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoato
de metilo tenía las características siguientes.
p.f.: 116-117ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 3,65-3,69 (2H, m), 3,90 (3H, s),
3,91 (3H, s), 4,35 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,09 (1H, s), 7,49 (1H,
s)
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, embudo de goteo y condensador de
reflujo se introdujeron 1,02 g (5,49 mmol) de
4-hidroxi-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98% p), 1,15 g (7,14 mmol) de
3-bromo-1-cloropropano
(pureza: 98% p), 0,85 g (6,04 mmol) de carbonato de potasio (pureza:
98% p), y 30 ml de acetonitrilo. La mezcla resultante se calentó a
reflujo bajo agitación a 80-85ºC durante 8 horas en
una atmósfera de argón gaseoso. Una vez completada la reacción, la
mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. Se
añadió al concentrado n-heptano, para precipitar un
producto cristalino. El producto cristalino se recogió por
filtración y se secó a presión reducida, para obtener 1,34 g
(rendimiento aislado: 97,8%, pureza: 98% en términos de porcentaje
de área determinado por cromatografía líquida de alta resolución)
de
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo como un producto cristalino blanco.
El
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo tenía las características siguientes.
p.f.: 98-99ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 2,27-2,35 (2H, m),
3,75-3,79 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,22
(2H, t, J = 6,0 Hz), 6,95 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,57 (1H, s), 7,67
(1H, d, J = 6,0 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 100 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y embudo de goteo se introdujeron
10,1 g (38,7 mmol) de
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98%) obtenido de la manera descrita en el
Ejemplo II-3, 0,27 g (3,87 mmol) de nitrito de sodio
y 12,5 ml de ácido acético. La mezcla resultante se calentó
40-50ºC bajo agitación. Se añadieron gota a gota
lentamente a la mezcla de reacción 16,2 g (154,8 mmol) de ácido
nítrico (60% p), y la mezcla se mantuvo a la misma temperatura
durante 5 horas. Una vez completada la reacción, se añadieron 20 ml
de agua a la mezcla de reacción, y la mezcla acuosa se enfrió a
20ºC, precipitando un producto cristalino. El producto cristalino
se recogió por filtración, se lavó sucesivamente con 30 ml de agua
y 30 ml de n-heptano, y se secó a presión reducida,
para dar 10,9 g (rendimiento aislado: 92,0%, pureza: 98% en
términos de porcentaje de área determinado por cromatografía líquida
de alta resolución) de
4-(3-cloropropoxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoato
de metilo como un producto cristalino blanco.
El
4-(3-cloropropoxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoato
de metilo tenía las características siguientes.
p.f.: 63-64ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 2,29-2,37 (2H, m),
3,67-3,79 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,96 (3H, s), 7,08
(1H, s), 7,50 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 200 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, embudo de goteo y condensador de
reflujo se introdujeron 11,2 g (71,4 mmol) de
3-bromo-1-cloropropano
(pureza: 98% p), 8,52 g (60,4 mmol) de carbonato de potasio
(pureza: 98% p), y 40 ml de acetona. La mezcla resultante se calentó
a reflujo bajo agitación a 52-57ºC en UNA atmósfera
de argón gaseoso. Se añadió luego lentamente a la mezcla una
solución de 10,2 g (54,9 mmol) de
4-hidroxi-3-metoxibenzoato
de metilo en 40 ml de acetona durante 30 minutos, y la mezcla se
calentó a la misma temperatura durante 5 horas. Una vez completada
la reacción, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a
presión reducida, para dar 17,0 g de una solución que contenía
principalmente
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxi-benzoato
de metilo.
En un recipiente de vidrio de 100 ml de
capacidad equipado con agitador, termómetro y embudo de goteo se
introdujeron 14,0 de la solución arriba obtenida que contenía
principalmente
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo,0,20 g (2,60 ml) de nitrilo de sodio, y 17,5 ml de ácido
acético. La mezcla resultante se calentó a 40-50ºC
bajo agitación. Se añadieron gota a gota lentamente a la mezcla de
reacción 22,4 g (215,2 mmol) de ácido nítrico (60% p), y la mezcla
se mantuvo a la misma temperatura durante 2 horas. Una vez
completada la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 42 ml
de agua. A continuación, se separó la porción orgánica y se lavó con
agua templada. El análisis de la porción orgánica por cromatografía
líquida de alta resolución (análisis cuantitativo absoluto) indicó
que se habían producido 15,7 g (rendimiento re reacción: 96,2%) de
4-(3-cloropropoxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 1 litro de capacidad
equipado con agitador, termómetro, embudo de goteo y condensador de
reflujo se introdujeron 105,9 g (659 mmol) de
3-bromo-1-cloropropano
(pureza: 98% p), 58,1 g (411 mmol) de carbonato de potasio (pureza:
98% p), y 300 ml de acetona. La mezcla resultante se calentó a
reflujo bajo agitación a 52-57ºC en una atmósfera
de argón gaseoso. Se añadió luego lentamente a la mezcla una
solución de 51,0 g (247 mmol) de
4-hidroxi-3-metoxibenzoato
de metilo en 200 ml de acetona durante 30 minutos, y la mezcla se
calentó a la misma temperatura durante 2 horas. Una vez completada
la reacción, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a
presión reducida, para dar 138,0 g de una solución que contenía
principalmente
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo.
En un recipiente de vidrio de 500 ml de
capacidad equipado con agitador, termómetro y embudo de goteo se
introdujeron 138,0 de la solución que contenía principalmente
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxi-benzoato
de metilo,0,93 g (13,7 mmol) de nitrilo de sodio, y 90 ml de ácido
acético. La mezcla resultante se calentó a 40-50ºC
bajo agitación. Se añadieron lentamente gota a gota a la mezcla de
reacción 111,5 g (215,2 mmol) de ácido nítrico (60% p), y la mezcla
se mantuvo a la misma temperatura durante 2 horas. Una vez
completada la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 210 ml
de agua. A continuación, se separó la porción orgánica y se lavó con
210 ml de agua templada. El análisis de la porción orgánica por
cromatografía líquida de alta resolución (análisis cuantitativo
absoluto) indicó que se habían producido 78,7 g (rendimiento de
reacción: 94,5%) de
4-(3-cloropropoxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, embudo de goteo y condensador de
reflujo se introdujeron 1,02 g (5,49 mmol) de
4-hidroxi-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98% p), 2,12 g (13,2 mmol) de
3-bromo-1-cloropropano
(pureza: 98% p), 1,16 g (8,24 mmol) de carbonato de potasio (pureza:
98% p), 10 ml de acetonitrilo. La mezcla resultante se calentó a
reflujo bajo agitación a 80-85ºC en una atmósfera
gaseosa de argón durante 5 horas. Una vez completada la reacción, se
filtró la mezcla de reacción. El análisis del filtrado por
cromatografía líquida de alta resolución (análisis cuantitativo
absoluto) indicó que se habían producido 1,38 g (rendimiento de
reacción 97,0%) de
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, embudo de goteo y condensador de
reflujo se introdujeron 1,02 g (5,49 mmol) de
4-hidroxi-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98% p), 3,17 g (19,8 mmol) de
3-bromo-1-cloropropano
(pureza: 98% p), 1,16 g (8,24 mmol) de carbonato de potasio (pureza:
98% p) y 10 ml de acetonitrilo. La mezcla resultante se calentó a
reflujo bajo agitación a 80-85ºC en una atmósfera
de argón gaseoso durante 5 horas. Una vez completada la reacción, se
filtró la mezcla de reacción. El análisis del filtrado por
cromatografía líquida de alta resolución (análisis cuantitativo
absoluto) indicó que se habían producido 1,41 g (rendimiento de
reacción: 98,9%) de
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, embudo de goteo y condensador de
reflujo se introdujeron 1,02 g (5,49 mmol) de
4-hidroxi-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98% p), 2,12 g (13,2 mmol) de
3-bromo-1-cloropropano
(pureza: 98% p), 1,16 g (8,24 mmol) de carbonato de potasio (pureza:
98% p), y 10 ml de
metil-etil-cetona. La mezcla
resultante se calentó a reflujo por agitación a
77-82ºC en una atmósfera de argón gaseoso durante 2
horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se
filtró. El análisis del filtrado por cromatografía líquida de alta
resolución (análisis cuantitativo absoluto) indicó que se habían
producido 1,36 g (rendimiento de reacción: 95,4%) de
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, embudo de goteo y condensador de
reflujo se introdujeron 1,02 g (5,49 mmol) de
4-hidroxi-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98% p), 2,12 g (13,2 mmol) de
3-bromo-1-cloropropano
(pureza: 98% p), 1,16 g (8,24 mmol) de carbonato de potasio (pureza:
98% p), y 30 ml de metanol. La mezcla resultante se dejó en
agitación a 62-67ºC en una atmósfera de argón
gaseoso durante 10 horas. Una vez completada la reacción, se filtró
la mezcla de reacción. El análisis del filtrado por cromatografía
líquida de alta resolución (análisis cuantitativo absoluto) indicó
que se habían producido 1,23 g (rendimiento de reacción: 86,5%) de
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, embudo de goteo y condensador de
reflujo se introdujeron 1,02 g (5,49 mmol) de
4-hidroxi-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98% p), 2,12 g (13,2 mmol) de
3-bromo-1-cloropropano
(pureza: 98% p), 1,16 g (8,24 mmol) de carbonato de potasio (pureza:
98% p), y 10 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla
resultante se calentó a reflujo bajo agitación a
52-57ºC en una atmósfera de argón gaseoso durante 5
horas. Una vez completada la reacción, se filtró la mezcla de
reacción. El análisis del filtrado por cromatografía líquida de alta
resolución (análisis cuantitativo absoluto) indicó que se habían
producido 0,85 g (rendimiento de reacción: 59,8%) de
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de volumen,
equipado con agitador, termómetro, embudo de goteo y condensador de
reflujo se introdujeron 1,02 g (5,49 mmol) de
4-hidroxi-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98% p), 2,12 g (13,2 mmol) de
3-bromo-1-cloropropano
(pureza: 98% p), 1,16 g (8,24 mmol) de carbonato de potasio (pureza:
98% p), y 10 ml de acetona. La mezcla resultante se calentó a
reflujo con agitación a 55-60ºC en una atmósfera de
argón gaseoso durante 5 horas. Una vez completada la reacción, se
filtró la mezcla de reacción. El análisis del filtrado por
cromatografía líquida de alta resolución (análisis cuantitativo
absoluto) indicó que se habían producido 1,38 g (rendimiento de
reacción: 97,2%) de
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, embudo de goteo y condensador de
reflujo se introdujeron 1,02 g (5,49 mmol) de
4-hidroxi-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98% p), 2,12 g (13,2 mmol) de
3-bromo-1-cloropropano
(pureza: 98% p), 1,16 g (8,24 mmol) de carbonato de potasio (pureza:
98% p), 5 ml de acetona, y 5 ml de acetonitrilo. La mezcla
resultante se calentó a reflujo bajo agitación a
79-75ºC en una atmósfera de argón gaseoso durante 5
horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se
filtró. El análisis del filtrado por cromatografía líquida de alta
resolución (análisis cuantitativo absoluto) indicó que se habían
producido 1,41 g (rendimiento de reacción: 99,3%) de
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, embudo de goteo y condensador de
reflujo se introdujeron 1,02 g (5,49 mmol) de
4-hidroxi-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98% p), 2,12 g (13,2 mmol) de
3-bromo-1-cloropropano
(pureza: 98% p), 1,16 g (8,24 mmol) de carbonato de potasio (pureza:
98% p), 1,02 g (13,7 mmol) de cloruro de potasio, y 10 ml de
acetona. La mezcla resultante se calentó a reflujo bajo agitación a
55-60ºC en una atmósfera de argón gaseoso durante 10
horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se
filtró. El análisis del filtrado por cromatografía líquida de alta
resolución (análisis cuantitativo absoluto) indicó que se habían
producido 1,39 g (rendimiento de reacción: 98,2%) de
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, embudo de goteo y condensador de
reflujo se introdujeron 1,02 g (5,49 mmol) de
4-hidroxi-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98% p), 2,12 g (13,2 mmol) de
3-bromo-1-cloropropano
(pureza: 98% p), 1,16 g (8,24 mmol) de carbonato de potasio (pureza:
98% p), 1,02 g (17,5 mmol) de cloruro de sodio, y 10 ml de acetona.
