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ES2318551T3 - Administracion pulmonar de un compuesto anti-trombotico. - Google Patents

Administracion pulmonar de un compuesto anti-trombotico. Download PDF

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ES2318551T3
ES2318551T3 ES05796923T ES05796923T ES2318551T3 ES 2318551 T3 ES2318551 T3 ES 2318551T3 ES 05796923 T ES05796923 T ES 05796923T ES 05796923 T ES05796923 T ES 05796923T ES 2318551 T3 ES2318551 T3 ES 2318551T3
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Abstract

Utilización de un compeusto de la fórmula (I): ** ver fórmula** donde R 1 es fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, (iso)quinolinilo, tetra-hidro(iso)quinolinilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo, cromanilo, o grupo canfor, grupos que, opcionalmente, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1-8 carbonos o alcoxilo de 1-8 carbonos; R 2 y R 3 son, independientemente, H o alquilo de 1-8 carbonos; R 4 es alquilo de 1-8 carbonos o cicloalquilo de 3-8 carbonos o R 3 y R 4 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman anillo no aromático de 4-8 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo, estando el anillo opcionalmente sustituido con alquilo de 1-8 carbonos o SO2-alquilo (1-8 carbonos) Q es un espaciador que tiene una longitud de cadena de 10 a 70 átomos; y Z es un radical de oligosacárido cargado negativamente que comprende dos a seis unidades de monosacárido, siendo la carga compensada con contraiones cargados positivamente. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un pro-fármaco del mismo donde el grupo amino de la fracción amidino está protegido por hidroxilo o un alcoxicarbonilo de (1-8 carbonos), o solvato del mismo, para la manufactura de un medicamento para suministro a los pulmones del citado compuesto para la prevención o tratamiento de trombosis o trastornos relacionados.

