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ES2325026T3 - Inhibidores de girasa y sus usos. - Google Patents

Inhibidores de girasa y sus usos. Download PDF

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ES2325026T3
ES2325026T3 ES04810009T ES04810009T ES2325026T3 ES 2325026 T3 ES2325026 T3 ES 2325026T3 ES 04810009 T ES04810009 T ES 04810009T ES 04810009 T ES04810009 T ES 04810009T ES 2325026 T3 ES2325026 T3 ES 2325026T3
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ES
Spain
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ring
baselineskip
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aliphatic
group
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ES04810009T
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English (en)
Inventor
Paul S. Charifson
David D. Deininger
Anne-Laure Grillot
Yusheng Liao
Steven M. Ronkin
Dean Stamos
Emanuele Perola
Tiansheng Wang
Arnaud Le Tiran
Joseph Drumm
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Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula VII: ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V se selecciona de nitrógeno, CH o CF; R 3 es hidrógeno o alifático C1-4, en donde: cuando R 3 es alifático C 1-4, R 3 está sustituido con 0-3 grupos que se seleccionan independientemente de OH, R 5 u OR 5 ; en donde: R 5 es alifático C1-3, en donde: dos grupos R 5 alifáticos opcionalmente pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo C 3-4; siempre que si R 3 es hidrógeno, entonces V no es nitrógeno ni CH; R 4 es un grupo alifático C 1-3; y el Anillo C es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 nitrógenos, en donde: el Anillo C está sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan de R 6 ; en donde: cada R 6 se selecciona independientemente de OR 7 o es halógeno; y R 7 es alifático C1-4; o el Anillo C es un anillo 2-pirimidina insustituido.

Description

Inhibidores de girasa y sus usos.
Campo de la invención
Esta invención pertenece al campo de la química medicinal y se refiere a compuestos, y sus composiciones farmacéuticas, que inhiben la girasa bacterial y la Topo IV. Los compuestos son útiles como inhibidores de la actividad de la girasa bacterial y de la Topo IV. La presente invención también se refiere a métodos para tratar infecciones bacterianas en mamíferos y a métodos para reducir la cantidad bacteriana en una muestra biológica.
Antecedentes de la invención
Hace mucho tiempo que se ha identificado la resistencia bacteriana a los antibióticos y hoy en día es considerada un grave problema sanitario a nivel mundial. Como resultado de la resistencia, algunas infecciones bacterianas son difíciles de tratar con antibióticos o incluso no pueden tratarse. Este problema se ha vuelto particularmente grave con el reciente desarrollo de la resistencia múltiple a fármacos en ciertas cepas de bacterias tales como Streptococcus pneumoniae (SP), Mycobacterium tuberculosis y Enterococcus. La aparición de enterococos resistentes a la vancomicina fue particularmente alarmante porque la vancomicina era el único antibiótico eficaz para el tratamiento de esta infección y se la había considerado como el fármaco de "último recurso" para muchas infecciones. Si bien muchas otras bacterias resistentes a los fármacos no provocan enfermedades que conlleven riesgo de vida, tal como los enterococos, existe el temor de que los genes que inducen la resistencia puedan propagarse a organismos más letales tales como Staphylococcus aureus, en donde la resistencia a la meticilina ya es prevalente (De Clerq, et al., Current Opinion in Anti-infective Investigational Drugs, 1999, 1, 1; Levy, "The Challenge of Antibiotic Resistance", Scientific American, March, 1998).
Otra preocupación es la velocidad con la que puede propagarse la resistencia a los antibióticos. Por ejemplo, hasta la década de 1960, el SP era universalmente sensible a la penicilina, mientras que en 1987 solamente el 0,02% de las cepas de SP eran resistentes en los Estados Unidos. Sin embargo, en 1995 se informó que la resistencia del SP a la penicilina era de aproximadamente el 7% y llegaba al 30% en algunas partes de los Estados Unidos. (Lewis, FDA Consumer magazine (September, 1995); Gershman en The Medical Reporter, 1997).
Los hospitales, en particular, se han convertido en centros de formación y transmisión de organismos resistentes a los fármacos. Las infecciones que se producen en los hospitales, conocidas como infecciones hospitalarias, se están convirtiendo en un problema cada vez más grave. Dos millones de estadounidenses se infectan en hospitales cada año y más de la mitad de estas infecciones presenta resistencia a al menos un antibiótico. El Center for Disease Control (Centro para el Control de Enfermedades) informó que, en 1992, más de 13.000 pacientes hospitalarios murieron por infecciones bacterianas que eran resistentes a los tratamientos antibióticos (Lewis, "The Rise of Antibiotic-Resistant Infections", FDA Consumer magazine, Sept, 1995).
Como resultado de la necesidad de combatir las bacterias resistentes a los fármacos y del creciente fracaso de los fármacos disponibles, se ha producido un renovado interés por el descubrimiento de nuevos antibióticos. Una estrategia atractiva para desarrollar nuevos antibióticos es inhibir la ADN girasa, una enzima bacteriana necesaria para la replicación del ADN, y, por lo tanto, necesaria para el crecimiento y la división de las células bacterianas. La actividad de la girasa también se asocia a eventos en la transcripción, reparación y recombinación del ADN.
La girasa es una de las topoisomerasas, un grupo de enzimas que catalizan la interconversión de isómeros topológicos de ADN (véase, en general, Kornberg and Baker, DNA Replication, 2d Ed., Chapter 12, 1992, W.H. Freeman and Co.; Drlica, Molecular Microbiology, 1992, 6, 425; Drlica and Zhao, Microbiology and Molecular Biology Reviews, 1997, 61, 377). La girasa en sí misma controla el superenrollamiento del ADN y alivia el estrés topológico que se produce cuando las hebras de ADN de un dúplex parental se destuercen durante el proceso de replicación. La girasa también cataliza la conversión del ADN dúplex circular cerrado relajado en una forma negativamente superhelicoidal que es más favorable para la recombinación. El mecanismo de la reacción de superenrollamiento implica la envoltura de la girasa alrededor de una región del ADN, en la que se rompe la doble hebra, el pasaje de una segunda región del ADN a través de la ruptura y que las hebras rotas vuelvan a unirse. Este mecanismo de escisión es característico de la topoisomerasa II. La reacción de superenrollamiento es generada por la unión de ATP a la girasa. La ATP luego se hidroliza durante la reacción. Esta unión de la ATP y su posterior hidrólisis provoca cambios conformacionales en la girasa unida al ADN que son necesarios para su actividad. También se ha descubierto que el nivel de superenrollamiento del ADN (o relajación) depende de la relación ATP/ADP. En ausencia de ATP, la girasa solo es capaz de relajar el ADN superenrollado.
La ADN girasa bacteriana es un tetrámero proteico de 400 kilodaltons que consiste en dos subunidades A (GyrA) y dos subunidades B (GyrB). La unión y la escisión del ADN se asocian con la GyrA, mientras que la proteína GyrB une e hidroliza la ATP. La GyrB consiste en un dominio amino terminal que posee la actividad ATPasa y un dominio carboxi terminal que interactúa con la GyrA y el ADN. Por el contrario, las topoisomerasas tipo II eucariotas son homodímeros que pueden relajar superenrollamientos negativos y positivos pero no pueden inducir superenrollamientos negativos. De manera ideal, un antibiótico basado en la inhibición de la ADN girasa bacteriana sería selectivo para esta enzima y relativamente inactivo contra las topoisomerasas tipo II eucariotas.
Los antibióticos quinolona, ampliamente utilizados, inhiben la ADN girasa bacteriana. Ejemplos de quinolonas incluyen los primeros compuestos, tales como ácido nalidíxico y ácido oxolínico, así como también las fluoroquinolonas posteriores más potentes, tales como norfloxacina, ciprofloxacina y trovafloxacina. Estos compuestos se unen a GyrA y estabilizan el complejo escindido, inhibiendo así la función general de la girasa, lo que conduce a la muerte celular. Sin embargo, también se ha reconocido la resistencia a los fármacos como un problema para esta clase de compuestos (Informe de la OMS, "Use of Quinolones in Food Animals and Potential Impact on Human Health", 1998). Con las quinolonas, al igual que con otras clases de antibióticos, las bacterias expuestas a los primeros compuestos a menudo desarrollan rápidamente una resistencia cruzada a compuestos más potentes de la misma
clase.
Existen menos inhibidores conocidos que se unen a GyrB. Ejemplos de los mismos incluyen las coumarinas, novobiocina y coumermicina A1, ciclotialidina, cinodina y clerocidina. Se ha demostrado que las coumarinas se unen muy fuertemente a GyrB. Por ejemplo, la novobiocina produce una red de enlaces de hidrógeno con la proteína y varios contactos hidrófobos. Si bien la novobiocina y la ATP parecen unirse dentro del sitio de unión de la ATP, existe una superposición mínima en la orientación de la unión de los dos compuestos. Las porciones superpuestas son la unidad de azúcar de la novobiocina y la adenina de la ATP (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5,
102).
Para las bacterias resistentes a la coumarina, la mutación puntual más prevalente se da en un residuo de arginina superficial que se une al carbonilo del anillo de coumarina (Arg136 en GyrB de E. coli). Si bien muestran un superenrollamiento y una actividad de ATPasa menor, las enzimas que presentan esta mutación también son menos sensibles a la inhibición por parte de fármacos de coumarina (Maxwell, Mol. Microbiol., 1993, 9, 681).
A pesar de ser potentes inhibidoras del superenrollamiento de la girasa, las coumarinas no se han utilizado ampliamente como antibióticos. Generalmente no son adecuadas debido a su baja permeabilidad en las bacterias, su toxicidad eucariota y su deficiente solubilidad en agua (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102). Sería deseable obtener un nuevo inhibidor de GyrB que sea eficaz y que no presente estas desventajas. Este inhibidor sería un candidato de antibiótico atractivo, sin antecedentes de problemas de resistencia que afecten a otras clases de
antibióticos.
El movimiento de bifurcación de la replicación a lo largo del ADN circular puede generar cambios topológicos, tanto delante del complejo de replicación como detrás en las regiones ya replicadas (Champoux, J. J., Annu. Rev. Biochem., 2001, 70, 369-413). Si bien la ADN girasa puede introducir superenrollamientos negativos para compensar el estrés topológico delante de la bifurcación de la replicación, es posible que algún enrollamiento positivo se difunda de vuelta en la región de ADN ya replicada, lo que resulta en precatenanos. Si no se retiran, la presencia de los precatenanos puede resultar en moléculas hijas entrelazadas (catenadas) al final de la replicación. La Topo IV es responsable de separar los plásmidos hijos catenados, así como también de retirar los precatenanos formados durante la replicación, permitiendo en última instancia la segregación de las moléculas hijas en células hijas. La Topo IV está compuesta por dos subunidades ParC y dos subunidades parE como un tetrámero C_{2}E2 (en donde los monómeros C y E son homólogos de los monómeros A y B de la girasa, respectivamente) que requiere de la hidrólisis de la ATP (en el extremo N terminal de la subunidad E) para reajustar la enzima para volver a entrar en el ciclo catalítico. La Topo IV se encuentra muy conservada en las bacterias y es esencial para la replicación bacteriana (Drlica and Zhao, Microbiol. Mol. Biol. Rev., 1997, 61, 377).
Si bien se ha prestado poca atención a los inhibidores que apuntan a ParE de Topo IV, la acción de las quinolonas más nuevas en la región ParC se ha estudiado ampliamente (Hooper, D. C., Clin. Infect. Dis., 2000, 31(Suppl 2): S24-28). Se ha demostrado que la moxifloxacina y la gatifloxacina tienen actividades más equilibradas contra la girasa y la Topo IV, lo que resulta en una cobertura Gram positiva más amplia, así como también que niveles más bajos de resistencia provocan mutación del objetivo principal. En estos casos, la susceptibilidad se encuentra limitada por la sensibilidad del segundo objetivo al agente antibacteriano. De este modo, los agentes que pueden inhibir eficazmente múltiples objetivos esenciales pueden redundar en un espectro más amplio de potencias, potencias antibacterianas mejoradas, una potencia mejorada contra mutantes de objetivo único y/o tasas de resistencia espontánea más bajas. El documento US-A-2004/43989 describe inhibidores de girasa basados en compuestos heterocíclicos fusionados para tratar infecciones bacterianas en mamíferos.
