ES2313358T3 - Derivados de imidazol tetrasustituidos como moduladores del receptor cannabinoide cb1 con una elevada selectividad de subtipo por el receptor cb1/cb2. - Google Patents
Derivados de imidazol tetrasustituidos como moduladores del receptor cannabinoide cb1 con una elevada selectividad de subtipo por el receptor cb1/cb2. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I) (Ver fórmula) donde R1 representa un átomo de cloro, bromo, flúor o hidrógeno, R2 representa un átomo de cloro o bromo, o un grupo CF3, A representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH, X representa un átomo de azufre o un resto sulfóxido (S = O) o un resto sulfona (SO2), Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, trifluorometilo, fenilo, bencilo o piridilo, Z representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH, n representa el valor 1, 2 ó 3, y los tautómeros, estereoisómeros y sales farmacológicamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de imidazol tetrasustituídos como
moduladores del receptor cannabinoide CB_{1} con una elevada
selectividad de subtipo por el receptor CN_{1}/CN_{2}.
La presente invención se refiere a derivados de
imidazol 1,2,4,5-tetrasustituídos como moduladores
selectivos del receptor cannabinoide CB_{1}, en particular a
antagonistas o agonistas inversos del receptor CB_{1} que tienen
una elevada selectividad por el subtipo de receptor
CB_{1}/CB_{2}, a métodos para la preparación de estos
compuestos y a nuevos compuestos intermedios útiles para la síntesis
de dichos derivados de imidazol. La invención también se refiere al
uso de un compuesto descrito en esta memoria para la fabricación de
un medicamento que tiene un efecto beneficioso. Un efecto
beneficioso se describe en esta memoria o es evidente para una
persona experta en la técnica a partir de la memoria descriptiva y
el conocimiento general comprendido en la técnica. La invención
también se refiere al uso de un compuesto de la invención para la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad
o afección. Más particularmente, la invención se refiere a un nuevo
uso para el tratamiento de una enfermedad o afección descrito en
esta memoria o evidente para una persona experta en la técnica a
partir de la memoria descriptiva y el conocimiento general
comprendido en la técnica. En realizaciones de la invención se usan
compuestos específicos descritos en esta memoria para la
fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de trastornos
psiquiátricos y
neurológicos.
neurológicos.
Derivados de imidazol multisustituídos que
tienen afinidad por el receptor CB_{1} se conocen a partir de WO
03/
027076 y WO 03/063781. Además, la WO 03/040107 describió imidazoles para el tratamiento de la obesidad. Además, se ha publicado un artículo en el cual se describen los imidazoles como antagonistas del receptor CB_{1} (Dyck et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1151-1154). Las solicitudes de patente y el artículo arriba mencionados no revelan datos sobre la selectividad por el subtipo de receptor CB_{1}/CB_{2} de los compuestos descritos en los mismos.
027076 y WO 03/063781. Además, la WO 03/040107 describió imidazoles para el tratamiento de la obesidad. Además, se ha publicado un artículo en el cual se describen los imidazoles como antagonistas del receptor CB_{1} (Dyck et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1151-1154). Las solicitudes de patente y el artículo arriba mencionados no revelan datos sobre la selectividad por el subtipo de receptor CB_{1}/CB_{2} de los compuestos descritos en los mismos.
Los moduladores del receptor CB_{1} tienen
varias aplicaciones potenciales tales como medicamentos para tratar
psicosis, ansiedad, depresión, déficits de atención, trastornos de
memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad,
adicción, apetencia, dependencia de drogas, trastornos
neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular,
temblor, epilepsia, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática,
accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de
Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma
craneocerebral, síncope, daño de la columna vertebral, trastornos
neuroinflamatorios, esclerosis en placa, encefalitis viral,
trastornos relacionados con desmielinización, así como para el
tratamiento de trastornos dolorosos, incluyendo trastornos con dolor
neuropático, shock séptico, glaucoma, diabetes, cáncer, emesis,
náusea, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea,
trastornos sexuales, trastornos del control de impulsos y trastornos
cardiovasculares.
