ES2317561T3 - Procedimiento de preparacion de la 4-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de síntesis de la 4a-amino-4''-demetil-4-desoxipodofilotoxina de fórmula 1 ** ver fórmula** caracterizado porque comprende las etapas sucesivas siguientes: a) hacer reaccionar, en un ácido débil puro, sin otro disolvente, a una temperatura superior a la temperatura ambiente, la tiourea con la 4a-halogenoacetamido-4''-demetil-4-desoxipodofilotoxina de fórmula 3** ver fórmula** en la que X representa un átomo de halógeno seleccionado de entre el grupo constituido por el cloro, el bromo y el yodo, ventajosamente el cloro; b) recuperar la 4a-amino-4''metil-4-desoxipodofilotoxina.
Description
Procedimiento de preparación de la
4-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de preparación de la
4\beta-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
de fórmula 1, a partir de la
4\beta-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
de fórmula 3 (X = Cl, Br o l), mediante escisión en presencia de
tiourea y de un ácido. En particular, la presente invención se
refiere a un procedimiento de preparación de la
4\beta-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
de fórmula 1, a partir de la
4'-demetilepipodofilotoxina de fórmula 2, a través
de la
4\beta-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
de fórmula 3 (X = Cl, Br o l).
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La
4\beta-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
es un intermediario de síntesis útil en la preparación de
compuestos anticancerígenos (solicitud de patente francesa nº
0404053).
La estrategia de la preparación de este
intermediario se basa en la transformación de la
4'-demetilepipodofilotoxina (fórmula 2) en
4\beta-azido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
de fórmula 4, y después mediante la reducción catalítica de este
derivado azida en derivado amino de fórmula 1. El problema de esta
transformación es la falta de estereoselectividad de la
transformación del derivado activado en posición 4 (posición
bencílica), que proporciona la mezcla de las azidas \alpha y
\beta de fórmula 4. Este problema se ha resuelto parcialmente en
J. Med. Chem. 1991, 34, 3346, usando la azida de sodio y el ácido
trifluoroacético. Era necesario sin embargo purificar el
intermediario azido de fórmula 4, mediante cromatografía, así como
el producto de reducción catalítica, es decir, el amino de fórmula
1. Se ha descrito otro procedimiento en Chinese Chemical Letters
1993, 4(4)289. Estos autores usan el método con la
azida, pero haciendo reaccionar el ácido azothídrico HN_{3}
(preparado in situ) en presencia de eterato de BF_{3} a
-10 \sim -15ºC. Los resultados de estos autores indican una buena
estereoselectividad de la transformación, con un rendimiento por lo
menos igual a 80%. Un procedimiento de transformación del azido de
fórmula 4 en amino de fórmula 1 se describe asimismo en Tet. Let.
1999, 40, 1967 y Tet. Let. 2000, 41, 7743. Estos autores usan el
yoduro de samario en el t-BuOH y el THF, o bien el
par FeSO_{4}.7H_{2}O/NH_{3}. Recientemente, Bioorg. Med. Chem.
2003, 11, 5135 confirma la necesaria purificación cromatográfica.
Obtienen el amino de fórmula 1 con un rendimiento de 70%.
Estos métodos adolecen sin embargo de dos
problemas. 1) el uso de un derivado azida peligroso, potencialmente
explosivo, sobre todo durante un uso a gran escala para la
preparación industrial de un medicamento y, 2) el paso necesario
por una o incluso 2 etapas de cromatografía para proporcionar un
compuesto amino de fórmula 1 de buena calidad para preparar
ulteriormente el producto terminado, medicamento anticancerígeno,
que representan unas etapas onerosas en el plano industrial.
El objeto de la presente invención es la
resolución de estos dos problemas, sin usar ningún compuesto
peligroso o explosivo, y sin necesitar ninguna etapa de
purificación cromatográfica.
La
4\beta-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina,
intermediario de fórmula 3, es un compuesto ya conocido (solicitud
de patente francesa nº 0404053, WO2004/073375). Asimismo, el paso
del compuesto de fórmula 2 al compuesto de fórmula 3 ya se conoce
(solicitud de patente francesa nº 0404053). El objeto de la
invención es por lo tanto un procedimiento de síntesis del compuesto
de fórmula 1 a partir del compuesto de fórmula 3.