La mezcla resultante se calentó a reflujo bajo agitación a
55-60ºC en atmósfera de argón gaseoso durante 5
horas. Una vez completada la reacción, se filtró la mezcla de
reacción. El análisis del filtrado por cromatografía líquida de alta
resolución (análisis cuantitativo absoluto) indicó que se habían
producido 1,41 g (rendimiento de reacción: 99,5%) de
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 100 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, embudo de goteo y condensador de
reflujo se introdujeron 10,2 g (54,9 mmol) de
4-hidroxi-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98% p), 12,5 g (60,4 mmol) de
1,3-dibromopropano (pureza: 99% p), 8,5 g (60,4
mmol) de carbonato de potasio (pureza: 98% p) y 30 ml de
acetonitrilo. La mezcla resultante se calentó a reflujo bajo
agitación a 80-85ºC en atmósfera de argón gaseoso
durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se filtró la mezcla
de reacción y se concentró a presión reducida. El concentrado se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gel: Wako
gel C-200, eluyente: n-hexano),
para dar 15,1 g (rendimiento aislado: 88,8%, pureza: 98% en términos
de porcentaje de área por cromatografía líquida de alta resolución)
de
4-(3-bromopropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo como un producto cristalino blanco.
El
4-(3-bromopropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo tenía las características siguientes.
p.f.: 65-66ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 2,01-2,43 (2H, m),
3,61-3,65 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,19
(2H, t, J = 6,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,55 (1H, s), 7,67
(1H, d, J = 6,0 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 100 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y embudo de goteo se introdujeron
10,2 g (33,0 mmol) de
4-(3-bromopropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98%) obtenido en el Ejemplo
II-16, 0,23 g (3,30 mmol) de nitrito de sodio, y
12,5 ml de ácido acético. La mezcla resultante se calentó a 40ºC
bajo agitación. Se añadieron lentamente gota a gota a la mezcla de
reacción 13,8 g (132,0 mmol) de ácido nítrico (60% p), y la mezcla
se calentó a 40-50ºC durante 5 horas. Una vez
completada la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 30 ml
de agua, y la mezcla acuosa se enfrió a 20ºC, precipitando un
producto cristalino. El producto cristalino se recogió por
filtración, se lavó sucesivamente con 30 ml de agua y 30 ml de
n-heptano, y se secó a presión reducida, para dar
10,7 g (rendimiento aislado: 92,0%, pureza: 99% en términos de
porcentaje de área determinado por cromatografía líquida de alta
resolución) de
5-metoxi-4-(3-bromopropoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo como un producto cristalino blanco.
El
5-metoxi-4-(3-bromopropoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo tenía las características siguientes.
p.f.: 71-72ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 2,37-2,45 (2H, m),
3,60-3,66 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,96 (3H, s), 7,08
(1H, s), 7,50 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 100 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y condensador de reflujo se
introdujeron 10,2 g (54,9 mmol) de
4-hidroxi-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98% p), 12,6 g (71,4 mmol) de
4-bromo-1-clorobutano
(pureza: 99% p), 8,5 g (60,4 mmol) de carbonato de potasio (pureza:
98% p), y 300 ml de acetonitrilo. La mezcla resultante se calentó a
reflujo bajo agitación a 80-85ºC durante 8 horas en
una atmósfera de argón gaseoso. Una vez completada la reacción, la
mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El
concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (gel: Wako gel C-200, eluyente:
n-hexano), para dar 13,6 g (rendimiento aislado:
90,0%, pureza: 99% en términos de porcentaje de área por
cromatografía líquida de alta resolución) de
4-(4-clorobutoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo como un líquido incoloro.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El
4-(4-clorobutoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo era un compuesto nuevo y tenía las características
siguientes:
^{1}H-NMR (CDCl3, \delta
(ppm)): 1,96-2,07 (4H, m), 3,61-3,67
(2H, m), 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,13 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,87
(1H, d, J = 6,0 Hz), 7,55 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 7 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y embudo de goteo se introdujeron
10, 1 g (36,7 mmol) de
4-(4-clorobutoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98%) obtenido en el Ejemplo
II-18, 0,25 g (3,67 mmol) de nitrito de sodio, y
12,5 ml de ácido acético. La mezcla resultante se calentó a 40ºC
bajo agitación. Se añadieron lentamente gota a gota a la mezcla de
reacción 115,4 g (146, 8 mmol) de ácido nítrico (60% p), y la
mezcla se calentó a 40-50ºC durante 5 horas. Una vez
completada la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 20 ml
de agua, y la mezcla acuosa se enfrió a 20ºC, precipitando un
producto cristalino. El producto cristalino se recogió por
filtración, se lavó sucesivamente con 30 ml de agua y 30 ml de
n-heptano, y se secó a presión reducida, para dar
10,9 g (rendimiento: 92,0%, pureza: 99% en términos de porcentaje de
área determinado por cromatografía líquida de alta resolución) de
5-metoxi-4-(4-clorobutoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo como un producto cristalino blanco.
El
5-metoxi-4-(4-clorobutoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo era un compuesto nuevo y tenía las características
siguientes:
p.f.: 74-75ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 1,95-2,10 (4H, m),
3,61-3,66 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,13
(2H, t, J = 6,0 Hz), 6,87 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,26 (1H, s), 7,44
(1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 100 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y condensador de reflujo se
introdujeron 10,2 g (54,9 mmol) de
3-hidroxi-4-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98% p), 11,5 g (71,4 mmol) de
3-bromo-1-cloropropano
(pureza: 98% p), 8,5 g (60,4 mmol) de carbonato de potasio (pureza:
98% p), y 30 ml de acetona. La mezcla resultante se calentó a
reflujo bajo agitación a 80-85ºC durante 8 horas en
una atmósfera de gas argón. Una vez completada la reacción, la
mezcla de reacción se filtro. Se añadió al concentrado
n-heptano, para precipitar un producto cristalino.
El producto cristalino se recogió y se secó a presión reducida, para
dar 13,7 g (rendimiento aislado: 95,8%, pureza: 99% en términos de
porcentaje de área por cromatografía líquida de alta resolución) de
3-(3-cloropropoxi)-4-metoxibenzoato
de metilo como un producto cristalino blanco.
El
3-(3-cloropropoxi)-4-metoxibenzoato
de metilo te-nía las características siguientes:
p.f.: 46-48ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 2,27-2,33 (2H, m),
3,64-3,75 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,21
(2H, t, J = 5,0 Hz), 6,88 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 6,0
Hz), 7,58 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 6,0 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y embudo de goteo se introdujeron
10,1 g (38,7 mmol) de
3-(3-cloropropoxi)-4-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 99%) obtenido en el Ejemplo
II-20, 0,27 g (3,87 mmol) de nitrito de sodio, y
12,5 ml de ácido acético. La mezcla resultante se calentó a 40ºC
bajo agitación. Se añadieron gota a gota lentamente a la mezcla de
reacción 16,2 g (154,8 mmol) de ácido nítrico (60% p), y la mezcla
se calentó a 40-50ºC durante 5 horas. Una vez
completada la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 20 ml
de agua, y la mezcla acuosa se enfrió a 20ºC, precipitando un
producto cristalino. El producto cristalino se recogió por
filtración, se lavó sucesivamente con 30 ml de agua y 30 ml de
n-heptano, y se secó a presión reducida, para dar
11,3 g (rendimiento aislado: 95,0%, pureza: 99% en términos de
porcentaje de área determinado por cromatografía líquida de alta
resolución) de
4-metoxi-5-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo como un producto cristalino blanco.