Dado que la resistencia bacteriana a los antibióticos se ha convertido en un grave problema para las autoridades sanitarias, existe una necesidad constante de desarrollar antibióticos más nuevos y potentes. Más particularmente, existe la necesidad de antibióticos que representen una nueva clase de compuestos que no se hayan utilizado anteriormente para tratar infecciones bacterianas. Estos compuestos serían particularmente útiles para tratar infecciones hospitalarias, en donde la formación y transmisión de bacterias resistentes está siendo cada vez más prevalente.
\newpage
Compendio de la invención
Se ha encontrado ahora que los compuestos de esta invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son eficaces como inhibidores de girasa y/o Topo IV. Estos compuestos tienen la fórmula general I:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde R^{1}, R^{2}, W, X, Z y el Anillo A son tal como se definen más adelante.
Estos compuestos también tienen la fórmula general VII:
2
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde V, R^{3}, R^{4} y el Anillo C son tal como se definen más adelante.
Estos compuestos, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar o reducir la gravedad de infecciones bacterianas. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar o reducir la gravedad de infecciones del tracto urinario, neumonía, prostatitis, infecciones de la piel y de tejidos blandos, infecciones intra-abdominales, infecciones del flujo sanguíneo o infecciones de pacientes neutropénicos febriles.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I:
3
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
W se selecciona de nitrógeno, CH o CF;
X se selecciona de CH o CF;
Z es O o NH;
R^{1} es fenilo o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre, en donde:
R^{1} se sustituye por 0-3 grupos que se seleccionan independientemente de -(T)_{y}-Ar,R', oxo, C(O)R', CO_{2}R', OR', N(R')_{2}, SR', NO_{2}, halógeno, CN, C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2} o NR'SO_{2}R';
y es 0 o 1;
T es una cadena de alquilideno C_{1-4} recta o ramificada, en donde una unidad de metileno de T se reemplaza opcionalmente por -O-, -NH- o -S-;
cada R' se selecciona independientemente de hidrógeno, alifático C_{1-4} o un anillo de 5-6 miembros saturado, insaturado o arilo que tiene 0-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde:
R' se sustituye por 0-3 grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, oxo, Rº, N(Rº)_{2}, ORº, CO_{2}Rº, NRºC(O)Rº, C(O)N(Rº)_{2}, SO_{2}Rº, SO_{2}N(Rº)_{2} o NRºSO_{2}Rº, en donde:
cada Rº se selecciona independientemente de hidrógeno, alifático C_{1-4} o un anillo de 5-6 miembros saturado, insaturado o arilo que tiene 0-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre y en donde:
dos sustituyentes en posiciones adyacentes a R^{1} pueden tomarse juntos para formar un anillo de 5-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
Ar es un anillo de 3-8 miembros saturado, insaturado o arilo, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre,
o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde:
Ar se sustituye por 0-3 grupos que se seleccionan independientemente de R', oxo, CO_{2}R', OR', N(R')_{2}, SR', NO_{2}, halógeno, CN, C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R', SO_{2}R', C(O)R', SO_{2}N(R')_{2} o NR'SO_{2}R';
R^{2} se selecciona de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-3}; y
el Anillo A es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, siempre que dicho anillo tenga un aceptor de enlaces de hidrógeno en la posición adyacente al punto de unión al Anillo B, en donde:
el Anillo A se sustituye por 0-3 grupos que se seleccionan independientemente de R', oxo, CO_{2}R', OR', N(R')_{2}, SR', NO_{2}, halógeno, CN, C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2} o NR'SO_{2}R' y en donde:
dos sustituyentes en posiciones adyacentes del Anillo A pueden tomarse juntos para formar un anillo de 5-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
\newpage
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
V se selecciona de nitrógeno, CH o CF;
R^{3} es hidrógeno o alifático C_{1-4}, en donde:
cuando R^{3} es alifático C_{1-4}, R^{3} se sustituye por 0-3 grupos que se seleccionan independientemente de OH, R^{5} u OR^{5};
en donde:
R^{5} es alifático C_{1-3}, en donde:
dos grupos R^{5} alifáticos opcionalmente pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo C_{3-4};
siempre que si R^{3} es hidrógeno, entonces V no es nitrógeno ni CH;
R^{4} es un grupo alifático C_{1-3}; y
el Anillo C es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 nitrógenos, en donde:
el Anillo C se sustituye por 1-3 grupos que se seleccionan de R^{6};
en donde:
cada R^{6} se selecciona independientemente de OR^{7} o halógeno; y
R^{7} es alifático C_{1-4}; o
el Anillo C es un anillo 2-pirimidina insustituido.
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Tal como se utilizan en la presente, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique de otra forma.
La frase "opcionalmente sustituido" se utiliza indistintamente con la frase "sustituido o insustituido." A menos que se indique de otra forma, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y cada sustitución es independiente de la otra.
El término "alifático" o "grupo alifático", tal como se utiliza en la presente, significa un hidrocarburo C_{1}-C_{8} de cadena recta o ramificada que está completamente saturado o que tiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo C_{3}-C_{8} monocíclico o hidrocarburo C_{8}-C_{12} bicíclico que está completamente saturado o que tiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en la presente "carbociclo" o "cicloalquilo"), que tiene un solo punto de unión con el resto de la molécula en donde cualquier anillo individual en dicho sistema de anillos bicíclico tiene 3-7 miembros. Por ejemplo, grupos alifáticos adecuados incluyen, a modo no taxativo, grupos lineales o ramificados o alquilo, alquenilo, alquinilo e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
Los términos "alquilo", "alcoxi", "hidroxialquilo", "alcoxialquilo" y "alcoxicarbonilo", utilizados solos o como parte de un resto más grande incluyen cadenas rectas y ramificadas que tienen uno a doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" utilizados solos o como parte de un resto mayor incluyen cadenas rectas y ramificadas que tienen dos a doce átomos de carbono.
El término "heteroátomo" significa nitrógeno, oxígeno o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. También el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico. A modo de ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR^{+} (como en pirrolidinilo N-sustituido).
El término "insaturado", tal como se utiliza en la presente, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación e incluye anillos arilo.
El término "arilo" utilizado solo o como parte de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros anulares, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros. El término "arilo" y "Anillo Arilo" pueden utilizarse indistintamente. El término "arilo" también se refiere a sistemas de anillos heteroarilos tal como se definen más adelante en la presente.
El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico" tal como se utiliza en la presente significa sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos no aromáticos que tienen de cinco a catorce miembros anulares en donde uno o más miembros anulares es un heteroátomo, en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros anulares.
El término "heteroarilo", utilizado solo o como parte de un resto mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros anulares, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros anulares. El término "heteroarilo" puede utilizarse indistintamente con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático".
La expresión "aceptor de enlaces de hidrógeno", tal como se utiliza en la presente, significa un átomo capaz de aceptar un enlace de hidrógeno. Un aceptor de enlaces de hidrógeno típico es un átomo de azufre, oxígeno o nitrógeno, especialmente un nitrógeno que está hibridizado sp^{2}, un oxígeno de éter o un azufre de tioéter. Un aceptor de enlaces de hidrógeno preferido es un nitrógeno que está hibridizado sp^{2}.
Una combinación de sustituyentes o variables es admisible solamente si dicha combinación resulta en un compuesto estable o químicamente viable. Un compuesto estable o químicamente viable es un compuesto que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
Será evidente para un experto en la técnica que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas, quedando dentro del alcance de la invención todas dichas formas tautoméricas de los compuestos.
A menos que se indique de otra forma, también se pretende que las estructuras descritas en la presente incluyan todas las formas estereoquímicas de la estructura, es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos simples, así como también las mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos se encuentran dentro del alcance de la invención. A menos que se indique de otra forma, también se pretende que las estructuras descritas en la presente también incluyan compuestos que difieren solamente en presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, con excepción del reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con ^{13}C o ^{14}C, se encuentran dentro del alcance de esta invención. Estos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
En la Tabla 1 a continuación se muestran ejemplos de restos del Anillo A adecuados.
TABLA 1 
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en donde cada Anillo A se sustituye opcionalmente tal como se define anteriormente.
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De acuerdo con una realización, el Anillo A de fórmula I es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, siempre que dicho anillo tenga un aceptor de enlaces de hidrógeno en la posición adyacente al punto de unión al Anillo B, en donde dicho Anillo A se sustituye opcionalmente tal como se define anteriormente en la presente invención.
De acuerdo con otra realización, el Anillo A de fórmula I es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-3 nitrógenos, siempre que dicho anillo tenga un átomo de nitrógeno en la posición adyacente al punto de unión al Anillo B, en donde dicho Anillo A se sustituye opcionalmente tal como se define anteriormente en la presente invención.
En ciertas realizaciones, los restos del Anillo A de fórmula I se seleccionan de los anillos a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m, p, q, r, s, t, v, w, x, y, z, aa, bb, cc, dd y ee, en donde cada Anillo A se sustituye opcionalmente tal como se define anteriormente.
En otras realizaciones, los restos del Anillo A de fórmula I se seleccionan de los anillos a, f, l, s, w, y y z, en donde cada Anillo A se sustituye opcionalmente tal como se define anteriormente.
Cuando el Anillo A de fórmula I es un anillo heteroarilo bicíclico, los restos del Anillo A bicíclico preferidos incluyen benzotiazol, benzimidazol, benzoxazol y quinolina.
De acuerdo con una realización, los sustituyentes en el Anillo A de fórmula I, cuando se encuentran presentes, se seleccionan de oxo, N(R')_{2}, C(O)N(R')_{2}, CO_{2}R', halógeno, N(R')SO_{2}R', C(O)R', OR' o R'. De acuerdo con otra realización, los sustituyentes R' en el Anillo A de fórmula I incluyen metilo, etilo, propilo, piperazinilo, piperidinilo o morfolinilo, en donde dichos grupos R' se sustituyen opcionalmente por Rº, N(Rº)_{2} u ORº.
De acuerdo con una realización, el grupo R^{1} de fórmula I es fenilo opcionalmente sustituido.
De acuerdo con otra realización, el grupo R^{1} de fórmula I es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
De acuerdo con otra realización, el grupo R^{1} de fórmula I es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 nitrógenos.
Otra realización adicional de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I en donde R^{1} es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 nitrógenos.
En ciertas realizaciones, el grupo R^{1} de fórmula I se selecciona de un fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 nitrógenos. En otras realizaciones, el grupo R^{1} de fórmula I se selecciona de un anillo pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, piridona, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-6-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo opcionalmente sustituido. De acuerdo con otra realización, el grupo R^{1} de fórmula I es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, piridona, pirimidin-5-ilo o imidazol-1-ilo.
En ciertas realizaciones, los sustituyentes en el grupo R^{1} de fórmula I, cuando están presentes, se seleccionan de halógeno, oxo, -(T)_{y}-Ar, R', CO_{2}R', OR', N(R')_{2}, SR', C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2} o NR'SO_{2}R'. De acuerdo con otras realizaciones, los sustituyentes en el grupo R^{1} de fórmula I, cuando están presentes, se seleccionan de oxo, fluoro, cloro, N(CH_{3})_{2}, NHCH_{2}CH_{3}, NH-ciclopropilo, NH_{2}, NHC(O)CH_{3}, C(O)NHciclopropilo, metilo, etilo, t-butilo, isobutilo, ciclopropilo, isopropilo, CH_{2}fenilo, CH_{2}-piridin-3-ilo, OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, OCH_{2}fenilo, OCH_{2}-piridin-3-ilo, CH_{2}piperidinilo, CH_{2}ciclopropilo o CH_{2}CH_{2}OCH_{3}.
De acuerdo con otra realización, los sustituyentes en el grupo R^{1} de fórmula I, cuando están presentes, incluyen un grupo alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido.
