ES2327195B1 - MODIFIED RELEASE COMPOSITIONS THAT INCLUDE A FLUOROCITIDINE DERIVATIVE FOR CANCER TREATMENT. - Google Patents
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Abstract
Composiciones de liberación modificada que comprende un derivado de fluorocitidina para el tratamiento del cáncer con una multipartícula de una composición de liberación modificada incluyendo un derivado de la fluorocitidina, preferiblemente capecitabina, y una composición de liberación modificada comprendiendo una cubierta de liberación modificada, un material matricial de liberación modificada o ambos. Después de la administración oral, la composición en operación libera el derivado de fluorocitidina de una manera pulsada entre 6 y 12 horas después de la administración.Modified release compositions that it comprises a fluorocytidine derivative for the treatment of cancer with a multiparticle of a release composition modified including a fluorocytidine derivative, preferably capecitabine, and a release composition modified comprising a modified release cover, a modified release matrix material or both. After the oral administration, the composition in operation releases the derivative of fluorocytidine in a pulsed manner 6-12 hours later of the administration.
Description
Composiciones de liberación modificada que comprenden un derivado de fluorocitidina para el tratamiento del cáncer.Modified release compositions that they comprise a fluorocytidine derivative for the treatment of Cancer.
La presente invención se refiere a composiciones de liberación modificada multiparticuladas que comprenden derivados de fluorocitidina, tales como capecitabina, que son adecuadas para su uso en el tratamiento del cáncer. En particular, la presente invención se refiere a formas farmacéuticas novedosas para la administración controlada de derivados de fluorocitidina, tales como capecitabina. Además, la invención se refiere a un envase de dosificación diseñado para potenciar el cumplimiento del paciente y los resultados terapéuticos.The present invention relates to compositions multiparticulate modified release comprising derivatives of fluorocytidine, such as capecitabine, which are suitable for its use in the treatment of cancer. In particular, this invention relates to novel pharmaceutical forms for the controlled administration of fluorocytidine derivatives, such as capecitabine. In addition, the invention relates to a container of dosage designed to enhance patient compliance and The therapeutic results
Se sabe que muchos precursores de 5-fluorouracilo (5-FU), también denominados profármacos de 5-FU, son útiles como agentes antitumorales. Sin embargo, la eficacia de bioconversión de los precursores de 5-FU es baja para el tratamiento de pacientes que padecen de tumores debidos a toxicidades intestinales e inmunosupresoras. Modificaciones de tales precursores de 5-FU han conducido al desarrollo de derivados de fluorocitidina que muestran una toxicidad y eficacia de bioconversión mejorada.It is known that many precursors of 5-fluorouracil (5-FU), too called 5-FU prodrugs, they are useful as anti-tumor agents However, the bioconversion efficiency of 5-FU precursors is low for treatment of patients suffering from tumors due to toxicities intestinal and immunosuppressive. Modifications of such 5-FU precursors have led to the development of fluorocytidine derivatives that show toxicity and efficacy of improved bioconversion.
Se han descrito derivados de fluorocitidina en, por ejemplo, la patente estadounidense número 4.966.891 sobre "Fluorocytidine Derivatives" y la patente estadounidense número 5.472.949 sobre "N^{4}-(Substituted-Oxycarbonyl)-5'-Deoxi-5-Fluorocytidine Compounds, Compositions and Method of Using Same" cuyas descripciones se incorporan al presente documento como referencia en su totalidad. La patente estadounidense número 4.966.891 describe derivados de 5'-desoxi-5-fluorocitidina, un procedimiento para su fabricación, composiciones antitumorales que comprenden dichos derivados y su uso para inhibir el crecimiento tumoral en un sujeto. La patente estadounidense número 5.472.949 describe derivados de N^{4}-(oxicarbonilo sustituido)-5'-desoxi-5-fluorocitidina, un procedimiento para su fabricación, composiciones antitumorales que comprenden dichos derivados y su uso en el tratamiento de tumores en un huésped.Fluorocytidine derivatives have been described in, for example, U.S. Patent No. 4,966,891 on "Fluorocytidine Derivatives" and the US patent number 5,472,949 about "N 4 - (Substituted-Oxycarbonyl) -5'-Deoxi-5-Fluorocytidine Compounds, Compositions and Method of Using Same "whose descriptions are incorporated herein by reference in its totality U.S. Patent No. 4,966,891 describes derivatives of 5'-deoxy-5-fluorocytidine, a procedure for its manufacture, antitumor compositions comprising said derivatives and their use to inhibit the tumor growth in a subject. U.S. Patent Number 5,472,949 describes derivatives of N 4 - (oxycarbonyl) substituted) -5'-deoxy-5-fluorocytidine, a procedure for its manufacture, antitumor compositions comprising said derivatives and their use in the treatment of tumors in a host.
La capecitabina es un derivado de fluorocitidina con el nombre químico 5'-desoxi-5-fluoro-N-[(pentiloxi)carbonil]-citidina. La capecitabina tiene un peso molecular de 359,35 y tiene la siguiente fórmula estructural:Capecitabine is a fluorocytidine derivative with the chemical name 5'-deoxy-5-fluoro-N - [(pentyloxy) carbonyl] -cytidine. Capecitabine has a molecular weight of 359.35 and has the following structural formula:
La capecitabina es un polvo cristalino de blanco a color hueso con una solubilidad acuosa de 26 mg/ml a 20ºC.Capecitabine is a white crystalline powder Bone color with an aqueous solubility of 26 mg / ml at 20 ° C.
La capecitabina se convierte enzimáticamente en 5-FU in vivo. La capecitabina se absorbe fácilmente por el tubo digestivo. En el hígado, una carboxilesterasa de 60 kDa hidroliza gran parte del -compuesto para dar 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR). Posteriormente, la citidina desaminasa, una enzima encontrada en la mayoría de los tejidos incluyendo tumores, convierte la 5'-DFCR en 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR). La timidina fosforilasa hidroliza entonces la 5'-DFUR para dar el fármaco activo 5'-FU. Muchos tejidos expresan la timidina fosforilasa. Sin embargo, los carcinomas humanos expresan la enzima a mayores concentraciones que los tejidos normales circundantes.Capecitabine is enzymatically converted to 5-FU in vivo . Capecitabine is easily absorbed through the digestive tract. In the liver, a 60 kDa carboxylesterase hydrolyzes a large part of the compound to give 5'-deoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR). Subsequently, cytidine deaminase, an enzyme found in most tissues including tumors, converts 5'-DFCR into 5'-deoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR). Thymidine phosphorylase then hydrolyzes 5'-DFUR to give the active drug 5'-FU. Many tissues express thymidine phosphorylase. However, human carcinomas express the enzyme at higher concentrations than surrounding normal tissues.
