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ES2326460B1 - Sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos, su preparacion y uso como medicamentos. - Google Patents

Sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos, su preparacion y uso como medicamentos. Download PDF

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ES2326460B1
ES2326460B1 ES200850019A ES200850019A ES2326460B1 ES 2326460 B1 ES2326460 B1 ES 2326460B1 ES 200850019 A ES200850019 A ES 200850019A ES 200850019 A ES200850019 A ES 200850019A ES 2326460 B1 ES2326460 B1 ES 2326460B1
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Esteve Pharmaceuticals SA
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Laboratorios del Dr Esteve SA
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Abstract

Sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos, su preparación y uso como medicamentos.
La presente invención se refiere a sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos, métodos para su preparación, medicamentos que comprenden estos compuestos, además de su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales.

Description

Sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos, su preparación y uso como medicamentos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos, métodos para su preparación, medicamentos que comprenden estos compuestos, además de su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales.
Antecedentes de la invención
Los cannabinoides son compuestos que se derivan de la planta Cannabis sativa que se conoce comúnmente como marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides naturales es el tetrahidrocannabinol (THC), particularmente el \Delta^{9}-THC.
Estos cannabinoides naturales, además de sus análogos sintéticos, potencian sus efectos fisiológicos por medio de la unión a receptores acoplados a proteína G específicos, los denominados receptores de cannabinoides.
En la actualidad, se han identificado y clonado dos tipos diferenciados de receptores que se unen tanto a los cannabinoides naturales como a los sintéticos. Estos receptores, que se designan CB_{1} y CB_{2}, participan en una variedad de procesos fisiológicos o patofisiológicos en seres humanos y animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o con la reproducción, tal como se describe por ejemplo, en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20; Reny y Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991; Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press, 1992.
Por tanto, los compuestos que tienen una alta afinidad de unión por estos receptores de cannabinoides y que son adecuados para modular estos receptores son útiles en la prevención y/o el tratamiento de trastornos relacionados con los receptores de cannabinoides.
En particular, el receptor CB_{1} participa en muchos trastornos diferentes relacionados con la ingestión de alimentos, tales como bulimia u obesidad, incluyendo obesidad asociada con la diabetes tipo II (diabetes no insulinodependiente) y por tanto, pueden utilizarse compuestos adecuados para regular este receptor en la profilaxis y/o el tratamiento de estos trastornos.
Descripción de la invención
Un objeto de la presente invención fue proporcionar compuestos novedosos para su uso como principios activos en medicamentos. En particular, estos principios activos deben ser adecuados para la modulación de los receptores de cannabinoides, más particularmente para la modulación de los receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}).
Se consiguió dicho objeto proporcionando las sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada a continuación, sus estereoisómeros, sales correspondientes y solvatos correspondientes de los mismos.
Se ha encontrado que estos compuestos tienen un alta afinidad por los receptores de cannabinoides, particularmente para el receptor CB_{1}, y que actúan como moduladores, por ejemplo, antagonistas, agonistas inversos o agonistas de estos receptores. Por tanto, son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de diversos trastornos relacionados con el sistema nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o con la reproducción en seres humanos y/o animales, preferiblemente en seres humanos incluyendo lactantes, niños y personas mayores.
Por tanto, en uno de sus aspectos la presente invención se refiere a sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I,
1
en las que
X es O o S;
A representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo no sustituido o al menos monosustituido;
R^{1} y R^{2}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical arilo o heteroarilo, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido;
o un radical cicloalifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede estar unido con un puente mediante al menos un grupo alquileno no sustituido o al menos monosustituido;
R^{3} y R^{4}, independientemente entre sí, representan en cada caso H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO_{2}; -NC; -OH; -NH_{2}; -SH; -C(=O)-H;
un radical alifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido;
un radical cicloalifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede estar unido a través de un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno, no sustituidos o al menos monosustituidos y/o puede estar unido con un puente mediante al menos un grupo alquileno no sustituido o al menos monosustituido;
un radical arilo o heteroarilo, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede estar unido a través de un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno, no sustituidos o al menos monosustituidos;
un resto -O-R^{7}; un resto -S-R^{8}; un resto -NH-R^{9} o un resto -NR^{10}R^{11};
R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan en cada caso un átomo de hidrógeno;
un radical alifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido;
o
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un anillo heterocíclico no sustituido o al menos monosustituido, saturado o insaturado, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo y/o que puede estar condensado con uno o dos sistemas cíclicos mono o policíclicos, opcionalmente al menos monosustituidos;
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} independientemente entre sí, representan en cada caso un radical alifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido,
o un radical cicloalifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede estar unido a través de un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno, no sustituidos o al menos monosustituidos y/o puede estar unido con un puente mediante al menos un grupo alquileno no sustituido o al menos monosustituido;
un radical arilo o heteroarilo, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede estar unido a través de un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno, no sustituidos o al menos monosustituidos;
B representa un anión seleccionado del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, hidrogenosulfato, nitrato, dihidrogenofosfato, tiocianato, cianato, acrilato, fumarato, citrato, glutarato, succinato, maleato, tartrato, fosfato, 2-oxo-glutarato, formiato, acetato, propionato, lactato, gluconato, benzoato o naftoato no sustituido o al menos monosustituido, piruvato, ascorbato, glicolato, nicotinato, fenilacetato,
2
y
R^{12} y R^{13}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical alifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido;
un radical arilo o heteroarilo, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar unido a través de un grupo alquileno, no sustituido o al menos monosustituido;
o un radical cicloalifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar unido con un puente mediante al menos un grupo alquileno no sustituido o al menos monosustituido y/o puede estar unido a través de un grupo alquileno no sustituido o al menos monosustituido;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
Si uno o más de los residuos R^{1} a R^{13} y B representa o comprende un radical arilo, heteroarilo, benzoato o naftoato, que puede estar sustituido, a menos que se defina lo contrario, preferiblemente dicho radical arilo, heteroarilo, benzoato o naftoato puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en perfluoroalquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos metoxilo y/o etoxilo, -alquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo, -alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de cloro, -O-alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos metoxilo y/o etoxilo, -S-alquilo C_{1-6}, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo C_{1-6}, -O-C(=O)-alquilo C_{1-6}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -O-C_{2}F_{5}, -O-C_{3}F_{7}, -O-C_{4}F_{9}, -SCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -SO_{3}H, -NH-C(=O)-alquilo C_{1-6}, -N(alquil C_{1-6})-C(=O)-alquilo C_{1-6}, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-alquilo C_{1-6}, -C(=O)-perfluoroalquilo C_{1-6}, -C(=S)-NH-alquilo C_{1-6}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NR^{A}R^{B}, -C(=O)-NH-NR^{C}R^{D}, -S(=O)-alquilo C_{1-6}, -S(=O)_{2}-alquilo C_{1-6}, -S(=O)_{2}-fenilo, -(alquilen C_{1-5})-S-alquilo C_{1-6}, -(alquilen C_{1-5})-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -(alquilen C_{1-5})-S(=O)_{2}-alquilo C_{1-6}, NR^{E}R^{F}, -(alquilen C_{1-5})-NR^{E}R^{F}, -S(=O)-NH_{2}, -S(=O)_{2}-NH-alquilo C_{1-6}, -S(=O)_{2}-NH-fenilo, -NH-S(=O)_{2}-alquilo C_{1-6}, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, fenilo, tiofenilo, fenoxilo y bencilo;
en los que en cada caso los restos cíclicos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, fenilo, tiofenilo, fenoxilo y bencilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -OH, -CF_{3}, -CN, -NO_{2}, -alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -O-CF_{3} y -S-CF_{3} y
en los que R^{A}, R^{B}, R^{E} y R^{F}, independientemente entre sí, representan hidrógeno o -alquilo C_{1-6} o R^{A} y R^{B} en cada caso junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, azepanilo y diazepanilo que pueden estar al menos monosustituidos con uno o más radicales alquilo C_{1-6} idénticos o diferentes
y en los que R^{C} y R^{D}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -C(=O)-O-alquilo C_{1-16}, cicloalquilo C_{3-6}, -(alquileno C_{1-5})-cicloalquilo C_{3-6}, -(alquileno C_{1-6})-O-alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo o R^{C} y R^{D} en cada caso junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, azepanilo y diazepanilo que pueden estar al menos monosustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -alquilo C_{1-6}, -C(=O)-alquilo C_{1-6}, -C(=O)-O-alquilo C_{1-6}, -C(=O)-NH-alquilo C_{1-6}, -C(=S)-NH-alquilo C_{1-6}, oxo (=O), alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo, -(alquileno C_{1-6})-O-alquilo C_{1-6} y -C(=O)-NH_{2}.
Más preferiblemente dichos radicales arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, -C_{2}F_{5}, -C_{3}F_{7}, -C_{4}F_{9}, -CH_{2}Cl, -CHCl_{2}, -C_{2}H_{4}Cl, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -CH_{2}-OH, -CH_{2}-CH_{2}-OH, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH, -O-CH_{2}-O-CH_{3}, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -O-CH_{2}-O-C_{2}H_{5},
-C(OCH_{3}) (C_{2}H_{5})_{2}, -C(OCH_{3})(CH_{3})_{2}, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-OH,
-C(=O)-O-CH_{3}, -C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -C(=O)-O-C_{3}H_{7}, -C(=O)-O-C(CH_{3})_{3}, -O-C(=O)-CH_{3}, -O-C(=O)-C_{2}H_{5}, -O-C(=O)-CH(CH_{3})_{2}, -O-C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(=O)-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -O-C_{2}F_{5}, -O-C_{3}F_{7}, -O-C_{4}F_{9},
-SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -SO_{3}H, -NH-C(=O)-CH_{3}, -NH-C(=O)-C_{2}H_{5}, -NH-C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-CF_{3}, -C(=O)-C_{2}F_{5}, -C(=O)-C_{3}F_{7}, -C(=S)-NH-CH_{3}, -C(=S)-NH-C_{2}H_{5}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -C(=O)-NH-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-NH_{2}, -C(=O)-NH-N(CH_{3})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-fenilo, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, -CH_{2}-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-morfolinilo, -(CH_{2})-piperidinilo, -(CH_{2})-piperazinilo, -(CH_{2})-N(C_{2}H_{5})_{2}, -CH_{2}-N(C_{3}H_{7})_{2}, -CH_{2}-N(C_{4}H_{9})_{2}, -CH_{2}-N(CH_{3})(C_{2}H_{5}), -S(=O)-NH_{2}, -S(=O)_{2}-NH-CH_{3}, -S(=O)_{2}-NH-fenilo, -NH-S(=O)_{2}-CH_{3}, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, fenilo, tiofenilo, fenoxilo y bencilo, en los que dicho radical tiofenilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, metilo, etilo y n-propilo.
Radicales arilo preferidos que están opcionalmente al menos monosustituidos son fenilo y naftilo (1- y 2-naftilo).
Preferiblemente los heteroátomos que están presentes como miembros de anillo en el radical heteroarilo pueden, a menos que se defina lo contrario, seleccionarse independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Más preferiblemente un radical heteroarilo es de 5 a 14 miembros y pueden comprender 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre.
Radicales heteroarilo preferidos que no están sustituidos o están al menos monosustituidos son piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[2,1,3]tiadiazolilo, [1,2,3]-benzotiadiazolilo, [2,1,3]-benzoxadiazolilo, [1,2,3]-benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, 2H-cromenilo, piranilo, indazolilo y quinazolinilo.
Radicales arilo y heteroarilo preferidos que están condensados con un sistema cíclico mono o policíclico son [1,3]-benzodioxolilo, [1,4]-benzodioxanilo, [1,2,3,4]-tetrahidronaftilo, (2,3)-dihidro-1H-ciclopenta[b]indolilo, [1,2,3,4]-tetrahidroquinolinilo, [1,2,3,4]-tetrahidroisoquinolinilo, [1,2,3,4]-tetrahidroquinazolinilo y [3,4]-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo.
Si uno o más de los residuos R^{1} a R^{13} y B representa o comprende un radical cicloalifático saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, preferiblemente un radical cicloalifático C_{1-18}, que puede estar sustituido, a menos que se defina lo contrario, preferiblemente dicho radical cicloalifático puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), perfluoroalquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo, -alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de cloro, -alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos metoxilo y/o etoxilo, -O-alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos metoxilo y/o etoxilo, -S-alquilo C_{1-6}, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo C_{1-6}, -O-C(=O)-alquilo C_{1-6}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -O-C_{2}F_{5}, -O-C_{3}F_{7}, -O-C_{4}F_{9}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -SO_{3}H, -NH-C(=O)-alquilo C_{1-6}, -N(alquilo C_{1-6})-C(=O)-alquilo C_{1-6}, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-alquilo C_{1-6}, -C(=O)-perfluoroalquilo C_{1-6}, -(=S)-NH-alquilo C_{1-6}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NR^{A}R^{B}, -C(=O)-NH-NR^{C}R^{D}, -S(=O)-alquilo C_{1-6}, -S(=O)_{2}-alquilo C_{1-6}, -S(=O)_{2}-fenilo, -(alquileno C_{1-5})-S-alquilo C_{1-6}, -(alquileno C_{1-6}-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -(alquileno C_{1-5})-S(=O)_{2}-alquilo C_{1-6}, -NR^{E}R^{F}, -(alquileno C_{1-5})-NR^{E}R^{F}, -S(=O)-NH_{2}, -S(=O)_{2}-NH-alquilo C_{1-6}, -S(=O)_{2}-NH-fenilo, -NH-S(=O)_{2}-alquilo C_{1-16}, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, fenilo, tiofenilo, fenoxilo y bencilo;
en los que, en cada caso, los restos cíclicos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, fenilo, tiofenilo, fenoxilo y bencilo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -OH, -CF_{3}, -CN, -NO_{2}, -alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -O-CF_{3} y -S-CF_{3} y
en los que R^{A}, R^{B}, R^{E} y R^{F}, independientemente entre sí, representan hidrógeno o -alquilo C_{1-6} o R^{A} y R^{B} en cada caso junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, azepanilo y diazepanilo que pueden estar al menos monosustituidos con uno o más radicales alquilo C_{1-6} idénticos o diferentes
y en los que R^{C} y R^{D}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -C(=O)-O-alquilo C_{1-16}, cicloalquilo C_{3-8}, -(alquileno C_{1-5})-cicloalquilo C_{3-8}, -(alquileno C_{1-6})-O-alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo o R^{C} y R^{D} en cada caso junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, azepanilo y diazepanilo que pueden estar al menos monosustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -alquilo C_{1-6}, -C(=O)-alquilo C_{1-6}, -C(O)-O-alquilo C_{1-6}, -C(=O)-NH-alquilo C_{1-6}, -C(=S)-NH-alquilo C_{1-6}, oxo (=O), alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo, -(alquileno C_{1-6})-O-alquilo C_{1-16} y -C(=O)-NH_{2}.
Más preferiblemente dichos radicales cicloalifáticos pueden estar sustituidos opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), -CF_{3}, -C_{2}F_{5},
-C_{3}F_{7}, -C_{4}F_{9}, -CH_{2}Cl, -CHCl_{2}, -C_{2}H_{4}Cl, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -CH_{2}-OH, -CH_{2}-CH_{2}-OH, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH, -O-CH_{2}-O-CH_{3}, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -O-CH_{2}-O-C_{2}H_{5}, -C(OCH_{3})(C_{2}H_{5})_{2}, -C(OCH_{3})(CH_{3})_{2}, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2},
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-S-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH_{3}, -C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -C(=O)-O-C_{3}H_{7}, -C(=O)-O-C(CH_{3})_{3}, -O-C(=O)-CH_{3}, -O-C(=O)-C_{2}H_{5}, -O-C(=O)-CH(CH_{3})_{2}, -O-C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(=O)-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -O-C_{2}F_{5}, -O-C_{3}F_{7}, -O-C_{4}F_{9}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -SO_{3}H, -NH-C(=O)-CH_{3}, -NH-C(=O)-C_{2}H_{5}, -NH-C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-CF_{3}, -C(=O)-C_{2}F_{5}, -C(=O)-C_{3}F_{7}, -C(=S)-NH-CH_{3}, -C(=S)-NH-C_{2}H_{5}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7},
-C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -C(=O)-NH-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-NH_{2}, -C(=O)-NH-N(CH_{3})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-fenilo, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, -CH_{2}-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-morfolinilo, -(CH_{2})-piperidinilo, -(CH_{2})-piperazinilo, -(CH_{2})-N(C_{2}H_{5})_{2}, -CH_{2}-N(C_{3}H_{7})_{2}, -CH_{2}-N(C_{4}H_{9})_{2}, -CH_{2}-N(CH_{3})(C_{2}H_{5}), -S(=O)-NH_{2}, -S(=O)_{2}-NH-CH_{3}, -S(=O)_{2}-NH-fenilo, -NH-S(=O)_{2}-CH_{3}, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, fenilo, tiofenilo, fenoxilo y bencilo, en los que el radical tiofenilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, metilo, etilo y n-propilo.
Si uno o más de los residuos R^{1} a R^{13} y B representa o comprende un radical cicloalifático, preferiblemente un radical cicloalifático C_{3-16}, que contiene uno o más heteroátomos como miembros de anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Más preferiblemente un grupo cicloalifático puede contener opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomo(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en N, O y S como miembros de anillo.
Radicales cicloalifáticos saturados o insaturados, que contienen opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo adecuados pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, ciclotridecilo, ciclotetradecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo, (2,5)-dihidrofuranilo, (2,5)-dihidrotiofenilo, (2,3)-dihidrofuranilo, (2,3)-dihidrofuranilo, (2,5)-dihidro-1H-pirrolilo, (2,3)-dihidro-1H-pirrolilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, (3,4)-dihidro-2H-piranilo, (3,4)-dihidro-2H-tiopiranilo, (1,2,3,6)-tetrahidropiridinilo, (1,2,3,4)-tetrahidropiridinilo, (1,2,5,6)-tetrahidropiridinilo, [1,3]-oxazinanilo, hexahidropirimidinilo, (5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo, oxazolidinilo, (1,3)-dioxanilo, (1,4)-dioxanilo y (1,3)-dioxolanilo.
Radicales cicloalifáticos saturados o insaturados, que contienen opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo adecuados que están condensados con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en indolinilo, isoindolinilo, decahidronaftilo, (1,2,3,4)-tetrahidroquinolinilo, (1,2,3,4)-tetrahidroisoquinolinilo, (1,2,3,4)-tetrahidronaftilo, octahidro-ciclopenta[c]pirrolilo, (1,3,4,7,9a)-hexahidro-2H-quinolizinilo, (1,2,3,5,6,8a)-hexahidro-indolizinilo, decahidroquinolinilo, dodecahidro-carbazolilo, 9H-carbazolilo, decahidroisoquinolinilo, (6,7)-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridinilo, (2,3)-dihidro-1H-benzo[de]isoquinolinilo y (1,2,3,4)-tetrahidroquinoxazolinilo.
Preferiblemente, un radical cicloalifático, un radical cicloalquilo C_{3-16}, un radical cicloalquenilo C_{4-16}, un radical heterocicloalquilo C_{4-16} o un radical heterocicloalquenilo C_{5-16} pueden estar unidos con un puente mediante 1, 2 ó 3 grupos alquileno no sustituidos o al menos monosustituidos.
Radicales cicloalifáticos saturados o insaturados adecuados, que contienen opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo que están unidos por un puente mediante al menos un grupo alquileno, no sustituido o al menos monosustituido, pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en adamantilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.1.1]heptilo, norbornenilo y 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo.
Un sistema cíclico mono o policíclico según la presente invención, si no se define lo contrario, significa un sistema cíclico hidrocarbonado mono o policíclico, preferiblemente un sistema cíclico mono o bicíclico, que puede ser saturado, insaturado o aromático. Cada uno de sus diferentes anillos puede mostrar un grado de saturación distinto, es decir, pueden ser saturados, insaturados o aromáticos. Opcionalmente cada uno de los anillos del sistema cíclico mono o bicíclico puede contener uno o más, preferiblemente 1, 2 ó 3, heteroátomo(s) como miembro(s) de anillo, que pueden ser idénticos o diferentes y que pueden preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos del sistema cíclico mono o bicíclico son preferiblemente de 5, 6 ó 7 miembros.
El término "condensado" según la presente invención significa que un anillo o sistema cíclico está unido a otro anillo o sistema cíclico, en los que los términos "anulado" o "anelado" también se utilizan por los expertos en la técnica para designar esta clase de unión.
Si uno o más de los residuos R^{1} a R^{11} comprende un sistema cíclico mono o policíclico, que puede estar sustituido, a menos que se defina lo contrario, preferiblemente dicho sistema cíclico mono o policíclico pueden estar sustituidos opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), perfluoroalquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo, -alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más átomos de cloro, -alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos metoxilo y/o etoxilo, -O-alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos metoxilo y/o etoxilo, -S-alquilo C_{1-6}, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo C_{1-6}, -O-C(=O)-alquilo C_{1-6}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -O-C_{2}F_{5}, -O-C_{3}F_{7}, -O-C_{4}F_{9}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -SO_{3}H, -NH-C(=O)-alquilo C_{1-6}, -N(alquilo C_{1-6})-C(=O)-alquilo C_{1-6}, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-alquilo C_{1-6}, -C(=O)-perfluoroalquilo C_{1-6}, -C(=S)-NH-alquilo C_{1-6}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NR^{A}R^{B}, -C(=O)-NH-NR^{C}R^{D}, -S(=O)-alquilo C_{1-6}, -S(=O)_{2}-alquilo C_{1-6}, -S(=O)_{2}-fenilo, -(alquileno C_{1-5})-S-alquilo C_{1-6}, -(alquileno C_{1-5})-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -(alquileno C_{1-5})-S(=O)_{2}-alquilo C_{1-6}, -NR^{E}R^{F}, _(alquileno C_{1-5})-NR^{E}R^{F}, -S(=O)-NH_{2}, -S(=O)_{2}-
NH-alquilo C_{1-6}, -S(=O)_{2}-NH-fenilo, -NH-S(=O)_{2}-alquilo C_{1-6}, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, fenilo, tiofenilo, fenoxilo y bencilo;
en los que, en cada caso, los restos cíclicos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, fenilo, tiofenilo, fenoxilo y bencilo pueden estar sustituidos opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -OH, -CF_{3}, -CN, -NO_{2}, -alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -O-CF_{3} y -S-CF_{3} y
en los que R^{A}, R^{B}, R^{E} y R^{F}, independientemente entre sí, representan hidrógeno o -alquilo C_{1-6} o R^{A} y R^{B} en cada caso junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, azepanilo y diazepanilo que pueden estar al menos monosustituidos con uno o más radicales alquilo C_{1-6} idénticos o diferentes
y en los que R^{C} y R^{D}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -C(=O)-O-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, -(alquileno C_{1-5})-cicloalquilo C_{3-8}, -(alquileno C_{1-6})-O-alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo o R^{C} y R^{D} en cada caso junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, azepanilo y diazepanilo que pueden estar al menos monosustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -alquilo C_{1-6}, -C(=O)-alquilo C_{1-6}, -C(=O)-O-alquilo C_{1-6}, -C(=O)-NH-alquilo C_{1-6}, -C(=S)-NH-alquilo C_{1-6}, oxo (=O), alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo, -(alquileno C_{1-6})-O-alquilo C_{1-6} y -C(=O)-NH_{2}.