De acuerdo con otra realización, los sustituyentes en el grupo R^{1} de fórmula I, cuando están presentes, incluyen un grupo alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, los sustituyentes en el grupo R^{1} de fórmula I, cuando están presentes, incluyen un grupo alquilo C_{1-3} sustituido por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, los sustituyentes en el grupo alquilo C_{1-3}, cuando están presentes, incluyen metilo, gem-dimetilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo y un grupo OH.
De acuerdo con una realización, R^{1} se sustituye por -(T)_{y}-Ar en donde T es una cadena de alquilideno C_{1-3} recta o ramificada en donde una unidad de metileno de T se reemplaza opcionalmente por -O-, -NH- o -S-. De acuerdo con otra realización, T es una cadena de alquilideno C_{1-3} recta o ramificada en donde una unidad de metileno de T se reemplaza por -O-, -NH- o -S-. Otra realización adicional de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I en donde R^{1} se sustituye por -(T)_{y}-Ar y Ar es un anillo de 5-6 miembros saturado opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre. De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de fórmula I es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. De acuerdo con otra realización adicional, el grupo Ar de fórmula I es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 nitrógenos. Otra realización adicional se refiere a un compuesto de fórmula I en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido.
Cuando el grupo R^{1} de fórmula I se sustituye por -(T)_{y}-Ar, Ejemplos de sustituyentes en Ar incluyen halógeno, OR', R', CO_{2}R', SO_{2}R', oxo y C(O)R'.
De acuerdo con una realización, cuando dos sustituyentes en posiciones adyacentes de R^{1} de fórmula I se toman juntos para formar un anillo opcionalmente sustituido fusionado a R^{1}, los anillos formados de esta forma incluyen anillos de 5-6 miembros saturados, parcialmente insaturados o arilo que tienen 0-2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. De acuerdo con otra realización, dicho anillo fusionado a R^{1} se selecciona de un anillo saturado de 5 miembros que tiene dos oxígenos o un anillo saturado de 6 miembros que tiene dos oxígenos. Ejemplos de sustituyentes en dicho anillo fusionado a R^{1} incluyen halógeno, tal como flúor.
Una realización de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I en donde R^{2} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo. De acuerdo con otra realización, R^{2} es metilo o etilo. De acuerdo con otra realización adicional, R^{2} de fórmula I es etilo.
De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I en donde Z es NH.
De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I en donde Z es O.
Los compuestos de la presente invención pertenecen al género de los compuestos descritos en el documento PCT/US 01/48855. Sin embargo, los solicitantes han descubierto que la presencia del resto del Anillo A, tal como se define anteriormente, confiere, de manera sorprendente e inesperada, potencia inhibitoria de la girasa, actividad de la Topo IV y potencia antimicrobiana mejoradas.
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De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula II:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z, R^{2} y el Anillo A son tal como se definen anteriormente y el anillo imidazol descrito se sustituye opcionalmente en la posición 4 por C(O)N(R')_{2} y/o en la posición 2 por R'.
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De acuerdo con una realización, el anillo imidazol de fórmula II se sustituye opcionalmente por un grupo alquilo C_{1-3}.
De acuerdo con otra realización, el anillo imidazol de fórmula II se sustituye por un grupo alquilo C_{1-3} que se sustituye opcionalmente por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el anillo imidazol de fórmula II se sustituye por un grupo alquilo C_{1-3} que se sustituye por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el anillo imidazol de fórmula II se sustituye por un metilo, gem-dimetilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo y un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula II-a:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z, R^{2}, R' y el Anillo A son tal como se definen anteriormente.
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Otras realizaciones que describen grupos R^{2} y del Anillo A de fórmula II-a son las descritas para la fórmula I anterior.
Otras realizaciones que describen grupos R' de fórmula II-a se seleccionan de hidrógeno o alifático C_{1-4}.
De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula II o II-a en donde Z es NH.
De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula II o II-a en donde Z es O.
De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula III:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z, R^{2} y el Anillo A son tal como se definen anteriormente y el anillo piridona descrito se sustituye por 0-2 grupos que se seleccionan independientemente de -(CH_{2})_{y}-Ar, halógeno, oxo, R', CO_{2}R', OR', N(R')_{2}, SR', C(O)N(R')_{2}, NR'C(O)R', SO_{2}R', SO_{2}N(R')_{2} o NR'SO_{2}R'.
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Otras realizaciones que describen grupos R^{2} y del Anillo A de fórmula III son las descritas para la fórmula I anterior.
Otras realizaciones que describen sustituyentes en el anillo piridona de fórmula III son las descritas anteriormente como los sustituyentes preferidos en R^{1} de fórmula I.
De acuerdo con otra realización, el anillo piridona de fórmula III se sustituye opcionalmente por un grupo alquilo C_{1-3}.
De acuerdo con otra realización, el anillo piridona de fórmula III se sustituye por un grupo alquilo C_{1-3} que se sustituye opcionalmente por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el anillo piridona de fórmula III se sustituye por un grupo alquilo C_{1-3} que se sustituye por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el anillo piridona de fórmula III se sustituye por un metilo, gem-dimetilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo y un grupo OH.
De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula III en donde Z es NH.
De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula III en donde Z es O.
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De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula III-a:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z, R', R^{2} y el Anillo A son tal como se definen anteriormente.
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Otras realizaciones que describen grupos R^{2} de fórmula III-a son las descritas para los grupos R^{2} de la fórmula I anterior.
Otras realizaciones que describen grupos del Anillo A de fórmula III-a son las descritas para grupos del Anillo A de la fórmula I anterior.
En algunas realizaciones, los sustituyentes R' en el anillo piridona de fórmula III-a se seleccionan de hidrógeno o alifático C_{1-4} en donde R' se sustituye opcionalmente por fenilo o piridilo. En otras realizaciones, los sustituyentes R' en el anillo piridona de fórmula III-a se seleccionan de metilo, etilo, t-butilo, isobutilo, ciclopropilo, isopropilo, CH_{2}fenilo, CH_{2}-piridin-3-ilo, CH_{2}piperidinilo, CH_{2}ciclopropilo o CH_{2}CH_{2}OCH_{3}.
De acuerdo con otra realización, el anillo piridona de fórmula III-a se sustituye opcionalmente por un grupo alquilo C_{1-3}.
De acuerdo con otra realización, el anillo piridona de fórmula III-a se sustituye por un grupo alquilo C_{1-3} que se sustituye opcionalmente por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el anillo piridona de fórmula III-a se sustituye por un grupo alquilo C_{1-3} que se sustituye por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el anillo piridona de fórmula III-a se sustituye por un metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo y un grupo OH.
De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula III-a en donde Z es NH.
De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula III-a en donde Z es O.
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Otra realización adicional de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula IV:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde y, Z, T, Ar, R^{2} y el Anillo A son tal como se definen anteriormente.
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De acuerdo con una realización, el anillo piridona de fórmula IV se sustituye opcionalmente por un grupo alquilo C_{1-3}.
De acuerdo con otra realización, el anillo piridona de fórmula IV se sustituye por un grupo alquilo C_{1-3} que se sustituye opcionalmente por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el anillo piridona de fórmula IV se sustituye por un grupo alquilo C_{1-3} que se sustituye por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el anillo piridona de fórmula IV se sustituye por un metilo, gem-dimetilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo y un grupo OH.
Otras realizaciones que describen grupos del Anillo A y R^{2} de fórmula IV son las descritas para grupos del Anillo A y R^{2} de la fórmula I anterior.
De acuerdo con una realización, el grupo Ar de fórmula IV es un anillo saturado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre.
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de fórmula IV es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de fórmula IV es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 nitrógenos.
Otra realización adicional se refiere a un compuesto de fórmula IV en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido.
De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula IV en donde Z es NH.
Ejemplos de sustituyentes en el grupo Ar de fórmula IV incluyen halógeno, OR', R', CO_{2}R', SO_{2}R', oxo y C(O)R'.
De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula IV en donde Z es O.
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Otra realización adicional de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula V:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde y, Z, R^{2} y R^{1} son tal como se definen anteriormente.
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Otras realizaciones que describen grupos R^{1} y R^{2} de fórmula V son las descritas para aquellos grupos R^{2} y R^{1} de la fórmula I anterior.
De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula V en donde Z es NH.
Ejemplos de sustituyentes en el grupo Ar de fórmula V incluyen halógeno, OR', R', CO_{2}R', SO_{2}R', oxo y C(O)R'.
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de fórmula V se sustituye opcionalmente por un grupo alquilo C_{1-3}.
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de fórmula V se sustituye por un grupo alquilo C_{1-3} que se sustituye opcionalmente por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de fórmula V se sustituye por un grupo alquilo C_{1-3} que se sustituye por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de fórmula V se sustituye por un metilo, gem-dimetilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo y un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula V en donde Z es O.
De acuerdo con otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula VI:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde y, Z, T, Ar y R^{2} son tal como se definen anteriormente.
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Otras realizaciones que describen el grupo R^{2} de fórmula VI son aquellas descritas para el grupo R^{2} de la fórmula I anterior.
De acuerdo con una realización, el grupo Ar de fórmula VI es un anillo saturado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno, o azufre.
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de fórmula VI es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
De acuerdo con otra realización, el grupo Ar de fórmula VI es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 nitrógenos.
Otra realización adicional se refiere a un compuesto de fórmula VI en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido.
De acuerdo con otra realización, el anillo piridona de fórmula VI se sustituye opcionalmente por un grupo alquilo C_{1-3}.
De acuerdo con otra realización, el anillo piridona de fórmula VI se sustituye por un grupo alquilo C_{1-3} que se sustituye opcionalmente por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el anillo piridona de fórmula VI se sustituye por un grupo alquilo C_{1-3} que se sustituye por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, el anillo piridona de fórmula VI se sustituye por un metilo, gem-dimetilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo y un grupo OH.
De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula VI en donde Z es NH.
Ejemplos de sustituyentes en el grupo Ar de fórmula VI incluyen halógeno, OR', R', CO_{2}R', SO_{2}R', oxo y C(O)R'.
De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula VI en donde Z es O.
De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula VII:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
V se selecciona de nitrógeno, CH o CF;
R^{3} es hidrógeno o alifático C_{1-4}, en donde:
cuando R^{3} es alifático C_{1-4}, R^{3} se sustituye por 0-3 grupos que se seleccionan independientemente de OH, R^{5} u OR^{5};
en donde:
R^{5} es alifático C_{1-3}, en donde:
dos grupos alifáticos R^{5} pueden tomarse opcionalmente junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo C_{3-4};
siempre que si R^{3} es hidrógeno, entonces V no es nitrógeno ni CH;
R^{4} es un grupo alifático C_{1-3}; y
el Anillo C es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 nitrógenos, en donde:
el Anillo C se sustituye por 1-3 grupos que se seleccionan de R^{6};
en donde:
cada R^{6} se selecciona independientemente de OR^{7} o halógeno; y
R^{7} es alifático C_{1-4}; o
el Anillo C es un anillo 2-pirimidina insustituido.
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De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula VII:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
V se selecciona de nitrógeno o CH;
R^{3} es alifático C_{1-4}, en donde:
cuando R^{3} es alifático C_{1-4}, R^{3} se sustituye por 0-3 grupos que se seleccionan independientemente de OH, R^{5} u OR^{5};
en donde:
R^{5} es alifático C_{1-3}, en donde:
dos grupos alifáticos R^{5} pueden tomarse opcionalmente junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo C_{3-4};
R^{4} es un grupo alifático C_{1-3}; y
el Anillo C es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 nitrógenos, en donde:
el Anillo C se sustituye por 1-3 grupos que se seleccionan de R^{6};
en donde:
cada R^{6} se selecciona independientemente de OR^{7} o halógeno; y
R^{7} es alifático C_{1-4}.
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De acuerdo con otra realización de compuestos de fórmula VII, el anillo C es un anillo 2-piridilo sustituido por una incidencia de R^{6}.
De acuerdo con otra realización de compuestos de fórmula VII, el anillo C es
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De acuerdo con otra realización de compuestos de fórmula VII, R^{6} se selecciona de halógeno u OR^{7}.
De acuerdo con otra realización de compuestos de fórmula VII, R^{7} es metilo.
De acuerdo con otra realización de compuestos de fórmula VII, R^{6} es fluoro.