El
4-metoxi-5-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzoato
tenía las características siguientes:
p.f.: 63-64ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 2,28-2,37 (2H, m),
3,64-3,75 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,24
(2H, t, J = 5,0 Hz), 7,11 (1H, s), 7,45 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
III-1
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y condensador de reflujo se
introdujeron 1,00 g (5,49 mmol) de
4-hidroxi-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98% p), 1,02 g (7,14 mmol) de
2-bromo-1-cloroetano,
0,83 g (6,04 mmol) de carbonato de potasio, y 30 ml de acetonitrilo.
La mezcla resultante se calentó a reflujo bajo agitación a
80-85ºC durante 8 horas en una atmósfera de argón
gaseoso. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se
filtró y se concentró a presión reducida. Se añadieron al
concentrado 20 ml de n-heptano, para precipitar un
producto cristalino. El producto cristalino se recogió por
filtración y se secó a presión reducida, para obtener 1,34 g
(rendimiento aislado: 97,8%) de
4-(2-cloroetoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo como un producto cristalino blanco.
El
4-(2-cloroetoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo tenía las características siguientes:
p.f.: 61-62ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 3,65-3,69 (2H, m), 3,82 (3H, s),
3,90 (3H, s), 4,35 (2H, t, J = 3,0 Hz), 6,95 (1H, d, J = 6,0 Hz),
7,57 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 6,0 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
III-2
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y embudo de goteo se introdujeron
1,02 g (4,08 mmol) de
4-(2-cloroetoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98%) obtenido en el Ejemplo de Referencia
III-1, 0,03 g (0,40 mmol) de nitrito de sodio, y
1,25 ml de ácido acético. La mezcla resultante se calentó a 40ºC
bajo agitación. Se añadieron lentamente gota a gota a la mezcla de
reacción 1,72 g (16,5 mmol) de ácido nítrico (60% p), y la mezcla
se calentó a la misma temperatura durante 5 horas. Una vez
completada la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 5 ml
de agua, y la mezcla acuosa se enfrió a 20ºC, precipitando un
producto cristalino. El producto cristalino se recogió por
filtración, se lavó con 5 ml de agua, y se secó a presión reducida,
para dar 1,12 g (rendimiento aislado: 93,0%, pureza: 98% en términos
de porcentaje de área determinado por cromatografía líquida de alta
resolución) de
5-metoxi-(4-cloroetoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo como un producto cristalino blanco.
El
5-metoxi-(4-cloroetoxi)-2-nitrobenzoato
tenía las características siguientes:
p.f.: 116-117ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 3,65-3,69 (2H, m), 3,90 (3H, s),
3,91 (3H, s), 4,35 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,09 (1H, s), 7,49 (1H,
s)
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, condensador de reflujo y entrada
de gas se introdujeron 1,02 g (3,45 mmol) de
5-metoxi-4-(2-cloroetoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo (pureza: 98%) obtenido en el Ejemplo de Referencia
III-2 y 20 ml de metanol. La mezcla resultante se
calentó a 50ºC bajo agitación. Se añadieron a la mezcla 0,5 g de
sulfuro de platino/carbono al 3% en peso (que contenía 65,7% de
agua) a la misma temperatura. La mezcla resultante se calentó a la
misma temperatura durante una hora, mientras se introducía
hidrógeno en la mezcla a la presión atmosférica a un caudal de 50
ml/min. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se
filtró y se concentró el filtrado a presión reducida, para
precipitar un producto cristalino. El producto cristalino se secó a
presión reducida, para dar 0,91 g (rendimiento aislado: 93,0%,
pureza: 99% en términos de porcentaje de área determinado por
cromatografía líquida de alta resolución) de
5-metoxi-4-(2-cloroetoxi)-antranilato
de metilo como un producto cristalino blanco.
El
5-metoxi-4-(2-cloroetoxi)-antranilato
de metilo tenía las características siguientes:
p.f.: 112-113ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s),
3,81-3,92 (2H, m), 4,25 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,56
(2H, brs), 6,15 (1H, s), 7,34 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
III-3
En un matraz de vidrio de 100 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, embudo de goteo y condensador de
reflujo se introdujeron 10,2 g (54,9 mmol) de
4-hidroxi-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98% p), 11,2 g (71, 4 mmol) de
3-bromo-1-cloropropano,
8,3 g (60,4 mmol) de carbonato de potasio, y 30 ml de acetonitrilo.
La mezcla resultante se calentó a reflujo bajo agitación a
80-85ºC durante 8 horas en una atmósfera de argón
gaseoso. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se
filtró y se concentró a presión reducida. Se añadió al concentrado
n-heptano, para precipitar un producto cristalino.
El producto cristalino se recogió por filtración y se secó a
presión reducida, para obtener 14,3 g (rendimiento aislado: 97,8%,
pureza: 98% en términos de porcentaje de área determinado por
cromatografía líquida de alta resolución) de
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo como un producto cristalino blanco.
El
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo te-nía las características siguientes:
p.f.: 98-99ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 2,27-2,35 (2H, m),
3,75-3,79 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,22
(2H, t, J = 6,0 Hz), 6,95 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,57 (1H, s); 7,67
(1H, d, J = 6,0 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
III-4
En un matraz de vidrio de 100 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y embudo de goteo se introdujeron
10,1 g (38,7 mmol) de
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 99%) obtenido en el Ejemplo de Referencia
III-3, 0,27 g (3,87 mmol) de nitrito de sodio, y
12,5 ml de ácido acético. La mezcla resultante se calentó a 40ºC
bajo agitación. Se añadieron lentamente gota a gota a la mezcla de
reacción 16,2 g (154,8 mmol) de ácido nítrico (60% p), y la mezcla
se mantuvo a la misma temperatura durante 5 horas. Una vez
completada la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 20 ml
de agua, y la mezcla acuosa se enfrió a 20ºC, precipitando un
producto cristalino. El producto cristalino se recogió por
filtración, se lavó sucesivamente con 30 ml de agua y 30 ml de
n-heptano, y se secó a presión reducida, para dar
10,9 g (rendimiento aislado: 92,0%, pureza: 98% en términos de
porcentaje de área determinado por cromatografía líquida de alta
resolución) de
5-metoxi-4-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo como un producto cristalino blanco.
El
5-metoxi-4-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo tenía las características siguientes:
p.f.: 63-64ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 2,29-2,37 (2H, m),
3,67-3,79 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,96 (3H, s), 7,08
(1H, s), 7,50 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, condensador de reflujo y entrada
de gas se introdujeron 2,02 g (6,58 mmol) de
5-metoxi-4-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo (pureza: 99%) obtenido en el Ejemplo de Referencia
III-4 y 40 ml de metanol. La mezcla resultante se
calentó a 40ºC bajo agitación. Se añadieron a la mezcla 0,2 g de
paladio/carbono al 5% en peso (que contenía 49% de agua) a la misma
temperatura. La mezcla resultante se calentó a la misma temperatura
durante 2 horas, mientras se introducía hidrógeno en la mezcla a la
presión atmosférica a un caudal de 50 ml/min. Una vez completada la
reacción, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión
reducida, para precipitar un producto cristalino. El producto
cristalino se secó a presión reducida, para dar 1,71 g (rendimiento
aislado: 98,1%, pureza: 98% en términos de porcentaje de área
determinado por cromatografía líquida de alta resolución) de
5-metoxi-4-(3-cloropropoxi)-antranilato
de metilo como un producto cristalino blanco.
El
5-metoxi-4-(3-cloropropoxi)-antranilato
de metilo tenía las características siguientes:
p.f.: 98-99ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 2,26-2,33 (2H, m),
2,73-2,76 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,13
(2H, t, J = 6,0 Hz), 5,46 (2H, brs), 6,18 (1H, s), 7,31 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de 50 ml de capacidad
resistente a la presión se pusieron 2,02 g (6,58 mmol) de
5-metoxi-4-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo (pureza: 99%) obtenido en el Ejemplo de Referencia
III-4, 2,0 g de un níquel Raney perfeccionado, y 40
ml de metanol. La atmósfera del recipiente se reemplazó con
hidrógeno, y se cerró el recipiente. La reacción se llevó a cabo a
90-100ºC durante 24 horas a una presión de hidrógeno
de 0, 9 MPa (presión manométrica). Una vez completada la reacción,
se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se analizó por
cromatografía líquida de alta resolución (análisis cuantitativo
absoluto). Se produjeron 1,71 g (rendimiento de reacción: 95,0%) de
5-metoxi-4-(3-cloropropoxi)antranilato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, condensador de reflujo y un
balón que contenía hidrógeno gaseoso se pusieron 1,01 g (3,29 mmol)
de
5-metoxi-4-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo (pureza: 99%) obtenido en el Ejemplo de Referencia
III-4, 0,2 g de sulfuro de platino/carbono al 3% en
peso (que contenía 65,7% de agua), y 40 ml de metanol. La reacción
se llevó a cabo a 40ºC durante 8 horas. Una vez completada la
reacción, se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se analizó
por cromatografía líquida de alta resolución (análisis cuantitativo
absoluto). Se obtuvieron 0,88 g (rendimiento de reacción: 98,0%) de
5-metoxi-4-(3-cloropropoxi)-antranilato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y condensador de reflujo se
pusieron 1,01 g (3,29 mmol) de
5-metoxi-4-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo (pureza: 99%) obtenido en el Ejemplo de Referencia
III-4, 0,5 g de paladio/carbono al 10% en peso, y 10
ml de ácido fórmico. La reacción se llevó a cabo a 60ºC durante 8
horas. Una vez completada la reacción, se filtró la mezcla de
reacción. El filtrado se analizó por cromatografía líquida de alta
resolución (análisis cuantitativo absoluto). Se obtuvieron 0,78 g
(rendimiento de reacción: 870%) de
5-metoxi-4-(3-cloropropoxi)-antranilato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y condensador de reflujo se
pusieron 1,01 g (3,29 mmol) de
5-metoxi-4-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo (pureza: 99%) obtenido en el Ejemplo de Referencia
III-4, 1,0 g de un níquel Raney perfeccionado, y 10
ml de ácido fórmico. La reacción se llevó a cabo a 70ºC durante 8
horas. Una vez completada la reacción, se filtró la mezcla de
reacción. El filtrado se analizó por cromatografía líquida de alta
resolución (análisis cuantitativo absoluto). Se obtuvieron 0,77 g
(rendimiento de reacción: 85,0%) de
5-metoxi-4-(3-cloropropoxi)-antranilato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, condensador de reflujo y entrada
de gas se pusieron 1,01 g (3,29 mmol) de
5-metoxi-4-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo (pureza: 99%) obtenido en el Ejemplo de Referencia
III-4, 0,46 g de paladio/carbono al 10% en peso y 16
ml de metanol. La mezcla resultante se calentó a 30ºC durante 2
horas, mientras se introdujo hidrógeno en la mezcla a la presión
atmosférica a un caudal de 50 ml/min. Una vez completada la
reacción, se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se analizó
por cromatografía líquida de alta resolución (análisis cuantitativo
absoluto). Se obtuvieron 0,85 g (rendimiento de reacción: 95,2%) de
5-metoxi-4-(3-cloropropoxi)antranilato
de metilo.
