ES2320533T3 - Dispositivos de administracion de farmacos de liberacion sostenida con multiples agentes. - Google Patents

Abstract

Un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida que comprende: (a) un núcleo de fármaco (1) que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un primer agente eficaz para obtener un efecto de diagnóstico o eficaz para obtener un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado; (b) al menos una cubeta unitaria (3) impermeable al paso de dicho agente que rodea y define un compartimento interno para aceptar dicho núcleo de fármaco, comprendiendo dicha cubeta unitaria un extremo superior abierto (5) con al menos una ranura ahuecada (11) alrededor de al menos cierta porción de dicho extremo superior abierto de dicha cubeta unitaria; (c) un tapón permeable (2) que es permeable al paso de dicho agente, situándose dicho tapón permeable en dicho extremo superior abierto de dicha cubeta unitaria en el que dicha ranura (11) interacciona con dicho tapón permeable (2) manteniéndolo en posición y cerrando dicho extremo superior abierto, permitiendo dicho tapón permeable el paso de dicho agente fuera de dicho núcleo de fármaco, a través de dicho tapón permeable, y fuera de dicho extremo superior abierto de dicha cubeta unitaria; y (d) al menos un segundo agente (7) eficaz para obtener un efecto de diagnóstico o eficaz para obtener un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado, estando el segundo agente recubierto alrededor de al menos alguna porción de dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida.

Description

Dispositivos de administración de fármacos de liberación sostenida con múltiples agentes.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un dispositivo y a un método mejorado para administrar múltiples agentes directamente al interior de partes del cuerpo de un organismo de mamífero, tal como en el ojo. El método incluye la administración de múltiples agentes eficaces para obtener un efecto de diagnóstico o efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado por inserción en una localización deseada en el cuerpo de un organismo de mamífero de un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida.

Antecedentes

A lo largo de los años, se han desarrollado diversos fármacos para contribuir al tratamiento de una amplia diversidad de achaques y enfermedades. Sin embargo, en muchos casos, dichos fármacos no son capaces de administrarse por vía oral o intravenosa sin riesgo de diversos efectos secundarios perjudiciales.

La retinitis por CMV es una enfermedad que se caracteriza por inflamación de la retina causada por infección con citomegalovirus. La retinitis por CMV es una de las causas más comunes de infecciones de riesgo para la vista entre personas con VIH. Los síntomas incluyen pérdida de agudeza visual, puntos ciegos y la pérdida de la visión periférica. Si no se trata, la retinitis por CMV puede conducir a ceguera.

El ganciclovir intravenoso (GCV) es eficaz en el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes con SIDA, pero la toxicidad para la médula ósea limita su utilidad. Es necesaria una terapia de mantenimiento continua con GCV para evitar la progresión o reagudización de la enfermedad, pero a pesar de la terapia de mantenimiento un número significativo de pacientes experimentan una recaída durante el tratamiento. Además, existen otros riesgos y problemas asociados con la administración sistémica de GCV.

Las inyecciones intravítreas de GCV administradas una o dos veces por semana han dado como resultado una remisión temporal de la retinitis por CMV en pacientes con SIDA. Las inyecciones intravítreas de GCV pueden proporcionar una concentración de fármaco intraocular superior que la terapia sistémica y reducir la incidencia de neutropenia. Sin embargo, el tratamiento actual de la retinitis por CMV en pacientes con SIDA es claramente subóptimo. El ganciclovir es un virostático y, por lo tanto, la inhibición de la enfermedad requiere el mantenimiento de la administración del fármaco.

Puede encontrarse una explicación más detallada del uso de GCV intravenoso e inyecciones intravítreas de GCV en la Patente de Estados Unidos Nº 5.902.598. Puede encontrarse un análisis de las dificultades asociadas con la terapia sistémica de ciclosporina A en el tratamiento de la uveítis en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.773.019 y 6.001.386.

Por consiguiente, existe una fuerte necesidad de eliminar los problemas fisiológicos indeseables asociados con el tratamiento con GCV de la retinitis por CMV, al tiempo que se mantengan las propiedades ventajosas de este tratamiento. Aunque administrar el fármaco localmente con inyecciones puede minimizar la toxicidad sistémica del GCV, la inyección repetida no es un modo de administración práctico.

Debido a los riesgos que imponen ciertos fármacos, los investigadores han desarrollado sistemas para administrar dichos fármacos para contribuir al tratamiento de estos achaques y enfermedades. Se proporciona una discusión general de sistemas de control de la administración de fármacos en Controlled Drug Delivery (Parte I), Xue Shen Wu, Dr., págs. 32, 33, 44-46, 63, 66 y 67 (Technomic Publishing Co. Inc., 1996). Los sistemas se han diseñado en gran medida para reducir y controlar la velocidad de liberación de los fármacos incorporados. Sin embargo, estos sistemas no consiguen las ventajas reivindicadas por la presente invención.

Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos 4.014.335 de Arnold se refiere a diversos insertos oculares que actúan como un depósito o reservorio de fármaco para liberar lentamente un fármaco en la película lagrimal durante periodos de tiempo prolongados. Estos insertos se fabrican como un laminado de tres capas de materiales poliméricos flexibles que son biológicamente inertes, no alergénicos e insolubles en el fluido lagrimal. Para iniciar los programas terapéuticos de estos dispositivos, los insertos oculares se colocan en el fondo de saco entre la esclerótica del globo ocular y el párpado para administrar el fármaco en el ojo. Los sistemas laminados de múltiples capas pueden representar un reto para la fabricación de forma reproducible y son más difíciles de producir mediante procedimientos de fabricación a gran escala o comerciales.

El dispositivo de la Patente de Estados Unidos Nº 3.416.530 se fabrica con una pluralidad de aberturas capilares que comunican entre el exterior del dispositivo y la cámara interior, generalmente definida a partir de una membrana polimérica. Aunque las aberturas capilares en esta construcción son eficaces para liberar ciertos fármacos en el ojo, añaden una complejidad considerable a la fabricación del dispositivo porque es difícil controlar el tamaño de estas aberturas en la fabricación comercial usando diversos polímeros.

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La Patente de Estados Unidos Nº 3.618.604 describe un dispositivo que no implica dichas aberturas capilares, pero en su lugar proporciona la liberación del fármaco por difusión a través de una membrana polimérica. El dispositivo, como se describe en una realización preferida, comprende un recipiente cerrado herméticamente con el fármaco contenido en una cámara interior. Sin embargo, como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.014.335, se han identificado ciertos problemas con dichos dispositivos tales como la difícil tarea de cerrar herméticamente los márgenes de la membrana para formar el recipiente. Además, las tensiones y presiones introducidas en las paredes de la membrana por la deformación durante la fabricación de esos dispositivos pueden hacer que el depósito se rompa y gotee.

Los sistemas y dispositivos descritos anteriormente están destinados a proporcionar una liberación sostenida de fármacos eficaces para tratar pacientes a un nivel local o sistémico deseado para obtener ciertos efectos fisiológicos o farmacológicos. Sin embargo, existen muchas desventajas asociadas con su uso incluyendo el hecho de que con frecuencia es difícil obtener la velocidad de liberación deseada del fármaco.