De acuerdo con otra realización de compuestos de fórmula VII, el radical
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De acuerdo con otra realización de compuestos de fórmula VII, R^{3} es un grupo alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido.
De acuerdo con otra realización de compuestos de fórmula VII, R^{3} es un grupo alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización de compuestos de fórmula VII, R^{3} es un grupo alquilo C_{1-3} sustituido por un grupo OH.
De acuerdo con otra realización de compuestos de fórmula VII, V es nitrógeno y R^{3} se sustituye por dos grupos que se seleccionan independientemente de R^{5} y OH.
De acuerdo con otra realización de compuestos de fórmula VII, V es CH y R^{3} se sustituye por dos grupos que se seleccionan independientemente de R^{5} y OH.
De acuerdo con otra realización de compuestos de fórmula VII, R^{3} se sustituye por un grupo R^{5} y un grupo OH.
De acuerdo con otra realización de compuestos de fórmula VII, R^{3} es un grupo alquilo C_{1-3} sustituido por metilo, gem-dimetilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo y un grupo OH.
De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula VIIA, VIIB o VIIC:
18 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{4} es un grupo C_{1-3} alifático; y
el Anillo C es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 nitrógenos, en donde:
el Anillo C se sustituye por 1-3 grupos que se seleccionan de R^{6};
en donde:
cada R^{6} se selecciona independientemente de OR^{7} o halógeno;
R^{7} es alifático C_{1-4}; o
el Anillo C es un anillo 2-pirimidina insustituido.
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De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula VIID, VIIE, VIIF o VIIG:
19 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{3} es alifático C_{1-4}, en donde:
R^{3} se sustituye por 0-3 grupos que se seleccionan independientemente de OH, R^{5} u OR^{5}; en donde:
R^{5} es alifático C_{1-3}; y
R^{4} es un grupo alifático C_{1-3}. .
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De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula VIIH o VIIJ:
20
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{3} es hidrógeno o alifático C_{1-4}, en donde:
cuando R^{3} es alifático C_{1-4}, R^{3} se sustituye por 0-3 grupos que se seleccionan independientemente de OH, R^{5} u OR^{5};
en donde:
R^{5} es alifático C_{1-3}; y
R^{4} es un grupo alifático C_{1-3}.
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De acuerdo con otra realización de compuestos de fórmula VII, VIIA, VIIB, VIIC, VIID, VIIE, VIIF, VIIG, VIIH y VIIJ, R^{4} es etilo.
En la tabla 2 a continuación se muestran ejemplos de estructuras de fórmula I:
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TABLA 2
21
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24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40 
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Ejemplos de estructuras de fórmula VII son los compuestos número; I-345, I-389, I-390, I-391, I-410, I-426, I-432, I-442, I-443, I-445, I-446, I-447, I-448, I-450, I-451, I-455, I-460, I-461, I-462, I-463, I-464, I-465, I-466, I-467, I-478, I-479, I-481, I-484, I-485, I-487, I-491, I-492, I-493, I-496, I-497, I-498, I-499, I-500, I-501 y I-502 que se muestran a continuación en la tabla 2a.
En la tabla 2a a continuación se muestran ejemplos de estructuras de fórmula I:
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TABLA 2a
41
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63
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66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76 
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Los compuestos de esta invención pueden prepararse en general mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica para compuestos análogos, tal como se muestra a continuación en los Esquemas generales I, II, III, IV y V y los Ejemplos descritos más adelante.
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Esquema I
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El Esquema I precedente muestra un método general para preparar N'-alquil-N-cianoureas 3 útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención en donde Z es NH. En la etapa (a), se trató cianamida 2 con un isocianato de alquilo en hidróxido de sodio acuoso para proporcionar, después de la acidificación, el compuesto 3. Un experto en la técnica reconocerá que distintos isocianatos de alquilo son susceptibles a las condiciones de reacción del Esquema I para formar distintas N'-alquil-N-cianoureas.
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Esquema II
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78
79 
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Reactivos y condiciones: (a) perborato de sodio, HOAc, 55ºC (b) Anillo A, NaH, THF; (c) NH_{3}, MeOH, EtOH, 80ºC; (d) R^{1}-B(OH)_{2}, Pd(PPh_{3})_{4}, NaHCO_{3}, H_{2}O, THF, 70ºC; (e) H_{2}, Pd/C, EtOAc; (f) 3, H_{2}SO_{4}, 95ºC; (g) 2-metil-2-tiopseudourea, R^{2}-cloroformiato.
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El Esquema II precedente muestra un método general para preparar los compuestos de benzimidazol de la presente invención en donde Z es NH u O. La bromo-anilina 4 se trató con perborato de sodio y ácido acético para formar el compuesto difluoro-nitro 5. El compuesto 5 se trató con el Anillo A en presencia de hidruro de sodio para proporcionar el compuesto bi-arilo 6. El grupo fluoro remanente del compuesto 6 se desplazó con amoníaco para formar el compuesto amino 7. La 2-nitro-5-bromoanilina 7 luego se acopló a un ácido arilborónico, en la etapa (d), en presencia de paladio para formar el compuesto tri-arilo 8. El grupo nitro del compuesto 8 se redujo para formar un compuesto diamino que se trató con una N'-alquil-N-cianourea 3 o con una N,N-dialquilureamido-2-metil-2-tiopseudourea 3a para formar un compuesto benzimidazol de fórmula I en donde Z es NH 9.
De forma alternativa, el intermediario 8 puede utilizarse para formar compuestos de fórmula I en donde Z es O. El compuesto 10 se formó mediante tratamiento de 8, después de la reducción al compuesto diamino, con 2-metil-2-tiopseudourea y R^{2}- cloroformiato de acuerdo con el método descrito por L. I. Kruse et al, J. Med Chem. 1989, 32, 409-417. Un experto en la técnica reconocerá que las reacciones descritas en el Esquema II precedente son susceptibles a distintos grupos R^{1} y del Anillo A de la presente invención.
En un método alternativo, el intermediario 8 se trató con N,N-dietilcarboxi-2-metil-2-tiopseudourea o N,N-dietilureamido-2-metil-2-tiopseudourea para formar los compuestos 10 y 9, respectivamente. Las síntesis de N,N-dietilcarboxi-2-metil-2-tiopseudourea y N,N-dietilureamido-2-metil-2-tiopseudourea se describen en los Ejemplos que figuran más adelante.
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Esquema III
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80 
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Reactivos y condiciones: (a) Pd(dppf)Cl_{2}/KOAc, DMSO, 80ºC; y (b) Cu(OAc)_{2}/piridina, DMF.
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El Esquema III precedente muestra un método general para preparar compuestos de fórmula II-a utilizando métodos sustancialmente similares a los descritos por Kiyomori, A.; Marcoux, J.-F.; Buchwald, S. L., Tetrahedron Letters, vol. 40, (1999) 2657-2660. El compuesto 7 se trató con éster diborónico en presencia de Pd(dppf)/acetato de potasio en DMSO a 80ºC para proporcionar el intermediario 11. El compuesto 11 se trató con 4-C(O)N(R')_{2}-imidazol en presencia de acetato de cobre para formar el compuesto 4-C(O)N(R')_{2}-imidazol-1-ilo 12. Los compuestos de fórmula II-a se prepararon a partir del compuesto 12 como se describe en el Esquema II, etapas (e), (f) y (g).
Si bien se utilizó el 4-C(O)N(R')_{2}-imidazol a modo de ejemplo, un experto en la técnica reconocerá que distintos grupos R^{1} son susceptibles a la reacción de desplazamiento de la etapa (c) para formar distintos compuestos de la presente invención. Generalmente, el intermediario boronato 11 puede tratarse con distintos R^{1}-haluros o R^{1}-triflatos, utilizando métodos bien conocidos para un experto en la técnica, para formar los compuestos intermediarios 12' tal como se muestra a continuación. Utilizando los métodos señalados en la presente invención y aquellos conocidos por un experto en la técnica, los compuestos 12' son útiles para preparar los compuestos 9 y 10 de la presente invención tal como se ilustra anteriormente en el Esquema II.
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81 
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Esquema IV
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Reactivos y condiciones: (a); (b) NH_{4}OH/dioxano, reflujo; (c) Pd(PPh_{3})_{4}/THF, reflujo; y (d) Na_{2}CO_{3}/DMF, calor.
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El Esquema IV precedente muestra un método alternativo para preparar compuestos de fórmula II-a. El compuesto 13 se nitró para formar 14. El compuesto 14 se trató con hidróxido de amonio para formar el compuesto amino 15. El grupo bromo del compuesto 15 se trató con el reactivo BrZn-Anillo A en presencia de Pd(PPh_{3})_{4} en THF para formar el compuesto 16. El compuesto 16 se trató con el 4-C(O)N(R')_{2}-imidazol en presencia de carbonato de sodio para formar el compuesto 4-C(O)N(R')_{2}-imidazol-1-ilo 18. Luego se prepararon los compuestos de fórmula II-a a partir del compuesto 18 como se describe en Esquema II, etapas (e), (f) y (g).
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Esquema V
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83 
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El esquema V precedente muestra un método general para preparar compuestos de fórmula VII. El compuesto 19 (adquirido a CB Research) se sometió a acoplamiento de Suzuki con reactivos comerciales (adquiridos a Aldrich o Manchester Organics Limited) del tipo 20 para formar el intermediario 21. El compuesto 21 se bromó con bromo en ácido acético para formar bromuro 22, luego se nitró con ácido nítrico en presencia de TFA y TFAA para formar el intermediario 23. La hidrólisis ácida del compuesto 23 proporcionó la anilina 24. El grupo bromo del compuesto 24 se convirtió en éster de boronato 25 en presencia de Pd(PPh_{3})_{4} en dioxano tamponado. El compuesto 25 se sometió a acoplamiento de Suzuki con el intermediario 26 (preparado a partir del anillo di-bromoheteroarilo D [comercializado por Aldrich, etc.) de acuerdo con el procedimiento de Wang, X. et al., Tetrahedron Letters, vol. 41, (2000) 4335-4338) para preparar el intermediario nitro anilina 27. La reducción del níquel Raney del grupo nitro en el compuesto 27, seguido por tratamiento con N,N-dialquilureamido-2-metil-2-tiopseudourea 3a proporcionó los compuestos benzimidazol de fórmula VII. Los compuestos de fórmula VII en donde el Anillo C es:
85
y R^{6} es OMe se preparan a partir de compuestos de fórmula 20, utilizando el esquema V, en donde la fórmula 20 es 2-bromo-3-metoxipiridina (preparada de acuerdo con métodos conocidos en la técnica a partir de la 2-bromo-3-hidroxi piridina comercializada en el mercado) o mediante el desplazamiento de un intermediario 3-fluoropiridina 24 (en el esquema V) con metóxido en metanol.
Un experto en la técnica reconocerá que pueden prepararse distintos compuestos de la presente invención de acuerdo con el método general de los Esquemas I, II, III, IV y V, de acuerdo con métodos conocidos en la técnica y los Ejemplos sintéticos que figuran más adelante.
Los compuestos de esta invención son potentes inhibidores de girasa y Topo IV, tal como se determinó mediante ensayo enzimático. También se ha demostrado que estos compuestos poseen actividad antimicrobiana en un ensayo de susceptibilidad antimicrobiana. La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como inhibidor de girasa o Topo IV puede ensayarse in vitro, in vivo o en una línea celular de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Los detalles de las condiciones utilizadas tanto para el ensayo enzimático como de susceptibilidad antimicrobiana se establecen en los Ejemplos descritos más adelante.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es eficaz para inhibir la girasa o Topo IV de manera detectable, o para reducir la cantidad bacteriana de manera medible en una muestra biológica o en un paciente. Preferiblemente, la composición de esta invención se formula para la administración a un paciente que necesita dicha composición. Más preferiblemente, la composición de esta invención se formula para la administración oral a un paciente.
La expresión "muestra biológica", tal como se utiliza en la presente, incluye, a modo no taxativo, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
La inhibición de la actividad de la girasa y/o Topo IV en una muestra biológica es útil para distintos fines conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos de dichos fines incluyen, a modo no taxativo, transfusión de sangre, transplante de órganos, almacenamiento de especímenes biológicos y ensayos biológicos.