Los receptores CB_{2} se encuentran
predominantemente en el sistema inmune (bazo, amígdalas, células
inmunes) así como en células microgliales y astrocitos y han sido
ligados a la percepción de dolor neuropático. Los moduladores
potentes del receptor CB_{1} que tienen baja afinidad por el
receptor CB_{2} (es decir, compuestos que tienen una alta
selectividad por el subtipo de receptor CB_{1}/CB_{2}) son
compuestos ventajosos en comparación con los moduladores del
receptor cannabinoide no selectivos o menos selectivos debido a que
carecen de potenciales efectos secundarios no deseados mediados por
el receptor CB_{2}, tales como efectos secundarios inmunológicos
o efectos secundarios inflamatorios relacionados o efectos sobre la
percepción del dolor neuropático.
El objetivo de la presente invención era
desarrollar derivados de imidazol con una elevada selectividad por
el subtipo de receptor CB_{1}/CB_{2}.
Sorprendentemente, encontramos que el cambio del
grupo original X = CH_{2} en los imidazoles de la técnica previa
de fórmula general (I) por un grupo funcional que contiene un átomo
de azufre, da como resultado nuevos compuestos con las
selectividades por el subtipo de receptor CB_{1}/CB_{2}
aumentadas en un amplio factor 10, dando como resultado de este
modo una relación de afinidad por CB_{1}/CB_{2} ampliamente
superior a 100. Compuestos de fórmula general
(I):
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde
R_{1} representa un átomo de cloro, bromo,
flúor o hidrógeno,
R_{2} representa un átomo de cloro o bromo, o
un grupo CF_{3},
A representa un átomo de nitrógeno o un grupo
CH,
X representa un átomo de azufre o un resto
sulfóxido (S = O) o un resto sulfona (SO_{2}),
Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo, trifluorometilo,
fenilo, bencilo o piridilo,
Z representa un átomo de nitrógeno o un grupo
CH,
n representa el valor 1, 2 ó 3,
y los tautómeros, estereoisómeros, profármacos y
sales farmacológicamente aceptables de los mismos son nuevos y son
potentes antagonistas o agonistas inversos del receptor CB_{1} con
selectividad CB_{1}/CB_{2}.
Todos los sulfóxidos de esta invención contienen
un centro quiral. La invención se refiere a racematos, mezclas de
diastereoisómeros así como a los estereoisómeros individuales de los
compuestos de fórmula (I). La invención también se refiere al
isómero E, isómero Z y mezclas E/Z de los compuestos que tienen la
fórmula (I).
La invención se refiere particularmente a
compuestos de fórmula general (I) en los cuales R_{1} representa
un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro y R_{2} es un átomo de
cloro, Y representa un grupo metilo o etilo, Z es CH, n representa
1, 2 ó 3, A y X tienen los significados arriba indicados, y a
tautómeros, estereoisómeros, profármacos y sales farmacológicamente
aceptables de los mismos.
La invención se refiere más particularmente a
compuestos de fórmula general (I) en los cuales R_{1} y R_{2}
representan átomos de cloro, Y representa un grupo metilo, Z es CH,
n representa 1, 2 ó 3, A es un átomo de nitrógeno y X tiene los
significados arriba indicados, y a tautómeros, estereoisómeros,
profármacos y sales farmacológicamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 1 resume la síntesis de compuestos
que tienen la fórmula (I). El ácido carboxílico de fórmula general
(II) puede convertirse en el éster terc-butílico
(III) correspondiente. Este éster (III) puede tratarse con una base
no nucleófila fuerte en un disolvente orgánico anhidro inerte y
hacerse reaccionar subsecuentemente con un electrófilo derivado de
azufre YSSY, donde Y representa un grupo metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo, trifluorometilo, fenilo, bencilo o
piridilo, para proporcionar un compuesto de fórmula general (IV).
Este compuesto de fórmula general (IV) puede oxidarse con un
equivalente molar de ácido meta-cloroperbenzoico
para proporcionar el análogo sulfóxido correspondiente.
Alternativamente, la reacción de un compuesto de fórmula general
(IV) con dos equivalentes molares de ácido
meta-cloroperbenzoico puede convertir el resto
azufre en el resto sulfona correspondiente. El éster de fórmula
general (IV) puede hidrolizarse - preferentemente en condiciones
ácidas - para proporcionar el ácido carboxílico (V) correspondiente.