Tanto las células normales como las tumorales metabolizan la 5-FU para dar 5-fluoro-2'-desoxiuridina monofosfato (FdUMP) y 5-fluoruridina trifosfato (FUTP). Estos metabolitos provocan una lesión celular mediante dos mecanismos diferentes. En primer lugar, la FdUMP y el cofactor folato, N^{5-10}-metilenotetrahidrofolato, se unen a la timidilato sintasa (TS) para formar un complejo ternario unido covalentemente. Esta unión inhibe la formación de timidilato a partir de 2'-desoxiuridilato. El timidilato es el precursor necesario de la timidina trifosfato, que es esencial para la síntesis de ADN. Por tanto, una deficiencia de timidilato puede inhibir la división celular. En segundo lugar, las enzimas de transcripción nuclear pueden incorporar erróneamente FUTP en lugar de uridina trifosfato (UTP) durante la síntesis de ARN. Este error metabólico puede interferir con el procesamiento de ARN y la síntesis de proteínas, y finalmente conducir a la muerte celular.Both normal and tumor cells metabolize 5-FU to give 5-fluoro-2'-deoxyuridine monophosphate (FdUMP) and 5-fluoruridine triphosphate (FUTP). These metabolites cause a cell injury by two different mechanisms First, the FdUMP and the cofactor folate, N 5-10 -methylenetetrahydrofolate, bind to thymidylate synthase (TS) to form a complex ternary covalently attached. This binding inhibits the formation of thymidylate from 2'-deoxyuridylate. He Thymidylate is the necessary precursor of thymidine triphosphate, which It is essential for DNA synthesis. Therefore, a deficiency of Thymidylate can inhibit cell division. Second, the nuclear transcription enzymes may mistakenly incorporate FUTP instead of uridine triphosphate (UTP) during RNA synthesis. This metabolic error can interfere with RNA processing and protein synthesis, and finally lead to death mobile.
La capecitabina se considera un derivado de fluorocitidina con alto valor terapéutico basándose en su susceptibilidad a la carboxilesterasa hepática, biodisponibilidad oral en monos y la eficacia en un xenoinjerto de cáncer humano. La capecitabina administrada por vía oral dio sustancialmente mayores concentraciones de 5-FU dentro de los tumores que en plasma o tejido muscular normal. Los niveles tumorales de 5-FU también eran mucho mayores que los alcanzados mediante administración intraperitoneal de 5-FU a dosis equitóxicas. Esta administración selectiva al tumor de 5-FU garantizó una mayor eficacia y un perfil de seguridad más favorable que con otras fluoropirimidinas. En 24 modelos de xenoinjerto de cáncer humano estudiados, la capecitabina era más eficaz a un intervalo de dosis más grande y tenía un espectro más amplio de actividad antitumoral que 5-FU, UFT o su metabolito intermedio 5'-DFUR. La susceptibilidad de los xenoinjertos a la capecitabina se correlacionaba con los niveles tumorales de dThdPasa. Además, -la conversión de 5'-DFUR en 5-FU mediante la dThdPasa en el tumor era insuficiente en una modelo de xenoinjerto resistente a capecitabina. Además, la eficacia de la capecitabina se potenció mediante reguladores por incremento de dThdPasa, tal como mediante taxanos y ciclofosfamida y mediante irradiación con rayos X. Por tanto, la eficacia de la capecitabina puede optimizarse seleccionando la población de pacientes más apropiada basándose en el estado de dThdPasa y/o combinándola con reguladores por incremento de dThdPasa. La capecitabina tiene características adicionales que no se encuentran con 5-FU, tales como fuertes acciones antimetastásicas y anticaquéxicas en modelos de tumor en ratones. Basándose en estos perfiles, la capecitabina puede tener un potencial sustancial en el tratamiento contra el cáncer.Capecitabine is considered a derivative of fluorocytidine with high therapeutic value based on its susceptibility to hepatic carboxylesterase, bioavailability oral in monkeys and the efficacy in a human cancer xenograft. The orally administered capecitabine gave substantially higher 5-FU concentrations within tumors that in plasma or normal muscle tissue. The tumor levels of 5-FU were also much larger than those reached by intraperitoneal administration of 5-FU a Ecotoxic doses This selective administration to the tumor of 5-FU guaranteed greater efficiency and a profile of safety more favorable than with other fluoropyrimidines. In 24 Human cancer xenograft models studied, capecitabine it was more effective at a larger dose range and had a broader spectrum of antitumor activity than 5-FU, UFT or its intermediate metabolite 5'-DFUR. The susceptibility of xenografts to Capecitabine correlated with the tumor levels of dThdPasa. In addition, the conversion of 5'-DFUR into 5-FU using the dThdPase in the tumor was insufficient in a xenograft model resistant to Capecitabine In addition, the efficacy of capecitabine was enhanced by regulators by increasing dThdPase, such as by taxanes and cyclophosphamide and by irradiation with X-rays. Therefore, the efficacy of capecitabine can be optimized selecting the most appropriate patient population based on the status of dThdPasa and / or combining it with regulators by increase of dThdPasa. Capecitabine has characteristics additional not found with 5-FU, such as strong antimetastatic and anti-cachetic actions in models of tumor in mice. Based on these profiles, capecitabine may have substantial potential in the treatment against Cancer.
La capecitabina se ofrece bajo la marca comercial registrada XELODA® por Hoffman-La Roche Inc. de Nutley, Nueva Jersey. XELODA® se suministra como comprimidos recubiertos con película oblongos, biconvexos, para su administración oral en dosificaciones de 150 mg y 500 mg de capecitabina. El recubrimiento de película contiene hidroxipropilmetilcelulosa, talco, dióxido de titanio y óxidos de hierro rojos y amarillos sintéticos.Capecitabine is offered under the brand registered trademark XELODA® by Hoffman-La Roche Inc. of Nutley, New Jersey. XELODA® is supplied as oblong, biconvex film-coated tablets for oral administration in dosages of 150 mg and 500 mg of Capecitabine The film coating contains hydroxypropyl methylcellulose, talc, titanium dioxide and oxides of iron reds and yellows synthetic.
XELODA® ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del cáncer colorrectal y del cáncer de mama. XELODA® está indicado como una primera línea de tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastático cuando se prefiere el tratamiento con fluoropirimidina sola. Tanto XELODA® sola como XELODA® en combinación con otros agentes anticancerigenos, tales como docetaxel, ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del cáncer de mama metastático que es resistente a otros regímenes de quimioterapia.XELODA® has proven effective in Colorectal cancer and breast cancer treatment. XELODA® It is indicated as a first line of patient treatment with metastatic colorectal cancer when treatment is preferred with fluoropyrimidine alone. Both XELODA® alone and XELODA® in combination with other anticancer agents, such as docetaxel has proven effective in the treatment of cancer metastatic breast that is resistant to other regimes of chemotherapy.
La dosis recomendada de XELODA® es de 1250 mg/m^{2} administrada por vía oral dos veces al día (mañana y tarde; equivalente a 2500 mg/m^{2} de dosis diaria total) durante 2 semanas seguido de un periodo de reposo de 1 semana administrada en ciclos de 3 semanas. Los comprimidos de XELODA® deben tragarse con agua en el plazo de 30 minutos tras una comida. En combinación con doctaxel, la dosis recomendada de XELODA'' es de 1250 mg/m^{2} dos veces al día durante 2 semanas seguido de un periodo de reposo de 1 semana, combinada con docetaxel a 75 mg/m^{2} como una infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas.The recommended dose of XELODA® is 1250 mg / m2 administered orally twice daily (morning and late; equivalent to 2500 mg / m2 of total daily dose) during 2 weeks followed by a rest period of 1 week administered in cycles of 3 weeks. XELODA® tablets should be swallowed with water within 30 minutes after a meal. In combination with doctaxel, the recommended dose of XELODA '' is 1250 mg / m2 twice daily for 2 weeks followed by a period 1-week rest, combined with docetaxel at 75 mg / m2 as an intravenous infusion of 1 hour every 3 weeks.