El término "paciente", tal como se utiliza en la presente invención, significa un animal, preferiblemente un mamífero y más preferiblemente un humano.
La expresión "portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante o vehículo que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el cual se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en las composiciones de esta invención incluyen, a modo no taxativo, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas tales como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
La expresión "inhibir de manera detectable", tal como se utiliza en la presente, significa un cambio medible en la actividad de la girasa, o Topo IV, entre una muestra que comprende dicha composición y girasa, o Topo IV, y una muestra equivalente que comprende girasa, o Topo IV, en ausencia de dicha composición.
Tal como se utiliza en la presente invención, la expresión "reducir la cantidad bacteriana de manera medible" significa un cambio medible en el número de bacterias entre una muestra que contiene dicha composición y una muestra que contiene solamente bacterias.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica de un compuesto de esta invención que, al administrarse a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo activo de manera inhibitoria del mismo. Tal como se utiliza en la presente invención, la expresión "metabolito o residuo activo de manera inhibitoria del mismo" significa que un metabolito o residuo del mismo es también un inhibidor de girasa y/o Topo IV.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales de ácidos adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Aunque no sean farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse otros ácidos, como el ácido oxálico, en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio y potasio), de metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y N^{+} (alquilo C_{1-4})_{4}. Esta invención también prevé la cuaternización de todo grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos aquí descritos. Mediante dicha cuaternización pueden obtenerse productos solubles en agua o aceite o dispersables.
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, mediante pulverizador para inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o mediante un depósito implantado. El término "parenteral", tal como se utiliza en la presente invención, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran oralmente, intraperitonealmente o intravenosamente. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, como por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites estériles fijos como disolvente o medio de suspensión.
Con este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, entre los que se incluyen mono- o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se utilizan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, incluidas emulsiones y suspensiones. Con el fin de realizar la formulación también pueden utilizarse otros surfactantes comúnmente utilizados tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad comúnmente utilizados en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas o de otro tipo farmacéuticamente
aceptables.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluidos, a modo no taxativo, cápsulas, comprimidos, suspensiones acuosas o soluciones. En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. Normalmente también se agregan agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se necesitan suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden agregarse ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.
De forma alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirán en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse tópicamente, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos a los que se puede acceder fácilmente mediante aplicación tópica, incluyéndose enfermedades de la vista, la piel o el tracto intestinal inferior. Pueden prepararse fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede llevarse a cabo en una formulación de supositorio rectal (ver párrafo anterior) o en una formulación de enema adecuada. También pueden utilizarse parches transdérmicos tópicos.
Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, a modo no taxativo, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De forma alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, a modo no taxativo, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica estéril con el pH ajustado o, preferiblemente, como soluciones en solución salina isotónica estéril con el pH ajustado con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. De forma alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en un ungüento tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse mediante aerosol o inhalación nasal. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en soluciones salinas utilizando alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales adecuados.
Se prefiere mayormente que las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulen para la administración oral.
Los niveles de dosificación de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente entre 0,5 y aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal por día y más preferiblemente entre aproximadamente 1 y 50 mg/kg de peso corporal por día del ingrediente activo en el compuesto son útiles en una monoterapia para la prevención y el tratamiento de infecciones bacterianas causadas por bacterias tales como Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps., Proteus sps., Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia rnarcesens, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Haemophilus influenzae, Bacillus anthracis, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarralis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus o Helicobacter pylori.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán de aproximadamente 1 a 5 veces por día o, de forma alternativa, como infusión continua. Alternativamente, las composiciones de la presente invención pueden administrarse en una formulación pulsátil. Dicha administración puede utilizarse como terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración en particular. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p). Preferiblemente, dichas preparaciones contienen de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de compuesto activo.
Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de fórmula I o fórmula VII y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deberían estar presentes en niveles de dosificación de entre aproximadamente 10% a 80% de la dosificación normalmente administrada en un régimen de monoterapia.
Una vez que la afección del paciente ha mejorado puede administrarse una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención, si es necesario. Posteriormente, puede reducirse la dosis o la frecuencia de la administración, o ambas, en función de los síntomas, a un nivel en el que la afección mejorada se mantiene y cuando los síntomas se han reducido al nivel deseado el tratamiento debería terminar. Sin embargo, es posible que los pacientes necesiten un tratamiento intermitente a largo plazo en caso de recidiva o aparición de síntomas de la enfermedad.
Como apreciarán los expertos en la técnica, es posible que se requieran dosis más bajas o altas que las mencionadas anteriormente. La dosis y los regímenes de tratamiento específicos para cualquier paciente en particular dependerán de distintos factores, entre los que se incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, la hora de la administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y la evolución de la enfermedad y la predisposición del paciente frente a la enfermedad y el criterio del médico tratante.
Dependiendo de la afección, o la enfermedad, en particular que ha de tratarse o prevenirse, también pueden estar presentes en las composiciones de esta invención agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir dicha afección. Tal como se utiliza en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad, o afección, en particular se conocen como "adecuados para la enfermedad, o afección, que se está tratando". Dichos agentes incluyen, a modo no taxativo, un antibiótico, un agente anti-inflamatorio, un inhibidor de la metaloproteasa de la matriz, un inhibidor de lipoxigenasa, un antagonista de citoquina, un inmunosupresor, un agente anti-cáncer, un agente anti-viral, una citoquina, un factor del crecimiento, un inmunomodulador, una prostaglandina, un compuesto anti-hiperproliferación vascular o un agente que aumenta la susceptibilidad de los organismos bacterianos a los antibióticos.
Se conocen distintos agentes que aumentan la susceptibilidad de los organismos bacterianos a los antibióticos. Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos 5.523.288, la patente de los Estados Unidos 5.783.561 y la patente de los Estados Unidos 6.140.306 describen métodos de utilización de proteínas bactericidas/incrementadoras de la permeabilidad (BPI) para aumentar la susceptibilidad a los antibióticos de bacterias gram positivas y gram negativas. Los agentes que aumentan la permeabilidad de la membrana exterior de organismos bacterianos han sido descritos por Vaara, M. en Microbiological Reviews (1992) pp. 395-411 y la sensibilización de bacterias gram negativas ha sido descrita por Tsubery, H., et al, en J. Med. Chem. (2000) pp. 3085-3092.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona un método para tratar o reducir la gravedad de una infección bacteriana en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente una composición de acuerdo con la presente invención.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona un método para inhibir la girasa en una muestra biológica.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona un método para inhibir la Topo IV en una muestra biológica.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona un método para reducir la cantidad bacteriana en una muestra biológica.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona un método para reducir la cantidad bacteriana en una muestra biológica, pero que comprende, además, la etapa de poner dicha muestra biológica en contacto con un agente que aumenta la susceptibilidad de organismos bacterianos a los antibióticos.
Las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención serán útiles generalmente para controlar infecciones bacterianas in vivo. Ejemplos de organismos bacterianos que pueden controlarse mediante las composiciones y métodos de esta invención incluyen, a modo no taxativo, los siguientes: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps., Proteus sps., Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia marcesens, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Haemophilus infuenzae, Bacillus anthracis, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarralis, H. influenzae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, Staphylococcus epidermidis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus saprophyticus o Helicobacter pylori.
En otra realización, las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención serán útiles generalmente para controlar infecciones bacterianas in vivo causadas por los siguientes organismos: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Haemophilus infuenzae, Bacillus anthracis, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarralis, H. influenzae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, Staphylococcus epidermidis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus saprophyticus o Helicobacter pylori.
En otra realización, las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención serán útiles generalmente para controlar infecciones bacterianas in vivo causadas por los siguientes organismos: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Bacillus anthracis, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus o Mycobacterium tuberculosis.
Por lo tanto, las composiciones y métodos serán útiles para controlar, tratar o reducir el avance, la gravedad o los efectos de infecciones hospitalarias o no hospitalarias. Algunos ejemplos de usos hospitalarios incluyen, a modo no taxativo, infecciones del tracto urinario, infecciones respiratorias tales como neumonía, infecciones de heridas quirúrgicas e infecciones del flujo sanguíneo (también conocida como bacteriemia). Algunos ejemplos de usos no hospitalarios incluyen, a modo no taxativo, infecciones del tracto urinario neumonía, prostatitis, infecciones de la piel y de tejidos blandos, infecciones intra-abdominales y terapia para pacientes neutropénicos febriles.
La expresión "cantidad farmacéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para tratar o aliviar una infección bacteriana en un paciente. La expresión "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para prevenir o reducir significativamente una infección bacteriana en un paciente.
Los compuestos de esta invención pueden emplearse de forma convencional para controlar los niveles de infecciones bacterianas in vivo y para tratar enfermedades o reducir el avance o la gravedad de efectos que son mediados por bacterias. Los expertos en la técnica podrán seleccionar dichos métodos de tratamiento, sus niveles de dosificación y requisitos de los métodos y técnicas disponibles.
Por ejemplo, un compuesto de esta invención puede combinarse con un adyuvante farmacéuticamente aceptable para la administración a un paciente que sufre una infección o enfermedad bacteriana en una forma farmacéuticamente aceptable y en una cantidad eficaz para reducir la gravedad de dicha infección o enfermedad.
De forma alternativa, los compuestos de esta invención pueden utilizarse en composiciones y métodos para tratar o proteger individuos contra infecciones o enfermedades bacterianas por períodos de tiempo prolongados. Los compuestos pueden emplearse en estas composiciones solos o junto con otros compuestos de esta invención de acuerdo con la forma en la que normalmente se utilizan inhibidores de enzimas en composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, un compuesto de esta invención puede combinarse con adyuvantes farmacéuticamente aceptables que se utilizan normalmente en vacunas y administrarse en cantidades profilácticamente eficaces para proteger individuos durante un período de tiempo prolongado contra infecciones o enfermedades bacterianas.
Los compuestos de fórmula I o fórmula VII también pueden administrarse conjuntamente con otros antibióticos para aumentar el efecto de la terapia o profilaxis contra distintas infecciones bacterianas. Cuando se administran en terapias de combinación con otros agentes, los compuestos de esta invención pueden administrarse secuencialmente o simultáneamente al paciente. De forma alternativa, las composiciones farmacéuticas o profilácticas de acuerdo con esta invención comprenden una combinación de un compuesto de fórmula I o fórmula VII y otro agente terapéutico o profiláctico.
Los agentes terapéuticos adicionales descritos anteriormente pueden administrarse separadamente, como parte de un régimen de dosificación múltiple, de la composición que contiene el inhibidor. De forma alternativa, estos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación única y estar mezclados con el inhibidor en una sola composición.
A continuación se detallan los siguiente ejemplos con el fin de que esta invención se comprenda más cabalmente. Estos ejemplos se presentan meramente a modo ilustrativo y no debe interpretarse que los mismos limitan de forma alguna el alcance de la invención.
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Ejemplos Ejemplo 1 5-Bromo-1,3-difluoro-2-nitro-benceno
A una suspensión de perborato de sodio tetrahidrato (1,04 g, 5 mmol) en ácido acético (20 mL), agitada a 55ºC, se agregó una solución de 4-bromo-2,6-difluoroanilina en ácido acético (10 mL) durante 1 hora por goteo. Después de agitar a 55ºC durante 3 horas adicionales, la solución se dejó enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se vertió en hielo y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con 5 porciones de agua de 100 mL, salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo:hexanos (1:20) para proporcionar 780 mg del compuesto del título como un sólido tostado. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,32 (dt, 2H).
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Ejemplo 2 1-(5-Bromo-3-fluoro-2-nitro-fenil)-1H-pirazol
A una suspensión de hidruro de sodio (44 mg, 1,1 mmol, 60% dispersión en aceite) en THF (4 mL), agitada a 0ºC, se agregó una solución de pirazol (72 mg, 1,05 mmol) en THF (1 mL). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos y se agregó una solución de 5-bromo-1,3-difluoro-2-nitro-benceno (238 mg, 1 mmol) en THF (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se aplacó mediante adición de agua (1 mL), luego se dividió entre agua (20 mL) y acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo:hexanos (1:6), para proporcionar 240 mg (86%) del compuesto del título. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,55 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,80 (m, 2H). MS M+1 287, M+1+2 289.