El compuesto resultante de fórmula general (V) se puede acoplar con
una amina en presencia de un reactivo activante o de acoplamiento
para proporcionar un compuesto de fórmula general (I), donde
R_{1,} R_{2,} A, X, Y, Z y n tienen los significados arriba
mencionados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
^{a} Reactivos y condiciones: (a)
Boc_{2}O, DMAP, t-BuOH; (b) LDA, THF; (c) YSSY; (d) TFA,
CH_{2}Cl_{2}; (e) derivado de amina, HBTU, DIPEA, CH_{3}CN,
t.a.; (f) 1 equivalente m-CPBA, CH_{2}Cl_{2}, t.a.; (g)
2 equivalentes m-CPBA, CH_{2}Cl_{2},
t.a.
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, un compuesto de fórmula
general (VI) donde R_{1,} R_{2,} A, Z y n tienen el significado
arriba mencionado puede hacerse reaccionar con una base no
nucleófila fuerte, tal como LDA, en un disolvente orgánico anhidro
inerte, seguido por tratamiento con azufre (S_{8}) o con un
electrófilo derivado de azufre YSSY, donde Y representa un grupo
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo, trifluorometilo,
fenilo, bencilo o piridilo, para proporcionar un compuesto de
fórmula general (I), donde X representa un átomo de azufre, Y
representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo, trifluorometilo, fenilo, bencilo o
piridilo y donde R_{1,} R_{2,} A, Z y n tienen el significado
arriba mencionado (Esquema 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
^{a} Reactivos y condiciones: (a)
LDA, Et_{2}O; (b) S_{8} ó
YSSY.
\vskip1.000000\baselineskip
Información adicional sobre métodos de
activación y de acoplamiento de aminas a ácidos carboxílicos puede
encontrarse en:
a) M. Bodanszky y A. Bodanszky: The
Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag,
New York, 1994; ISBN:
0-387-57505-7;
b) K. Akaji et al., Tetrahedron
Lett. (1994), 35, 3315-3318);
c) F. Albericio et al., Tetrahedron
Lett. (1997), 38, 4853-4856).
La selección de los procedimientos sintéticos
particulares depende de factores conocidos para los expertos en la
técnica tales como la compatibilidad de grupos funcionales con los
reactivos usados, la posibilidad de utilizar grupos protectores,
catalizadores, reactivos de activación y acoplamiento y las
características estructurales últimas presentes en el compuesto
final que se prepara.
Sales farmacéuticamente aceptables pueden
obtenerse mediante procedimientos estándar bien conocidos en la
técnica, por ejemplo mezclando un compuesto de la presente invención
con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico o un ácido
orgánico.
Los compuestos de la invención pueden ser
llevados a formas adecuadas para la administración mediante procesos
usuales, utilizando substancias auxiliares tales como materiales
portadores líquidos o sólidos. Las composiciones farmacéuticas de
la invención pueden administrarse en forma entérica, oral,
parenteral (intramuscular o intravenosa), rectal o local (tópica).
Pueden administrarse en forma de disoluciones, polvos, comprimidos,
cápsulas (incluyendo microcápsulas), ungüentos (cremas o geles) o
supositorios. Excipientes adecuados para tales formulaciones son
los rellenos y diluyentes líquidos o sólidos, disolventes,
emulsionantes, lubricantes, saborizantes, colorantes y/o sustancias
tampón farmacéuticamente usuales. Substancias auxiliares usadas
frecuentemente que pueden mencionarse son carbonato de magnesio,
dióxido de titantio, lactosa, manitol y otros azúcares o alcoholes
de azúcares, talco, lactoproteína, gelatina, almidón, celulosa y
sus derivados, aceites animales y vegetales tales como aceite de
hígado de pescado, aceite de girasol, cacahuete o sésamo,
polietilenglicol y disolventes tales como, por ejemplo, agua
estéril y alcoholes mono- o polihidroxilados tales como
glicerol.