Los derivados de fluorocitidina son de alto valor terapéutico para el tratamiento del cáncer. Dado que los derivados de fluorocitidina, tales como capecitabina, requieren la administración oral dos veces al día, el cumplimiento estricto del paciente es un factor critico en la eficacia de derivados de fluorocitidina en el tratamiento del cáncer. Además, tal administración frecuente requiere con frecuencia la atención de profesionales sanitarios y contribuye al alto coste asociado con tratamientos que implican derivados de fluorocitidina, tales como capecitabina. Por tanto, existe en la técnica una necesidad de composiciones de derivados de fluorocitidina que solucionen éstos y otros problemas asociados con su uso en el tratamiento del cáncer.The fluorocytidine derivatives are high therapeutic value for cancer treatment. Since the fluorocytidine derivatives, such as capecitabine, require the oral administration twice a day, strict compliance with patient is a critical factor in the effectiveness of derivatives of Fluorocytidine in the treatment of cancer. In addition, such Frequent administration often requires the attention of health professionals and contributes to the high cost associated with treatments that involve fluorocytidine derivatives, such as Capecitabine Therefore, there is a need in the art for compositions of fluorocytidine derivatives that solve these and other problems associated with its use in the treatment of Cancer.
Es un objeto de la presente invención proporcionar una composición de liberación modificada multiparticulada que contiene un derivado de fluorocitidina.It is an object of the present invention provide a modified release composition multiparticulate containing a fluorocytidine derivative.
Es otro objeto de la invención proporcionar una composición de liberación modificada multiparticulada que, en funcionamiento, suministra un derivado de fluorocitidina de una manera unimodal.It is another object of the invention to provide a multiparticulate modified release composition which, in operation, supplies a fluorocytidine derivative of a unimodal way.
Es un objeto adicional de la invención proporcionar una composición de liberación modificada multiparticulada que contiene un derivado de fluorocitidina en la que el principio activo se libera rápidamente tras un periodo de retardo inicial de aproximadamente seis a aproximadamente doce horas.It is a further object of the invention provide a modified release composition multiparticulate containing a fluorocytidine derivative in the that the active substance is released rapidly after a period of initial delay of about six to about twelve hours.
Es aún otro objeto de la invención proporcionar una composición de liberación modificada multiparticulada en una forma erosionable, controlada por difusión u ósmosis.It is yet another object of the invention to provide a multiparticulate modified release composition in a Erodible form, controlled by diffusion or osmosis.
Es aún un objeto adicional de la invención proporcionar una composición de liberación modificada multiparticulada que, en coadministración con una forma de liberación inmediata de un derivado de fluorocitidina, simula sustancialmente los efectos farmacológicos y terapéuticos producidos por la administración de dos o más formas farmacéuticas de liberación inmediata que contienen un derivado de fluorocitidina administradas de manera secuencial.It is still a further object of the invention. provide a modified release composition multiparticulate that, in co-administration with a form of immediate release of a fluorocytidine derivative, simulates substantially the pharmacological and therapeutic effects produced by the administration of two or more pharmaceutical forms Immediate release containing a fluorocytidine derivative administered sequentially.
Es todavía otro objeto de la invención proporcionar una forma farmacéutica oral que comprende la composición de liberación modificada multiparticulada de la presente invención.It is still another object of the invention provide an oral pharmaceutical form comprising the modified multiparticulate release composition herein invention.
Es todavía un objeto adicional-de la invención proporcionar un método para el tratamiento del cáncer mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de liberación modificada multiparticulada de la presente invención.It is still an object Additional-of the invention provide a method for the treatment of cancer by administering a therapeutically effective amount of the release composition Multiparticulate modified of the present invention.
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Los objetos anteriores se realizan mediante las composiciones, formas farmacéuticas y métodos de la presente invención. Según un aspecto de la invención, se proporciona una composición de liberación modificada multiparticulada que comprende un derivado de fluorocitidina que está diseñado para liberar todo el principio activo a de aproximadamente seis a aproximadamente doce horas tras su administración. Cuando se coadministra con una forma farmacéutica de liberación inmediata que comprende un derivado de fluorocitidina, el perfil plasmático resultante es sustancialmente similar al perfil plasmático producido mediante la administración de dos o más formas farmacéuticas de liberación inmediata administradas de manera secuencial, tal como el perfil plasmático obtenido mediante la dosificación de dos veces al día de XELODA®.The above objects are made using the Compositions, pharmaceutical forms and methods herein invention. According to one aspect of the invention, a multiparticulate modified release composition comprising a fluorocytidine derivative that is designed to release all the active substance at from about six to about twelve hours after administration. When co-administered with a form immediate release pharmaceutical comprising a derivative of fluorocytidine, the resulting plasma profile is substantially similar to the plasma profile produced by administration in two or more immediate release pharmaceutical forms administered sequentially, such as plasma profile obtained by dosing twice a day of XELODA®.
Las composiciones de la presente invención utilizan una característica de liberación modificada para permitir una dosificación menos frecuente que con formas convencionales de derivados de fluorocitidina lo que aumenta el cumplimiento y la comodidad del paciente. La liberación modificada puede alcanzarse mediante el uso de formulaciones tales como, por ejemplo, formulaciones erosionables, formulaciones controladas por difusión o formulaciones controladas por ósmosis. En una realización, la presente invención se refiere a una composición de liberación modificada multiparticulada que, en funcionamiento, suministra un derivado de fluorocitidina de una manera pulsátil. Cuando se coadministra por la tarde con una forma farmacéutica de liberación inmediata que comprende un derivado de fluorocitidina, la composición de la presente invención libera el principio activo a de aproximadamente seis a aproximadamente doce horas tras su administración de modo que simula el perfil plasmático obtenido si esta dosis se hubiera administrado por la mañana.The compositions of the present invention use a modified release feature to allow a dosage less frequent than with conventional forms of fluorocytidine derivatives which increases compliance and patient comfort The modified release can be achieved by using formulations such as, for example, erodible formulations, diffusion controlled formulations or osmosis controlled formulations. In one embodiment, the present invention relates to a release composition modified multiparticulate that, in operation, provides a fluorocytidine derivative in a pulsatile manner. When co-administrator in the afternoon with a pharmaceutical release form immediate comprising a fluorocytidine derivative, the Composition of the present invention releases the active ingredient to from about six to about twelve hours after your administration so that it simulates the plasma profile obtained if This dose would have been administered in the morning.