La necesidad de un sistema de liberación mejor es especialmente significativa en el tratamiento de la retinitis por CMV. Por lo tanto, continúa existiendo en la técnica una necesidad, de la que se tiene conciencia hace tiempo, de un dispositivo mejorado para proporcionar la liberación sostenida de un fármaco a un paciente para obtener un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado.

Antes del desarrollo de la presente invención, se desarrolló un dispositivo de administración de fármacos que mejoraba muchos de los problemas asociados con la administración de fármacos de liberación sostenida. El dispositivo, que se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.378.475, incluía un primer recubrimiento esencialmente impermeable al paso del agente eficaz y un segundo recubrimiento impermeable al paso del agente eficaz. En el dispositivo, el primer recubrimiento cubría al menos una porción del núcleo interno; sin embargo, al menos una pequeña porción del núcleo interno no está recubierta con la primera capa de recubrimiento. La segunda capa de recubrimiento cubre esencialmente completamente la primera capa de recubrimiento y la porción no recubierta del núcleo interno. La porción del núcleo interno que no está recubierta con la primera capa de recubrimiento permite el paso del agente hacia la segunda capa de recubrimiento, permitiendo de este modo una liberación controlada.

Aunque los dispositivos descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.378.475 resuelven muchos de los problemas mencionados anteriormente que pertenecen a la administración de fármacos, los dispositivos y el método de fabricación de los dispositivos no carecen de algunos problemas. En particular, los polímeros adecuados para recubrir el núcleo interno son con frecuencia relativamente blandos y pueden surgir dificultades técnicas en la producción de películas uniformes. Esto es especialmente cierto cuando se intenta recubrir cuerpos no esféricos con bordes (tales como una forma cilíndrica). En dichos casos, deben aplicarse películas relativamente gruesas para conseguir recubrimientos ininterrumpidos y uniformes, que añaden un volumen aparente significativo al dispositivo. Por lo tanto, los dispositivos tienden a ser más grandes de lo necesario como resultado del grosor necesario para cerrar herméticamente los extremos del núcleo interno. Además de añadir volumen, los dispositivos de múltiples capas son más difíciles de fabricar de forma reproducible y son más difíciles de producir mediante procedimientos de fabricación a gran escala. Con frecuencia, los dispositivos como estos requieren un ensamblaje manual que requiere tiempo, limita el suministro disponible y contribuye a la variabilidad.

La Patente de Estados Unidos Nº 5.902.598 también presenta soluciones a algunos de los problemas asociados con la fabricación de dispositivos pequeños. El dispositivo en la Patente de Estados Unidos Nº 5.902.598 incluye una tercera capa de recubrimiento permeable que cubre esencialmente completamente el dispositivo. Aunque la tercera capa de recubrimiento mejora la integridad estructural del dispositivo y ayuda a prevenir un goteo potencial, algunas dificultades de fabricación pueden limitar la fabricación a escala aumentada. Por ejemplo, la aplicación sistemática de la capa de recubrimiento más externa y la reproducibilidad en la fabricación pueden ser problemas con diseños que requieran un ensamblaje manual, un número significativo de etapas en el proceso de ensamblaje o recubrimientos por inmersión externos.

Además, dependiendo de los materiales seleccionados para la capa de recubrimiento más externa de los dispositivos de las Patentes de Estados Unidos Nº 5.902.598 y 5.378.475, puede existir la necesidad de endurecer el dispositivo completo incluyendo el agente. Dependiendo de la cantidad de endurecimiento necesario y de los agentes usados, en algunas aplicaciones esto podría dar como resultado una degradación indeseable del agente.

La Patente de Estados Unidos Nº 6.004.582 proporciona un dispositivo osmótico multicapa para la administración controlada de uno o más agentes. El dispositivo incluye un núcleo comprimido con un primer agente activo, una membrana semipermeable con un paso que rodea el núcleo y un recubrimiento polimérico erosionable que comprende un segundo agente activo.

El problema del tamaño del dispositivo es extremadamente importante en el diseño de dispositivos para implantación en los espacios anatómicos limitados, tales como órganos pequeños como el ojo. Los dispositivos de mayor tamaño requieren una cirugía más compleja tanto para el implante como para la extirpación. La complejidad aumentada puede dar como resultado complicaciones, periodos de cicatrización o recuperación más largos y efectos secundarios potenciales (por ejemplo, posibilidad aumentada de astigmatismo). Además, el polímero extra necesario para conseguir un recubrimiento uniforme reduce el volumen interno potencial del implante y, por lo tanto, limita la cantidad de fármaco que puede administrarse, potencialmente limitando tanto la eficacia como la duración.

El riesgo de infección también es una preocupación significativa cuando los implantes se colocan en el cuerpo, especialmente en órganos tales como el ojo. Las infecciones después de la implantación pueden conducir posiblemente a complicaciones tales como ceguera.

Por lo tanto, sería deseable tener un dispositivo estructuralmente estable que pueda fabricarse de forma reproducible y fabricarse mediante técnicas comerciales. También sería deseable tener un dispositivo que pueda proporcionar un tratamiento de combinación, tal como tratar el riesgo de infección posquirúrgica inmediato, así como proporcionar la liberación sostenida a largo plazo deseada del agente. Como resultado de todo lo anterior, continúa existiendo una necesidad en la técnica, de la que se tiene conciencia desde hace tiempo, de un dispositivo mejorado que puede proporcionar una liberación sostenida de un fármaco y administrar múltiples agentes a un organismo de mamífero para obtener efectos fisiológicos o farmacológicos locales o sistémicos deseados, especialmente para uso ocular.

Sumario de la invención

De acuerdo con una realización de la presente invención, se proporciona un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida que comprende:

(a) un núcleo de fármaco que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un primer agente eficaz para obtener un efecto de diagnóstico o eficaz para obtener un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado;

(b) al menos una cubeta unitaria impermeable al paso de dicho agente que rodea y define un compartimento interno para aceptar dicho núcleo de fármaco, comprendiendo dicha cubeta unitaria un extremo superior abierto con al menos una ranura ahuecada alrededor de al menos cierta porción de dicho extremo superior abierto de dicha cubeta unitaria;

(c) un tapón permeable que es permeable al paso de dicho agente, estando dicho tapón permeable situado en dicho extremo superior abierto de dicha cubeta unitaria, donde dicha ranura interacciona con dicho tapón permeable manteniéndolo en posición y cerrando dicho extremo superior abierto, permitiendo dicho tapón permeable el paso de dicho agente fuera de dicho núcleo de fármaco, a través de dicho tapón permeable y fuera de dicho extremo superior abierto de dicha cubeta unitaria; y

(d) al menos un segundo agente eficaz para obtener un efecto de diagnóstico o eficaz para obtener un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado, estando el segundo agente recubierto alrededor de al menos cierta porción del dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida.