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Ejemplo 3 5-Bromo-2-nitro-3-pirazol-1-il-fenilamina
A una solución de 1-(5-bromo-3-fluoro-2-nitro-fenil)-1H-pirazol (240 mg, 0,84 mmol) en etanol (3 mL) se agregó amoníaco (3 mL, 2N en metanol. La mezcla resultante se calentó en un tubo sellado a 80ºC durante 16 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo:hexanos (1:3) para proporcionar 205 mg (86%) del compuesto del título como un sólido amarillo. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 5,20 (br s, 2H), 6,50 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H). MS M+1 283, M+1+2 285.
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Ejemplo 4 2-Nitro-3-pirazol-1-il-5-piridin-3-il-fenilamina
A una solución de 5-bromo-2-nitro-3-pirazol-1-il-fenilamina (200 mg, 0,71 mmol) en THF (8 mL) se agregó, sucesivamente, 3-piridil-dietil borano (157 mg), (tetrakistrifenilfosfina) paladio(0) (84 mg) y carbonato de sodio (1,1 mL, 2,2 mmol de 2M acuoso). La mezcla resultante se agitó a 70ºC durante toda la noche luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (50 mL), salmuera (50 mL), se secó (MgSO_{4}) y luego se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo:hexanos (1:3, 1:2, 1:0, 2:1, 4:1, 8:1), para proporcionar 120 mg (60%) del compuesto del título como un sólido amarillo. ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}) \delta 6,45 (br,s 2H), 6,55 (t, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,1 (dt, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,9 (s, 1H).
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Ejemplo 5 1-Etil-3-(7-pirazol-1-il-5-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-2-il)-urea (I-2)
Una suspensión de 2-nitro-3-pirazol-1-il-5-piridin-3-il-fenilamina (120 mg, 0,40 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (12 mg) en acetato de etilo (10 mL) se colocó en un hidrogenador Parr bajo una presión de hidrógeno de 45 psi. La mezcla se agitó durante 16 horas, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con H_{2}SO_{4} (1,6 mL o 1N) y se agregó N'-etil-N-cianourea (0,8 mL, 1M). La mezcla se calentó a 95ºC durante 4 horas y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 75 mg del compuesto del título como la sal de bis-TFA que se convirtió en la base libre para proporcionar el compuesto del título. ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}) \delta 1,1 (t, 3H), 3,2 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,85 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 12,0 (s, 1H). LCMS un pico, M+1 348,23, M-1 346,18.
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Ejemplo 6 N'-Etil-N-cianourea
A una solución de hidróxido de sodio a 20ºC (1,5 M acuosa, 50 mL, 75,02 mmol) se agregó cianamida (8,5 g, 202,25 mmol) y luego se agregó isocianato de etilo (4 mL, 50,56 mmol) por goteo durante 10 minutos. Después de agitar durante 30 minutos, se agregaron hidróxido de sodio (3M, 25 mL, 75,02 mmol) y isocianato de etilo (4 mL, 50,56 mmol) adicionales. La solución resultante luego se estabilizó por reposo durante un mínimo de 30 minutos antes de utilizarse directamente sin aislamiento.
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Ejemplo 7 4-(Piridin-3-il)-2-nitroanilina
A una solución de 4-bromo-2-nitroanilina (4,8 g, 22 mmol) en DME (100 mL) se agregó éster cíclico de 1,3-propanodiol de ácido piridina-3-borónico (4 g, 24 mmol), bicarbonato de sodio (45 mL, 1M) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,05 eq). La mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 8 horas y luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron, se lavaron con agua, 5% EtOAc en Hexano y se secaron para proporcionar el compuesto del título (5 g). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,8 (d, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,65 (dd,1H), 7,35 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,25 (br s, 2H).
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Ejemplo 8 2-Bromo-6-nitro-4-piridin-3-il-fenilamina
A una solución de 4-(piridin-3-il)-2-nitroanilina (1,3 g, 9 mmol) en HOAc (25 mL) se agregó bromo (1,58 g, 9,9 mmol) en HOAc (5 mL.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora y luego se aplacó con hielo-agua. Los sólidos se recogieron, se lavaron con agua y se secaron. Los sólidos en EtOAc luego se lavaron con NaOH (2N; 20 mL), agua, salmuera y se concentraron al vacío. El concentrado se purificó mediante cromatografía [Gel de sílice, acetato de etilo: hexanos (1:1)] para proporcionar el compuesto del título (0,8 g). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,83 (d, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 6,80 (br s, 2H). (M+1) 294.
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Ejemplo 9 2-Nitro-6-piridin-2-il-4-piridin-3-il-fenilamina
Una mezcla de 2-bromo-6-nitro-4-piridin-3-il-fenilamina (100 mg, 1 eq), bromuro de 2-piridilzinc (6 eq) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1eq) en THF (10 mL) se calentó a 100ºC durante 18 horas. La reacción se aplacó con agua (2 mL). El producto se extrajo con EtOAc (20 x 3). La capa orgánica combinada luego se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía (Gel de sílice, EtOAC) para proporcionar el compuesto del título (75 mg) como un sólido amarillo. (M+1) 293.
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Ejemplo 10 3-Piridin-2-il-5-piridin-3-il-benceno-1,2-diamina
A una solución de 2-nitro-6-piridin-2-il-4-piridin-3-il-fenilamina (75 mg, 0,26 mmol) en acetato de etilo (20 mL) se agregó paladio sobre carbono al 10% (50 mg). La suspensión resultante se colocó en un hidrogenador Parr bajo gas de hidrógeno a 40 psi mientras se agitaba a temperatura ambiente durante una hora. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 0,19 mmol).
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Ejemplo 11 1-Etil-3-(7-piridin-2-il-5-piridin-3-il-1H-benzoimidazol-2-il)-urea (I-31)
A una solución de 3-piridin-2-il-5-piridin-3-il-benceno-1,2-diamina (50 mg, 0,19 mmol) y ácido sulfúrico (0,76 mL, 1 N) en agua (1 mL) se agregó N'-etil-N-cianourea (0,76 mL, 1 M). Se agregó por goteo suficiente ácido sulfúrico para alcanzar pH 3. La mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron, se lavaron con agua y se secaron. Los sólidos se purificaron mediante cromatografía (Gel de sílice, EtOAc, luego 10% MeOH en EtOAc) para proporcionar el compuesto 5 (27 mg). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,92 (d, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,04 (s, 1 H), 7,94 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 3,36 (q, 2H), 1,24 (t, 3H). (M+1) 359.
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Ejemplo 12 
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86 
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2,2-Dimetil-N-(2-pirimidin-2-il-fenil)-propionamida
Un matraz de 5 L se cargó con el ácido borónico descrito anteriormente como un tetrahidrato (281,4 gramos, 960 mmoles), 2-cloropirimidina (100 g, 874 mmoles), NaHCO_{3} (146,8 gramos, 1,746 moles) y Pd(PPh_{3})_{4} (10,0 gramos, 8,72 mmoles). Se agregaron agua (1L) y dimetoxietano (1L) y la mezcla se calentó lentamente hasta alcanzar 83ºC (temperatura interna) durante un período de 1 hora con agitación de varilla. Después de \sim2 horas todos los sólidos se habían disuelto. La reacción se dejó agitar durante 8 horas. La mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche, tiempo luego del cual se había formado un precipitado espeso. La mezcla bruta se diluyó con agua (2L) y se agitó durante 2 horas adicionales tiempo luego del cual la mezcla se filtró y los sólidos se lavaron secuencialmente con agua, NaOH 0,1 N y agua nuevamente. Los sólidos luego se secaron al alto vacío a 50ºC para proporcionar el compuesto del título (\sim233 gramos) como un polvo tostado.
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Ejemplo 13
87
N-(4-Bromo-2-pirimidin-2-il-fenil)-2,2-dimetil-propionamida
A una suspensión a temperatura ambiente de 2,2-dimetil-N-(2-pirimidin-2-il-fenil)-propionamida (\sim117 gramos, 437 mmoles) en ácido acético (1L) se agregó bromo (67 mL, 1,31 moles) como una solución en 100 mL de ácido acético durante un período de 1 hora. La mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, tiempo luego del cual se formó un precipitado espeso. La mezcla luego se vertió sobre hielo, se diluyó con Na_{2}S_{2}O_{3} 1N (2 L) y se agitó durante 1 hora. Los sólidos se filtraron, se resuspendieron en agua (2 L), se agitaron durante 1 hora, luego se filtraron y se lavaron con agua nuevamente. Los sólidos resultantes se bombearon hasta secarse a 50ºC, se resuspendieron en HOAc (1L) y se trataron con bromo (22 mL, 430 mmoles) en solución de ácido acético (20 mL) durante un período de 20 minutos. La mezcla heterogénea resultante se agitó durante 5 horas, luego se aplacó y se trató como se describe anteriormente. Los sólidos resultantes se secaron al vacío a 50ºC para proporcionar el compuesto del título (165 gramos) como un polvo tostado.
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Ejemplo 14
88
N-(4-Bromo-2-nitro-6-pirimidin-2-il-fenil)-2,2-dimetil-propionamida
A una suspensión a 5ºC de N-(4-bromo-2-pirimidin-2-il-fenil)-2,2-dimetil-propionamida (32,6 gramos, 97,5 mmoles) en TFA (400 mL) se agregó ácido nítrico al 90% (70 mL, 1,46 mmoles) durante un período de 30 minutos. La mezcla luego se dejó entibiar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante un total de 2 horas. La reacción bruta (ahora homogénea) se vertió en hielo produciendo una masa pastosa. La mezcla se diluyó hasta alcanzar un volumen total de 2 L con agua, se trató con 500 mL de metanol y se agitó vigorosamente durante 12 horas. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con copiosas cantidades de agua, luego se secaron al vacío a 50ºC para proporcionar el compuesto del título (29,9 gramos, 81% de rendimiento) como un polvo tostado.
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Ejemplo 15
89
4-Bromo-2-nitro-6-pirimidin-2-il-fenilamina
Una suspensión de N-(4-bromo-2-nitro-6-pirimidin-2-il-fenil)-2,2-dimetil-propionamida (29,9 gramos, 78,8 mmoles) en HCl conc. (200 mL) se sometió a reflujo durante 8 horas. La reacción bruta parcialmente homogénea luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con agua (500 mL) y el precipitado resultante se agitó durante 1 hora. Los sólidos luego se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al vacío a 50ºC para proporcionar el compuesto del título (21,1 gramos, 91% de rendimiento) como un polvo naranja.
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Ejemplo 16
90
2-Nitro-6-pirimidin-2-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina
Una mezcla de 4-bromo-2-nitro-6-pirimidin-2-il-fenilamina (1,82 g, 6,2 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,144 g, 12,4 mmol), PdCl_{2}dppf2 (453 mg, 0,6 mmol) y KOAc (3,03 g, 31 mmol) en dioxano (60 ml) se calentó a 105ºC durante 2,5 horas. La reacción se filtró y se lavó con diclorometano. Los filtrados combinados se concentraron al vacío y se agregó agua (100 ml) al residuo. La extracción con diclorometano (3x50 ml), el secado y la concentración proporcionaron un residuo que se lavó con éter-hexano para proporcionar el compuesto del título (2,07 g, 98%).
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Ejemplo 17
91
N-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamida
Un matraz de 3 L se cargó con el ácido borónico descrito anteriormente como un tetrahidrato (92,1 gramos, 314 mmoles), clorofluoropiridina (37,6 g, 286 mmoles), NaHCO_{3} (48,0 gramos, 572 mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4} (3,3 gramos, 2,86 mmoles). Se agregaron agua (300 mL) y dimetoxietano (300 mL) y la mezcla se calentó lentamente hasta alcanzar 83ºC (temperatura interna) durante un período de 1 hora con agitación con varilla. Después de \sim2 horas todos los sólidos se habían disuelto. La reacción se dejó agitar durante 10 horas. La mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche, tiempo luego del cual se había formado una goma espesa. La mezcla bruta se diluyó con agua (2L) y se agitó durante 2 horas adicionales. La mezcla luego se dejó reposar sin agitación hasta que la goma se asentó en el fondo del matraz. La fase líquida se retiró mediante vacío, luego se reemplazó con NaOH 0,1 N y se agitó durante 15 minutos. La goma se dejó asentar y el líquido se retiró mediante vacío. La goma luego se lavó de forma similar tres veces con agua, luego se transfirió a un matraz de un cuello como una solución de acetona. La mezcla se concentró al vacío y se sometió a azeotropía cinco veces con acetato de etilo.