En una realización, la composición de liberación modificada multiparticulada comprende un derivado de fluorocitidina, preferiblemente capecitabina. La liberación modificada puede lograrse mediante el uso de un recubrimiento de liberación modificada, un material de matriz de liberación modificada, o ambos. Tras la administración oral, la composición en funcionamiento suministra el derivado de fluorocitidina de una manera pulsátil unimodal. Los componentes de liberación modificada preferidos complGuden formulaciones erosionables, formulaciones controladas por difusión y formulaciones controladas por ósmosis. Preferiblemente, la composición contiene un derivado de fluorocitidina en una cantidad desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 1 g.In one embodiment, the release composition modified multiparticulate comprises a derivative of fluorocytidine, preferably capecitabine. The Liberation Modified can be achieved by using a coating of modified release, a matrix release material modified, or both. After oral administration, the composition in operation supplies the fluorocytidine derivative of a Unimodal pulsatile way. The modified release components preferred complete erodible formulations, formulations controlled by diffusion and formulations controlled by osmosis. Preferably, the composition contains a derivative of fluorocytidine in an amount from about 0.1 mg to approximately 1 g.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona una forma farmacéutica oral que comprende la composición de liberación modificada multiparticulada de la presente invención. Las formas farmacéuticas pueden proporcionarse en cualquier forma adecuada tales como, por ejemplo, en cápsulas de gelatina dura o blanda, o como comprimidos.According to another aspect of the invention, provides an oral pharmaceutical form comprising the modified multiparticulate release composition herein invention. The pharmaceutical forms can be provided in any suitable form such as, for example, in capsules of hard or soft jelly, or as tablets.
Según aún otro aspecto de la invención, se proporciona un envase de dosificación que comprende una o varias formas farmacéuticas de la presente invención envasadas junto con una o varias formas de liberación inmediata que comprenden un derivado de fluorocitidina.According to yet another aspect of the invention, provides a dosage container comprising one or more Pharmaceutical forms of the present invention packaged together with one or several forms of immediate release comprising a fluorocytidine derivative.
La presente invención proporciona además un método para el tratamiento de un cáncer que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de la presente invención a un paciente con cáncer que lo necesite.The present invention further provides a method for the treatment of a cancer comprising the stage of administer a therapeutically effective amount of the composition of the present invention to a cancer patient who need.
La ventajas de la presente invención incluyen reducir la frecuencia de dosificación requerida por los regímenes de dosificación de liberación inmediata múltiples convencionales manteniendo todavía los beneficios derivados de un perfil plasmático pulsátil. Una formulación que puede administrarse a una frecuencia reducida es ventajosa en cuanto al cumplimiento del paciente. La reducción en la frecuencia de dosificación que se hizo posible utilizando la presente invención contribuiría a reducir los costes de la atención sanitaria reduciendo la cantidad de tiempo empleado por los profesionales sanitarios en la administración de fármacos.The advantages of the present invention include reduce the dosage frequency required by the regimens Conventional multiple immediate release dosage still maintaining the benefits derived from a profile pulsatile plasma A formulation that can be administered to a reduced frequency is advantageous in terms of compliance with patient. The reduction in the dosage frequency that was made possible using the present invention would contribute to reducing health care costs reducing the amount of time employed by healthcare professionals in the administration of drugs
Tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son a modo de ejemplo y explicativas y están pensadas para proporcionar una explicación adicional de la invención según se reivindica. Otros objetos, ventajas y características novedosas resultarán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.Both the above general description and the following detailed description are by way of example and explanatory and are intended to provide an explanation of the invention as claimed. Other objects, advantages and novel features will easily result evident to those skilled in the art from the following Detailed description of the invention.
Tal como se usa en esta memoria descriptiva y reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.As used in this specification and attached claims, the singular forms "a", "una" and "el / la" include plural referents unless that the context clearly indicates otherwise.
El término "material particulado" tal como se usa en el presente documento se refiere a un estado de la materia que se caracteriza por la presencia de partículas, microgránulos, perlas o gránulos diferenciados independientemente de su tamaño, forma o morfología. El término "material multiparticulado" tal como se usa en el presente documento significa una pluralidad de partículas, microgránulos, perlas, gránulos diferenciados o agregados o una mezcla de los mismos, independientemente de su tamaño, forma o morfología.The term "particulate material" such as used herein refers to a state of the matter characterized by the presence of particles, differentiated microgranules, beads or granules regardless of its size, shape or morphology. The term "material multiparticulate "as used herein means a plurality of particles, microgranules, beads, differentiated or aggregated granules or a mixture thereof, regardless of size, shape or morphology.
El término "liberación modificada" tal como se usa en el presente documento significa una liberación que no es inmediata y se considera para abarcar la liberación controlada, liberación sostenida y liberación retardada.The term "modified release" such as used herein means a release that is not immediate and is considered to cover controlled release, sustained release and delayed release.
El término "retardo de tiempo" tal como se usa en el presente documento se refiere a la duración de tiempo entre la administración de la composición y la liberación del principio activo de la misma.The term "time delay" as used herein refers to the duration of time between the administration of the composition and the release of active principle of it.
Tal como se usa en el presente documento, el término "principio activo" incluye uno o varios derivados de fluorocitidina, preferiblemente capecitabina. El derivado de fluorocitidina puede incluirse en un sistema de administración de fármaco microparticulado en el que el derivado de fluorocitidina está, o está atrapado dentro de, encapsulado por, unido a o asociado de cualquier otra manera con, un material particulado.As used herein, the term "active substance" includes one or more derivatives of fluorocytidine, preferably capecitabine. The derivative of fluorocytidine can be included in a system of administration of microparticulate drug in which the fluorocytidine derivative is, or is trapped inside, encapsulated by, attached to or associated in any other way with a particulate material.
Los materiales particulados de la presente invención tienen un componente de liberación modificada que puede comprender un recubrimiento de liberación modificada, un material de matriz de liberación modificada, o ambos. Los materiales particulados de liberación modificada de la presente invención también pueden proporcionarse en las formas dadas a conocer en la patente estadounidense número 6.228.398 concedida a Devane et al. que se incorpora al presente documento como referencia en su totalidad. Tras la administración oral, la composición de la presente invención suministra el derivado de fluorocitidina de una manera unimodal.The particulate materials of the present invention have a modified release component that may comprise a modified release coating, a modified release matrix material, or both. The modified-release particulate materials of the present invention can also be provided in the forms disclosed in US Patent No. 6,228,398 issued to Devane et al . which is incorporated herein by reference in its entirety. After oral administration, the composition of the present invention supplies the fluorocytidine derivative in a unimodal manner.
La liberación modificada del derivado de fluorocitidina de la composición puede llevarse a cabo mediante el uso de un recubrimiento, o un material de matriz, o ambos, y da como resultado un retardo de tiempo de aproximadamente seis a aproximadamente doce horas entre la administración y la liberación del derivado de fluorocitidina. La duración del retardo de tiempo puede variarse alterando la composición y/o la cantidad del recubrimiento de liberación modificada y/o alterando la composición y/o cantidad de material de matriz de liberación modificada utilizado. Las formulaciones adecuadas para su uso en la variación del retardo de tiempo incluyen formulaciones erosionables, formulaciones controladas por difusión y formulaciones controladas por ósmosis. Mediante el uso de tales formulaciones, la duración del retardo de tiempo puede diseñarse para producir un perfil plasmático deseado.The modified release of the derivative of fluorocytidine of the composition can be carried out by use of a coating, or a matrix material, or both, and gives as a result a time delay of approximately six to approximately twelve hours between administration and release of the fluorocytidine derivative. The duration of the time delay can be varied by altering the composition and / or the amount of modified release coating and / or altering the composition and / or amount of modified release matrix material used. Formulations suitable for use in variation of the time delay include erodible formulations, diffusion controlled formulations and controlled formulations by osmosis. By using such formulations, the duration of the time delay can be designed to produce a profile desired plasma.
