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ES2317695T3 - Composiciones secas solubles en agua. - Google Patents

Composiciones secas solubles en agua. Download PDF

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ES2317695T3
ES2317695T3 ES99926788T ES99926788T ES2317695T3 ES 2317695 T3 ES2317695 T3 ES 2317695T3 ES 99926788 T ES99926788 T ES 99926788T ES 99926788 T ES99926788 T ES 99926788T ES 2317695 T3 ES2317695 T3 ES 2317695T3
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ES
Spain
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dry
water soluble
amino acid
weight
saccharide
Prior art date
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ES99926788T
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English (en)
Inventor
Chikamasa Yamashita
Masaaki Odomi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Utilización de un aminoácido hidrofóbico con un índice hidropático no inferior a 2, para inhibir la formación de espuma inducida cuando se disuelve una composición seca que contiene sacárido.

Description

Composiciones secas solubles en agua.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Campo técnico
La presente invención se refiere a la utilización de un inhibidor de espuma que inhibe de modo efectivo la formación de ésta (burbujeo) causada cuando se disuelve una composición seca, y a una composición seca soluble en agua que comprende el inhibidor de espuma, de forma que la formación de ésta (burbujeo) está inhibida significativamente.
Antecedentes de la técnica
En las composiciones secas que contienen sustancias proteináceas farmacológicamente activas como principios activos, diversos sacáridos que incluyen la sacarosa se han utilizado convencionalmente como estabilizadores para los principios activos mencionados (véanse las publicaciones de patentes japonesas no examinadas nº 92619/1983, nº 48933/1985 y nº 138222/1990).
Las composiciones secas convencionales de sustancias proteináceas farmacológicamente activas que contienen sacáridos, sin embargo, tienden a formar espuma de modo severo cuando se disuelven en el momento de utilizarlas, que depende de la cantidad de sacáridos contenidos en ellas. La formación de espuma puede provocar problemas tales como la evaluación errónea o la identificación de sustancias extrañas insolubles, la introducción de burbujas en una jeringa conjuntamente con la solución al preparar una solución inyectable, etc, la necesidad de un tiempo más largo para la preparación de la solución, etc.
Además, en el caso en el que las soluciones de composiciones médicas que contienen sacáridos están liofilizadas, los concentrados liofilizados obtenidos son proclives a la merma, dando lugar al deterioro en la apariencia de los medicamentos. Además, si una cantidad excesiva de sacáridos se mezcla en una preparación, se requiere inexcusablemente un tiempo relativamente largo para la liofilización (WO 9723239 y WO 9411465 dan a conocer composiciones farmacéuticas en seco que comprenden aminoácidos, por ejemplo, con propósitos de estabilización).
Exposición de la invención
Un objetivo de la presente invención consiste en inhibir de forma efectiva la formación de espuma que se produce cuando se disuelve una composición seca convencional que contiene un sacárido. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición seca, en la que la formación de espuma que se observa habitualmente cuando se vuelven a disolver las composiciones secas, se inhibe de modo efectivo.
Se ha llevado a cabo un estudio extenso para alcanzar los objetivos mencionados. Consecuentemente, los inventores han descubierto que un grupo de aminoácidos tienen características para inhibir efectivamente la formación de espuma asociada con la disolución de las composiciones secas convencionales que contienen sacáridos, especialmente, las composiciones secas que contienen sacáridos y sustancias proteináceas farmacológicamente activas, y que puede prepararse una composición seca deseada que no tenga los problemas anteriormente mencionados, para utilizar los aminoácidos como inhibidores de la espuma.
La presente invención se ha cumplimentado basándose en los hallazgos mencionados anteriormente.
Específicamente, la presente invención proporciona un inhibidor de espuma que contiene aminoácidos hidrofóbicos como ingredientes esenciales que son apropiados para la inhibición de la espuma que se observa habitualmente cuando se disuelve una composición seca convencional que contiene un sacárido. La invención incluye los modos siguientes de formas de realización:
1.
Utilización de un aminoácido hidrofóbico, como inhibidor de la espuma, que presenta un índice hidropático de cualquiera de los siguientes valores no inferiores a 2, no inferiores a 2,8, no inferiores a 3,8 ó 3,8-4,5.
2.
La utilización tal como se ha definido anteriormente, en la que el aminoácido hidrofóbico constituye, por lo me- nos, una especie que es seleccionada de entre el grupo constituido por valina, leucina, isoleucina \hbox{y fenilalanina.}
3.
La utilización, tal como se ha definido anteriormente, en la que la concentración del aminoácido hidrofóbico es- tá en el intervalo de 1-100% en peso, basada en el 100% en peso del sacárido contenido en la \hbox{composición seca.}
4.
La utilización, tal como se ha definido anteriormente, en la que el sacárido es por lo menos una especie que es seleccionada de entre el grupo constituido por sacarosa, maltosa, lactosa, trehalosa, manitol, xilitol, dextrano y condroitín sulfato.
5.
La utilización, tal como se ha definido anteriormente, cuya composición seca objetivo, es una composición liofilizada.
La presente invención proporciona además una composición seca, soluble en agua, que contiene una sustancia proteinácea farmacológicamente activa, un sacárido y un aminoácido hidrofóbico que muestra un índice hidropático no inferior a 2, aproximadamente, en la que la concentración del aminoácido hidrofóbico está comprendida entre el 0,05% en peso y menos del 40% en peso, basado en la cantidad total de la composición seca. Las composiciones secas, solubles en agua, de la invención, incluyen los modos de formas de realización siguientes:
a.
Una composición seca, soluble en agua, en la que un aminoácido hidrofóbico posee un índice hidropático según cualquiera de los valores no inferiores a 2,8, no inferiores a 3,8 o entre 3,8 y 4,5.
b.