En síntesis orgánica habitual, la escisión de
las cloroacetamidas para obtener unas aminas se realiza mediante el
tratamiento de un derivado cloroacetamido de amida terciaria por la
tiourea en el etanol en presencia de ácido acético, en una
proporción óptima de 5:1 (A. Jirgensons et al., Synthesis
2000, 1709). En esta reacción, el etanol y el ácido acético usados
no contienen agua. Este método no se ha aplicado jamás en serie
podofilotoxina y no conviene. En efecto, aplicado al caso del
compuesto de fórmula 3, el método enseñado conduce, después de 10
horas a reflujo, a una transformación de menos de 10% de la materia
prima usada (compuesto de fórmula 3), y el intermediario de
reacción (X = S-isotiouronio en forma de cloruro) ya
no reacciona (véase el ejemplo comparativo). Un tiempo más largo de
reacción es desfavorable en términos de pureza, con la aparición de
productos secundarios.
Se necesitó adaptar y mejorar el modo de
funcionamiento para obtener la transformación deseada. De manera
sorprendente, los inventores han determinado un procedimiento de
síntesis del compuesto de fórmula 1, a partir del compuesto de
fórmula 3, que permite la obtención del compuesto de fórmula 1 con
una buena pureza, sin ninguna etapa suplementaria de purificación
(cromatografía en particular).
La presente invención tiene por lo tanto por
objeto un procedimiento de síntesis de la
4\beta-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
de fórmula 1
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caracterizado porque comprende las
etapas sucesivas
siguientes:
- a)
- hacer reaccionar, en un ácido débil puro, sin otro disolvente, a una temperatura superior a la temperatura ambiente, la tiourea con la 4\beta-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina de fórmula 3
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- en la que X representa un átomo de halógeno seleccionado de entre el grupo constituido por el cloro, el bromo y el yodo, ventajosamente el cloro;
- b)
- recuperar la 4\beta-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina.
Con relación al procedimiento de escisión de las
cloroacetamidas descrito en la técnica anterior (A. Jirgensons
et al., Synthesis, 2000, 1709), se ha descubierto que la
operación puede realizarse en un ácido débil puro, es decir, sin
agua u otro disolvente orgánico. En el sentido de la presente
invención, el uso del término "ácido" hace referencia a la
definición de Bronsted, a saber, una especie química capaz de ceder
un protón H^{+}. Un ácido débil es un ácido que no se disocia
totalmente en el agua, al contrario de un ácido fuerte.
El ácido débil tiene ventajosamente un valor de
pKa comprendido entre 4 y 6 a 25ºC. En particular el ácido débil es
ventajosamente un ácido carboxílico de fórmula 5
R-COOH, en la que R representa un hidrógeno o un
radical alquilo en C_{1}-C_{2}. Los ácidos más
pesados ya no se pueden utilizar como disolvente, o no tienen las
características olfativas convenientes (el ácido butírico en
particular). Más particularmente, el ácido débil se selecciona de
entre el grupo constituido por el ácido fórmico, el ácido acético o
el ácido propiónico, preferentemente el ácido acético. A
continuación, las proporciones indicadas entre los diferentes
compuestos corresponden a las proporciones de cantidades usadas para
estos compuestos, salvo que se indique lo contrario.
En el marco de la presente invención, la
expresión "ácido débil puro" significa que este ácido es
glacial, es decir, está exento de agua. La expresión "sin otro
disolvente" significa que el medio de reacción de la etapa a)
comprende únicamente el ácido débil puro, el compuesto de fórmula 3
y la tiourea; así, no comprende agua u otro disolvente, tal como un
alcohol o un disolvente orgánico.
Durante la etapa a), el medio de reacción se
calienta ventajosamente hasta una temperatura superior a 60ºC, más
ventajosamente comprendida entre 60 y 100ºC. Otra característica de
la invención se debe a que el ácido débil puro usado sirve de
disolvente en la reacción. La relación molar entre la
4\beta-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
y el ácido débil es por lo menos de 0,5.