En una realización, la composición puede estar en la forma de una formulación erosionable en la que la integridad estructural de los materiales particulados se deteriora en el interior del organismo a lo largo del tiempo. En una realización de este tipo, el principio activo se libera mediante la degradación del recubrimiento de liberación modificada y/o los materiales de matriz mediante la acción de la ingestión humana a lo largo de un periodo de tiempo.In one embodiment, the composition may be in the form of an erodible formulation in which integrity Structural particulate material deteriorates in the inside the organism over time. In an embodiment of this type, the active substance is released by degradation of the modified release coating and / or the materials of matrix through the action of human ingestion along a time frame.
En otra realización, la composición puede estar en la forma de una formulación controlada por difusión en la que los materiales particulados están dispersos en un medio líquido. Una realización de este tipo se describe en la patente estadounidense número 6.586.006 concedida a Roser et al. que se incorpora al presente documento como referencia en su totalidad.In another embodiment, the composition may be in the form of a diffusion controlled formulation in which the particulate materials are dispersed in a liquid medium. An embodiment of this type is described in US Patent No. 6,586,006 issued to Roser et al . which is incorporated herein by reference in its entirety.
En otra realización, la composición puede estar en la forma de una formulación controlada por ósmosis en la que la liberación del principio activo de la composición se controla mediante ósmosis. Una realización de este tipo se describe en la patente estadounidense número 6.110.498 concedida a Rudnic et al. que se incorpora al presente documento como referencia en su totalidad y que da a conocer la liberación de un agente terapéutico que tiene solubilidad en agua limitada en forma solubilizada. El sistema de administración comprende un núcleo que está libre de polímeros hinchables y comprende agentes de capilaridad (wicking agents) y agentes solubilizantes no hinchables. El agente terapéutico solubilizado se suministra a través de un paso en el recubrimiento semipermeable del comprimido.In another embodiment, the composition may be in the form of an osmosis controlled formulation in which the release of the active ingredient from the composition is controlled by osmosis. An embodiment of this type is described in U.S. Patent No. 6,110,498 issued to Rudnic et al . which is incorporated herein by reference in its entirety and which discloses the release of a therapeutic agent that has limited water solubility in solubilized form. The delivery system comprises a core that is free of swellable polymers and comprises capillarity agents ( wicking agents ) and non-swellable solubilizing agents. The solubilized therapeutic agent is supplied through a passage in the semipermeable tablet coating.
La patente estadounidense número 5.814.979 B2 también concedida a Rudnic et al. que se incorpora al presente documento como referencia en su totalidad describe un sistema de suministro farmacéutico osmótico que comprende: (a) una pared semipermeable que mantiene su integridad durante el suministro farmacéutico y que tiene ar menos un paso a través del mismo; (b) una única composición homogénea dentro de dicha pared, composición que consiste esencialmente en: (i) un agente farmacéuticamente activo; (ii) al menos un agente solubilizante no hinchable que potencia la solubilidad del agente farmacéuticamente activo; (iii) al menos un agente osmótico no hinchable; y (iv) un agente de capilaridad no hinchable disperso por toda la composición que potencia el contacto del área superficial del agente farmacéutico con el fluido acuoso entrante.U.S. Patent No. 5,814,979 B2 also granted to Rudnic et al . which is incorporated herein by reference in its entirety describes an osmotic pharmaceutical delivery system comprising: (a) a semipermeable wall that maintains its integrity during the pharmaceutical delivery and which has at least one passage through it; (b) a single homogeneous composition within said wall, a composition consisting essentially of: (i) a pharmaceutically active agent; (ii) at least one non-swellable solubilizing agent that enhances the solubility of the pharmaceutically active agent; (iii) at least one non-inflatable osmotic agent; and (iv) a non-inflatable capillarity agent dispersed throughout the composition that enhances the contact of the surface area of the pharmaceutical agent with the incoming aqueous fluid.
La composición puede comprender además componentes adicionales tales como, por ejemplo, un compuesto potenciador o un compuesto sensibilizador con el fin de modificar la biodisponibilidad o el efecto terapéutico del derivado de fluorocitidina.The composition may further comprise additional components such as, for example, a compound enhancer or a sensitizing compound in order to modify the bioavailability or therapeutic effect of the derivative of fluorocytidine
Tal como se usa en el presente documento, el término "potenciador" se refiere a un compuesto que puede potenciar la absorción y/o biodisponibilidad de un principio activo promoviendo el transporte neto a través del tubo digestivo en un animal, tal como un ser humano. Los potenciadores adecuados incluyen, o bien solos o bien en combinación, ácidos grasos de cadena media así como sales, ésteres, éteres y otros derivados de los mismos incluyendo glicéridos y triglicéridos; tensioactivos fónicos y no fónicos tales como los que pueden prepararse haciendo reaccionar óxido de etileno con un ácido graso, un alcohol graso, un alquilfenol o un sorbitano o éster de ácido graso de glicerol; inhibidores del citocromo P450; ácidos y sales biliares: quelantes de micelas; inhibidores de la P-glicoproteína y similares.As used herein, the term "enhancer" refers to a compound that can enhance the absorption and / or bioavailability of an active substance promoting net transport through the digestive tract in a Animal, just like a human being. The right enhancers include, either alone or in combination, fatty acids of middle chain as well as salts, esters, ethers and other derivatives of the same including glycerides and triglycerides; surfactants phonic and non-phonic such as those that can be prepared by doing react ethylene oxide with a fatty acid, a fatty alcohol, an alkylphenol or a sorbitan or glycerol fatty acid ester; cytochrome P450 inhibitors; acids and bile salts: chelants of micelles; P-glycoprotein inhibitors and Similar.
El perfil plasmático asociado con la administración de la composición puede describirse como "perfil pulsátil" en el que se observan uno o varios picos de concentración en plasma de un principio activo. Un perfil pulsátil que contiene un pico puede describirse como "unimodal", y un perfil pulsátil que contiene dos picos separados por un valle de concentración menor puede describirse como "bimodal", y un perfil pulsátil que contiene más de dos picos en el que cada par adyacente está separado por un valle de concentración menor puede describirse como "multimodal".The plasma profile associated with the Composition administration can be described as "profile pulsatile "in which one or several peaks of plasma concentration of an active substance. A pulsating profile which contains a peak can be described as "unimodal", and a pulsatile profile that contains two peaks separated by a valley of lower concentration can be described as "bimodal", and a pulsatile profile that contains more than two peaks in which each pair adjacent is separated by a lower concentration valley can be described as "multimodal".