Los compuestos de la presente invención son
administrados generalmente como composiciones farmacéuticas que son
realizaciones importantes y nuevas de la invención debido a la
presencia de los compuestos, más particularmente los compuestos
específicos descritos en esta memoria. Tipos de composiciones
farmacéuticas que pueden usarse incluyen, pero no están limitados a
comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, disoluciones,
disoluciones parenterales, supositorios, suspensiones y otros tipos
descritos en esta memoria o evidentes para una persona experta en
la técnica a partir de la memoria descriptiva y el conocimiento
general de la técnica. La invención también incluye la preparación
o fabricación de dichas composiciones farmacéuticas.
En realizaciones de la invención se provee un
paquete o kit farmacéutico que comprende uno o más envases llenos
con uno o más de los ingredientes de una composición farmacéutica de
la invención. Con tal envase (tales envases) pueden estar asociados
varios materiales escritos, tales como instrucciones de uso o una
nota en la forma exigida por una agencia gubernamental que regula
la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, nota
que refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, el uso o
la venta para la administración humana o veterinaria.
Debido a la potente actividad antagonista o
agonista inversa de CB_{1}, los compuestos de acuerdo con la
invención son adecuados para utilizar en el tratamiento de
trastornos psiquiátricos tales como psicosis, ansiedad, depresión,
déficit de atención, trastornos de memoria, trastornos cognitivos,
trastornos del apetito, obesidad, en particular obesidad juvenil y
obesidad inducida por drogas, adicción, apetencia, dependencia de
drogas y trastornos neurológicos tales como trastornos
neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular,
temblor, epilepsia, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática,
accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de
Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma
craneocerebral, síncope, daño de la columna vertebral, trastornos
neuroinflamatorios, esclerosis en placa, encefalitis viral,
trastornos relacionados con desmielinización, así como en el
tratamiento de trastornos dolorosos, incluyendo trastornos con
dolor neuropático y otras enfermedades que implican neurotransmisión
cannabinoide, incluyendo el tratamiento de shock séptico, glaucoma,
cáncer, diabetes, emesis, náusea, asma, enfermedades respiratorias,
trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea,
trastornos sexuales, trastornos del control de impulsos y
trastornos cardiovasculares.
La actividad moduladora del receptor
cannabinoide de los compuestos de la invención los hace
particularmente útiles en el tratamiento de obesidad, obesidad
juvenil y obesidad inducida por drogas, especialmente cuando se
usan en combinación con inhibidores de lipasa. Ejemplos específicos
de compuestos que pueden ser usados en tales preparaciones de
combinación son (pero no están restringidos a) el inhibidor de
lipasa sintético orlistat, inhibidores de lipasa aislados de
microorganismos tales como lipstatina (de Streptomyces
toxytricini), ebelactona B (de Streptomyces
aburaviensis), derivados sintéticos de estos compuestos, así
como extractos vegetales conocidos por poseer actividad inhibitoria
de lipasa, por ejemplo extractos de Alpinia officinarum o
compuestos aislados de tales extractos, como
3-metiletergalangina (de A. officinarum).
La afinidad de los compuestos de la invención
por receptores canabinoides CB_{1} puede determinarse utilizando
preparaciones de la membrana de células de ovario del hamster chino
(CHO) en las cuales se encuentra el receptor canabinoide CB_{1}
humano transfectado establemente, conjuntamente con
[^{3}H]CP-55,940 como radioligando.
Después de la incubación de una preparación de membrana celular
recien preparada con el [^{3}H]-ligando, con o
sin adición de compuestos de la invención, se realiza la separación
del ligando libre y del ligando unido mediante la filtración por
filtros de fibra de vidrio. La radioactividad del filtro se mide
mediante recuento por centelleo líquido.
La afinidad de los compuestos de la invención
por receptores canabinoides CB_{2} puede determinarse utilizando
preparaciones de la membrana de células de ovario del hamster chino
(CHO) en las cuales se encuentra el receptor canabinoide CB_{2}
humano transfectado establemente conjuntamente con
[^{3}H]CP-55,940 como radioligando.