Más preferiblemente dicho sistema cíclico mono o policíclico puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), -CF_{3},
-C_{2}F_{5}, -C_{3}F_{7}, -C_{4}F_{9}, -CH_{2}Cl, -CHCl_{2}, -C_{2}H_{4}Cl, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -CH_{2}-OH, -CH_{2}-CH_{2}-OH, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH, -O-CH_{2}-O-CH_{3}, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -O-CH_{2}-O-C_{2}H_{5}, -C(OCH_{3})(C_{2}H_{5})_{2}, -C(OCH_{3})(CH_{3})_{2}, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2},
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH_{3}, -C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -C(=O)-O-C_{3}H_{7}, -C(=O)-O-C(CH_{3})_{3}, -O-C(=O)-CH_{3}, -O-C(=O)-C_{2}H_{5}, -O-C(=O)-CH(CH_{3})_{2}, -O-C(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(=O)-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -O-C_{2}F_{5}, -O-C_{3}F_{7}, -O-C_{4}F_{9}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -SO_{3}H, -NH-C(=O)-CH_{3}, -NH-C(=O)-C_{2}H_{5}, -NH-C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-CF_{3}, -C(=O)-C_{2}F_{5}, -C(=O)-C_{3}F_{7}, -C(=S)-NH-CH_{3}, -C(=S)-NH-C_{2}H_{5}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7},
-C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -C(=O)-NH-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-NH_{2}, -C(=O)-NH-N(CH_{3})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-fenilo, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, -CH_{2}-N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})-morfolinilo, -(CH_{2})-piperidinilo, -(CH_{2})-piperazinilo, -(CH_{2})-N(C_{2}H_{5})_{2}, -CH_{2}-N(C_{3}H_{7})_{2}, -CH_{2}-N(C_{4}H_{9})_{2}, -CH_{2}-N(CH_{3})(C_{2}H_{5}), -S(=O)-NH_{2}, -S(=O)_{2}-NH-CH_{3}, -S(=O)_{2}-NH-fenilo, -NH-S(=O)_{2}-CH_{3}, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, fenilo, tiofenilo, fenoxilo y bencilo, en los que dicho radical tiofenilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, metilo, etilo y n-propilo.
Si uno o más de los residuos R^{3} a R^{13}, A y B representan o comprenden un radical alifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, preferiblemente un radical alifático C_{1-16}, dicho radical alifático puede ser lineal o ramificado.
Preferiblemente dichos radicales alifáticos, a menos que se defina lo contrario, pueden estar sustituidos opcionalmente con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, F, Cl, Br, I, -O-alquilo C_{1-6}, -OCF_{3}, -O-C_{2}F_{5}, -O-C_{3}F_{7}, -O-C_{4}F_{9}, -CF_{3}, -C_{2}F_{5}, -C_{3}F_{7}, -C_{4}F_{9}, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1-6}, -N(alquilo C_{1-6})_{2}, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo C_{1-6}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-alquilo C_{1-6}, -C(=O)-N(alquilo C_{1-6})_{2}, -CN, -NO_{2}, -S(=O)-NH_{2}, -CHO, -C(=O)-alquilo C_{1-6}, -S(=O)-alquilo C_{1-6}, -S(=O)_{2}-alquilo C_{1-6}, -NH-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -NH-C(=O)-O-alquilo C_{1-5} y -NH-C(=O)-alquilo C_{1-16}.
Más preferiblemente dichos radicales alifáticos pueden estar sustituidos opcionalmente con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, F, Cl, Br, I, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, -CN, -NO_{2}, -NH-C(=O)-CH_{3}, -NH-C(=O)-C_{2}H_{5}, -NH-C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -NH-C(=O)-O-CH_{3}, -NH-C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -NH-C(=O)-O-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)- NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH_{3}, -C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -C(=O)-O-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5} y -C(=O)-C(CH_{3})_{3}.
Radicales alquilo adecuados, preferiblemente radicales alquilo C_{1-16}, se seleccionan del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo, 4-octilo, 2-(6-metil)-heptilo, 2-(5-metil)-heptilo, 2-(5-metil)-hexilo, 2-(4-metil)-hexilo, 2-(7-metil)-octilo, 2-(6-metil)-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo y n-hexadecilo.
Radicales alquilo al menos monosustituidos adecuados se seleccionan del grupo que consiste en -CF_{3}, -CH_{2}F, -CF_{2}H, -CH_{2}-O-CH_{3}, -C_{2}F_{5}, -CH_{2}-CH_{2}-F, -CH_{2}-CN, -CH_{2}-OH, -CH_{2}-CH_{2}-CN, -CH_{2}-CH_{2}-OH, -CH_{2}-CH_{2}-OCH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CN, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-NH_{2}, -CH_{2}-N(CH_{3})_{2}, -CH_{2}-N(C_{2}H_{5})_{2}, -CH_{2}-CH-NH_{2}, -CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2}, -CH_{2}-CH_{2}-N(C_{2}H_{5})_{2}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH_{2}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2} y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-N(C_{2}H_{5})_{2}.
Un radical alquenilo según la presente invención comprende al menos un doble enlace carbono-carbono. Radicales alquenilo adecuados, preferiblemente radicales alquenilo C_{2-16}, se seleccionan del grupo que consiste en vinilo, n-propenilo, n-butenilo, n-pentenilo, n-hexenilo, n-heptenilo, n-octenilo, n-nonenilo, n-decenilo, n-undecenilo, n-dodecenilo, n-tridecenilo, n-tetradecenilo, n-pentadecenilo y n-hexadecenilo.
Un radical alquinilo comprende al menos un triple enlace carbono-carbono. Radicales alquinilo adecuados, preferiblemente radicales alquinilo C_{2-16}, se seleccionan del grupo que consiste en etinilo, propinilo, n-butinilo, n-pentinilo, n-hexinilo, n-octinilo, n-noninilo, n-decinilo, n-undecinilo, n-dodecinilo, n-tridecinilo, n-tetradecinilo, n-pentadecinilo y n-hexadecinilo.
Si cualquiera de los sustituyentes representa un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno, que puede estar sustituido, dicho grupo alquileno, grupo alquenileno o grupo alquinileno puede, si no se define lo contrario, no estar sustituido o estar sustituido por uno o más sustituyentes, preferiblemente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente(s). Dicho(s) sustituyente(s) preferiblemente puede(n) seleccionarse independientemente del grupo que consiste en -O-alquilo C_{1-6}, -S-alquilo C_{1-5}, -F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -SO_{3}H, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-6}), -N(alquilo C_{1-6})_{2} y fenilo. Más preferiblemente dicho(s) sustituyente(s) puede(n) seleccionarse del grupo que consiste en -F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -SO_{3}H, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, -O-CH_{3} y -O-C_{2}H_{5}. Un grupo alquenileno comprende al menos un doble enlace carbono-carbono, un grupo alquinileno comprende al menos un triple enlace carbono-carbono.
Los grupos alquileno preferidos, preferiblemente grupos alquileno C_{1-5}, incluyen -(CH_{2})-, -CH(CH_{3})-, -CH(fenilo), -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5} y -(CH_{2})_{6}-, grupos alquenileno adecuados, preferiblemente grupos alquenileno C_{2-5}, incluyen -CH=CH-, -CH_{2}-CH=CH- y -CH=CH-CH_{2}- y grupos alquinileno adecuados, preferiblemente grupos alquinileno C_{2-5}-, incluyen -C\equivC-, -CH_{2}-C\equivC- y -C\equivC-CH_{2}-.
Se prefieren las sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en la que
X es O o S;
A representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1-10} no sustituido o al menos monosustituido;
R^{1} y R^{2}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical arilo de 6 ó 10 miembros no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido;
un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido;
un radical cicloalquilo C_{3-16} o un radical cicloalquenilo C_{4-16} no sustituidos o al menos monosustituidos, que, en cada caso, pueden estar condensados con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o pueden unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
un radical heterocicloalquilo C_{4-16} o un radical heterocicloalquenilo C_{5-16} no sustituidos o al menos monosustituidos, que, en cada caso, pueden estar condensados con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o pueden unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
R^{3} y R^{4}, independientemente entre sí, representan en cada caso H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO_{2}; -NC; -OH; -NH_{2}; -SH; -C(=O)-H;
un radical alquilo C_{1-16}, un radical alquenilo C_{2-16} o un radical alquinilo C_{2-16} no sustituidos o al menos monosustituidos;
un radical cicloalquilo C_{3-16} o un radical cicloalquenilo C_{4-16} no sustituidos o al menos monosustituidos, que, en cada caso, puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o que puede unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido, y/o que puede unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
un radical heterocicloalquilo C_{4-16} o un radical heterocicloalquenilo C_{5-16} no sustituido o al menos monosustituido, que, en cada caso, puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o que puede unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido, y/o que puede unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
un radical arilo de 6 ó 10 miembros, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o pueden estar unidos a través de un grupo alquileno C_{1-5}, grupo alquenileno C_{2-5} o grupo alquinileno C_{2-5} no sustituidos o al menos monosustituidos;
un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o pueden estar unidos a través de un grupo alquileno C_{1-5}, grupo alquenileno C_{2-5} o grupo alquinileno C_{2-5} no sustituidos o al menos monosustituidos;
un resto -O-R^{7}; un resto-S-R^{8}; un resto -NH-R^{9} o un resto -NR^{10}R^{11};
R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan en cada caso un átomo de hidrógeno;
un radical alquilo C_{1-16}, radical alquenilo C_{2-16} o radical alquinilo C_{2-16} no sustituidos o al menos monosustituidos;
o
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros no sustituido o al menos monosustituido, saturado o insaturado, que pueden contener opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroáto-
mo(s) adicional(es) seleccionado(s) del grupo que consiste en azufre, nitrógeno y oxígeno como miembro(s) de anillo y/o que pueden estar condensados con uno o dos sistemas cíclicos mono o policíclicos, opcionalmente al menos monosustituidos;
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan en cada caso
un radical alquilo C_{1-6} no sustituido o al menos monosustituido, radical alquenilo C_{2-16} o radical alquinilo C_{2-16};
un radical cicloalquilo C_{3-16} o un radical cicloalquenilo C_{4-16} no sustituidos o al menos monosustituidos, que, en cada caso, pueden estar condensados con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido, y/o que pueden unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido, y/o que pueden unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
un radical heterocicloalquilo C_{4-16} o un radical heterocicloalquenilo C_{5-16}, no sustituido o al menos monosustituido, que, en cada caso, puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido, y/o que puede unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido, y/o que puede unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
un radical arilo de 6 ó 10 miembros, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido, y/o que puede unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido;
o un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o que puede unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido;
B representa un anión seleccionado del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, hidrogenosulfato, nitrato, dihidrogenofosfato, tiocianato, cianato, acrilato, fumarato, citrato, glutarato, succinato, maleato, tartrato, fosfato, 2-oxo-glutarato, formiato, acetato, propionato, lactato, gluconato, benzoato o naftoato no sustituido o al menos monosustituido, piruvato, ascorbato, glicolato, nicotinato, fenilacetato,
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3 
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y
R^{12} y R^{13}, independientemente entre sí, representan en cada caso
un radical alquilo C_{1-6}, un radical alquenilo C_{2-16} o un radical alquinilo C_{2-16}, no sustituido o al menos monosustituido;
un radical arilo de 6 ó 10 miembros no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar unido a través de un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar unido a través de un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido;
un radical cicloalquilo C_{3-16} o un radical cicloalquenilo C_{4-16} no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar unido en cada caso a través de un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido y/o pueden unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
o un radical heterocicloalquilo C_{4-16} o un radical heterocicloalquenilo C_{5-16} no sustituido o al menos monosustituido, que en cada caso puede estar unido a través de un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido y/o puede unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
en los que
los anillos del sistema cíclico mencionado anteriormente son, en cada caso independientemente entre sí, de 5, 6 ó 7 miembros y pueden, en cada caso independientemente entre sí, contener opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre;
los radicales heteroarilo mencionados anteriormente, en cada caso, contienen opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro(s) de anillo;
los radicales heterocicloalquilo y radicales heterocicloalquenilo mencionados anteriormente, en cada caso, contienen opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro(s) de anillo;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
También se da preferencia a las sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I, en la que A representa un anión oxígeno monovalente (O^{-}) o un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo y 4-octilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, -CN y -NO_{2};
y R^{1} a R^{13}, X y B tienen el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
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Por tanto, se prefieren las sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en la que R^{1} y R^{2}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[2,1,3]tiadiazolilo, [1,2,3]-benzotiadiazolilo, [2,1,3]-benzoxadiazolilo, [1,2,3]-benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo, que pueden estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, -CH_{2}-Cl, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, fenoxilo y tiofenilo, en los que dicho radical tiofenilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, metilo, etilo y n-propilo;
o un radical seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, ciclotridecilo, ciclotetradecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo, (2,5)-dihidrofuranilo, (2,5)-dihidrotiofenilo, (2,3)-dihidrofuranilo, (2,3)-dihidrofuranilo, (2,5)-dihidro-1H-pirrolilo, (2,3)-dihidro-1H-pirrolilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, (3,4)-dihidro-2H-piranilo, (3,4)-dihidro-2H-tiopiranilo, (1,2,3,6)-tetrahidropiridinilo, (1,2,3,4)-tetrahidropiridinilo, (1,2,5,6)-tetrahidropiridinilo, [1,3]-oxazinanilo, hexahidropirimidinilo, (5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo, (5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo, oxazolidinilo, (1,3)-dioxanilo, (1,4)-dioxanilo, (1,3)-dioxolanilo, decahidronaftilo, octahidro-ciclopenta[c]pirrolilo, decahidroquinolinilo y dodecahidro-carbazolilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3},
-C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-
C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
y R^{3} a R^{13}, X, A y B tienen el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
También se da preferencia a las sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I, en la que R^{3} y R^{4}, independientemente entre sí, representan en cada caso H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO_{2}; -NC; -OH; -NH_{2}; -SH; -C(=O)-H;
un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo y 4-octilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -OH, F, Cl, Br, I, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2},
-N(C_{2}H_{5})_{2}, -CN y -NO_{2};
un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridazinilo, indolilo e isoindolilo, que pueden estar unidos a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})- o -CH=CH y/o que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3}) -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I,
-CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2},
-S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
un radical seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azepanilo y diazepanilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})- o -CH=CH y/o que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH,
-NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-
CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
un resto -O-R^{7}; un resto -S-R^{8}, un resto -NH-R^{9} o un resto -NR^{10}R^{11};
y R^{1}, R^{2} , R^{5} a R^{13}, X, A y B tienen el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren también las sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en la que R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan en cada caso un átomo de hidrógeno;
o un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo y 4-octilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, -CN y -NO_{2};
y R^{1} a R^{4}, R^{7} a R^{13}, X, A y B tienen el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
También se da preferencia a las sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I, en la que R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un resto seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, pirazolidinilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo, (2,5)-dihidro-1H-pirrolilo, (2,3)-dihidro-1H-pirrolilo, (1,2,3,6)-tetrahidropiridinilo, (1,2,3,4)-tetrahidropiridinilo, (1,2,5,6)-tetrahidropiridinilo, [1,3]-oxazinanilo, hexahidropirimidinilo, (5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo, (5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo, oxazolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, (1,2,3,4)-tetrahidroquinolinilo, (1,2,3,4)-tetrahidroisoquinolinilo, octahidro-ciclopenta[c]pirrolilo, (1,3,4,7,9a)-hexahidro-2H-quinolizinilo, (1,2,3,5,6,8a)-hexahidro-indolizinilo, decahidroquinolinilo, dodecahidro-carbazolilo, 9H-carbazolilo, decahidroisoquinolinilo, (6,7)-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridinilo, (2,3)-dihidro-1H-benzo[de]isoquinolinilo y (1,2,3,4)-tetrahidroquinoxazolinilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -O-CH_{2}-O-CH_{3}, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -O-CH_{2}-O-C_{2}H_{5}, -C(OCH_{3})(C_{2}H_{5})_{2}, -C(OCH_{3})(CH_{3})_{2}, -CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH_{3}, -C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -C(=O)-O-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo y piperidinilo;
y R^{1} a R^{4}, R^{7} a R^{13}, X, A y B tienen el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
Se prefieren también las sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en la que R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} independientemente entre sí, representan en cada caso un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo, 4-octilo, 2-(6-metil)-heptilo, 2-(5-metil)-heptilo, 2-(5-metil)-hexilo, 2-(4-metil)-hexilo, 2-(7-metil)-octilo; 2-(6-metil)-octilo, vinilo, n-propenilo, n-butenilo, n-pentenilo, n-hexenilo, etinilo, propinilo, n-butinilo, n-pentinilo y n-hexinilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -OH, F, Cl, Br, I, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, -CN y -NO_{2};
un radical seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azepanilo, 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo y diazepanilo, que puede estar unidos a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})- o -CH=CH y/o puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2},
-OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
o un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridazinilo, indolilo e isoindolilo, que puede estar unidos a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})- o -CH=CH y/o puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O- CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I,
-CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2},
-S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2} -C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
y R^{1} a R^{6}, R^{12}, R^{13}, X, A y B tienen el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
También se da preferencia a las sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I, en la que B representa un anión seleccionado del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, hidrogenosulfato, nitrato, dihidrogenofosfato, tiocianato, cianato, acrilato, fumarato, citrato, glutarato, succinato, maleato, tartrato, fosfato, 2-oxo-glutarato, formiato, acetato, propionato, lactato, gluconato, benzoato o naftoato que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, -OH, -O-CH_{3} y -O-C_{2}H_{5}, piruvato, ascorbato, glicolato, nicotinato, fenilacetato,
4
y R^{1} a R^{13}, X y A tienen el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
Se prefieren también las sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en la que R^{12} y R^{13} independientemente entre sí, representan en cada caso un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo, 4-octilo, 2-(6-metil)-heptilo, 2-(5-metil)-heptilo, 2-(5-metil)-hexilo, 2-(4-metil)-hexilo, 2-(7-metil)-octilo; 2-(6-metil)-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, vinilo, n-propenilo, n-butenilo, n-pentenilo, n-hexenilo, etinilo, propinilo, n-butinilo, n-pentinilo y n-hexinilo; que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo y pirazolilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})- o -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2}) y/o puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH,
-NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-
CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -SO_{3}H, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2} y fenilo;
o un radical seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, ciclotridecilo, ciclotetradecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo y biciclo[2.2.1]heptilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2}) y/o puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O- CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -O-CH_{2}-O-CH_{3}, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -O-CH_{2}-O-C_{2}H_{5}, -C(OCH_{3}) (C_{2}H_{5})_{2}, -C(OCH_{3})(CH_{3})_{2}, -CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(-O)-CH_{3}, -C(=O)C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH_{3}, -C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -C(=O)-O-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7} -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
y R^{1} a R^{11}, X, B y A tienen el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
También se da preferencia a las sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I, en los que
X es O o S;
A representa un átomo de hidrógeno un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo y 4-octilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{2})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{2})_{3}, -CN y -NO_{2};
R^{1} y R^{2}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[2,1,3]tiadiazolilo, [1,2,3]-benzotiadiazolilo, [2,1,3]-benzoxadiazolilo, [1,2,3]-benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzisotiazolilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s)
independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, -CH_{2}-Cl, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3},
F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2},
-C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, fenoxilo y tiofenilo, en los que el radical tiofenilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, metilo, etilo y n-propilo.