Los regímenes de dosificación frecuente convencionales en los que se administra una forma farmacéutica de liberación inmediata (LI) a intervalos periódicos normalmente dan lugar a un perfil plasmático pulsátil. Se observa un pico en la concentración de fármaco en plasma tras la administración de cada dosis de LI desarrollándose valles entre momentos de administración consecutivos. El perfil plasmático producido por la administración simultánea de la composición de liberación modificada junto con una composición de liberación inmediata es sustancialmente similar al perfil plasmático producido por la administración de dos o más formas farmacéuticas de liberación inmediata administradas de manera secuencial.Frequent dosing regimens conventional in which a pharmaceutical form of immediate release (LI) at periodic intervals normally give place to a pulsatile plasma profile. A peak is observed in the plasma drug concentration after administration of each dose of LI developing valleys between moments of administration consecutive. The plasma profile produced by the administration simultaneous of the modified release composition together with a immediate release composition is substantially similar to plasma profile produced by the administration of two or more administered immediate release pharmaceutical forms of sequential way.
En una realización, el derivado de fluorocitidina activo es capecitabina y la composición, en funcionamiento, suministra la capecitabina de una manera unimodal. En otra realización, el derivado de fluorocitidina activo es capecitabina y la composición de liberación modificada se coadministra por la tarde con una forma de liberación inmediata de capecitabina y produce un perfil plasmático que simula sustancialmente el perfil plasmático obtenido mediante la administración secuencial de dos dosis de liberación inmediata tal como, por ejemplo, en un régimen de tratamiento con fármacos anticancerígenos típicos.In one embodiment, the derivative of active fluorocytidine is capecitabine and the composition, in operation, supplies capecitabine in a unimodal manner. In another embodiment, the active fluorocytidine derivative is Capecitabine and the modified release composition are co-administrator in the afternoon with a form of immediate release of capecitabine and produces a plasma profile that simulates substantially the plasma profile obtained by the sequential administration of two immediate release doses such as, for example, in a drug treatment regimen typical anticancer.
Las características de liberación de la composición pueden variarse, por ejemplo, modificando la cantidad y/o el tipo de recubrimiento y/o material de matriz usado en la composición. Tal como se indicó anteriormente, los perfiles de liberación pueden controlarse además mediante el uso selectivo de formulaciones erosionables, formulaciones controladas por difusión o formulaciones controladas por ósmosis. De manera similar, la curva de concentración en plasma producida mediante la administración de la composición puede variarse, por ejemplo, modificando la cantidad y/o el tipo de recubrimiento y/o material de matriz usado en la composición. Dependiendo de la duración del retardo de tiempo de la composición de liberación modificada, los pulsos en el perfil plasmático producido mediante la administración simultánea de formas de liberación modificada y de liberación inmediata pueden separarse bien y definirse claramente (por ejemplo, cuando el retardo de tiempo de la composición de liberación modificada es largo) o los pulsos superponerse en cierto grado (por ejemplo, cuando el retardo de tiempo de la composición de liberación modificada es corto).The release characteristics of the composition can be varied, for example, by modifying the amount and / or the type of coating and / or matrix material used in the composition. As indicated above, the profiles of release can be further controlled by the selective use of erodible formulations, diffusion controlled formulations or osmosis controlled formulations. Similarly, the plasma concentration curve produced by the administration of the composition can be varied, for example, modifying the amount and / or type of coating and / or material of matrix used in the composition. Depending on the duration of the time delay of the modified release composition, the pulses in the plasma profile produced by administration simultaneous forms of modified release and release immediate can be separated well and clearly defined (by example, when the time delay of the composition of modified release is long) or the pulses overlap in certain degree (for example, when the time delay of the composition modified release is short).
En una realización, la composición de liberación modificada según la presente invención tiene un único componente de liberación modificada en el que la liberación modificada se realiza mediante el uso de un recubrimiento de liberación modificada, un material de matriz de liberación modificada, o ambos. En funcionamiento, la coadministración de una composición de liberación modificada de este tipo con una forma de liberación inmediata- da como resultado un perfil plasmático pulsátil caracterizado por un primer pico en el perfil plasmático asociado con la forma de liberación inmediata y un segundo pico en el perfil plasmático asociado con el componente de liberación modificada. Las realizaciones de la invención en las que más de un componente de liberación modificada está presente muestran picos adicionales en el perfil plasmático.In one embodiment, the release composition modified according to the present invention has a single component of modified release in which the modified release is performed by using a modified release coating, a modified release matrix material, or both. In operation, co-administration of a composition of modified release of this type with a release form immediate result in a pulsatile plasma profile characterized by a first peak in the associated plasma profile with the immediate release form and a second peak in the profile plasma associated with the modified release component. The embodiments of the invention in which more than one component of modified release is present show additional peaks in the plasma profile
La administración de una forma de liberación inmediata y al menos una forma de liberación modificada es ventajosa cuando se desea suministrar dos (o más) pulsos de principio activo sin la necesidad de la administración secuencial de dos (o más) unidades de dosificación. Adicionalmente, en el caso del tratamiento contra el cáncer, es particularmente útil producir un perfil plasmático bimodal o multimodal de este tipo. Por ejemplo, un régimen de tratamiento típico que usa capecitabina consiste en la administración de dos dosis de una formulación de dosificación de liberación inmediata administrada separada de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 horas. Se ha encontrado que este tipo de régimen es terapéuticamente eficaz y se usa ampliamente.The administration of a release form immediate and at least one form of modified release is advantageous when it is desired to supply two (or more) pulses of active substance without the need for sequential administration of two (or more) dosage units. Additionally, in the case of cancer treatment, it is particularly useful to produce a bimodal or multimodal plasma profile of this type. By For example, a typical treatment regimen using capecitabine consists of the administration of two doses of a formulation of Immediate release dosage administered separately from about 6 to about 12 hours. It has been found that This type of regimen is therapeutically effective and is used widely.