La relación molar entre la
4\beta-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
y la tiourea está ventajosamente comprendida entre 0,5 y 1. Según
una variante ventajosa de la invención, durante la etapa a), la
4\beta-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
se pone en contacto con el ácido débil puro antes de la adición de
la tiourea. Según una variante aún más ventajosa, se ponen en
contacto la
4\beta-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
y el ácido débil puro, estando en suspensión la
4\beta-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
en el ácido débil puro, y el medio de reacción se calienta hasta la
temperatura deseada antes de añadir la tiourea a esta
temperatura.
El tiempo de reacción de la etapa a) está
ventajosamente comprendido entre 1 y 3 horas. En el caso del ácido
acético puro, el tiempo de reacción de la etapa a) es de
aproximadamente 2 horas.
Tras la etapa a), el producto final de fórmula 1
precipita en el medio de reacción. Éste se recupera durante la
etapa b) mediante cualquier técnica conocida por el experto en la
materia, siendo suficientes en particular una simple filtración y
un secado según los métodos habituales.
Una vez filtrado y secado según los métodos
habituales, el compuesto de fórmula 1, en forma de clorhidrato,
bromhidrato o yodhidrato, se obtiene con un rendimiento molar medio
superior a 85%, ventajosamente superior a 90% en base a la cantidad
molar de compuesto de fórmula 3 usado. En el caso del ácido acético
puro, el compuesto de fórmula 1, en forma de clorhidrato,
bromhidrato o yodhidrato, se obtiene con un rendimiento molar medio
de 93% en base a la cantidad molar de compuesto de fórmula 3
usado.
El compuesto de fórmula 1 se obtiene
ventajosamente con un grado de pureza superior a 90%, más
ventajosamente superior o igual a 95%.
El compuesto de fórmula 1, obtenido en forma de
clorhidrato, bromhidrato o yodhidrato, es puro y no necesita
ninguna etapa suplementaria de purificación cromatográfica. Se puede
usar directamente para unas etapas ulteriores de síntesis, lo que
representa una ventaja importante desde el punto de vista
preparativo en el plano económico e industrial.
La presente invención tiene asimismo por objeto
un procedimiento de síntesis de la
4\beta-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
de fórmula 1.
caracterizado porque comprende las
etapas sucesivas
siguientes:
- i)
- hacer reaccionar, en una mezcla de ácido, de agua y de disolvente orgánico, a una temperatura superior a la temperatura ambiente, la tiourea con la 4\beta-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina de fórmula 3
- en la que X representa un átomo de halógeno seleccionado de entre el grupo constituido por el cloruro, el bromo y el yodo, ventajosamente el cloro;
- ii)
- recuperar la 4\beta-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina.
Con relación al procedimiento de escisión de las
cloroacetamidas descrito en la técnica anterior (A. Jirgensons
et al., Synthesis 2000, 1709) se ha descubierto que la
adición de agua al medio de reacción favorecía la reacción
consumiendo completamente la materia prima, sin aparición de
productos de degradación.
El medio de reacción no contiene ventajosamente
otro disolvente o reactivo. Durante la etapa i), el medio de
reacción se calienta ventajosamente a una temperatura superior a
60ºC, más ventajosamente comprendida entre 60 y 100ºC. La relación
molar entre la
4\beta-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
y la tiourea está ventajosamente comprendida entre 0,5 y 1. Durante
la etapa i), la
4\beta-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
se pone ventajosamente en contacto con la mezcla de ácido, de agua
y de disolvente orgánico antes de la adición de la tiourea. De
manera más ventajosa todavía, la
4\beta-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
y la mezcla de ácido, de agua y de disolvente orgánico se ponen en
contacto, estando la
4\beta-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
ventajosamente en suspensión en dicha mezcla, y se calienta el
medio de reacción hasta la temperatura deseada antes de la adición
de la tiourea a esta temperatura.
El disolvente orgánico usado en el segundo
procedimiento según la invención es ventajosamente un disolvente
orgánico hidrosoluble, más ventajosamente seleccionado de entre el
grupo constituido por los éteres cíclicos, en particular el
dioxano, los alcoholes, en particular el metanol, el etanol, el
propanol y el isopropanol, y la
N,N-dimetilacetamida (DMA), la dimetilformamida
(DMF) y la N-metilpirrolidona (NMP).
Así, con relación al procedimiento de escisión
de las cloroacetamidas descrito en la técnica anterior 1 (A.