Una composición seca, soluble en agua, en la que el sacárido constituye por lo menos una especie seleccionada de entre el grupo constituido por sacarosa, maltosa, lactosa, trehalosa, manitol, silitol, dextrano y condroitín sulfato.
c.
Una composición seca, soluble en agua, que comprende, por lo menos, una sustancia farmacológicamente activa seleccionada de entre el grupo constituido por polipéptidos antivíricos, polipéptidos inmunomoduladores y polipéptidos hematínicos.
d.
Una composición seca, soluble en agua, en la que la sustancia farmacológicamente activa es, por lo menos, una especie seleccionada de entre el grupo constituido por polipéptidos antivíricos, polipéptidos inmunomoduladores y polipéptidos hematínicos, y el sacárido es, por lo menos, una especie seleccionada de entre el grupo constituido por disacáridos, alcoholes de azúcar y polisacáridos.
e.
Una composición seca, soluble en agua, en la que la concentración del aminoácido hidrofóbico está en el intervalo de 1 a 10% en peso, que se basa en el 100% en peso del sacárido contenido en la composición seca, soluble en agua.
f.
Una composición seca, soluble en agua, en la que la concentración del aminoácido hidrofóbico está comprendida en el intervalo de 0,1 a 30% en peso, que se basa en la cantidad total de la composición seca.
g.
Una composición seca, soluble en agua, en la que la concentración del aminoácido hidrofóbico es de aproximadamente 2-50% en peso, que se basa en el 100% en peso del sacárido.
h.
Una composición seca, soluble en agua, en la que la concentración del aminoácido hidrofóbico está comprendida en el intervalo de 0,5 a 30% en peso, que se basa en la cantidad total de la composición seca.
i.
Una composición seca, soluble en agua, en la que la sustancia farmacológicamente activa es, por lo menos, una especie seleccionada de entre el grupo constituido por polipéptidos antivíricos, polipéptidos inmunomoduladores y polipéptidos hematínicos, y el sacárido es, por lo menos, una especie seleccionada a partir del grupo formado por disacáridos, alcoholes de azúcar y polisacáridos.
j.
Una composición seca, soluble en agua, en la que la sustancia proteinácea farmacológicamente activa es la interleucina y/o el interferón, y el sacárido es un disacárido.
k.
Una composición seca, soluble en agua, en la que la composición seca, es una composición liofilizada.
l.
Una composición seca, soluble en agua, que está sustancialmente libre de albúminas séricas humanas, pero que contiene aminoácidos polares que poseen un índice hidropático inferior a 0, y surfactante.
De acuerdo con la invención, es posible inhibir de forma efectiva la espuma que tiende a producirse cuando se disuelve una composición que contiene sacáridos, y preparar una solución que muestre una limpidez excelente. Además, aún en el caso en el que se utilice como etapa de secado la liofilización, es posible prevenir efectivamente la disminución de los concentrados liofilizados, obteniendo por lo tanto productos secos que tienen una apariencia excelente.
Además, en las composiciones secas de la invención, especialmente en los productos liofilizados, el contenido de humedad se reduce satisfactoriamente en un tiempo de secado más corto que el requerido para los productos liofilizados convencionales, que no contienen un aminoácido hidrofóbico con un índice hidropático no inferior a 2, aproximadamente. De este modo, la presente invención permite reducir el tiempo de secado en el proceso global de la preparación de una composición seca, que es ventajoso en la producción industrial.
La invención se describirá a continuación con mayor detalle.
(1) Inhibidor de la espuma
La presente invención proporciona un inhibidor de la espuma que contiene como ingrediente esencial un aminoácido hidrofóbico. El inhibidor de espuma posee de forma efectiva las características de inhibición de la espuma, la cual es inducida habitualmente en el momento de la disolución de una composición seca, especialmente de una composición seca, que contenga un sacárido.
Los aminoácidos hidrofóbicos que se utilizan en la invención son aquéllos que tienen un índice hidropático de, por lo menos, alrededor de 2 (véase "A Simple Method for Displaying the Hydropathic Character of a Protein", Jack Kyte y Russel F. Doolittel, J.Mol.Biol., (1982) 157, 105-132). Cualquier aminoácido que posea la propiedad física anteriormente citada puede utilizarse en la invención, sean o no aminoácidos constituyentes proteicos. Los aminoácidos pueden ser preferentemente los que presentan un índice hidropático de aproximadamente 2,8 o superior, tales como la valina, leucina, isoleucina y fenilalanina; más preferentemente, los que poseen un índice hidropático de aproximadamente 3,8 o superior, tales como la valina, leucina e isoleucina; y más preferentemente los que presentan un índice hidropático de 3,8-4,5 aproximadamente, tal como la leucina.
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Los aminoácidos hidrofóbicos que se utilizan en la invención pueden estar en forma de dipéptidos, tripéptidos, sales o amidas. Los ejemplos de dipéptidos de aminoácidos hidrofóbicos incluyen leucil-valina, isoleucil-valina, isoleucil-leucina,leucil-glicina, etc. Los ejemplos de los tripéptidos de los aminoácidos hidrofóbicos incluyen isoleucil-leucil-valina, leucil-glicil-glicina, etc. Los ejemplos de sales de los aminoácidos hidrofóbicos incluyen una sal suya con un metal alcalino tal como sodio, potasio, etc, o con un metal alcalinotérreo, tal como calcio, etc, o con un metal alcalinotérreo, etc; y una sal suya del aducto con un ácido inorgánico tal como ácido fosfórico, ácido clorhídrico, etc, o con un ácido orgánico tal como ácido sulfónico, etc. Los ejemplos más específicos de las sales de los aminoácidos hidrofóbicos incluyen una sal L-leucic amida del ácido hidrofóbico, L-isoleucil-\beta-naftilamida hidrobromuro,L-valina-\beta-naftilamida, etc.