De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida que comprende:

(a) un núcleo de fármaco que comprende al menos un agente eficaz para obtener un efecto de diagnóstico o eficaz para obtener un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado;

(b) al menos una cubeta unitaria impermeable al paso de dicho agente que rodea y define un compartimento interno para aceptar dicho núcleo de fármaco, comprendiendo dicha cubeta unitaria un extremo superior abierto y al menos un borde alrededor de al menos una porción de dicho extremo superior abierto de dicha cubeta unitaria;

(c) un tapón permeable al paso de dicho agente situado en dicho extremo superior abierto de dicha cubeta unitaria donde dicho borde interacciona con dicho tapón permeable manteniéndolo en posición y cerrando dicho extremo superior abierto, permitiendo dicho tapón permeable el paso de dicho agente fuera de dicho núcleo de fármaco, a través de dicho tapón permeable y fuera de dicho extremo superior abierto de dicha cubeta unitaria; y

(d) al menos un segundo agente eficaz para obtener un efecto de diagnóstico o eficaz para obtener un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado, donde dicho agente está recubierto alrededor de al menos cierta porción del dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida.

Esta invención también se refiere a un método para proporcionar una administración controlada y sostenida de un agente eficaz para obtener un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado que comprende insertar en una localización deseada en el cuerpo de un organismo de mamífero dispositivos de administración de fármacos de liberación sostenida de la primera y segunda realizaciones de la presente invención.

Breve descripción de los dibujos

Los dibujos, que no se han dibujado a escala, se exponen para ilustrar diversas realizaciones de la invención. Los dibujos son los siguientes:

La Figura 1 de la presente invención es una vista ampliada de una sección transversal por el centro de una realización del dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida que muestra una cubeta unitaria con un borde que se prolonga hacia dentro alrededor de cierta porción del extremo abierto de la cubeta, un tapón permeable, actuando la cubeta y el tapón como un depósito para el núcleo de fármaco y un recubrimiento externo de agente.

La Figura 2 de la presente invención es una vista ampliada de una sección transversal por el centro de otra realización del dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida que muestra un cubeta unitaria con una ranura ahuecada alrededor de cierta porción del interior del extremo abierto de la cubeta, un tapón permeable, actuando la cubeta y el tapón como un depósito para el núcleo de fármaco.

La Figura 3 de la presente invención es una vista superior ampliada de otra realización del dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida que muestra una cubeta unitaria con una pluralidad de bordes que se prolongan hacia dentro alrededor de al menos una porción del extremo abierto de la cubeta, un tapón permeable, actuando la cubeta y el tapón como un depósito para el núcleo de fármaco.

La Figura 4 de la presente invención es una vista ampliada de una sección transversal por el centro de otra realización del dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida que muestra una cubeta unitaria con una pluralidad de bordes y una lengüeta de sutura integral, un tapón permeable, actuando la cubeta y el tapón como un depósito para el núcleo de fármaco.

La Figura 5 es una vista superior ampliada de la realización de un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención que muestra un borde que se prolonga hacia fuera alrededor de sólo una porción del extremo abierto de la cubeta.

La Figura 6 de la presente invención es una vista ampliada de una sección transversal por el centro de otra realización del dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida que muestra una cubeta unitaria con una pluralidad de ranuras y una lengüeta de sutura integral, un tapón impermeable con un paso, un tapón permeable, actuando la cubeta y los tapones como un depósito para el núcleo de fármaco.

Descripción detallada de la invención

Los inventores han descubierto inesperadamente un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida que puede usarse para proporcionar un tratamiento de combinación administrando múltiples agentes y que debido a su diseño de cubeta unitaria y tapón permeable es estructuralmente estable y puede fabricarse más fácilmente y de forma reproducible que los diseños actuales que se conocen en la técnica.

En una realización preferida, el dispositivo incluye una cubeta unitaria impermeable hecha de silicona con una lengüeta de sutura integral, actuando la cubeta unitaria como depósito para un núcleo de fármaco que contiene un agente tal como fluocinolona acetonida. Un orificio a través del extremo proximal de la lengüeta de sutura permite que se use una sutura para fijar el dispositivo. El extremo abierto de la cubeta unitaria tiene bordes que se prolongan hacia dentro alrededor de una porción del extremo abierto superior de dicha cubeta. Una solución de polímero permeable de alcohol polivinílico al 10% (PVA) se carga en el hueco por encima del núcleo de fármaco. La solución de PVA se deja secar. El dispositivo se endurece durante 60 minutos a 135-140ºC. El PVA es suficientemente rígido para mantener su forma y la integridad del dispositivo y formar de este modo un tapón permeable de modo que los bordes interaccionen con el tampón manteniéndolo en posición y cerrando el extremo superior abierto. En conjunto la cubeta y los bordes y el tapón permeable actúan como un depósito alrededor del núcleo de fármaco y lo mantienen en su lugar. El dispositivo completo está recubierto con el antibiótico tobramiacina.

El término "agente", como se usa ampliamente en este documento, incluye cualquier compuesto, composición de sustancia o mezcla del mismo que puede administrarse a partir del dispositivo para producir un resultado beneficioso y útil.

El término "impermeable" se refiere a un material que es suficientemente impermeable para fluidos ambientales, así como ingredientes contenidos en el interior del dispositivo de administración, de modo que la migración de dichos fluidos e ingredientes hacia dentro o hacia fuera del dispositivo a través del material impermeable es tan reducida que sustancialmente no tiene ningún impacto adverso sobre la función del dispositivo.

El término "permeable" se refiere a un material que es capaz de pasar a través de o permearse. La permeación incluye el paso a través de aberturas, orificios, poros e intersecciones.

La expresión "núcleo de fármaco" se refiere a cualquier suministro de fármaco, depósito de fármaco, fármaco en suspensión, depósito o matriz de fármaco. Incluye uno o más agentes necesarios para obtener el efecto de diagnóstico o el efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado. Incluye cualquier excipiente, agente de suspensión o aglutinante. Puede hacerse referencia a cualquier libro de texto farmacéutico convencional, tal como Remington's Pharmaceutical Sciences. El núcleo del fármaco puede estar en forma líquida, forma sólida, en dispersión o cualquier otra forma conocida en la técnica. Las dosis sólidas incluyen todas las formas de dosis sólida convencionales conocidas en la técnica incluyendo comprimidos y gránulos. Las dispersiones incluyen todas las formas convencionales conocidas en la técnica, tales como líquidos en dispersiones líquidas y sólidos en dispersiones líquidas.

El término "paso", como se usa en este documento, incluye una abertura orificio o perforación suficiente para permitir que el agente pase a su través. El paso puede formarse por procedimientos mecánicos tales como erosión, láser o moldeo; y procedimientos químicos.

Con respecto a las figuras de los dibujos, números de referencia similares designan elementos idénticos o correspondientes a lo largo de las diversas figuras.