Jirgensons et al., 2000, 1709), se ha descubierto asimismo
que la operación puede llevarse a cabo en presencia de un
disolvente orgánico, tal como el dioxano o la DMA, en lugar del
etanol, en presencia de agua.
Según una primera variante ventajosa del segundo
procedimiento según la invención, el disolvente orgánico es un
alcohol, ventajosamente el etanol.
En el marco de esta primera variante, el ácido
es ventajosamente un ácido fuerte, en particular seleccionado de
entre el grupo constituido por el ácido clorhídrico, el ácido
sulfúrico y el ácido fosfórico. La relación volumétrica
alcohol/(agua + ácido fuerte) es ventajosamente de 2 a 5/0,5 a 2,
más ventajosamente de 2,5/1, siendo el ácido fuerte una o dos veces
normal (normalidad comprendida entre 1 y 2). El compuesto de fórmula
1 se obtiene entonces ventajosamente con un rendimiento molar
superior a 80%, más ventajosamente superior a 85%, ventajosamente
igual a 90%. El tiempo de reacción es ventajosamente superior a 8
horas, pero inferior a 10 horas, todavía más ventajosamente de
aproximadamente 9 horas.
El compuesto de fórmula 1 se obtiene asimismo
ventajosamente con un grado de pureza superior a 90%, ventajosamente
de 95%.
Alternativamente, en el marco de esta primera
variante, el ácido es ventajosamente un ácido débil, en particular
un ácido carboxílico de fórmula 5 R-COOH, en la que
R representa un hidrógeno o un radical alquilo en
C_{1}-C_{2}. Los ácidos más pesados ya no se
pueden utilizar como disolvente, o no tienen las características
olfativas convenientes (el ácido butírico en particular). Más
particularmente, el ácido débil se selecciona de entre el grupo
constituido por el ácido fórmico, el ácido acético o el ácido
propiónico, preferentemente el ácido acético. La relación
volumétrica alcohol/agua/ácido débil es ventajosamente de 2 a 10/0,5
a 2/0,5 a 2, más particularmente de 5/1/1. Más particularmente, la
relación volumétrica etanol/agua/ácido acético es ventajosamente de
5/1/1.
El compuesto de fórmula 1 se obtiene entonces
ventajosamente con un rendimiento molar superior a 55%,
ventajosamente igual a 60%. El tiempo de reacción es ventajosamente
superior a 8 horas, pero inferior a 11 horas, todavía más
ventajosamente de aproximadamente 10 horas.
El compuesto de fórmula 1 se obtiene
ventajosamente con un grado de pureza superior a 90%, ventajosamente
de 95%.
Según una segunda variante ventajosa del segundo
procedimiento según la invención, el disolvente orgánico es un éter
cíclico, en particular el dioxano, y la DMFA, la DMF o la NMP.
La relación volumétrica éter cíclico (dioxano) o
DMA, DMF, NMP/agua/ácido débil (ácido acético) es ventajosamente de
2 a 10/0,5 a 2/0,5 a 2, más particularmente de 5/1/1. La relación
volumétrica dioxano o DMA, DMF, NMP/agua/ácido acético es
ventajosamente de 5/1/1. El compuesto de fórmula 1 se obtiene
entonces ventajosamente con un rendimiento molar superior a 60%,
más ventajosamente superior a 65%, ventajosamente igual a 70%. El
tiempo de reacción es ventajosamente superior a 4 horas, pero
inferior a 10 horas, todavía más ventajosamente de aproximadamente
5-6 horas.
El compuesto de fórmula 1 se obtiene entonces
ventajosamente con un grado de pureza superior a 90%, ventajosamente
de 95%.
En los casos estudiados, el producto final
precipita en el medio de reacción. Éste se recupera durante la
etapa b) mediante cualquier técnica conocida por el experto en la
materia, siendo suficientes en particular una simple filtración y
un secado según los métodos habituales.
El compuesto de fórmula 1 obtenido, en forma de
clorhidrato, bromhidrato o yodhidrato, es puro y no necesita
ninguna etapa suplementaria de purificación cromatográfica. Se puede
usar directamente para unas etapas ulteriores de síntesis, lo cual
representa una ventaja importante desde el punto de vista
preparativo en el plano económico e industrial.