\newpage
Ejemplo de Referencia
III-5
En un matraz de vidrio de 100 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, embudo de goteo y condensador de
reflujo se pusieron 10,2 g (54,9 mmol) de
4-hidroxi-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98% p), 12,4 g (60,4 mmol) de
1,3-dibromopropano, 8,3 g (60,4 mmol) de carbonato
de potasio (pureza: 98% p), y 30 ml de acetonitrilo. La mezcla
resultante se calentó a reflujo bajo agitación a
80-85ºC en una atmósfera de argón gaseoso durante 8
horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se
filtró y se concentró a presión reducida. El concentrado se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gel: Wako
gel C-200, eluyente: n-hexano) para
dar 15,1 g (rendimiento aislado: 88,8%, pureza: 98% en términos de
porcentaje de área por cromatografía líquida de alta resolución) de
4-(3-bromopropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo como un producto cristalino blanco.
El
4-(3-bromopropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo tenía las características siguientes:
p.f.: 65-66ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 2,01-2,43 (2H, m),
3,61-3,65 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,19
(2H, t, J = 6,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,55 (1H, s), 7,67
(1H, d, J = 6,0 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
III-6
En un matraz de vidrio de 100 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y embudo de goteo se pusieron
10,2 g (33,0 mmol) de
4-(3-bromopropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98% p) obtenido en el Ejemplo de Referencia
III-5, 0,23 g (3,30 mmol) de nitrito de sodio, y
12,5 ml de ácido acético. La mezcla resultante se calentó a 40ºC
bajo agitación. Se añadieron lentamente gota a gota a la mezcla de
reacción 13,8 g (132,0 mmol) de ácido nítrico (60% p), y la mezcla
se calentó a la misma temperatura durante 5 horas. Una vez
completada la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 20 ml
de agua, y la mezcla acuosa se enfrió a 20ºC, precipitando un
producto cristalino. El producto cristalino se recogió por
filtración, se lavó sucesivamente con 30 ml de agua y 30 ml de
n-heptano, y se secó a presión reducida, para dar
10,7 g (rendimiento aislado: 92,0%, pureza: 99% en términos de
porcentaje de área determinado por cromatografía líquida de alta
resolución) de
5-metoxi-4-(3-bromopropoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo como un producto cristalino blanco.
El
5-metoxi-4-(3-bromopropoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo tenía las características siguientes:
p.f.: 71-72ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 2,37-2,45 (2H, m),
3,60-3,66 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,96 (3H, s), 7,08
(1H, s), 7,50 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, condensador de reflujo y entrada
de gas se pusieron 2,02 g (5,75 mmol) de
5-metoxi-4-(3-bromopropoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo (pureza: 99%) obtenido en el Ejemplo de Referencia
III-6, y 40 ml de metanol. La mezcla resultante se
calentó a 40ºC bajo agitación. Se añadieron a la mezcla 0,2 g de
paladio/carbono al 5% p (que contenía 49% de agua). La mezcla
resultante se calentó a la misma temperatura durante 2 horas,
mientras se introducía hidrógeno en la mezcla a la presión
atmosférica a un caudal de 50 ml/min. Una vez completada la
reacción, se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se concentró
a presión reducida, precipitando un producto cristalino. El producto
cristalino se secó a presión reducida, para dar 1,83 g (rendimiento
aislado: 98,1%, pureza: 18% en términos de porcentaje de área
determinado por cromatografía líquida de alta resolución) de
5-metoxi-4-(3-bromopropoxi)antranilato
de metilo.
El
5-metoxi-4-(3-bromopropoxi)antranilato
de metilo era un compuesto nuevo y tenía las características
siguientes:
p.f.: 100-101ºC
^{1}H-NMR (CDCl3, \delta
(ppm): 2,34-2,43 (2H, m), 3,56-3,63
(2H, m), 3,75 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,55 (2H, brs), 6,18 (1H, s),
7,31 (1H, s)
\newpage
Ejemplo de Referencia
III-7
En un matraz de vidrio de 300 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y embudo de goteo se pusieron
18,2 g (69,7 mmol) de
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98% p) preparado por procedimientos similares a
los procedimientos del Ejemplo de Referencia III-3,
69,7 ml de hidróxido de sodio acuoso (2 mol/l), y 69,7 mol de
metanol. La mezcla resultante se calentó a 40ºC durante 4 horas en
una atmósfera de argón gaseoso. Una vez completada la reacción, la
mezcla de reacción se enfió a 10ºC y se neutralizó con 69,7 ml de
ácido clorhídrico (2 mol/l), para precipitar un producto
cristalino. El producto cristalino se recogió por filtración y se
secó a presión reducida. Se obtuvieron 16,2 g (rendimiento aislado:
93,8%, pureza: 99% en términos de porcentaje de área determinado
por cromatografía líquida de alta resolución) de ácido
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoico
como un producto cristalino blanco.
El ácido
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoico
tenía las características siguientes:
p.f.: 150-152ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 3,23-3,35 (2H, m),
3,68-3,88 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,35 (2H, t, J =
3,0 Hz), 6,95 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,57 (1H, s), 7,70 (1H, d, J =
6,0 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
III-8
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y embudo de goteo, se pusieron
16,2 g (65,4 mmol) de ácido
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibenzoico
(pureza: 98%) obtenido en el Ejemplo de Referencia
III-7, 0,45 g (6,54 mmol) de nitrito de sodio, y 20
ml de ácido acético. La mezcla resultante se calentó a 40ºC bajo
agitación. Se añadieron gota a gota lentamente a la mezcla de
reacción 27,6 g (262,0 mmol) de ácido nítrico (60% p), y la mezcla
se calentó a la misma temperatura durante 5 horas. Una vez
completada la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 20 ml
de agua, y la mezcla acuosa se enfrió a 20ºC, precipitando un
producto cristalino. El producto cristalino se recogió por
filtración, se lavó con 30 ml de agua, y se secó a presión
reducida, para dar 17,9 g (rendimiento aislado: 93,0%, pureza: 99%
en términos de porcentaje de área determinado por cromatografía
líquida de alta resolución) de ácido
5-metoxi-4-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzoico
como un producto cristalino blanco.
El ácido
5-metoxi-4-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzoico
tenía las características siguientes.
p.f.: 155-156ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 2,37-2,45 (2H, m),
3,60-3,66 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,96 (3H, s), 7,08
(1H, s), 7,50 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, condensador de reflujo y entrada
de gas se pusieron 2,04 g (6,90 mmol) de ácido
5-metoxi-4-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzoico
(pureza: 99%) obtenido en el Ejemplo de Referencia
III-8, y 40 ml de metanol. La mezcla resultante se
calentó a 40ºC bajo agitación. Se añadieron a la mezcla 0,2 g de
paladio/carbono al 5% p (que contenía 49% de agua) a la misma
temperatura. La mezcla resultante se calentó a la misma temperatura
durante 2 horas, mientras se introducía hidrógeno en la mezcla a la
presión atmosférica y a un caudal de 50 ml/min. Una vez completada
la reacción, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
concentró a presión reducida, para precipitar un producto
cristalino. El producto cristalino se secó a presión reducida, para
dar 1,83 g (rendimiento aislado: 97,0%, pureza: 98% en términos de
porcentaje de área determinado por cromatografía líquida de alta
resolución) de ácido
5-metoxi-4-(3-cloropropoxi)antranílico
como un producto cristalino blanco.
El ácido
5-metoxi-4-(3-cloropropoxi)antranílico
tenía las características siguientes.
p.f.: 164-165ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 2,15-2,23 (2H, m), 3,60 (3H, s),
3,80-4,00 (2H, m), 4,04 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,36
(1H, s), 7,15 (1H, s), 8,05 (2H, brs), 8,10 (1H, brs)
\newpage
Ejemplo de Referencia
III-9
En un matraz de vidrio de 100 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y condensador de reflujo se
pusieron 10,2 g (54,9 mmol) de
4-hidroxi-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98% p), 12,5 g (71,4 mmol) de
4-bromo-1-clorobutano,
8,3 g (60,4 mmol) de carbonato de potasio (pureza: 98% p), y 600 ml
de acetonitrilo. La mezcla resultante se calentó a reflujo bajo
agitación a 80-85ºC durante 8 horas en una atmósfera
de argón gaseoso. Una vez completada la reacción, la mezcla de
reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El
concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (gel: Wako gel C-200, eluyente:
n-hexano), para dar 13,6 g (rendimiento aislado:
90,0%, pureza: 99% en términos de porcentaje de área por
cromatografía líquida de alta resolución) de
4-(4-clorobutoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo como un líquido incoloro.