Volviendo ahora a los dibujos en detalle, cuyos ejemplos no deben interpretarse como limitantes, una realización de un dispositivo se indica en la Figura 1. Aunque el dispositivo que se muestra en la Figura 1 generalmente es tiene forma de U, la cubeta puede ser cualquier recipiente o cuenco abierto de cualquier forma. La Figura 1 es una vista de sección transversal de un dispositivo de administración de fármacos de acuerdo con la presente invención. La Figura 1 incluye una cubeta unitaria impermeable 3 que contiene un núcleo de fármaco 1 que comprende un agente, teniendo la cubeta 3 bordes 4 que se prolongan hacia dentro alrededor del extremo superior abierto 5 de la cubeta 3; y un tapón permeable 2 formado por un material permeable para el paso de agente contenido en el núcleo de fármaco 1. El tapón permeable 2 se sitúa en el hueco entre la parte superior del núcleo de fármaco 1 y por debajo de los bordes 4, de modo que los bordes 4 interaccionan con el tapón permeable 2, que lo mantiene en posición y cierra el extremo superior abierto 5 de la cubeta 3.

Los bordes 4 son del mismo material impermeable que la cubeta unitaria 3 y sobresalen hacia dentro desde el extremo superior abierto 5 de la cubeta 3. La cubeta 3 y los bordes 4 están formados en un solo diseño unitario para proporcionar una integridad estructural al dispositivo y facilitar la fabricación y manipulación. Los bordes 4 están diseñados para mantener el tapón 2 en su lugar durante el uso. Pueden variar en tamaño o forma. Los bordes 4 de la presente invención incluyen protuberancias, lengüetas, crestas y cualquier otro miembro alzado o sobresaliente.

El tapón permeable 2 puede formarse en la cubeta unitaria por carga del material permeable en el dispositivo en una etapa, tal como inyección de una solución de PVA. El tapón permeable 2 puede formarse según diversas especificaciones dimensionales que pueden usarse para controlar las propiedades de difusión para conseguir una velocidad de liberación deseada. Por ejemplo, el cambio de la cantidad del material permeable cargada en la cubeta puede variar el grosor del tapón permeable. El mismo diseño unitario de cubeta y bordes puede usarse para implantes con un diversidad de velocidades de liberación, haciendo posible usar una sola línea de fabricación o tipo de equipamiento. Por lo tanto, la presente invención permite una facilidad de construcción mediante técnicas de fabricación más convencionales en dispositivos con diferentes velocidades de liberación.

En conjunto, la cubeta 3 con los bordes 4 y el tapón permeable 2 actúan como un depósito que rodea el núcleo de fármaco 1 y lo mantiene en su lugar. El agente difunde fuera del núcleo de fármaco 1 a través del tapón permeable 2 y fuera del extremo superior abierto 5. El tapón permeable 2 tiene sustancialmente la misma extensión radial que la cubeta 3, de modo que la única vía de difusión para el agente o agentes en el núcleo de fármaco es fuera del tapón 2 y no alrededor de los lados 6. Puede emplearse pegamento u otros medios de adhesión para unir adicionalmente el tapón a la cubeta.

El dispositivo completo está recubierto con un agente adicional 7, tal como un antibiótico, para proporcionar un tratamiento inicial o tratamiento a corto plazo con el agente adicional. Esta estrategia puede ser especialmente útil cuando un dispositivo se implanta por primera vez en el organismo de mamífero. El antibiótico ayuda a combatir el riesgo de infección postquirúrgica. Por ejemplo, una infección después de la implantación quirúrgica de un dispositivo de liberación sostenida en el ojo de un organismo de mamífero podría conducir posiblemente a complicaciones tales como ceguera. Cualquier porción de los dispositivos de la presente invención, tales como los tapones permeables, las lengüetas de sutura, las cubetas unitarias o el núcleo de fármaco pueden recubrirse con un agente adicional como se ha descrito anteriormente. Cualquier método de recubrimiento conocido en la técnica puede usarse para recubrir los dispositivos o porciones de los dispositivos de la presente invención.

Puede ser útil un tratamiento de combinación usando múltiples agentes en el tratamiento o diagnóstico de una diversidad de afecciones. El término del tratamiento no tiene que ser igual para cada agente. Puede ser deseable recubrir un agente poco soluble con un agente altamente soluble.

La invención se refiere además al tratamiento de un organismo de mamífero para obtener un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado. El tratamiento incluye administrar el dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida al organismo de mamífero y permitir que los agentes eficaces para obtener el efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado se administren. El término "administración" como se usa en este documento, significa colocación, inserción, inyección, implantación o cualquier otro medio para exponer el dispositivo a un organismo de mamífero. La vía de administración depende de una diversidad de factores incluyendo el tipo de respuesta o tratamiento, el tipo agente y el sitio preferido de administración. Sin embargo, el método preferido es insertar el dispositivo en el órgano diana. En aplicaciones oculares, más preferiblemente mediante un procedimiento quirúrgico seguido de sutura del dispositivo en su lugar.

La Figura 2 ilustra una vista ampliada de una sección transversal por el centro de un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención. La Figura 2 incluye una cubeta unitaria impermeable 10 que contiene un núcleo de fármaco 1 que comprende un agente, teniendo la cubeta 10 una ranura ahuecada 11 alrededor del interior del extremo superior abierto 12 de la cubeta 10; y un tapón permeable 2 formado por un material permeable al paso de agente contenido en el núcleo de fármaco 1. El tapón permeable 2 se forma con un agente adicional en el material permeable de modo que el agente adicional también se administra el organismo que necesita tratamiento. También pueden situarse agentes adicionales en el material de otras partes de los dispositivos de administración de fármacos de liberación sostenida, tal como en la lengüeta de sutura. El tampón permeable 2 se sitúa de modo que la ranura 11 interacciona con el tapón permeable 2 manteniéndolo en posición y cerrando el extremo superior abierto 12 de la cubeta 10.

En conjunto, la cubeta 10 con la ranura 11 y el tapón permeable 2 actúan como un depósito que rodea el núcleo de fármaco 1 y lo mantiene en su lugar. El agente difunde hacia fuera del núcleo de fármaco 1 a través del tapón permeable 2 y fuera del extremo superior abierto 12. El agente adicional difunde fuera del tapón permeable 2 y fuera del extremo superior abierto 12. El tapón permeable 2 tiene sustancialmente la misma extensión radial que la ranura 11, de modo que la única vía de difusión para el agente contenido en el interior del núcleo de fármaco 1 es fuera del tapón 2 y no alrededor de los lados 6. Puede emplearse pegamento u otros medios de adhesión para unir adicionalmente el tapón a la cubeta.

La Figura 3 es un vista superior ampliada de otra realización ejemplar de un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de la presente invención. La vista en la Figura 3 es la parte superior de una cubeta unitaria que comprende una pluralidad de bordes 15 que se prolongan hacia dentro alrededor del extremo superior abierto de la cubeta. El tampón permeable 2 se mantiene en su lugar mediante los bordes 15 que se prolongan hacia dentro alrededor del extremo superior abierto de la cubeta.

