ES2324271B1 - Taxanos, sus precursores y procedimiento para su obtencion. - Google Patents
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Abstract
Taxanos, sus precursores y procedimiento para su
obtención.
La presente invención está relacionada con la
preparación de unos análogos taxánicos y los intermedios preparados
a partir de las ciclohexenonas que incorporan el anillo C al sistema
policíclico, así como un novedoso método para acceder a dichos
compuestos. Estos poseen el sistema
biciclo[5.3.1]undecano (anillos A y B) fusionado a un
anillo de seis miembros (C), y debido a sus características
estructurales poseen propiedades farmacológicas de interés.
Description
Taxanos, sus precursores y procedimiento para su
obtención.
La presente invención se refiere a una nueva
clase de análogos taxánicos y a los procedimientos para su
preparación. Debido a sus características estructurales poseen
propiedades farmacológicas de interés, las cuales también son objeto
de esta patente. La presente invención también se refiere a nuevos
intermedios que pueden ser empleados en el procedimiento
sintético.
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El Taxol (paclitaxel) es un derivado
taxano-terpénico, que se aisló en 1971 de la corteza
del taxus brevifolia y que desde 1992 se utiliza (aprobada
por la FDA, US Food and Drug Administration) en el
tratamiento de metástasis del cáncer de ovario y posteriormente para
el tratamiento del cáncer de pecho (revisión sobre este tema véase
Taxol: Science and Applications; Suffness, M., Ed.; CRC:
Boca Raton, FL, 1995. Taxane Anticancer Agents: Basic Science and
Current Status; Georg, G. I., Chen, T. T., Ojima, I., Vyaqs, D. M.
Eds.; ACS Symposium Series 583; American Chemical Society:
Washington, DC, 1995). El mecanismo de acción se cree que implica
la formación y hiperestabilización de los microtúbulos, y de esta
forma no se produce la disociación de los microtúbulos, etapa
esencial para completar el ciclo de la división celular. También se
ha publicado que el Taxol induce la expresión de citoxinas, y que
afecta la actividad de las quinasas, bloqueando procesos esenciales
de la metástasis mediante un mecanismo aún no determinado. Por todo
ello, el taxol ha atraído la atención de los científicos, no solo
por su inusual mecanismo de acción, sino también por su actividad
contra todo tipo de cánceres que se ha probado, y porque es miembro
de una familia de compuestos naturales, los taxanos. Los taxanos
poseen en común los tres anillos básicos (ABC), diferenciándose en
los diversos sustituyentes que poseen en las distintas posiciones
del esqueleto carbocíclico. Los análogos más interesantes de todos
ellos son el taxotere (docetaxel) que presenta una mayor
solubilidad y actividad y IDN5109 que es el primero con una buena
biodisponibilidad oral y potente actividad antitumoral (Nicoletti,
M. I. y col. Cancer Research, 2000, 60, 842).
Actualmente, tanto el taxol (paclitaxel) como el taxotere
(docetaxel) están considerados entre los fármacos antitumorales más
importantes en tratamientos de quimioterapia, y de hecho ya
empiezan a utilizarse genéricos. Sin embargo, el tratamiento con
estas drogas a menudo ocasiona una serie de efectos secundarios
indeseados, así como "resistencia a múltiples fármacos" (MDR,
multidrug resistance), un problema frecuente que se da en la
quimioterapia, y por el que las células tumorales se hacen
resistentes a varios agentes citotóxicos debido generalmente a la
sobreexpresión de la P-glicoproteína (Pgp), una
proteína transmembrana (Galletti, E. y col. ChemMedChem,
2007, 2, 920). La Pgp actúa como una bomba que expulsa las
citotoxinas de la célula, manteniendo la concentración intracelular
del fármaco a niveles inocuos (Verweij, J.; Clavel, M.; Chevalier,
B. Ann. Oncol. 1994, 5, 495. Casazza, A. M.;
Fairchild, C. R. In Drug Resistance Cancer Treatment and
Research; Freidreich, E. J., Series Ed.; Hait, W. N., Ed.;
Kluwer Academic Publishers: New York, 1996; Chapter 6, pp 149.
Horwitz, S. B. Taxol: Mechanism of Action and Resistance. In
Stony Brook Symposium on Taxol and Taxotere; May 14, 1993; The
State University of New York at Stony Brook: Stony Brook, NY,
1993; Abstracts 23. Gottesmann, M. M.; Pastan, I. Annu. Rev.
Biochem. 1993, 62, 385. Rose, W. C.; Clark, J.
L.; Lee, F. Y.; Casazza, A. M. Cancer Chemother. Pharmacol.
1997, 39, 446. Georg, G. I.; Boge, T. C.;
Cheruvallath, Z. S.; Clowers, J. S.; Harriman, G. C. B.; Hepperle,
M.; Park, H. In Taxol: Science and Applications; CRC Press:
New York, 1995; p 317). Otro de los problemas que se encuentran a
la hora de utilizar estos compuestos es el de su baja solubilidad
en agua, lo cual dificulta su administración. Por todo ello, la
investigación en el campo de la química de los taxanos ha ido
derivando en los últimos años hacia la búsqueda de análogos del
paclitaxel que sean más efectivos y menos tóxicos, mediante la
modificación de su estructura básica, lo que ha resultado en la
preparación de numerosos análogos que surgen de modificaciones de
los anillos A, B, C, del anillo de oxetano y de la cadena lateral.
Sin embargo, de los más de 200 taxoides que se han preparado a lo
largo de los últimos años, principalmente mediante la modificación
de taxanos naturales, muy pocos han dado lugar a análogos más
potentes y selectivos, o solubles ni con mejor índice terapéutico.
Alguno de estos análogos se encuentran en etapas avanzadas de
estudios clínicos ya que además son activos con tumores que
presentan MDR, tales como Milataxel, Simotaxel y
TL-310 por Wyeth; IDN5109 por Bayer/Indexa;
BMS-184476, BMS-188797 y
BMS-275183 por Bristol-Myers Squibb;
DJ-927 Daichi Pharmaceuticals y XRP9881, XRP6258
por Aventis. En general aquellos compuestos que presentan una mayor
actividad, tienen un espectro de acción tan amplio como el del
propio taxol. Los diversos estudios de relación
estructura-actividad (SAR) del taxol llevados a
cabo (The Chemistry and Farmacology of Taxol and its
Derivates, Farina, V., Ed.; Elsevier: Amsterdam, 1995.
Kingston, D. G. I. J. Nat. Prod. 2000, 63, 726.
Kingston, D. G. I.; Yuan, H.; Jagtap, P. J.; Samala, L. The
Chemistry of Taxol and Related Compounds in Progress in the
Chemistry of Organic Natural Products; Herz, W.; Kirby, G. W.;
Moore, R. E.; Steglich, W.; Tamm, Ch. Eds.;
Springer-Verlag: New York, 2002, Vol. 84) han
permitido construir una imagen bastante buena de dicha relación. En
general, podemos estimar que los grupos con orientación \alpha
(benzoato en C2, acetato en C4, cadena lateral) juegan un papel
fundamental en su actividad, admitiendo pequeñas modificaciones que
pueden mejorar su actividad, mientras que los grupos de orientación
\beta difieren bastante entre ellos, siendo el acetato en C10
fundamental para su actividad. A pesar de todo, es complicado
predecir el efecto que inducirá una determinada modificación en la
estructura.
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Durante estos últimos anos diversos grupos de
investigación han estudiado extensamente distintos métodos para la
preparación tanto total como parcial del taxol y sus derivados así
como de otros taxanos. Las primeras síntesis totales fueron
descritas por Nicolaou (Nature 1994, 367, 630) y
Holton (J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599) de
forma casi simultánea. La ruta de Nicolaou se basaba en una
estrategia convergente en la que se construían por separado los
anillos A y C, que posteriormente eran unidos por la parte inferior
del esqueleto mediante una reacción de Shapiro. Posteriormente el
anillo B se completaba mediante una reacción de McMurray, quedando
las últimas etapas para la construcción del anillo D e introducción
de la cadena aminoacídica.
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Holton empleó el producto natural
(-)-borneol como material de partida para generar un
alcohol protegido cuya posterior epoxidación y fragmentación
condujeron a la formación del esqueleto AB del taxol, que
finalmente se transformó en el sistema ABC. Las últimas etapas
suponen la elaboración del anillo de oxetano.
La síntesis de Danishefsky (J. Am. Chem.
Soc. 1996, 118, 2843) es la única hasta la fecha
que comienza con el anillo D preformado. La clave para el éxito de
esta aproximación fue la protección del grupo hidroxilo de C4 como
un éter bencílico en lugar de con un grupo acetilo, evitando así
complicaciones de participación del grupo vecino por su
parte. El derivado que contiene el sistema bicíclico CD se preparó
a partir de la cetona de Wieland-Miescher, y luego
se acopló con el anillo A. El anillo central de ocho miembros se
preparó mediante un acoplamiento de Fleck intramolecular,
proporcionado el sistema tetracíclico ABCD, que finalmente se
transformó en el taxol mediante la manipulación de grupos
funcionales y una química de oxidación apropiada.
La síntesis de Wender (J. Am. Chem. Soc.
1997, 119(11), 2757), al igual que la de Holton, es
lineal, siguiendo el esquema
A\rightarrowAB\rightarrowABC\rightarrowABCD, pero comienza con
la verbenona, que proporciona 10 de los 20 carbonos del esqueleto.
Globalmente, llega al taxol con un 4% de rendimiento y consta de 37
pasos desde la verbenona, siendo la más corta que se ha publicado
hasta el momento.
La síntesis de Kuwajima (J, Am. Chem.
Soc. 1998, 120, 12980 y J. Am. Chem. Soc.
2000, 122, 3811) sigue una aproximación del tipo
A+C\rightarrowA-C\rightarrowABC\rightarrowABCD.
El sintón del anillo A se preparó en 16 pasos desde el alcohol
propargílico, y se acopló con el anillo C para dar el aducto
A-C. Lo más destacable de esta síntesis es
precisamente el cierre del anillo B, que se lleva a cabo mediante
una novedosa reacción donde un ácido de Lewis, el
TiCl_{2}(O^{i}Pr)_{2}, induce la ciclación
favoreciendo la salida de uno de los grupos bencilo seguida del
ataque del alqueno que contiene el tioéter para dar lugar, tras la
eliminación del boronato, a un único estereoisómero. Las últimas
etapas se centran en la incorporación del anillo de oxetano.
La síntesis total de Mukaiyama (Chem. Eur.
J. 1999, 5, 121) es la única que comienza con un
precursor acíclico a partir de la cual se forma el anillo B, ya con
parte de los sustituyentes y estereoquímica que presenta en el
taxol. Los anillos C y A fueron construidos, en ese orden, sobre
este anillo B, dando lugar a los intermedios BC y ABC en sólo 12
pasos. La formación del anillo D completa la síntesis.
Además de estas múltiples síntesis la forma más
apropiada de acceder tanto al taxol como a los análogos de éste es
a través de la síntesis parcial mediante la modificación de los
derivados naturales más abundantes como baccatina III y
10-deacetilbaccatina III (véase ejemplos: Journal of
Organic Chemistry: 1986, 51, 46; 1990,
55, 1957; 1991, 56, 1681; 1991,
56, 6939; 1992, 57, 4320; 1992,
57, 6387 y 1993, 58, 255). La
10-deacetilbaccatina III (10-DAB) es
un taxano natural que se convierte en taxol mediante una
esterificación. Se extrae principalmente de las acículas del tejo
europeo, Taxus Baccata, y su obtención presenta varias
ventajas respecto a la del taxol: por un lado se encuentra en
concentraciones mucho más altas que el taxol en la corteza del
tronco y, por otro, dado que las acículas se regeneran, a través de
una recolección prudente, se pueden obtener cantidades elevadas de
10-DAB sin mermar la población del tejo. El
rendimiento de 10-DAB obtenido a partir de esta
fuente era aproximadamente de seis a diez veces mayor que el taxol
a partir de la corteza del Taxus brevifolia. Además, el
aislamiento del 10-DAB, un tetraol, es
significativamente más simple y más económico que el aislamiento
del taxol. La separación del taxol de un análogo estructural, la
cephalomannine, era difícil y, mientras que el taxol debe aislarse
en una forma completamente pura para su incorporación
directa
al fármaco, la 10-DAB sólo debe purificarse lo suficiente para utilizarse como material de partida en la semisíntesis.
al fármaco, la 10-DAB sólo debe purificarse lo suficiente para utilizarse como material de partida en la semisíntesis.
Otro método que se está estudiando para obtener
eficazmente el taxol es el cultivo celular, cuya principal ventaja
radica en el hecho de que el producto mayoritario de secreción de
las células es precisamente el paclitaxel, lo que permite sustituir
procesos complejos de extracción y purificación por una simple
extracción con éter del medio de cultivo. Por otra parte, numerosos
grupos de investigación trabajan actualmente en nuevos métodos para
abordar la síntesis del esqueleto taxánico. El objetivo es conseguir
un acceso sencillo y práctico a nuevos taxoides mejorados que
pudieran utilizarse como fármacos. También se buscan caminos
novedosos para la formación de distintas partes de la estructura de
los taxoides, que puedan concluir en un futuro en nuevas síntesis
del esqueleto policíclico completo.
Las síntesis totales descritas en la literatura
requieren un elevado número de transformaciones sintéticas para la
preparación de taxanos lo que las hace, de momento, altamente
ineficientes para su desarrollo industrial. Es por ello que se
requiere una solución con alternativas sintéticas, más eficientes
con un menor número de etapas y mejores rendimientos, solución que
aporta la presente invención. Los trabajos realizados en el grupo
con híbridos esteroides/taxanos (taxoesteroides) ya han mostrado la
viabilidad de las reacciones de metátesis de ciclación de dieninos
Grubbs, R. H. y col. J. Am. Chem. Soc. 1994,
116, 10801, J. Org. Chem. 1996, 61, 1073
y J. Org. Chem. 1998, 63, 4291; Fürstner, A. y
col. Chem. Commun. 1999, 601; Granja, J. R. y col.
Org. Lett. 2001, 3, 1483 y
Tetrahedron Lett. 2006, 47, 6587], en la que se
muestra la viabilidad de formar el sistema taxánico [5.3.1] a
partir de dieninos construidos sobre el sistema CD esteroidal que
preorganizaba dicho sistema facilitando su ciclación [(a) Granja, J.
R. y col. "Procedimiento de obtención de taxoesteroides y sus
precursores" WO2005/002496; Org. Lett. 2004,
6, 193; J. Org. Chem. 2005, 70, 8281;
Chem. Eur. J. 2007, 13, 5135]. La
preorganización cis del sistema esteroidal dienínico era
clave en este proceso. En esta patente la extendemos a sistemas de
configuración trans más flexibles para preparar taxanos con
potencial interés terapéutico.