El
4-(4-clorobutoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo tenía las características siguientes:
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 1,96-2,07 (4H, m),
3,61-3,67 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,13
(2H, t, J = 6,0 Hz), 6,87 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,55 (1H, s), 7,64
(1H, d, J = 7 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
III-10
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y embudo de goteo se pusieron
10,1 g (36,7 mmol) de
4-(4-clorobutoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98%) obtenido en el Ejemplo de Referencia
III-9, 0,25 g (3,67 mmol) de nitrito de sodio, y
12,5 ml de ácido acético. La mezcla resultante se calentó a 40ºC
bajo agitación. Se añadieron lentamente gota a gota a la mezcla de
reacción 115,4 g (146,8 mmol) de ácido nítrico (60% p), y la mezcla
se calentó a la misma temperatura durante 5 horas. Una vez
completada la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 20 ml
de agua, y la mezcla acuosa se enfrió a 20ºC, precipitando un
producto cristalino. El producto cristalino se recogió por
filtración, se lavó sucesivamente con 30 ml de agua y 30 ml de
n-heptano, y se secó a presión reducida, para dar
10,9 g (rendimiento: 92,0%, pureza: 99% en términos de porcentaje
de área determinado por cromatografía líquida de alta resolución) de
5-metoxi-4-(4-clorobutoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo como un producto cristalino blanco.
El
5-metoxi-4-(4-clorobutoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo era un compuesto nuevo y tenía las características
siguientes:
p.f.: 74-75ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 1,95-2,10 (4H, m),
3,61-3,66 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,13
(2H, t, J = 6,0 Hz), 6,87 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,26 (1H, s), 7,44
(1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, condensador de reflujo y entrada
de gas se pusieron 2,02 g (6,29 mmol) de
5-metoxi-4-(4-clorobutoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo (pureza: 99%) obtenido en el Ejemplo de Referencia
III-10, y 40 ml de metanol. La mezcla resultante se
calentó a 40ºC bajo agitación. Se añadieron a la mezcla 0,2 g de
paladio/carbono al 5% p (que contenía 49% de agua) a la misma
temperatura. La mezcla resultante se calentó a la misma temperatura
durante 2 horas, mientras se introducía hidrógeno en la mezcla a la
presión atmosférica a un caudal de 50 ml/min. Una vez completada la
reacción, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
concentró a presión reducida, para precipitar un producto
cristalino. El producto cristalino se secó a presión reducida, para
dar 1,81 g (rendimiento aislado: 98,1%, pureza: 98% en términos de
porcentaje de área determinado por cromatografía líquida de alta
resolución) de
5-metoxi-4-(4-cloro-butoxi)antranilato
de metilo como un producto cristalino blanco.
El
5-metoxi-4-(4-clorobutoxi)antranilato
de metilo era un compuesto nuevo y tenía las características
siguientes:
p.f.: 85-86ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 1,92-2,90 (4H, m),
3,61-3,65 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,03
(2H, t, J = 6,0 Hz), 5,47 (2H, brs), 6,13 (1H, s), 7,31 (1H, s)
\newpage
Ejemplo de Referencia
III-11
En un matraz de vidrio de 100 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y condensador de reflujo se
pusieron 10,2 g (54,9 mmol) de
3-hidroxi-4-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 98% p) 11,2 g (71,4 mmol) de
3-bromo-1-cloropropano,
8,3 g (60,4 mmol) de carbonato de potasio (pureza: 98% p), y 30 ml
de acetona. La mezcla resultante se calentó a reflujo bajo
agitación a 80-85ºC durante 8 horas en una atmósfera
de argón gaseoso. Una vez completada la reacción, se filtró la
mezcla de reacción. Se añadió al concentrado
n-heptano, para precipitar un producto cristalino.
El producto cristalino se recogió y se secó a presión reducida,
para dar 13,7 g (rendimiento aislado: 95,8%, pureza: 99% en términos
de porcentaje de área por cromatografía líquida de alta resolución)
de
3-(3-cloropropoxi)-4-metoxibenzoato
de metilo como un producto cristalino blanco.
El
3-(3-cloropropoxi)-4-metoxibenzoato
de metilo te-nía las características siguientes:
p.f.: 46-48ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 2,27-2,33 (2H, m),
3,64-3,75 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,21
(2H, t, J = 5,0 Hz), 6,88 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 6,0
Hz), 7,58 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 6,0 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
III-12
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y embudo de goteo se pusieron
10,1 g (38,7 mmol) de
3-(3-cloropropoxi)-4-metoxibenzoato
de metilo (pureza: 99% p) obtenido en el Ejemplo de Referencia
III-11, 0,27 g (3,87 mmol) de nitrito de sodio, y
12, 5 ml de ácido acético. La mezcla resultante se calentó a 40ºC
bajo agitación. Se añadieron gota a gota lentamente a la mezcla de
reacción 16,2 g (154,8 mmol) de ácido nítrico (60% p), y la mezcla
se calentó a la misma temperatura durante 5 horas. Una vez
completada la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 20 ml
de agua, y la mezcla acuosa se enfrió a 20ºC, precipitando un
producto cristalino. El producto cristalino se recogió por
filtración, se lavó sucesivamente con 30 ml de agua y 30 ml de
n-heptano, y se secó a presión reducida, para dar
11,3 g (rendimiento aislado: 95,0%, pureza: 99% en términos de
porcentaje de área determinado por cromatografía líquida de alta
resolución) de
4-metoxi-5-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo como un producto cristalino blanco.
El
4-metoxi-5-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo tenía las características siguientes:
p.f.: 63-64ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 2,28-2,37 (2H, m),
3,64-3,75 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,24
(2H, t, J = 5,0 Hz), 7,11 (1H, s), 7,45 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, condensador de reflujo y entrada
de gas se pusieron 2,02 g (6,58 mmol) de
4-metoxi-5-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzoato
de metilo (pureza: 99%) obtenido en el Ejemplo de Referencia
III-12, y 40 ml de metanol. La mezcla resultante se
calentó a 40ºC bajo agitación. Se añadieron a la mezcla 0,2 g de
paladio/carbono al 5% p (que contenía 49% de agua) a la misma
temperatura. La mezcla resultante se calentó a la misma temperatura
durante 2 horas, mientras se introducía hidrógeno en la mezcla a la
presión atmosférica a un caudal de 50 ml/min. Una vez completada la
reacción, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
concentró a presión reducida, para precipitar un producto
cristalino. El producto cristalino se secó a presión reducida, para
dar 1,80 g (rendimiento aislado: 98,1%, pureza: 98% en términos de
porcentaje de área determinado por cromatografía líquida de alta
resolución) de
4-metoxi-5-(3-cloropropoxi)-antranilato
de metilo como un producto cristalino blanco.
El
4-metoxi-5-(3-cloropropoxi)antranilato
de metilo tenía las características siguientes:
p.f.: 92-93ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 2,19-2,27 (2H, m),
2,73-2,76 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,09
(2H, t, J = 6,0 Hz), 5,59 (2H, brs), 6,13 (1H, s), 7,37 (1H, s)
\newpage
Ejemplo de Referencia
III-13
En un matraz de vidrio de 300 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y embudo de goteo se pusieron
18,2 g (69,7 mmol) de
3-(3-cloropropoxi)-4-metoxibenzoato
de metilo, 69,7 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio (2
mol/l), y 69,7 ml de metanol. La mezcla resultante se calentó a 40ºC
durante 4 horas en una atmósfera de argón gaseoso. Una vez
completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 10ºC, y se
neutralizó con 69,7 ml de ácido clorhídrico (2 mol/l), para
precipitar un producto cristalino. El producto cristalino se
recogió y se secó a presión reducida, para dar 7,2 g (rendimiento
aislado: 95,8%, pureza: 99% en términos de porcentaje de área
determinado por cromatografía líquida de alta resolución) de ácido
3-(3-cloropropoxi)-4-metoxibenzoico
como un producto cristalino blanco.
El ácido
3-(3-cloropropoxi)-4-metoxibenzoico
tenía las características siguientes:
p.f.: 152-153ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 2,14-2,23 (2H, m),
3,64-3,75 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,12
(2H, t, J = 5,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,45 (1H, s), 7,70
(1H, d, J = 6,0 Hz), 12,5 (1H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
III-14
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y embudo de goteo se pusieron
9,57 g (38,7 mmol) de ácido
3-(3-cloropropoxi)-4-metoxibenzoico
(pureza: 99% p) obtenido en el Ejemplo de Referencia
III-13, 0,27 g (3,87 mmol) de nitrito de sodio, y
12,5 ml de ácido acético. La mezcla resultante se calentó a 40ºC
con agitación. Se añadieron lentamente gota a gota a la mezcla de
reacción 16,2 g (154,8 mmol) de ácido nítrico (60% p), y la mezcla
se calentó a la misma temperatura durante 5 horas. Una vez
completada la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 20 ml
de agua, y la mezcla acuosa se enfrió a 20ºC, precipitando un
producto cristalino. El producto cristalino se recogió por
filtración, se lavó sucesivamente con 30 ml de agua y 30 ml de
n-heptano, y se secó a presión reducida, para dar
10, 4 g (rendimiento aislado: 92,0%, pureza: 99% en términos de
porcentaje de área determinado por cromatografía líquida de alta
resolución) de ácido
4-metoxi-5-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzoico
como un producto cristalino blanco.