La Figura 4 es una vista de sección transversal ampliada de un dispositivo de administración de fármaco de acuerdo con la presente invención. La Figura 4 incluye una cubeta unitaria impermeable 23 que contiene un núcleo de fármaco 1 que comprende un agente, teniendo la cubeta 23 bordes 24, 25 que se prolongan hacia dentro alrededor del extremo superior abierto 20 de la cubeta 23; y un tapón permeable 2 formado por un material permeable al paso de agente contenido en el núcleo de fármaco 1. El tapón permeable 2 se sitúa en el hueco entre la parte superior del núcleo de fármaco 1 y el segundo borde 24, de modo que los bordes 24, 25 interaccionan con el tapón permeable 2 manteniéndolo en posición y cerrando el extremo superior abierto 20 de la cubeta 23.

La cubeta 23 comprende además una lengüeta de sutura integral 21 con un orificio 22 a través del extremo proximal, a través del que puede situarse una sutura para anclar el dispositivo de una estructura del organismo que necesite tratamiento. La lengüeta de sutura 21 puede recubrirse con un agente. El extremo proximal de la lengüeta de sutura está en el punto de unión, es decir, el punto donde la sutura está unida. El punto de unión preferido es en el extremo de la lengüeta de sutura opuesto a la cubeta.

La localización de la sutura y la estructura a la que se sutura el dispositivo pueden ser cualquiera que satisfaga las técnicas quirúrgicas actuales conocidas en la técnica, tales como la esclerótica del ojo. Dependiendo de la localización de administración, los dispositivos de la presente invención pueden no requerir que se suturen en posición.

La fabricación de la cubeta y la lengüeta de sutura en un solo diseño unitario proporciona integridad estructural al dispositivo y facilita la fabricación y manipulación como una estructura integral. Además, por eliminación de la etapa de ensamblaje de unión de la lengüeta de sutura a la cubeta, el diseño unitario individual disminuye la variabilidad en el tamaño y la forma del dispositivo.

Proporcionar un orificio de sutura 22 en el extremo proximal de la lengüeta de sutura del dispositivo permite al cirujano unir el dispositivo sin etapas adicionales. Proporcionar los orificios de sutura reduce la posibilidad de rotura de la lengüeta cuando se pasa la aguja a su través durante la cirugía. En algunos materiales, tales como alcohol polivinílico endurecido, también es muy difícil generar un orificio de sutura una vez que el dispositivo se ensambla sin causar grietas o roturas en la lengüeta de sutura.

Los dispositivos de la presente invención pueden comprender una pluralidad de bordes. Estos bordes pueden estar en el mismo plano vertical, como se ilustra en la Figura 3, o un plano vertical diferente, como se ilustra en la Figura 4. El dispositivo también puede formarse con cualquier combinación de bordes en diferentes planos verticales adecuados para mantener el tapón permeable en su lugar. Por ejemplo, un borde individual puede situarse en el plano vertical superior (posición 24 en la Figura 4) y una pluralidad de bordes, como en la Figura 3, en un plano vertical inferior (posición 25 en la Figura 4) situado sobre el núcleo de fármaco para facilitar mantener el tapón permeable en su lugar. La función de los bordes es mantener el tapón permeable en su lugar y evitar la pérdida de la integridad estructural del dispositivo.

Los dispositivos de la presente invención que emplean ranuras ahuecadas para fijar el tapón permeable en su lugar también pueden tener una pluralidad de ranuras en el mismo o en diferentes planos verticales, como se ha descrito anteriormente.

La Figura 5 es una vista superior ampliada de otra realización ejemplar de un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de la presente invención. La vista en la Figura 5 es la parte superior de una cubeta unitaria que comprende un solo borde 30. El tapón permeable 2 se mantiene en su lugar mediante el borde 30 que se prolonga hacia dentro alrededor del extremo superior abierto de la cubeta. El borde individual puede prolongarse alrededor del diámetro completo del extremo superior abierto de la cubeta o prolongarse alrededor de cierta porción, como se ilustra en la Figura 5.

La Figura 6 ilustra una vista ampliada de una sección transversal por el centro de un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención. La Figura 6 incluye una cubeta unitaria impermeable 35 que contiene un núcleo de fármaco 1 que comprende al menos un agente, teniendo la cubeta 35 una pluralidad de ranuras 38, 39 alrededor del interior del extremo superior abierto 40 de la cubeta 35; un tapón impermeable 36 con un paso 37 y un tapón permeable 2 formado por un material permeable para el paso de agente contenido en el núcleo de fármaco 1. El paso 37 también puede cargarse con un agente adicional. El tapón impermeable 36 se sitúa de modo que la ranura 39 interacciona con el tapón impermeable 36 manteniéndolo en su posición. El tapón permeable 2 está situado de modo que la ranura 38 interacciona con el tapón permeable 2 manteniéndolo en posición y cerrando el extremo superior abierto 40 de la cubeta 35. Puede emplearse pegamento u otros medios de adhesión para unir adicionalmente los tapones entre sí o a la cubeta.

El tapón impermeable de la realización de la Figura 6 puede interaccionar con una ranura, como se ilustra, o puede tener la misma extensión radial que la cubeta. Una ranura ahuecada expandida retendría el tapón impermeable y todavía proporcionaría una ranura de anclaje para el tapón permeable. El tapón permeable también puede utilizarse de esta forma en el diseño de cubeta unitaria que comprende un borde o bordes. Debido a la naturaleza elástica de algunos polímeros, tales como silicona, podría obtenerse el mismo resultado esencialmente por moldeo del tapón impermeable como parte de la cubeta unitaria y estrechamiento de la anchura del paso lo suficiente para insertar el comprimido o cargar un núcleo de fármaco líquido o en polvo a través del paso.

Pueden administrarse múltiples agentes de una diversidad de formas usando los dispositivos de administración de fármacos de liberación sostenida de la presente invención. Pueden combinarse múltiples agentes en el mismo núcleo de fármaco o el dispositivo puede tener múltiples depósitos. Por ejemplo, el núcleo puede obtenerse por colocación de dos comprimidos con agentes en un solo depósito, colocando un comprimido en el depósito y después cargando un líquido con agente adicional, formando comprimidos de dos agentes juntos, colocando dos agentes líquidos en el depósito o recubriendo un comprimido que contiene un agente con un agente adicional. Estos ejemplos no pretendían ser limitantes y puede conseguirse la combinación de dos o más agentes en el núcleo por cualquier método actualmente conocido en la técnica.

Los dispositivos de administración de fármacos de liberación sostenida de la presente invención también pueden formarse con dos depósitos, como se describe en este documento, para administrar múltiples agentes. Los depósitos pueden situarse uno al lado del otro o parte posterior con parte posterior. El dispositivo puede formarse como un dispositivo unitario que proporcione estabilidad estructural y facilidad de fabricación.