Puede usarse cualquier material de recubrimiento que modifica la liberación del derivado de fluorocitidina de la manera deseada. En particular, los materiales de recubrimiento adecuados para su uso en la práctica de la invención incluyen materiales de recubrimiento poliméricos, tales como acetato-ftalato de celulosa, acetato-trimaletato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), copolímeros de metacrilato de amonio tales como los vendidos bajo la marca comercial Eudragit® RS y RL, poli(ácido acrilico) y poliacrilato y copolímeros de metacrilato tales como los vendidos bajo el nombre comercial Eudragit® S y L, poli(acetaldietilaminoacetato de vinilo), acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca, hidrogeles y materiales de formación de geles tales como polímeros de carboxivinilo, alginato de sodio, carmelosa sódica, carmelosa cálcica, carboximetilalmidón sódico, poli(alcohol vinílico), hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, gelatina, almidón y polímeros reticulados a base de celulosa en los que el grado de reticulación es bajo con el fin de facilitar la adsorción de agua y la expansión de la matriz polimérica, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón reticulado, celulosa microcristalina, quitina, copolímero de metacrilato de aminoacrilo (Eudragit® RS-PM, Rohm & Haas), pululano, colágeno, caseína, agar, goma arábiga, carboximetilcelulosa de sodio; polímeros hidrófilos hinchables, poli(metacrilato de hidroxialquilo) (p. m. \sim5 k-5.000 k), polivinilpirrolidona (p. m. \sim10 k-360 k), una mezcla hinchable de agar y carboximetilcelulosa, copolímeros de anhídrido maleico y estireno, etileno, propileno o isobutileno, polisacáridos tales como goma de acacia, karaya, tragacanto, alginas y guar, poliacrilamidas, óxidos de polietileno Poliox® (p. m. \sim100 k-5.000 k), polímeros de acrilato AquaKeep, diésteres de poliglucano, poli(alcohol vinílico) reticulado y poli(N-vinil-2-pirrolidona), glicolato sódico de almidón (por ejemplo Explotab®; Edward Mandell C. Ltd.), polímeros hidrófilos tales como polisacáridos, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica o cálcica, nitrocelulosa, carboximetilcelulosa, éteres de celulosa, óxidos de polietileno (por ejemplo Poliox®, Union Carbide), metiletilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa, propionato de celulosa, gelatina, colágeno, almidón, maltodextrina, pululano, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo), ésteres de ácido graso de glicerol, poliacrilamida, poli(ácido acrílico), copolímeros de ácido metacrílico o ácido metacrílico (por ejemplo, Eudragit®, Rohm and Haas), otros derivados del ácido acrilico, ésteres de sorbitano, gomas naturales, lecitinas, pectina, alginatos, alginato amónico, alginatos sódicos, cálcicos, potásicos, alginato de propilenglicol, agar y gomas tales como arábiga, karaya, de semilla de algarroba, tragacanto, de carragenanos, guar, xantana, escleroglucano y mezclas y combinaciones de los mismos. Tal como apreciará el experto en la técnica, pueden añadirse al recubrimiento excipientes tales como plastificantes, lubricantes, disolventes y similares. Los plastificantes adecuados incluyen por ejemplo monoglicéridos acetilados; glicolato de butilftalilbutilo; tartrato de dibutilo; ftalato de dietilo; ftalato de dimetilo; glicolato de etilftaliletilo; glicerina; propilenglicol; triacetina; citrato; tripropionina; diacetina; ftalato de dibutilo; acetilmonoglicérido; polietilenglicoles; aceite de ricino; citrato de trietilo; alcoholes polihidroxilados, glicerol, ésteres de acetato, triacetato de glicerol, citrato de acetiltrietilo, ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butiloctilo, ftalato de diisononilo, ftalato de butiloctilo, azelato de dioctilo, talato epoxidado, trimelitato de triisoctilo, ftalato de dietilhexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato de di-i-octilo, ftalato de di-i-decilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimelitato de tri-2-etilhexilo, adipato de di-2-etilhexilo, sebacato de di-2-etilhexilo, azelato de di-2-etilhexilo, sebacato de dibutilo.Any coating material can be used which modifies the release of the fluorocytidine derivative from the desired way. In particular, the coating materials Suitable for use in the practice of the invention include polymeric coating materials, such as cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimaletate, phthalate hydroxypropyl methylcellulose, poly (vinyl acetate phthalate), copolymers of ammonium methacrylate such as those sold under the brand commercial Eudragit® RS and RL, poly (acrylic acid) and polyacrylate and methacrylate copolymers such as those sold under the name Eudragit® S and L, poly (acetaldiethylaminoacetate) vinyl), acetate succinate hydroxypropyl methylcellulose, shellac, hydrogels and materials formation of gels such as carboxyvinyl polymers, alginate sodium, carmellose sodium, calcium carmellose, carboxymethyl starch sodium, polyvinyl alcohol, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, gelatin, starch and crosslinked polymers based on cellulose in which the degree of crosslinking is low in order to facilitate water adsorption and matrix expansion polymeric, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, cross-linked starch, microcrystalline cellulose, chitin, aminoacryl methacrylate copolymer (Eudragit® RS-PM, Rohm & Haas), pululane, collagen, casein, agar, gum arabic, sodium carboxymethylcellulose; inflatable hydrophilic polymers, poly (methacrylate hydroxyalkyl) (e.g. m? 5k-5,000k), polyvinylpyrrolidone (e.g. m \ 10k-360k), a inflatable mixture of agar and carboxymethyl cellulose, copolymers of maleic anhydride and styrene, ethylene, propylene or isobutylene, polysaccharides such as acacia gum, karaya, tragacanth, alginas and guar, polyacrylamides, polyethylene oxides Poliox® (p. m. 100100 k-5,000 k), acrylate polymers AquaKeep, polyglucan diesters, polyvinyl alcohol crosslinked and poly (N-vinyl-2-pyrrolidone), starch sodium glycolate (for example Explotab®; Edward Mandell C. Ltd.), hydrophilic polymers such as polysaccharides, methylcellulose, sodium or calcium carboxymethylcellulose, nitrocellulose, carboxymethyl cellulose, cellulose ethers, polyethylene oxides (for example Poliox®, Union Carbide), methyl ethyl cellulose, ethylhydroxyethyl cellulose, cellulose acetate, cellulose butyrate, cellulose propionate, gelatin, collagen, starch, maltodextrin, pululane, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, poly (vinyl acetate), glycerol fatty acid esters, polyacrylamide, poly (acrylic acid), acid copolymers methacrylic or methacrylic acid (for example, Eudragit®, Rohm and Haas), other derivatives of acrylic acid, sorbitan esters, natural gums, lecithins, pectin, alginates, ammonium alginate, sodium, calcium, potassium alginates, propylene glycol alginate, agar and gums such as arabic, karaya, locust bean seed, tragacanth, carrageenans, guar, xanthan, scleroglucan and mixtures and combinations thereof. As you will appreciate the skilled in the art, excipients can be added to the coating such as plasticizers, lubricants, solvents and the like. The suitable plasticizers include for example monoglycerides acetylated; butylphthalylbutyl glycolate; dibutyl tartrate; diethyl phthalate; dimethyl phthalate; glycolate ethylphthalethyl; glycerin; propylene glycol; triacetin; citrate; tripropionin; diacetin; dibutyl phthalate; acetylmonoglyceride; polyethylene glycols; Castor oil; triethyl citrate; alcohols polyhydroxylates, glycerol, acetate esters, triacetate glycerol, acetyltriethyl citrate, dibenzyl phthalate, phthalate of dihexyl, butyloctyl phthalate, diisononyl phthalate, phthalate of butyloctyl, dioctyl azelate, epoxidized talate, trimellitate triisoctyl, diethylhexyl phthalate, phthalate di-n-octyl phthalate di-i-octyl phthalate di-i-decyl phthalate di-n-undecyl phthalate di-n-tridecyl trimellitate tri-2-ethylhexyl adipate di-2-ethylhexyl sebacate di-2-ethylhexyl, azelate di-2-ethylhexyl sebacate dibutyl