El ácido
4-metoxi-5-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzoico
tenía las características siguientes:
p.f.: 162-163ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 1,98-2,25 (2H, m),
3,65-3,75 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,24
(2H, t, J = 5,0 Hz), 7,33 (1H, s), 8,31 (1H, s), 13,5 (1H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, condensador de reflujo y entrada
de gas se pusieron 4,00 g (13,5 mmol) de ácido
4-metoxi-5-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzoico
(pureza: 99%) obtenido en el Ejemplo de Referencia
III-14, y 40 ml de metanol. La mezcla resultante se
calentó a 40ºC con agitación. Se añadieron a la mezcla 0,4 g de
paladio/carbono al 5% p (que contenía 49% de agua) a la misma
temperatura. La mezcla resultante se calentó a la misma temperatura
durante 4 horas, mientras se introducía hidrógeno en la mezcla a la
presión atmosférica con un caudal de 50 ml/min. Una vez completada
la reacción, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
concentró a presión reducida, para precipitar un producto
cristalino. El producto cristalino se secó a presión reducida, para
dar 3,52 g (rendimiento aislado: 98,1%, pureza: 98% en términos de
porcentaje de área determinado por cromatografía líquida de alta
resolución) de ácido
4-metoxi-5-(3-cloropropoxi)antranílico
como un producto cristalino blanco.
El ácido
4-metoxi-5-(3-cloropropoxi)antranílico
era un compuesto nuevo y tenía las características siguientes:
p.f.: 115-116ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 2,05-2,13 (2H, m), 3,50 (3H, s),
3,74-3,90 (4H, m), 4,35 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,30
(1H, s), 7,43 (1H, s), 8,30 (2H, brs), 8,32 (1H, brs)
\newpage
Ejemplo de Referencia
III-15
En un matraz de vidrio de 300 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y embudo de goteo se pusieron
17,40 g (69,7 mmol) de
4-(2-cloroetoxi)-3-metoxibenzoato
de metilo, 69,7 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio (2
mol/l), y 69,7 ml de metanol. La mezcla resultante se calentó a 40ºC
durante 4 horas en una atmósfera de argón gaseoso. Una vez
completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 10ºC, y se
neutralizó con 69,7 ml de ácido clorhídrico (2 mol/l). La mezcla de
reacción se sometió luego a destilación del metanol, y se enfrió a
10ºC, para precipitar un producto cristalino. El producto cristalino
se recogió y se secó a presión reducida, para dar 15,5 g
(rendimiento aislado: 95,2%, pureza: 99% en términos de porcentaje
de área por cromatografía líquida de alta resolución) de ácido
4-(2-cloroetoxi)-3-metoxibenzoico
como un producto cristalino blanco.
El ácido
4-(2-cloroetoxi)-3-metoxibenzoico
tenía las características siguientes:
p.f.: 205-206ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 3,84 (3H, s), 3,93-4,01 (2H, m),
4,31-4,33 (2H, m), 7,06 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,55
(1H, s), 12,73 (1H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
III-16
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y embudo de goteo se pusieron 9,0
g (38,7 mmol) de ácido
4-(2-cloroetoxi)-3-metoxibenzoico
(pureza: 99%) obtenido en el Ejemplo de Referencia
III-15, 0,27 g (3,87 mmol) de nitrito de sodio, y
12,5 ml de ácido acético. La mezcla resultante se calentó a 40ºC
con agitación. Se añadieron gota a gota lentamente a la mezcla de
reacción 16,2 g (154,8 mmol) de ácido nítrico (60% p), y la mezcla
se calentó a la misma temperatura durante 10 horas. Una vez
completada la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 20 ml
de agua, y la mezcla acuosa se enfrió a 20ºC, precipitando un
producto cristalino. El producto cristalino se recogió por
filtración, se lavó sucesivamente con 30 ml de agua y 30 ml de
n-heptano, y se secó a presión reducida, para dar
9,91 g (rendimiento aislado: 92,0%, pureza: 99% en términos de
porcentaje de área determinado por cromatografía líquida de alta
resolución) de ácido
5-metoxi-4-(2-cloroetoxi)-2-nitrobenzoico
como un producto cristalino blanco.
El ácido
5-metoxi-4-(2-cloroetoxi)-2-nitrobenzoico
tenía las características siguientes:
p.f.: 172-173ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 3,91 (3H, s), 3,93-4,01 (2H, m),
4,41-4,47 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,61 (1H, s), 13,6
(1H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro, condensador de reflujo y entrada
de gas se pusieron 3,76 g (13,5 mmol) de ácido
5-metoxi-4-(2-cloroetoxi)-2-nitrobenzoico
(pureza: 99%) obtenido en el Ejemplo de Referencia
III-16, 40 ml de metanol, y 0,4 g de paladio/carbono
al 5% p (que contenía 49% de agua). La mezcla resultante se calentó
a 40ºC con agitación, y se calentó ulteriormente a la misma
temperatura durante 4 horas, mientras se introducía hidrógeno en la
mezcla a la presión atmosférica con un caudal de 50 ml/min. Una vez
completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró y el
filtrado se concentró a presión reducida, para precipitar un
producto cristalino. El producto cristalino se secó a presión
reducida, para dar 3,27 g (rendimiento aislado: 98,1%, pureza: 99%
en términos de porcentaje de área determinado por cromatografía
líquida de alta resolución) de ácido
5-metoxi-4-(2-cloroetoxi)antranílico
como un producto cristalino blanco.
El ácido
5-metoxi-4-(2-cloroetoxi)antranílico
tenía las características siguientes:
p.f.: 182-183ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3},
\delta (ppm)): 3,70 (3H, s), 3,93-3,97 (2H, m),
4,18-4,21 (2H, m), 6,31 (1H, s), 7,15 (1H, s), 8,31
(2H, brs), 8,35 (1H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
En un recipiente de acero inoxidable resistente
a la presión de 1000 ml de capacidad equipado con agitador,
termómetro y manómetro se pusieron 161,5 g (0,59 mol) de
5-metoxi-4-(3-cloropropoxi)antranilato
de metilo, 156,5 g (1,48 mol) de ortoformiato de metilo, 113,7 g
(1,48 mol) de acetato de amonio, y 300 ml de metanol. Se cerró el
recipiente, y se llevó a cabo la reacción a 90-95ºC
durante 8 horas. La presión en el recipiente era
0,1-0,3 MPa (presión manométrica). Una vez
completada la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 600 ml
de agua. La mezcla de reacción acuosa se agitó a
0-10ºC durante una hora, para precipitar un producto
cristalino. El producto cristalino se recogió por filtración, se
lavó con 600 ml de agua, y se secó a 60ºC a presión reducida, para
dar 152,8 g (rendimiento aislado: 94%) de
6-metoxi-7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-ona
como un producto cristalino blanco.
La
6-metoxi-7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-ona
era un compuesto nuevo y tenía las características siguientes:
p.f.: 259ºC
CI-MS (m/e): 269 (M+1)
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, \delta (ppm)):
2,19-2,28 (2H, m), 3,80 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,88
(3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,16 (1H, s), 7,46 (1H, s), 11,0
(1H, brs)
^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6}, \delta (ppm)): 31,4, 41,8, 55,7,
65,2, 105,1, 108,7, 115,7, 143,8, 144,7, 148,5, 153,4, 160,0
Análisis elemental:
| Encontrado: | C 53,41%, | H 4,90%, | N 10,05% | |
| Teórico para C_{12}H^{13}ClN_{2}O_{3}: | C 53,64%, | H 4,88%, | N 10,43% |
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de acero inoxidable resistente
a la presión de 10 ml de capacidad equipado con agitador y
termómetro se pusieron 1,0 g (3,7 mmol) de
4-metoxi-5-(3-cloropropoxi)antranilato
de metilo, 0,93 g (8,8 mmol) de ortoformiato de metilo, 0,67 g (8,8
mmol) de acetato de amonio, y 5 ml de metanol. Se cerró el
recipiente, y la reacción se llevó a cabo a 90-95ºC
durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadieron a la
mezcla de reacción 50 ml de agua. La mezcla de reacción acuosa se
agitó a 25ºC durante una hora, a fin de precipitar un producto
cristalino. El producto cristalino se recogió por filtración y se
secó a 60ºC a presión reducida, para dar 0,89 g (rendimiento
aislado: 91%) de
7-metoxi-6-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-ona
como un producto cristalino blanco.
La
7-metoxi-6-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-ona
era un compuesto nuevo y tenía las características siguientes:
MS (m/e): 269 (M+1)
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, \delta (ppm)):
2,19-2,82 (2H, m), 3,80 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,91
(3H, s), 4,19 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,15 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,99
(1H, s), 11,0 (1H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente inoxidable resistente a la
presión de 10 ml de capacidad equipado con agitador y termómetro se
pusieron 1,0 g (3,9 mmol) de
5-metoxi-4-(3-cloroetoxi)antranilato
de metilo, 1,02 g (9,6 mmol) de ortoformiato de metilo, 0,74 g (9,6
mmol) de acetato de amonio, y 5 ml de metanol. Se cerró el
recipiente, y se llevó a cabo la reacción a 90-95ºC
durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadieron a la
mezcla de reacción 50 ml de agua. La mezcla de reacción acuosa se
agitó a 25ºC durante una hora, a fin de precipitar un producto
cristalino. El producto cristalino se recogió por filtración y se
secó a 60ºC a presión reducida, para dar 0,87 g (rendimiento
aislado: 89%) de
6-metoxi-7-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-ona
como un producto cristalino gris.
La
6-metoxi-7-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-ona
era un compuesto nuevo y tenía las características siguientes:
CI-MS (m/e): 255 (M+1)
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, \delta (ppm)): 3,89 (3H, s), 4,01
(2H, t, J = 5,5 Hz), 4,41 (2H, t, J = 5,5 Hz), 7,16 (1H, s), 7,47
(1H, s), 7,99 (1H, s), 11,0 (1H, brs)
\global\parskip1.000000\baselineskip
En un recipiente inoxidable resistente a la
presión de 10 ml de capacidad equipado con agitador y termómetro se
pusieron 1,1 g (3,5 mmol) de
5-metoxi-4-(4-clorobutoxi)antranilato
de metilo, 0,92 g (8,8 mmol) de ortoformiato de metilo, 0,67 g (8,8
mmol) de acetato de amonio, y 5 ml de metanol. Se cerró el
recipiente, y la reacción se llevó a cabo a 90-95ºC
durante 8 horas. Una vez completada la reacción, se añadieron 50 ml
de agua a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción acuosa se
agitó a 25ºC durante una hora, a fin de precipitar un producto
cristalino. El producto cristalino se recogió por filtración y se
secó a 60ºC a presión reducida, para dar 0,94 g (rendimiento
aislado: 86%) de
6-metoxi-7-(4-clorobutoxi)quinazolin-4-ona
como un producto cristalino gris.