Estos aminoácidos hidrofóbicos (que incluyen los que se encuentran en forma de sal o de amida) pueden utilizarse solos, pero dos o más tipos suyos pueden utilizarse combinados.
El objeto de los inhibidores de la espuma de la invención son las composiciones secas que contienen sacáridos.
Los sacáridos que van a utilizarse en la invención no son limitativos, y sus ejemplos incluyen los que se utilizan convencionalmente como estabilizantes o similares para composiciones secas de tipo médico, especialmente para las composiciones médicas que contienen sustancias proteináceas farmacológicamente activas. Más específicamente, los ejemplos de los sacáridos incluyen disacáridos tales como sacarosa, maltosa, lactosa, trehalosa, etc; alcoholes de azúcar, tales como manitol, silitol, etc; y polisacáridos tales como dextrano 40, dextrano 70, condroitín sulfato, etc. Estos sacáridos pueden estar contenidos solos en una composición seca, pero dos o más de sus tipos pueden utilizarse combinados. Los sacáridos preferidos para utilizar en la invención son disacáridos tales como sacarosa, maltosa, lactosa, trehalosa, etc; entre las cuales la sacarosa resulta más preferida.
Las concentraciones de los sacáridos en la composición seca, no están limitadas, mientras que la espuma se produce disolviendo las composiciones secas convencionales. Específicamente, aunque las concentraciones varían, dependiendo del tipo de sacárido que va a contenerse, la concentración de un disacárido tal como la sacarosa, por ejemplo, puede ser habitualmente de 10-90% en peso, en algunos casos de 20-80% en peso, o en algunos casos, del 40-80% en peso, basados en 100% en peso de la composición seca.
Los inhibidores de espuma de la invención se utilizan apropiadamente para las composiciones secas que contienen sustancias proteináceas farmacológicamente activas como principios activos.
Las sustancias proteináceas farmacológicamente activas para su utilización en la invención pueden ser proteínas o péptidos (que incluyen un polipéptido) que posee actividades farmacológicas, y sus ejemplos incluyen proteínas tales como enzimas, hemoglobina, inmunoglobulina, hormonas, factor de coagulación sanguínea,etc; y polipéptidos tales como polipéptidos antivíricos, (por ejemplo,interferones -\alpha,-\beta,-\gamma,etc), polipéptidos inmunomoduladores (por ejemplo, interleucinas -1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, etc), polipéptidos hematínicos (por ejemplo, eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de macrófagos y factor estimulante de colonias granulocito-macrófagos), etc. Estos polipéptidos pueden estar contenidos solos en la composición seca, pero dos o más de sus tipos pueden utilizarse combinados.
Las proteínas y los péptidos anteriormente mencionados incluyen respectivamente los que existen en la naturaleza, producidos mediante técnicas de recombinación génica o síntesis químicas.
La concentración de la sustancia proteinácea farmacológicamente activa en la composición seca, no está limitada. Específicamente, aunque la concentración varía, dependiendo del tipo de sustancia proteinácea farmacológicamente activa que vaya a utilizarse, ejemplos de la concentración pueden ser típicamente no superiores a 20% en peso, en algunos casos a 0,00001-10% en peso, en algunos casos a 0,0001-10% en peso, en algunos casos a 0,001-10% en peso, y en algunos casos a 0,001-5% en peso, que se basan en 100% en peso de la composición seca.
Las composiciones secas objetivo de los inhibidores de espuma de la invención pueden contener además albúminas séricas humanas, aminoácidos polares o sus sales (por ejemplo, aminoácidos en los que el índice hidropático no es superior a 0 o sus sales), sales inorgánicas, gelatinas, surfactantes, tampones, etc.
Los procedimientos de utilización de los inhibidores de espuma de la invención no están limitados, pudiendo utilizarse dichos inhibidores de tal forma que estén contenidos en las composiciones secas en el momento de la disolución (redisolución) de las composiciones. Habitualmente, el inhibidor de espuma de la invención se añade a una solución que contiene un sacárido y/o una sustancia proteinácea farmacológicamente activa para preparar anticipadamente una composición seca (producto seco), o se añade a una solución conjuntamente con un sacárido y una sustancia proteinácea farmacológicamente activa.
La concentración del inhibidor de espuma en la composición seca no está limitada, pero puede ser del orden de la concentración del aminoácido hidrofóbico, basada en el 100% en peso de la composición seca, típicamente de 0,05 a menos del 40% en peso, preferentemente de aproximadamente 0,1 al 30% en peso, más preferentemente, de aproximadamente 0,5 al 30% en peso, más preferentemente de aproximadamente 1 al 25% en peso, más preferentemente posteriormente de aproximadamente 2 al 20% en peso.
La concentración del aminoácido hidrofóbico por 100% en peso del sacárido en la composición seca, como el aminoácido hidrofóbico, es del orden habitualmente de aproximadamente 1 al 100% en peso, preferentemente de aproximadamente 2 al 50% en peso, más preferentemente de aproximadamente 3 al 25% en peso.
(2) Composición seca soluble en agua
La presente invención proporciona además una composición seca, soluble en agua, que contiene el inhibidor de espuma anteriormente descrito. Específicamente, la composición seca, soluble en agua, de la invención, contiene por lo menos una sustancia proteinácea farmacológicamente activa, un sacárido y un aminoácido hidrofóbico.
Los ejemplos de la sustancia proteinácea farmacológicamente activa comprenden varias proteínas y péptidos (incluyendo polipéptidos), tal como se ha descrito anteriormente. Las sustancias proteináceas farmacológicamente activas preferidas son los interferones -\alpha, -\beta, o -\gamma, de los polipéptidos antivíricos, las interleucinas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de los polipéptidos inmunomoduladores, y la eritropoyetina, el factor estimulante de las colonias de granulocitos, el factor estimulante de las colonias de macrófagos y el factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos de los polipéptidos hematínicos. Estas sustancias proteináceas farmacológicamente activas pueden estar contenidas solas en las composiciones secas, pero dos o más de sus tipos pueden utilizarse combinados.