o un radical seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, ciclotridecilo, ciclotetradecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo, (2,5)-dihidrofuranilo, (2,5)-dihidrotiofenilo, (2,3)-dihidrofuranilo, (2,3)-dihidrofuranilo, (2,5)-dihidro-1H-pirrolilo, (2,3)-dihidro-1H-pirrolilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, (3,4)-dihidro-2H-piranilo, (3,4)-dihidro-2H-tiopiranilo, (1,2,3,6)-tetrahidropiridinilo, (1,2,3,4)-tetrahidropiridinilo, (1,2,5,6)-tetrahidropiridinilo, [1,3]-oxazinanilo, hexahidropirimidinilo, (5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo, (5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo, oxazolidinilo, (1,3)-dioxanilo, (1,4)-dioxanilo, (1,3)-dioxolanilo, decahidronaftilo, octahidro-ciclopenta[c]pirrolilo, decahidroquinolinilo y dodecahidro-carbazolilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3},
-C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S (=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S
(=O)_{2}-C_{3}H_{7}), -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
R^{3} y R^{4}, independientemente entre sí, representan en cada caso H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO_{2}; -NC; -OH; -NH_{2}; -SH; -C(=O)-H;
un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo y 4-octilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -OH, F, Cl, Br, I, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, -CN y -NO_{2};
un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridazinilo, indolilo e isoindolilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})- o -CH=CH y/o puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S- C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2},
-S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
un radical seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azepanilo y diazepanilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})- o -CH=CH y/o puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH,
-NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-
CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
un resto -O-R^{7}; un resto -S-R^{8}, un resto -NH-R^{9} o un resto -NR^{10}R^{11};
R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan en cada caso un átomo de hidrógeno;
o un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo y 4-octilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, -CN y -NO_{2};
o
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un resto seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, pirazolidinilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo, (2,5)-dihidro-1H-pirrolilo, (2,3)-dihidro-1H-pirrolilo, (1,2,3,6)-tetrahidropiridinilo, (1,2,3,4)-tetrahidropiridinilo, (1,2,5,6)-tetrahidropiridinilo, [1,3]-oxazinanilo, hexahidropirimidinilo, (5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo, (5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo, oxazolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, (1,2,3,4)-tetrahidroquinolinilo, (1,2,3,4)-tetrahidroisoquinolinilo, octahidro-ciclopenta[c]pirrolilo, (1,3,4,7,9a)-hexahidro-2H-quinolizinilo, (1,2,3,5,6,8a)-hexahidro-indolizinilo, decahidroquinolinilo, dodecahidro-carbazolilo, 9H-carbazolilo, decahidroisoquinolinilo, (6,7)-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridinilo, (2,3)-dihidro-1H-benzo[de]isoquinolinilo y (1,2,3,4)-tetrahidroquinoxazolinilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -O-CH_{2}-O-CH_{3}, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -O-CH_{2}-O-C_{2}H_{5},
-C(OCH_{3})(C_{2}H_{5})_{2}, -C(OCH_{3})(CH_{3})_{2}, -CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH
(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2},
-CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH_{3}, -C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -C(=O)-O-C
(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2},
-C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo y piperidinilo;
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} independientemente entre sí, representan en cada caso un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo, 4-octilo, 2-(6-metil)-heptilo, 2-(5-metil)-heptilo, 2-(5-metil)-hexilo, 2-(4-metil)-hexilo, 2-(7-metil)-octilo; 2-(6-metil)-octilo, vinilo, n-propenilo, n-butenilo, n-pentenilo, n-hexenilo, etinilo, propinilo, n-butinilo, n-pentinilo y n-hexinilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -OH, F, Cl, Br, I, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, -CN y -NO_{2};
un radical seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azepanilo, 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo y diazepanilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})- o -CH=CH y/o puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2},
-OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
o un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridazinilo, indolilo e isoindolilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})- o -CH=CH y/o puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I,
-CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2},
-S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
B representa un anión seleccionado del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, hidrogenosulfato, nitrato, dihidrogenofosfato, tiocianato, cianato, acrilato, fumarato, citrato, glutarato, succinato, maleato, tartrato, fosfato, 2-oxo-glutarato, formiato, acetato, propionato, lactato, gluconato, benzoato o naftoato que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, -OH, -O-CH_{3} y -O-C_{2}H_{5}, piruvato, ascorbato, glicolato, nicotinato, fenilacetato,
5
y
R^{12} y R^{13}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo, 4-octilo, 2-(6-metil)-heptilo, 2-(5-metil)-heptilo, 2-(5-metil)-hexilo, 2-(4-metil)-hexilo, 2-(7-metil)-octilo; 2-(6-metil)-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, vinilo, n-propenilo, n-butenilo, n-pentenilo, n-hexenilo, etinilo, propinilo, n-butinilo, n-pentinilo y n-hexinilo; que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, benzoimidazolilo, isoquinolinilo y pirazolilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})- o -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2}) y/o puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH,
-NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-
CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -SO_{3}H, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2} y fenilo;
o un radical seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, ciclotridecilo, ciclotetradecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo y biciclo[2.2.1]heptilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-,
-(CH_{2})-(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2}) y/o puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s)
seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -O-CH_{2}-O-CH_{3}, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -O-CH_{2}-O-C_{2}H_{5},
-C(OCH_{3})(C_{2}H_{5})_{2}, -C(OCH_{3})(CH_{3})_{2}, -CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH
(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2},
-CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH_{3}, -C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -C(=O)-O-C
(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C
(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
Se prefieren particularmente las sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en los que
X es O o S;
A representa un átomo de hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo;
R^{1} y R^{2}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[2,1,3]tiadiazolilo, [1,2,3]-benzotiadiazolilo, [2,1,3]-benzoxadiazolilo, [1,2,3]-benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s)
independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, -CH_{2}-Cl, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2},
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H,
-CFH_{2}, fenoxilo y tiofenilo, en los que el radical tiofenilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, metilo, etilo y n-propilo;
R^{3} representa H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO_{2}; -NC; -OH; -NH_{2}; -SH; -C(=O)-H;
un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, -CF_{3}, -CH_{2}F, -CF_{2}H, -C_{2}F_{5}, etilo, -CH_{2}-CN, -CH_{2}-OH, n-propilo, isopropilo, -CH_{2}-CH_{2}-CN, -CH_{2}-CH_{2}-OH, n-butilo, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CN, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 3-hexilo;
un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo) y pirrolilo, que pueden estar unidos a través de un grupo -(CH_{2}) y/o puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, F, Cl y Br;
un resto -O-R^{7}; un resto -S-R^{8}, un resto -NH-R^{9} o un resto -NR^{10}R^{11};
R^{4} representa H o un radical alquilo seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo;
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} independientemente entre sí, representan en cada caso un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y n-pentilo;
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un resto seleccionado del grupo que consiste en
6
7
8
9
10
11
B representa un anión seleccionado del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, hidrogenosulfato, nitrato, dihidrogenofosfato, tiocianato, cianato, acrilato, fumarato, citrato, glutarato, succinato, maleato, tartrato, fosfato, 2-oxo-glutarato, formiato, acetato, propionato, lactato, gluconato, benzoato o naftoato que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, -OH, -O-CH_{3} y -O-C_{2}H_{5}, piruvato, ascorbato, glicolato, nicotinato, fenilacetato,
12
y
R^{12} y R^{13}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical seleccionado del grupo que consiste en -CF_{3}, -C_{2}F_{5}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo, 4-octilo, 2-(6-metil)-heptilo, 2-(5-metil)-heptilo, 2-(5-metil)-hexilo, 2-(4-metil)-hexilo, 2-(7-metil)-octilo; 2-(6-metil)-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo y n-tetradecilo;
un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, pirazolilo, benzoimidazolilo, isoquinolinilo y naftilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -OH, -NO_{2}, -NH_{2}, fenil y -SO_{3}H;
un radical seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, ciclotridecilo, ciclotetradecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo y biciclo[2.2.1]heptilo, que pueden estar unidos a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2});
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
Más particularmente preferidas son las sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en los que
X es O;
A representa un átomo de hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo y n-propilo;
R^{1} representa un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo y tienilo (tiofenilo), que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -O-CH_{3} y -O-C_{2}H_{5};
R^{2} representa un radical fenilo, que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br y I;
R^{3} representa H; F; Cl; Br; I; -OH, -CN; -C(=O)-H;
un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, -CF_{3}, -CH_{2}F, -CF_{2}H, -C_{2}F_{5}, etilo, -CH_{2}-CN, -CH_{2}-OH, n-propilo, isopropilo, -CH_{2}-CH_{2}-CN, -CH_{2}-CH_{2}-OH, n-butilo, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CN, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 3-hexilo;
un radical bencilo o un resto -O-R^{7};
R^{4} representa H o un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y n-butilo;
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un resto seleccionado del grupo que consiste en
13
14 
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15 
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R^{7} representa un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y n-pentilo;
en el caso de que A no sea un anión oxígeno monovalente, B representa un anión seleccionado del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, hidrogenosulfato, nitrato, dihidrogenofosfato, tiocianato, cianato, acrilato, metanosulfonato, etanosulfonato, toluenosulfonato, bencenosulfonato, (2,5)-dihidroxi-bencenosulfonato, naftaleno-2-sulfonato, 5-sulfo-naftaleno-1-sulfonato, ciclamato, dodecano-1-sulfonato y (7,7)-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]-hept-1-il-metanosulfonato;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
Las más particularmente preferidas son las sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente seleccionado del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
[1]
Yoduro de 1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil- piperidinio
[2]
Yoduro de 1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-4-metil- morfolin-4-io
[3]
Yoduro de 1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil- azepanio
[4]
Yoduro de 1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-2-metil- octahidro-ciclopenta[c]pirrolio
[5]
Yoduro de 1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil- pirrolidinio
[6]
Yoduro de (R)-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[7]
Yoduro de (S)-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[8]
Yoduro de 1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-etil-piperidinio
[9]
Yoduro de (R)-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-etil-piperidinio
[10]
Yoduro de (S)-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-etil-piperidinio
[11]
Yoduro de 1-[[5-(4-bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[12]
Yoduro de 1-[[2,4-dicloro-fenil)-5-(4-yodo-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[13]
Yoduro de 1-[[2,4-dicloro-fenil)-5-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[14]
Yoduro de 1-[[2,4-dicloro-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[15]
Yoduro de 1-[[2,4-dicloro-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil- azepanio
[16]
Yoduro de 1-[[2,4-dicloro-fenil)-5-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-azepanio
[17]
Yoduro de 1-[[2,4-dicloro-fenil)-5-(4-yodo-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-azepanio
[18]
Yoduro de 1-[[5-(4-bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-azepanio
[19]
Yoduro de 1-[[5-(4-bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-pirrolidinio
[20]
Yoduro de 1-[[2,4-dicloro-fenil)-5-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil- pirrolidinio
[21]
Yoduro de 1-[[2,4-dicloro-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil- pirrolidinio
[22]
Yoduro de cis-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[23]
Yoduro de cis-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[24]
Yoduro de cis-1-[[5-(4-bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[25]
Yoduro de cis-1-[[5-(4-fluoro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[26]
Yoduro de trans-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[27]
Yoduro de trans-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[28]
Yoduro de trans-1-[[5-(4-bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]- amino]-1-metil-piperidinio
[29]
Yoduro de trans-1-[[5-(4-fluoro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[30]
Yoduro de cis-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-azepanio
[31]
Yoduro de cis-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-pirrolidinio
[32]
Yoduro de trans-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-pirrolidinio
\newpage
[33]
Yoduro de trans-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-azepanio
[34]
Yoduro de cis-2-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-2-metil-octahidrociclopenta[c]pirrolio
[35]
Yoduro de trans-2-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-2-metil-octahidrociclopenta[c]pirrolio
[36]
Yoduro de 2-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-2-metil-octahidrociclopenta[c]pirrolio
[37]
Yoduro de 2-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[38]
Yoduro de cis-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[39]
Yoduro de cis-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metoxi-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[40]
Yoduro de cis-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-ciano-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[41]
Yoduro de 1-[[5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1- metil-piperidinio
[42]
Yoduro de 1-[[5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[43]
Yoduro de 1-[[5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[44]
Yoduro de cis-1-[[5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[45]
Yoduro de trans-1-[[5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbo- nil]-amino]-1-metil-piperidinio
[46]
Yoduro de cis-1-[[5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[47]
Yoduro de trans-1-[[5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[48]
Yoduro de cis-1-[[5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[49]
Yoduro de trans-1-[[5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio y
[50]
Yoduro de cis-1-[[5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-hidroxi-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
\newpage
En otro aspecto, la presente invención proporciona un N-óxido de fórmula general Ia,
16
en el que
X^{a} es O o S;
R^{1a} y R^{2a}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical arilo o heteroarilo, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido;
o un radical cicloalifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policiclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede estar unido con un puente mediante al menos un grupo alquileno no sustituido o al menos monosustituido;
R^{3a} y R^{4a}, independientemente entre sí, representan en cada caso H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO_{2}; -NC; -OH; -NH_{2}; -SH; -C(O)-H;
un radical alifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido;
un radical cicloalifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede estar unido a través de un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno, no sustituidos o al menos monosustituidos y/o puede estar unido con un puente mediante al menos un grupo alquileno no sustituido o al menos monosustituido;
un radical arilo o heteroarilo, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede estar unido a través de un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno opcionalmente al menos monosustituidos;
un resto -O-R^{7a}; un resto -S-R^{8a}; un resto -NH-R^{9a} o un resto -NR^{10a}R^{11a};
R^{5a} y R^{6a}, independientemente entre sí, representan en cada caso un átomo de hidrógeno;
un radical alifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido;
o
R^{5a} y R^{6a} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un anillo heterocíclico no sustituido o al menos monosustituido, saturado o insaturado, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo y/o que puede estar condensado con uno o dos sistemas cíclicos mono o policíclicos, opcionalmente al menos monosustituidos;
R^{7a}, R^{8a}, R^{9a}, R^{10a} y R^{11a} independientemente entre sí, representan en cada caso un radical alifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido,
o un radical cicloalifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede estar unido a través de un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno, no sustituidos o al menos monosustituidos y/o puede estar unido con un puente mediante al menos un grupo alquileno no sustituido o al menos monosustituido;
o un radical arilo o heteroarilo, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede estar unido a través de un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno, no sustituidos o al menos monosustituidos;
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Particularmente preferidos son N-óxidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en los que
X^{a} es O o S;
R^{1a} y R^{2a}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical arilo de 6 ó 10 miembros no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido;
un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido;
un radical cicloalquilo C_{3-16} o un radical cicloalquenilo C_{4-16} no sustituidos o al menos monosustituidos, que, en cada caso, pueden estar condensados con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o pueden unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
o un radical heterocicloalquilo C_{4-16} o un radical heterocicloalquenilo C_{5-16} no sustituidos o al menos monosustituidos, que, en cada caso, pueden estar condensados con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o pueden unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
R^{3a} y R^{4a}, independientemente entre sí, representan en cada caso H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO_{2}; -NC; -OH; -NH_{2}; -SH; -C(=O)-H;
un radical alquilo C_{1-16}, un radical alquenilo C_{2-16} o un radical alquinilo C_{2-16} no sustituidos o al menos monosustituidos;
un radical cicloalquilo C_{3-16} o un radical cicloalquenilo C_{4-16} no sustituidos o al menos monosustituidos, que, en cada caso, pueden estar condensados con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o que pueden unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido, y/o que pueden unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
un radical heterocicloalquilo C_{4-16} o un radical heterocicloalquenilo C_{5-16} no sustituido o al menos monosustituido, que, en cada caso, puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o que puede unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido, y/o que puede unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
un radical arilo de 6 ó 10 miembros, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o pueden estar unidos a través de un grupo alquileno C_{1-5}, grupo alquenileno C_{2-5} o grupo alquinileno C_{2-5} no sustituidos o al menos monosustituidos;
un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o pueden estar unidos a través de un grupo alquileno C_{1-5}, grupo alquenileno C_{2-5} o grupo alquinileno C_{2-5} no sustituidos o al menos monosustituidos;
un resto -O-R^{7a}; un resto-S-R^{8a}; un resto -NH-R^{9a} o un resto -NR^{10a}R^{11a};
R^{5a} y R^{6a}, independientemente entre sí, representan en cada caso un átomo de hidrógeno;
un radical alquilo C_{1-16}, radical alquenilo C_{2-16} o radical alquinilo C_{2-16} no sustituidos o al menos monosustituidos;
o
R^{5a} y R^{6a} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros no sustituidos o al menos sustituidos, saturados o insaturados, que pueden contener opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomo(s)
adicional(es) seleccionado(s) del grupo que consiste en azufre, nitrógeno y oxígeno como miembro(s) de anillo y/o que pueden estar condensados con uno o dos sistemas cíclicos mono o policíclicos, opcionalmente al menos monosustituidos;
R^{7a}, R^{8a}, R^{9a}, R^{10a} y R^{11a} independientemente entre sí, representan en cada caso
un radical alquilo C_{1-6}, un radical alquenilo C_{2-16} o radical alquinilo C_{2-16} no sustituido o al menos monosustituido;
un radical cicloalquilo C_{3-16} o un radical cicloalquenilo C_{4-16} no sustituido o al menos monosustituido, que, en cada caso, puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o que puede unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo aiquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido, y/o que puede unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
un radical heterocicloalquilo C_{4-16} o un radical heterocicloalquenilo C_{5-16} no sustituido o al menos monosustituido, que, en cada caso, puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o que puede unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido, y/o que puede unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
un radical arilo de 6 ó 10 miembros no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido, y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo aiquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido;
o un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo aiquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido;
en los que
los anillos del sistema cíclico mencionado anteriormente son, en cada caso independientemente entre sí, de 5, 6 ó 7 miembros y pueden, en cada caso independientemente entre sí, contener opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre;
los radicales heteroarilo mencionados anteriormente, en cada caso, contienen opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro(s) de anillo;
los radicales heterocicloalquilo y radicales heterocicloalquenilo mencionados anteriormente, en cada caso, contienen opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro(s) de anillo;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
Más particularmente preferidos son N-óxidos de fórmula general la facilitada anteriormente, en los que
X^{a} es O o S;
R^{1a} y R^{2a}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[2,1,3]tiadiazolilo, [1,2,3]-benzotiadiazolilo, [2,1,3]-benzoxadiazolilo, [1,2,3]-benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s)
independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, -CH_{2}-Cl, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2},
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H,
-CFH_{2}, fenoxilo y tiofenilo, en los que el radical tiofenilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, metilo, etilo y n-propilo;
R^{3a} representa H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO_{2}; -NC; -OH; -NH_{2}; -SH; -C(=O)-H;
un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, -CF_{3}, -CH_{2}F, -CF_{2}H, -C_{2}F_{5}, etilo, -CH_{2}-CN, -CH_{2}-OH, n-propilo, isopropilo, -CH_{2}-CH_{2}-CN, -CH_{2}-CH_{2}-OH, n-butilo, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CN, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 3-hexilo;
un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo) y pirrolilo, que pueden estar unidos a través de un grupo -(CH_{2}) y/o puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 6 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, F, Cl y Br;
un resto -O-R^{7a}; un resto -S-R^{8a}, un resto -NH-R^{9a} o un resto -NR^{10a}R^{11a};
R^{4a} representa H o un radical alquilo seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo;
R^{7a}, R^{8a}, R^{9a}, R^{10a} y R^{11a} independientemente entre sí, representan en cada caso
un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y n-pentilo;
R^{5a} y R^{6a} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un resto seleccionado del grupo que consiste en
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opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
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Incluso más particularmente preferidos son N-óxidos de fórmula general la facilitada anteriormente,
en los que
X^{a} es O;
R^{1a} representa un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo y tienilo (tiofenilo), que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -O-CH_{3} y -O-C_{2}H_{5};
R^{2a} representa un radical fenilo, que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br y I;
R^{3a} representa H; F; Cl; Br; I; -OH, -CN; -C(=O)-H;
un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, -CF_{3}, -CH_{2}F, -CF_{2}H, -C_{2}F_{5}, etilo, -CH_{2}-CN, -CH_{2}-OH, n-propilo, isopropilo, -CH_{2}-CH_{2}-CN, -CH_{2}-CH_{2}-OH, n-butilo, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CN, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 3-hexilo;
un radical bencilo o un resto -O-R^{7};
R^{4a} representa H o un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y n-butilo;
R^{5a} y R^{6a} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un resto seleccionado del grupo que consiste en
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24 
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y R^{7a} representa un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y n-pentilo;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
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El compuesto más particularmente preferido es
[51]
N-óxido de piperidin-1-ilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
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Los compuestos de fórmula general Ia pueden obtenerse mediante métodos bien conocidos para los expertos en la materia.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de una sal de fórmula general I facilitada anteriormente, en la que R^{4} representa hidrógeno,
según el cual al menos un compuesto de fórmula general R^{1}-C(=O)-H (fórmula general II), en la que R^{1} tiene el significado facilitado anteriormente, se hace reaccionar con al menos un compuesto de fórmula general III,
26
en la que R^{3} y X tienen el significado facilitado anteriormente y R' representa un radical alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un catión potasio o un catión sodio, en un medio de reacción, opcionalmente en una atmósfera inerte, opcionalmente en presencia de al menos un base, para dar al menos un compuesto de fórmula general IV,
27
en el que R^{1}, X y R^{3} tienen el significado facilitado anteriormente, que opcionalmente se purifica y/o se aísla,
y al menos un compuesto de fórmula general IV se hace reaccionar con al menos un compuesto de fórmula general V,
28
o una sal correspondiente de los mismos, en la que R^{2} tiene el significado facilitado anteriormente, en un medio de reacción, opcionalmente en una atmósfera inerte, opcionalmente en presencia de al menos un ácido, para dar al menos un compuesto de fórmula general VI,
29
en la que R^{1}, X, R^{2} y R^{3} tienen el significado facilitado anteriormente, que opcionalmente se aísla y/o se purifica,
y al menos un compuesto de fórmula general VI se hace reaccionar con un agente activante en un medio de reacción, opcionalmente en una atmósfera inerte, para dar al menos un compuesto de fórmula general VII,
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en la que R^{1}, X, R^{2} y R^{3} tienen el significado facilitado anteriormente y LG representa un grupo saliente, que opcionalmente se purifica y/o se aísla,
y al menos un compuesto de fórmula general VII se hace reaccionar con al menos un compuesto de fórmula general NH_{2}-NR^{5}R^{6}, en la que R^{5} y R^{6} tienen el significado facilitado anteriormente, en un medio de reacción, opcionalmente en una atmósfera inerte, opcionalmente en presencia de al menos una base seleccionada del grupo que consiste en diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina y N-metilmorfolina, para dar al menos un compuesto de fórmula general VIII,
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en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, R^{5} y R^{6} tienen el significado facilitado anteriormente, que opcionalmente se purifica y/o se aísla;
o al menos un compuesto de fórmula general VI se hace reaccionar con al menos un compuesto de fórmula general NH_{2}-NR^{5}R^{6}, en la que R^{5} y R^{6} tienen el significado facilitado anteriormente, en un medio de reacción, en presencia de al menos un agente de acoplamiento, opcionalmente en presencia de al menos un base, para dar al menos un compuesto de fórmula general VIII, que opcionalmente se purifica y/o se aísla;
y al menos un compuesto de fórmula general VIII se hace reaccionar con al menos un compuesto de fórmula general A-B, en la que A y B tienen el significado facilitado anteriormente, en un medio de reacción, para dar al menos un sal de fórmula general I,
32
en la que A, B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, R^{5} y R^{6} tienen el significado facilitado anteriormente y R^{4} representa hidrógeno, que opcionalmente se purifica y/o se aísla.
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El procedimiento de la invención también se ilustra en el esquema I facilitado a continuación:
Esquema I
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En la etapa 1 un compuesto de fórmula general II se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general III en un medio de reacción prótico, preferiblemente en un medio de reacción seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, agua y mezclas de los mismos, en presencia de al menos una base, preferiblemente en presencia de un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o un metóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, tal como se describe, por ejemplo, en Synthetic Communications, 26(11), 2229-33, (1996). La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la descripción. La temperatura de reacción, así como la duración de la reacción, puede variar en un amplio intervalo. Las temperaturas de reacción preferidas oscilan desde -10°C hasta el punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias horas.
Preferiblemente la reacción entre un compuesto de fórmula general II y un compuesto de fórmula general III también puede llevarse a cabo en condiciones catalizadas por ácido, más preferiblemente llevando a reflujo los compuestos mencionados anteriormente en diclorometano en presencia de trifluorometanosulfonato de cobre(II) tal como se describe, por ejemplo, en Synlett, (1), 147-149, 2001. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la descripción.
En la etapa 2 un compuesto de fórmula general IV se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general V en un medio de reacción, preferiblemente en un medio de reacción seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, dietil éter, terc-butil metil éter, dioxano, tetrahidrofurano o mezclas de al menos dos de los medios de reacción mencionados anteriormente. También preferiblemente, dicha reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, en el que el ácido puede ser orgánico tal como ácido acético y/o inorgánico tal como ácido clorhídrico. Alternativamente la reacción también puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como piperidina, piperazina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio o etóxido de sodio o mezclas de al menos dos de estas bases.
La temperatura de reacción, así como la duración de la reacción, puede variar en un amplio intervalo. Las temperaturas de reacción adecuadas oscilan desde temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 25°C, hasta el punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias horas.
El grupo carboxílico del compuesto de fórmula general VI puede activarse para reacciones posteriores mediante la introducción de un grupo saliente adecuado según métodos convencionales bien conocidos para los expertos en la técnica. Preferiblemente los compuestos de fórmula general IV se transfieren a un cloruro del ácido, un anhídrido del ácido, un anhídrido mixto, un éster alquílico C_{1-4} o un éster activado tal como un éster p-nitrofenílico. Por tanto, un agente activante adecuado se selecciona del grupo que consiste en cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y cloroformoiato de etilo.
Si dicho compuesto activado de fórmula general VII es un cloruro del ácido, en el que LG representa un átomo de cloro, ese compuesto se prepara preferiblemente mediante la reacción del correspondiente ácido de fórmula general VI con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, en los que dicho agente de cloración se utiliza también como el medio de reacción, en presencia de al menos una base, preferiblemente en presencia de una base seleccionada del grupo que consiste en trietilamina, N-metilmorfolina, piridina, dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina. También puede utilizarse preferiblemente un medio de reacción adicional. Medios de reacción adecuados incluyen hidrocarburos tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono, éteres tales como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano o dimetilformamida y mezclas de los mismos. Más preferiblemente se utiliza tolueno en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida como medio de reacción. La temperatura de reacción preferida oscila desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente y los tiempos de reacción varían desde varios minutos hasta varias horas.
Si dicho compuesto activado de fórmula general VII es un anhídrido mixto, en el que LG representa -O-C(=O)-O-C_{2}H_{5}, dicho anhídrido puede prepararse preferiblemente, por ejemplo, mediante la reacción del correspondiente ácido de fórmula general VI con cloroformoiato de etilo en presencia de una base tal como trietilamina, piridina o diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, opcionalmente en una atmósfera inerte, a una temperatura de entre -50°C y 50°C.