En el marco del primer o del segundo
procedimiento según la invención, la
4\beta-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
de fórmula 3 se obtiene ventajosamente mediante la reacción de la
4'-demetilepipodofilotoxina de fórmula 2
con un halogenoacetonitrilo de
fórmula 6 X-CH_{2}-C\equivN, en
la que X representa un átomo de halógeno seleccionado de entre el
grupo constituido por el cloro, el bromo y el yodo, en medio ácido.
Se realiza a continuación una reacción de Ritter para proporcionar
directamente mediante cristalización al final de la reacción la
4\beta-cloroacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
con un rendimiento ventajosamente superior a 80%, todavía más
ventajosamente superior a
90%.
Este intermediario posee exclusivamente la
estereoquímica \beta sobre el carbono en posición 4. El problema
de la estereoquímica se resuelve en esta etapa. La pureza de este
intermediario es tal que se puede usar sin purificación ulterior en
la etapa de escisión para dar la
4\beta-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
de fórmula 1.
La 4'-demetilepipodofilotoxina
de fórmula 2 (preparada según el procedimiento descrito en la
patente FR 2 742 439) se trata ventajosamente mediante el
cloroacetonitrilo, reactivo habitual y barato, con el ácido
sulfúrico. La
4\beta-cloroacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
se obtiene entonces ventajosamente con un rendimiento de 93%.
Una vez filtrado y secado según los métodos
habituales, se obtiene el compuesto de fórmula 1, en forma de
clorhidrato, bromhidrato o yodhidrato, en el marco del uso del ácido
acético glacial puro (ni agua ni otro disolvente orgánico, primer
procedimiento según la invención) con un rendimiento molar medio de
86% en base a la cantidad molar de
4'-demetilepipodofilotoxina (fórmula 2) usada, es
decir, en 2 etapas (del compuesto de fórmula 2 al compuesto de
fórmula 3 y después del compuesto de fórmula 3 al compuesto del
fórmula 1).
Los ejemplos siguientes muestran las técnicas de
funcionamiento usadas.
Ejemplo
1
A la suspensión de 30 g (0,075 moles) de
4'-demetilepipodofilotoxina en 47,5 ml (0,75 moles)
de cloroacetonitrilo, se añaden gota a gota 0,5 ml de ácido
sulfúrico concentrado a temperatura ambiente. Se deja bajo agitación
a esta temperatura durante 1 hora durante la cual se observa una
disolución y después una precipitación. Se añaden 300 ml de
2-propanol. Se filtra el precipitado, se aclara con
200 ml de propanol-2 y agua hasta volver a pH 7. El
sólido blanco obtenido se seca al vacío a 40ºC para dar 32,9 g del
compuesto cloroacetamido de fórmula 3, es decir un rendimiento
molar de 93%.
Punto de fusión F = 240ºC.
Análisis RMN del protón: RMN ^{1}H (DMSO)
\delta 8,65 (d, 1H, J = 7 Hz, NH), 8,26 (s, 1H,
4'-OH), 6,78 (s, 1H, H_{5}), 6,54 (s, 1H,
H_{8}), 6,24 (s, 2H, H_{2}, H_{6}), 5,99 (d, 2H, J = 11,3 Hz,
OCH_{2}O) 5,17 (dd, 1H, J = 4,56 y 7Hz, H_{4}), 4,51 (d, 1H, J
= 5,2 Hz, H_{1}), 4,29 (t, 1H, J = 8Hz, H_{11a}),
4,10(s, 2H, CH_{2}CI), 3,97 (m, 1H, H_{3}), 3,78 (dd, 1H,
J = 8Hz y 10 Hz, H_{11b}), 3,63 (s, 6H, 2xOCH_{3}), 3,15 (dd,
1H, J = 5,2 y 14 Hz, H_{2}).
Las demás halogenoacetamidas (X = Br, l) se
obtienen de manera análoga usando el bromoacetonitrilo o el
yodoacetonitrilo.
Ejemplo
comparativo
Tabla 1: Entrada 1.