En un aspecto la invención se dirige a unos
nuevos análogos taxánicos, que poseen el sistema
biciclo[5.3.1]undecano (anillos A y B) fusionado a un
anillo de seis miembros (C), con fórmula general (I)
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cada uno de sus enantiómeros, sus
estereoisómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables, en
donde,
W^{1}, W^{2}, W^{3}, W^{4}, W^{7} y
W^{9} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente
entre los siguientes grupos funcionales
hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH), alcoxi
(-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR),
carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}),
amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (CONHR) o
disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó
-NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR),
ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR), o los radicales alquílico
lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico
lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico,
bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos
saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos
radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo (=O),
tio, alcoxi, aciloxi, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo,
ciano, nitro, alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina
mono o disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea,
heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que
contiene 5 ó 6 miembros;
W^{1} y W^{2} juntos son seleccionados entre
oxo (=O), o los grupos cicloalquilo, cicloalquenílico,
bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no
saturados de cinco o más miembros (teniendo un máximo de 5
heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar
cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o
varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre
halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi
(-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano,
nitro, alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida
(-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea
mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida
(-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no
saturado que contiene 5 o 6 miembros;
W^{5}, W^{6} y W^{8} son cada uno de ellos
seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos
funcionales
hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O),
alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alcoxicarbonil
(-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR), ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR),
(-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR), ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR),
o los radicales alquílico lineal o ramificado,
alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado,
cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o
bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados
(teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y
S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente
sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes,
elegidos entre los halógenos, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi,
acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro,
alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o
disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico
nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6
miembros;
W^{4} y W^{5} juntos son seleccionados entre
cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo
heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5
heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar
cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o
varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre
halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi
(-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano,
nitro, alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida
(-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea
mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida
(-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no
saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
P^{1}, P^{2}, P^{3}, P^{4}, P^{5} y
P^{6} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente
entre hidrógeno, radical alquílico lineal o ramificado, radical
alquenílico lineal o ramificado, radical alquinilico lineal o
ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono
o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados
(teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y
S), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR), carboxiamida mono (CONHR)
o disustituida (-CONRR);
P^{4} y P^{6} juntos forman un sistema mono
o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo
de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar
cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o
varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre
halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi
(-OCOR), acilo (-COR), alquilico lineal o ramificado, alquenílico
lineal o ramificado, alquinilico lineal o ramificado, cicloalquilo,
cicloalquenilo, fenilo, bencilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil
(-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina
(-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida
mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR) di
(-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), heterociclico
nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6
miembros;
Sc puede ser seleccionado entre un mono o
biciclo aromático, radical alquenílico, cicloalquílico,
cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos
saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos
grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, tio,
alcoxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro,
carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclico nitrogenado u oxigenado
saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
R puede ser seleccionado entre los radicales
alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado,
alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico,
bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos
saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S); pudiendo estar cualquiera de dichos
radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo, tio,
alcoxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano,
nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclico nitrogenado u
oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
excepto los compuestos en los que W^{1} y
W^{2} son ambos grupos metilo.
En un modo particular, la invención se dirige a
nuevos análogos taxánicos de fórmula (I), en donde
W^{1}, W^{2} son cada uno de ellos
seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos
funcionales hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH), o el radical
cicloalquilo, o juntos son seleccionados entre oxo (O=), o los
grupos cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o
biciclo heterociclos saturados o no saturados de cinco o más
miembros (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre
N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente
sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes,
elegidos entre los átomos de halógeno o los radicales hidroxi
(-OH), oxo (O=), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo
(-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro,
alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida
(-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea
mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida
(-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no
saturado que contiene 5 ó 6 miembros.
\newpage
En un modo más particular, la invención se
dirige a nuevos análogos taxánicos de fórmula (I), en donde
W^{1}, W^{2} son preferiblemente cada uno de
ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno o
halógeno,
W^{3}, W^{4}, W^{5}, W^{6}, W^{7} y
W^{8} son preferiblemente hidrógeno,
W^{9} es preferiblemente un grupo metilo.
Otro aspecto de la invención se dirige hacia
nuevos intermedios de fórmula (7),
cada uno de sus estereoisómeros, en
donde
W^{1}, W^{2}, W^{3}, W^{4}, W^{7} y
W^{9} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente
entre los siguientes grupos funcionales
hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH), alcoxi
(-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR),
carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}),
amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (CONHR) o
disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó
-NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR),
ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR), o los radicales alquílico
lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico
lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico,
bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos
saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos
radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo (=O),
tio, alcoxi, aciloxi, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo,
ciano, nitro, alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina
mono o disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea,
heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que
contiene 5 ó 6 miembros;
W^{1} y W^{2} juntos son seleccionados entre
oxo (=O), o los grupos cicloalquilo, cicloalquenílico,
bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no
saturados de cinco o más miembros (teniendo un máximo de 5
heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar
cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o
varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre
halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi
(-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano,
nitro, alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida
(-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea
mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR),
heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que
contiene 5 ó 6 miembros;
W^{5}, W^{6} y W^{8} son cada uno de ellos
seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos
funcionales
hidrógeno, halógeno, hidroxi (OH), oxo (=O),
alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alcoxicarbonil
(-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR), ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR),
(-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR), ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR),
o los radicales alquílico lineal o ramificado,
alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado,
cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o
bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados
(teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y
S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente
sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes,
elegidos entre los halógenos, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi,
acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro,
alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o
disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico
nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6
miembros;
W^{4} y W^{5} juntos son seleccionados entre
cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo
heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5
heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar
cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o
varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre
halógeno, hidroxi (-OH), oxo (O=), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi
(-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano,
nitro, alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida
(-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea
mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR o -NHCONRR) o trisustituida
(-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no
saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
P^{1} y P^{2} son cada uno de ellos
seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, radical
alquílico lineal o ramificado, radical alquenílico lineal o
ramificado, radical alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo,
cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o
biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de
5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), acilo (-COR),
alcoxicarbonil (-COOR), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida
(-CONRR);
R puede ser seleccionado entre los radicales
alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado,
alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico,
bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos
saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S); pudiendo estar cualquiera de dichos
radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo, tio,
alcoxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano,
nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclico nitrogenado u
oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
excepto los compuestos en los que W^{1} y
W^{2} son ambos grupos metilo.
Dichos nuevos intermedios de fórmula (7) son
compuestos clave en la síntesis de los nuevos análogos taxánicos de
fórmula (I).
De un modo particular, la invención se dirige a
nuevos intermedios de fórmula (7), en donde
W^{1}, W^{2} son cada uno de ellos
seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos
funcionales hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH), o el radical
cicloalquilo, o juntos son seleccionados entre oxo (O=), o los
grupos cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o
biciclo heterociclos saturados o no saturados de cinco o más
miembros (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre
N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente
sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes,
elegidos entre los átomos de halógeno o los radicales hidroxi
(-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo
(-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro,
alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida
(-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea
mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR),
heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que
contiene 5 ó 6 miembros.
De un modo más particular, la invención se
dirige a nuevos intermedios de fórmula (7), en donde
W^{1}, W^{2} son preferiblemente cada uno de
ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno o
halógeno,
W^{3}, W^{4}, W^{5}, W^{6}, W^{7} y
W^{8} son preferiblemente hidrógeno,
W^{9} es preferiblemente un grupo metilo.
Otro aspecto de la invención se dirige hacia un
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (7)
mediante una reacción de metátesis.
Otro aspecto de la invención se dirige hacia un
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), cuya
etapa principal es una reacción de metátesis mediante la que se
obtienen en primer lugar los compuestos de fórmula (7), los cuales
se pueden transformar mediante reacciones sencillas en los
compuestos de fórmula (I).
Los compuestos (I) son útiles en el tratamiento
antitumoral, antifúngico, antimicrobiano, antivírico o
inmonosupresor.
Los compuestos (7) son útiles en el tratamiento
antitumoral, antifúngico, antimicrobiano, antivírico o
inmonosupresor.
Como se comentó anteriormente, la presente
invención proporciona nuevos análogos taxánicos de fórmula (I), y
nuevos intermedios de fórmula (7) útiles en su preparación.
La invención proporciona también un
procedimiento de síntesis novedoso para acceder a los compuestos
(7), o cada uno de sus estereómeros, en donde
W^{1}, W^{2}, W^{3}, W^{4}, W^{7} y
W^{9} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente
entre los siguientes grupos funcionales
hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH), alcoxi
(-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR),
carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}),
amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (CONHR) o
disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR o
-NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR),
ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR),
o los radicales alquílico lineal o ramificado,
alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado,
cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o
bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados
(teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y
S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente
sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes,
elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo (=O), tio, alcoxi, aciloxi,
acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro,
alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o
disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico
nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6
miembros;
W^{1} y W^{2} juntos son seleccionados entre
oxo (=O), o los grupos cicloalquilo, cicloalquenílico,
bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no
saturados de cinco o más miembros (teniendo un máximo de 5
heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar
cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o
varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los
átomos de halógeno o los radicales hidroxi (-OH), oxo (=O), tio
(-SH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo,
cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR),
carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}),
amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR)
o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó
-NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u
oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
W^{5}, W^{6} y W^{8} son cada uno de ellos
seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos
funcionales
hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O),
alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alcoxicarbonil
(-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR), ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR),
(-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR), ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR),
o los radicales alquílico lineal o ramificado,
alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado,
cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o
bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados
(teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y
S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente
sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes,
elegidos entre los halógenos, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi,
acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro,
alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o
disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico
nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6
miembros;
W^{4} y W^{5} juntos son seleccionados entre
cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo
heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5
heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar
cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o
varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los
átomos de halógeno o los radicales hidroxi (-OH), oxo (=O), tio
(-SH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo,
cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR),
carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}),
amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR)
o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó
-NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u
oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
P^{1}y P^{2} son cada uno de ellos
seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, radical
alquílico lineal o ramificado, radical alquenílico lineal o
ramificado, radical alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo,
cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o
biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de
5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), acilo (-COR),
alcoxicarbonil (-COOR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida
(-CONRR);
R puede ser seleccionado entre los radicales
alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado,
alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico,
bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos
saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S); pudiendo estar cualquiera de dichos
radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo, tio,
alcoxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano,
nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterocíclico nitrogenado u
oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros.
Este procedimiento sintético está basado en una
reacción de ciclación de metátesis de dieninos (6), construidos a
partir de distintas ciclohexenonas mediante transformaciones
sencillas, y en el que ambos sustituyentes enínicos (C3) y alílicos
(C8) se encuentran en disposición trans. Las etapas
fundamentales de estas transformaciones consisten en la adición
conjugada de un compuesto organometálico alílico sobre el carbonilo
de la correspondiente ciclohexenona, seguida de la captura del
enolato resultante con un eninal y la ciclación por metátesis del
dienino resultante para dar lugar a derivado tricíclico (7), cuya
posterior modificación de los grupos funcionales presentes en este
derivado permitirían obtener el derivado taxánico I.
Esta ciclación para la obtención de
biciclo[5.3.1]alquenos se basa en una reacción de
ciclación de metátesis catalizada por catalizadores
metalcarbénicos.
En un aspecto preferente de la invención, estos
catalizadores metalcarbénicos se seleccionan entre los
catalizadores de Grubbs [Ru]^{G1} y [Ru]^{G2}
(J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 5426. Org.
Lett. 1999, 1, 953-956).
En otro aspecto preferente de la invención, un
disolvente adecuado para llevar a cabo la reacción de metátesis se
selecciona entre diclorometano, tolueno, benceno, o
tetracloroetano.
Esta transformación de metátesis se basa en una
reacción inicial entre el catalizador y la olefina menos sustituida
del dienino 6 generando el intermedio metalcarbénico II, que
posteriormente reacciona con el alquino para formar el ciclo central
de 8-miembros mediante una reacción de ciclación de
eninos, generando un nuevo intermedio metalcarbénico (III). El
intermedio resultante III, reacciona con la segunda olefina
mediante otra ciclación de metátesis formándose el anillo A de los
taxanos con la formación del compuesto 7.
Las características estructurales del grupo Y
permiten gobernar la regioselectividad del proceso, favoreciendo su
comienzo por la olefina menos sustituida, que a su vez favorece la
formación en primer lugar del anillo de ocho miembros. Asimismo,
este grupo debe dirigir la ciclación enínica frente a la diénica
que daría lugar al compuesto IV.
El grupo Y puede ser un grupo metilo, propilo,
etilo, isopropilo o tert-butilo.
La invención también proporciona un
procedimiento de síntesis para obtener los compuestos de fórmula
(I), cada uno de sus enantiómeros, sus estereómeros o sus sales
farmacéuticamente aceptables, en donde
W^{1}, W^{2}, W^{3}, W^{4}, W^{7} y
W^{9} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente
entre los siguientes grupos funcionales
hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH), alcoxi
(-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR),
carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}),
amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR)
o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó
-NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR),
ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR), o los radicales alquílico
lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico
lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico,
bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos
saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos
radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo (=O),
tio, alcoxi, aciloxi, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo,
ciano, nitro, alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina
mono o disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea,
heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que
contiene 5 o 6 miembros;
W^{1} y W^{2} juntos son seleccionados entre
oxo (=O), o los grupos cicloalquilo, cicloalquenílico,
bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no
saturados de cinco o más miembros (teniendo un máximo de 5
heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar
cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o
varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre
halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi
(-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano,
nitro, alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida
(-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea
mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida
(-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no
saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
W^{5}, W^{6} y W^{8} son cada uno de ellos
seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos
funcionales
hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O),
alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR),
carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}),
amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR)
o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó
-NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR),
ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR),
o los radicales alquílico lineal o ramificado,
alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado,
cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o
bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados
(teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y
S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente
sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes,
elegidos entre los halógenos, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi,
acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro,
alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o
disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico
nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6
miembros;
W^{4} y W^{5} juntos son seleccionados entre
cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo
heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5
heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar
cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o
varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre
halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi
(-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano,
nitro, alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato
(-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida
(-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea
mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida
(-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no
saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
P^{1}, P^{2}, P^{3}, P^{4}, P^{5} y
P^{6} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente
entre hidrógeno, radical alquilico lineal o ramificado, radical
alquenílico lineal o ramificado, radical alquinílico lineal o
ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono
o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados
(teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y
S), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR), carboxiamida mono (-CONHR)
o disustituida (-CONRR);
P^{4} y P^{6} juntos forman un sistema mono
o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo
de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar
cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o
varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre
halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi
(-OCOR), acilo (-COR), alquilico lineal o ramificado, alquenílico
lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo,
cicloalquenilo, fenilo, bencilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil
(-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina
(-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida
mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR) di
(-NRCONHR 6 -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), heterociclico
nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6
miembros;
Sc puede ser seleccionado entre un mono o
biciclo aromático, radical alquenílico, cicloalquílico,
cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos
saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos
grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, tio,
alcoxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano,
nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclico nitrogenado u
oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
\newpage
R puede ser seleccionado entre los radicales
alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado,
alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico,
bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos
saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S); pudiendo estar cualquiera de dichos
radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo, tio,
alcoxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano,
nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclico nitrogenado u
oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
a partir de los compuestos de fórmula (6)
mediante la siguiente secuencia de reacciones:
a) ciclación de metátesis del dienino de fórmula
(6) catalizada por uno o varios catalizadores metalocarbénicos en
un disolvente adecuado;
b) reacción de oxidación del compuesto de
fórmula (7), mediante la epoxidación de dicho compuesto que da
lugar al diepóxido de fórmula (8), que tras su tratamiento con
[Cp_{2}TiCl]_{2}, da lugar a un diol de fórmula (9), en
la que ambos grupos hidroxilos están orientados hacia el mismo lado
(cis); y
c) acoplamiento, de los compuestos de fórmula
(9) con el compuesto de fórmula 28, donde X puede ser hidroxilo o
un buen grupo saliente, y posterior acilación, alquilación o
cualquier otra modificación para introducir el grupo con las
características estructurales ya indicadas anteriormente para
P^{3}, las últimas etapas de la síntesis son los correspondientes
procesos de desprotección de aquellos grupos funcionales (W^{1},
W^{2}, W^{3}, etc., P^{1}, P^{2}, etc.) que son necesarios
de enmascara a lo largo de la síntesis.