En la etapa 4 la reacción entre un compuesto de fórmula general VII con un compuesto de fórmula general H-R^{3} para dar un compuesto de fórmula general VIII se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base tal como trietilamina en un medio de reacción tal como cloruro de metileno. La temperatura está preferiblemente en el intervalo de desde 0°C hasta el punto de ebullición del medio de reacción. El tiempo de reacción puede variar en un amplio intervalo, por ejemplo, desde varias horas hasta varios días.
En la etapa 5, un compuesto de fórmula general VI se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general NH_{2}-NR^{5}R^{6} en un medio de reacción, preferiblemente en un medio de reacción seleccionado del grupo que consiste en dietil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, (1,2)-dicloroetano, dimetilformamida, diclorometano y mezclas de los mismos, en presencia de al menos un agente de acoplamiento, preferiblemente en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado del grupo que consiste en hexafluorofosfato de l-benzotriazoliloxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP), diciclohexilcarbodiimida (DCC), N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI), diisopropilcarbodiimida, 1,1'-carbonil-diimidazol (CDI), N-óxido del hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazol[4, 5-b]piridino-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio (HATU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), opcionalmente en presencia de una base, preferiblemente en presencia de una base seleccionada del grupo que consiste en piridina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, trietilamina y diisopropiletilamina para dar un compuesto de fórmula general I.
Preferiblemente dicha reacción se lleva a cabo en presencia de EDCI y HOBt, opcionalmente en presencia de N-metilmorfolina o trietilamina, en un medio de reacción aprótico tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano, a una temperatura de entre 20°C y 30°C durante de 15 a 24 horas tal como se describe en Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4977. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la descripción. También puede utilizarse adecuadamente EDCI soportada en polímero (P-EDCI) para este procedimiento en lugar de EDCI tal como se describe en Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1487 y Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7685. Las descripciones respectivas se incorporan como referencia al presente documento y forman parte de la descripción.
Alternativamente dicha reacción puede llevarse a cabo utilizando HBTU en presencia de una base tal como diisopropiletilamina en un disolvente aprótico, tal como acetonitrilo, preferiblemente a una temperatura de entre 20 y 30°C durante de 15 a 24 horas.
En la etapa 6, un compuesto de fórmula general VIII o un compuesto de fórmula general IX,
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y X tienen el significado facilitado anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general A-B, en el que A representa un radical alquilo no sustituido o al menos monosustituido, preferiblemente un radical alquilo C_{1-10} no sustituido y B representa un anión seleccionado del grupo que consiste en fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro, en un medio de reacción, preferiblemente en un medio de reacción seleccionado del grupo que consiste en cloroformo, acetona, acetonitrilo, diclorometano, tetracloruro de carbono, tolueno y mezclas de los medios de reacción anteriormente mencionados, a una temperatura entre 0°C y 120°C, preferiblemente a una temperatura entre 20°C y 100°C, para proporcionar una sal de fórmula general I. La duración de la reacción puede variar en un amplio intervalo. Tiempos de reacción adecuados varían, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias horas.
Alternativamente, un compuesto de fórmula general VIII o IX facilitada anteriormente se hace reaccionar con un ácido de fórmula general A-B, en la que A representa un átomo de hidrógeno y B representa un anión seleccionado del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, hidrogenosulfato, nitrato, dihidrogenofosfato, tiocianato, cianato, acrilato, fumarato, citrato, glutarato, succinato, maleato, tartrato, fosfato, 2-oxo-glutarato, formiato, acetato, propionato, lactato, gluconato, benzoato o naftoato no sustituido o al menos monosustituido, piruvato, ascorbato, glicolato, nicotinato, fenilacetato,
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en el que R^{12} y R^{13} tienen el significado facilitado anteriormente; en un medio de reacción, preferiblemente en un medio de reacción seleccionado del grupo que consiste en acetato de etilo, cloroformo, acetona, acetonitrilo, diclorometano, tetracloruro de carbono, tolueno, metanol, etanol, 2-propanol, (1,4)-dioxano, tetrahidrofurano y mezclas de los medios de reacción anteriormente mencionados, a una temperatura entre 0°C y 50°C, preferiblemente a una temperatura entre 5°C y 40°C, durante menos de una hora, preferiblemente durante menos de 30 minutos, más preferiblemente durante menos de 10 minutos, para proporcionar una sal de fórmula general I.
Ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, fluorhídrico, yodhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico, fosfórico, nítrico o perclórico; ácido tiociánico; ácido ciánico; ácido ciclámico; ácidos carboxílicos alifáticos o aromáticos o sulfónicos, por ejemplo, ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, glucónico, cítrico, ascórbico, maleico, fumárico, pirúvico, fenilacético, benzoico, 4-aminobenzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, salicílico, 4-aminosalicílico, nicotínico, metanosulfónico, etanosulfónico, hidroxietanosulfónico, etano-1,2-disulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, naftaleno-2-sulfónico, hidroquinonasulfónico, canforsulfónico, naftaleno-1,5-disulfónico, n-dodecil-sulfónico, sulfanílico o ciclohexilsulfámico.
Ácidos adecuados también incluyen ácido 3-amino-1-propanosulfónico, ácido anilina-2-sulfónico, ácido 3-piridinsulfónico, ácido 4-amino-3-hidroxi-1-naftalenosulfónico, ácido 2-amino-1,5-naftalenodisulfónico, ácido aminometanosulfónico, ácido 2-mesitilensulfónico, ácido 7-amino-1,3-naftalenodisulfónico, ácido (2,5)-diaminobencenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido 1-naftalenosulfónico, ácido 6-amino-m-toluenosulfónico, ácido 2-fenilbenzimidazol-5-sulfónico, ácido 1-amino-benzimidazol-2-sulfónico, ácido 1H-benzimidazol-2-sulfónico, ácido 1-metilbenzimidazol-2-sulfónico, ácido 5-isoquinolinsulfónico, 3-amino-4-clorobencenosulfónico, ácido 5-isoquinolinsulfónico 3-amino-4-metoxibencenosulfónico, ácido 5-isoquinolinsulfónico 2-amino-5-metoxi-bencenosulfónico, ácido 5-isoquinolinsulfónico 2,4-diamino-bencenosulfónico, ácido 5-isoquinolinsulfónico (3,5)-diamino-2,4,6-trimetilbencenosulfónico, (2,5)-disulfoanilina, ácido 2-aminopropil-sulfónico, ácido 4-amino-1-naftalenosulfónico, ácido 8-amino-1-naftol-5-sulfónico, ácido metanílico, ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico, ácido 8-cloronaftaleno-1-sulfónico, ácido (2,5)-dihidroxi-bencenosulfónico y ácido 4-amino-3-nitrobenceno-1-sulfónico.
El ácido clorhídrico se utiliza preferiblemente como una disolución metanólica, etanólica, etérea o acuosa. Alternativamente, el gas de cloruro de hidrógeno también puede utilizarse para la preparación de las sales de fórmula general I facilitada anteriormente.
En el caso de que R^{4} sea diferente de hidrógeno, la secuencia de reacción facilitada en el esquema I se adapta como sigue.
Esquema II
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En la etapa 1 un compuesto de fórmula general IIIb se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general II en un medio de reacción, preferiblemente en un medio de reacción prótico, más preferiblemente en un medio de reacción seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, agua y mezclas de los mismos, en presencia de al menos una base, preferiblemente en presencia de un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o un metóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, o en presencia de diisopropilamida de litio en un disolvente aprótico, preferiblemente en tetrahidrofurano.
En la etapa 2, un compuesto de fórmula general XI se transforma en un compuesto de fórmula general XII que contiene un buen grupo saliente LG, preferiblemente un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en mesilo y tosilo, usando métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
En la etapa 3, un compuesto de fórmula general XII se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general V en un medio de reacción, preferiblemente en un medio de reacción seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, dietil éter, terc-butil-metil éter, dioxano, tetrahidrofurano o mezclas de al menos dos de estos medios de reacción anteriormente mencionados. Por tanto, preferiblemente dicha reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, en la que el ácido puede ser un ácido orgánico tal como ácido acético y/o inorgánico, tal como ácido clorhídrico. Alternativamente, la reacción también puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como piperidina, piperazina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio o etóxido de sodio o mezclas de al menos dos de estas bases. La temperatura de reacción, así como el tiempo de reacción, puede variar en un amplio intervalo. Las temperaturas de reacción adecuadas oscilan desde la temperatura ambiente, es decir aproximadamente 25°C hasta el punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias horas.
La etapa 4 puede llevarse a cabo tal como se describió para la etapa 3, esquema I; la etapa 5 puede llevarse a cabo tal como se describió para la etapa 5, esquema I, la etapa 6 puede llevarse a cabo tal como se describió para la etapa 4, esquema 1 y etapa 7 puede llevarse a cabo tal como se describió para la etapa 6, esquema I.
Las reacciones mencionadas anteriormente que suponen la síntesis del anillo de 4,5-dihidro-pirazol o la reacción de un compuesto que comprende dicho anillo se llevan a cabo preferiblemente bajo una atmósfera inerte, preferiblemente bajo una atmósfera de nitrógeno o argón, para evitar la oxidación del sistema cíclico.
Durante algunas reacciones sintéticas descritas anteriormente, puede ser necesaria y/o deseable la protección de grupos reactivos o sensibles. Esto puede realizarse utilizando grupos protectores convencionales, como los descritos en Protective groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts y Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1991. Las partes respectivas de la descripción se incorporan como referencia al presente documento y forman parte de la descripción. Los grupos protectores pueden eliminarse cuando sea conveniente por medios bien conocidos por los expertos en la técnica.
Si los compuestos de pirazolina sustituidos y/o las sales de amonio cuaternario de los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diastereómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos cromatográficos o cristalización con reactivos quirales. También es posible obtener estereoisómeros puros a través de la síntesis estereoselectiva.
También pueden obtenerse los solvatos, preferiblemente hidratos, de sales de amonio cuaternario de los compuestos de pirazolina sustituidos, de los correspondientes estereoisómeros o de los correspondientes diastereómeros de los mismos mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica.
La purificación y el aislamiento de los compuestos de pirazolina sustituidos y/o de las sales de amonio cuaternario de los compuestos de pirazolina sustituidos, de un correspondiente estereoisómero, o diastereómero o solvato o cualquier producto intermedio de los mismos puede llevarse a cabo, si se desea, mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos cromatográficos o recristalización.
Las sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente también pueden actuar como profármacos, es decir, representan un precursor del fármaco, que tras la administración a un paciente liberan el fármaco in vivo a través de alguna clase de proceso químico y/o fisiológico (por ejemplo, al llevarse un profármaco a pH fisiológico y/o a través de la acción de una enzima se convierte en una forma farmacológica deseada; véase, por ejemplo, R. B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Cap. 8). En particular, los compuestos de fórmula general I dan lugar a un compuesto de fórmula general XIII,
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y X tienen el significado facilitado anteriormente, tras la administración a un paciente.
Los profármacos pueden utilizarse para alterar la biodistribución (por ejemplo, para permitir compuestos que normalmente no entrarían en el sitio reactivo de la proteasa) o la farmacocinética de un compuesto específico. Por ejemplo, puede esterificarse un grupo hidroxilo, por ejemplo con un grupo de ácido carboxílico para dar un éster. Cuando se administra el éster a un sujeto, el éster se escinde, de manera enzimática o de manera no enzimática, de manera reductora o de manera hidrolítica, para dejar al descubierto el grupo hidroxilo.
Las sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, sus estereoisómeros, sus diastereómeros y los correspondientes solvatos son toxicológicamente aceptables y, por tanto, adecuados como principios activos farmacéuticos para la preparación de medicamentos.
Se ha encontrado que las sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, estereoisómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos y correspondientes solvatos tienen una alta afinidad por los receptores de cannabinoides, particularmente los receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}), es decir, son ligandos selectivos para el receptor CB_{1} y actúan como moduladores, por ejemplo antagonistas, agonistas inversos o agonistas, en estos receptores. En particular, estas sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente muestran poco o ningún desarrollo de tolerancia durante el tratamiento, particularmente con respecto a la ingestión de alimentos, es decir, si el tratamiento se interrumpe durante un periodo de tiempo y luego se continúa posteriormente, los compuestos de pirazolina utilizados según la invención mostrarán de nuevo el efecto deseado. Tras finalizar el tratamiento con los compuestos de pirazolina, se encuentra que continúa la influencia positiva sobre el peso corporal.
Además, estas sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos muestran una afinidad por el canal Herg relativamente débil, por tanto, para estos compuestos se espera un bajo riesgo de prolongación del intervalo QT.
En resumen, las sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula I facilitada anteriormente se distinguen por un amplio espectro de efectos beneficiosos, mientras que al mismo tiempo muestran relativamente pocos efectos no deseados, es decir, efectos que no contribuyen de manera positiva a o que incluso interfieren con el bienestar del paciente.
Por tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento que comprende al menos sales de amonio cuaternario de los compuesto de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos, y opcionalmente al menos un agente auxiliar fisiológicamente aceptable.
Preferiblemente dicho medicamento es adecuado para la modulación (regulación) de receptores de cannabinoides, preferiblemente de los receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}), para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos reproductores.
Particularmente, preferiblemente dicho medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de la psicosis.
Además, de manera particularmente preferida dicho medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad y/o diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), más preferiblemente de la obesidad. El medicamento de la invención también parece ser activo en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del apetito, por ejemplo, las sales de amonio cuaternario de los compuestos de pirazolina sustituidos también reducen el deseo de comer dulces.
También se prefiere particularmente el uso de al menos uno de los compuestos de pirazolina tal como se definen en el presente documento y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome metabólico.
El síndrome metabólico y las definiciones del mismo se describen en detalle por Eckel et al., The Lancet, Vol. 365 (2005), 1415-1428, incluido como referencia en el presente documento. Una de las definiciones respectivas la estableció la OMS en 1998 (tal como se describe en Alberti et al., Diabet. Med. 1998, 15, páginas 539-53, la respectiva descripción de la misma se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción). La otra definición, más extendida, del síndrome metabólico la estableció el Adult Treatment Panel (panel de tratamiento de adultos) (ATP III) del US National Cholesterol Education Program (programa nacional de educación sobre colesterol de los Estados Unidos) (NCEP) en 2001, tal como se describe en JAMA 2001; 285; 2486-97, la respectiva descripción de la misma se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.
El síndrome metabólico se caracteriza por una interacción de varios parámetros fisiológicos tales como los triglicéridos, lípidos, tensión arterial, glucemia y niveles de insulina.
Aun cuando la obesidad puede desempeñar un papel crítico en el desarrollo del síndrome metabólico, muchos de sus aspectos son independientes del peso, especialmente algunos parámetros lipídicos. Especialmente, la influencia positiva sobre los aspectos independientes del peso del síndrome metabólico (véase, por ejemplo, Pagotto y Pasquali, The Lancet, Vol. 365 (2005), 1363, 1364, incluido como referencia en el presente documento) como algunos parámetros sanguíneos, especialmente parámetros lipídicos, es una de las principales y sorprendentes ventajas de los compuestos de pirazolina sustituidos utilizados según la invención.
Otro aspecto de la invención es el uso de uno o más compuestos de pirazolina, tal como se definen en el presente documento, para la fabricación de un medicamento para la mejora de factores de riesgo cardiovasculares y/o metabólicos, tales como uno o más de los siguientes factores:
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Triglicéridos elevados, en los que los niveles elevados de triglicéridos se entiende preferiblemente que son > 150 mg/dl,
Colesterol de las HDL bajo, en el que los niveles bajos de colesterol de las HDL se entiende preferiblemente que son < 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres,
Hipertensión, en la que hipertensión se entiende preferiblemente que es > 130/85 mmHg,
Alteración de la glucosa en ayunas, en la que la alteración de la glucemia en ayunas se entiende preferiblemente que es > 110 mg/dl,
Resistencia a la insulina
Dislipidemia.
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Otro aspecto de la invención es el uso de uno o más compuestos de pirazolina, tal como se definen en el presente documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los aspectos independientes del peso del síndrome metabólico.
Otro aspecto de la invención es un método para mejorar los factores de riesgo cardiovasculares y/o metabólicos, tales como uno o más de los siguientes factores:
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Triglicéridos elevados, en los que los niveles elevados de triglicéridos se entiende preferiblemente que son > 150 mg/dl,
Colesterol de las HDL bajo, en el que los niveles bajos de colesterol de las HDL se entiende preferiblemente que son < 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres,
Hipertensión, en la que hipertensión se entiende preferiblemente que es > 130/85 mmHg,
Alteración de la glucosa en ayunas, en la que la alteración de la glucemia en ayunas se entiende preferiblemente que es > 110 mg/dl,
Resistencia a la insulina
Dislipidemia,
en un sujeto, preferiblemente un ser humano.
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Otro aspecto de la invención es un método para tratar los aspectos independientes del peso del síndrome metabólico.
Además, de manera particularmente preferida dicho medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento del cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata.
De manera particularmente preferida dicho medicamento es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento del alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.
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Por tanto, el medicamento de la invención es activo en el tratamiento de la abstinencia, reducción del deseo y la prevención de la reincidencia en la ingesta de alcohol. El medicamento de la invención también se puede utilizar en la profilaxis y/o el tratamiento de la adicción, supresión y/o dependecia al tabaco, que incluye el tratamiento para la reducción del deseo y la prevención de la reincidencia por fumar tabaco.
Medicamentos y/o drogas que son frecuentemente objeto de abuso incluyen opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína, anfetaminas, fenciclidina, alucinógenos y benzodiazepinas.
El medicamento también es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más de los trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis asociada con una predisposición genética, déficit de hormonas sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal, traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, ataques de pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos de movimiento inducidos por medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir en el tránsito intestinal.
El medicamento también es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más de los trastornos seleccionados del grupo que consiste en demencia y trastornos relacionados, preferiblemente para la profilaxis y/o tratamiento de uno o más tipos de demencia seleccionados del grupo que consiste en pérdida de memoria, demencia vascular, deterioro cognitivo leve, demencia frontotemporal y enfermedad de Pick; trastornos por atracones compulsivos; obesidad juvenil; obesidad inducida por fármacos; síndrome metabólico; depresión atípica; adicciones de comportamiento; trastornos del déficit de atención; síndrome de Tourette; supresión de comportamientos relacionados con la recompensa; por ejemplo, evitar el condicionamiento por un lugar, tales como la supresión de la preferencia condicionadas por un lugar inducida por cocaína y morfina; impulsividad; disfunción sexual; preferiblemente, para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de disfunción sexual seleccionados del grupo que consiste en dificultad eréctil y disfunción sexual femenina; trastornos convulsivos; náuseas; emesis; enfermedad neuroinflamatoria, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de enfermedades neuroinflamatorias seleccionadas del grupo que consiste en esclerosis múltiple, trastornos relacionados con la desmielinización, síndrome de Guillan-Barré, encefalitis viral y accidentes cerebrovasculares; trastornos neurológicos; espasticidad muscular; lesión traumática del cerebro; lesión de la médula espinal; trastornos de la inflamación e inmunomoduladores, preferiblemente para el tratamiento y/o la profilaxis de uno o más tipos de trastornos de inflamación e inmunomoduladores seleccionados del grupo que consiste en linfomas cutáneos de células T, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, sepsis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, enfermedad retinal, escleroderma, isquemia renal, infarto de miocardio, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, rechazo de transplantes, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria adulta, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y bronquitis; apoplejía cerebral; traumatismo craneocerebral; trastornos de daño neuropático; úlceras gástricas; aterosclerosis, y cirrosis hepática.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de al menos una sal de amonio cuaternario de fórmula general I facilitada anteriormente como principios activos, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la modulación de los receptores de cannabinoides, preferiblemente receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}), para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos reproductores.
Se prefiere particularmente el uso de al menos una de las respectivas sales de amonio cuaternario de fórmula general I facilitada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la psicosis.
También se prefiere particularmente el uso de al menos una de las respectivas sales de amonio cuaternario de fórmula general I facilitada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad y/o diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), más preferiblemente obesidad.
También se prefiere particularmente el uso de al menos una de las respectivas sales de amonio cuaternario de fórmula general I facilitada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata.
También se prefiere particularmente el uso de al menos una sal de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.
Medicamentos/drogas, que son frecuentemente objeto de abuso incluyen opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína, anfetaminas, fenciclidina, alucinógenos y benzodiazepinas.
También se prefiere el uso de al menos una de las respectivas sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis asociada con una predisposición genética, déficit de hormonas sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal, traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, ataques de pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos de movimiento inducidos por medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir en el tránsito intestinal.
También se prefiere el uso de al menos una de las respectivas sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste en demencia y trastornos relacionados, preferiblemente para la profilaxis y/o tratamiento de uno o más tipos de demencia seleccionados del grupo que consiste en pérdida de memoria, demencia vascular, deterioro cognitivo leve, demencia frontotemporal y enfermedad de Pick; trastornos por atracones compulsivos; obesidad juvenil; obesidad inducida por fármacos; síndrome metabólico; depresión atípica; adicciones de comportamiento; trastornos del déficit de atención; síndrome de Tourette; supresión de comportamientos relacionados con la recompensa; por ejemplo, evitar el condicionamiento por un lugar, tales como la supresión de la preferencia condicionadas por un lugar inducida por cocaína y morfina; impulsividad; disfunción sexual; preferiblemente, para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de disfunción sexual seleccionados del grupo que consiste en dificultad eréctil y disfunción sexual femenina; trastornos convulsivos; náuseas; emesis; enfermedad neuroinflamatoria, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de enfermedades neuroinflamatorias seleccionadas del grupo que consiste en esclerosis múltiple, trastornos relacionados con la desmielinización, síndrome de Guillan-Barré, encefalitis viral y accidentes cerebrovasculares; trastornos neurológicos; espasticidad muscular; lesión traumática del cerebro; lesión de la médula espinal; trastornos de la inflamación e inmunomoduladores, preferiblemente para el tratamiento y/o la profilaxis de uno o más tipos de trastornos de inflamación e inmunomoduladores seleccionados del grupo que consiste en linfomas cutáneos de células T, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, sepsis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, enfermedad retinal, escleroderma, isquemia renal, infarto de miocardio, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, rechazo de transplantes, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria adulta, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y bronquitis; apoplejía cerebral;
traumatismo craneocerebral; trastornos de daño neuropático; úlceras gástricas; aterosclerosis, y cirrosis hepática.
La demencia es una enfermedad caracterizada por el deterioro progresivo de las funciones cognitivas y de adaptación social que finalmente puede interferir en la capacidad del paciente para vivir de forma independiente. La demencia también está constituida por una deficiencia de la memoria a corto y largo plazo más síntomas adicionales, tales como problemas con el pensamiento abstracto, la opinión y la personalidad. Se estima que en el mundo existen 18 millones de pacientes que sufren de demencia. Las formas más comunes de demencia incluyen la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular. Otras formas son la demencia frontotemporal y la enfermedad de Pick.