Se lleva a 80ºC bajo agitación una suspensión de
0,5 g (1,05 mmoles) de
4\beta-cloroacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
obtenida en el ejemplo 1, en una mezcla de 2,5 ml de etanol y de
0,5 ml de ácido acético glacial. Se añade de una sola vez 0,12 g
(1,57 mmoles) de tiourea. Se deja bajo agitación a esta temperatura
durante 10 horas. El análisis del medio de reacción, estimado
mediante cromatografía en capa fina, revela sólo menos de 10% del
producto
4\beta-amino-4'-demetilepipodofilotoxina
buscado (fórmula 1), de la presencia del intermediario isotiouronio
(X = S-isotiouronio) que ya no reacciona, así como
de los productos de degradación.
Ejemplo
2
Tabla 1: Entrada 2.
Se lleva a 80ºC bajo agitación una suspensión de
17 g (0,0358 moles) de
4\beta-cloroacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
obtenida en el ejemplo 1, en 75 ml de ácido acético glacial. Se
añaden de una sola vez 4,2 g (0,0537 moles) de tiourea. Se deja
bajo agitación a esta temperatura durante 1 h 30, durante la cual se
observa una disolución y después una reprecipitación. El medio de
reacción se filtra en caliente, se aclara con 75 ml de ácido acético
glacial y éter diisopropílico. El sólido blanco obtenido se seca al
vacío a 40ºC para dar 14,6 g del compuesto de fórmula 1 en su forma
clorhidrato que corresponde a un rendimiento molar de 93%.
Punto de fusión: F > 260ºC.
Análisis RMN del protón; RMN ^{1}H (DMSO)
\delta 8,63 (m, 2H), 8,32 (m, 1H), 7,23 (s, 1H, H_{5}), 6,60
(s, 1H, H_{8}), 6,18 (s, 2H, H_{2'}, H_{6'}), 6,05 (d, 2H, J =
2,1 Hz, OCH_{2}O) 4,73 (d, 1H, J = 4,5 Hz, H_{4}), 4,56 (d, 1H,
J = 5,2 Hz, H_{1}), 4,34 (m, 2H, H_{11a} y H_{11b}), 3,65 (dd,
1H, J = 5,2 Hz, H_{2}), 3,62 (s, 6H, 2xOCH_{3}), 3,06 (m, 1H,
H_{3}).
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Ejemplo
3
Tabla 1: Entrada 3.
Se lleva a 80ºC bajo agitación una suspensión de
0,5 g (1,05 mmoles) de
4\beta-cloroacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
obtenida en el ejemplo 1, en una mezcla de 2,5 ml de etanol y 1 ml
de ácido clorhídrico 1N. Se añaden de una sola vez 0,12 g (1,57
mmoles) de tiourea. Se deja bajo agitación a esta temperatura
durante 9 horas durante las cuales se observa una disolución y
después una reprecipitación. El medio de reacción se filtra, se
aclara con etanol y éter diisopropílico. El sólido blanco obtenido
se seca al vacío a 40ºC para dar 0,4 g del compuesto de fórmula 1
en su forma clorhidrato que corresponde a un rendimiento molar de
90%.
Punto de fusión: F > 260ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Tabla 1: Entrada 4.
Se lleva a 80ºC bajo agitación una suspensión de
0,5 g (1,05 mmoles) de
4\beta-cloroacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
obtenida en el ejemplo 1, en una mezcla de 2,5 ml de etanol, 0,5 ml
de agua y 0,5 ml de ácido acético glacial. Se añaden de una sola
vez 0,12 g (1,57 mmoles) de tiourea. Se deja bajo agitación a esta
temperatura durante 10 horas durante las cuales se observa una
disolución y después una reprecipitación. El medio de reacción
enfriado se filtra y se aclara con etanol y éter diisopropílico. El
sólido blanco obtenido se seca al vacío a 40ºC para dar 0,27 g del
compuesto de fórmula 1 en su forma clorhidrato que corresponde a un
rendimiento molar de 60%.
Punto de fusión: F > 260ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Tabla 1: Entrada 5.
Se lleva a 80ºC bajo agitación una suspensión de
0,5 g (1,05 mmoles) de
4\beta-cloroacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
obtenida en el ejemplo 1, en una mezcla de 2,5 ml de dioxano o de
DMA, 0,5 ml de agua y 0,5 ml de ácido acético glacial. Se añaden de
una sola vez 0,12 g (1,57 mmoles) de tiourea. Se deja bajo agitación
a esta temperatura durante 5 a 6 horas durante las cuales se
observa una disolución y después una reprecipitación. El medio de
reacción enfriado se filtra y se aclara con
2-propanol y éter diisopropílico. El sólido blanco
obtenido se seca al vacío a 40ºC para dar 0,31 g del compuesto de
fórmula 1 en su forma clorhidrato que corresponde a un rendimiento
molar de 70%.