La
6-metoxi-7-(4-clorobutoxi)quinazolin-4-ona
era un compuesto nuevo y tenía las características siguientes:
CI-MS (m/e): 283 (M+1)
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, \delta (ppm)):
1,88-1,92 (4H, m), 3,72- 3,76 (2H, m), 3,87 (3H, s),
4,13-4,15 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,98
(1H, s), 12,1 (1H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
V-1
En un recipiente inoxidable resistente a la
presión de 1000 ml de capacidad equipado con agitador, termómetro y
manómetro se pusieron 161,5 g (0,59 mmol) de
5-metoxi-4-(3-cloropropoxi)antranilato
de metilo, 156,5 g (1,48 mmol) de ortoformiato de metilo, 113,7 g
(1,8 mmol) de acetato de amonio, y 300 ml de metanol. Se cerró el
recipiente, y la reacción se llevó a cabo a 90-95ºC
durante 8 horas. La presión en el recipiente era
0,1-0,3 MPa (presión manométrica). Una vez
completada la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 600 ml
de agua. La mezcla de reacción acuosa se agitó a
0-10ºC durante una hora, para precipitar un producto
cristalino. El producto cristalino se recogió por filtración, se
lavó con 600 ml de agua, y se secó a 60ºC a presión reducida, para
dar 152,8 g (rendimiento aislado: 94%) de
6-metoxi-7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-ona
como un producto cristalino blanco.
La
6-metoxi-7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-ona
era un compuesto nuevo y tenía las características siguientes:
p.f.: 259ºC
CI-MS (m/e): 269 (M+1)
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, \delta (ppm)):
2,19-2,28 (2H, m), 3,80 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,88
(3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,16 (1H, s), 7,46 (1H, s), 11,0
(1H, brs)
^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6}, \delta (ppm)): 31,4, 41,8, 55,7,
65,2, 105,1, 108,7, 115,7, 143,8, 144,7, 148,5, 153,4, 160,0
Análisis elemental:
| Encontrado: | C 53,41%, | H 4,90%, | N 10,05% | |
| Teórico para C_{12}H^{13}ClN_{2}O_{3}: | C 53,64%, | H 4,88%, | N 10,43% |
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 500 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y condensador de reflujo se
pusieron 95,0 g (0,354 mmol) de
6-metoxi-7-(3-cloropropoxi)-quinazolin-4-ona,
154,2 g (1,77 mol) de morfolina y 380 ml de alcohol
sec-butílico. La mezcla resultante se calentó a
105ºC bajo agitación durante 18 horas. Una vez completada la
reacción se añadieron a la mezcla de reacción 380 ml de metanol. La
mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 30 minutos, y se enfrió a
la temperatura ambiente. La mezcla se agitó luego durante 30
minutos a la temperatura ambiente. El producto cristalino
precipitado se filtró, se introdujo en 190 ml de metanol y se agitó
para lavado, se filtró nuevamente, y se secó a 60ºC a presión
reducida para dar 104 g (rendimiento aislado: 92%, pureza: 98,81%
en términos de porcentaje de área determinado por cromatografía
líquida de alta resolución) de
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-ona
como un producto cristalino blanco.
La
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-ona
tenía las características siguientes:
CI-MS (m/e): 320 (M+1)
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, \delta (ppm)):
2,08-2,13 (2H, m), 2,48 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,56
(2H, t, J = 6,9 Hz), 3,73 (4H, t, J = 4,5 Hz), 4,00 (3H, s), 4,24
(2H, t, J = 6,6 Hz), 7,18 (1H, s), 7,60 (1H, s), 8,02 (1H, s), 10,5
(1H, brs)
Análisis elemental:
| Encontrado: | C 59,71%, | H 6,62%, | N 13,10% | |
| Teórico para C_{16}H_{21}N_{3}O_{4}: | C 60,17%, | H 6,63%, | N 13,10% |
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de vidrio de 1000 ml de
capacidad equipado con agitador, termómetro y condensador de reflujo
se pusieron 90 g (0,284 mol) de
6-metoxi-7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-ona
preparada por procedimientos similares a los del Ejemplo de
Referencia V-1, 94 ml (1,13 mol) de ácido
clorhídrico (12 mol/l), y 180 ml de metanol. La mezcla resultante
se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Una vez completada
la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 360 ml de
acetona. La mezcla resultante se enfrió a 5ºC y se agitó durante
una hora. El producto cristalino precipitado se filtró para dar 113
g de hidrocloruro de
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-ona
como un producto cristalino bruto (pureza: 99,16% en términos de
porcentaje de área determinado por cromatografía líquida de alta
resolución). Subsiguientemente, se mezclaron 105 g del producto
cristalino bruto con 700 ml de metanol. La mezcla se agitó a 60ºC
durante una hora. Una vez completada la agitación, la mezcla se
enfrió a la temperatura ambiente, para precipitar un producto
cristalino. El producto cristalino se recogió por filtración y se
secó a presión reducida para dar 98 g de hidrocloruro de
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-ona
(pureza: 99,74% en términos de porcentaje de área determinado por
cromatografía líquida de alta resolución).
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de vidrio de 25 ml de capacidad
equipado con agitador, termómetro y condensador de reflujo se
pusieron 2,0 g (7,4 mmol) de
6-metoxi-7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-ona
preparada por procedimientos similares a los del Ejemplo de
Referencia V-1, y 6,45 g (74 mmol) de morfolina. La
mezcla resultante se agitó a 105ºC durante 4 horas. Una vez
completada la reacción, la mezcla de reacción se analizó por
cromatografía líquida de alta resolución (análisis cuantitativo
absoluto). Se produjeron 2,17 g (rendimiento de reacción: 92%) de
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de vidrio de 10 ml de capacidad
equipado con agitador y termómetro se pusieron 1,0 g (3,7 mmol) de
6-metoxi-7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-ona
preparada por procedimientos similares a los del Ejemplo de
Referencia V-1, 1,61 g (18,5 mmol) de morfolina 4 ml
de metanol. La mezcla resultante se agitó a 105ºC durante 4 horas.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se analizó por
cromatografía líquida de alta resolución (análisis cuantitativo
absoluto). Se obtuvieron 1,10 g (rendimiento de reacción: 93%) de
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de vidrio de 5 ml de capacidad
equipado con agitador y termómetro se pusieron 0,5 g (1,9 mmol) de
6-metoxi-7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-ona
preparada por procedimientos similares a los del Ejemplo de
Referencia V-1, 0,5 g (5,7 mmol) de morfolina 1,0 ml
(4,0 mmol) de solución acuosa de hidróxido de sodio (4,0 mol/l). La
mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 2 horas. Una vez
completada la reacción, la mezcla de reacción se analizó por
cromatografía líquida de alta resolución (análisis cuantitativo
absoluto). Se obtuvieron 0,57 g (rendimiento de reacción: 94%) de
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de vidrio de 100 ml de
capacidad equipado con agitador y termómetro se pusieron 15,0 g
(55,8 mmol) de
6-metoxi-7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-ona
preparada por procedimientos similares a los del Ejemplo de
Referencia V-1, 13,85 g (163 mmol) de piperidina, y
27,4 ml (113,6 mmol) de solución acuosa de hidróxido de sodio (4,0
mol/l). La mezcla resultante se agitó a 55ºC durante 5 horas. Una
vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a la
temperatura ambiente y se llevó a presión reducida para separar por
destilación la piperidina sin reaccionar. Se añadieron al residuo
18, 9 ml (113, 4 mmol) de ácido clorhídrico (6,0 mol/l), y la
mezcla se enfrió a 0ºC. El producto cristalino precipitado se
recogió por filtración y se secó a 60ºC a presión reducida, para
dar 13,5 g (rendimiento aislado: 76,3%) de
6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-quinazolin-4-ona.
La
6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolin-4-ona
tenía las características siguientes:
CI-MS (m/e): 318 (M+1)
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, \delta (ppm)):
1,45-1,47 (2H, m), 1,62 (4H, t, J = 6,0 Hz),
2,10-2,14 (2H, m), 2,42-2,48 (411,
m), 2,57 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,99 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,3
Hz), 7,10 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,98 (1H, s), 10,5 (1H, brs)
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de vidrio de 5 ml de capacidad
equipado con agitador y termómetro se pusieron 0,5 g (1,9 mmol) de
6-metoxi-7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-ona
preparada por procedimientos similares a los del Ejemplo de
Referencia V-1, 0,81 g (9,5 mmol) de piperidina 4,8
ml (19 mmol) de solución acuosa de hidróxido de sodio (4,0 mol/l).
La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 5 horas. Una vez
completada la reacción, la mezcla de reacción se analizó por
cromatografía líquida de alta resolución (análisis cuantitativo
absoluto). Se obtuvieron 0,51 g (rendimiento de reacción: 85%) de
6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de vidrio de 5 ml de capacidad
equipado con agitador y termómetro se pusieron 1,0 g (3,7 mmol) de
6-metoxi-7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-ona
preparada por procedimientos similares a los del Ejemplo de
Referencia V-1, 0,48 g (5,6 mmol) de piperidina 4,8
ml (19 mmol) de solución acuosa de hidróxido de sodio (4,0 mol/l).