Description

Administración pulmonar de un compuesto anti-trombótico.
La invención se refiere a la utilización de oligosacáridos conjugados a un inhibidor directo de trombina para la manufactura de un medicamento para el suministro pulmonar de los citados conjugados para el tratamiento o prevención de trombosis o trastornos relacionados.
Recientemente, la investigación sobre nuevos compuestos para el tratamiento y prevención de trombosis y trastornos relacionados ha dado por resultado el descubrimiento de nuevos compuestos que son oligosacáridos conjugados a un inhibidor directo de trombina. Los nuevos compuestos son inhibidores duales que tienen actividad anti-trombina directa (factor IIa) y actividad anti-Xa mediada por anti-trombina III (AT-III) (Patente internacional WO 99/65934, Bioorg. Med. Chem. Letters 1999; 9 13-18).
Ha seguido mejoras de estos compuestos, los nuevos inhibidores duales que tienen un perfil farmacológico con menos efectos secundarios y una vida media que permite una sola administración al día (WO 01/42262; J.Thromb. Haem. 2003; 1; 1945-1954)
Aunque los nuevos compuestos anti-trombóticos son compuestos clínicamente muy interesantes, tienen la desventaja de que hasta ahora solamente ofrecen una vía eficaz de administración que es por inyección (subcutánea - s.c.- o intravenosa - i.v.-). Como resultado de ello, el uso clínico de estos compuestos está esencialmente limitado a situaciones hospitalarias u otras situaciones donde hacen el seguimiento médicos u otros profesionales del cuidado de la salud. Por consiguiente, los compuestos encontrarán utilización, la mayor parte de las veces, en situaciones agudas. Además del inconveniente de la inyección s.c. o i.v., la inyección va asociada a efectos secundarios tales como irritación y ulceración locales. La terapia crónica con anticoagulante no es hoy en día por tanto una opción práctica con estos compuestos anti-trombóticos.
Existe, por tanto, la necesidad de una vía de administración alternativa no invasiva, conveniente, para los citados compuestos anti-trombóticos con un comportamiento comparable a la inyección parenteral.
La heparina y heparinas de bajo peso molecular (LMWH) sufren, con respecto a la vía de administración, iguales desventajas que las señaladas antes para los nuevos compuestos conjugados con oligosacáridos. Recientemente se ha publicado que la formación de partículas sólidas de aerosoles de heparinas y LMWHSs puede dar lugar a un suministro a los pulmones eficaz de ese tipo de moléculas (WO 02/32406; PNAS 29 de junio 2004; Vol. 1, 101, No. 26, 9867-9872). Se ha descubierto que el suministro a los pulmones depende de la formulación óptima de partículas secas del aerosol. La biodisponibilidad absoluta de heparina, dependiente de la formulación, ha dado 35-60% medida por el método descrito. Se ha observado una diferencia significativa en el suministro pulmonar de heparina entre la inhalación de partículas secas de aerosol y la instilación de heparina en forma líquida a los pulmones. La instilación de heparina líquida a los pulmones de conejos ha dado como resultado una baja biodisponibilidad y una farmacocinética pobre.
Sorprendentemente, en contraste con el hallazgo de que la instilación de heparina líquida a los pulmones es esencialmente ineficaz, se ha encontrado ahora que las soluciones farmacéuticamente aceptables de los compuestos oligosacáridos de WO 99/65934 y WO 01/42262 pueden utilizarse para el suministro de los citados compuestos a los pulmones. Inesperadamente, al medir se obtuvo una alta biodisponibilidad (>70%).
Por tanto, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de la fórmula (I)
1 
\newpage
donde
R^{1} es fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, (iso)quinolinilo, tetrahidro-(iso)quinolinilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo, cromanilo, o el grupo canfor. grupos que, opcionalmente, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1-8 carbonos y alcoxilo de 1-8 carbonos;
R^{2} y R^{3} son, independientemente, H o alquilo de 1-8 carbonos;
R^{4} es alquilo de 1-8 carbonos o alcoxilo de 3-8 carbonos
o R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un anillo no aromático de 4-8 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo, estando el anillo opcionalmente sustituido con alquilo de 1-8 carbonos o SO_{2}-alquilo(1-8 carbonos)
Q es un grupo espaciador con una longitud de cadena de 10 a 70 átomos; y
Z es un radical de oligosacárido cargado negativamente que comprende dos a seis unidades de monosacárido, siendo compensada la carga por contraiones cargados positivamente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un pro-fármaco del mismo, como se define en la reivindicación 1, o solvato del mismo,
para la manufactura de un medicamento para suministro a los pulmones del citado compuesto para prevención o tratamiento de trombosis o trastornos relacionados.
Un oligosacárido conjugado preferido para utilizarlo según esta invención es el compuesto de Fórmula (II)
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2 
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donde R es, independientemente, SO_{3} ó CH_{3};
el espaciador es un espaciador flexible de una longitud de 13-25 átomos:
la carga del radical de pentasacárido se compensa con contra-iones cargados positivamente, y el número total de grupos sulfato en el radical de pentasacárido es 4, 5 ó 6.
o una sal farmacéuticamente aceptable, un pro-fármaco del mismo, como se define en la reivindicación 1, o solvato del mismo.
\newpage
Particularmente preferido es el compuesto de Fórmula (III)
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o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco del mismo, como se define en la reivindicación 1, o solvato del mismo y, específicamente, su sal octo-sódica conocida por su número de código Org 42675 (WO 01/42262 J. Thromb. Haem. 2003; 11945-1954).
La utilización de la presente invención comprende el empleo de conjugado de oligosacárido ya sea en sí mismo, sin auxiliares farmacéuticos, o ya sea formando parte de una composición farmacéutica, para administración pulmonar a un paciente que necesita el tratamiento. El paciente es un mamífero y, normalmente, un ser humano.
La estructura química del espaciador, tal como aquí se define, es de poca importancia, o no tiene ninguna, para la actividad antitrombótica de los compuestos de la invención, no pudiendo sin embargo ser completamente rígida. Los espaciadores muy flexibles son preferibles a los otros, Espaciadores específicos y muy adecuados son los descritos en WO99/65934 y WO 01/42262.
El término alquilo de 1-8 carbonos significa un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene 1-8 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, hexilo y octilo. Metilo y etilo son los grupos alquilo preferidos.
El término alcoxilo de 1-8 carbonos significa grupo alcoxilo que tiene 1-6 átomos de carbono, teniendo la fracción alquilo un significado como el definido previamente. Metoxi es el grupo alcoxi preferido.
El término cicloalquilo de 3-8 carbonos significa grupo cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. El ciclopentilo y ciclohexilo son los grupos cicloalquilo preferidos.
Contra-ión cargado positivamente se refiere a H^{+}, Na^{+}, K^{+}, Ca^{2+}, y similares. Preferiblemente, los compuestos conjugados de oligosacárido están en la forma de su sal sódica.
El término pro-fármaco significa un compuesto de la invención en que el grupo amino de la fracción amidino está protegido por un grupo hidroxi o por un grupo alcoxi(1-6 carbonos)carbonilo.
Los solvatos según la invención incluyen hidratos.