La demencia también puede ser de origen vascular. La demencia vascular (enfermedad cerebrovascular aterosclerótica) se considera que es la segunda demencia más común en la edad avanzada, afectando aproximadamente a un 10-15% de todos los casos. La AD y la demencia vascular pueden existir aisladas o juntas (demencia mixta). En la demencia vascular, los cambios ateroscleróticos en los vasos cerebrales pueden conducir a un menor flujo sanguíneo local que da lugar a múltiples infartos pequeños (demencia multiinfarto). La demencia vascular se trata farmacológicamente mediante profilaxis del infarto y mediante el tratamiento del déficit cognitivo.
La enfermedad de Alzheimer (AD), la forma más común e importante de demencia, es un trastorno degenerativo que se caracteriza por el deterioro progresivo de las funciones cognitivas, tales como el razonamiento abstracto y la memoria. Actualmente, se estima que existen 2 millones de personas en Estados Unidos y 12 millones a nivel mundial que están afectadas por esta enfermedad. Debido al aumento de la esperanza de vida, se prevé que en el año 2050 habrá a nivel mundial unos 100 millones de pacientes con AD. La AD es una de las enfermedades más extendidas en la vejez. La mayoría de los pacientes con AD tienen unos 60 años o más. Más de un 5% de todas las personas mayores de 70 años tienen una pérdida de memoria significativa debido a la AD.
La AD se caracteriza principalmente por un desarrollo gradual de la capacidad de olvidar. En las fases más avanzadas de la enfermedad, se observa el incremento de otros fallos en la función cerebral. Esto incluye el deterioro del habla, la escritura y las habilidades aritméticas. La orientación visioespacial, tales como el aparcar un coche, vestirse correctamente y dar y entender direcciones para una localización pueden ser defectuosa o estar deteriorada. En la última etapa de la enfermedad, los pacientes olvidan cómo utilizar los objetos y herramientas comunes a la vez que mantienen la energía motriz y coordinación necesarias para estas actividades.
La esquizofrenia se caracteriza por una alteración profunda en la cognición y la emoción afectando a los atributos humanos más fundamentales: lenguaje, pensamiento, percepción, afecto y sentido de uno mismo. Los síntomas positivos incluyen manifestaciones psicóticas, tales como la escucha de voces internas o la experimentación de otras sensaciones no conectadas con un origen obvio (alucinaciones) y la asignación de una importancia o significado no habitual a sucesos normales o el mantenimiento de creencias personales falsas (ilusiones). Los síntomas negativos se caracterizan por un aplanamiento afectivo y una falta de iniciativa u objetivos (carencia de motivación), pérdida de intereses o placeres habituales (anhedonia), perturbaciones del sueño y la alimentación, humor disfórico (humor depresivo, ansioso, irritable o de enfado) y dificultad para concentrarse o centrar la atención.
La depresión mayor es un trastorno con múltiples facetas caracterizado principalmente por humor disfórico y pérdida de interés o placer en actividades que en algún momento fueron disfrutables. Otros síntomas físicos y psicológicos incluyen la incapacidad para concentrarse, perturbaciones motoras (retraso o agitación psicomotriz), sentimientos de inutilidad, culpa inapropiada, pensamientos de suicidio, y perturbaciones en el apetito y el sueño.
Los trastornos de ansiedad son un grupo de síndromes que incluyen un trastorno de ansiedad generalizado, trastorno del pánico, fobias, trastorno compulsivo-obsesivo y trastornos de estrés post traumático. Aunque cada trastorno tiene sus propias características distintivas, todas comparten síntomas comunes de preocupación excesiva, miedos y temores intensos, hipervigilancia y/o síntomas somáticos, en ausencia de una situación peligrosa.
La función sexual normal requiere, entre otras cosas, la capacidad de conseguir y mantener una erección del pene. Las estructuras anatómicas principales del pene que están implicadas en la función eréctil incluyen el cuerpo cavernoso, el cuerpo espinoso y la túnica albugínea (una vaina de colágeno que rodea a cada cuerpo). Los cuerpos están compuestos de una masa de músculo liso (trabécula) que contiene una red de vasos recubiertos por tejido endotelial (espacios lacunares). La tumenescencia del pene y la erección están causadas por la relajación de las arterias y músculos lisos corporales, a la vez que se cierran las venas emisaria, conduciendo a un aumento del flujo sanguíneo en la red lacunar. La inervación central y periférica contribuye a la regulación de la respuesta eréctil.
La disfunción eréctil (ED) puede resultar de una insuficiencia para iniciar, llenar o almacenar el volumen de sangre adecuado en la red lacunar del pene. Dependiendo de la disfunción subyacente, la ED puede ser vasculogénica, neurogénica, endocrinológica, diabética, psicogénica o relacionada con la medicación.
La ED afecta a un 10-25% de hombres de mediana y avanzada edad y tiene un profundo impacto en el bienestar de los hombres afectados. Actualmente se trata utilizando inhibidores de PDE5, tales como vardenafil, tadalfil y sildenafil. Se puede utilizar alpostadil intrauretral (prostaglandina EI) en pacientes a los que no les funcionan los agentes orales. Además, los dispositivos de constricción de vacío (VCC) son un terapia no invasiva bien establecida.
La disfunción sexual femenina (FSD) está altamente extendida, está relacionada con la edad y es progresiva. Afecta de un 30 a un 50ó de mujeres. La FSD representa un rango de problemas médicos y se clasifica según los trastornos de (1) deseo, (2) excitación, (3) orgasmo y (4) daño sexual, y síntomas que incluyen la disminución de la lubricación vaginal, dolor e incomodidad en el coito, disminución de la excitación, y dificultad para conseguir el orgasmo. A nivel molecular, se han sugerido que el péptido intestinal vasoactivo (VIP), óxido nítrico (NO) y hormonas sexuales, tales como estrógenos y andrógenos, son importantes en la función sexual femenina. Los enfoques de los tratamientos actuales incluyen la terapia de sustitución del estrógeno, metil testosterona, inhibidores de PDE5, tales como sildenafil, L-arginina dadora de NO, prostaglandina EI, fentolamina y agonistas de dopamina como apomorfina.
El medicamento según la presente invención puede estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a seres humanos y/o animales, preferiblemente seres humanos incluyendo lactantes, niños y adultos y puede producirse mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica. El medicamento puede producirse mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, a partir del índice de "Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms", segunda edición, Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edimburgo (2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", segunda edición, Swarbrick, J. y Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York (2002); "Modern Pharmaceutics", cuarta edición, Banker G.S. y Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. Nueva York 2002 y "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L., Lieberman H. Y Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Filadelfia (1986). Las descripciones respectivas se incorporan como referencia al presente documento y forman parte de la descripción. La composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía de administración.
El medicamento de la presente invención puede administrarse, por ejemplo, por vía parenteral en combinación con vehículos líquidos inyectables convencionales, tales como agua o alcoholes adecuados. Los excipientes farmacéuticos convencionales para inyección, tales como agentes estabilizantes, agentes solubilizantes y tampones, pueden incluirse en tales composiciones inyectables. Estos medicamentos pueden inyectarse, por ejemplo, por vía intramuscular, por vía intraperitoneal o por vía intravenosa.
Los medicamentos según la presente invención también pueden formularse en composiciones que pueden administrarse por vía oral, que contienen uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente compatibles, en forma sólida o líquida. Estas composiciones pueden contener componentes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes y agentes humectantes aceptables. Las composiciones pueden tomar cualquier forma conveniente, tal como comprimidos, microgránulos, cápsulas, pastillas para chupar, disoluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, o formas en polvo secas adecuadas para la reconstitución con agua u otro medio líquido adecuado antes de su uso, para la liberación inmediata o sostenida. Las formas multiparticuladas, tales como pélets o gránulos, oueden rellenar, por ejemplo, una cápsula, comprimirse para comprimidos o suspenderse en un líquido adecuado.
De la técnica anterior se conocen las formulaciones de liberación sostenida adecuadas, materiales y métodos para su preparación, por ejemplo de los índices de "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, M.J. Hadgraft, J. y Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker, Inc., Nueva York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol, I, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Raton (1983) y de Takada, K. y Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Matiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small intestine and colon", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Matiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2, 698-728. Las descripciones respectivas se incorporan como referencia al presente documento y forman parte de la descripción.
Los medicamentos según la presente invención también pueden comprender un recubrimiento entérico, de manera que su disolución depende del valor de pH. Debido a dicho recubrimiento, el medicamento puede atravesar el estómago sin disolverse y el respectivo compuesto de fenilpiperazina nitrosustituido se libera en el tracto intestinal. Preferiblemente, el recubrimiento entérico es soluble a valores de pH de 5 a 7,5. De la técnica anterior se conocen materiales y métodos adecuados para la preparación.
Normalmente, los medicamentos según la presente invención pueden contener del 1-60% en peso de una o más de las sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos tal como se define en el presente documento y del 40-99% en peso de una o más sustancias auxiliares (aditivos).
Las formas orales líquidas para administración también pueden contener diversos aditivos tales como agentes edulcorantes, aromatizantes, conservantes y emulsionantes. También pueden formularse composiciones líquidas no acuosas para administración oral que contienen aceites comestibles. Tales composiciones líquidas pueden encapsularse convenientemente en, por ejemplo, cápsulas de gelatina en una cantidad de dosis unitaria.
Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica o por medio de un supositorio.
La dosificación diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en las especies respectivas u otros factores, tales como la edad, el sexo, el peso o el grado de enfermedad, etcétera. La dosificación diaria para seres humanos puede estar preferiblemente en el intervalo de desde 1 hasta 2000, preferiblemente de 1 a 1500, más preferiblemente de 1 a 1000 miligramos de principio activo que va a administrarse durante una o varias ingestas por día.
Métodos farmacológicos I. Determinación in vitro de la afinidad por los receptores CB_{1}/CB_{2}
a) La determinación in-vitro de la afinidad de las sales de amonio cuaternario de la invención por los receptores CB_{1}/CB_{2} se lleva a cabo tal como se describió en la publicación de Ruth A. Ross, Heather C. Brockie et al., "Agonist-inverse agonist characterization at CB_{1} and CB_{2} cannabinoid receptors of L-759633, L759656 y AM630", British Journal of Pharmacology, 126, 665-672, (1999), en la que se utilizan los receptores CB_{1} y CB_{2} humanos transfectados de Receptor Biology, Inc. El radioligando utilizado para ambos receptores es [^{3}H]-CP55940. Las partes respectivas se incorporan como referencia al presente documento y forman parte de la presente descripción.
b) Unión a CB_{1} de cerebelo de ratón
Se evaluó la afinidad de unión a receptor CB1 según una modificación del método descrito por Govaerts et al., Eur. J. Pharmac. Sci. 23, 233-243 (2004). Las partes respectivas de la descripción se incorporan por referencia en la presente y forman parte de la presente descripción.
Brevemente, se diseccionaron con cuidado cerebelos de ratas wistar machos (250-300 g) sobre hielo y se prepararon homogenatos con Potter-Helveheim en una solución fría de Tris-HCl 50 mM que contenía 5 mM de MgCl_{2}, 1 mM de EDTA y 0,25 M de sacarosa, pH 7,4. La suspensión se centrifugó a 1.000 x g durante 5 minutos. Se recogieron los sobrenadantes y se centrifugaron a 50.000 x g durante 15 minutos. Los pélets resultantes se resuspendieron a continuación en tampón Tris-HCl sin sacarosa, se homogeneizaron y se incubaron durante 15 minutos a 37°C en un baño de agitación orbital y se centrifugaron de nuevo a 50.000 x g durante 15 minutos. Los pélets se pesaron, se resuspendieron en el tampón Tris-HCl sin sacarosa, se homogeneizaron con Ultraturrax a 13.500 rpm durante 3 x 5 segundos y se pusieron en alícuotas en volúmenes de 0,9 ml en tubos Eppendorf. Las alícuotas se cetrifugaron a 20.800 x g durante 5 minutos, se descartaron los sobrenadantes y se congelaron los pélets a -80°C hasta su utilización. La concentración total de proteína se determinó utilizando un kit basado en el método de Bio-Rad Lowry.
Se realizaron experimentos de unión competitiva en presencia de [^{3}H]-CP 55,940 1 nM en tubos de vidrio siliconados que contenían 100 \mug proteína/tubo resuspendidos en un volumen final de 1 ml de de Tris-HCl 50 mM, 5 mM de MgCl_{2}, 1 mM de EDTA, 0,5% (p/v) de albúmina de suero bovino, pH 7,4. Los compuestos estaban presentes en varias concentraciones y se determinó la unión no específica en presencia de 10 \muM de HU-210. Después de 1 hora de incubación a 30°C, la suspensión se filtró rápidamente a través de filtros de fibra GF/B tratados previamente con PEI al 0,5% en una placa de recogida de 96 pocillos y se lavaron 3 veces con 3 ml de tampón de unión enfriado en hielo sin albúmina de suero bovino. Se midió la radioactividad en los filtros con un contador Wallac Winspectral 1414 mediante centelleo líquido en 6 ml de Ecoscint H (Natinal Diagnostics, UK). Los ensayos se realizaron por triplicado.
Los datos de unión se analizaron mediante regresión no lineal con el software GraphPad Prism Versión 3.03.
II. Sistema de bioensayo in vivo para determinar la actividad cannabinoide Modelo de tétrada de ratón
Se sabe que las sustancias con afinidad por los receptores de cannabinoides producen un amplio intervalo de efectos farmacológicos. También se sabe que la administración intravenosa de una sustancia con afinidad por los receptores de cannabinoides en ratones produce analgesia, hipotermia, sedación y catalepsia. Individualmente, ninguno de estos efectos puede considerarse como una prueba de que una sustancia probada tenga afinidad por los receptores de cannabinoides, ya que todos estos efectos son comunes para diversas clases de agentes activos en el sistema nervioso central. Sin embargo, las sustancias que muestran todos estos efectos, es decir, las sustancias que son activas en este modelo denominado de tétrada, se considera que tienen afinidad por los receptores de cannabinoides. Se ha mostrado además que los antagonistas del receptor de cannabinoides son sumamente eficaces en el bloqueo de los efectos de un agonista de cannabinoides en el modelo de tétrada de ratón.
El modelo de tétrada se describe, por ejemplo, en la publicación de A. C. Howlett et al, International Union of Pharmacology XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors, Pharmacol Rev 54, 161-202, 2002 y David R. Compton et al., "In-vivo Characterization of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A): Inhibition of Tetrahidrocannbinol- induced Responses and Apparent Agonist Activity", J. Pharmacol. Exp. Ther. 277, 2, 586-594, 1996. Las partes correspondientes de la descripción se incorporan como referencia al presente documento.
Material y métodos
En todos los experimentos siguientes se utilizan ratones NMRI macho con un peso de 20-30 g (Harlan, Barcelona, España).
Antes de las pruebas en los procedimientos conductuales facilitados a continuación, los ratones se aclimatan al entorno experimental. Los valores de control de previos al tratamiento se determinaron para medir la analgesia mediante latencia en placa caliente (en segundos), la temperatura rectal, la sedación y la catalepsia.
Con el fin de determinar la actividad agonista de la sustancia que va a probarse, se inyecta a los ratones por vía intravenosa la sustancia que va a probarse o el vehículo solo. 15 minutos después de la inyección, se mide la latencia de analgesia en placa caliente. 20 minutos después de la inyección se mide la temperatura rectal, la sedación y la catalepsia.
Con el fin de determinar la actividad antagonista, se utiliza el procedimiento idéntico que para la determinación de los efectos agonistas, pero con la diferencia de que la sustancia que va a evaluarse para determinar su actividad antagonista se inyecta 5 minutos antes de la inyección intravenosa de 1,25 mg/kg de Win-55,212, un conocido agonista del receptor de cannabinoides.
Analgesia en placa caliente
La analgesia en placa caliente se determina según el método descrito en Woolfe D. et al. "The evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride (Demerol)", J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300-307,1944. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.
Los ratones se sitúan sobre una placa caliente (analgesímetro Harvard) a 55 \pm 0,5°C hasta que muestran una sensación dolorosa, lamiéndose sus patas o saltando, y se registra el tiempo para que se produzcan estas sensaciones. Esta lectura se considera como el valor basal (B). El límite de tiempo máximo que se permite que los ratones permanezcan sobre la placa caliente en ausencia de cualquier respuesta dolorosa es de 40 segundos con el fin de evitar lesiones cutáneas. Este periodo se denomina tiempo límite (PC).
Quince minutos después de la administración de la sustancia que va a probarse, los ratones se sitúan de nuevo sobre la placa caliente y se repite el procedimiento anteriormente descrito. Este periodo se denomina lectura posterior al tratamiento (PT).
El grado de analgesia se calcula a partir de la fórmula:
% de MPE de analgesia = (PT- B)/(PC-B) x 100
MPE = máximo efecto posible.
Determinación de la sedación y la ataxia
La sedación y la ataxia se determinan según el método descrito en Desmet L. K. C. et al. "Anticonvulsive properties of Cinarizine and Flunarizine in Rats and Mice", Arzneim. -Forsch. (Frug Res) 25, 9, 1975. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.
El sistema de puntuación elegido es
\vskip1.000000\baselineskip
0: sin ataxia;
1: dudoso;
2: tranquilidad y silencio obvios;
3: ataxia pronunciada;
antes de, además de después del tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
El porcentaje de sedación se determina según la fórmula:
% de sedación = media aritmética/3 X 100
Hipotermia
La hipotermia se determina según el método descrito en David R. Compton et al. "In-vivo Characterization of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A) Inhibition of Tetrahidrocannbinol- induced Responses and Apparent Agonist Activity", J. Pharmacol Exp Ther. 277, 2, 586-594, 1996. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.
Se determinan las temperaturas rectales iniciales con un termómetro (Yello Springs Instruments Co., Panlabs) y una sonda de termistor insertada a 25 mm antes de la administración de la sustancia que va a probarse. La temperatura rectal se mide de nuevo 20 minutos después de la administración de las sustancias que van a probarse. La diferencia de temperatura se calcula para cada animal, de modo que las diferencias \geq -2°C se consideran que representan actividad.
Catalepsia
La catalepsia se determina según el método descrito en Alpermann H. G. et al. "Pharmacological effets of Hoe 249: A new potential antidepressant", Drugs Dev. Res. 25, 267-282. 1992. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.
El efecto cataléptico de la sustancia que va a probarse se evalúa según la duración de la catalepsia, poniéndose los animales cabeza abajo con sus patas sobre la parte superior del bloque de madera.
El sistema de puntuación elegido es:
Catalepsia durante:
más de 60 segundos = 6; 50 -60 segundos = 5, 40-50 segundos = 4, 30-40 segundos = 3, 20-30 segundos = 2, 5-10 segundos = 1, y menos de 5 segundos = 0.
El porcentaje de catalepsia se determina según la fórmula siguiente:
% de catalepsia = media aritmética/6 X 100
III. Pruebas in vivo para determinar la actividad contra la obesidad a) Tratamiento agudo
Se habituaron ratas normalmente tratadas a un ciclo inverso 12/12 h, y el compuesto candidato, así como la solución salina, se administraron oralmente de forma aguda. Después de la administración, se midieron a las 6 h y 24 h la ingesta de alimentos acumulada (g). Después de esto, se midió la diferencia en el peso corporal entre los animales de control y los animales tratados con el compuesto. Esta es una variación del test según Colombo et al. tal y como se describe a continuación.
b) Tratamiento a largo plazo
Las pruebas in vivo para determinar la actividad contra la obesidad de los compuestos de pirazolina de la invención se llevan a cabo tal como se describió en la publicación de G. Colombo et al., "Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR 141716"; Life Sciences, 63 (8), 113-117, (1998). La parte respectiva de la descripción se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.
IV. Pruebas in vivo para determinar la actividad antidepresora
Las pruebas in vivo para determinar la actividad antidepresora de los compuestos de pirazolina de la invención en la prueba de natación forzada se llevan a cabo tal como se describió en la publicación de E.T. Tzavara et al., "The CB_{1} receptor antagonist SR141716A selectively increases monoaminargic neurotransmission in the medial prefrontal cortex: implications for therapeutic actions"; Br. J. Pharmacol. 2003, 138(4):544:53. La parte respectiva de la descripción se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.
V. Determinación in vitro del antagonismo para el receptor CB_{1} Preparación de la membrana
Se cultivaron células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan de forma estable el receptor de cannabinoide humano 1 recombinante en una mezcla de nutrientes F12 de Ham suplementado con un 10% de suero bovino fetal inactivado con el calor, 2 mM de L-glutamina, 50 U/ml de penicilina, 50 U/ml de estreptomicina y 0,5 mg/ml de geneticina. Con el fin de obtener células, se lavaron los matraces de cultivo dos veces con solución salina tamponada con fosfato y se rascaron. A continuación, se recogieron las células mediante centrifugación (200 x g, 10 minutos) y se guardaron en seco a -80°C. Las células se homogeneizaron en HEPES 20 mM enfriado con hielo, EDTA 10 mM (pH 7,5) y se centrifugaron a 40.000 x g durante 15 minutos a 4°C. El pélet se resuspendió en HEPES 20 mM, EDTA 0,1 mM (pH 7,5) y se centrifugó durante 15 minutos a 4°C. El pélet final se resuspendió en HEPES 20 mM, EDTA 0,1 mM (pH 7,5) y se dividió en partes alícuotas y se guardaron a -80°C hasta su uso.
Ensayo de unión a [^{35}S]GTP\gammaS
La reacción se realizó en placas de 96 pocillos. Las membranas se incubaron (15 \mug/pocillo) durante 60 minutos a 30°C en tampón (HEPES 50 mM, KCl 100 mM, MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM, albúmina de suero bovino al 0,1% p/v, GDP 5 \muM, saponina (10 \mug/ml), [^{35}S]GTP\gammaS 0,5 nM, pH 7,4) con un compuesto a una concentración final de 1 \muM en ausencia o presencia de una curva dosis-respuesta de agonista WIN 55,212-2 entre 3 nM y 3 \muM. La incubación se terminó mediante filtración rápida a través de fibra de vidrio FB Millipore Multiscreen y se enjuagó dos veces con tampón de ensayo enfriado en hielo. Las placas de filtrado se secaron y se añadieron 30 !Al de líquido de centelleo. La radioactividad se determinó utilizando Wallac Microbeta Trilux. Cada experimento se realizó al menos por duplicado. Se realizó sistemáticamente una dosis-respuesta de WIN 55,212-2 sola o en presencia de Rimonabant (1 \muM).
Cálculos
El promedio de unión de [^{35}S]GTP\gammaS basal se sustrajo se todos los datos de unión. Con el fin de comparar los resultados de antagonismo de un grupo de cribado con respecto a otro, la diferencia entre el efecto agonista máximo de Win 55,212-2 solo y el efecto de antagonismo máximo debido a WIN 55,212-2 más Rimonabant (1 \muM) se definió como el 100%.
Métodos adicionales Ingesta de alcohol
Se puede utilizar el siguiente protocolo para evaluar los efectos de la ingesta de alcohol en ratas hembras (por ejemplo, criadas en la Universidad de Indiana) que prefieren alcohol con un historial extenso de bebida. La siguiente referencia proporciona una descripción detallada de ratas P: Lumeng, L. et al., "Different sensivities to etanol in alcohol-preferring and non-prefering rats," Pharmacol, Biochem Behav., 16, 125-130 (1982).