La concentración de la sustancia proteinácea farmacológicamente activa en la composición seca soluble en agua es tal como se ha descrito anteriormente; sin embargo, la concentración puede cambiarse, dependiendo de la patología, de las formas de administración del medicamento, etc, de forma que pueden estar contenidas sus cantidades clínicamente óptimas. El contenido de una interleucina o de un interferón en la cantidad total de la composición seca, puede ser, por ejemplo, de 1-10 x 10^{9} IU/mg, preferentemente de 1-10 x 10^{8} IU/mg, más preferentemente de 1-10 x 10^{7} IU/mg,10^{-8 x} 10^{7} IU/mg en algunos casos, 100-6 x 10^{7 I}U/mg en algunos casos, 100-4 x 10^{7} IU/mg en algunos casos, 100-3 x 10^{7} IU/mg en algunos casos, 100-2 x 10^{7} IU/mg en algunos casos, 100-1 x 10^{7} IU/mg en algunos casos, 100-2 x 10^{8} IU/mg en algunos casos.
Los sacáridos que van a utilizarse en la invención no están limitados, mientras que pueden utilizarse típicamente como estabilizadores o similares para las composiciones médicas que contienen sustancias proteináceas farmacológicamente activas, y sus ejemplos incluyen varios sacáridos como los que se han descrito anteriormente. Los sacáridos preferidos son disacáridos tales como sacarosa, maltosa, lactosa, trehalosa, etc; entre los que la sacarosa es la más preferida. Estos sacáridos se mezclan solos con las composiciones secas, pero dos o más de sus tipos pueden utilizarse combinados. Además, la concentración del sacárido en la composición seca no está limitada, y sus ejemplos incluyen los mencionados anteriormente.
Los ejemplos de los aminoácidos hidrofóbicos incluyen, tal como se ha descrito anteriormente, los que presentan un índice hidropático de aproximadamente 2 o superior, preferentemente de aproximadamente 2,8 o superior, tal como valina, leucina, isoleucina y fenilalanina; los que poseen un índice hidropático de aproximadamente 3,8 o superior, tal como valina, leucina e isoleucina; y los que tienen un índice hidropático de aproximadamente 3,8-4,5 tal como la leucina. Los aminoácidos hidrofóbicos que se especifican anteriormente pueden actuar como inhibidores de espuma para las composiciones secas que contienen sacáridos. Los aminoácidos hidrofóbicos pueden contenerse solos en las composiciones secas, pero dos o más de sus tipos pueden utilizarse combinados. Además, la concentración del aminoácido hidrofóbico en la composición seca no está limitada, y sus ejemplos pueden ser como los anteriormente descritos, es decir, de aproximadamente 0,05% en peso a no más del 40% en peso, preferentemente de aproximadamente 0,1 al 30% en peso, de aproximadamente 0,5 al 30% en peso, aproximadamente 1 al 25% en peso en algunos casos, y aproximadamente 2 al 20% en peso en algunos casos.
La concentración del aminoácido hidrofóbico por 100% en peso del sacárido en la composición seca, como aminoácido hidrofóbico, está en el intervalo habitualmente de aproximadamente 1 al 100% en peso, preferentemente de aproximadamente 2 al 50% en peso, más preferentemente de aproximadamente 3 al 25% en peso.
Pueden estar contenidos materiales conocidos como estabilizadores, etc, tales como albúminas séricas humanas, aminoácidos polares que poseen un índice hidropático no superior a 0 (que incluyen los que están en forma de sal o amida), sales inorgánicas, gelatinas, surfactantes, tampones, y similares, en las composiciones secas de la invención, pero dos o más de sus tipos pueden utilizarse combinados con el fin de estabilizar la solución antes del secado, estabilizar la solución después del secado y/o prevenir que los principios activos sean absorbidos en un recipiente, etc.
La albúmina sérica humana no es siempre necesaria en la invención; sin embargo, en los casos en los que está contenida en la composición seca, la concentración está comprendida en el intervalo de, por ejemplo, típicamente superior a 0, y no superior a 30% en peso, no superior a 20% en peso en algunos casos, y no superior al 10% en peso en algunos casos, que se basa en el 100% en peso de la composición seca.
En el caso en el que la albúmina sérica humana no se añada a la composición seca, resulta preferido añadir por lo menos una especie seleccionada de entre los aminoácidos polares que tienen un índice hidropático no superior a 0 (que incluyen los que están en forma de sal o amida), gelatinas, surfactantes, etc.
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Los ejemplos de los aminoácidos polares que poseen el índice hidropático no superior a 0, incluyen glicina, prolina, alanina, arginina, ácido glutámico. Estos aminoácidos polares pueden utilizarse solos, pero dos o más de sus tipos pueden utilizarse combinados. Los aminoácidos polares incluyen además los que están en forma de sal o de amida. Los ejemplos de la sal de los aminoácidos polares incluyen una sal suya con un metal alcalino tal como sodio, potasio, etc, o con un metal alcalinotérreo tal como calcio, etc, y una suya del aducto con un ácido inorgánico tal como un ácido fosfórico, ácido clorhídrico, o con un ácido orgánico tal como un ácido sulfónico, etc.
Los ejemplos de los aminoácidos preferidos son glicina, prolina, arginina, ácido glutámico y sus sales, más específicamente, glicina, clorhidrato de arginina y glutamato sódico.