Los conjugados de oligosacárido de la invención pueden estar en forma de base libre que puede ser aislada desde la mezcla de reacción en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse también por tratamiento de la base libre de fórmula (I) con un ácido orgánico o inorgánico tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido ascórbico y similares.
El conjugado de oligosacárido se puede administrar por vía pulmonar en distintas etapas del tratamiento según el uso de esta invención.
Para utilizarlo según la invención, el conjugado de oligosacárido se puede administrar en una dosis de 0,001-1,0 mg por kg de peso corporal por día. Más preferiblemente, el conjugado se administra a dosis entre 0,2 mg y 5 mg por paciente, por día.
El conjugado de oligosacárido se puede emplear solo o puede presentarse como composición farmacéutica.
El término aceptable significa que es compatible con los demás ingredientes de la composición y que no es perjudicial para quien lo recibe.
Para administración según la invención, el conjugado de oligosacárido se puede presentar solo, como partículas secas, o como una composición farmacéutica, ya sea como partículas secas que comprenden además auxiliares farmacéuticamente aceptables, o en un liquido farmacéuticamente aceptable, que comprende además, opcionalmente, auxiliares farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la composición farmacéutica es una solución isotónica del compuesto oligosacárido. La formulación se presenta preferiblemente en dosis unitarias, en recipientes de dosis unidad o multidosis, por ejemplo composiciones de inhalación para utilizarlas con dispositivo de insuflado o inhaladores en cantidades predeterminadas.
La mezcla se hace con los citados auxiliares farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, como se describe en la conocida referencia Gennaro y col., Remington's Pharmaceutical Sciences (20ª edición. Max Publishing Company, véase especialmente Parte 5: Pharmaceutical Manufacturing, en particular también Capítulo 50: Aerosoles); y opcionalmente mediante líquidos farmacéuticamente aceptables, se puede elaborar el conjugado de oligosacárido como un aerosol, o como una composición fluida, en forma de solución, suspensión, emulsión, o como pulverizado. Esta composición puede incluir un potenciador de suministro a los pulmones, por ejemplo, un agente tensioactivo. También se pueden utilizar suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas, que contienen agentes de dispersión farmacéuticamente aceptables y/o agentes humectantes, tales como propilen glicol o butilen glicol.
Una formulación acuosa adecuada para utilizarla en esta invención es una solución del conjugado de oligosacárido en un agente tampón fosfatoto-citrato isotónico. Preferiblemente, el pH se mantiene entre 5 y 6. Se pueden utilizar también agentes tampón alternativos con el mismo efecto, tal como, sin que quede limitado solo a ellos, acetato y ácido maleico, preferiblemente en el intervalo de pH 5 a 6.
La presentación de la composición farmacéutica según la invención puede tener también la forma de una composición veterinaria y tales composiciones pueden prepararse por métodos convencionales en la técnica.
También es un modo de realización de la presente invención el uso del conjugado de oligosacárido según la presente invención, donde se coloca el medicamento que comprende tal compuesto en un dispositivo que es adecuado para administración de composiciones farmacéuticas por la vía pulmonar. Se prefiere en particular un dispositivo que está adaptado para administración de dosis medidas.
Los dispositivos adecuados para suministro a los pulmones son muy conocidos en la técnica, por ejemplo inhaladores, insufladores y ventiladores para inhalación a través de la boca o del conducto nasal, tales como se describe en la conocida referencia de Gennaro y col., Remington's Pharmaceutical Sciences (20ª edición, Mack, Publishing Company, véase especialmente la Parte 5 Pharmaceuticals Manufacturing, capítulo 50: Aerosoles) o en la Farmacopea Europea 4.4 (04/2003;0671), J. Clin. Pharm. 2003, 58, 588-599, J. Clin. Pharm. 2003, 56 600-612, etc. También se pueden considerar los recipientes a presión o dispensadores, que utilizan un impulsor adecuado o
nebulizador.
La invención se ilustra además. con los siguientes ejemplos. Estos no deben considerarse como limitativos en forma alguna.
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Ejemplo 1
Formulación farmacéutica de Org 42675
Una formulación farmacéutica acuosa adecuada para Org 42675 es una solución en un tampón fosfato-citrato isotónico que comprende los siguientes excipientes:
Dihidrato de hidrogeno fosfato disódico: 10 mM
Monohidrato de ácido cítrico: 3 mM
pH = 6
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Ejemplo 2
Administración intratraqueal, intrapulmonar, de Org 42675 Estudio comparativo entre administración intravenosa y administración intra-traqueal de Org 42765
El ensayo se llevó a cabo en ratas Wistar de 300-400 g. Las ratas se anestesiaron por inhalación de una mezcla de O_{2}/N_{2}O/isoflurano, después de lo cual se les puso una cánula en la vena yugular.
Después de dejar abierto el lumen del cuello se podían ver las cuerdas vocales y se insertó una aguja oral cuando las cuerdas vocales estaban abiertas, después de lo cual se instilaron 100 \mul/300 g de peso corporal de una solución preparada de la formulación farmacéutica del Ejemplo 1. diluida con una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,9%, que contenía 300 mmoles de Org 42675/ml, a aproximadamente 1 cm antes de la bifurcación de la tráquea. La misma solución y dosis se emplearon asimismo para llevar a cabo el estudio de vía intravenosa.. Después de administración intravenosa (i.v.) se tomaron muestras de sangre al cabo de 1, 6, 15, 30 y 60 minutos y después de 2, 4, 7 y 24 horas. Después de administración intra-traqueal, se tomaron muestras de sangre a las 0,5, -1 -2 -4 -7 y 24 horas después de la administración. La sangre se centrifugó y el plasma se separó con dispositivo de sifón y se almacenó a -20ºC hasta su uso. Se midió la concentración de Org 42675 con lisis de amida empleando S2222 (Chromogenix, Cromogenics Ltd. Molndal, Suecia) por determinación de la actividad anti-Xa basándose en el método de Teien y Lie, en las muestras de plasma obtenidas, frente a una curva de calibración que se había obtenido de la solución de material de reserva de 300 nmoles/ml (Teien AN y Lie M Evaluación de la sensibilidad increementada por un método de ensayo amidolítico de una heparina por adición de antitrombina III purificada. Thromb. Res. 1977, 10: 399-410). La concentración en las muestras se expresó en nmol/ml y los parámetros cinéticos se calcularon con el modelo no compartimental de WinNonlin (véanse Tablas 1 y 2). Después de la administración intratraqueal, se obtuvo ya la concentración máxima las 0,5 horas después de la administración que era también el primer punto de tiempo de la recogida de sangre.
Después de la administración intravenosa se obtuvo un área bajo la curva, AUC_{inf}, de 7,32 \pm 1,03 (media \pm e.m.s. n=2) h.nmoles/ml y después de administración intra-traqueal, la AUC_{inf} era 5.07 \pm 0,24 (media \pm e.m.s., n=3) h.nmol/ml. Esto significa que la biodisponibilidad después de la administración intratraqueal es 71 \pm 3% (véase Figura 1), cuando la biodisponibilidad de la administración i.v. es 100%.
Conclusión
Org 42675 después de la administración intratraqueal muestra un comportamiento farmacocinético que permite que se utilice la vía de administración de medicación en casa así como realizar una terapia anticoagulante crónica.
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TABLA 1
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TABLA 2
5