A las ratas hembras se les proporcionó dos horas de acceso a alcohol (10% v/v y agua, elección de dos botellas) diariamente al inicio del ciclo oscuro. Las ratas se mantienen en un ciclo inverso para facilitar interacciones experimentales. A los animales se les asignó inicialmente cuatro grupos equiparados para las ingestas de alcohol: Grupo 1- vehículo; Grupo2 - control positivo (por ejemplo, 5,6 mg/kg AM251; Grupo 3 - dosis baja de compuesto candidato; y Grupo 4 - dosis alta de compuesto candidato. Los compuestos de prueba se mezclan generalmente en un vehículo de ciclodextrina al 30% (p/v) en agua destilada a un volumen de 1-2 ml/kg. Las inyecciones de vehículo se proporcionan a todos los grupos durante los primeros dos días del experimento. A continuación durante 2 días se proporcionan inyecciones de fármaco (a los grupos apropiados) y un día final de inyecciones de vehículo. En los días de inyección de fármacos, los fármacos se proporcionan sc 30 minutos antes de un periodo de acceso al alcohol de 2 horas. La ingesta de alcohol para todos los animales se mide durante el periodo de prueba y se realiza una comparación entre los animales tratados con fármaco y los animales tratados con vehículo para determinar los efectos de los compuestos en el comportamiento en la bebida de alcohol.
Se pueden realizar estudios de bebida adicionales utilizando ratones C57BI/6 hembras (Charles River). Varios estudios han demostrado que esta raza de ratones consumirá fácilmente alcohol requiriendo poca o ninguna manipulación (Middaugh et al., "Etanol Consumption by C57BU6 Mice: Influence of Gender and Procedural Variables" Alcohol, 17 (3), 175-183, 1999; Le et al., "Alcohol Consumption by C57BL/6, BALA/c y DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm" Pharmacology Biochemistry and Behaviour, 47, 375-378, 1994).
Por ejemplo, tras su llegada, los ratones se colocan individualmente y se les proporciona un acceso ilimitado a comida para rata en polvo, agua y una solución de alcohol al 10% (p/v). Después de 2-3 semanas de acceso ilimitado, el agua se limita durante 20 horas y el alcohol se limita a sólo 2 horas de acceso diario. Esto se realiza en una manera en que el periodo de acceso fueron las 2 últimas horas de la parte oscura del ciclo de luz.
Una vez se estabiliza el comportamiento con la bebida, pueden comenzar las pruebas. Los ratones se consideran estables cuando el consumo promedio de alcohol durante 3 días es del 20% del promedio para los 3 días. El día 1 de prueba consiste en que todos los ratones reciben la inyección del vehículo (sc o ip). De treinta a 120 minutos después de la inyección se proporciona acceso al alcohol y el agua. Se calcula el consumo de alcohol para ese día (g/kg) y se asignan a un grupo, de manera que todos los grupos tienen una ingesta de alcohol ambiguo. En los días 2 y 3, se inyectan a los ratones vehículo o fármaco y se sigue el mismo protocolo que el día anterior. El día 4 se enjuagan y no se proporcionan inyecciones. Los datos se analizan utilizando mediciones ANOVA repetidas. El cambio en el consumo de agua o alcohol se compara con el vehículo para cada día de la prueba. Los resultados positivos se interpretarían como un compuesto que era capaz de reducir significativamente el consumo de alcohol sin tener efectos en el agua.
Métodos del consumo de oxígeno
El consumo total de oxígeno en el cuerpo se mide utilizando un calorímetro indirecto (Oxymax de Columbus Instruments, Columbus, OH) en ratas Sprague Dawley macho (si se utilizan otra raza de ratas o ratas hembra, se especificará). Las ratas (por ejemplo 300-380 g de peso corporal) se colocan en cámaras de calorímetro y las cámaras se colocan en monitores de actividad. Estos estudios se realizan durante el ciclo de luz. Antes de la medición del consumo de oxígeno, las ratas se alimentan con comida estándar ad libitum. Durante la medición del consumo de oxígeno, el alimento no está disponible. El consumo de oxígeno pre-dosis basal y la actividad móvil se miden cada 10 minutos de 2,5 a 3 horas. Al final del periodo de pre-dosificación basal, las cámaras se abren y se les administra a los animales una dosis única de compuesto (el intervalo normal de dosificación es de 0,001 a 10 mg/kg) mediante gavaje oral (u otra ruta de administración según se especifique, es decir, sc, ip, iv). Los fármacos se preparan en metilcelulosa, agua u otro vehículo especificado (entre los ejemplos se incluyen PEG400, beta-ciclo dextrano al 30% y propilenglicol). El consumo de oxígeno y la actividad móvil se miden cada 10 minutos durante un periodo adicional posterior a la dosificación de 1 a 6 horas.
El software del calorímetro Oxymax calcula el consumo de oxígeno (ml/kg/h) en base a la velocidad de flujo de aire a través de las cámaras y la diferencia en el contenido de oxígeno en los puertos de entrada y salida. Los monitores de actividad tienen 15 haces de luz infrarroja espaciadas en cada eje por una pulgada, la actividad móvil se registra cuando dos haces consecutivos se rompen y se registran los resultados como recuentos.
El consumo de oxígeno en reposo, durante el periodo de antes y después de la dosificación, se calcula haciendo el promedio de los valores de consumo O_{2} en 10 minutos, excluyendo los periodos de actividad móvil elevada (recuento de la actividad móvil > 100) y excluyendo los 5 primeros valores del periodo de pre-dosificación y el primer valor del periodo posterior a la dosificación. El cambio en el consumo de oxígeno se indica como un porcentaje y se calcula dividiendo el consumo de oxígeno en reposo posterior a la dosificación entre el consumo de oxígeno de pre-dosificación * 100. Los experimentos se realizarán habitualmente con n = 4-6 ratas y los resultados se indican como media +/- SEM.
Interpretación
Un aumento en el consumo de oxígeno superior a un 10% se considera como un resultado positivo. Históricamente, las ratas tratadas con vehículo no sufren cambios en el consumo de oxígeno respecto a la pre-dosis basal.
Dependencia de la nicotina
Se puede utilizar un modelo de la preferencia del modelo o lugar para la auto-administración de nicotina intravenosa para evaluar los efectos de un compuesto candidato sobre la dependencia con la nicotina (véase, por ejemplo, Vastola, et al., Physiol. Beba. 77: 107-114, 2002; Brower, et al., Brain Res. 930: 12-20, 2002).
Preferencia del lugar
Se utilizan en estudio ratas de Sprague-Dawley (Vastola, et al., 2002). Los animales se ubican en un ciclo de iluminación 12 h/12 h con la temperatura controlada con un acceso ad libitum a la comida y el agua. El acondicionamiento y las pruebas se realizan en una cámara dividida en dos compartimentos con una puerta separando los dos compartimentos. El comportamiento de los animales se registra mediante videocámara.
Se habitúan los animales al proceso de inyección durante varios días. A continuación, los animales se colocan en la cámara de prueba con libre acceso a ambos compartimentos. Se determina la preferencia inicial por un compartimento concreto. Para las pruebas de acondicionamiento, se inyecta nicotina a los animales y se restringen al compartimento no preferido, o se inyecta solución salina a los animales y se restringen al compartimento preferido. En el día de la prueba, se elimina la puerta que separa los compartimentos, el animal se coloca en el centro de la cámara y se deja que se mueva libremente entre los compartimentos. Se anota el tiempo empleado en cada compartimento. La ocupación preferencial del compartimento de nicotina sigue los efectos de refuerzo acondicionados de la nicotina.
Auto-administración
La autoadministración en animales es un vaticinador de un abuso potencial de un compuesto en humanos. Las modificaciones para este procedimiento también pueden utilizarse para identificar compuestos que previenen o bloquean las propiedades de refuerzo de drogas que tienen un abuso potencial. Un compuesto que elimina la auto-administración de una droga puede evitar el abuso de la droga o su dependencia.
En este estudio se utilizan ratas Sprague-Dawley. Inicialmente, los animales se sitúan en un ciclo de iluminación de 12 h/12 h con la temperatura controlada y acceso ad libitum a alimentos y comida. A continuación, se implantan en los animales catéteres yugulares que salen a través de la espalda del animal, y cada animal se coloca en una cámara operante individual (Brower, et al., 2002). Los catéteres están conectados a una bomba de jeringa dirigida por ordenador que está localizada fuera de la cámara. La cámara contiene dos palancas con una luz verde situada sobre cada palanca. La luz se ilumina cuando la nicotina está disponible.
En una prueba de autoadministración, los animales se colocan en las cámaras operantes y las palancas se designan aleatoriamente como una palanca activa e inactiva. Cada respuesta en la palanca activa produce una infusión de nicotina. La presión sobre la palanca inactiva no tiene efecto, pero también se registra. A continuación, se entrenan los animales para la autoadministración de nicotina durante un periodo establecido de tiempo mediante el acceso a una droga durante cada sesión diaria. La iluminación de la luz de la carcasa de la cámara señala el inicio de la sesión y la disponibilidad de la nicotina. Cuando la sesión finaliza se apaga. Inicialmente, tiene lugar una infusión de nicotina con cada presión de la palanca activa. Una vez se ha establecido el comportamiento de presión sobre la palanca, se aumenta el número de presiones para producir una infusión de nicotina. Después de obtenerse una autoadministración estable de nicotina, se puede evaluar el efecto de un compuesto candidato sobre el comportamiento de refuerzo de nicotina. La administración de este compuesto candidato antes de la sesión pude potenciar, extinguir o producir ningún cambio en el comportamiento de la autoadministración. Las pruebas se realizan cada dos días y se controla el orden de administración del compuesto candidato.
Experimentos de Alzheimer/demencia Tarea del Laberinto de agua de Morris
El laberinto de agua de Morris es una prueba de comportamiento in vivo para medir el aprendizaje y la memoria de la orientación espacial a través de una tarea de aprendizaje compleja. Es muy adecuado para compuestos de prueba que aumentan el aprendizaje y la memoria. Se llena con agua un tanque o piscina circular (diámetro 2 m, altura 0,7 m) y se coloca una plataforma de 10 cm^{2} 1-1,5 cm por debajo de la superficie del agua en una posición definida dentro de la piscina. La plataforma de escape no es viable para un animal que nada en el tanque de agua. Para el experimento, se coloca una rata o un ratón en la piscina para que nade libremente.
Los animales tienen la tarea de localizar la plataforma sumergida i se miden el tiempo y la distancia requerida para su recuperación satisfactoria. Se disponen múltiples indicadores externos al laberinto mediante el mobiliario de la habitación, incluyendo mesas, equipo informático, un segundo tanque de agua, la presencia del experimentador y mediante una radio sobre una estantería que suena bajito.
Antes de la administración del compuesto candidato, los animales se entrenan en la tarea 4 veces al día durante 5 días. Los compuestos de prueba se administran oral o intraperitonealmente en el día del experimento en un tiempo definido (por ejemplo, 30 minutos antes de la primera prueba de nado). Los animales de control se dosifican con el correspondiente vehículo que no contiene compuesto candidato. Los compuestos activos producen tiempos y distancias más cortas para localizar la plataforma (es decir, cuanto mejor recuerda el animal la localización de la plataforma, menor es la distancia cubierta y más rápidamente alcanza la plataforma).
La prueba también se puede llevar a cabo utilizando animales transgénicos o deteriorados cognitivamente. El deterioro cognitivo está inducido por la edad avanzada o experimentalmente mediante lesiones cerebrales, tales como lesiones bilaterales del córtex entorrinal en ratas. Dichas lesiones se pueden inducir mediante inyecciones intracerebrales del ácido iboténico de la excitotoxina.
Tarea de reconocimiento del objeto
La tarea de reconocimiento del objeto se utiliza para evaluar los efectos de los compuestos en el rendimiento cognitivo de los roedores. Se coloca una rata en un campo abierto, en el que se sitúan dos objetos idénticos. Las ratas inspeccionan ambos objetos durante la prueba inicial del ensayo. Después de cierto intervalo de retención (por ejemplo, 24 horas), se realiza una segunda prueba. Aquí, uno de los dos objetos utilizados en la primera prueba (el objeto "familiar") y un objeto nuevo se colocan en el campo abierto y se mide el tiempo de inspección en cada uno de los objetos. Una buena retención se refleja mediante tiempos de exploración superiores hacia el objeto nuevo en comparación con el objeto "familiar".
La administración del potenciador cognitivo putativo anterior a la primera prueba permite predominantemente la evaluación de los efectos de adquisición y en los procesos de consolidación. La administración del compuesto candidato después de la primera prueba permite la evaluación de los efectos en los procesos de consolidación, mientras que la administración antes de la segunda prueba permite medir los efectos en procesos de recuperación.
Tarea de evitamiento pasivo
La tarea de evitamiento pasivo evalúa el rendimiento de la memoria en ratas y ratones. El evitamiento inhibidor utiliza un aparato que consiste en una caja con dos compartimentos separados por una puerta con guillotina que puede ser manipulada por el experimentador. Un compartimento está iluminado con luz brillante y el otro compartimento está oscuro. Un umbral de 2 cm separa los dos compartimentos cuando la puerta con guillotina se eleva 15 cm. Cuando se abre la puerta, la iluminación en el compartimento oscuro es de aproximadamente 2 lux. La intensidad de la luz es de aproximadamente 500 lux en el centro del suelo del compartimento con luz.
Se proporcionan dos sesiones de habituación, una sesión de shock y una sesión de retención, separados por intervalos entre sesiones de 24 horas. Durante las sesiones de habituación y la sesión de retención, se deja que la rata explore el aparato durante 300 segundos. La rata se coloca en el compartimento con luz, de cara a la pared opuesta a la puerta en forma de guillotina. Después de un periodo de alojamiento de 15 segundos, se abre la puerta con guillotina, de manera que todas las partes del aparato se pueden visitar libremente. Las ratas normalmente evitan las áreas iluminadas de forma brillante y entrarán en el compartimento oscuro en pocos segundos.
En la sesión de shock, la puerta con guillotina entre los compartimentos se baja tan pronto como la rata haya entrado en el compartimento oscuro con todas las patas y se administra un shock en las patas de 1 mA durante 2 segundos. A continuación, la rata se extrae del aparato y se devuelve a su jaula. El procedimiento durante la sesión de retención es idéntico al de las sesiones de habituación.
La latencia de evitación inhibitoria ("step-through)", es decir, la primera latencia de entrada en el compartimento oscuro (en segundos) durante la sesión de retención es un índice del rendimiento de la memoria del animal: se presume una mejor retención si la latencia para entrar en el compartimento oscuro es mayor. Se proporciona un compuesto candidato 30 minutos antes de la sesión de shock junto con 1 mg/kg de escopolamina. La escopolamina perjudica el rendimiento de la memoria durante la sesión de retención 24 horas después. Si el compuesto candidato aumenta la latencia de entrada en comparación con los controles tratados con escopolamina, se considera que posee una actividad potenciadora de la cognición.
Tarea de alternancia espontánea en el laberinto T
La tarea de alternancia espontánea en el laberinto en forma de T (TeMCAT) valora el rendimiento de la memoria espacial en ratones. El brazo de partida y los dos brazos objetivos del laberinto en forma de T se disponen con puertas con guillotinas que se pueden manipular manualmente por el experimentador. Se coloca un ratón en el brazo de partida al inicio del entrenamiento. En la primera prueba, el brazo objetivo izquierdo o derecho se bloquean bajando la respectiva puerta con guillotina (prueba forzada).
Después de que el ratón se haya liberado del brazo de partida, explorará el laberinto, entrando finalmente en el brazo objetivo abierto, y volverá a la posición de partida, donde estará confinado durante 5 segundos al bajar la puerta con guillotina. A continuación, el animal puede elegir libremente entre el brazo objetivo izquierdo y derecho (todas las puertas con guillotina abiertas) durante 14 pruebas adicionales (pruebas de libre elección). Tan pronto como un ratón haya entrado en un brazo objetivo, el otro brazo se cierra. El ratón vuelve finalmente al brazo de partida y es libre de visitar cualquier brazo que quiera después de haber sido confinado al brazo de partida durante 5 segundos. Después de completar las 14 pruebas de libre elección en una sesión, el animal se extrae del laberinto.
Se calculan las alternancias en porcentaje de las 14 pruebas. Se analiza este porcentaje y el tiempo total necesario para completar la primera prueba forzada y las posteriores 14 pruebas de elección libre (en segundos). Además, los déficits cognitivos se pueden inducir mediante la inyección de escopolamina 30 minutos antes del inicio de la sesión de entrenamiento. Un potenciador de la cognición, administrado antes del inicio de la sesión de entrenamiento, antagonizará, al menos parcialmente, la reducción inducida por escopolamina en la tasa de alternancia espontánea.
Modelo de depresión
Se puede utilizar un modelo de nado forzado o suspensión por la cola para valorar la eficacia de los compuestos antidepresivos (véase, por ejemplo, Prosolt et al., Nature 266: 730-732, 1977; Stem et al., Psychopharmacology 85: 367-370, 1985).
Prueba de nado forzado
Las ratas o ratones se colocan en un cilindro lleno de agua a 23-25°C del que no es posible escapar. Inicialmente, los animales luchan y tratan de escapar, pero finalmente adoptan una postura inmóvil característica y no hacen más intentos de escapar a excepción de pequeños movimientos necesarios de sus cabezas por encima del agua. Se dosifican los animales con un compuesto y un observador mide la actividad (natación o escalada) o la inmovilidad. La inmovilidad es considerada por algunos como el reflejo de una "desesperación del comportamiento" en la que los animales cesan de luchar para escapar de la situación adversa. Una gran variedad de antidepresivos clínicamente utilizados (TCAs, MAOIs, SSRIs, atípicos) disminuyen la movilidad en esta prueba y presenta una buena validez predictiva en el hecho de que detecta antidepresivos con diferentes mecanismos de acción, pero su validez teórica es débil. Los fármacos antidepresivos farmacológicamente selectivos producen al menos dos patrones de comportamiento activos diferentes. Los inhibidores de recaptación selectivos de serotonina aumentan el comportamiento de natación, mientras que los fármacos que actúan principalmente para aumentar los niveles extracelulares de norpinefrina o dopamina aumentan el comportamiento de escalada. Existen falsos positivos (psicoestimulantes), pero relativamente pocos falsos negativos (agonistas [beta]-adrenérgicos). La prueba es sensible relajantes musculares (benzodiazepinas) y efectos sedativos (neurolépticos) conduciendo a una mayor inmovilidad. Los falsos positivos y los falsos negativos se pueden cribar frecuentemente mediante la medición de si el compuesto produce estimulación o sedación locomotora.
Prueba de suspensión por la cola
Cuando se suspenden por la cola, los ratones inicialmente lucharán e intentarán escapar y, a continuación, alternarán entre intentos activos por escapar y la inmovilidad. En esta prueba, se dosifican los animales con un compuesto y un observador mide la inmovilidad durante 6 minutos. Porsolt describe el comportamiento inmóvil como la "desesperación del comportamiento" en la que los animales cesan de luchar para escapar de la situación adversa. Una gran variedad de antidepresivos clínicamente utilizados (tricíclicos, MAOIs, SSRIs y atípicos) reducen la inmovilidad en este modelo. La prueba tiene una buena validez predictiva para la actividad antidepresiva y funciona para la mayoría de las clases de antidepresivos pero incluyendo algunos falsos positivos (psicoestimulantes). La prueba es sensible relajantes musculares (benzodiazepinas) y efectos sedativos (neurolépticos) conduciendo a una mayor inmovilidad. Los falsos positivos y los falsos negativos se pueden cribar frecuentemente mediante la medición de si el compuesto produce estimulación o sedación locomotora. En los ratones se han observado diferencias entre razas en la suspensión por la cola. La prueba de suspensión por la cola tiene cierta validez aparente pero su validez teórica es bastante débil.
Modelo de esquizofrenia
Se puede utilizar un modelo de inhibición por prepulso para valorar la eficacia de compuestos antipsicóticos (véase Swerdlow y Geyer, Schizophrenia Bulletin 24: 285-301, 1998).
Inhibición por prepulso
La inhibición por prepulso es el proceso mediante el cual un estímulo relativamente suave, el prepulso, suprime la respuesta a un estímulo fuerte para la obtención de sobresaltos cuando el prepulso precede al estímulo del susto durante una duración breve (aproximadamente de 10 a 50 milisegundos). La inhibición por prepulso es un fenómeno de especies cruzadas (es decir, está presente en mamíferos que varían desde ratones a humanos), aunque está relativamente ausente entre pacientes esquizofrénicos. Se cree que el déficit de PPI en pacientes esquizofrénicos refleja la pérdida de sobresalto sensoromotriz que puede conducir a una inundación sensorial y fragmentación cognitiva. En esta prueba, a los ratones o ratas se les administran compuestos y se colocan individualmente en un recipiente sobre una plataforma transductora para medir el sobresalto de todo el cuerpo. El recipiente está situado en una cámara de sobresalto con un ruido blanco de fondo. Ras un breve periodo de habituación, los animales se someten a múltiples pruebas de un estímulo de prepulso auditivo débil, seguido de un estímulo de sobresalto auditivo fuerte. Se aplican cuatro tipos de prueba: prepulso más sobresalto, prepulso solo, sobresalto solo, y sin estimulación. Se mide el PPI como la cantidad de inhibición de sobresalto después del prepulso y se expresa como el porcentaje de sobresalto básico. Como control, se toman mediciones en las pruebas sin estimulación y prepulso solo. El PPI se considera que es una prueba con una buena validez predictiva, aparente y teórica para la esquizofrenia. Se pueden ensayar antipsicóticos putativos solos para determinar si aumentan el PPI. Alternativamente, se pueden cribar antipsicóticos para determinar si bloquean varios agentes que interrumpen el PPI (apomorfina, d-anfetamina, PCP, quetamina, DOI). Finalmente, los ratones mutantes con o sin fármacos se pueden cribar utilizando el procedimiento PPI.
Modelo de ansiedad
Se puede utilizar un modelo de laberinto elevado en cruz para valorar la eficacia de compuestos ansiolíticos (véase Pellow y File, Pharm. Biochem. Beba. 24, 525-529, 1986).