Después de la incubación de una preparación de membrana celular
recien preparada con el [^{3}H]-ligando, con o
sin adición de compuestos de la invención, se realiza la separación
del ligando libre y del ligando unido mediante la filtración por
filtros de fibra de vidrio. La radioactividad del filtro se mide
mediante recuento por centelleo líquido.
El antagonismo in vitro del receptor
CB_{1} puede ser evaluado con el receptor CB_{1} humano clonado
en células de ovario del hamster chino (CHO). Células CHO se
cultivan en un medio de cultivo de Eagle modificado por Dulbecco
(DMEM), suplementado con 10% de suero de ternero fetal inactivado
por calor. El medio es aspirado y reemplazado por DMEM sin suero
de ternero fetal, pero que contiene ácido
[^{3}H]-araquidónico, e incubado durante la noche
en una estufa de cultivo celular (5% CO_{2}/95% aire; 37ºC;
atmósfera saturada con agua). Durante este período el ácido
[^{3}H]-araquidónico es incorporado en los
fosfolípidos de la membrana. El día del ensayo, el medio se aspira
y las células se lavan tres veces usando 0,5 mL de DMEM que contiene
0,2% de albúmina de suero bovino (BSA). La estimulación del
receptor CB_{1} mediante WIN 55,212-2 lleva a la
activación de la fosfolipasa A2 (PLA_{2}), seguido por la
liberación de ácido [^{3}H]-araquidónico en el
medio. Esta liberación inducida por WIN 55,212-2 es
antagonizada mediante antagonistas del receptor CB_{1}
dependiendo de su concentración.
La afinidad de los compuestos de la invención
por receptores CB_{1} se determinó según lo arriba descrito. A
partir de la afinidad de unión medida para un compuesto dado de
fórmula (1), puede estimarse una dosis efectiva mínima teórica. A
una concentración del compuesto igual a dos veces el valor K_{i}
medido, casi el 100% de los receptores CB_{1} serán ocupados
probablemente por el compuesto. Convirtiendo esta concentración a
mg de compuesto por kg de paciente proporciona una dosis efectiva
mínima teórica, asumiendo una biodisponibilidad ideal.
Consideraciones farmacocinéticas, farmacodinámicas y otras pueden
modificar la dosis realmente administrada a un valor mayor o menor.
La dosificación administrada convenientemente es de 0,001 - 1000
mg/kg, preferentemente 0,1-100 mg/kg de peso
corporal del paciente.
Se registraron espectros de resonancia nuclear
magnética (NMR) de ^{1}H y ^{13}C con un instrumento Bruker
Avance DRX600 (600 MHz), un instrumento Varian UN400 (400 MHz) o un
instrumento Varian VXR200 (200 MHz) utilizando el
DMSO-d_{6} o CDCl_{3} como disolventes con
tetrametilsilano como estándar interno. Los desplazamientos
químicos se dan en ppm (escala \delta) con respecto a
tetrametilsilano. Las constantes de acoplamiento (J) se
expresan en Hz. La cromatografía ultrarápida (Flash chromatography)
se realizó utilizando gel de sílice 60 (0,040-0,063
mm, Merck). La cromatografía de columna se realizó utilizando gel de
sílice 60 (0,063-0,200 mm, Merck). Los puntos de
fusión se registraron con un aparato de puntos de fusión Büchi
B-545. Los espectros de masa se registraron con un
instrumento Micromass QTOF-2 con software de
aplicación MassLynx para la adquisición y reconstrucción de los
datos. Se midió la masa exacta del ión cuasimolecular
[M+H]^{+}.
Compuestos 1-3
A una disolución agitada magnéticamente de
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1H-imidazol-4-carboxilato
de etilo (18,44 g, 0,0466 mol) en THF (240 ml) se añadió LiOH (2,24
g, 0,0932 mol) y H_{2}O (240 ml). La mezcla resultante se agitó a
50ºC durante 16 h para proporcionar una disolución transparente.
Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron HCl
(disolución 1 N, 95 ml) y H_{2}O (240 ml) para proporcionar un
precipitado que se recogió mediante filtración, se lavó con agua y
se secó a vacío para proporcionar ácido
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
(16,83 g, rendimiento 98%), p.f. 138-142ºC
(descomposición); ^{1}H-NMR (600 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,08 (br d, J = 8 Hz,
2H), 7,31-7,37 (m, 4H), 7,45 (d, J = 8 Hz,
1H), 7,96 (s, 1H); ^{13}C-NMR (150 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 126,87; 127,85; 127,91;
128,47; 129,36; 129,66; 133,56; 133,99; 134,44; 134,49; 135,54;
135,99; 143,77; 163,67.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla agitada magnéticamente de ácido
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
(20,77 g, 0,0565 mol) y Boc_{2}O (24,63 g, 0,113 mol) en
t-BuOH (275 ml) se añadió DMAP (2,07 g, 0,017 mol) y la
mezcla resultante se agitó durante 16 h. Después de la concentración
a vacío, se añadió tolueno y la mezcla se concentró nuevamente. El
residuo se purificó mediante cromatografía de columna
(CH_{2}Cl_{2}/acetona = 95/5 (v/v)) y se recristalizó a partir
de diisopropil éter para proporcionar
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1H-imidazol-4-carboxilato
de terc-butilo (15,75 g, rendimiento 66%), p.f.
178-180ºC; ^{1}H-NMR (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,63 (s, 9H); 7,05 (br d, J \sim 8
Hz, 2H); 7,25-7,37 (m, 4H); 7,52 (d, J = 8
Hz, 1H); 7,80 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución enfriada (-20ºC) y agitada
magnéticamente de
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-1H-imidazol-4-carboxilato
de terc-butilo (10,59 g, 25,0 mmol) en THF anhidro (100 ml)
se añadió LDA (15,0 ml, disolución 2M en heptano/THF, 30,0 mmol) y
la mezcla resultante se agitó durante 1 hora bajo N_{2}. Se añadió
una disolución de (CH_{3}S)_{2}
(2,7 ml, 30,0 mmol) en THF (20 ml) y la disolución resultante sucesivamente se agitó a -40ºC durante 1 h, se le dejó adquirir temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 h. Se añadió una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (250 ml) y la disolución resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo (EtOAc). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-1H-imidazol-4-carboxilato de terc-butilo con un rendimiento de 90% como un aceite que solidificó lentamente; ^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,66 (s, 9H); 2,28 (s, 3H); 7,05 (br d, J \sim 8 Hz, 2H); 7,25 (dd,
J = 8 y 2 Hz, 1H); 7,28 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,32-7,41 (m, 3H).
(2,7 ml, 30,0 mmol) en THF (20 ml) y la disolución resultante sucesivamente se agitó a -40ºC durante 1 h, se le dejó adquirir temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 h. Se añadió una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (250 ml) y la disolución resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo (EtOAc). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-1H-imidazol-4-carboxilato de terc-butilo con un rendimiento de 90% como un aceite que solidificó lentamente; ^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,66 (s, 9H); 2,28 (s, 3H); 7,05 (br d, J \sim 8 Hz, 2H); 7,25 (dd,
J = 8 y 2 Hz, 1H); 7,28 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,32-7,41 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada magnéticamente de
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-1H-imidazol-4-carboxilato
de terc-butilo (6,00 g, 12,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25
ml) se añadió lentamente una disolución de m-CPBA (6,90 g,
calidad 70%, 0,282 mol) en CH_{2}Cl_{2} y la mezcla resultante
se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó dos veces
con disolución de NaOH 2N y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarápida (Et_{2}O/éter de petróleo = 2/1 (v/v)) para
proporcionar
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfonil-1H-imidazol-4-carboxilato
de terc-butilo (4,76 g, rendimiento 74%) como un sólido
blanco, p.f. 130ºC; ^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,66 (s, 9H); 3,34 (s, 3H); 7,15 (br d,
J \sim 8 Hz, 2H); 7,20-7,26 (m, 2H);
7,32-7,41 (m, 3H).