De este modo, la doble epoxidación del compuesto
(7) seguido del tratamiento con [Cp_{2}TiCl]_{2} que
mediante una novedosa apertura radicalaria de los anillos oxiránicos
conduce a un diol de configuración cis que tras las
posteriores modificaciones funcionales conducen a derivados en los
que la cadena aminoacídica y el grupo OP^{3} están orientados
hacia la misma cara de la molécula (cis-isómero) que la
cadena aminoacídica en C-13.
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\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, la invención proporciona un
procedimiento de síntesis novedoso para obtener dichos compuestos
de fórmula (I) con isomeria trans entre los grupos C10 y C13,
a partir de los compuestos de fórmula (6) mediante la siguiente
secuencia de reacciones:
a) ciclación de metátesis del dienino de fórmula
(6) catalizada por uno o varios catalizadores metalocarbénicos en
un disolvente adecuado;
b) reacción de oxidación del compuesto de
fórmula (7) mediante la epoxidación de dicho compuesto que da lugar
a un derivado monoepoxidado de fórmula (10), seguido de una
reacción de hidroboración/oxidación en la que se forma el alcohol de
fórmula 1(11);
c) reacción de oxidación del compuesto de
fórmula (11), y posterior modificación del grupo hidroxilo
resultante (esterificación, alquilación, etc.) en medio básico para
dar lugar a un compuesto de fórmula (12), cuya posterior reducción
conduce al alcohol de fórmula (13);
d) acoplamiento, de los compuestos de fórmula
(13) con el ácido de fórmula 28, donde X puede ser hidroxilo o un
buen grupo saliente, para dar lugar al compuesto de fórmula (I)
tras las transformaciones correspondientes del grupo en C10
(acilación, oxidación, alquilación, etc) según las propiedades ya
indicadas del grupo P^{3} y las etapas de desprotección de
aquellos grupos funcionales (W^{1}, W^{2}, W^{3}, etc.,
P^{1}, P^{2}, etc.) que son necesarios enmascara a lo largo de
la síntesis por incompatibilidad con las transformaciones
propuestas.
Dicho procedimiento puede llevarse a cabo
mediante una breve secuencia de reacciones con las que se obtiene
un compuesto dihidroxilado protegido selectivamente en C10
(OP^{3}), permitiendo posteriormente una cómoda introducción de
la cadena aminoacídica en C13.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención y no deben considerarse limitantes de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
El análogo taxánico 29 se preparó siguiendo la
mencionada estrategia sintética empleando como sustancias de
partida la ciclohexenona y el correspondiente enínal 18. Dicho
aldehído se prepara a partir del alcohol 17, obtenido por reducción
de la oxazolidinona enantioméricamente pura resultante de la
alquilación de 15, fácilmente accesible desde el ácido carboxílico
24 (Kaga, H. y otros Tetrahedron 1996, 52,
8451). Así, la oxazolidinona 15 se preparó a través del anhídrido
mixto, preparado in situ por tratamiento de 15 con cloruro
de pivaloílo a 0ºC, seguido de la adición de una disolución básica
del auxiliar quiral
(S)-4-benciloxazolidin-2-ona
a ta. La alquilación de 15, generando el correspondiente enolato
con LiHMDS en THF a -78ºC, con
1-bromobut-2-ino,
proporciona la oxazolidinona propargilada 16, con un exceso
diastereomérico superior al 95%. La reducción del isómero
mayoritario con hidruro de litio y aluminio en THF a 0ºC, dio lugar
al alcohol 17 que posteriormente se transformó en al aldehído 18
mediante su oxidación con PDC.
\vskip1.000000\baselineskip
La obtención de los dieninos precursores (20 y
21) se llevó a cabo mediante la adición conjugada de un grupo alilo
sobre el sistema conjugado de la ciclohexenona catalizado por cobre,
seguida de la captura del enolato resultante con el aldehído 18, y
la posterior reducción de la cetona. Así, sobre una disolución de
alilcuprato, recién preparada y enfriada a -78ºC, se añadió
lentamente la ciclohexenona y, tras agitar durante 30 minutos, se
añadió el aldehído 18 gota a gota y se agitó una hora y media a la
misma temperatura. El tratamiento de la cetona resultante con una
disolución de DIBAL a -78ºC proporcionó el diol 19. Finalmente, la
protección de los grupos hidroxilo se llevó a cabo mediante el
tratamiento de 19 con C1MEM o C1MOM en presencia de DIEA,
proporcionando los correspondientes dieninos 20 y 21 con un buen
rendimiento. La exposición de dichos dieninos a un 10% del
catalizador de Grubbs ([Ru]^{G2}) en benceno y
calentamiento a 80ºC dio lugar a los compuestos tricíclicos 22 y
23.
La adición de un equivalente del ácido
m-cloroperbenzoico (MCPBA) a 0ºC sobre una disolución en
diclorometano de 22 proporciona el oxirano 24 con un rendimiento del
93%. El tratamiento del mismo con una disolución de BH_{3}.THF
dio lugar al borano anti- Markovnikov, que fue oxidado con al
correspondiente alcohol utilizando una disolución acuosa de
peróxido de hidrógeno en medio básico. Como agente oxidante para
transformar el hidroxilo del alcohol 25 en un grupo carbonilo se
usó PDC, que una vez consumida toda la sustancia de partida, se
retiró del medio el reactivo de cromo y se redisolvió el crudo
resultante en diclorometano. La adición de una pequeña cantidad de
alúmina ácida cataliza el ataque del enol al epóxido y la
subsiguiente apertura por la posición C11. Tras asegurarnos por
cromatografía en capa fina que había reaccionado todo el oxirano,
sometimos al alcohol resultante a las condiciones de acetilación
utilizando DIEA, DMAP y anhídrido acético para dar lugar a la
cetona 26. A continuación se llevó a cabo la reducción regio y
estereoselectiva del carbonilo de C13 mediante el tratamiento a 0ºC
de una disolución de dicha cetona en metanol con borohidruro sódico
y tricloruro de cerio, obteniéndose el compuesto 27, que finalmente
se acopló con la cadena lateral aminoacídica (28b) utilizando DPC
como agente de acoplamiento en tolueno a 73ºC, obteniéndose así el
análogo taxánico 29.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra alternativa sintética, implica el
tratamiento de una disolución en diclorometano de 22 con exceso de
AMCPB a temperatura ambiente para dar lugar al diepóxido 30. El
tratamiento de dicho sustrato con [Cp_{2}TiCl]_{2} en THF
condujo al diol 31, cuyos grupos hidroxilos poseen, en contra de lo
que ocurría en el ejemplo anterior, una configuración cis.
El tratamiento de dicho diol con 6 equivalentes del aminoácido
protegido de la cadena lateral 28b conduce al análogo 32.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra alternativa para la obtención de diferentes
estereoisómeros supone la adición conjugada de un grupo alilo sobre
el carbonilo de la ciclohexenona, y captura del enolato resultante
con el aldehído 18, como en los ejemplos anteriores, pero la
posterior reducción de la cetona resultante se lleva a cabo con
borohidruro, lo que proporciona el alcohol 33. El tratamiento del
diol resultante con ClMEM o ClMOM en presencia de DIEA dió lugar a
los compuestos 34 y 35 respectivamente. La ciclación de dichos
dieninos bajo similares condiciones a las ya descritas
anteriormente (cat. Grubbs [Ru]^{G2}, benceno a reflujo)
condujo a los derivados tricíclicos 36 y 37 con un rendimiento de 71
y 84% respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una nueva alternativa supone la reacción de
adición conjugada del grupo alilo sobre la ciclohexanona, seguida
de la captura del enolato resultante con trimetilsiliéter. El
enolato resultante se trató con metillitio y posteriormente se
añadió el aldehído enantiómero de 18, generando la cetona 38. El
tratamiento de dicha cetona con un equivalente de cloruro de
benzoilo a 0ºC, seguido de reducción con NaBH_{4} del benzoato
resultante proporcionó al alcohol 39. La exposición de este dienino
a un 10% del catalizador de Grubbs ([Ru]^{G2}) y
calentamiento a 80ºC condujo al derivado tricíclico 40.
En un matraz de fondo redondo de 100 mL,
flameado y purgado bajo argon, se disolvió el ácido
6-metil-hept-4-enoico
14 (2.0 g, 14.08 mmol) en THF (4 mL), y se añadió Et_{3}N (2.1
mL, 14.98 mmol). La disolución se enfrió a -78ºC y se añadió gota a
gota el cloruro de pivaloílo (1.9 mL, 15.44 mmol). Una vez
terminada la adición, se dejó que la mezcla de reacción alcanzase
0ºC y se agitó durante 1 h a esta temperatura. Transcurrido ese
tiempo, la mezcla se enfrió de nuevo a -78ºC y se le añadió via
canula una disolución de
(4S)-4-benciloxazolidinona
(2.40 g, 13.54 mmol), DMAP (0.17 g, 1.39 mmol) y Et_{3}N (1.9 mL,
13.55 mmol) en THF (10 mL). La mezcla se agitó a ta durante 15 h.
Tras concentrar a presión reducida, el sólido pastoso resultante se
redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y se lavó con NaOH (10%, 1 x
10 mL), tras lo cual se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 mL).
Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y
concentraron. El residuo naranja resultante se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (5% AcOEt/hexano),
obteniéndose la oxazolidinona 15 [4.02 g, 98%, Rf= 0.6 (30%
AcOEt/hexano), aceite amarillo pálido].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz, \delta):
7.35-7.19 (5H, m, Ph), 5.52-5.36
(2H, m, H-4', H-5'), 4.66 (1H, tdd,
J= 10.3, 6.9, 3.5 Hz, H-4),
4.21-4.12 (2H, m, H5), 3.28 (111, dd, J=
13.4, 3.1 Hz, -CH_{\underline{2}}Ph),
3.11-2.89 (2H, m, H-2'), 2.76 (1H,
dd, J= 13.3, 9.6 Hz, -CH_{\underline{2}}Ph),
2.41-2.34 (2H, m, H-3'), 2.24 (dc,
J= 13.1, 6.6 Hz, H-6'), 0.96 (6H, d,
J= 6.8 Hz, H-7', H-8').
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 75 MHz, \delta):
172.6 (CO), 153.3 (CO), 138.9 (CH), 135.2 (C), 129.3 (CH), 128.8
(CH), 127.2 (CH), 124.7 (CH), 66.0 (CH_{2}), 55.0 (CH), 37.8
(CH_{2}), 35.5 (CH_{2}), 30.8 (CH), 27.1 (CH_{2}), 22.4
(CH_{3}). EM-IQ^{+} (m/e, I): 302
(MH^{+}, 61), 286 (MH^{+}-CH_{4}, 6), 178
(MH^{+}-COCH_{2}CH_{2}C=CC(Me)_{2},
100). EMAR: calculado para C_{18}H_{24}NO_{3}
(MH^{+}): 302.175619; encontrado: 302.175439.
En un matraz de fondo redondo de 100 mL flameado
bajo Ar, se prepara una disolución de la oxazolidinona 15 (1.51 g,
5.01 mmol) en THF (29 mL) y se enfría a -78ºC. A continuación se
añade una disolución de LiHMDS (5.5 mL 1M en THF, 5.50 mmol) gota a
gota y se agita durante 30 minutos a esa temperatura. Transcurrido
ese tiempo, se añade el
1-bromobut-2-ino
(0.9 mL, 9.90 mmol) y se agita a 0ºC durante 4 h. La disolución se
lava con NH_{4}Cl acuoso (sat.) y la fase orgánica se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se
secan con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtran y concentran,
proporcionando un crudo naranja que se purifica mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (3% AcOEt/hexano),
obteniéndose el producto de la alquilación 16 [1.30 g, 73%, Rf= 0.5
(20% AcOEt/hexano), aceite amarillo pálido].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250 MHz, \delta):
7.31 (5H, m, Ph), 5.47 (1H, dd, J= 15.4, 6.3,
H-5'), 5.32 (1H, dt, J= 15.4, 6.6 Hz,
H-4'), 4.70 (1H, m, H-4), 4.20 (2H,
d, J= 5.2, H5), 4.00 (1H, q, J= 7.0 Hz,
H-2'), 3.28 (1H, dd, J=13.3, 3.2 Hz,
CH_{\underline{2}}Ph), 2.80 (1H, dd, J= 13.4, 9.2
Hz, CH_{\underline{2}}Ph), 2.53-2.16 (5H,
m, H-3', H-6',
-CH_{\underline{2}}-C\equivC-Me),
1.76 (3H, t, J= 2.5,
-C\equivC-CH_{\underline{3}}), 0.94 (6H, d, J= 6.7
Hz, H-6', H-7').
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 63 MHz, \delta):
174.6 (CO), 153.0 (CO), 141.0 (CH), 135.2 (C), 129.4 (CH), 128.9
(CH), 127.3 (CH), 122.8 (CH), 77.2 (C), 76.1 (C), 65.9 (CH_{2}),
55.2 (CH), 42.8 (CH), 37.8 (CH_{2}), 34.5 (CH_{2}), 30.9 (CH),
26.3 (CH_{3}), 22.5 (CH_{3}), 20.8 (CH_{2}), 3.5 (CH_{3}).
EM-IQ^{+} (m/e, I): 150 (MH^{+}, 1), 91
(MH^{+}-Bn, 100). EMAR: calculado para
C_{21}H_{28}NO_{3}: 354.206919; encontrado: 354.2070449.
En un matraz de fondo redondo de 100 mL flameado
bajo argon, se preparó una disolución de la oxazolidinona 16 (1.00
g, 2.43 mmol) en THF seco (55 mL), se enfrió a 0ºC y se añadió
lentamente LiAlH_{4} (276 mg, 7.29 mmol). Tras agitar la
disolución resultante a esta temperatura durante 2 h, la mezcla de
reacción se acidificó con H_{2}SO_{4} (5%) hasta que cesó el
burbujeo y se extrajo con Et_{2}O (4 veces). La fase orgánica se
secó con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. El
crudo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de
sílice (5% AcOEt/hexano), obteniéndose 381 mg del alcohol
(R)-17 [87%, Rf= 0.4 (20% AcOEt/hexano),
aceite amarillo pálido]. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 5.46 (1H, dd, J= 15.3, 6.5
Hz, H-5), 5.34 (1H, dt, J= 15.3, 6.8 Hz,
H-4), 3.64 (2H, t, J= 5.5 Hz,
H-1), 2.30-2.10 (4H, m,
H-3, H-6), 2.05 (2H, t, J=
7.0 Hz, -CH_{\underline{2}}-C\equivC-),
1.78 (3H, t, J= 2.6 Hz,
-C\equivC-CH_{\underline{3}}), 1.72 (1H, td, J=
19.2, 6.4 Hz, H-2), 1.63 (1H, s, -OH), 0.96 (6H, d,
J= 6.8 Hz, H-7, H-8).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta):
140.1 (CH), 124.3 (CH), 77.1, 65.5 (CH_{2}), 40.4 (CH), 33.9
(CH_{2}), 31.0 (CH), 22.6 (CH_{3}), 20.5 (CH_{2}), 3.5
(CH_{3}). EM-IQ^{+} (m/e, I): 181
(MH^{+}, 51), 163 (MH^{+}-H_{2}O, 63).
EMAR: calculado para C_{12}H_{21}O: 181.159240;
encontrado: 181.159899. [\alpha]D^{20}: -8.01
(c= 0.02 en CHCl_{3}).