En combinación con los ejemplos anteriores, también pueden utilizarse una diversidad de métodos para proporcionar adhesión de los componentes del dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida tal como adhesión del tapón permeable a la porción de cubeta unitaria del dispositivo. Estos métodos incluyen el uso de adhesivos, polímeros tales como PVA o cualquier otro procedimiento conocido en la técnica para proporcionar adhesión en los puntos de contacto entre el tapón permeable y la cubeta unitaria. El sellador puede ser permeable e impermeable al agente o agentes en el dispositivo dependiendo del método y de la localización de aplicación. Si el adhesivo es permeable al agente beneficioso, tal como en el caso de un polímero permeable, podría aplicarse en la parte superior del núcleo de fármaco o directamente en el tapón permeable. Los métodos para mejorar la adhesión variarán dependiendo de los materiales a partir de los que se fabriquen los componentes.

Los métodos de adhesión descritos anteriormente también pueden utilizarse para proporcionar adhesión del tapón impermeable a la cubeta unitaria o tapón permeable. Por ejemplo, podrían aplicarse adhesivos impermeables solamente en los bordes del tapón impermeable y, debido a que el adhesivo está presente solamente en los bordes, mejora la unión entre el tapón impermeable y el dispositivo sin interferir con la difusión a través del paso o pasos y del tapón permeable. Si el adhesivo es permeable al agente beneficioso, tal como en el caso de un polímero permeable, podría aplicarse en la parte superior del núcleo de fármaco o directamente en el tapón impermeable antes de que el tapón impermeable se sitúe en su lugar.

Las siguientes clases de agentes podrían incorporarse en los dispositivos de la presente invención: anestésicos y agentes analgésicos tales como lidocaína y compuestos relacionados y benzodiazepam y compuestos relacionados; agentes anticancerosos tales como 5-fluorouracilo, adriamicina y compuestos relacionados; agentes antifúngicos tales como fluconazol y compuestos relacionados; agentes antivirales tales como fosfomonoformato trisódico, trifluorotimidina, ciclovir, ganciclovir, DDI y AZT; agentes inminentes de transporte celular/movilidad tales como colchicina, vincristina, citochalasina B y compuestos relacionados; fármacos antiglaucoma tales como betabloqueantes: timolol, betaxolol, atenalol, etc.; antihipertensores, descongestivantes, tales como fenilefrina, nafazolina y tetrahidrazolina; modificadores de la respuesta inmunológica tales como dipéptido de muramilo y compuestos relacionados; péptidos y proteínas tales como ciclosporina, insulina, hormonas de crecimiento, factor de crecimiento relacionado con insulina, proteínas de choque térmico y compuestos relacionados; compuestos esteroideos tales como dexametasona, prednisolona y compuestos relacionados; esteroides de baja solubilidad tales como fluocinolona acetonida y compuestos relacionados; inhibidores de la anhidrasa carbónica; agentes de diagnóstico; agentes antiapoptóticos; agentes de terapia génica; agentes secuestrantes; reductores tales como glutatión; agentes antipermeabilidad; compuestos antisentido; agentes antiproliferativos; conjugados de anticuerpos; antidepresivos; potenciadores del flujo sanguíneo; fármacos antiasmáticos; agentes antiparasitarios; agentes antiinflamatorios no esteroideos tales como ibuprofeno; nutrientes y vitaminas; inhibidores enzimáticos; antioxidantes; fármacos anticataratas, inhibidores de la aldosa reductosa; citoprotectores; citoquinas; inhibidores de citoquinas y protectores de citoquinas; bloqueantes UV; estabilizantes de mastocitos; y agentes antineovasculares tales como agentes antiangiogénicos como inhibidores de la metaloproteasa de la matriz.

Los ejemplos de dichos agentes también incluyen neuroprotectores tales como nimodipina y compuestos relacionados; antibióticos tales como tetraciclina, clortetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, oxitetraciclina, cloranfenicol, gentamicina y eritromicina; antiinfecciosos; antibacterianos tales comos sulfonamidas, sulfacetamida, sulfametizol, sulfisoxazol; nitrofurazona y propionato de sodio; antialergénicos tales como antazolina, metapirilina, clorfeniramina, pirilamina y profenpiridamina; antiinflamatorios tales como hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, 21-fosfato de dexametasona, fluocinolona, medrisona, metilprednisolona, 21-fosfato prednisolona, acetato de prednisolona, fluorometalona, betametasona y triminolona; mióticos y anticolinesterásicos tales como pilocarpina, salicilato de serina, carbacol, fluorofosfato de diisopropilo, yodo fosfolina y bromuro de demecario; midriáticos tales como sulfato de atropina, ciclopentolato, homatropina, escopolamina, tropicamida, eucatropina e hidroxianfetamina; simpaticomiméticos tales como epinefrina; y profármacos tales como los descritos en Design of Prodrugs, editado por Hans Bundgaard, Elsevier Scientific Publishing Co., Ámsterdam, 1985. Además de los agentes anteriores, otros agentes adecuados para tratar, manejar o diagnosticar afecciones en un organismo de mamífero pueden situarse en el núcleo interno y administrarse usando los dispositivos de administración de fármacos de liberación sostenida de la presente invención. De nuevo, puede hacerse referencia a cualquier libro de texto farmacéutico convencional tal como Remington's Pharmaceutical Sciences para la identidad de otros agentes.

Puede emplearse cualquier forma farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto en la práctica de la presente invención, es decir, la base libre o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sulfato, lactato, acetato, estearato, clorhidrato, tartrato, maleato y similares.

Pueden usarse un gran número de polímeros para construir los dispositivos de la presente invención. Los únicos requerimientos son que sean inertes, no inmunogénicos y de la permeabilidad deseada. Los materiales que pueden ser adecuados para fabricar el dispositivo incluyen materiales de origen natural o sintético que sean biológicamente compatibles con fluidos corporales y tejidos corporales y esencialmente insolubles en los fluidos corporales con los que entrará en contacto el material. El uso de materiales de disolución rápida o materiales altamente solubles en fluidos corporales debe evitarse puesto que la disolución de la pared afectaría a la constancia de la liberación del fármaco, así como a la capacidad del dispositivo para permanecer en su lugar durante un periodo de tiempo prolongado.

Los materiales de origen natural o sintéticos que son biológicamente compatibles con fluidos corporales y tejidos oculares y esencialmente insolubles en fluidos corporales con los que entrará en contacto el material incluyen, pero sin limitación, vidrio, metal, cerámicos, acetato de polivinilo, alcohol polivinílico reticulado, butirato de polivinilo reticulado, copolímero de etileno y etilacrilato, hexilacrilato de polietilo, cloruro de polivinilo, acetales de polivinilo, copolímero de etileno y vinilacetato plastificado, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, copolímero de etileno y vinilcloruro, ésteres de polivinilo, polivinilbutirato, polivinilformal, poliamidas, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloruro de polivinilo plastificado, nylon plastificado, nylon blando plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, goma natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, politetrafluoroetileno, cloruro de polivinilideno, poliacrilonitrilo, polivinilpirrolidona reticulada, politrifluorocloroetileno, polietileno clorado, poli(1,4'-isopropilidendifenilencarbonato), cloruro de vinilideno, copolímero de acrilonitrilo, copolímero de cloruro de vinilo-fumeral dietílico, copolímeros de butadieno/estireno, gomas de silicona, especialmente polidimetilsiloxanos de uso médico, goma de etileno-propileno, copolímeros de silicona-carbonato, copolímero de cloruro de vinilideno-cloruro de vinilo, copolímero de cloruro de vinilo-acrilonitrilo y copolímero de cloruro de vinilideno-acrilonitrido.