Laberinto elevado en cruz
El laberinto elevado en cruz se utiliza ampliamente como un paradigma de la ansiedad que examina el conflicto entre el impulso para explorar y la aversión a las alturas y los espacios abiertos de ratas y ratones. El laberinto es una cruz formada de dos brazos abiertos y dos brazos cerrados que se elevan sobre la base. Se cree que la combinación de luz, los brazos abiertos y la altura producen respuestas de miedo o ansiedad no condicionados en ratones y ratas. El aparato de ensayo es un laberinto con la parte superior abierta de plástico opaco con brazos abiertos y cerrados alternados. Para las ratas, cada brazo tiene 45-55 cm de longitud y 8-12 cm de ancho, con las caras de los brazos cerrados de 35-45 cm de altura, la junta de aproximadamente 10 x 10 cm, y el laberinto se eleva 45-55 cm por encima del suelo. El laberinto elevado en cruz para ratón consiste en dos brazos cerrados (15 x 6 x 30 cm) y dos brazos abiertos (1 x 6 x 30 cm) formando una cruz, con un centro cuadrangular (6 x 6 cm). El laberinto se sitúa 50 cm por encima del suelo. El ensayo se realiza en una habituación sin ruido ni distracciones. En los días de ensayo, se les administra a los animales fármaco o vehículo. Si es necesario un periodo de pretratamiento, los animales se devuelven a la jaula durante la duración del tiempo de pretratamiento; en caso contrario, los animales se colocan en una cámara que contiene un plástico claro de manera individual o con otros compañeros de jaula durante 1-10 minutos antes del momento del ensayo. A continuación, las ratas se colocan en el centro del laberinto siempre orientadas en la misma dirección, encarando constantemente un brazo abierto o un brazo cerrado. Durante 5-10 minutos, las entradas en cada brazo y el tiempo empleado en cada brazo son registradas por el observador u observadores o mediante cinta de vídeo o un ordenador que recibe datos de una videocámara montada sobre el laberinto. Para que cuente como entrada, las cuatro patas deben estar dentro del brazo. Si es necesario, se registrarán mediciones adicionales de comportamiento relacionados con la ansiedad, es decir, el tiempo que pasan sin movimiento, tiempo que pasan en el centro, tiempo que pasan tocándose y el número de puestas en pie ("rears"), posturas de estiramiento o heces producidas. Después del ensayo, los animales se devuelven a las jaulas. Cuando los animales se colocan en el centro del laberinto, pasan la mayor parte del tiempo en los brazos cerrados evitando los brazos abiertos. Los fármacos ansiolíticos, tales como benzodiazepinas, aumentarán la cantidad de tiempo que los animales pasan en los brazos abiertos. El ensayo también es sensible a fármacos ansiogénicos que prestan un gran soporte para su validez predictiva.
Disfunción eréctil
Los fármacos que afectan a la función eréctil se pueden ensayar midiendo el efecto sobre el aumento en la presión cavernosa provocada por la apomorfina en la rata despierta, tal y como describe Anderson, et al., (J. Urol. 161: 1707-1712, 1999). Se implanta un extremo de un tubo de polietileno en el espacio cavernoso del pene de ratas Sprague-Dawley machos. Después de la recuperación de la cirugía, se registra la presión intracavernosa utilizando un transductor conectado a un registrador en forma de bolígrafo multicanal. Las erecciones se inducen mediante la administración de apomorfina (150-250 \mug/kg s.c.) con o sin compuesto candidato, y los resultados se comparan para el grupo tratado y el grupo no tratado.
Disfunción sexual femenina
Entre los sistemas para ensayar compuestos para el tratamiento de la disfunción sexual femenina se incluyen modelos in vitro e in situ que utilizan preparaciones del músculo liso vaginal o clitoriano, evaluación histológica y evaluación del flujo sanguíneo vaginal. Los estudios in vivo de las respuestas sexuales se centran en paradigmas de comportamiento que implican una postura y receptividad lordótica, así como índices de motivación utilizando un método por etapas ("pacing") en cámaras duales. (véase, por ejemplo, Hale, et al., Int. J. Impot. Res. 15 Suppl 5: S75-79, 2003).
La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan solamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente invención.
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Ejemplos Ejemplo 1 Yoduro de 1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio 
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38 
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Se disolvió piperidin-1-il-amida del ácido 1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico (1 mmol) en cloroformo (20 mL) y se añadió lentamente yoduro de metilo (3 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 72 horas, se evaporó el yoduro de metilo en exceso y se cristalizó el residuo bruto en etanol (5 mL) y una pequeña cantidad de dietil éter para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo.
p.f. 174-176°C
FTIR (KBr, cm^{-1}) 3448, 2948, 1675, 1480, 1248, 1116, 824 ^{1}H-RMN (400 MHz, METANOL-d_{4}) \delta ppm 1.66 (m, 1 H) 1.91 (m, 3 H) 2.05 (m, 2 H) 3.26 (dd, J=17.98, 6.64 Hz, 1 H) 3.67 (m, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.74 (dd, J=17.98, 12.50 Hz, 1 H) 4.45 (d, J=12.90 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=12.50 Hz, 1 H) 5.94 (dd, J=12.50, 6.64 Hz, 1 H) 7.22 (m, 5 H) 7.36 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.79 Hz, 1 H.
Los siguientes ejemplos 2 a 50 se prepararon según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1. Los expertos en la técnica están familiarizados con los materiales de partida que se necesitan para obtener dichos compuestos.
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Ejemplo 51 N-óxido de N-piperidinil 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida
Bajo gas nitrógeno como atmósfera inerte, se disolvió N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida (0,15 g, 0,33 mmol) en 7 ml de diclorometano. La solución resultante se enfrió en hielo hasta 0°C y se añadió ácido m-cloroperbenzoico (0,204 g, 0,83 mmol) en varias porciones. Después de agitar durante 15 minutos, un control a través de una cromatografía en capa fina mostró que no había material de partida presente. A continuación, se añadió lentamente una solución saturada de bicarbonato sódico, se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La solución filtrada se evaporó hasta sequedad y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna produciendo 78 mg (50% del rendimiento teórico) del N-óxido de N-piperidinil 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida en forma de un sólido blanco que tiene un punto de fusión de 115-120ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3202, 1678, 1654, 1474, 1309, 1107.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,6 (m, 3H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 3,3 (dd, J = 6,3 Hz y 18,2 Hz, 1H), 3,7 (m, 3H), 5,8 (dd, J= 6,3 Hz y 12,5 Hz, 1H), 7,0-7,3 (m, 7H), 8,5 (s, 1H).
39
40
41
42
43
44
45
46 
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Datos farmacológicos
Los datos de unión para algunos de los compuestos de la invención de fórmula general I se obtuvieron tal y como se describe en la sección Pharmacological Methods, parte I y se muestran en la siguiente tabla (tabla 1).
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47

Claims (33)

1. Sal de amonio cuaternario de fórmula general I,
48
en la que
X
es O o S;
A
representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo no sustituido o al menos monosustituido;
R^{1} y R^{2}, independientemente entre sí, representan en cada caso un
\quad
radical arilo o heteroarilo, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido;
\quad
o un radical cicloalifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede estar unido con un puente mediante al menos un grupo alquileno no sustituido o al menos monosustituido;
R^{3} y R^{4}, independientemente entre sí, representan en cada caso H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO_{2}; -NC; -OH; -NH_{2}; -SH; -C(=O)-H;
\quad
un radical alifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido,
\quad
un radical cicloalifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede estar unido a través de un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno, no sustituidos o al menos monosustituidos y/o puede estar unido con un puente mediante al menos un grupo alquileno no sustituido o al menos monosustituido;
\quad
un radical arilo o heteroarilo, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede estar unido a través de un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno, no sustituidos o al menos monosustituidos;
un resto -O-R^{7}; un resto -S-R^{8}; un resto -NH-R^{9} o un resto -NR^{10}R^{11};
R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan en cada caso un átomo de hidrógeno;
\quad
un radical alifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido;
o
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un anillo heterocíclico no sustituido o al menos monosustituido, saturado o insaturado, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo y/o que puede estar condensado con uno o dos sistemas cíclicos mono o policíclicos, opcionalmente al menos monosustituidos;
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} independientemente entre sí, representan en cada caso un radical alifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido,
\quad
un radical cicloalifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede estar unido a través de un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno, no sustituidos o al menos monosustituidos y/o puede estar unido con un puente mediante al menos un grupo alquileno no sustituido o al menos monosustituido;
\quad
o un radical cicloalifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede estar unido a través de un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno, no sustituidos o al menos monosustituidos y/o puede estar unido con un puente mediante al menos un grupo alquileno no sustituido o al menos monosustituido;
\quad
B representa un anión seleccionado del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, hidrogenosulfato, nitrato, dihidrogenofosfato, tiocianato, cianato, acrilato, fumarato, citrato, glutarato, succinato, maleato, tartrato, fosfato, 2-oxo-glutarato, formiato, acetato, propionato, lactato, gluconato, benzoato o naftoato no sustituido o al menos monosustituido, piruvato, ascorbato, glicolato, nicotinato, fenilacetato,
49
\quad
y
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{12} y R^{13}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical alifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido;
\quad
un radical arilo o heteroarilo, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar unido a través de un grupo alquileno, no sustituido o al menos monosustituido
\quad
o un radical cicloalifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar unido con un puente mediante al menos un grupo alquileno no sustituido o al menos monosustituido y/o puede estar unido a través de un grupo alquileno no sustituido o al menos monosustituido;
\quad
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Sal según la reivindicación 1, caracterizada porque
X
es O o S;
A
representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1-10} no sustituido o al menos monosustituido;
R^{1} y R^{2}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical arilo de 6 ó 10 miembros no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido;
\quad
un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido;
\quad
un radical cicloalquilo C_{3-16} o un radical cicloalquenilo C_{4-16} no sustituidos o al menos monosustituidos, que, en cada caso, pueden estar condensados con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o pueden unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
\quad
o un radical heterocicloalquilo C_{4-16} o un radical heterocicloalquenilo C_{5-16} no sustituidos o al menos monosustituidos, que, en cada caso, pueden estar condensados con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o pueden unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
R^{3} y R^{4}, independientemente entre sí, representan en cada caso H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO_{2}; -NC; -OH; -NH_{2}; -SH; -C(=O)-H;
\quad
un radical alquilo C_{1-16}, un radical alquenilo C_{2-16} o un radical alquinilo C_{2-16} no sustituidos o al menos monosustituidos;
\quad
un radical cicloalquilo C_{3-16} o un radical cicloalquenilo C_{4-16} no sustituidos o al menos monosustituidos, que, en cada caso, pueden estar condensados con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o que pueden unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido, y/o que pueden unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
\quad
un radical heterocicloalquilo C_{4-16} o un radical heterocicloalquenilo C_{5-16} no sustituido o al menos monosustituido, que, en cada caso, puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o que puede unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido, y/o que puede unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
\quad
un radical arilo de 6 ó 10 miembros, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o pueden estar unidos a través de un grupo alquileno C_{1-5}, grupo alquenileno C_{2-5} o grupo alquinileno C_{2-5} no sustituidos o al menos monosustituidos;
\quad
un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o pueden estar unidos a través de un grupo alquileno C_{1-5}, grupo alquenileno C_{2-5} o grupo alquinileno C_{2-5} no sustituidos o al menos monosustituidos;
un resto -O-R^{7}; un resto-S-R^{8}; un resto -NH-R^{9} o un resto -NR^{10}R^{11};
R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan en cada caso un átomo de hidrógeno;
\quad
un radical alquilo C_{1-16}, radical alquenilo C_{2-16} 0 radical alquinilo C_{2-16} no sustituidos o al menos monosustituidos;
o
\quad
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros no sustituidos o al menos sustituidos, saturados o insaturados, que pueden contener opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomo(s) adicional(es) seleccionado(s) del grupo que consiste en azufre, nitrógeno y oxígeno como miembro(s) de anillo y/o que pueden estar condensados con uno o dos sistemas cíclicos mono o policíclicos, opcionalmente al menos monosustituidos;
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan en cada caso
\quad
un radical alquilo C_{1-6}, un radical alquenilo C_{2-16} o radical alquinilo C_{2-16} no sustituido o al menos monosustituido;
\quad
un radical cicloalquilo C_{3-16} o un radical cicloalquenilo C_{4-16} no sustituido o al menos monosustituido, que, en cada caso, puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o que puede unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido, y/o que puede unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
\quad
un radical heterocicloalquilo C_{4-16} o un radical heterocicloalquenilo C_{5-16} no sustituido o al menos monosustituido, que, en cada caso, puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o que puede unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido, y/o que puede unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
\quad
un radical arilo de 6 ó 10 miembros no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido, y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido;
\quad
o un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido;
\quad
B representa un anión seleccionado del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, hidrogenosulfato, nitrato, dihidrogenofosfato, tiocianato, cianato, acrilato, fumarato, citrato, glutarato, succinato, maleato, tartrato, fosfato, 2-oxo-glutarato, formiato, acetato, propionato, lactato, gluconato, benzoato o naftoato no sustituido o al menos monosustituido, piruvato, ascorbato, glicolato, nicotinato, fenilacetato,
50
y
R^{12} y R^{13}, independientemente entre sí, representan en cada caso
\quad
un radical alquilo C_{1-6} no sustituido o al menos monosustituido, un radical alquenilo C_{2-16} o un radical alquinilo C_{2-16};
\quad
un radical arilo de 6 ó 10 miembros no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar unido a través de un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
\quad
un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar unido a través de un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5};
\quad
un radical cicloalquilo C_{3-16} o un radical cicloalquenilo C_{4-16} no sustituido o al menos monosustituido, que en cada caso que puede estar unido a través de un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido y/o pueden unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
\quad
o un radical heterocicloalquilo C_{4-16} o un radical heterocicloalquenilo C_{5-16} no sustituidos o al menos monosustituidos, que en cada caso puede estar unido a través de un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido y/o puede unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
en los que
\quad
los anillos del sistema cíclico mencionado anteriormente son, en cada caso independientemente entre sí, de 5, 6 ó 7 miembros y pueden, en cada caso independientemente entre sí, contener opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre;
\quad
los radicales heteroarilo mencionados anteriormente, en cada caso, contienen opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miem- bro(s) de anillo;
\quad
los radicales heterocicloalquilo y radicales heterocicloalquenilo mencionados anteriormente, en cada caso, contienen opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro(s) de anillo;
\quad
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
3. Sal según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque A representa un átomo de hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo y 4-octilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s)
independientemente del grupo que consiste en -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, -CN y -NO_{2}.
4. Sal según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque R^{1} y R^{2}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[2,1,3]tiadiazolilo, [1,2,3]-benzotiadiazolilo, [2,1,3]-benzoxadiazolilo, [1,2,3]-benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo, que pueden estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 6 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, -CH_{2}-Cl, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3},
-SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, fenoxilo y tiofenilo, en los que dicho radical tiofenilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, metilo, etilo y n-propilo;
\quad
o un radical seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, ciclotridecilo, ciclotetradecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo, (2,5)-dihidrofuranilo, (2,5)-dihidrotiofenilo, (2,3)-dihidrofuranilo, (2,3)-dihidrofuranilo, (2,5)-dihidro-1H-pirrolilo, (2,3)-dihidro-1H-pirrolilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, (3,4)-dihidro-2H-piranilo, (3,4)-dihidro-2H-tiopiranilo, (1,2,3,6)-tetrahidropiridinilo, (1,2,3,4)-tetrahidropiridinilo, (1,2,5,6)-tetrahidropiridinilo, [1,3]-oxazinanilo, hexahidropirimidinilo, (5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo, (5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo, oxazolidinilo, (1,3)-dioxanilo, (1,4)-dioxanilo, (1,3)-dioxolanilo, decahidronaftilo, octahidro-ciclopenta[c]pirrolilo, decahidroquinolinilo y dodecahidro-carbazolilo,
\quad
que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2}.
5. Sal según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque R^{3} y R^{4}, independientemente entre sí, representan en cada caso H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO_{2}; -NC; -OH; -NH_{2}; -SH; -C(=O)-H;
\quad
un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo y 4-octilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -OH, F, Cl, Br, I, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, -CN y -NO_{2};
\quad
un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridazinilo, indolilo e isoindolilo, que pueden estar unidos a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})- o -CH=CH y/o que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2} -C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
\quad
un radical seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azepanilo y diazepanilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})- o -CH=CH y/o que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
un resto -O-R^{7}; un resto -S-R^{8}, un resto -NH-R^{9} o un resto -NR^{10}R^{11}.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Sal según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan en cada caso un átomo de hidrógeno;
\quad
o un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo y 4-octilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, -CN y -NO_{2}.
7. Sal según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un resto seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, pirazolidinilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo, (2,5)-dihidro-1H-pirrolilo, (2,3)-dihidro-1H-pirrolilo, (1,2,3,6)-tetrahidropiridinilo, (1,2,3,4)-tetrahidropiridinilo, (1,2,5,6)-tetrahidropiridinilo, [1,3]-oxazinanilo, hexahidropirimidinilo, (5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo, (5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo, oxazolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, (1,2,3,4)-tetrahidroquinolinilo, (1,2,3,4)-tetrahidroisoquinolinilo, octahidro-ciclopenta[c]pirrolilo, (1,3,4,7,9a)-hexahidro-2H-quinolizinilo, (1,2,3,5,6,8a)-hexahidro-indolizinilo, decahidroquinolinilo, dodecahidro-carbazolilo, 9H-carbazolilo, decahidroisoquinolinilo, (6,7)-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridinilo, (2,3)-dihidro-1H-benzo[de]isoquinolinilo y (1,2,3,4)-tetrahidroquinoxazolinilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-O-C(CH_{3})_{3}, -O-CH_{2}-O-CH_{3}, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -O-CH_{2}-O-C_{2}H_{5}, -C(OCH_{3}) (C_{2}H_{5})_{2}, -C(OCH_{3})(CH_{3})_{2}, -CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3},
-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH_{3}, -C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -C(=O)-O-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3},
-C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7},
-S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo y piperidinilo.
8. Sal según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} independientemente entre sí, representan en cada caso un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo, 4-octilo, 2-(6-metil)-heptilo, 2-(5-metil)-heptilo, 2-(5-metil)-hexilo, 2-(4-metil)-hexilo, 2-(7-metil)-octilo; 2-(6-metil)-octilo, vinilo, n-propenilo, n-butenilo, n-pentenilo, n-hexenilo, etinilo, propinilo, n-butinilo, n-pentinilo y n-hexinilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -OH, F, Cl, Br, I, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(O_{2}H_{5})_{2}, -CN y -NO_{2};
\quad
un radical seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azepanilo, 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo y diazepanilo, que puede estar unidos a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})- o -CH=CH y/o puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)- N(O_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-O_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(O_{2}H_{5})_{2};
\quad
o un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridazinilo, indolilo e isoindolilo, que puede estar unidos a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})- o -CH=CH y/o puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) selecciona- do(s) independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2}.
9. Sal según una o más de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque B representa un anión seleccionado del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, hidrogenosulfato, nitrato, dihidrogenofosfato, tiocianato, cianato, acrilato, fumarato, citrato, glutarato, succinato, maleato, tartrato, fosfato, 2-oxo-glutarato, formiato, acetato, propionato, lactato, gluconato, benzoato o naftoato que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, -OH, -O-CH_{3} y -O-C_{2}H_{5}, piruvato, ascorbato, glicolato, nicotinato, fenilacetato,
51
10. Sal según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque R^{12} y R^{13}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo, 4-octilo, 2-(6-metil)-heptilo, 2-(5-metil)-heptilo, 2-(5-metil)-hexilo, 2-(4-metil)-hexilo, 2-(7-metil)-octilo; 2-(6-metil)-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, vinilo, n-propenilo, n-butenilo, n-pentenilo, n-hexenilo, etinilo, propinilo, n-butinilo, n-pentinilo y n-hexinilo; que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
\quad
un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo y pirazolilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})- o -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2}) y/o puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, (=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -SO_{3}H, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2} y fenilo;
\quad
o un radical seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, ciclotridecilo, ciclotetradecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo y biciclo[2.2.1]heptilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2}) y/o puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -O-CH_{2}-O-CH_{3}, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -O-CH_{2}-O-C_{2}H_{5}, -C(OCH_{3})(C_{2}H_{5})_{2}, -C(OCH_{3})(CH_{3})_{2}, -CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH_{3}, -C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -C(=O)-O-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Sal según una o más de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque
\quad
X es O o S:
\quad
A representa un átomo de hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo y 4-octilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, -CN y -NO_{2};
\quad
R^{1} y R^{2}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[2,1,3]tiadiazolilo, [1,2,3]-benzotiadiazolilo, [2,1,3]-benzoxadiazolilo, [1,2,3]-benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzisotiazolilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, -CH_{2}-Cl, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)- N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, fenoxilo y tiofenilo, en los que el radical tiofenilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, metilo, etilo y n-propilo.