La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 5 horas. Una vez
completada la reacción, la mezcla de reacción se analizó por
cromatografía líquida de alta resolución (análisis cuantitativo
absoluto). Se obtuvieron 1,05 g (rendimiento de reacción: 89%) de
6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de vidrio de 5 ml de capacidad
equipado con agitador y termómetro se pusieron 1,0 g (3,7 mmol) de
6-metoxi-7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-ona
preparada por procedimientos similares a los del Ejemplo de
Referencia V-1, 1,62 g (19 mmol) de piperidina y 10
ml de etanol. La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 5 horas.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se analizó por
cromatografía líquida de alta resolución (análisis cuantitativo
absoluto). Se obtuvieron 1,02 g (rendimiento de reacción: 87%) de
6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de vidrio de 5 ml de capacidad
equipado con agitador y termómetro se pusieron 1,0 g (3,7 mmol) de
6-metoxi-7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-ona
preparada por procedimientos similares a los del Ejemplo de
Referencia V-1, 1,62 g (19 mmol) de piperidina, y 10
ml de alcohol sec-butílico. La mezcla resultante se
agitó a 105ºC durante 5 horas. Una vez completada la reacción, la
mezcla de reacción se analizó por cromatografía líquida de alta
resolución (análisis cuantitativo absoluto). Se obtuvieron 1,06 g
(rendimiento de reacción: 90%) de
6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de vidrio de 100 ml de
capacidad equipado con agitador y termómetro se pusieron 4,0 g (14,9
mmol) de
6-metoxi-7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-ona
preparada por procedimientos similares a los del Ejemplo de
Referencia V-1, 5,0 g (48,5 mmol) de tiomorfolina, y
16 ml de alcohol sec-butílico. La mezcla resultante
se agitó a 105ºC durante 7,5 horas. Una vez completada la reacción,
se añadieron a la mezcla de reacción 16 ml de metanol. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante una hora y se enfrió a la
temperatura ambiente. El producto cristalino así precipitado se
recogió por filtración y se secó a 60ºC a presión reducida, para
dar 4,38 g (rendimiento aislado: 81%) de
6-metoxi-7-(3-tiomorfolinopropoxi)quinazolin-4-ona.
La
6-metoxi-7-(3-tiomorfolinopropoxi)quinazolin-4-ona
era un compuesto nuevo y tenía las características siguientes:
CI-MS (m/e): 336 (M+1)
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, \delta (ppm)):
1,87-1,96 (2H, m), 2,44- 2,52 (2H, m),
2,59-2,66 (8H, m), 3,87 (3H, s), 4,14 (2H, t, J =
6,3 Hz), 7,12 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,98 (1H, s), 12,0 (1H,
brs)
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de vidrio de 100 ml de
capacidad equipado con agitador, termómetro y condensador de reflujo
se pusieron 19,6 g (73 mmol) de
6-metoxi-7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-ona
preparada por procedimientos similares a los del Ejemplo de
Referencia V-1, 36,17 g (365 mmol) de
2-metil-piperidina, 9,8 ml (101,6
mmol) de
1-metil-2-pirrolidinona,
y 79 ml de alcohol sec-butílico. La mezcla
resultante se agitó a 50-100ºC durante 14 horas. Una
vez completada la reacción, se añadieron a la mezcla de reacción 80
ml de metanol. La mezcla de reacción se agitó luego a
60-70ºC durante 30 minutos y se agitó ulteriormente
a 0-10ºC durante 30 minutos. El producto cristalino
así precipitado se recogió por filtración, se lavó con 60 ml de
acetona, se disolvió en 118 ml de solución acuosa de hidróxido de
sodio (1 mol/l), y se agitó a 47ºC durante 3 horas. La mezcla se
filtró nuevamente. Se añadieron sucesivamente al filtrado 36 ml de
agua, 60 ml de
1-metil-2-pirrolidina,
y 18,7 ml de ácido clorhídrico (60 mol/l). La mezcla resultante se
agitó a 0-10ºC durante 30 minutos. El producto
cristalino así precipitado se recogió por filtración y se puso en
una mezcla de 118 ml de acetona y 118 ml de agua. La mezcla acuosa
se agitó a 50-60ºC durante una hora, y luego a
20-30ºC durante 30 minutos, y se filtró. El producto
recogido por filtración se secó a presión reducida, para dar 17,0 g
(rendimiento aislado: 69%, pureza: 98,7% en términos de porcentaje
de área determinado por cromatografía líquida de alta resolución) de
6-metoxi-7-[3-(2-metilpiperidinopropoxi)quinazolin-4-ona.
La
6-metoxi-7-[3-(2-metilpiperidinopropoxi)-quinazol-in-4-ona
tenía las características siguientes.
CI-MS (m/e): 332 (M+1)
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, \delta (ppm)): 0,97 (3H, d, J = 6,6
Hz), 1,02-1,30 (2H, m), 1,36-1,59
(4H, m), 1,72-1,91 (2H, m),
2,04-2,13 (1H, m), 2,24-2,39 (2H,
m), 2,75-2,84 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,13 (2H, t, J
= 6,3 Hz), 7,11 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,97 (1H, s), 12,0 (1H,
brs)
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo
V-12 excepto que se reemplazó
2-metilpiperidina con
4-metilpiperidina. Se obtuvieron 21,3 g
(rendimiento aislado: 87%, pureza: 99,5% en términos de porcentaje
de área determinado por cromatografía líquida de alta resolución)
de
6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperidinopropoxi)quinazolin-4-ona.
La
6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperidinopropoxi)quinazol-in-4-ona
tenía las características siguientes.
CI-MS (m/e): 332 (M+1)
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, \delta (ppm)): 0,88 (3H, d, J = 6,0
Hz), 1,04-1,19 (2H, m), 1,27-1,34
(1H, m), 1,54-1,58 (2H, m),
1,81-1,95 (4H, m), 2,37-2,42 (2H,
m), 2,80-2,84 (2H, m), 3,87(3H, s),
4,11-4,15 (2H, m), 7,10 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,97
(1H, s), 12,0 (1H, brs)
\newpage
De acuerdo con la invención, los compuestos de
quinazolin-4-ona que son valiosos
como compuestos intermedios para la preparación de productos
farmacéuticos y productos químicos para la agricultura pueden
prepararse a partir de compuestos de ácido antranílico con
rendimientos elevados en condiciones moderadas y por procedimientos
simples. De acuerdo con ello, los procesos descritos pueden
emplearse favorablemente en la industria. Adicionalmente, diversos
compuestos que se pueden emplear en la industria como compuestos
intermedios para preparar productos farmacéuticos y productos
químicos para la agricultura pueden prepararse por la presente
invención.
Claims (10)
1. Un proceso para preparar un compuesto de
quinazolin-4-ona que tiene la
fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual cada uno de R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} representa independientemente un grupo
que no participa en la reacción mencionada a continuación, que
comprende hacer reaccionar un compuesto de ácido antranílico que
tiene la
fórmula (1):
fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} tienen el mismo significado que anteriormente, y
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbilo,
con un derivado de ácido fórmico seleccionado del grupo constituido
por ésteres de ácido fórmico y ésteres de ácido ortofórmico en
presencia de un carboxilato alifático de amonio o un carboxilato
aromático de
amonio.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde
el derivado de ácido fórmico es un éster de ácido ortofórmico.
3. El proceso de la reivindicación 1, en donde
cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representa
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo
cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo arilo, un átomo de
halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio,
nitro, ciano, amino, o carboxilo, con la salvedad de que R^{1} no
representa amino y R^{4} no representa carboxilo.
4. Un proceso de la reivindicación 1 para
preparar un compuesto de
6-alcoxi-7-halogenoalcoxiquinazolin-4-ona
que tiene la fórmula (4):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde R^{6} representa un
grupo alquilo, X^{1} representa un átomo de halógeno, y n es un
número entero de 2 a 4, que comprende hacer reaccionar un compuesto
de ácido
5-alcoxi-4-halogenoalcoxi-antranílico
que tiene la fórmula
(3):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde cada uno de R^{6},
X^{1}, y n tienen el mismo significado que anteriormente, y
R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbilo,
con un derivado de ácido fórmico seleccionado del grupo constituido
por ésteres de ácido fórmico y ésteres de ácido ortofórmico en
presencia de un carboxilato alifático de amonio o un carboxilato
aromático de
amonio.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El proceso de la reivindicación 4, en donde
el derivado de ácido fórmico es un éster de ácido ortofórmico.
6. Un proceso de la reivindicación 1 para
preparar un compuesto de
7-alcoxi-6-halogenoalcoxiquinazolin-4-ona
que tiene la fórmula (6):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{8} representa un
grupo alquilo, X^{2} representa un átomo de halógeno, y m es un
número entero de 2 a 4, que comprende hacer reaccionar un compuesto
de ácido
4-alcoxi-5-halogenoalcoxi-antranílico
que tiene la
fórmula (5):
fórmula (5):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde cada uno de R^{8},
X^{2}, y m tiene el mismo significado que anteriormente, y R^{9}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbilo, con un
derivado de ácido fórmico seleccionado del grupo constituido por
ésteres de ácido fórmico y ésteres de ácido ortofórmico en presencia
de un carboxilato alifático de amonio o un carboxilato aromático de
amonio.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El proceso de la reivindicación 6, en donde
el derivado de ácido fórmico es un éster de ácido ortofórmico.
\newpage
8.
6-metoxi-7-(cloroalcoxi)quinazolin-4-ona
que tiene la fórmula (7) o
7-metoxi-6-(3-cloropropoxi)quinazol-in-4-ona
que tiene la fórmula (8):
en donde Me es metilo y k es un
número entero de 2 a
4.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El proceso de la reivindicación 1, en donde
cada uno de R^{1}, R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno, y
R^{2} es un átomo de yodo.
10. El proceso de la reivindicación 1, en donde
cada uno de R^{1} y R^{4} es un átomo de hidrógeno, y cada uno
de R^{2} y R^{3} es 2-metoxietoxi.
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