Además, el miembro permeable de la presente invención también puede estar formado por cualquier material poroso o semiporoso que permitirá la difusión del agente fuera de dicho núcleo de fármaco a través de dicho extremo abierto de cubeta. Si el tapón prefabricado que está hecho completamente del material permeable, el material debe ser suficientemente rígido en las condiciones de uso para mantener su forma y cerrar herméticamente el extremo superior abierto de la cubeta unitaria. Dichos materiales incluyen, pero sin limitación, hidroxiapatita, polietileno poroso, sulfato de calcio, zeolitas, roca, cerámicos porosos, sinterizado, metal sinterizado y metales porosos.

El dispositivo puede formularse en cualquier forma conveniente. Por ejemplo, el dispositivo puede ser de cualquier forma geométrica dimensionalmente adecuada para su inserción en el ojo. Por lo tanto, el dispositivo puede ser elipsoidal, rectangular, redondo, etc. La forma de la cubeta en la presente puede optimizarse para proporcionar un perfil mínimo para inserción.

Las dimensiones del dispositivo pueden variar con el tamaño del dispositivo, el tamaño del núcleo o depósito y la membrana que rodea al núcleo o depósito. La patología objetivo, el tipo de organismo de mamífero, la localización de administración y el agente o agentes administrados están entre los factores que afectarían al tamaño deseado del dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida.

El dispositivo de acuerdo con la presente invención puede fabricarse de una diversidad de formas. Por ejemplo, si la cubeta unitaria se va a fabricar en su totalidad de polímero, entonces el polímero puede moldearse por inyección o moldearse con troquel en una forma y tamaño deseados. El tapón permeable también puede formarse por cualquier medio convencional dependiendo de los materiales seleccionados. Por ejemplo, el tapón permeable puede formarse por inyección, vertido, adición gota a gota o moldeo del material permeable. Dependiendo del material permeable seleccionado puede ser necesario secarlo y/o endurecerlo para formar el tapón. El agente puede cargarse en el depósito por cualquier medio convencional tal como gota a gota, jeringa o pipeta. El agente también puede fabricarse como una forma de dosis sólida tal como un comprimido o gránulo y colocarse en la cubeta unitaria. Por ejemplo, podría usarse un comprimido de tamaño convencional con composiciones variables.

Las descripciones anteriores de cómo fabricar el dispositivo de la presente invención son simplemente ilustrativas y no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención de ningún modo. En particular, los métodos de fabricación del dispositivo dependen de la identidad del agente.

Los dispositivos pueden implantarse quirúrgicamente en o próximos al sitio de acción. Este es el caso para dispositivos de la presente invención usados en el tratamiento de afecciones oculares, tumores primarios, afecciones reumáticas y artríticas y dolor crónico. Los dispositivos también pueden implantarse por vía subcutánea, intramuscular, intraarterial o intraperitoneal. Este es el caso cuando los dispositivos son para proporcionar niveles sistémicos sostenidos y evitar un metabolismo prematuro. Además, dichos dispositivos pueden administrarse por vía oral.

Una vez en su lugar, el dispositivo funciona como un depósito de fármaco liberando gradualmente el fármaco al órgano tal como el ojo y el tejido circundante. Este dispositivo es particularmente útil para tratar afecciones oculares tales como glaucoma, vitreorretinopatía proliferativa, retinopatía diabética, uveítis y queratitis. El dispositivo también es particularmente útil como un dispositivo ocular en el tratamiento de organismos de mamífero que padecen retinitis por citomegalovirus en los que el dispositivo se implanta quirúrgicamente en el interior del humor vítreo del ojo.

Como entenderá fácilmente un especialista en la técnica, las cantidades preferidas, los materiales y las dimensiones dependen del método de administración, del agente eficaz usado, los polímeros usados, la velocidad de liberación deseada y similares. Así mismo, las velocidades de liberación y la duración de la liberación reales dependen de una diversidad de factores además de los anteriores tales como la patología que se trate, la edad y condición del paciente, la vía de administración, así como otros factores que serían fácilmente evidentes para los especialistas en la
técnica.

Por lo tanto, los dispositivos de la presente invención proporcionan muchas ventajas importantes sobre dispositivos de administración de fármacos de liberación sostenida previamente conocidos. El diseño unitario de cubeta y tapón de la presente invención proporciona un dispositivo mejorado que mantiene su integridad física y química en ambos entornos de uso y en presencia de agente durante la dispensación controlada y continua de agente a lo largo de un periodo de tiempo prolongado.

La formación del tapón permeable en la cubeta unitaria permite una interacción superior con los bordes o ranuras de la cubeta unitaria cerrando de este modo el tapón permeable en su lugar. El dispositivo resultante tiene una estabilidad estructural superior en las condiciones de uso.

Debido a la integridad estructural del presente diseño, puede eliminarse la necesidad de recubrimientos y múltiples capas. Para el transporte del agente fuera del dispositivo y hacia el área diana sólo es necesario que la capa permeable cubra las porciones del dispositivo no cubiertas con la capa impermeable.

El diseño de cubeta unitaria y el uso de tapones de la presente invención da como resultado un dispositivo que se fabrica más fácilmente y de forma más reproducible que los diseños actuales conocidos en la técnica. La fabricación con la cubeta y tapones unitarios individuales minimiza el número de etapas y disminuye la variabilidad potencial en el ensamblaje. El presente diseño también permite una fabricación mecanizada. Eliminar el ensamblaje manual disminuye enormemente la variabilidad potencial en el producto terminado.

Otra ventaja de los dispositivos de la presente invención es la facilidad de construcción mediante técnicas de fabricación más convencionales en dispositivos con diferentes velocidades de liberación. El paso en el tapón impermeable permite la liberación del agente. Puede usarse un tamaño de cubeta convencional individual para configuraciones de dosificación múltiple por variación del tamaño o del número de pasos en el tapón impermeable, o no usando tapones impermeables en absoluto. El tapón permeable también puede fabricarse según diversas especificaciones dimensionales que pueden usarse para controlar las propiedades de difusión para conseguir una velocidad de liberación deseada. Por lo tanto, puede usarse la misma cubeta unitaria para implantes con diferentes velocidades de liberación haciendo posible usar una sola línea de fabricación o tipo de equipamiento.

Además, el uso de una sola cubeta unitaria y tapón permeable para formar el recipiente o depósito de fármaco del presente diseño proporciona una capacidad de cierre hermético más uniforme y mejorada sobre los dispositivos de la técnica anterior. Esto permite que el programa terapéutico se controle con precisión y que la liberación del fármaco sea constante y pueda predecirse con precisión.