La concentración del aminoácido polar no está limitada, y por ejemplo, está típicamente en el intervalo de 0,1 al 50% en peso, en algunos casos del 0,5 al 30% en peso, en algunos casos del 1 al 20% en peso, basada en el 100% en peso de la composición seca.
Como surfactante, varios surfactantes que se utilizan en las preparaciones farmacéuticas típicas, tales como surfactantes aniónicos, surfactantes catiónicos, surfactantes no iónicos y surfactantes dipolares, pueden utilizarse en la presente invención. Los ejemplos de surfactantes apropiados incluyen surfactantes no iónicos tales como un éster polioxietilensorbitán alifático (ejemplo de surfactante de tipo Tween), sorbitántriolato, etc. En la presente memoria, el surfactante puede añadirse a la composición seca, dependiendo del tipo de la sustancia proteinácea farmacológicamente activa, es decir, el surfactante puede no necesariamente depender del tipo de sustancia proteinácea farmacológicamente activa en la composición seca. En el caso en el que el surfactante sea necesario, la concentración del surfactante en la composición seca puede estar en el intervalo típicamente de 0,0001-20% en peso, en algunos casos 0,001-10% en peso, y en algunos casos 0,001-5% en peso.
Los tampones que van a utilizarse en la invención pueden ser los que poseen la capacidad tampón en el intervalo de los valores pH 6-8, preferentemente de los valores pH 6,5-8, de forma que una solución de la composición seca tenga unos valores pH apropiados para la inyección. Se utilizan tampones que se utilizan típicamente para la inyección, incluyendo los tampones que se basan en ácidos orgánicos e inorgánicos. Los tampones preferidos son los que se basan en ácidos orgánicos, tal como un tampón citrato.
La composición seca de la invención se prepara mediante cualquier procedimiento de secado (por ejemplo, secado por pulverización, liofilización, etc), sin limitaciones particulares.
Específicamente, tomando la liofilización como ejemplo, la composición seca de la presente invención puede prepararse disolviendo una composición que contenga por lo menos una sustancia proteinácea farmacológicamente inactiva, un sacárido y un aminoácido hidrofóbico, a las concentraciones anteriormente descritas, en una solución para preparación médica, seguido por la liofilización de la solución mediante el procedimiento habitual.
La composición seca, soluble en agua, de la invención, se disuelve cuando se va a utilizar, añadiéndole típicamente agua para inyección (agua destilada o esterilizada). La espuma se provoca habitualmente en el caso en que la composición seca convencional que no contiene un aminoácido hidrofóbico, se disuelva; sin embargo, en la presente invención, la formación de espuma es inhibida efectivamente, de forma que se puede preparar una solución inyectable de limpidez acusada. De acuerdo con esto, la penetración de materiales extraños insolubles se evalúa de forma segura, y, ya que prácticamente no se produce la espuma, la entrada de burbujas en una jeringa cuando se aspira la solución en ésta, se previene de modo seguro.
La contracción del concentrado de liofilización que es provocada típicamente por la ausencia del aminoácido hidrofóbico, se suprime de modo efectivo en la presente invención incluso aunque la composición seca soluble en agua se prepare mediante liofilización, de forma que se alcanza una mejoría en la apariencia de los medicamentos. Además, la mezcla de un aminoácido hidrofóbico con una sustancia proteinácea farmacológicamente activa que contiene un sacárido, produce un efecto de reducción de forma significativa en el tiempo que se requiere para la liofilización, comparado con el caso en el que no se mezcla un aminoácido hidrofóbico en la preparación de la composición seca. Este efecto es notable especialmente cuando un disacárido tal como la sacarosa y un tampón tal como un tampón de citrato, están contenidos en la preparación.
En consecuencia, en vista de los efectos anteriormente descritos, las composiciones secas solubles en agua preferidas de la invención, son las composiciones liofilizadas que se preparan mediante la liofilización.
Mejor modo de poner en práctica la invención
La presente invención se ilustrará a continuación con mayor detalle, haciendo referencia a los Ejemplos siguientes. Se debe apreciar que la presente invención no está en absoluto limitada por los Ejemplos. Las abreviaciones que se describen en los Ejemplos, se definen a continuación:
IFN: interferón
IL: interleucina
G-CSF: factor estimulante colonial granulocítico
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Ejemplos 1 a 4
En cada Ejemplo, se preparó una mezcla de tal forma que 0,25 ml de una solución de IFN-\alpha (título: 2 x 10^{7} IU/ml), 40 mg de sacarosa y 5 mg de un aminoácido (véase Tabla 1 para cada prescripción) se mezclaron por 1 vial (de 1m l de capacidad), disolviéndolos añadiendo una cantidad apropiada de agua destilada para inyectable. La mezcla se liofilizó utilizando el liofilizador que utiliza anaqueles (LYOVAC GT-4:LEYBOLD), siguiendo el procedimiento que se describe a continuación:
Procedimiento de liofilización
1.
Someter los anaqueles a un enfriamiento rápido, de forma que su temperatura se reduzca hasta - 40^{0.}
2.
Cargar los viales sobre los anaqueles enfriados en una cámara de liofilización, para congelar las mezclas en los viales.
3.
La temperatura de -40^{0}C del anaquel se conserva durante tres horas, iniciándose entonces una reducción de la presión.
4.
Después de reducir la presión a 0,1 mbares, se eleva la temperatura del anaquel hasta 20^{0}C durante 2 horas, y entonces, las condiciones se mantienen durante las 8 horas siguientes.
5.
La temperatura del anaquel se eleva hasta 40^{0}C durante 30 minutos, seguido por otra reducción de la temperatura, manteniendo entonces las condiciones durante 2 horas.
6.
La temperatura del anaquel se reduce a 25^{0}C durante 30 minutos, y entonces, las condiciones se mantienen durante 1 hora para completar la liofilización.