Punto de fusión: F > 260ºC.
\newpage
Los resultados de los ensayos del ejemplo
comparativo y de los ejemplos 2 a 5 se reúnen en la tabla 1
siguiente:
La tabla 1 muestra la ventaja importante del uso
del ácido acético glacial puro a 80ºC con un tiempo de reacción
corto de 2 h para proporcionar el producto buscado con un excelente
rendimiento en un estado de pureza muy satisfactorio para un uso
ulterior en síntesis de compuestos anticancerígenos.
Claims (15)
1. Procedimiento de síntesis de la
4\beta-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
de fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado porque
comprende las etapas sucesivas
siguientes:
- a)
- hacer reaccionar, en un ácido débil puro, sin otro disolvente, a una temperatura superior a la temperatura ambiente, la tiourea con la 4\beta-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina de fórmula 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que X representa un átomo de halógeno seleccionado de entre el grupo constituido por el cloro, el bromo y el yodo, ventajosamente el cloro;
- b)
- recuperar la 4\beta-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el ácido débil puro es un ácido
carboxílico de fórmula 5 R-COOH, en la que R
representa un hidrógeno o un radical alquilo en
C_{1}-C_{2}, en particular el ácido
acético.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque, durante la etapa a), el medio de
reacción se calienta hasta una temperatura comprendida entre 60 y
100ºC.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque, durante la
etapa a), la
4\beta-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
se pone en contacto con el ácido débil puro antes de la adición de
la tiourea.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el tiempo
de reacción de la etapa a) está comprendido entre 1 y 3 horas.
\newpage
6. Procedimiento de síntesis de la
4\beta-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
de fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado porque
comprende las etapas sucesivas
siguientes:
- i)
- hacer reaccionar, en una mezcla de ácido, de agua y de disolvente orgánico, a una temperatura superior a la temperatura ambiente, la tiourea con la 4\beta-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina de fórmula 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que X representa un átomo de halógeno seleccionado de entre el grupo constituido por el cloro, el bromo y el yodo, ventajosamente el cloro;
- ii)
- recuperar la 4\beta-amino-4'-demetilepipodofilotoxina.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque, durante la etapa i), el medio de
reacción se calienta hasta una temperatura comprendida entre 60 y
100ºC.
8. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 7,
caracterizado porque, durante la etapa i), la
4\beta-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
se pone en contacto con la mezcla de ácido, de agua y de disolvente
orgánico antes de la adición de la tiourea.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque el disolvente
orgánico es un disolvente orgánico hidrosoluble, seleccionado
ventajosamente de entre el grupo constituido por los éteres
cíclicos, en particular el dioxano, los alcoholes, en particular el
etanol, y la N,N-dimetilacetamida, la
dimetilformamida, la N-metilpirrolidona.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque el disolvente es el etanol.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque el ácido es un ácido fuerte,
seleccionado en particular de entre el grupo constituido por el
ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico y el ácido fosfórico.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 10, caracterizado porque el ácido es un
ácido débil, en particular un ácido carboxílico de fórmula 5
R-COOH, en la que R representa un hidrógeno, un
radical alquilo en C_{1}-C_{2}, preferentemente
el ácido acético.
13. Procedimiento según la reivindicación 12,
caracterizado porque la relación volumétrica etanol o dioxano
o N,N-dimetilacetamida, dimetilformamida,
N-metilpirrolidona/agua /ácido acético es de
5/1/1.
14. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la relación
molar entre la
4\beta-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
y la tiourea está comprendida entre 0,5 y 1.
15. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
4\beta-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina
de fórmula 3 se obtiene mediante la reacción de la
4'-demetilepipodofilotoxina de fórmula 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un halogenoacetonitrilo de
fórmula 6 X-CH_{2}-C\equivN, en
la que X representa un átomo de halógeno seleccionado de entre el
grupo constituido por el cloro, el bromo y el yodo, en medio
ácido.
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