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Ejemplo 18
92
N-[4-Bromo-2-(3-fluoro-piridin-2-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamida
A una suspensión a temperatura ambiente de N-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamida (\sim77 mmoles) en ácido acético (300 mL) se agregó bromo (12 mL, 228 mmoles) como una solución en 50 mL de ácido acético durante un período de 1 hora. La mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, tiempo luego del cual se formó un precipitado espeso. La mezcla luego se vertió sobre hielo, se diluyó con Na_{2}S_{2}O_{3} 1N (500 mL) y se agitó durante 1 hora. Los sólidos se filtraron, se resuspendieron en agua (2 L), se agitaron durante 1 hora, luego se filtraron y se lavaron con agua nuevamente. Los sólidos resultantes se bombearon hasta secarse a 50ºC, se resuspendieron en HOAc (400 mL) y se trataron con bromo (4 mL, 76 mmoles) en solución de ácido acético (20 mL) durante un período de 20 minutos. La mezcla heterogénea resultante se agitó durante 5 horas, luego se aplacó y se trató como se describe anteriormente. Los sólidos resultantes se secaron al vacío a 50ºC para proporcionar el compuesto del título (19,1 gramos, 72%) como un polvo tostado.
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Ejemplo 19 
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93 
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N-[4-Bromo-2-(3-fluoro-piridin-2-il)-6-nitro-fenil]-2,2-dimetil-propionamida
A una suspensión de N-[4-bromo-2-(3-fluoro-piridin-2-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamida (6,45 gramos, 18,4 mmoles) en TFA (100 mL) y TFAA (25,5 mL, 183,6 mmoles), a 0ºC, se agregó una solución de TFA (30 mL) de ácido nítrico fumante al 90% (2,46 mL, 55,1 mmoles) durante un período de 45 minutos. La mezcla luego se agitó a 0ºC durante un total de 4 horas. La reacción bruta (ahora homogénea) se vertió en hielo produciendo una masa pastosa. La mezcla se diluyó con agua hasta alcanzar un volumen total de 500 mL, se trató con 50 mL de metanol y se agitó vigorosamente durante 12 horas. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con copiosas cantidades de agua, luego se secaron al vacío a 50ºC para proporcionar el compuesto del título (6,1 gramos, 82% de rendimiento) como un polvo tostado.
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Ejemplo 20 
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94 
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2-(3,5-Difluoro-fenil)-pirimidina
Una solución del ácido difluoroborónico (5,4 g, 34,1 mmoles) y 2-cloropirimidina (3,0 g, 26,2 mmoles) en etanol (50 mL) se trató con Na_{2}CO_{3} (3,6 g, 34,1 mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4} (1,5 g, 1,31 mmoles) y luego se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla resultante luego se diluyó con EtOAc, se agregó gel de sílice y la suspensión resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla bruta luego se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice con EtOAc, se concentró al vacío y se sometió a cromatografía instantánea (gel de sílice, gradiente de 19/1-14/1-9/1-7/1 hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1,38 g, 27%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}, 500 MHz): 8,95 (d, 2H); 7,98 (m, 2H); 7,57 (dd, 1H); 7,48 (m, 1H).
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Ejemplo 21
95
2-(3,5-Difluoro-2-nitrio-fenil)-pirimidina
A una solución a temperatura ambiente de 2-(3,5-difluoro-fenil)-pirimidina (1,2 g, 6,24 mmoles) en H_{2}SO_{4} (3 mL) se agregó HNO_{3} al 90% (0,375 mL, 9,37 mmoles) durante 10 segundos mediante una jeringa. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora luego se vertió en hielo. La mezcla heterogénea resultante luego se diluyó con agua, se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se filtró. Los sólidos se lavaron con agua y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,53 g, 100%) como un sólido tostado. ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}, 500 MHz): 8,92 (d, 2H); 8,67 (m, 1H); 7,94 (m, 1H); 7,65 (dd,1H).
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Ejemplo 22
96
5-Fluoro-2-nitro-3-pirimidin-2-il-fenilamina
A una solución de 2-(3,5-difluoro-2-nitro-fenil)-pirimidina (1,5 g, 6,32 mmoles) en dioxano (10 mL) se agregó tBuNH_{2} (6,6 mL, 63,24 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta alcanzar 100ºC en un tubo sellado durante 10 horas. La mezcla luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se vertió en agua y los sólidos se agitaron durante 1 hora. La mezcla se filtró, los sólidos se lavaron con agua hasta que el filtrado fue claro. El producto bruto luego se diluyó en MeOH, se agregó HCl 6N y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se vertió en hielo. La mezcla heterogénea resultante se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se filtró, los sólidos se lavaron con agua hasta que el filtrado fue claro y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,33 g, 90%) como un polvo naranja. ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}, 500 MHz): 8,87 (d, 2H); 7,52 (dd, 1H); 7,08 (dd, 1H); 6,86 (dd, 1H); 6,60 (s, 2H).
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Ejemplo 23
97
Ciclopropilamida de ácido 1-(3-amino-4-nitro-5-pirimidin-2-il-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
A una mezcla de 5-fluoro-2-nitro-3-pirimidin-2-il-fenilamina (650 mg, 2,77 mmoles) en DMF (5 mL) se agregó 17 (545 mg, 3,6 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (381 mg, 3,60 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó hasta alcanzar 125ºC durante 6 horas, luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua y el precipitado amarillo se agitó durante 1 hora. La reacción bruta se filtró y los sólidos se lavaron con agua hasta que el filtrado fue claro. Los sólidos lavados luego se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (960 mg, 95%) como un polvo amarillo. ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}, 500 MHz): 8,91 (d, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 6,59 (s, 2H); 2,89 (m, 1H); 072 (m, 2H); 0,64 (m, 2H).
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Ejemplo 24
98
N,N-Dietilcarboxi-2-metil-2-tiopseudourea
A una mezcla de sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea (22,8 g, 81,9 mmol) en cloruro de metileno (200 mL) se agregó trietilamina (34,5 mL, 245,7 mmol) y cloroformiato de etilo (20,65 g, 245 mmol). Después de agitar durante toda la noche la mezcla se lavó con agua, salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un aceite acre que se sometió a cromatografía instantánea (10% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (16,68 g, 86,9%) como un aceite incoloro que se solidificó en reposo. ^{1}H NMR (500 Mhz, CDCl_{3}) \delta 1,3 (q, 6H), 2,41(s, 3H), 4,22 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
99
N,N-Dietilureamido-2-metil-2-tiopseudourea
A una mezcla de sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea (2,0 g, 7,18 mmol) en agua (3 mL) se agregó isocianato de etilo (1,137 mL, 14,37 mmol) seguido por adición de NaOH 6N por goteo para estabilizar en pH 8. Después de 1 hora a pH 8, la solución bifásica se diluyó con bicarbonato de sodio saturado acuoso y se extrajo y colocó en acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y luego se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite acre (1,54 g, 92,7%). La TLC (50% acetato de etilo/cloruro de metileno) y ^{1}H NMR sugiere que el material es una mezcla de mono y diacil pseudourea. ^{1}H NMR (500 Mhz, CDCl_{3}) \delta 1,18 (m2, 6H), 2,31 y 2,41 (2s, 3H), 3,28 (m, 4H).
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Ejemplo 26
100
Éster etílico de ácido [5-(4-ciclopropilcarbamoil-imidazol-1-il)-7-pirimidin-2-il-1H-benzoimidazol-2-il]-carbámico
A una solución de ciclopropilamida de ácido 1-(3-amino-4-nitro-5-pirimidin-2-il-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico (65 mg, 0,178 mmoles) en MeOH (10 mL) se agregó Ni-Ra (2 gotas de suspensión en agua, catalítica) y la suspensión resultante se colocó a 45 psi de H_{2} (agitador Parr) durante 2 horas. La mezcla resultante luego se filtró, se concentró, se diluyó con 3 mL de solución amortiguadora de pH = 3,5 (elaborada a partir de H_{2}SO_{4} 1M con suficiente NaOAc como para aumentar el pH hasta 3,5) y se trató con N,N-dietilcarboxi-2-metil-2-tiopseudourea (0,267 mL de una solución 1M de N,N-dietilcarboxi-2-metil-2-tiopseudourea en dioxano) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 5 horas lo que dio como resultado una suspensión heterogénea. La reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con agua y suficiente NH_{4}OH para aumentar el pH hasta \sim6,0. Los sólidos luego se filtraron y se lavaron secuencialmente con agua, 2/1 agua/etanol, EtOAc y luego hexanos. Los sólidos resultantes se suspendieron en MeOH, se agregaron 2 equivalentes de ácido metanosulfónico y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (75, 70%) como un sólido blancuzco. ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}, 500 MHz): 9,28 (s, 1H); 9,08 (d, 1H); 8,8-7,4 (v. ancho s, 4H); 8,67 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,59 (dd, 1H); 4,33 (q, 2H); 2,88 (m, 1H); 2,35 (s, 6H); 1,34 (t, 3H); 0,76 (m, 2H); 0,61 (m, 2H):
Hemos preparado otros compuestos de fórmula I mediante métodos sustancialmente similares a los descritos en los Esquemas I a IV, en los Ejemplos 1 a 26 y mediante métodos conocidos en la técnica. Los datos de caracterización para estos compuestos se resumen en la Tabla 3 que figura más abajo e incluyen los datos de LC/MS (observados) y ^{1}H NMR.
Los datos de ^{1}H NMR se resumen en la Tabla 3 que figura más abajo, en donde los datos de ^{1}H NMR se obtuvieron a 500 MHz en DMSO deuterado, a menos que se indique de otra forma, y se encontró que eran coherentes con la estructura. Los números de los compuestos corresponden a los números de compuesto enumerados en la Tabla 2.
Los datos de ^{1}H NMR también se resumen en la Tabla 3a que figura más abajo, en donde los datos de ^{1}H NMR se obtuvieron a 500 MHz en los disolventes deuterados allí indicados y se encontró que eran coherentes con la estructura. Los números de los compuestos corresponden a los números de compuesto enumerados en la Tabla 2a.
TABLA 3 Datos de caracterización para compuestos de fórmula I seleccionados
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
TABLA 3a Datos de caracterización para compuestos de fórmula I seleccionados
123
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128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140 
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Ejemplo 27 Ensayo de ATPasa de girasa
La actividad de la hidrólisis de ATP de ADN girasa se midió mediante el acoplamiento de la producción de ADP a través de piruvato quinasa/lactato deshidrogenasa a la oxidación de NADH. Este método se ha descrito anteriormente (Tamura y Gellert, 1990, J. Biol. Chem., 265, 21342).
Los ensayos de ATPasa se llevan a cabo a 30ºC en soluciones amortiguadas que contienen TRIS 100 mM pH 7,6, MgCl_{2} 1,5 mM, KCl 150 mM. El sistema de acoplamiento contiene (concentraciones finales) fosfoenolpiruvato 2,5 mM, dinucleótido de nicotinamida adenina (NADH) 200 \muM, DTT 1 mM, 30 ug/ml de piruvato quinasa y 10 ug/ml de lactato deshidrogenasa. Se agregan enzima 40 nanomolar (subunidad A2B2 de girasa de 374 kDa de Staphylococcus aureus) y una solución de DMSO del inhibidor a una concentración final del 4% y la mezcla de reacción se deja incubar durante 10 minutos a 30ºC. Luego se inicia la reacción mediante la adición de ATP a una concentración final de 0,9 mM y se mide la tasa de desaparición de NADH a 340 nanómetros durante 10 minutos. Los valores de K_{i} se determinan a partir de los perfiles de tasa con respecto a la concentración.