Se observó la apariencia de las muestras liofilizadas, así como la formabilidad, disolviendo las muestras con 1 ml del agua destilada para inyectable. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
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TABLA 1
1
La contracción y la capacidad de espumado se evaluaron según los criterios siguientes:
Contracción:
\pm el concentrado liofilizado se contrajo muy ligeramente.
\quad
+ el concentrado liofilizado se contrajo ligeramente.
\quad
\mas{2} el concentrado liofilizado se contrajo considerablemente.
\quad
\mas{3} el concentrado liofilizado se contrajo excesivamente.
Capacidad de espumado:
\pm formación muy ligera de la espuma.
\quad
+ formación ligera de la espuma
\quad
\mas{2} formación considerable de espuma
\quad
\mas{3} formación considerable de la espuma
Tal como se aprecia a partir de la Tabla 1, las capacidades de espumado de estos concentrados liofilizados que contienen sacarosa cuando se lleva a cabo la disolución se suprimieron de forma efectiva utilizando los aminoácidos hidrofóbicos que poseen un índice hidropático no menor de 2, mejorándose considerablemente la apariencia del producto como resultado de la supresión de la contracción.
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Ejemplos 5-8
Se obtuvieron composiciones liofilizadas de la misma forma que se ha descrito en los ejemplos 1-4, con la excepción de que se utilizaron 0,25 ml de solución de IL-1\alpha (título: 2 x 10^{8} IU/ml) en vez de la solución de IFN-\alpha.
Ejemplos 9-12
Se obtuvieron composiciones liofilizadas de la misma forma que se ha descrito en los ejemplos 1-4, con la excepción de que se añadió 1 mg de un surfactante no iónico (Tween 80).
Ejemplos 13-16
Se obtuvieron composiciones liofilizadas de la misma forma que se ha descrito en los ejemplos 1-4, con la excepción de que se añadieron 3 mg de glicina que es un aminoácido polar.
Ejemplos 17-20
Se obtuvieron composiciones liofilizadas de la misma forma que se ha descrito en los ejemplos 1-4, con la excepción de que se utilizaron 0,25 ml de solución de IFN-\gamma (título: 2 x 10^{7} IU/ml)en lugar de la solución voluminosa de IFN-\alpha, añadiendo la solución tampón 30 mM de citrato como un tampón.
Ejemplos 21-24
Se obtuvieron composiciones liofilizadas de la misma forma que se ha descrito en los ejemplos 1-4, con la excepción de que se utilizaron 40 mg de solución de trehalosa en vez de 40 mg de sacarosa.
Ejemplos 25-28
Se obtuvieron composiciones liofilizadas de la misma forma que se ha descrito en los ejemplos 1-4, con la excepción de que se añadieron a cada Ejemplo 1 mg de Tween 80, 3 mg de glicina y solución tampón de 30 mM citrato como un tampón.
Ejemplo 29-32
Se obtuvieron las composiciones liofilizadas de la misma manera descrita en los ejemplos 25 a 28, con la excepción de que se utilizó tampón de fosfato de 60 mM en lugar de una solución de tampón de 30 mM de citrato, como tampón.
Ejemplos 33-36
Se obtuvieron las composiciones liofilizadas de la misma manera que la descrita en los ejemplos 25-28, con la excepción de que se utilizaron 0,1 mg de plurónico F-68 (conocido asimismo como: polioxietilen (160) polioxipropilen (30) glicol; nombre comercial adekapluronic F-68; Ashasi Denka Kogyo K.K.) en lugar de 1 mg de Tween 80.
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Ejemplos 37-40
Se obtuvieron las composiciones liofilizadas de la misma manera descrita en los ejemplos 1-4, con la excepción de la modificación de la cantidad de sacarosa de 40 mg a 50 mg, y la adición de 0,1 mg de Tween 80 y solución de tampón de 30 mM citrato.
Ejemplo 41
Se obtuvo una composición liofilizada de la misma manera descrita en el ejemplo 1, con la excepción de la adición de 5 mg de valina, 0,1 mg de Tween 80, y de una solución de tampón de 30 mM citrato.
Ejemplo 42
Se obtuvo una composición liofilizada de la misma manera descrita en el ejemplo 3, con la excepción de la adición de 5 mg de valina, 0,1 mg de Tween 80 y de una solución de tampón de 45 mM citrato.
Ejemplos 43-46
Se obtuvieron las composiciones liofilizadas de la misma manera que la descrita en los ejemplos 25-28, con la excepción de la utilización de 25 mg de D-manitol en lugar de 40 mg de sacarosa.
Ejemplo 47
Se obtuvo una composición liofilizada de la misma forma que se ha descrito en el ejemplo 2, con la excepción de que se cambió la cantidad de valina de 5 mg a 15 mg, y se añadieron 1 mg de Tween 80, así como solución de tampón de 25 mM citrato.
Ejemplo 48
Se obtuvo una composición liofilizada de la misma forma que se ha descrito en el ejemplo 3, excepto porque se cambió la cantidad de leucina de 5 mg a 3 mg, y se añadieron 1 mg de Tween 80, 5 mg de glicina y solución de tampón de 30 mM citrato.
Ejemplo 49-52
Se obtuvieron composiciones liofilizadas de la misma forma que se ha descrito en los Ejemplos 17-20, con la excepción de que se añadieron 1 mg de Tween 80 y 3 mg de glicina.
Ejemplo 53-56
Se obtuvieron composiciones liofilizadas de la misma forma que se ha descrito en el ejemplo 43-46, excepto porque se utilizó una solución tampón de 60 mM fosfato, en lugar de la solución tampón de 30 mM citrato.
Ejemplo 57-60
Se obtuvieron composiciones liofilizadas de la misma forma que se ha descrito en los Ejemplos 25-28, excepto porque se cambió la cantidad de la solución de IFN-a (título: 2 x 10^{7} IU/ml) de 0,25 ml a 1 ml.