La facilidad de fabricación de los dispositivos de la presente invención minimiza tensiones, presiones y deformaciones de los dispositivos durante la fabricación que pueden causar que el depósito se rompa y gotee. El goteo del agente puede dar como resultado daños en el paciente y es una preocupación significativa en la fabricación de dispositivos implantables.

Los siguientes ejemplos específicos demuestran diseños de dispositivos de administración de fármacos de liberación sostenida de la presente invención. Sin embargo, debe entenderse que estos ejemplos son con fines ilustrativos solamente y no pretenden ser totalmente definitivos en lo que se refiere a las condiciones y al alcance.

Ejemplo 1

Se prepara un dispositivo de acuerdo con la presente invención. La cubeta unitaria está hecha de silicona y tiene ocho bordes que se prolongan hacia dentro alrededor del extremo abierto superior de la cubeta. La cubeta unitaria tiene una lengüeta de sutura integral con un orificio en el extremo de la lengüeta opuesto a la cubeta. El núcleo de fármaco se forma como un gránulo compuesto por un núcleo de 2,5 mg de fluocinolona acetonida y se inserta en la cubeta. Se inyecta una solución de PVA al 10% en la cubeta unitaria cargando el hueco entre el núcleo de fármaco y los bordes. El PVA se deja secar. El dispositivo se endurece a 135-140ºC durante 50 minutos. Los bordes actúan manteniendo el tapón permeable en su lugar. El dispositivo completo se recubre con tobramiacina.

Ejemplo 2

El dispositivo del ejemplo 1 anterior se coloca en un vial con 2,0 ml de un medio de liberación de 0,1 acetato de sodio, pH 4,2. El vial se mantiene en un baño a 37ºC durante 24 horas. Después de 24 horas el vial se invierte para asegurar una homogeneicidad y el dispositivo se retira a un nuevo vial con medio recién preparado. Este proceso se repite cada día. Los medios se ensayan para determinar la cantidad de los agentes y verificar que se están liberando a partir del dispositivo. A partir de los datos que se recogen, puede determinarse la velocidad de liberación del dispositivo.

Claims (21)

1. Un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida que comprende:

(a) un núcleo de fármaco (1) que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un primer agente eficaz para obtener un efecto de diagnóstico o eficaz para obtener un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado;

(b) al menos una cubeta unitaria (3) impermeable al paso de dicho agente que rodea y define un compartimento interno para aceptar dicho núcleo de fármaco, comprendiendo dicha cubeta unitaria un extremo superior abierto (5) con al menos una ranura ahuecada (11) alrededor de al menos cierta porción de dicho extremo superior abierto de dicha cubeta unitaria;

(c) un tapón permeable (2) que es permeable al paso de dicho agente, situándose dicho tapón permeable en dicho extremo superior abierto de dicha cubeta unitaria en el que dicha ranura (11) interacciona con dicho tapón permeable (2) manteniéndolo en posición y cerrando dicho extremo superior abierto, permitiendo dicho tapón permeable el paso de dicho agente fuera de dicho núcleo de fármaco, a través de dicho tapón permeable, y fuera de dicho extremo superior abierto de dicha cubeta unitaria; y

(d) al menos un segundo agente (7) eficaz para obtener un efecto de diagnóstico o eficaz para obtener un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado, estando el segundo agente recubierto alrededor de al menos alguna porción de dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida.

2. Un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida que comprende:

(a) un núcleo de fármaco (1) que comprende al menos un agente eficaz para obtener un efecto de diagnóstico o eficaz para obtener un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado;

(b) al menos una cubeta unitaria (3) impermeable al paso de dicho agente que rodea y define un compartimento interno para aceptar dicho núcleo de fármaco, comprendiendo dicha cubeta unitaria un extremo superior abierto (5) y al menos un borde (4) alrededor de al menos una porción de dicho extremo superior abierto de dicha cubeta unitaria;

(c) un tapón permeable, permeable al paso de dicho agente situado en dicho extremo superior abierto de dicha cubeta unitaria en el que dicho borde (4) interacciona con dicho tapón permeable (2) manteniéndolo en posición y cerrando dicho extremo superior abierto, permitiendo dicho tapón permeable el paso de dicho agente fuera de dicho núcleo de fármaco a través de dicho tapón permeable y fuera de dicho extremo superior abierto de dicha cubierta unitaria;

(d) al menos un segundo agente eficaz (7) para obtener un efecto de diagnóstico o eficaz para obtener un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado, en el que el segundo agente está recubierto alrededor de al menos cierta porción del dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida.

3. Un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha cubeta unitaria comprende además una pluralidad de ranuras ahuecadas alrededor de al menos cierta porción de dicho extremo superior abierto de dicha cubeta unitaria.

4. Un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el borde se prolonga alrededor de la totalidad de dicho extremo superior abierto de dicha cubeta unitaria.

5. Un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicha cubeta unitaria comprende una pluralidad de bordes en dicho extremo superior abierto de dicha cubeta unitaria.

6. Un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el recubrimiento de dicho segundo agente está alrededor del exterior del dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida.

7. Un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el recubrimiento de dicho segundo agente está alrededor de uno de los siguientes componentes del dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida:

(i)

dicho núcleo de fármaco,

(ii)

dicho tapón permeable, o

(iii)

dicha cubeta unitaria.

8. Un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el tapón permeable comprende dicho segundo agente.

9. Un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la cubeta unitaria comprende dicho segundo agente.

10. Un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la cubeta unitaria está hecha de polímero, cerámica, vidrio o metal.

11. Un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la cubierta unitaria comprende además una lengüeta de sutura integral.

12. Un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la lengüeta de sutura integral tiene un orificio a través del extremo proximal a través del que puede situarse una sutura para anclar el dispositivo a una estructura.

13. Un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en el que el segundo agente está recubierto alrededor de la lengüeta de sutura integral.

14. Un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el tapón permeable está hecho de PVA y dicha cubeta unitaria está hecha de silicona.

15. Un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el primer agente es un agente de baja solubilidad.

16. Un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el segundo agente es un antibiótico.

17. Un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el primer agente se selecciona de modificadores de la respuesta inmune, neuroprotectores, corticosteroides, esteroides angiostáticos, agentes antiparasitarios, agentes antiglaucoma, antibióticos, compuestos antisentido, compuestos antiangiogénicos, moduladores de la diferenciación, agentes antivirales, agentes anticancerosos y agentes antiinflamatorios no esteroideos.

18. Un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el núcleo de fármaco comprende una pluralidad de primeros agentes.

19. Un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que comprende además un tapón impermeable con al menos un paso situado entre el núcleo de fármaco y el tapón permeable.

20. Un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el segundo agente está recubierto alrededor de dicho tapón impermeable.

21. Un dispositivo de administración de fármacos de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el segundo agente está en dicho paso.