Claims (11)

1. Utilización de un compuesto de la fórmula (I):
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6 
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donde
R^{1} es fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, (iso)quinolinilo, tetra-hidro(iso)quinolinilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo, cromanilo, o grupo canfor, grupos que, opcionalmente, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1-8 carbonos o alcoxilo de 1-8 carbonos;
R^{2} y R^{3} son, independientemente, H o alquilo de 1-8 carbonos;
R^{4} es alquilo de 1-8 carbonos o cicloalquilo de 3-8 carbonos
o R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman anillo no aromático de 4-8 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo, estando el anillo opcionalmente sustituido con alquilo de 1-8 carbonos o SO_{2}-alquilo(1-8 carbonos)
Q es un espaciador que tiene una longitud de cadena de 10 a 70 átomos; y
Z es un radical de oligosacárido cargado negativamente que comprende dos a seis unidades de monosacárido, siendo la carga compensada con contraiones cargados positivamente.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un pro-fármaco del mismo donde el grupo amino de la fracción amidino está protegido por hidroxilo o un alcoxicarbonilo de (1-8 carbonos), o solvato del mismo,
para la manufactura de un medicamento para suministro a los pulmones del citado compuesto para la prevención o tratamiento de trombosis o trastornos relacionados.
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2. La utilización según la reivindicación 1, donde el compuesto es el compuesto de Fórmula II
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donde R es, independientemente, SO_{3} ó CH_{3};
el espaciador es un espaciador flexible de una longitud de 13-25 átomos:
la carga del radical de pentasacárido se compensa con los contra-iones cargados positivamente, y el número total de grupos sulfato en el radical de pentasacárido es 4, 5 ó 6.
o una sal farmacéuticamente aceptable, un pro-fármaco del mismo donde el grupo amino de la fracción amidino está protegido por hidroxilo o un alcoxi(1-8 carbonos)carbonilo, o solvato del mismo.
3. La utilización según la reivindicación 2, donde el compuesto es el compuesto de Fórmula (III)
8 
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o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco del mismo donde el grupo amino de la fracción amidino está protegido por hidroxilo o un alcoxicarbonilo de (1.8 carbonos), o solvato del mismo.
4. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el compuesto de fórmula (III) está en la forma de sal octasódica.
5. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el medicamento comprende el compuesto y un líquido farmacéuticamente aceptable.
6. La utilización según la reivindicación 5 donde el medicamento es una solución isotónica del compuesto.
7. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el medicamento comprende el compuesto como partículas secas.
8. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones 5-7, donde el medicamento comprende además sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables.
9. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde el medicamento se proporciona en dosis unitarias.
10. La utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el medicamento se coloca en un dispositivo que es adecuado para administración de composiciones farmacéuticas vía pulmonar.
11. La utilización según la reivndicación 10 donde el dispositivo se adapta a la administración de dosis medidas.
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