Ejemplo 61-64
Se obtuvieron composiciones liofilizadas de la misma forma que se ha descrito en el ejemplo 25-28, excepto porque se cambió la cantidad de la solución de IFN-a (título: 2 x 10^{7} IU/ml) de 0,25 ml a 0,01 ml.
Ejemplos 65-69
Se obtuvieron composiciones liofilizadas de la misma forma que se ha descrito en los Ejemplos 1-4, excepto porque se cambió la cantidad de sacarosa de 40 mg a 25 mg.
Ejemplos 70-73
Se obtuvieron composiciones liofilizadas de la misma forma que se ha descrito en el ejemplo 1-4, excepto porque se cambió la cantidad de sacarosa de 40 mg a 80 mg.
Ejemplo 74-77
Se obtuvieron composiciones liofilizadas de la misma forma que se ha descrito en los Ejemplos 25-28, excepto porque se utilizaron 0,25 ml de solución de IFN-\beta (título: 2 x 10^{7} IU/ml) lugar de la solución IFN-\alpha.
Ejemplo 78-81
Se obtuvieron composiciones liofilizadas de la misma forma que se ha descrito en el ejemplo 29-32, excepto porque se utilizaron 0,25 ml de la solución IFN-\beta (título: 2 x 10^{7} IU/ml) en lugar de la solución IFN-.
Ejemplos 82-85
Se obtuvieron composiciones liofilizadas de la misma forma que se ha descrito en los Ejemplos 33-36, excepto porque se utilizaron 0,25 ml de una solución de IFN-\beta (título: 2 x 10^{7} IU/ml) en lugar de la solución de IFN-\alpha.
Ejemplos 86-89
Se obtuvieron composiciones liofilizadas de la misma forma que se ha descrito en el Ejemplos 25-28, excepto porque se utilizaron 0,25 ml de IFN-\gamma (título: 2 x 10^{7} IU/ml) en lugar desolución de IFN-\alpha la
Ejemplo 90-93
Se obtuvieron composiciones liofilizadas de la misma forma que se ha descrito en los Ejemplos 29-32, excepto porque se utilizaron 0,25 ml de solución de IFN-\gamma (título: 2 x 10^{7} IU/ml) en lugar de la solución de IFN-\alpha.
Ejemplo 94-97
Se obtuvieron composiciones liofilizadas de la misma forma que se ha descrito en el ejemplo 25-28, excepto porque se utilizaron 0,25 ml de la solución de eritropoyetina (título: 1 x 10^{5} IU/ml) en lugar de la solución IFN-\alpha.
Ejemplos 98-101
Se obtuvieron composiciones liofilizadas de la misma forma que se ha descrito en los Ejemplos 29-32, excepto porque se utilizaron 0,25 ml de la solución de eritropoyetina (título: 1 x 10^{5} IU/ml) en lugar de la solución de IFN-\alpha.
Ejemplos 102-105
Se obtuvieron composiciones liofilizadas de la misma forma que se ha descrito en los ejemplos 25-28, excepto porque se utilizaron 0,25 ml de la solución de G-CSF (título: 1 x 10^{7} IU/ml), en lugar de la solución de IFN-\alpha.
Ejemplos 106-109
Se obtuvieron composiciones liofilizadas de la misma forma que se ha descrito en los Ejemplos 29-32, excepto porque se utilizaron 0,25 ml de solución de G-CSF (título: 1 x 10^{7} IU/ml) lugar de la solución IFN-\alpha.
Los productos liofilizados que contienen los aminoácidos hidrofóbicos, obtenidos respectivamente en los Ejemplos 5-109 anteriores, pueden suprimir de manera efectiva la capacidad de espumado volviéndolos a disolver y mejorando considerablemente su apariencia, previniendo de la contracción a los concentrados liofilizados.
Aplicabilidad industrial
Según la presente invención, la formación de espuma, causada típicamente disolviendo composiciones secas que contienen sacáridos, es inhibida de forma efectiva, permitiendo por lo tanto preparar soluciones de una claridad excelente. Además, incluso en el caso de que se utilice como procedimiento de secado la liofilización, se previenen los concentrados liofilizados así obtenidos de modo efectivo de la contracción, proporcionando una apariencia excelente a los productos secos.
En las composiciones secas de la invención, especialmente en las liofilizadas, el contenido de humedad se reduce satisfactoriamente, requiriendo un tiempo de secado más corto que el que se utiliza para los productos liofilizados convencionales que no contienen ninguno de los aminoácidos hidrofóbicos que presentan un índice hidropático no inferior a 2. De acuerdo con esto, en el procedimiento de preparación de composiciones secas, el tiempo necesario para la liofilización se reduce en conjunto, lo cual es ventajoso para la producción industrial.

Claims (23)

1. Utilización de un aminoácido hidrofóbico con un índice hidropático no inferior a 2, para inhibir la formación de espuma inducida cuando se disuelve una composición seca que contiene sacárido.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el aminoácido hidrofóbico un índice hidropático no inferior a 2,8.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la que el aminoácido hidrofóbico presenta un índice hidropático no inferior a 3,8.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la que el aminoácido hidrofóbico presenta un índice hidropático de 3,8 a 4,5.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la que el aminoácido hidrofóbico es por lo menos una especie seleccionada de entre el grupo constituido por valina, leucina, isoleucina y fenilalanina.
6. Utilización según la reivindicación 1, en la que la concentración del aminoácido hidrofóbico está comprendida en el intervalo de 1 a 100% en peso, basado en 100% en peso del sacárido contenido en la composición seca.