Sobre una disolución del alcohol
(R)-17 (1.0 g, 5.56 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(55 mL) se añaden PDC (3.1 g, 8.3 mmol) y tamices moleculares (4
\ring{A}, 0.5 g). La suspensión se agita a ta durante 6 h y se
filtra sobre celita, lavando el residuo repetidas veces con
Et_{2}O. El crudo se purifica por cromatografía en columna de gel
de sílice (1% AcOEt/hexano), dando lugar a un aceite amarillo que,
tras destilación a vacío (95ºC, 0.2 mbar), da lugar al aldehído
(R)-18 [692 mg, 70%, Rf= 0.8 (20%
AcOEt/hexano), aceite incoloro]. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 300 MHz, \delta): 9.70 (1H, d, J= 1.1 Hz,
H-1), 5.49 (1H, dd, J= 15.3, 6.6 Hz,
H-5), 5.29 (1H, m, H-4),
2.45-2.24 (6H, m, H-2,
H-3, H-6,
-CH_{2}-C\equivC-), 1.79 (3H, t, J= 2.6
Hz, -C\equivC-CH_{3}), 0.97 (6H, d, J=
7.0 Hz, H-7, H-8).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 75 MHz, \delta):
203.5 (CO), 141.1 (CH), 122.2 (CH), 77.7 (C), 75.5 (C), 50.7 (CH),
31.2 (CH_{2}), 30.4 (CH), 22.5 (CH_{3}), 17.9 (CH_{2}), 3.6
(CH_{3}). EM-IQ^{+} (m/e, I): 179
(MH^{+}, 6), 163 (MH^{+}-CH_{4}, 12), 161
(MH^{+}-H_{2}O, 5), 149
(MH^{+}-CH_{2}O, 100), 125
(MH^{+}-CH_{3}-C\equivC-CH_{3},
10). EMAR: calculado para C_{12}H_{19}O (MH^{+}):
179.142962; encontrado: 179.143590.
[\alpha]D^{20}: -7.9 (c= 0.02 en CHCl_{3}).
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, flameado
y purgado bajo argon, se preparó una suspensión de CuBr.DMS (886
mg, 4.3 mmol) y LiCl (182 mg, 4.3 mmol) en THF (12 mL) y se agitó a
ta durante 10 min hasta que se observó la formación de una
disolución amarilla. A continuación la mezcla se enfrió a -78ºC, se
añadió el A11MgBr (1 M en Et_{2}O, 3.7 mL, 3.7 mmol) gota a gota
y, tras agitar la disolución resultante durante 15 min, se añadió la
ciclohexenona (0.18 mL, 1.87 mmol). Transcurrida otra media hora,
se agregó una disolución del aldehído (R)-18
(400 mg, 2.24 mmol) en THF (5 mL) y la mezcla final se agitó
durante 1.5 h a la misma temperatura. La reacción se detuvo por
adición de NH_{4}Cl (sat) a -78ºC y se dejó que alcanzase ta, se
extrajo la fase acuosa con Et_{2}O y los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron a presión reducida. El crudo resultante se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (6% AcOEt/hexano)
para dar lugar a los aldoles 38a [295 mg, 50%, Rf= 0.42 (20%
AcOEt/hexano), aceite incoloro] y 38b [293 mg, 50%, Rf= 0.38 (20%
AcOEt/hexano), aceite incoloro]. Datos espectroscópicos de
38a: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250 MHz,
\delta): 5.83 (1H, m, H-10), 5.45 (1H, dd,
J= 15.6, 6.2 Hz, H-13a), 5.29 (1H, m,
H-13), 5.06 (2H, m, H-10a), 3.64
(1H, ddd, J= 10.8, 6.3, 3.0 Hz, 11-2), 2.79
(1H, d, J= 11.0 Hz, -OH), 1.74 (3H, t, J= 2.5 Hz,
H-18), 0.95 (6H, d, J= 6.7 Hz,
-CH(CH_{\underline{3}})_{\underline{2}}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 63 MHz, \delta):
215.9 (CO), 140.0 (CH), 135.1 (CH), 124.2 (CH), 117.6 (CH_{2}),
77.1 (C), 76.9 (C), 71.3 (CH), 55.9 (CH), 42.6 (CH_{2}), 41.3
(CH), 41.0 (CH), 37.4 (CH_{2}), 33.4 (CH_{2}), 31.0 (CH), 29.6
(CH_{2}), 26.0 (CH_{2}), 22.5 (CH_{3}), 19.4 (CH_{2}), 3.5
(CH_{3}). EM-IQ^{+} (m/e, I): 317
(MH^{+}, 16), 299 (MH^{+}-H_{2}O, 29), 139
(MH^{+}-CH_{2}OHCH(CH_{2}C\equivCCH_{3})CH_{2}CH=CH^{i}Pr,
100). EMAR: calculado para C_{21}H_{31}O_{2}:
317.248056; encontrado: 317.247537.
Sobre una disolución de la cetona 38a (215 mg,
0.68 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (17 mL) a -78ºC, se añadió
lentamente DIBAL (1 M, 1.5 mL, 1.5 mmol). Tras agitar durante 4 h a
esta temperatura, se añadió NH_{4}Cl (sat, 10 mL), se dejó que la
mezcla alcanzase ta y se adicionó HCl (1 M, 3 mL). La fase acuosa
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 mL) y Et_{2}O (2 x 10 mL)
y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl (sat), se
secaron y se concentraron a presión reducida. El crudo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice
(8-12% AcOEt/hexano), proporcionando el diol 19 [112
mg, 52%, Rf= 0.3 (20% AcOEt/hexano), aceite incoloro).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250 MHz, \delta):
5.80 (1H, m, H-10), 5.46 (1H, dd, J= 15.5,
6.1 Hz, H-13a), 5.30 (1H, m, H-13),
4.99 (2H, m, H-10a), 4.07 (1H, brs,
H-2), 3.71 (1H, m, H-4), 2.96 (1H,
s, -OH), 2.71 (1H, s, -OH), 1.78 (311, t, J= 2.5 Hz,
H-18), 0.96 (6H, d, J= 6.7 Hz,
-CH(CH_{\underline{3}})_{\underline{2}}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 75 MHz, \delta): 140.3 (CH), 137.0 (CH), 124.9 (CH), 116.1 (CH_{2}), 78.3 (C), 77.5 (C), 75.9 (CH), 71.8 (CH), 51.0 (CH), 44.7 (CH), 40.2 (CH), 38.2 (CH_{2}), 35.3 (CH_{2}), 31.1 (CH), 30.8 (CH_{2}), 29.7 (CH_{2}), 23.5 (CH_{2}), 22.5 (CH_{3}), 18.1 (CH_{2}), 3.5 (CH_{3}). EM-ESI (m/e, I): 341 (M+Na^{+}, 100), 301 (MH^{+}-H_{2}O, 42), 283 (MH^{+}-H_{2}O x 2, 15). EMAR: calculado para C_{21}H_{34}NaO_{2}: 341.2451, encontrado: 341.2452.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 75 MHz, \delta): 140.3 (CH), 137.0 (CH), 124.9 (CH), 116.1 (CH_{2}), 78.3 (C), 77.5 (C), 75.9 (CH), 71.8 (CH), 51.0 (CH), 44.7 (CH), 40.2 (CH), 38.2 (CH_{2}), 35.3 (CH_{2}), 31.1 (CH), 30.8 (CH_{2}), 29.7 (CH_{2}), 23.5 (CH_{2}), 22.5 (CH_{3}), 18.1 (CH_{2}), 3.5 (CH_{3}). EM-ESI (m/e, I): 341 (M+Na^{+}, 100), 301 (MH^{+}-H_{2}O, 42), 283 (MH^{+}-H_{2}O x 2, 15). EMAR: calculado para C_{21}H_{34}NaO_{2}: 341.2451, encontrado: 341.2452.
Sobre una disolución del diol 19 (115 mg, 0.36
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 mL) se añadieron sucesivamente DIEA
(1.1 mL, 6.48 mmol) y ClMEM (0.49 mL, 4.32 mmol), y la mezcla
resultante se agitó a ta durante 12 h. Transcurrido ese tiempo, se
vertió sobre NH_{4}Cl (sat) y la fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 veces). Los extractos orgánicos se secaron,
filtraron y concentraron a presión reducida, dando lugar a un aceite
anaranjado que, tras una purificación por cromatografía en columna
de gel de sílice (7% AcOEt/hexano), proporcionó 172 mg del
compuesto diprotegido 20 [96%, Rf 0.4 (20% AcOEt/hexano), aceite
amarillo]. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250 MHz,
\delta): 5.76 (1H, m, H-10), 5.41 (1H, dd,
J= 15.7, 6.1 Hz, H-13a), 5.25 (1H, m,
H-13), 4.98 (2H, m, H-10a),
5.01-4.68 (4H, m, - OCH_{2}O- x 2),
3.84-3.51 (10H, m, H-2,
H-4,
-OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe x 2),
3.37 (611, s, -OMe x 2), 1.76 (3H, t, J= 2.4 Hz,
H-18), 0.94 (6H, d, J= 8.9 Hz,
-CH(CH_{\underline{3}})_{\underline{2}}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 63 MHz, \delta):
139.6 (CH), 137.1 (CH), 124.6 8CH), 115.9 (CH_{2}), 97.7
(CH_{2}), 94.9 (CH_{2}), 80.7 (CH), 77.5 (CH), 76.8 (C), 77.2
(C), 71.8 (CH_{2}), 71.7 (CH_{2}), 67.6 (CH_{2}), 66.8
(CH_{2}), 58.9 (CH_{3}), 47.7 (CH), 42.02 (CH), 38.8
(CH_{2}), 37.2 (CH), 32.8 (CH_{2}), 31.1 (CH_{2}), 31.0 (CH),
22.6 (CH_{2}), 22.5 (CH_{3}), 18.8 (CH_{2}), 3.4 (CH_{3}).
EM-ESI (m/e, I): 517 (M+Na^{+}, 100).
EMAR: calculado para C_{29}H_{50}O_{6}: 517.3500;
encontrado: 517.3494.
Sobre una disolución del dienino 20 (20 mg,
0.040 mmol) en benceno (8 mL) se añadió el catalizador de Grubbs de
segunda generación (4 mg, 4 x 10^{-3} mmol) y la mezcla resultante
se calentó a 80ºC. Transcurrida 1.5 h, se dejó que la reacción
alcanzase ta y se concentró a presión reducida. El crudo obtenido
se purificó por cromatografía en columna de alúmina (1%
AcOEt/hexano) para dar lugar al compuesto 22 [12 mg, 71%, Rf= 0.2
(25% AcOEt/hexano), sólido blanco].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 500 MHz, \delta):
5.58 (111, t, J= 8.1 Hz, H-10), 5.17 (1H, s,
H-13), 4.91 (1H, d, J= 7.1 Hz, -OCH_{2}O-),
4.71 (1H, d, J= 7.1 Hz, -OCH_{2}O-), 4.67 (1H, d, J=
6.6 Hz, -OCH_{2}O-), 4.61 (1H, d, J= 6.6 Hz, -OCH_{2}O-),
3.85 (1H, ddd, J= 9.8, 4.8, 3.3 Hz,
-OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.71
(2H, dtd, J= 15.6, 11.0, 4.6 Hz, -
OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.65
(1H, dd, J= 10.5, 3.7 Hz, H-2), 3.55 (5H, m,
-OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.48
(1H, dd, J= 11.7, 4.8 Hz, H-4), 3.38 (3H, s,
-OMe), 3.37 (3H, s, -OMe), 2.98 (1H, dd, J= 12.0, 4.0 Hz,
H-15_{a}), 2.14 (2H, s, H-14),
1.96 (1H, dd, J= 7.6, 2.7 Hz, H-1), 1.76 (3H,
d, J= 1.6 Hz, H-18), 1.70 (1H, ddd,
J= 13.9, 10.2, 3.7 Hz, H-3), 1.46 (1H, m,
H-8). ^{13}C-RMN
(CDCl_{3}, 125 MHz, \delta): 140.9 (C), 136.7 (C), 121.6 (CH),
121.2 (CH), 98.2 (CH_{2}), 96.1 (CH_{2}), 84.1 (CH), 78.9 (CH),
71.9 (CH_{2}), 68.2 (CH_{2}), 66.9 (CH_{2}), 59.0 (CH_{3}),
52.5 (CH), 44.2 (CH), 40.4 (CH), 36.9 (CH_{2}), 34.6 (CH_{2}),
33.9 (CH_{2}), 29.8 (CH_{2}), 28.4 (CH_{2}), 22.7 (CH_{2}),
18.6 (CH_{3}). EM-ESI (m/e, I): 463
(M+K^{+}, 17), 447 (M+Na^{+}, 100). EMAR: calculado para
C_{24}H_{40}NaO_{6}: 447.2717, encontrado: 447.2716.
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de 22 (20 mg, 0.047 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (2 mL), enfriada a 0ºC, se añadió MCPBA (9 mg,
0.052 mmol) y se agitó a esta temperatura durante 1 h. La reacción
se detuvo por adición de NaOH (10%), la fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y los extractos orgánicos combinados se secaron,
se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo
resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (2% AcOEt/hexano) para dar lugar al epóxido 24 [19 mg, 93%,
Rf= 0.5 (50% AcOEt/hexano)]. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 500 MHz, \delta): 5.49 (1H, s, H-13),
4.91 (1H, d, J= 7.2 Hz, -OCH_{2}O-), 4.71 (2H, dd,
J= 6.9, 5.5 Hz, -OCH_{2}O-), 4.63 (1H, d, J= 6.8 Hz,
-OCH_{2}O-),
3.90-3.72 (2H, m, -OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.68 (2H, m, -OCH_{2}O-, H-2), 3.65-3.49 (6H, m, -OCH_{2}O-, H-4), 3.38 (3H, s, -OMe), 3.37 (3H, s, -OMe), 2.81 (1H, dd, J= 9.5, 5.1 Hz, H-10), 2.10 (1H, d, J= 11.0 Hz, H-1), 2.01 (1H, dd, J= 12.9, 1.5 Hz, H-15 a), 1.78 (1H, dd, J= 12.9, 2.6 Hz, H-15_{b}), 1.60 (1H, m, H-8), 1.47 (3H, d, J= 1.3 Hz, H-18), 1.38 (1H, dt, J= 10.1, 3.0 Hz, H-3). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 125 MHz, \delta): 135.7 (C), 124.9 (CH), 97.8 (CH_{2}), 95.9 (CH_{2}), 82.6 (CH), 78.5 (CH), 71.9 (CH_{2}), 68.3 (CH_{2}), 66.9 (CH_{2}), 61.0 (C), 59.1 (CH_{3}), 58.0 (CH), 51.8 (CH), 40.7 (CH), 39.8 (CH_{2}), 39.0 (CH), 34.5 (CH_{2}), 33.5 (CH_{2}), 28.9 (CH_{2}), 28.2 (CH_{2}), 22.8 (CH_{2}), 15.9 (CH_{3}). EM-IQ^{+} (m/e, I): 441 (MH^{+}, 2), 423 (MH^{+}-H_{2}O, 10), 335 (MH^{+}-HOMEM, 14).