Se encontró que los compuestos de la presente invención inhiben la girasa. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención inhiben la girasa con un valor de K_{i} menor que 50 nM en el ensayo mencionado anteriormente.
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Ejemplo 28 Ensayo de ATPasa de Topo IV
La conversión de ATP en ADP mediante la enzima Topo IV se acopla a la conversión de NADH en NAD+ y se mide mediante el cambio en la absorbancia a 340 nm. La Topo IV se incuba con inhibidor (4% DMSO final) en solución amortiguadora durante 10 minutos a 30ºC. La reacción se inicia con ATP y las tasas se monitorean de forma continua durante 20 minutos a 30ºC en un lector de placas SpectraMAX de Molecular Devices. La constante de inhibición, Ki, se determina a partir de representaciones gráficas de tasa vs. ajuste [del Inhibidor] a la Ecuación de Morrison, para inhibidores de unión fuerte.
Solución amortiguadora de Topo IV de S. aureus
Tris 7,5 100 mM MgCl_{2} 2 mM, K\bulletGlutamato 200 mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 0,2 mM, DTT 1 mM, 4,25 \mug/mL de ADN lineal, 50 \mug/mL de BSA, 30 \mug/mL de piruvato quinasa y 10 \mug/mL de lactato deshidrogenasa (LDH).
Solución amortiguadora de Topo IV de E. coli
Tris 7,5 100 mM, MgCl_{2} 6 mM, KCl 20 mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 0,2 mM, DTT 10 mM, 5,25 \mug/mL de ADN lineal, 50 \mug/mL de BSA, 30 \mug/mL de piruvato quinasa y 10 \mug/mL de lactato deshidrogenasa (LDH).
Se encontró que los compuestos de la presente invención inhiben la Topo IV. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención inhiben la Topo IV con un valor de K_{i} menor que 50 nM en el ensayo mencionado anteriormente
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Ejemplo 29 Prueba de susceptibilidad en medios líquidos
Los compuestos de esta invención también se evaluaron para ver si presentaban actividad antimicrobiana mediante pruebas de susceptibilidad en medios líquidos. Estos ensayos se llevaron a cabo según las pautas del más reciente documento del NCCLS que rige dichas prácticas: "M7-A5 Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard - Fifth Edition (2000)". Otras publicaciones, como "Antibiotics in Laboratory Medicine" (editado por V. Lorian, Publishers Williams and Wilkins, 1996) proporcionan técnicas prácticas fundamentales para las pruebas antibióticas de laboratorio. Básicamente se transfirieron varias colonias bacterianas discretas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, E. coli, Haemophilus influenzae, Staphylococcus epidermidis o Staphylococcus saprophyticus (3 a 7) de una placa recientemente estriada a un medio rico tal como NHB (caldo Mueller Hinton) complementado en donde fuera necesario para los organismos más difíciles. Esto se cultivó durante toda la noche a una densidad alta seguido por una dilución de 1 o 2:1000 para proporcionar una densidad de inoculación de entre 5 x 10^{5} y 5 x 10^{6} UFC por mL. De forma alternativa, las colonias recientemente recogidas pueden incubarse a 37ºC durante aproximadamente 4 a 8 horas hasta que el cultivo iguala o excede una turbidez de 0,5 de la escala de McFarland (aproximadamente 1,5 x 10^{8} células por mL) y diluirse para proporcionar la cantidad de UFC por mL mencionada anteriormente. En un método más conveniente, el inóculo se preparó utilizando un dispositivo mecánico de venta en el mercado (el sistema BBL PROMPT) que implica tocar cinco colonias directamente con una varilla que contiene ranuras con un diseño rayado cruzado en el fondo y luego suspender las bacterias en un volumen adecuado de solución salina. La dilución hasta la densidad celular del inóculo adecuada se llevó a cabo a partir de esta suspensión celular. El caldo utilizado para la prueba consiste en MHB complementado con 50 mg por L de Ca^{2+} y 25 mg por L de Mg^{2+}. En el caso de Staphylococcus aureus, la unión relativa a suero se midió en ensayos que contenían 50% de suero humano congelado en caldo Mueller Hinton ajustado con cationes. Se crearon paneles de dilución estándar de antibióticos testigo y se almacenaron tal como se establece en el estándar M7-A5 del NCCLS, encontrándose el rango de dilución típicamente entre 128 \mug por mL a 0,015 \mug por mL (por dilución en serie al doble). Los compuestos de prueba se disolvieron y diluyeron en el momento para la experimentación el mismo día y se utilizaron los mismos rangos de concentración, o similares, que los utilizados anteriormente. Los compuestos de prueba y los testigos se dispensaron en una placa multipocillo y se agregaron bacterias de prueba de forma tal que la inoculación final fue de aproximadamente 5 x 10^{4} UFC por pocillo y el volumen final fue de 100 \muL. Las placas se incubaron a 35ºC durante toda la noche (16 a 20 horas) y la turbidez se verificó ocularmente o se cuantificaron con un lector de placas multipocillo. La concentración inhibitoria mínima (CIM) del punto final es la concentración más baja de fármaco a la cual el microorganismo evaluado (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, E. coli, Haemophilus influenzae, Staphylococcus epidermidis o Staphylococcus saprophyticus) no crece en las condiciones de prueba. Estas determinaciones también se compararon con las tablas correspondientes de las dos publicaciones mencionadas anteriormente para asegurar que el rango de actividad antibacteriana estuviera dentro del rango aceptable para este ensayo estandarizado.
Se encontró que los compuestos de la presente invención tienen actividad antimicrobiana en los ensayos de CIM para Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, E. coli, Haemophilus influenzae, Staphylococcus epidermidis y Staphylococcus saprophyticus.
Si bien se han descrito varias realizaciones de la presente invención, es evidente que nuestras construcciones básicas pueden alterarse para proporcionar otras realizaciones que utilizan los productos y procesos de esta invención.

Claims (21)

1. Un compuesto de fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
141 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
V se selecciona de nitrógeno, CH o CF;
R^{3} es hidrógeno o alifático C_{1-4}, en donde:
cuando R^{3} es alifático C_{1-4}, R^{3} está sustituido con 0-3 grupos que se seleccionan independientemente de
OH, R^{5} u OR^{5};
en donde:
R^{5} es alifático C_{1-3}, en donde:
dos grupos R^{5} alifáticos opcionalmente pueden tomarse junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo C_{3-4};
siempre que si R^{3} es hidrógeno, entonces V no es nitrógeno ni CH;
R^{4} es un grupo alifático C_{1-3}; y
el Anillo C es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 nitrógenos, en donde:
el Anillo C está sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan de R^{6};
en donde:
cada R^{6} se selecciona independientemente de OR^{7} o es halógeno; y
R^{7} es alifático C_{1-4}; o
el Anillo C es un anillo 2-pirimidina insustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el Anillo C es un anillo 2-piridilo sustituido con un solo R^{6}.
\newpage
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en donde el Anillo C es:
\vskip1.000000\baselineskip
142 
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R^{6} se selecciona de halógeno, por ejemplo en donde R^{6} es fluoro; u OR^{7}, por ejemplo en donde R^{7} es metilo.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el radical
\vskip1.000000\baselineskip
143 
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R^{3} es un grupo alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido;
tal como en donde R^{3} es un grupo alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con un grupo OH;
tal como en donde R^{3} es un grupo alquilo C_{1-3} sustituido por un grupo OH;
tal como en donde R^{3} es un grupo alquilo C_{1-3} sustituido con metilo, gem-dimetilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo y un grupo OH.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde:
(a) V es nitrógeno y R^{3} está sustituido con dos grupos que se seleccionan independientemente de R^{5} y OH; o
(b) V es CH y R^{3} está sustituido con dos grupos que se seleccionan independientemente de R^{5} y OH;
por ejemplo en donde R^{3} está sustituido con un grupo R^{5} y un grupo OH.
\newpage
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho compuesto es de fórmula VIIA, VIIB o VIIC:
144
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{4} es un grupo C_{1-3} alifático; y
el Anillo C es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 nitrógenos, en donde:
el Anillo C está sustituido con 1-3 grupos que se seleccionan de R^{6};
en donde:
cada R^{6} se selecciona independientemente de OR^{7} o halógeno;
R^{7} es alifático C_{1-4}; o
el Anillo C es un anillo 2-pirimidina no sustituido; o
en donde dicho compuesto es de fórmula VIID, VIIE, VIIF o VIIG:
145
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{3} es alifático C_{1-4}, en donde:
R^{3} está sustituido con 0-3 grupos que se seleccionan independientemente de OH, R^{5} u OR^{5};
en donde:
R^{5} es alifático C_{1-3}; y
R^{4} es un grupo alifático C_{1-3}; o
en donde dicho compuesto es de fórmula VIIH o VIIJ:
146
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{3} es hidrógeno o alifático C_{1-4}, en donde:
cuando R^{3} es alifático C_{1-4}, R^{3} está sustituido con 0-3 grupos que se seleccionan independientemente de OH, R^{5} u OR^{5};
en donde:
R^{5} es alifático C_{1-3}; y
R^{4} es un grupo alifático C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en donde R^{4} es etilo.
10. Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en:
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157 
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11. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. La composición de acuerdo con la reivindicación 11 que adicionalmente comprende un agente terapéutico adicional que se selecciona de un antibiótico, un agente anti-inflamatorio, un inhibidor de la metaloproteasa de la matriz, un inhibidor de lipoxigenasa, un antagonista de citoquina, un inmunosupresor, un agente anticanceroso, un agente antiviral, una citoquina, un factor del crecimiento, un inmunomodulador, una prostaglandina, un compuesto anti-hiperproliferación vascular o un agente que aumenta la susceptibilidad de los organismos bacterianos a los antibióticos.
13. Un método para inhibir la actividad de la girasa, la actividad de la Topo IV o la actividad tanto de la girasa como de la Topo IV en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con:
a) la composición de acuerdo con la reivindicación 11; o
b) el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
\vskip1.000000\baselineskip
14. La composición de acuerdo con la reivindicación 11; o el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en la inhibición de la actividad de la girasa, la inhibición de la actividad de la Topo IV o la inhibición de la actividad tanto de la girasa como de la Topo IV en un paciente.
15. La composición de acuerdo con la reivindicación 11; o el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en la reducción de la carga bacteriana en un paciente.
16. La composición de acuerdo con la reivindicación 11; o el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento, prevención o reducción de la gravedad de una infección bacteriana en un paciente.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una composición de acuerdo con la reivindicación 11, para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la infección bacteriana que hay que tratar se caracteriza por la presencia de uno o más de los siguientes: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps., Proteus sps., Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia marcesens, Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Coag. Neg. Staph, Haemophilus infuenzae, Bacillus anthracis, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarralis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Staphylococcus epidermidis, Mycobacterium tuberculosis o Helicobacter pylori.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una composición de acuerdo con la reivindicación 11, para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la infección bacteriana que hay que tratar se selecciona de una o más de las siguientes: una infección del tracto urinario, una infección respiratoria, neumonía, prostatitis, una infección de la piel o de tejidos blandos, una infección intra-abdominal, una infección del flujo sanguíneo o una infección de pacientes neutropénicos febriles.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una composición de acuerdo con la reivindicación 11, para su uso de acuerdo con la reivindicación 18, para su uso de manera secuencial o simultánea con, y junto con o separadamente de, un agente terapéutico adicional.
20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una composición de acuerdo con la reivindicación 11, para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, para su uso de manera secuencial o simultánea con un agente que aumenta la susceptibilidad de organismos bacterianos a antibióticos.
21. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o de una composición de acuerdo con la reivindicación 11, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana caracterizada por la presencia de uno o más de los siguientes: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps., Proteus sps., Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia marcesens, Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Coag. Neg. Staph, Haemophilus infuenzae, Bacillus anthracis, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarralis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Staphylococcus epidermidis, Mycobacterium tuberculosis o Helicobacter pylori; o
que se selecciona de una o más de las siguientes: una infección del tracto urinario, una infección respiratoria, neumonía, prostatitis, una infección de la piel o de tejidos blandos, una infección intra-abdominal, una infección del flujo sanguíneo o una infección de pacientes neutropénicos febriles.
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