7. Utilización según la reivindicación 6, en la que el sacárido es por lo menos una especie seleccionada de entre el grupo constituido por sacarosa, maltosa, lactosa, trehalosa, manitol, xilitol, dextrano y condroitín sulfato.
8. Utilización según la reivindicación 1, en la que la composición seca es una composición liofilizada.
9. Composición seca soluble en agua, que comprende una sustancia proteinácea farmacológicamente activa, sacárido, y aminoácido hidrofóbico que presenta un índice hidropático no inferior a 3,8, siendo la concentración del aminoácido hidrofóbico de 0,05% en peso no superior a 40% en peso, sobre la base de la cantidad total de la composición seca.
10. Composición seca soluble en agua según la reivindicación 9, en la que el aminoácido hidrofóbico presenta un índice hidropático de 3,8 a 4,5.
11. Composición seca soluble en agua según la reivindicación 9, en la que el sacárido es por lo menos una especie seleccionada de entre el grupo constituido por sacarosa, maltosa, lactosa, trehalosa, manitol, xilitol, dextrano y condroitín sulfato.
12. Composición seca soluble en agua según la reivindicación 9, en la que la sustancia proteinácea farmacológicamente activa es por lo menos una especie seleccionada de entre el grupo constituido por polipéptidos antivíricos, polipéptidos inmunomoduladores y polipéptidos hematínicos.
13. Composición seca soluble en agua según la reivindicación 9, en la que la sustancia proteinácea farmacológicamente activa es por lo menos una especie seleccionada de entre el grupo constituido por polipéptidos antivíricos, polipéptidos inmunomoduladores y polipéptidos hematínicos, y por lo menos un sacárido seleccionado de entre el grupo constituido por disacáridos, alcoholes de azúcar y polisacáridos.
14. Composición seca soluble en agua según la reivindicación 9, en la que la concentración del aminoácido hidrofóbico está comprendida en el intervalo de 1 a 100% en peso sobre la base del 100% en peso del sacárido contenido en la composición seca.
15. Composición seca soluble en agua según la reivindicación 14, en la que la concentración del aminoácido hidrofóbico está comprendida en el intervalo de 0,1 a 30% en peso, sobre la base de la cantidad total de la composición seca.
16. Composición seca soluble en agua según la reivindicación 15, en la que la concentración del aminoácido hidrofóbico está comprendida en el intervalo de 2 a 50% en peso, sobre la base del 100% en peso del sacárido contenido en la composición seca.
17. Composición seca soluble en agua según la reivindicación 15, en la que la concentración del aminoácido hidrofóbico está comprendida en el intervalo de 0,5 a 30% en peso, sobre la base de la cantidad total de la composición seca.
18. Composición seca soluble en agua según la reivindicación 15, en la que la sustancia proteinácea farmacológicamente activa es por lo menos una especie seleccionada de entre el grupo constituido por polipéptidos antivíricos, polipéptidos inmunomoduladores y polipéptidos hematínicos, y el sacárido es por lo menos una especie seleccionada de entre el grupo constituido por disacáridos, alcoholes de azúcar y polisacáridos.
19. Composición seca soluble en agua según la reivindicación 18, en la que la sustancia proteinácea farmacológicamente activa es la interleucina y/o el interferón, y el sacárido es disacárido.
20. Composición seca soluble en agua según la reivindicación 9, en la que la composición seca es una composición liofilizada.
21. Composición seca soluble en agua según la reivindicación 20, en la que la sustancia proteinácea farmacológicamente activa es por lo menos una especie seleccionada de entre el grupo constituido por polipéptidos antivíricos, polipéptidos inmunomoduladores y polipéptidos hematínicos.
22. Composición seca soluble en agua según la reivindicación 21, en la que la sustancia proteinácea farmacológicamente activa es la interleucina y/o el interferón, y el sacárido es disacárido.
23. Composición seca soluble en agua según la reivindicación 9, que está sustancialmente libre de albúminas séricas humanas, pero contiene un aminoácido polar que presenta un índice hidropático no superior a 0 y un surfactante.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7758794B2 (en) 2001-10-29 2010-07-20 Princeton University Method of making an article comprising nanoscale patterns with reduced edge roughness
ATE358171T1 (de) * 1999-12-24 2007-04-15 Otsuka Pharma Co Ltd Hydrophobe aminosäuren enthaltende trockene zusammensetzung
TWI232102B (en) 2001-07-17 2005-05-11 Shionogi & Co A pharmaceutical formulation for injection
JP4610154B2 (ja) * 2002-05-30 2011-01-12 大塚製薬株式会社 注射用製剤
FR2857267B1 (fr) * 2003-07-09 2006-03-10 Lab Francais Du Fractionnement Formulation stabilisante et solubilisante pour les proteines cryoprecipitables.
US20100217664A1 (en) * 2007-09-07 2010-08-26 Ryan Steelberg Engine, system and method for enhancing the value of advertisements
EP2236520A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-06 Leukocare Ag Stabilizing composition for immobilized biomolecules
EP2533791B1 (en) * 2009-12-21 2017-01-25 Glanbia Nutritionals (Ireland) Ltd. Leucine/peptide composition and method of formulation
IN2014CN03555A (es) 2011-10-25 2015-07-03 Onclave Therapeutics Ltd

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0168008A3 (en) 1984-07-10 1986-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable composition of gamma-interferon
DE4242863A1 (de) * 1992-12-18 1994-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von G-CSF
CN1045390C (zh) * 1994-06-16 1999-10-06 谭灿文 复合氨基酸冲剂
TW403653B (en) * 1995-12-25 2000-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd Dry compositions

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Publication number Publication date
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ID24279A (id) 2000-07-13
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HK1028738A1 (en) 2001-03-02
US20010049361A1 (en) 2001-12-06
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JP4332694B2 (ja) 2009-09-16
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US6337067B1 (en) 2002-01-08
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