3.90-3.72 (2H, m, -OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.68 (2H, m, -OCH_{2}O-, H-2), 3.65-3.49 (6H, m, -OCH_{2}O-, H-4), 3.38 (3H, s, -OMe), 3.37 (3H, s, -OMe), 2.81 (1H, dd, J= 9.5, 5.1 Hz, H-10), 2.10 (1H, d, J= 11.0 Hz, H-1), 2.01 (1H, dd, J= 12.9, 1.5 Hz, H-15 a), 1.78 (1H, dd, J= 12.9, 2.6 Hz, H-15_{b}), 1.60 (1H, m, H-8), 1.47 (3H, d, J= 1.3 Hz, H-18), 1.38 (1H, dt, J= 10.1, 3.0 Hz, H-3). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 125 MHz, \delta): 135.7 (C), 124.9 (CH), 97.8 (CH_{2}), 95.9 (CH_{2}), 82.6 (CH), 78.5 (CH), 71.9 (CH_{2}), 68.3 (CH_{2}), 66.9 (CH_{2}), 61.0 (C), 59.1 (CH_{3}), 58.0 (CH), 51.8 (CH), 40.7 (CH), 39.8 (CH_{2}), 39.0 (CH), 34.5 (CH_{2}), 33.5 (CH_{2}), 28.9 (CH_{2}), 28.2 (CH_{2}), 22.8 (CH_{2}), 15.9 (CH_{3}). EM-IQ^{+} (m/e, I): 441 (MH^{+}, 2), 423 (MH^{+}-H_{2}O, 10), 335 (MH^{+}-HOMEM, 14).
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Sobre una disolución de 24 (16 mg, 0.036 mmol)
en THF (1.5 mL), enfriada a 0ºC, se añadió una disolución del
borano (1 M en THF, 72 \muL, 0.072 mmol). Transcurrida 1.5 h se
añadió NaOH (3 M, 0.3 mL) y H_{2}O_{2} (30%, 0.15 mL) y la
mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2 h antes de dejar que
alcanzase lentamente la ta. La mezcla de reacción se diluyó con
Et_{2}O, se vertió sobre NaOH (3 M) y la fase acuosa se extrajo
con Et_{2}O. Los extractos orgánicos se secaron y concentraron a
presión reducida, dando lugar a un residuo cuya purificación por
cromatografía en columna (90% AcOEt/hexano) proporcionó el
compuesto deseado 25 [16 mg, 96%, Rf= 0.2 (100% AcOEt), sólido
blanco]. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 500 MHz,
\delta): 4.82 (1H, d, J= 7.3 Hz,
-OCH_{\underline{2}}O-), 4.75 (1H, d, J= 7.4 Hz,
-OCH_{\underline{2}}O-), 4.71 (1H, d, J= 7.5 Hz,
-OCH_{\underline{2}}O-), 4.69 (1H, d, J= 7.3 Hz,
-OCH_{\underline{2}}O-), 4.10 (1H, ddd, J= 10.7,
7.4, 2.2 Hz,
-OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.89
(1H, dt, J= 10. 8, 4.8 Hz, H-13), 3.79 (1H,
td, J= 10.7, 4.2 Hz,
-OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.65
(1H, dd, J= 5.9, 2.6 Hz, H-2),
3.63-3.55 (3H, m,
-OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.52
(2H, t, J= 4.6 Hz, -OCH_{2}CH_{2}OMe), 3.42 (1H,
ddd, J= 11.0, 4.1, 2.3 Hz,
-OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.38
(3H, s, -OMe), 3.36 (3H, s, -OMe), 3.31 (1H, m,
H-4), 3.15 (1H, brs, -OH), 2.88 (1H, dd, J=
9.1, 5.5 Hz, H-10), 2.32 (1H, m,
H-14_{a}), 2.04 (1H, m, H-1),
1.92 (1H, cd, J= 13.3, 6.6 Hz, H-12), 1.81
(2H, m, H-15), 1.46 (1H, m, H-8),
1.42 (1H, d, J= 3.5 Hz, H-3), 0.85 (3H, d,
J= 6.7 Hz, H-18).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 125 MHz,
\delta): 97.4 (CH_{2}), 95.8 (CH_{2}), 83.6 (CH), 78.4 (CH),
72.4 (CH_{2}), 71.8 (CH_{2}), 70.6 (CH), 68.7 (CH_{2}), 67.0
(CH_{2}), 61.8 (C), 59.1 (CH_{3}), 59.0 (CH_{3}), 54.7 (CH),
51.0 (CH), 44.4 (CH), 41.3 (CH), 40.7 (CH_{2}), 39.6 (CH), 37.1
(CH_{2}), 34.6 (CH_{2}), 33.4 (CH_{2}), 32.6 (CH_{2}), 22.8
(CH_{2}), 9.9 (CH_{3}). EM-ESI (m/e, I):
497 (M+K^{+}, 11), 481 (M+Na^{+}, 100). EMAR: calculado
para C_{24}H_{42}NaO_{8}: 481.2772; encontrado: 481.2759.
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Sobre una disolución del epoxialcohol 25 (25 mg,
0.055 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1.9 mL) se añadió PDC (41 mg, 0.11
mmol) y tamices moleculares (4 \ring{A}, 5 mg). La suspensión
resultante se agitó a ta durante 4 h y se filtró a través de celita,
lavando los sólidos con Et_{2}O. La fase etérea se concentró a
presión reducida y el residuo resultante se redisolvió en
CH_{2}Cl_{2} (1.4 mL) y posteriormente se trató con alúmina
ácida (1 mg). Transcurrida 1 h se añadieron sucesivamente DIEA (19
\muL, 0.11 mmol), DMAP (1 mg, 0.011 mmol) y Ac_{2}O (10 \muL,
0.11 mmol) y se agitó durante 12 h a ta. La mezcla de reacción se
vertió sobre NaHCO_{3} (sat) y la fase acuosa se extrajo con
Et_{2}O. Los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3}
(sat), se secaron, filtraron y concentraron a presión reducida. El
crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (90% AcOEt/hexano), proporcionando 24 mg del producto
deseado 26 [88%, Rf= 0.4 (100% AcOEt), sólido blanco].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 500 MHz, \delta):
5.75 (1H, dd, J= 8.2, 3.6 Hz, H-10), 4.81
(1H, d, J= 7.1 Hz, -OCH_{\underline{2}}O-), 4.73
(1H, d, J= 7.1 Hz, -OCH_{\underline{2}}O-), 4.69
(1H, d, J= 6.9 Hz, -OCH_{\underline{2}}O-), 4.62
(1H, d, J= 6.9 Hz, -OCH_{\underline{2}}O-), 3.80
(1H, td, J= 10.7, 4.4 Hz,
-OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.73
(1H, m,
-OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.68
(1H, m, H-2), 3.63 (2H, ddd, J= 10.6, 7.6,
4.3 Hz,
-OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.55
(2H, t, J= 4.7 Hz,
-OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.50
(2H, m,
-OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.43
(1H, m, H-4), 3.39 (3H, s, -OMe), 3.36 (3H, s,
-OMe), 2.88 (1H, td, J= 14.1, 3.4 Hz,
H-15_{a}), 2.59 (1H, dd, J= 18.0, 2.7 Hz,
H-14_{a}), 2.51 (1H, d, J= 5.3 Hz,
H-1), 2.46 (1H, m, H-14_{b}), 2.10
(3H, s, -COCH_{3}), 1.99 (1H, m, H-8), 1.94 (1H,
m, H-3), 1.82 (3H, d, J= 1.8 Hz,
H-18). ^{13}C-RMN
(CDCl_{3}, 125 MHz, \delta): 199.3 (CO), 170.0 (CO), 153.7 (C),
132.1 (C), 96.8 (CH_{2}), 95.6 (CH_{2}), 80.9 (CH), 78.2 (CH),
72.6 (CH), 71.8 (CH_{2}), 71.7 (CH_{2}), 67.8 (CH_{2}), 67.2
(CH_{2}), 59.0 (CH_{3}), 50.0 (CH), 41.7 (CH_{2}), 40.1 (CH),
39.3 (CH), 35.3 (CH_{2}), 32.6 (CH_{2}), 29.7 (CH_{2}), 23.4
(CH_{2}), 21.1 (CH_{3}), 11.7 (CH_{3}).
EM-ESI (m/e, I): 521 (M+Na^{+}, 34), 499
(MH^{+}, 100). EMAR: calculado para
C_{26}H_{43}O_{9}: 499.2907; encontrado: 499.2893.
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Sobre una disolución de la cetona 26 (12 mg,
0.024 mmol) en MeOH (1 mL) se añadió CeCl_{3}.7H_{2}O (10 mg,
0.026 mmol), se enfrió a 0ºC y se adicionó NaBH_{4} (1 mg, 0.026
mmol). Tras agitar durante 30 min a esa temperatura la reacción se
detuvo por adición de NH_{4}Cl (sat) y se extrajo con Et_{2}O.
Los extractos orgánicos combinados se secaron, filtraron y
concentraron a presión reducida para dar lugar a un crudo que se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (90%
AcOEt/hexano), proporcionando el alcohol alílico 27 [9 mg, 75%, Rf=
0.3 (100% AcOEt), sólido blanco]. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 500 MHz, \delta): 5.49 (1H, dd, J= 11.3, 5.8
Hz, H-10), 4.77 (1H, d, J= 7.2 Hz,
-OCH_{\underline{2}}O-), 4.73 (1H, d, J= 7.0 Hz,
-OCH_{\underline{2}}O-), 4.64 (1H, d, J= 6.8 Hz,
-OCH_{\underline{2}}O-), 4.61 (1H, d, J= 7.2 Hz,
-OCH_{2}O-), 4.28 (1H, d, J= 6.4 Hz, H-2),
4.22 (1H, dd, J= 10.7, 5.0 Hz, H-13), 3.73
(1H, cd, J= 9.5, 4.6, 4.4 Hz,
-OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.68
(2H, m,
-OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.61
(1H, ddd, J= 10.8, 5.4, 3.9 Hz,
OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe),
3.55-3.46 (4H, m,
-OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.35
(3H, s, -OMe), 3.34 (3H, s, OMe), 3.18 (1H, ddd, J= 14.9,
8.4, 3.2 Hz, H-4), 2.68 (1H, d, J= 14.6 Hz,
H-15_{a}), 2.54 (1H, m, H-1), 2.16
(1H, m, H-9_{a}) 2.05 (1H, m,
H-14_{a}), 1.98 (3H, s, COCH_{3}), 1.85 (3H, s,
H-18), 1.51 (1H, m, H-3), 1.47 (1H,
m, H-15b), 1.43 (1H, m, H-8).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 125 MHz, \delta):
170.7 (CO), 139.9 (C), 129.2 (C), 94.4 (CH_{2}), 94.0 (CH_{2}),
78.9 (CH), 75.5 (CH), 72.5 (CH), 71.9 (CH_{2}), 71.8 (CH_{2}),
70.0 (CH), 67.4 (CH_{2}), 66.9 (CH_{2}), 59.1 (CH_{3}), 59.0
(CH_{3}), 55.3 (CH), 36.5 (CH_{2}), 35.8 (CH), 35.7 (CH_{2}),
34.6 (CH), 33.6 (CH_{2}), 33.1 (CH_{2}), 24.3 (CH_{2}), 21.9
(CH_{2}), 21.4 (CH_{3}), 11.5 (CH_{3}).
EM-ESI (m/e, I): 523 (M+Na^{+}, 100), 481
(M+Na^{+}-Ac, 20), 463
(M+Na^{+}-AcOH, 6). EMAR: calculado para
C_{26}H_{44}NaO_{9}: 523.2878, encontrado: 523.2867.
Sobre una disolución del alcohol 27 (11 mg,
0.022 mmol), de la oxazolina 28b (44 mg, 0.11 mmol) y DMAP (5 mg,
0.044 mmol) en tolueno (1.5 mL) se añadió DPC (29 mg, 0.13 mmol) y
se calentó a 73ºC durante 1 h. La mezcla, una vez enfriada, se
concentró a presión reducida, y el aceite marrón resultante se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (50%
AcOEt/hexano) para dar lugar al compuesto 29 [18 mg, 94%, Rf= 0.7
(100% AcOEt), sólido blanco]. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 500 MHz, \delta): 7.43-7.20 (12H, m,
aromáticos), 6.86 (3H, m, H-o-PMP,
H-5'), 5.52 (1H, dd, J= 11.3, 5.9 Hz,
H-10), 5.45 (1H, m, H-3'), 5.39
(1H, dd, J= 11.4, 5.0 Hz, H-13), 4.91 (1H, s,
H-2'), 4.79 (2H, d, J= 7.1 Hz,
-OCH_{2}O-), 4.67 (1H, d, J= 6.9 Hz, -OCH_{2}O-), 4.63
(1H, d, J= 7.2 Hz, -OCH_{2}O-), 4.32 (1H, d, J= 6.2
Hz, H-2), 3.82 (3H, s,
Ph-OMe), 3.78-3.61 (4H, m,
-OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.52
(4H, m,
-OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.38
(3H, s, -OMe), 3.33 (3H, s, -OMe), 3.13 (1H, dt, J= 9.5, 4.6
Hz, H-4), 2.82 (1H, d, J= 14.7 Hz,
H-15_{a}), 2.63 (1H, m, H-1), 2.19
(1H, ddd, J= 13.6, 11.4, 3.5 Hz, H-9_{a}),
2.09 (1H, m, H-14_{a}), 2.02 (3H, s, COCH_{3}),
1.77 (3H, s, H-18), 1.58 (1H, dd, J= 7.9,
1.6 Hz, H-3), 1.53 (2H, m, H-8,
H-15b), 0.76 (1H, t, J= 10.3 Hz,
H-14_{b}). ^{13}C-RMN
(CDCl_{3}, 125 MHz, \delta): 170.6 (CO), 169.5 (CO), 160.0 (CO),
135.6 (C), 131.0 (C), 130.5 (CH), 129.8 (C), 128.8 (CH), 128.6
(CH), 128.2 (CH), 128.0 (CH), 127.3 (CH), 127.1 (CH), 113.6 (CH),
94.7 (CH_{2}), 93.9 (CH_{2}), 91.3 (CH), 82.2 (CH), 79.2 (CH),
75.1 (CH), 73.7 (CH), 71.8 (CH), 71.8 (CH_{2}), 67.4 (CH_{2}),
66.9 (CH_{2}), 64.7 (CH), 59.0 (CH_{3}), 55.4 (CH_{3}), 55.3
(CH_{3}), 36.4 (CH_{2}), 35.6 (CH_{2}), 35.4 (CH), 34.1 (CH),
33.3 (CH_{2}), 29.9 (CH_{2}), 24.2 (CH_{2}), 21.9 (CH_{2}),
21.3 (CH_{3}), 12.0 (CH_{3}). EM-ESI
(m/e, I): 908 (M+Na^{+}, 100). EMAR: calculado para
C_{50}H_{63}NO_{13}Na: 908.4192; encontrado: 908.4195.
Sobre una disolución del diol 19 (130 mg, 0.41
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (16 mL) se añadieron sucesivamente DIEA
(1.3 mL, 7.36 mmol) y C1MOM (0.37 mL, 4.91 mmol), y la mezcla
resultante se agitó a ta durante 12 h. Transcurrido ese tiempo, se
vertió sobre NH_{4}Cl (sat) y la fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se secaron, filtraron y
concentraron a presión reducida, dando lugar a un aceite naranja
que, tras una purificación por cromatografía en columna de gel de
sílice (2% AcOEt/hexano), proporcionó 150 mg del compuesto
diprotegido 21 [90%, Rf= 0.7 (20% AcOEt/hexano), aceite amarillo].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz, \delta):
5.78 (1H, m, H-10), 5.48 (1H, dd, J= 14.1,
7.6 Hz, H-13a), 5.30 (1H, m, H-13),
5.00 (2H, m, H-10a), 4.81-4.58 (4H,
m, -OCH_{\underline{2}}OMe x 2), 3.78 (1H, d, J=
7.2 Hz, H-2), 3.69 (1H, m, H-4),
3.41 (3H, s, -OMe), 3.38 (3H, s, -OMe), 1.79 (3H, t, J= 2.5
Hz, H-18), 0.98 (6H, d, J= 6.7 Hz,
-CH(CH_{\underline{3}})_{\underline{2}}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 75 MHz, \delta):
139.8 (CH), 137.2 (CH), 124.7 (CH), 116.0 (CH_{2}), 98.9
(CH_{2}), 96.2 (CH_{2}), 80.6 (CH), 77.5 (CH), 56.1 (CH_{3}),
55.5 (CH_{3}), 47.8 (CH), 42.0 (CH), 38.9 (CH_{2}), 37.3 (CH),
33.0 (CH_{2}), 31.1 (CH_{2}), 30.8 (CH), 29.7 (CH_{2}), 22.7
(CH_{3}), 22.6 (CH_{2}), 18.9 (CH_{2}), 3.5 (CH_{3}).