Cuando el componente de liberación modificada comprende un material de matriz de liberación modificada, puede usarse cualquier material de matriz de liberación modificada adecuado o combinación de material de matriz de liberación modificada adecuada. El término "material de matriz de liberación modificada" tal como se usa en el presente documento incluye polímeros hidrófilos, polímeros hidrófobos y mezclas de los mismos que pueden modificar la liberación del derivado de fluorocitidina dispersados en los mismos. Los materiales de matriz de liberación modificada adecuados para la práctica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, hidroxialquilcelulosas tales como hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, óxido de polietileno, alquilcelulosas tales como metilcelulosa y etilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, acetato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), poli(metacrilatos de alquilo), poli(acetato de vinilo) y mezclas de los mismos. La composición de liberación modificada según la presente invención puede incorporarse en cualquier forma farmacéutica adecuada que facilite la liberación del principio activo de una manera pulsátil. En una realización, la forma farmacéutica comprende materiales particulados que contienen un derivado de fluorocitidina que se rellenan en cápsulas adecuadas, tales como cápsulas de gelatina dura o blanda. Alternativamente, los materiales particulados que contienen derivado de fluorocitidina pueden comprimirse (opcionalmente con excipientes adicionales) para dar minicomprimidos que pueden rellenarse posteriormente en cápsulas. Otra forma farmacéutica adecuada es la de un comprimido. Los materiales particulados que contienen derivado de fluorocitidina que componen la composición de la invención pueden incluirse además en formas farmacéuticas de disolución rápida tales como una forma farmacéutica efervescente o una forma farmacéutica de fusión rápida. En la presente invención cuando hablamos de "tableta de fusión rápida" nos referimos a aquellas tabletas que son capaces de ser desintegradas en 30 segundos desde que se administra oralmente.When the modified release component comprises a modified release matrix material, can use any modified release matrix material suitable or combination matrix release material Appropriate modified. The term "matrix release material modified "as used herein includes hydrophilic polymers, hydrophobic polymers and mixtures thereof which can modify the release of the fluorocytidine derivative dispersed in them. Matrix release materials modified suitable for the practice of the present invention include, but are not limited to, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxyalkyl celluloses such as hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose, oxide polyethylene, alkylcelluloses such as methylcellulose and ethyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, acetate cellulose, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate, poly (vinyl acetate phthalate), poly (alkyl methacrylates), poly (vinyl acetate) and mixtures thereof. The modified release composition according to the present invention can be incorporated in any form Appropriate pharmaceutical that facilitates the release of the principle active in a pulsatile way. In one embodiment, the form Pharmaceutical comprises particulate materials that contain a fluorocytidine derivative that are filled in suitable capsules, such as hard or soft gelatin capsules. Alternatively, the particulate materials containing fluorocytidine derivative can be compressed (optionally with additional excipients) to give mini-tablets that can be filled later in capsules Another suitable pharmaceutical form is that of a tablet. Particulate materials containing fluorocytidine derivative which make up the composition of the invention can also be included in rapid dissolving pharmaceutical forms such as a form Effervescent pharmaceutical or a fusion pharmaceutical form fast In the present invention when we talk about "tablet quick fusion "we mean those tablets that are capable if disintegrated within 30 seconds since it is administered orally.
La cantidad de derivado de fluorocitidina presente en la forma farmacéutica es una cantidad terapéuticamente eficaz que variará según, entre otras cosas, el tipo específico de cáncer que esté tratándose, la sensibilidad del paciente, así como otros factores conocidos por el experto en la técnica. En una realización, la cantidad de derivado de fluorocitidina presente en la forma farmacéutica es de desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 1 g, preferiblemente desde aproximadamente 150 mg hasta aproximadamente 500 mg.The amount of fluorocytidine derivative present in the pharmaceutical form is a therapeutically amount effective that will vary according to, among other things, the specific type of cancer being treated, patient sensitivity, as well as other factors known to the person skilled in the art. In a embodiment, the amount of fluorocytidine derivative present in The pharmaceutical form is from about 0.1 mg to about 1 g, preferably from about 150 mg up to about 500 mg
La presente invención proporciona además un método para el tratamiento del cáncer que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de la presente invención. En una realización de este tipo, la composición comprende capecitabina que se suministra de una manera pulsátil.The present invention further provides a method for the treatment of cancer comprising the stage of administer a therapeutically effective amount of the composition of the present invention. In such an embodiment, the composition comprises capecitabine that is supplied in a manner pulsatile.
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Se prepara una composición de liberación modificada multiparticulada según la presente invención tal como sigue.A release composition is prepared. modified multiparticulate according to the present invention such as follow.
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Se prepara una solución de capecitabina (mezcla racémica 50:50) según cualquiera de las formulaciones indicadas en la tabla 1. Entonces se recubre la solución de capecitabina sobre semillas granuladas hasta un nivel de ganancia de peso de aproximadamente el 16,9% en sólidos usando, por ejemplo, un aparato de recubrimiento de lecho fluido Glatt GPCG3 (Glatt, Protech Ltd., Leicester, RU) para formar las partículas que contienen capecitabina.A solution of capecitabine is prepared (mixture racemic 50:50) according to any of the formulations indicated in Table 1. Then the capecitabine solution is coated on granulated seeds up to a weight gain level of approximately 16.9% solids using, for example, an apparatus Glatt GPCG3 fluid bed coating (Glatt, Protech Ltd., Leicester, RU) to form the particles they contain Capecitabine
Se preparan partículas de liberación retardada que contienen capecitabina recubriendo las partículas que contienen capecitabina preparadas según el ejemplo 1(a) anterior con una solución de recubrimiento de liberación modificada tal como se detalla en la tabla 2. Se recubren las partículas que contienen capecitabina hasta niveles variables de hasta una ganancia de peso de aproximadamente el 30% usando, por ejemplo, un aparato de lecho fluido.Delayed-release particles are prepared that contain capecitabine coating the particles that contain capecitabine prepared according to example 1 (a) above with a modified release coating solution as details in table 2. The particles containing are covered capecitabine up to varying levels of up to a weight gain of approximately 30% using, for example, a bed apparatus fluid.
Se encapsulan las partículas de liberación modificada preparadas según el ejemplo 1(a) y (b) anteriores en cápsulas de gelatina dura de tamaño 2 hasta una concentración de dosificación global de 150 mg usando un aparato de encapsulación Bosch GKF 4000S.The release particles are encapsulated modified prepared according to example 1 (a) and (b) above in hard gelatin capsules of size 2 up to a concentration of 150 mg overall dosage using an encapsulation apparatus Bosch GKF 4000S.
Resultará evidente para los expertos en la técnica que pueden realizarse diversas modificaciones y variaciones en los métodos y composiciones de la presente invención sin alejarse del espíritu o alcance de la invención. Por tanto, se pretende que la presente invención cubra la modificación y las variaciones de la invención siempre que estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas y sus-equivalentes.It will be evident to experts in the technique that various modifications and variations can be made in the methods and compositions of the present invention without get away from the spirit or scope of the invention. Therefore, it it is intended that the present invention cover the modification and the variations of the invention provided they are within the scope of the attached claims and their equivalents.
Claims (26)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US67050705P | 2005-04-12 | 2005-04-12 | |
| US60/670,507 | 2005-04-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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