\quad
o un radical seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, ciclotridecilo, ciclotetradecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo, (2,5)-dihidrofuranilo, (2,5)-dihidrotiofenilo, (2,3)-dihidrofuranilo, (2,3)-dihidrofuranilo, (2,5)-dihidro-1H-pirrolilo, (2,3)-dihidro-1H-pirrolilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, (3,4)-dihidro-2H-piranilo, (3,4)-dihidro-2H-tiopiranilo, (1,2,3,6)-tetrahidropiridinilo, (1,2,3,4)-tetrahidropiridinilo, (1,2,5,6)-tetrahidropiridinilo, [1,3]-oxazinanilo, hexahidropirimidinilo, (5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo, (5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo, oxazolidinilo, (1,3)-dioxanilo, (1,4)-dioxanilo, (1,3)-dioxolanilo, decahidronaftilo, octahidro-ciclopenta[c]pirrolilo, decahidroquinolinilo y dodecahidro-carbazolilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH- C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
\quad
R^{3} y R^{4}, independientemente entre sí, representan en cada caso H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO_{2}; -NC; -OH; -NH_{2}; -SH; -C(=O)-H;
\quad
un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo y 4-octilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -OH, F, Cl, Br, I, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, -CN y -NO_{2};
\quad
un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridazinilo, indolilo e isoindolilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})- o -CH=CH y/o puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) selecciona- do(s) independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
\quad
un radical seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azepanilo y diazepanilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})- o -CH=CH y/o puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
\quad
un resto -O-R^{7}; un resto -S-R^{8}, un resto -NH-R^{9} o un resto -NR^{10}R^{11};
\quad
R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí, representan en cada caso un átomo de hidrógeno;
\quad
o un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo y 4-octilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, -CN y -NO_{2};
\quad
o
\quad
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un resto seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, pirazolidinilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo, (2,5)-dihidro-1H-pirrolilo, (2,3)-dihidro-1H-pirrolilo, (1,2,3,6)-tetrahidropiridinilo, (1,2,3,4)-tetrahidropiridinilo, (1,2,5,6)-tetrahidropiridinilo, [1,3]-oxazinanilo, hexahidropirimidinilo, (5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo, (5,6)-dihidro-4H-pirimidinilo, oxazolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, (1,2,3,4)-tetrahidroquinolinilo, (1,2,3,4)-tetrahidroisoquinolinilo, octahidro-ciclopenta[c]pirrolilo, (1,3,4,7,9a)-hexahidro-2H-quinolizinilo, (1,2,3,5,6,8a)-hexahidro-indolizinilo, decahidroquinolinilo, dodecahidro-carbazolilo, 9H-carbazolilo, decahidroisoquinolinilo, (6,7)-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridinilo, (2,3)-dihidro-1H-benzo[de]isoquinolinilo y (1,2,3,4)-tetrahidroquinoxazolinilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -O-CH_{2}-O-CH_{3}, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -O-CH_{2}-O-C_{2}H_{5}, -C(OCH_{3}) (C_{2}H_{5})_{2}, -C(OCH_{3})(CH_{3})_{2}, -CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3} r -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH_{3}, -C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -C(=O)-O-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo y piperidinilo;
\quad
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} independientemente entre sí, representan en cada caso un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo, 4-octilo, 2-(6-metil)-heptilo, 2-(5-metil)-heptilo, 2-(5-metil)-hexilo, 2-(4-metil)-hexilo, 2-(7-metil)-octilo; 2-(6-metil)-octilo, vinilo, n-propenilo, n-butenilo, n-pentenilo, n-hexenilo, etinilo, propinilo, n-butinilo, n-pentinilo y n-hexinilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -OH, F, Cl, Br, I, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, -CN y -NO_{2};
\quad
un radical seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azepanilo, 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo y diazepanilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})- o -CH=CH y/o puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)- N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
\quad
o un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridazinilo, indolilo e isoindolilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})- o -CH=CH y/o puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)- CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
\quad
B representa un anión seleccionado del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, hidrogenosulfato, nitrato, dihidrogenofosfato, tiocianato, cianato, acrilato, fumarato, citrato, glutarato, succinato, maleato, tartrato, fosfato, 2-oxo-glutarato, formiato, acetato, propionato, lactato, gluconato, benzoato o naftoato que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, -OH, -O-CH_{3} y -O-C_{2}H_{5}, piruvato, ascorbato, glicolato, nicotinato, fenilacetato,
52
\quad
y
\quad
R^{12} y R^{13}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo, 4-octilo, 2-(6-metil)-heptilo, 2-(5-metil)-heptilo, 2-(5-metil)-hexilo, 2-(4-metil)-hexilo, 2-(7-metil)-octilo; 2-(6-metil)-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, vinilo, n-propenilo, n-butenilo, n-pentenilo, n-hexenilo, etinilo, propinilo, n-butinilo, n-pentinilo y n-hexinilo; que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(O_{2}H_{5})_{2};
\quad
un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, benzoimidazolilo, isoquinolinilo y pirazolilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})- o -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2})- y/o puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-O_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -SO_{3}H, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2} y fenilo;
\quad
o un radical seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, ciclotridecilo, ciclotetradecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo y biciclo[2.2.1]heptilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2}) y/o puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en oxo (=O), tioxo (=S), -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -O-CH_{2}-O-CH_{3}, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -O-CH_{2}-O-C_{2}H_{5}, -C(OCH_{3})(C_{2}H_{5})_{2}, -C(OCH_{3})(CH_{3})_{2}, -CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5}, -S- CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-CH(CH_{3})_{2}, -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -S-C(CH_{3})_{3}, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -C(=O)-CH_{3}, -C(=O)-C_{2}H_{5}, -C(=O)-C(CH_{3})_{3}, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH_{3}, -C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -C(=O)-O-C(CH_{3})_{3}, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-CH_{3}, -C(=O)-NH-C_{2}H_{5}, -C(=O)-NH-C_{3}H_{7}, -C(=O)-N(CH_{3})_{2}, -C(=O)-N(C_{2}H_{5})_{2}, -S(=O)-CH_{3}, -S(=O)-C_{2}H_{5}, -S(=O)-C_{3}H_{7}, -S(=O)_{2}-CH_{3}, -S(=O)_{2}-C_{2}H_{5}, -S(=O)_{2}-C_{3}H_{7}, -NH_{2}, -NH-CH_{3}, -NH-C_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2} y -N(C_{2}H_{5})_{2};
\quad
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
12. Sal según una o más de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque
\quad
X es O o S;
\quad
A representa un átomo de hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo;
\quad
R^{1} y R^{2}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[2,1,3]tiadiazolilo, [1,2,3]-benzotiadiazolilo, [2,1,3]-benzoxadiazolilo, [1,2,3]-benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, -CH_{2}-Cl, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, fenoxilo y tiofenilo, en los que el radical tiofenilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, metilo, etilo y n-propilo;
R^{3} representa H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO_{2}; -NC; -OH; -NH_{2}; -SH; -C(=O)-H;
\quad
un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, -CF_{3}, -CH_{2}F, -CF_{2}H, -C_{2}F_{5}, etilo, -CH_{2}-CN, -CH_{2}-OH, n-propilo, isopropilo, -CH_{2}-CH_{2}-CN, -CH_{2}-CH_{2}-OH, n-butilo, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CN, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 3-hexilo;
\quad
un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo) y pirrolilo, que pueden estar unidos a través de un grupo -(CH_{2})- y/o puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, F, Cl y Br;
\quad
un resto -O-R^{7}; un resto -S-R^{8}, un resto -NH-R^{9} o un resto -NR^{10}R^{11};
R^{4}
representa H o un radical alquilo seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo;
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y n-pentilo;
\quad
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un resto seleccionado del grupo que consiste en
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58 
\newpage
\quad
B representa un anión seleccionado del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, hidrogenosulfato, nitrato, dihidrogenofosfato, tiocianato, cianato, acrilato, fumarato, citrato, glutarato, succinato, maleato, tartrato, fosfato, 2-oxo-glutarato, formiato, acetato, propionato, lactato, gluconato, benzoato o naftoato que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, -OH, -O-CH_{3} y -O-C_{2}H_{5}, piruvato, ascorbato, glicolato, nicotinato, fenilacetato,
59
\quad
y
\quad
R^{12} y R^{13}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical seleccionado del grupo que consiste en -CF_{3}, -C_{2}F_{5}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, 2-octilo, 3-octilo, 4-octilo, 2-(6-metil)-heptilo, 2-(5-metil)-heptilo, 2-(5-metil)-hexilo, 2-(4-metil)-hexilo, 2-(7-metil)-octilo; 2-(6-metil)-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo y n-tetradecilo;
\quad
un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, pirazolilo, benzoimidazolilo, isoquinolinilo y naftilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, -OH, -NO_{2}, -NH_{2}, fenil y -SO_{3}H;
\quad
un radical seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, ciclotridecilo, ciclotetradecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo y biciclo[2.2.1]heptilo, que pueden estar unidos a través de un grupo -(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-, -(CH_{2})-(CH_{2})-(CH_{2});
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
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13. Sal según una o más de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque
X es O;
A representa un átomo de hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo y n-propilo;
R^{1}
representa un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo y tienilo (tiofenilo), que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -O-CH_{3} y -O-C_{2}H_{5};
R^{2}
representa un radical fenilo, que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br y I;
R^{3}
representa H; F; Cl; Br; I; -OH, -CN; -C(=O)-H;
\quad
un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, -CF_{3}, -CH_{2}F, -CF_{2}H, -C_{2}F_{5}, etilo, -CH_{2}-CN, -CH_{2}-OH, n-propilo, isopropilo, -CH_{2}-CH_{2}-CN, -CH_{2}-CH_{2}-OH, n-butilo, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CN, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 3-hexilo; un radical bencilo o un resto -O-R^{7};
R^{4}
representa H o un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y n-butilo;
R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un resto seleccionado del grupo que consiste en
60
61 
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62 
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\quad
R^{7} representa un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y n-pentilo;
\quad
B representa un anión seleccionado del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, hidrogenosulfato, nitrato, dihidrogenofosfato, tiocianato, cianato, acrilato, metanosulfonato, etanosulfonato, toluenosulfonato, bencenosulfonato, (2,5)-dihidroxi-bencenosulfonato, naftaleno-2-sulfonato, 5-sulfo-naftaleno-1-sulfonato, ciclamato, dodecano-1-sulfonato y (7,7)-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1]-hept-1-il-metanosulfonato;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
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14. Sal según una o más de las reivindicaciones 1 a 13 seleccionada del grupo que consiste en
[1]
Yoduro de 1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil- piperidinio
[2]
Yoduro de 1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-4-metil- morfolin-4-io
[3]
Yoduro de 1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil- azepanio
[4]
Yoduro de 1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-2-metil- octahidro-ciclopenta[c]pirrolio
[5]
Yoduro de 1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil- pirrolidinio
[6]
Yoduro de (R)-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[7]
Yoduro de (S)-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[8]
Yoduro de 1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-etil-piperidinio
[9]
Yoduro de (R)-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-etil-piperidinio
[10]
Yoduro de (S)-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-etil-piperidinio
[11]
Yoduro de 1-[[5-(4-bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[12]
Yoduro de 1-[[2,4-dicloro-fenil)-5-(4-yodo-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[13]
Yoduro de 1-[[2,4-dicloro-fenil)-5-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[14]
Yoduro de 1-[[2,4-dicloro-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[15]
Yoduro de 1-[[2,4-dicloro-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil- azepanio
[16]
Yoduro de 1-[[2,4-dicloro-fenil)-5-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-azepanio
[17]
Yoduro de 1-[[2,4-dicloro-fenil)-5-(4-yodo-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-azepanio
[18]
Yoduro de 1-[[5-(4-bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-azepanio
[19]
Yoduro de 1-[[5-(4-bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-pirrolidinio
[20]
Yoduro de 1-[[2,4-dicloro-fenil)-5-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil- pirrolidinio
[21]
Yoduro de 1-[[2,4-dicloro-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil- pirrolidinio
[22]
Yoduro de cis-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[23]
Yoduro de cis-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[24]
Yoduro de cis-1-[[5-(4-bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[25]
Yoduro de cis-1-[[5-(4-fluoro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[26]
Yoduro de trans-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[27]
Yoduro de trans-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[28]
Yoduro de trans-1-[[5-(4-bromo-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]- amino]-1-metil-piperidinio
[29]
Yoduro de trans-1-[[5-(4-fluoro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[30]
Yoduro de cis-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-azepanio
[31]
Yoduro de cis-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-pirrolidinio
[32]
Yoduro de trans-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-pirrolidinio
[33]
Yoduro de trans-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-azepanio
\newpage
[34]
Yoduro de cis-2-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-2-metil-octahidrociclopenta[c]pirrolio
[35]
Yoduro de trans-2-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-2-metil-octahidrociclopenta[c]pirrolio
[36]
Yoduro de 2-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-2-metil-octahidrociclopenta[c]pirrolio
[37]
Yoduro de 2-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[38]
Yoduro de cis-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-trifluorometil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[39]
Yoduro de cis-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metoxi-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[40]
Yoduro de cis-1-[[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-ciano-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[41]
Yoduro de 1-[[5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1- metil-piperidinio
[42]
Yoduro de 1-[[5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[43]
Yoduro de 1-[[5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[44]
Yoduro de cis-1-[[5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[45]
Yoduro de trans-1-[[5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbo- nil]-amino]-1-metil-piperidinio
[46]
Yoduro de cis-1-[[5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[47]
Yoduro de trans-1-[[5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[48]
Yoduro de cis-1-[[5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
[49]
Yoduro de trans-1-[[5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio y
[50]
Yoduro de cis-1-[[5-(4-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-hidroxi-4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-amino]-1-metil-piperidinio
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
\newpage
15. N-óxido de fórmula general Ia,
63
en el que
X^{a} es O o S;
R^{1a} y R^{2a}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical arilo o heteroarilo, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido;
o un radical cicloalifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede estar unido con un puente mediante al menos un grupo alquileno no sustituido o al menos monosustituido;
R^{3a} y R^{4a}, independientemente entre sí, representan en cada caso H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO_{2}; -NC; -OH; -NH_{2}; -SH; -C(=O)-H;
un radical alifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido;
un radical cicloalifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede estar unido a través de un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno, no sustituidos o al menos monosustituidos y/o puede estar unido con un puente mediante al menos un grupo alquileno no sustituido o al menos monosustituido;
un radical arilo o heteroarilo, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede estar unido a través de un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno opcionalmente al menos monosustituidos;
un resto -O-R^{7a}; un resto -S-R^{8a}; un resto -NH-R^{9a} o un resto -NR^{10a}R^{11a};
R^{5a} y R^{6a}, independientemente entre sí, representan en cada caso un átomo de hidrógeno;
un radical alifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido;
o
R^{5a} y R^{6a} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un anillo heterocíclico no sustituido o al menos monosustituido, saturado o insaturado, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro de anillo y/o que puede estar condensado con uno o dos sistemas cíclicos mono o policíclicos, opcionalmente al menos monosustituidos;
R^{7a}, R^{8a}, R^{9a}, R^{10a} y R^{11a}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical alifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido,
o un radical cicloalifático saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede estar unido a través de un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno, no sustituidos o al menos monosustituidos y/o puede estar unido con un puente mediante al menos un grupo alquileno no sustituido o al menos monosustituido;
o un radical arilo o heteroarilo, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede estar unido a través de un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo alquinileno, no sustituidos o al menos monosustituidos;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
16. N-óxido según la reivindicación 15, caracterizado porque
X^{a} es O o S;
R^{1a} y R^{2a}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical arilo de 6 ó 10 miembros no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido;
un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido;
un radical cicloalquilo C_{3-16} o un radical cicloalquenilo C_{4-16} no sustituidos o al menos monosustituidos, que, en cada caso, pueden estar condensados con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o pueden unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
o un radical heterocicloalquilo C_{4-16} o un radical heterocicloalquenilo C_{5-16} no sustituidos o al menos monosustituidos, que, en cada caso, pueden estar condensados con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o pueden unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
R^{3a} y R^{4a}, independientemente entre sí, representan en cada caso H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO_{2}; -NC; -OH; -NH_{2}; -SH; -C(=O)-H;
un radical alquilo C_{1-16}, un radical alquenilo C_{2-16} o un radical alquinilo C_{2-16} no sustituidos o al menos monosustituidos;
un radical cicloalquilo C_{3-16} o un radical cicloalquenilo C_{4-16} no sustituidos o al menos monosustituidos, que, en cada caso, pueden estar condensados con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o que pueden unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido, y/o que pueden unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
un radical heterocicloalquilo C_{4-16} o un radical heterocicloalquenilo C_{5-16} no sustituido o al menos monosustituido, que, en cada caso, puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o que puede unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido, y/o que puede unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
un radical arilo de 6 ó 10 miembros, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o pueden estar unidos a través de un grupo alquileno C_{1-5}, grupo alquenileno C_{2-5} o grupo alquinileno C_{2-5} no sustituidos o al menos monosustituidos;
un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o pueden estar unidos a través de un grupo alquileno C_{1-5}, grupo alquenileno C_{2-5} o grupo alquinileno C_{2-5} no sustituidos o al menos monosustituidos;
un resto -O-R^{7a}; un resto-S-R^{8a}; un resto -NH-R^{9a} o un resto -NR^{10a}R^{11a};
R^{5a} y R^{6a}, independientemente entre sí, representan en cada caso un átomo de hidrógeno;
un radical alquilo C_{1-16}, radical alquenilo C_{2-16} o radical alquinilo C_{2-16} no sustituidos o al menos monosustituidos;
o
R^{5a} y R_{6a} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros no sustituidos o al menos sustituidos, saturados o insaturados, que pueden contener opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroáto-
mo(s) adicional(es) seleccionado(s) del grupo que consiste en azufre, nitrógeno y oxígeno como miembro(s) de anillo y/o que pueden estar condensados con uno o dos sistemas cíclicos mono o policíclicos, opcionalmente al menos monosustituidos;
R^{7a}, R^{8a}, R^{9a}, R^{10a} y R^{11a} independientemente entre sí, representan en cada caso
un radical alquilo C_{1-6}, un radical alquenilo C_{2-16} o radical alquinilo C_{2-16} no sustituido o al menos monosustituido;
un radical cicloalquilo C_{3-16} o un radical cicloalquenilo C_{4-16} no sustituido o al menos monosustituido, que, en cada caso, puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o que puede unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido, y/o que puede unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
un radical heterocicloalquilo C_{4-16} o un radical heterocicloalquenilo C_{5-16} no sustituido o al menos monosustituido, que, en cada caso, puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o que puede unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido, y/o que puede unirse por un puente mediante al menos un grupo alquileno C_{1-5} no sustituido o al menos monosustituido;
un radical arilo de 6 ó 10 miembros no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido, y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido;
o un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros no sustituido o al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, no sustituido o al menos monosustituido y/o puede unirse mediante un grupo alquileno C_{1-5}, un grupo alquenileno C_{2-5} o un grupo alquinileno C_{2-5}, no sustituido o al menos monosustituido;
en los que
los anillos del sistema cíclico mencionado anteriormente son, en cada caso independientemente entre sí, de 5, 6 ó 7 miembros y pueden, en cada caso independientemente entre sí, contener opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre;
los radicales heteroarilo mencionados anteriormente, en cada caso, contienen opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro(s) de anillo;
los radicales heterocicloalquilo y radicales heterocicloalquenilo mencionados anteriormente, en cada caso, contienen opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro(s) de anillo;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
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17. N-óxido según la reivindicación 15 ó 16, caracterizada porque
X^{a} es O o S;
R^{1a} y R^{2a}, independientemente entre sí, representan en cada caso un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo), pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[2,1,3]tiadiazolilo, [1,2,3]-benzotiadiazolilo, [2,1,3]-benzoxadiazolilo, [1,2,3]-benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s)
independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, -CH_{2}-Cl, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-CH(CH_{3})_{2},
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -O-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -SCF_{2}H, -SCFH_{2}, -OH, -SH, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2},
fenoxilo y tiofenilo, en los que el radical tiofenilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, metilo, etilo y n-propilo;
R^{3a} representa H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO_{2}; -NC; -OH; -NH_{2}; -SH; -C(O)-H;
un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, -CF_{3}, -CH_{2}F, -CF_{2}H, -C_{2}F_{5}, etilo, -CH_{2}-CN, -CH_{2}-OH, n-propilo, isopropilo, -CH_{2}-CH_{2}-CN, -CH_{2}-CH_{2}-OH, n-butilo, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CN, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 3-hexilo;
un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, furilo (furanilo), tienilo (tiofenilo) y pirrolilo, que pueden estar unidos a través de un grupo -(CH_{2}) y/o puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en -CF_{3}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 2-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, n-hexilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, F, Cl y Br;
un resto -O-R^{7a}; un resto -S-R^{8a}, un resto -NH-R^{9a} o un resto -NR^{10a}R^{11a};
R^{4a} representa H o un radical alquilo seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo;
R^{7a}, R^{8a}, R^{9a}, R^{10a} y R^{11a} independientemente entre sí, representan en cada caso
un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y n-pentilo;
R^{5a} y R^{6a} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un resto seleccionado del grupo que consiste en
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opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
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18. Sal según una o más de las reivindicaciones 15 a 17, caracterizada porque
X^{a} es O;
R^{1a} representa un radical seleccionado del grupo que consiste en fenilo y tienilo (tiofenilo), que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -O-CH_{3} y -O-C_{2}H_{5};
R^{2a} representa un radical fenilo, que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyente(s) seleccionado(s) independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br y I;
R^{3a} representa H; F; Cl; Br; I; -OH, -CN; -C(=O)-H;
un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, -CF_{3}, -CH_{2}F, -CF_{2}H, -C_{2}F_{5}, etilo, -CH_{2}-CN, -CH_{2}-OH, n-propilo, isopropilo, -CH_{2}-CH_{2}-CN, -CH_{2}-CH_{2}-OH, n-butilo, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CN, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 3-hexilo;
un radical bencilo o un resto -O-R^{7};
R^{4a} representa H o un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y n-butilo;
R^{5a} y R^{6a} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un resto seleccionado del grupo que consiste en
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y R^{7a} representa un radical seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y n-pentilo;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
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19. N-óxido según una o más de las reivindicaciones 15 a 18 seleccionado del grupo que consiste en:
[51]
N-óxido de piperidin-1-ilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un solvato correspondiente de los mismos.
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20. Procedimiento para la preparación de una sal de fórmula general I según una o más de las reivindicaciones 1 a 14, en la que R^{4} representa hidrógeno, caracterizado porque al menos un compuesto de fórmula general R^{1}-C(=O)-H (fórmula general II), en la que R^{1} tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 14, se hace reaccionar con al menos un compuesto de fórmula general III,
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en la que R^{3} y X tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 14 y R' representa un radical alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un catión potasio o un catión sodio, en un medio de reacción, opcionalmente en una atmósfera inerte, opcionalmente en presencia de al menos un base, para dar al menos un compuesto de fórmula general IV,
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en el que R^{1}, X y R^{3} tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 14, que opcionalmente se purifica y/o se aísla,
y al menos un compuesto de fórmula general IV se hace reaccionar con al menos un compuesto de fórmula general V,
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\newpage
o una sal correspondiente de los mismos, en la que R^{2} tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 14, en un medio de reacción, opcionalmente en una atmósfera inerte, opcionalmente en presencia de al menos un ácido, para dar al menos un compuesto de fórmula general VI,
76
en la que R^{1}, X, R^{2} y R^{3} tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 14, que opcionalmente se aísla y/o purifica,
y al menos un compuesto de fórmula general VI se hace reaccionar con agente activante en un medio de reacción, opcionalmente en una atmósfera inerte, para dar al menos un compuesto de fórmula general VII,
77
en el que R^{1}, X, R^{2} y R^{3} tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 14 y LG representa un grupo saliente, que opcionalmente se purifica y/o se aísla,
y al menos un compuesto de fórmula general VII se hace reaccionar con al menos un compuesto de fórmula general NH_{2}-NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6} tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 14, en un medio de reacción, opcionalmente en una atmósfera inerte, opcionalmente en presencia de al menos una base seleccionada del grupo que consiste en diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina y N-metilmorfolina, para dar al menos un compuesto de fórmula general VIII,
78
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, R^{5} y R^{6} tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 14, que opcionalmente se purifica y/o se aísla;
o al menos un compuesto de fórmula general VI se hace reaccionar con al menos un compuesto de fórmula general NH_{2}-NR^{5}R^{6}, en el que R^{5} y R^{6} tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 14, en un medio de reacción, en presencia de al menos un agente de acoplamiento, opcionalmente en presencia de al menos un base, para dar al menos un compuesto de fórmula general VIII, que opcionalmente se purifica y/o se aísla;
y al menos un compuesto de fórmula general VIII se hace reaccionar con al menos un compuesto de fórmula general A-B, en la que A y B tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 14, en un medio de reacción, para dar al menos un sal de fórmula general I,
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en la que A, B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, R^{5} y R^{6} tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 14 y R^{4} representa hidrógeno, que opcionalmente se purifica y/o se aísla.
21. Medicamento que comprende al menos una sal según una o más de las reivindicaciones 1 a 19 y opcionalmente al menos un agente auxiliar fisiológicamente aceptable.
22. Medicamento según la reivindicación 21 para la modulación de los receptores de cannabinoides, preferiblemente receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}), para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos reproductores.
23. Medicamento según la reivindicación 21 ó 22 para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad y/o diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), más preferiblemente obesidad.
24. Medicamento según la reivindicación 21 ó 22 para la profilaxis y/o el tratamiento de la psicosis.
25. Medicamento según la reivindicación 21 ó 22 para la profilaxis y/o el tratamiento del alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.
26. Medicamento según la reivindicación 21 ó 22 para la profilaxis y/o el tratamiento del cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata.
27. Medicamento según la reivindicación 21 ó 22 para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis asociada con una predisposición genética, déficit de hormonas sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal, traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, ataques de pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos de movimiento inducidos por medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir en el tránsito intestinal.
28. Uso de al menos una sal según una o más de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparación de un medicamento para la modulación de los receptores de cannabinoides, preferiblemente receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}), para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos reproductores.
29. Uso de al menos una sal según una o más de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad y/o diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), más preferiblemente obesidad.
30. Uso de al menos una sal según una o más de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la psicosis.
31. Uso de al menos una sal según una o más de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.
32. Uso de al menos una sal según una o más de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata.
33. Uso de al menos una sal según una o más de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis asociada con una predisposición genética, déficit de hormonas sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal, traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, ataques de pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos de movimiento inducidos por medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir en el tránsito intestinal.
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