EM-IQ^{+}(m/e, I): 407 (MH^{+}, 12), 392
(MH^{+}-CH_{3}, 13), 282
(MH^{+}-HOMOM x 2, 54). EMAR: calculado
para C_{25}H_{43}O_{4}: 407.317909; encontrado:
407.316135.
Sobre una disolución del dienino 21 (16 mg,
0.039 mmol) en benceno (8 mL) se añadió el catalizador de Grubbs de
segunda generación (5 mg, 6 x 10^{-3} mmol) y la mezcla resultante
se calentó a 80ºC. Transcurrida 1.5 h, se dejó que la reacción
alcanzase ta y se concentró a presión reducida. El crudo obtenido
se purificó por cromatografía en columna de alúmina (1%
AcOEt/hexano) para dar lugar al compuesto 23 [10 mg, 75%, Rf= 0.4
(15% AcOEt/hexano), sólido blanco].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta):
5.57 (1H, t, J= 8.1 Hz, H-10), 5.18 (1H, s,
H-13), 4.85 (1H, d, J= 6.9 Hz,
-OCH_{\underline{2}}OMe), 4.58 (2H, d, J= 7.4 Hz,
-OCH_{\underline{2}}OMe), 4.49 (1H, d, J= 6.2 Hz,
OCH_{\underline{2}}OMe), 3.58 (1H, dd, J= 10.4, 3.8
Hz, H-2), 3.49 (1H, m, H-4), 3.38
(3H, s, -OMe), 3.35 (3H, s, -OMe), 2.98 (1H, dd, J= 11.9, 3.9
Hz, H-15_{a}), 2.02 (1H, d, J= 12.9 Hz,
H-15b), 1.96 (1H, m, H-1), 1.76 (3H,
d, J= 1.8 Hz, H-18), 1.69 (1H, ddd, J=
14.0, 10.0, 3.8 Hz, H-3), 1.42 (1H, dddd, J=
16.9, 10.9, 4.2, 2.4 Hz, H-8).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta):
141.0 (C), 136.7 (C), 121.6 (CH), 121.2 (CH), 99.6 (CH_{2}), 97.1
(CH_{2}), 84.5 (CH), 78.7 (CH), 56.7 (CH_{3}), 55.5 (CH_{3}),
52.6 (CH), 44.3 (CH), 40.4 (CH), 36.9 (CH_{2}), 34.7 (CH_{2}),
34.0 (CH_{2}), 29.8 (CH_{2}), 28.4 (CH_{2}), 22.7 (CH_{2}),
18.6 (CH_{3}). [\alpha]D^{20}: 32.28 (c= 0.02
en CHCl_{3}). EM-IQ^{+} (m/e, I): 336
(M+, 2), 275 (M+-OMOM, 15), 214 (M+-OMOM x 2, 100). EMAR:
calculado para C_{20}H_{32}O_{4}: 336.230060; encontrado:
336.230300.
Sobre una disolución de 23 (39 mg, 0.116 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (4 mL), enfriada a 0ºC, se añadió MCPBA (44 mg,
0.25 mmol) y se dejó que la disolución fuera alcanzando lentamente
ta durante 1 h. La reacción se detuvo por adición de NaOH (10%) y la
fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces). Los
extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron a
presión reducida, dando lugar a un residuo que, tras purificarse
mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(15-20% AcOEt/hexano), proporcionó 29 mg del
epóxido 30 [68%, Rf= 0.2 (30% AcOEt/hexano), sólido blanco].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 500 MHz, \delta):
4.79 (1H, d, J= 6.9 Hz, -OCH_{\underline{2}}OMe),
4.67 (1H, d, J= 6.5 Hz, -OCH_{\underline{2}}OMe),
4.57 (1H, d, J= 5.5 Hz, -OCH_{\underline{2}}OMe),
4.56 (1H, d, J= 5.8 Hz, -OCH_{\underline{2}}OMe),
3.53 (1H, dd, J= 10.8, 3.1 Hz, H-2), 3.48
(1H, m, H-4), 3.44 (3H, s, -OMe), 3.34 (3H, s,
-OMe), 3.01 (1H, dd, J= 5.1, 1.1 Hz, H-13),
2.97 (1H, ddd, J= 9.6, 5.3, 1.2 Hz, H-10),
2.30 (1H, ddd, J= 14.5, 5.1, 2.2 Hz,
H-15_{a}), 1.86 (2H, m,
H-15_{b}, H-1), 1.56 (1H, m,
H-8), 1.37 (1H, m, H-3), 1.16 (3H,
s, H-18). ^{13}C-RMN
(CDCl_{3}, 125 MHz, \delta): 99.0 (CH_{2}), 96.8 (CH_{2}),
83.0 (CH), 78.2 (CH), 61.2 (C), 59.0 (CH), 56.7 (CH_{3}), 55.5
(CH), 51.5 (CH), 40.1 (CH), 39.7 (CH_{2}), 39.3 (CH), 34.5
(CH_{2}), 33.5 (CH_{2}), 25.7 (CH_{2}), 24.1 (CH_{2}), 22.8
(CH_{2}), 15.3 (CH_{3}). EM-ESI (m/e, I):
391 (M+Na^{+}, 100). EMAR: calculado para
C_{20}H_{32}NaO_{6}: 391.2091; encontrado: 391.2086.
Sobre una disolución de Cp2TiCl (249.5 mg, 1
mmol) en THF seco (2.5 mL) se añadió Zn (196 mg, 3 mmol) y se agitó
vigorosamente durante 1 h bajo atmósfera de argon. La disolución de
[Cp_{2}TiCl]_{2} así preparada (J. Am. Chem. Soc.
1988, 110, 8561) (0.2 M en THF, 1.1 mL, 0.23 mmol) se
añadió lentamente sobre una disolución del diepóxido 30 (28 mg,
0.076 mmol) en THF (4.6 mL) enfriada a 0ºC, y se agitó a esta
temperatura durante 1 h. Transcurrido este tiempo, se añadió agua a
la mezcla de reacción y la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (3
veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron
a presión reducida, dando lugar a un residuo naranja que, tras su
purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (80%
AcOEt/hexano), proporcionó el diol 31 [26 mg, 92%, Rf= 0.2 (100%
AcOEt), sólido blanco]. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 4.72 (2H, m,
OCH_{\underline{2}}OMe), 4.56 (3H, m,
OCH_{\underline{2}}OMe, H-2), 4.24 (2H, m,
H-10, H-13), 3.38 (3H, s, OMe),
3.36 (3H, s, OMe), 3.12 (1H, dt, J= 10.2, 4.3 Hz,
H-4), 2.69 (2H, m, H-14_{a},
H-1), 2.23 (1H, dd, J= 13.9, 7.8 Hz,
H-14_{b}), 2.12 (1H, m,
H-15_{a}), 1.79 (3H, d, J = 1.2 Hz,
H-18), 1.54 (1H, m, H-3), 0.60 (1H,
ddd, J= 14.7, 7.9, 3.3 Hz, H-8).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 100 MHz,
\delta): 138.9 (C), 133.7 (C), 95.2 (CH_{2}), 95.1 (CH_{2}),
78.9 (CH), 75.7 (CH), 72.6 (CH), 69.8 (CH), 55.9 (CH_{3}), 55.5
(CH), 55.4 (CH_{3}), 39.0 (CH_{2}), 36.7 (CH_{2}), 36.1 (CH),
34.9 (CH), 33.0 (CH_{2}), 31.1 (CH_{2}), 24.3 (CH_{2}), 19.9
(CH_{2}), 17.5 (CH_{3}). EM-ESI (m/e, I):
409 (M+K^{+}, 100), 393 (M+Na^{+}, 12), 391
(M+K^{+}-H_{2}O, 14), 375 (M+Na^{+}- H_{2}O,
4). EMAR: calculado para C_{20}H_{34}NaO_{6}:
393.2248; encontrado: 393.2242.
Sobre una disolución del alcohol 31 (2 mg, 0.005
mmol), de la oxazolina 28b (13 mg, 0.03 mmol) y DMAP (1 mg, 0.011
mmol) en tolueno (0.5 mL) se añadió DPC (7 mg, 0.03 mmol) y se
calentó a 73ºC durante 1 h. La mezcla, una vez enfriada, se
concentró a presión reducida, y el aceite marrón resultante se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (50%
AcOEt/hexano) para dar lugar al compuesto 32 [4.5 mg, 80%, Rf= 0.8
(100% AcOEt), sólido blanco]. EM-ESI (m/e,
I): 1163 (M+Na^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo de 25 mL, flameado
y purgado bajo atmósfera de Ar, se preparó una disolución de la
cetona 38a (150 mg, 0.47 mmol) en metanol (11 mL) y, una vez
enfriada a 0ºC, se añadió el borohidruro sódico (44 mg, 1.17 mmol).
Tras agitar a esta temperatura durante 3 h, la reacción se detuvo
por adición de NH_{4}Cl (sat, 6 mL) y la fase acuosa se extrajo
con Et_{2}O (3 x 6 mL). Los extractos orgánicos se secaron con
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y concentraron,
proporcionando un crudo que tras una purificación por cromatografía
en columna de gel de sílice dio lugar al diol 33 [111 mg, 74%, Rf=
0.4 (20% AcOEt/hexano), sólido blanco].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta):
5.84 (1H, m, H-10), 5.51 (1H, dd, J= 15.4,
6.5 Hz, H-13 a), 5.37 (1H, m, H-13),
5.01 (2H, m, H-10a), 4.31 (1 H, brs,
H-2), 3.91 (1H, m, H-4), 3.06 (2H,
s, -OH), 2.51 (1H, m, -CH(CH_{3})_{2}), 1.77 (3H,
t, J= 2.5 Hz, H-18), 0.97 (6H, d, J=
6.8 Hz, -CH(CH_{\underline{3}})_{\underline{2}}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 100 MHz, \delta):
140.2 (CH), 136.8 (CH), 125.1 (CH), 116.1 (CH_{2}), 77.1 (C),
76.3 (C), 73.4 (CH), 68.1 (CH), 44.5 (CH), 40.2 (CH), 37.2
(CH_{2}), 33.4 (CH_{2}), 31.7 (CH), 31.6 (CH_{2}), 31.1 (CH),
29.7 (CH_{2}), 22.5 (CH_{3}), 19.8 (CH_{2}), 19.2 (CH_{2}),
3.4 (CH_{3}). EM-ESI (m/e, I): 341
(M+Na^{+}, 100), 301 (MH^{+}-H_{2}O, 44), 283
(MH^{+}-H_{2}O x 2, 37). EMAR: calculado
para C_{21}H_{34}NaO_{2}: 341.2451, encontrado: 341.2454.
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución del diol 33 (130 mg, 0.41
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (16 mL) se añadieron sucesivamente DIEA
(1.3 mL, 7.36 mmol) y C1MOM (0.37 mL, 4.91 mmol), y la mezcla
resultante se agitó a ta durante 36 h. Transcurrido ese tiempo, se
vertió sobre NH_{4}Cl (sat) y la fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se secaron, filtraron y
concentraron a presión reducida, dando lugar a un aceite naranja
que, tras una purificación por cromatografía en columna de gel de
sílice (2% AcOEt/hexano), proporcionó 142 mg del compuesto
diprotegido 35 [85%, Rf= 0.7 (20% AcOEt/hexano), aceite amarillo].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz, \delta):
5.79 (1H, m, H-10), 5.44 (1H, dd, J= 15.5,
6.0 Hz, H-13a), 5.27 (1H, m, H-13),
4.99 (2H, m, H-10a), 4.74-4.57 (4H,
m, -OCH_{\underline{2}}OMe x 2), 3.98 (1H, brs,
H-2), 3.85 (1H, m, H-4), 3.39 (6H,
s, -OMe x 2), 1.77 (3H, t, J= 2.4 Hz, H-18),
0.97 (6H, d, J= 6.7 Hz,
-CH(CH_{\underline{3}})_{\underline{2}}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 75 MHz, \delta):
139.8 (CH), 137.4 (CH), 125.3 (CH), 115.9 (CH_{2}), 98.8
(CH_{2}), 96.4 (CH_{2}), 80.4 (CH), 76.8 (C), 74.0 (CH), 55.9
(CH_{3}), 55.6 (CH_{3}), 47.5 (CH), 41.9 (CH), 37.9 (CH_{2}),
34.5 (CH), 32.4 (CH_{2}), 31.6 (CH_{2}), 31.0 (CH), 29.7
(CH_{2}), 22.6 (CH_{3}), 20.1 (CH_{2}), 19.9 (CH_{2}), 3.5
(CH_{3}). EM-IQ^{+}(m/e, I): 407
(MH^{+}, 12), 392 (MH^{+}-CH_{3}, 13), 282
(MH^{+}-HOMOM x 2, 54). EMAR: calculado
para C_{25}H_{43}O_{4}: 407.317909; encontrado:
407.316135.
Sobre una disolución del diol 33 (115 mg, 0.36
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 mL) se añadieron sucesivamente DIEA
(1.1 mL, 6.48 mmol) y C1MEM (0.49 mL, 4.32 mmol), y la mezcla
resultante se agitó a ta durante 12 h. Transcurrido ese tiempo, se
vertió sobre NH_{4}Cl (sat) y la fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 veces). Los extractos orgánicos se secaron,
filtraron y concentraron a presión reducida, dando lugar a un aceite
anaranjado que, tras una purificación por cromatografía en columna
de gel de sílice (7% AcOEt/hexano), proporcionó 152 mg del
compuesto diprotegido 34 [85%, Rf= 0.4 (20% AcOEt/hexano), aceite
amarillo]. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250 MHz,
\delta): 5.84 (1 H, m), 5.43 (1H, dd, J= 15.3, 6.3 Hz,
H-13a), 5.27 (1H, m, H-13), 5.00
(2H, m, H-10a), 4.91-4.58 (4H, m,
-OCH_{2}O- x 2), 4.01 (1H, d, J= 3.9 Hz,
H-2), 3.86 (1H, dd, J= 5.5, 3.3 Hz,
H-4), 3.67 (8H, m,
-OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe x 2),
3.39 (6H, s, -OMe x 2), 1.76 (3H, t, J= 2.2 Hz,
H-18), 0.96 (6H, d, J= 6.8 Hz,
-CH(CH_{\underline{3}})_{\underline{2}}).
EM-ESI (m/e, I): 517 (M+Na^{+}, 100).
EMAR: calculado para C_{29}H_{50}O_{6}: 517.3500;
encontrado: 517.3494.
Sobre una disolución del dienino 35 (16 mg,
0.039 mmol) en benceno (8 mL) se añadió el catalizador de Grubbs de
segunda generación (5 mg, 6 x 10^{-3} mmol) y la mezcla
resultante se calentó a 80ºC. Transcurrida 1.5 h, se dejó que la
reacción alcanzase ta y se concentró a presión reducida. El crudo
obtenido se purificó por cromatografía en columna de alúmina (1%
AcOEt/hexano) para dar lugar al compuesto 37 [10 mg, 73%, Rf= 0.4
(15% AcOEt/hexano), sólido blanco].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 500 MHz, \delta):
5.58 (1H, t, J= 7.7 Hz, H-10), 5.26 (1H, s,
H-13), 4.66 (1H, d, J= 6.4 Hz,
-OCH_{\underline{2}}OMe), 4.58 (1H, d, J= 6.4 Hz,
-OCH_{\underline{2}}OMe), 4.55 (2H, s,
-OCH_{\underline{2}}OMe), 4.11 (1H, s,
H-4), 3.47 (1H, dd, J= 9.1, 7.2 Hz,
H-2), 3.39 (3H, s, -OMe), 3.37 (3H, s, -OMe), 2.90
(1H, dd, J= 11.7, 3.1 Hz, H-15a), 2.43 (1H,
m, H-5a), 2.19 (1H, m, H-5b), 1.93
(1H, m, H-8), 1.89 (1H, m, H-1),
1.76 (3H, d, J= 1.6 Hz, H-18), 1.53 (1H,
ddd, J= 10.5, 6.8, 2.1 Hz, H-3).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 125 MHz,
\delta): 140.9 (C), 135.6 (C), 121.9 (CH), 120.8 (CH), 100.4
(CH_{2}), 97.7 (CH_{2}), 82.0 (CH), 76.8 (CH), 56.4 (CH_{3}),
56.2 (CH_{3}), 53.3 (CH), 42.1 (CH), 39.2 (CH), 36.3 (CH_{2}),
36.1 (CH_{2}), 31.0 (CH_{2}), 28.9 (CH_{2}), 28.5 (CH_{2}),
20.2 (CH_{2}), 18.5 (CH_{3}). EM-IQ^{+}
(m/e, I): 337 (MH^{+}, 3), 276 (MH^{+}-OMOM,
5), 215 (MH^{+}-OMOM x 2, 62). EMAR:
calculado para C_{20}H_{32}O_{4}: 336.230060; encontrado:
336.230315.
Sobre una disolución del dienino 34 (15 mg,
0.030 mmol) en benceno (6 mL) se añadió el catalizador de Grubbs de
segunda generación (2.5 mg, 3 x 10^{-3} mmol) y la mezcla
resultante se calentó a 80ºC. Transcurrida 1.5 h, se dejó que la
reacción alcanzase ta y se concentró a presión reducida. El crudo
obtenido se purificó por cromatografía en columna de alúmina (1%
AcOEt/hexano) para dar lugar al compuesto 36 [9 mg, 70%, Rf= 0.4
(15% AcOEt/hexano), sólido blanco].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 500 MHz, \delta):
5.61 (1H, t, J= 7.8 Hz, H-10), 5.21 (1H, s,
H-10), 4.94 (1H, d, J= 6.0 Hz, -OCH_{2}O-),
4.80 (2H, c, J= 3.9 Hz, -OCH_{2}O-), 4.58 (1H, d, J=
6.1 Hz, -OCH_{2}O-), 4.26 (1H, s, H-4), 3.79 (1H,
ddd, J= 11.1, 5.1, 3.6 Hz,
-OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.73
(2H, m,
-OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.65
(1H, ddd, J= 11.1, 6.4, 3.9 Hz,
-OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.58
(1H, dd, J= 9.7, 6.8 Hz, H-2), 3.53 (4H, m,
-OCH_{\underline{2}}CH_{\underline{2}}OMe), 3.36
(3H, s, -OMe), 3.35 (3H, s, -OMe), 2.94 (1H, ddd, J= 11.9,
4.2, 1.5 Hz, H-15_{a}), 1.97 (1H, m,
H-1), 1.88 (1H, m, H-8), 1.76 (3H,
d, J= 1.6 Hz), 1.53 (1H, ddd, J= 10.5, 6.6, 1.8 Hz,
H-3). ^{13}C-RMN
(CDCl_{3}, 125 MHz, \delta): 140.3 (C), 136.8 (C), 121.9 (CH),
120.3 (CH), 100.1 (CH_{2}), 94.2 (CH_{2}), 84.9 (CH), 71.8
(CH_{2}), 68.7 (CH_{2}), 68.3 (CH_{2}), 65.4 (CH), 59.0
(CH_{3}), 53.0 (CH), 42.8 (CH), 38.4 (CH), 36.1 (CH_{2}), 35.9
(CH_{2}), 32.6 (CH_{2}), 29.2 (CH_{2}), 28.8 (CH_{2}), 19.9
(CH_{2}), 18.4 (CH_{3}). EM-ESI (m/e, I):
447 (M+Na^{+}, 100). EMAR: calculado para
C_{24}H_{40}NaO_{6}: 447.2717, encontrado: 447.2716.
En un matraz de fondo redondo de 50 mL, flameado
y purgado bajo atmósfera de argon, se preparó una suspensión de
CuBr.DMS (979 mg, 4.8 mmol) y LiCl (202 mg, 4.8 mmol) en THF (7.5
mL) y se agitó a ta durante 10 min. A continuación, se enfrió a
-78ºC y se añadió lentamente la disolución de Al1MgBr (1 M, 4 mL, 4
mmol). Tras agitar durante 15 min a esta temperatura se añadieron
el TMSC1 (0.60 mL, 4.8 mmol) y la ciclohexenona (0.20 mL, 2.1 mmol)
y se siguió agitando durante 40 min. Transcurrido ese tiempo, se
añadió una disolución acuosa 1:9 de NH_{4}OH/NH_{4}Cl (sat, 6
mL) y se extrajo con Et_{2}O (4 veces). Los extractos orgánicos
combinados se secaron, filtraron y concentraron, y el crudo
resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de
alúmina neutra (2% AcOEt/hexano) proporcionando el
3-alil-1-trimetilsililoxiciclohex-1-eno
[311 mg, 72%, aceite amarillo] que se utilizó en la siguiente etapa
de la reacción. A continuación, se preparó una disolución del
sililenol éter recién preparado (191 mg, 0.91 mmol) en THF (5 mL) y
sobre ella se añadió lentamente MeLi (1.6 M en hexanos, 0.6 mL, 1.0
mmol) a -30ºC. Tras agitar a esta temperatura durante 45 min, la
disolución se enfrió a -78ºC y se añadió el aldehído
(S)-18 (324 mg, 1.82 mmol) disuelto en THF (3
mL). Después de 2 h de agitación a esta temperatura, se añadió agua
y se dejó que la mezcla alcanzase ta. La fase acuosa se extrajo con
Et_{2}O (3 veces) y los extractos orgánicos se secaron y
concentraron a presión reducida. El aceite naranja obtenido se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (2%
AcOEt/hexano), proporcionando 140 mg del aldol 38c [49%, Rf= 0.4
(20% AcOEt/hexano), aceite incoloro].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250 MHz, \delta):
5.83 (1H, m, H-10), 5.45 (1H, dd, J= 15.6,
6.2 Hz, H-13a), 5.29 (1H, m, H-13),
5.06 (2H, m, H-10a), 3.64 (1H, ddd, J= 10.8,
6.3, 3.0 Hz, H-2), 2.79 (1H, d, J= 11.0 Hz,
-OH), 1.74 (3H, t, J= 2.5 Hz, H-18), 0.95
(6H, d, J= 6.7 Hz,
-CH(CH_{\underline{3}})_{\underline{2}}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 63 MHz, \delta):
215.9 (CO), 140.0 (CH), 135.1 (CH), 124.2 (CH), 117.6 (CH_{2}),
77.1 (C), 76.9 (C), 71.3 (CH), 55.9 (CH), 42.6 (CH_{2}), 41.3
(CH), 41.0 (CH), 37.4 (CH_{2}), 33.4 (CH_{2}), 31.0 (CH), 29.6
(CH_{2}), 26.0 (CH_{2}), 22.5 (CH_{3}), 19.4 (CH_{2}), 3.5
(CH_{3}). EM-IQ^{+} (m/e, I): 317
(MH^{+}, 16), 299 (MH^{+}-H_{2}O, 29), 139
(MH^{+}-CH_{2}OHCH(CH_{2}C\equivCCH_{3})CH_{2}CH=CH^{i}Pr,
100). EMAR: calculado para C_{21}H_{31}O_{2}:
317.248056; encontrado: 317.247537.
Sobre una disolución del alcohol 38c (44 mg,
0.14 mmol) en diclorometano (3.5 mL) enfriada a 0ºC, se añadió
piridina (362 \muL, 4.2 mmol) y cloruro de benzoílo (175 \muL,
1.4 mmol). La disolución resultante se agitó a 0ºC y se dejó que
alcanzase lentamente ta durante 24 horas. La reacción se detuvo por
adición de NaHCO_{3} (sat, 2 mL) y la fase acuosa se extrajo con
diclorometano (3 x 3 mL). Los extractos orgánicos se lavaron con
NaHCO_{3} (sat, 5 mL), Cu_{2}SO_{4} (sat, 3 x 5 mL), se
secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y concentraron,
proporcionado un aceite que se utilizó sin mayor purificación en la
siguiente reacción. EM-IQ^{+} (m/e, I): 421
(MH^{+}, 72).
En un matraz de fondo redondo de 25 mL, flameado
y purgado bajo atmósfera de Ar, se disolvió el crudo de la
benzoxicetona 41 (150 mg, 0.36 mmol) en metanol (8 mL) y, a 0ºC, se
añadió el borohidruro sódico (34 mg, 0.9 mmol). Tras agitar a esta
temperatura durante 2 h, la reacción se detuvo por adición de
NH_{4}Cl (sat, 6 mL) y la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (4
x 5 mL). Los extractos orgánicos se secaron con Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtraron y concentraron, proporcionando un crudo que
tras una purificación por cromatografía en columna de gel de sílice
(1% AcOEt/hexano) dio lugar al alcohol 39 [109 mg, 72% (2 etapas),
Rf= 0.6 (20% AcOEt/hexano), sólido blanco].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 500 MHz, \delta):
8.01 (2H, dd, J= 8.2, 1.1 Hz, o-Ph), 7.55
(1H, t, J= 7.4 Hz, p-Ph), 7.44 (2H, m,
m-Ph), 5.77 (1H, m, H-10), 5.72
(1H, dd, J= 8.2, 4.0 Hz, H-2), 5.51 (1H, dd,
J= 15.4, 6.6 Hz, H-13a), 5.38 (1H, td,
J= 14.2, 7.1 Hz, H-13), 5.08 (2H, m,
H-10a), 2.73 (1H, dd, J= 8.0, 2.8 Hz,
H-4), 1.74 (3H, t, J= 2.4 Hz,
H-16), 1.00 (3H, d, J= 2.9 Hz,
-CH(CH_{\underline{3}})_{\underline{2}}),
0.99 (3H, d, J= 2.9 Hz, -CH(CH_{\underline{3}})_{\underline{2}}). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 126 MHz, \delta): 211.4 (CO), 165.8 (C), 141.1 6(CH), 135.4 (CH), 133.1 (CH), 129.8 (CH), 128.4 (CH), 123.7 (CH), 117.6 (CH_{2}), 77.3 (C), 76.9 (C), 73.5 (CH), 56.4 (CH), 40.2 (CH), 40.0 (CH_{2}), 38.6 (CH), 38.3 (CH), 37.0 (CH_{2}), 33.8 (CH_{2}), 31.1 (CH), 25.4 (CH_{2}), 22.6 (CH_{3}), 22.3 (CH_{2}), 18.5 (CH_{2}), 3.5 (CH_{3}). EM-IQ^{+} (m/e, I): 423 (MH^{+}, 87), 405 (MH-H_{2}0, 70), 302 (MH-OBz, 70), 283 (MH-H_{2}O-HOBz, 100). EMAR: calculado para C_{28}H_{39}O_{3}: 423.289920, encontrado: 423.289872.
0.99 (3H, d, J= 2.9 Hz, -CH(CH_{\underline{3}})_{\underline{2}}). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 126 MHz, \delta): 211.4 (CO), 165.8 (C), 141.1 6(CH), 135.4 (CH), 133.1 (CH), 129.8 (CH), 128.4 (CH), 123.7 (CH), 117.6 (CH_{2}), 77.3 (C), 76.9 (C), 73.5 (CH), 56.4 (CH), 40.2 (CH), 40.0 (CH_{2}), 38.6 (CH), 38.3 (CH), 37.0 (CH_{2}), 33.8 (CH_{2}), 31.1 (CH), 25.4 (CH_{2}), 22.6 (CH_{3}), 22.3 (CH_{2}), 18.5 (CH_{2}), 3.5 (CH_{3}). EM-IQ^{+} (m/e, I): 423 (MH^{+}, 87), 405 (MH-H_{2}0, 70), 302 (MH-OBz, 70), 283 (MH-H_{2}O-HOBz, 100). EMAR: calculado para C_{28}H_{39}O_{3}: 423.289920, encontrado: 423.289872.
Sobre una disolución del dienino 39 (16 mg,
0.038 mmol) en benceno (8 mL) se añadió el catalizador de Grubbs de
segunda generación (5 mg, 6 x 10^{-3} mmol) y se calentó a 80ºC.
Transcurrida 1.5 h, se dejó que la reacción alcanzase ta y se
concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó por
cromatografía en columna de alúmina (4% AcOEt/hexano) para dar
lugar a 10 mg del triciclo 42 [81%, Rf= 0.3 (20% AcOEt/hexano),
sólido blanco]. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 500
MHz, \delta): 8.03 (2H, dd, J= 8.3, 1.3 Hz,
o-Ph), 7.55 (1H, J= 7.4 Hz,
p-Ph), 7.44 (2H, t, J= 7.7 Hz,
m-Ph), 5.71(1H, s, H-2), 5.63
(1H, t, J= 7.8 Hz, H-10), 5.21 (1H, s,
H-13), 3.67 (1H, t, J= 7.6 Hz,
H-4), 2.99 (1H, dd, J= 11.8, 3.8 Hz,
H-15_{a}), 1.78 (3H, d, J= 1.8 Hz,
H-18). ^{13}C-RMN
(CDCl_{3}, 126 MHz, \delta): 165.9 (CO), 140.9 (C), 135.8 (C),
132.8 (CH), 130.9 (C), 129.5 (CH), 128.4 (CH), 121.6 (CH), 120.6
(CH), 73.0 (CH), 72.8 (CH), 51.4 (CH), 43.2 (CH), 40.0 (CH), 35.9
(CH_{2}), 35.7 (CH_{2}), 31.9 (CH_{2}), 28.3 (CH_{2}), 26.7
(CH_{2}), 20.5 (CH_{2}), 18.5 (CH_{3}).
EM-ESI (m/e, I): 375 (M+Na^{+}, 4), 353
(MH^{+}, 8). EMAR: calculado para
C_{23}H_{28}NaO_{3}: 375.1931, encontrado: 375.1945.
Sobre una disolución del alcohol 42 (7 mg, 0.020
mmol) en diclorometano (1 mL) se añadió Et_{3}N (14 \muL, 0.10
mmol) y DMAP (0.2 mg, 0.002 mmol). La disolución resultante se
enfrió a 0ºC antes de añadir el cloruro de acetilo (7 \muL, 0.10
mmol) y se continuó agitando a la misma temperatura, dejando que la
disolución alcanzase lentamente ta durante 3 h. La reacción se
detuvo por adición de agua (1 mL) y la fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 2 mL). Los extractos orgánicos se lavaron con
NaCl (sat, 5 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtraron y concentraron, proporcionando, tras una purificación por
cromatografía en gel de sílice (5% AcOEt/hexano), el triciclo 40 [6
mg, 75%, Rf= 0.4 (20% AcOEt/hexano), sólido blanco].
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 250 MHz, \delta):
7.94 (2H, dd, J= 8.2, 1.2 Hz, o-Bz), 7.51
(1H, t, J= 7.3 Hz, p-Bz), 7.40 (2H, t,
J= 7.3 Hz, m-Bz), 5.72 (1H, t, J= 7.6
Hz, H-10), 5.42 (1H, s, H-4), 5.24
(1H, dd, J= 9.5, 7.2 Hz, H-2), 5.13 (1H, s,
H-13), 3.00 (1H, dd, J= 12.1, 3.7 Hz,
H-15_{a}), 1.83 (3H, s, Ac), 1.80 (3H, d,
J= 0.8 Hz, H-18).
EM-ESI (m/e, I): 417 (M+Na^{+}, 54).
Claims (17)
1. Compuestos de fórmula I
cada uno de sus enantiómeros, sus
estereómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables, en
donde,
- \quad
- W^{1}, W^{2}, W^{3}, W^{4}, W^{7} y W^{9} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos funcionales
- \quad
- hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR), ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR),
- \quad
- o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo (=O), tio, alcoxi, aciloxi, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
- \quad
- W^{1} y W^{2} juntos son seleccionados entre oxo (=O), o los grupos cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados de cinco o más miembros (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
- \quad
- W^{5}, W^{6} y W^{8} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos funcionales
- \quad
- hidrógeno, halógeno, hidroxi (OH), oxo (=O), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR), ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR),
- \quad
- o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
- \quad
- W^{4} y W^{5} juntos son seleccionados entre cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (- NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó - NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
- \quad
- P^{1}, P^{2}, P^{3}, P^{4}, P^{5} y P^{6} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, radical alquilico lineal o ramificado, radical alquenílico lineal o ramificado, radical alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR);
- \quad
- P^{4} y P^{6} juntos forman un sistema mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alquilico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, bencilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
- \quad
- Sc puede ser seleccionado entre un mono o biciclo aromático, radical alquenílico, cicloalquílico, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, tio, alcoxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
- \quad
- R puede ser seleccionado entre los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S); pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
excepto los compuestos en los que W^{1} y
W^{2} son ambos grupos metilo.
2. Compuestos de fórmula I, según la
reivindicación 1, en donde
- \quad
- W^{1}, W^{2} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos funcionales hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH), o el radical cicloalquilo,
- \quad
- o juntos son seleccionados entre oxo (O=), o los grupos cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados de cinco o más miembros (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno o los radicales hidroxi (-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros.
3. Compuestos de fórmula I, según la
reivindicación 2, en donde
- \quad
- W^{1}, W^{2} son preferiblemente cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno o halógeno,
- \quad
- W^{3}, W^{4}, W^{5}, W^{6}, W^{7} y W^{8} son preferiblemente hidrógeno,
- \quad
- W^{9} es preferiblemente un grupo metilo.
4. Compuestos de fórmula 7
o cada uno de sus estereoisómeros,
en
donde,
- \quad
- W^{1}, W^{2}, W^{3}, W^{4}, W^{7} y W^{9} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos funcionales
- \quad
- hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR), ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR),
- \quad
- o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo (=O), tio, alcoxi, aciloxi, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
- \quad
- W^{1} y W^{2} juntos son seleccionados entre oxo (=O), o los grupos cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados de cinco o más miembros (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
- \quad
- W^{5}, W^{6} y W^{8} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos funcionales
- \quad
- hidrógeno, halógeno, hidroxi (OH), oxo (=O), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR), ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR),
- \quad
- o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
- \quad
- W^{4} y W^{5} juntos son seleccionados entre cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
- \quad
- P^{1} y P^{2} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, radical alquílico lineal o ramificado, radical alquenílico lineal o ramificado, radical alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR);
- \quad
- R puede ser seleccionado entre los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S); pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
excepto los compuestos en los que
W^{1} y W^{2} son ambos grupos
metilo.
5. Compuestos de fórmula 7, según la
reivindicación 4, en donde
- \quad
- W^{1}, W^{2} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos funcionales hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH), o el radical cicloalquilo,
- \quad
- o juntos son seleccionados entre oxo (O=), o los grupos cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados de cinco o más miembros (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno o los radicales hidroxi (-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros.
6. Compuestos de fórmula 7, según la
reivindicación 5, en donde
- \quad
- W^{1}, W^{2} son preferiblemente cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno o halógeno,
- \quad
- W^{3}, W^{4}, W^{5}, W^{6}, W^{7} y W^{8} son preferiblemente hidrógeno,
- \quad
- W^{9} es preferiblemente un grupo metilo.
7. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula 7, o cada uno de sus estereómeros,
que comprende una ciclación de metátesis del
dienino de fórmula general (6) en el que los grupos alílico y
enínico de las posiciones C3 y C8 están en disposición
trans,
catalizada por uno o varios
catalizadores metalocarbénicos en un disolvente adecuado, en
donde
W^{1}, W^{2}, W^{3}, W^{4}, W^{7} y
W^{9} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente
entre los siguientes grupos funcionales
hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH), alcoxi
(-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR),
carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}),
amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR)
o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó
-NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR),
ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR), o los radicales alquílico
lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico
lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico,
bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos
saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos
radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo (=O),
tio, alcoxi, aciloxi, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo,
ciano, nitro, alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina
mono o disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea,
heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que
contiene 5 ó 6 miembros;
W^{1} y W^{2} juntos son seleccionados entre
oxo (=O), o los grupos cicloalquilo, cicloalquenílico,
bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no
saturados de cinco o más miembros (teniendo un máximo de 5
heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar
cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o
varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los
átomos de halógeno o los radicales hidroxi (-OH), oxo (=O), tio
(-SH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo,
cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR),
carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}),
amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR)
o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó
-NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u
oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
W^{5}, W^{6} y W^{8} son cada uno de ellos
seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos
funcionales
hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O),
alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR),
carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}),
amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR)
o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó
-NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR),
ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR),
o los radicales alquílico lineal o ramificado,
alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado,
cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o
bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados
(teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y
S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente
sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes,
elegidos entre los halógenos, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi,
acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro,
alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o
disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico
nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6
miembros;
W^{4} y W^{5} juntos son seleccionados entre
cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo
heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5
heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar
cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o
varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los
átomos de halógeno o los radicales hidroxi (-OH), oxo (=O), tio
(-SH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo,
cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR),
carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}),
amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR)
o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó
-NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u
oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 o 6 miembros;
P^{1} y P^{2} son cada uno de ellos
seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, radical
alquílico lineal o ramificado, radical alquenílico lineal o
ramificado, radical alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo,
cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o
biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de
5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), acilo (-COR),
alcoxicarbonil (-COOR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida
(-CONRR);
R puede ser seleccionado entre los radicales
alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado,
alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico,
bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos
saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S); pudiendo estar cualquiera de dichos
radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo, tio,
alcoxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano,
nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclico nitrogenado u
oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 o 6 miembros;
e, Y puede ser un grupo metilo, propilo, etilo,
isopropilo o tert-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula 6, según la reivindicación 7, que comprende
las siguientes etapas:
a) adición 1,4 a ciclohexenonas de fórmula
(2),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
de nucleófilos de fórmula (3)
catalizado por metales, preferentemente Cu, Zn,
Zr,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
seguido de reacción del enolato
resultante con un aldehído de fórmula
(4),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
obteniendo como producto de
reacción un compuesto de fórmula
(5):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) modificaciones de grupos funcionales, tales
como reducciones, oxidaciones, esterificaciones, alquilaciones,
isomerizaciones, para dar lugar al compuesto de fórmula (6) en el
que los sustituyentes, enínico (C3) y alílico (C8) se encuentran en
disposición trans.,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los grupos P^{1}
P^{2}, W^{1}, W^{2}, W^{3}, W^{4}, W^{5}, W^{6},
W^{7}, W^{8} y W^{9} tienen el significado dado
anteriormente en la reivindicación 7 y el grupo Y puede ser un grupo
metilo, propilo, etilo, isopropilo o
tert-butilo.
9. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula 7, según la reivindicación 7,
caracterizado porque los catalizadores metalocarbénicos son
preferiblemente alguno de los abajo indicados
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y el disolvente se selecciona
preferentemente entre diclorometano, tolueno, benceno, o
tetracloroetano.
\newpage
10. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
cada uno de sus enantiómeros, sus
estereómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables, en
donde,
- \quad
- W^{1}, W^{2}, W^{3}, W^{4}, W^{7} y W^{9} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos funcionales
- \quad
- hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR), ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR),
- \quad
- o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo (=O), tio, alcoxi, aciloxi, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
- \quad
- W^{1} y W^{2} juntos son seleccionados entre oxo (=O), o los grupos cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados de cinco o más miembros (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
- \quad
- W^{5}, W^{6} y W^{8} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos funcionales
- \quad
- hidrógeno, halógeno, hidroxi (OH), oxo (=O), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR), ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR),
- \quad
- o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
- \quad
- W^{4} y W^{5} juntos son seleccionados entre cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
- \quad
- P^{1}, P^{2}, P^{3}, P^{4}, P^{5} y P^{6} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, radical alquílico lineal o ramificado, radical alquenílico lineal o ramificado, radical alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR);
- \quad
- P^{4} y P^{6} juntos forman un sistema mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alquilico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, bencilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
- \quad
- Se puede ser seleccionado entre un mono o biciclo aromático, radical alquenílico, cicloalquílico, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, tio, alcoxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
- \quad
- R puede ser seleccionado entre los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S); pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
que comprende, las siguientes etapas:
a) ciclación de metátesis del dienino de fórmula
(6) catalizada por uno o varios catalizadores metalocarbénicos en
un disolvente adecuado, para obtener los compuestos de fórmula
(7),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, Y puede ser un grupo
metilo, propilo, etilo, isopropilo o
tert-butilo;
b) reacción de oxidación del compuesto de
fórmula (7), mediante epoxidación, que da lugar al diepóxido de
fórmula (8):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
que tras su tratamiento con
[Cp_{2}TiCl]_{2}, da lugar a un diol de fórmula
(9),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que ambos grupos hidroxilos
están orientados hacia el mismo lado
(cis),
c) acoplamiento de los compuestos de fórmula (9)
con un compuesto de fórmula 28, en donde X puede ser hidroxilo o un
buen grupo saliente, para dar lugar al compuesto de fórmula
(I).
11. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cada uno de sus enantiómeros, sus
estereómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables, en
donde,
- \quad
- W^{1}, W^{2}, W^{3}, W^{4}, W^{7} y W^{9} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos funcionales
- \quad
- hidrógeno, halógeno, hidroxi (-OH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR o -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR), ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR),
- \quad
- o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo (=O), tio, alcoxi, aciloxi, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
- \quad
- W^{1} y W^{2} juntos son seleccionados entre oxo (=O), o los grupos cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados de cinco o más miembros (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
- \quad
- W^{5}, W^{6} y W^{8} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre los siguientes grupos funcionales
- \quad
- hidrógeno, halógeno, hidroxi (OH), oxo (=O), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR), di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), aminocarbamoilo (-NRCOOR), ciano (-CN), tio (-SH), mercaptano (-SR),
- \quad
- o los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los halógenos, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi, acilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil, carbonato, carbamato, amina, amina mono o disustituida, carboxiamida mono o disustituida, urea, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
- \quad
- W^{4} y W^{5} juntos son seleccionados entre cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NUR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
- \quad
- P^{1} P^{2}, P^{3}, P^{4}, P^{5} y P^{6} son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, radical alquílico lineal o ramificado, radical alquenílico lineal o ramificado, radical alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), acilo (-COR), alcoxicarbonil (-COOR), carboxiamida mono (CONHR) o disustituida (-CONRR);
- \quad
- P^{4} y P^{6} juntos forman un sistema mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi (-OH), oxo (=O), tio (-SH), alcoxi (-OR), aciloxi (-OCOR), acilo (-COR), alquilico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, bencilo, ciano, nitro, alcoxicarbonil (-COOR), carbonato (-OCOOR), carbamato (-OCONR_{2}), amina (-NH_{2}), amina mono (-NHR) o disustituida (-NRR), carboxiamida mono (-CONHR) o disustituida (-CONRR), urea mono (-NHCONHR) di (-NRCONHR ó -NHCONRR) o trisustituida (-NRCONRR), heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 o 6 miembros;
- \quad
- Sc puede ser seleccionado entre un mono o biciclo aromático, radical alquenílico, cicloalquílico, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S), pudiendo estar cualquiera de dichos grupos eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, tio, alcoxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
- \quad
- R puede ser seleccionado entre los radicales alquílico lineal o ramificado, alquenílico lineal o ramificado, alquinílico lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquenílico, bicicloalquílico, mono o bicicloarilo, mono o biciclo heterociclos saturados o no saturados (teniendo un máximo de 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S); pudiendo estar cualquiera de dichos radicales eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo, tio, alcoxi, aciloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, ciano, nitro, carboxi o alcoxicarbonilo, heterociclico nitrogenado u oxigenado saturado o no saturado que contiene 5 ó 6 miembros;
que comprende las siguientes etapas:
a) ciclación de metátesis del dienino de fórmula
(6) catalizada por uno o varios catalizadores metalocarbénicos en
un disolvente adecuado,
en donde Y puede ser un grupo
metilo, propilo, etilo, isopropilo o
tert-butilo;
b) reacción de oxidación del compuesto de
fórmula (7) mediante la epoxidación de dicho compuesto que da lugar
a un derivado monoepoxidado de fórmula (10)
seguido de una reacción de
hidroboración/oxidación en la que se forma el alcohol de fórmula
(11),
c) reacción de oxidación del
compuesto de fórmula (11), y posterior modificación del grupo
hidroxilo resultante (esterificación, alquilación, etc.) en medio
básico para dar lugar a un compuesto de fórmula
(12):
cuya posterior reducción conduce al
alcohol de fórmula
(13),
con isomería trans entre los
grupos C10 y
C13,
d) acoplamiento de los compuestos de fórmula
(13) con un compuesto de fórmula 28, en donde X puede ser hidroxilo
o un buen grupo saliente, para dar lugar al compuesto de fórmula
(I).
12. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en
asociación con uno o varios productos farmacéuticamente
aceptables.
13. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 para preparar un medicamento destinado a un
tratamiento antitumoral.
14. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 6 para preparar un medicamento destinado a
un tratamiento antifúngico.
15. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 6 para preparar un medicamento destinado a
un tratamiento antimicrobiano.
16. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 6 para preparar un medicamento destinado a
un tratamiento antivírico.
17. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 6 para preparar un medicamento destinado a
un tratamiento inmunosupresor.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005002496A2 (es) * | 2003-07-04 | 2005-01-13 | Universidade De Santiago De Compostela | Procedimiento de obtención de taxoesteroides y sus precursores. |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| R GARCÍA-FANDIÑO et al., DALTON TRANSACTIONS 2007, páginas 2925-2934. "{}Feasibility of associative mechanism in enyne metathesis catalyzed by Grubbs complexes"{}, resumen. * |
| R GARCÍA-FANDIÑO et al., ORGANIC LETTERS 2004, vol. 6, n$^{o}$ 2, páginas 193-196. "{}Tandem RCM of dienynes for the construction of Taxol-type carbocyclic systems"{}, todo el documento. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2324271A1 (es) | 2009-08-03 |
| WO2009095522A1 (es) | 2009-08-06 |
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