Análogamente se preparó
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfinil-1H-imidazol-4-carboxilato
de terc-butilo realizando la reacción con un equivalente
molar de m-CPBA en vez de dos equivalentes molares;
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,64 (s,
9H); 2,94 (s, 3H); 7,20-7,36 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada magnéticamente de
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfonil-1H-imidazol-4-carboxilato
de terc-butilo (4,76 g, 9,49 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60
ml) se añadió un exceso de TFA (9,40 ml, 0,2124 mol) y Et_{3}SiH
(3,8 ml, 0,0238 mol). La disolución se hizo reaccionar a temperatura
ambiente durante 16 h y se concentró a vacío. Se añadió agua y el
precipitado formado se recogió mediante filtración y
subsecuentemente se secó para proporcionar ácido
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfonil-1H-imidazol-4-carboxílico
con rendimiento cuantitativo, p.f. \sim130ºC (desc.);
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,45 (s,
3H); 3,50 (br s, 1H); 7,40 (br d, J \sim 8 Hz, 2H); 7,42
(dd, J = 8 y 2 Hz, 1H); 7,50 (br d, J \sim8 Hz,
2H); 7,59 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 8 Hz,
1H).
Análogamente se preparó ácido
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfinil-1H-imidazol-4-carboxílico;
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,99 (s, 3H); 7,37-7,60 (m, 7H); 13,20 (br s, 1H).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,99 (s, 3H); 7,37-7,60 (m, 7H); 13,20 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada magnéticamente de ácido
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfonil-1H-imida-
zol-4-carboxílico (2,23 g, 5,01 mmol) en CH_{3}CN anhidro (50 ml) se añadieron sucesivamente N,N-diisopropiletilamina (base de Hunig) (1,90 ml, 11,0 mmol), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N', N'-tetrametiluronio (HBTU) (2,27 g, 5,99 mmol) y 1-aminopiperidina (0,65 ml, 6,03 mmol). Después de agitar durante 16 h, la mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó sucesivamente con disolución acuosa de NaHCO_{3}, agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido en bruto. Este sólido se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarápida (gel de sílice, EtOAc) y se trituró con metil terc-butil éter para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfonil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida con un rendimiento de 84%, p.f. 181-185ºC (desc.); ^{1}H-NMR (600 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,35-1,41 (m, 2H); 1,61-1,66 (m, 4H); 2,80-2,84 (m, 4H); 3,52 (s, 3H); 7,38 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,42 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H); 7,46 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,57 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H); 9,40 (s, 1H); HRMS (C_{22}H_{22}Cl_{3}N_{4}O_{3}S) [M+H]^{+}: encontrado m/z 527,0469; calculado 527,0478.
zol-4-carboxílico (2,23 g, 5,01 mmol) en CH_{3}CN anhidro (50 ml) se añadieron sucesivamente N,N-diisopropiletilamina (base de Hunig) (1,90 ml, 11,0 mmol), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N', N'-tetrametiluronio (HBTU) (2,27 g, 5,99 mmol) y 1-aminopiperidina (0,65 ml, 6,03 mmol). Después de agitar durante 16 h, la mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó sucesivamente con disolución acuosa de NaHCO_{3}, agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido en bruto. Este sólido se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarápida (gel de sílice, EtOAc) y se trituró con metil terc-butil éter para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfonil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida con un rendimiento de 84%, p.f. 181-185ºC (desc.); ^{1}H-NMR (600 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,35-1,41 (m, 2H); 1,61-1,66 (m, 4H); 2,80-2,84 (m, 4H); 3,52 (s, 3H); 7,38 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,42 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H); 7,46 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,57 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H); 9,40 (s, 1H); HRMS (C_{22}H_{22}Cl_{3}N_{4}O_{3}S) [M+H]^{+}: encontrado m/z 527,0469; calculado 527,0478.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente se preparó:
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfonil-N-(ciclohexil)-1H-imidazol-4-carboxamida.
(compuesto 2); punto de fusión: 191-192ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente se preparó:
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfinil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida.
(compuesto 3); punto de fusión: 218-221ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos 4 - 5
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfinil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
racémica
(compuesto 3, 3,86 gamos, 0,0075 mol) se separó en sus enantiómeros (-)-1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfinil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (compuesto 4, 1,3 g) ([\alpha_{D}^{25}] = -19º, c = 0,94 (g/100 ml disolvente), metanol; exceso enantiomérico 97,2%: Punto de fusión: 242-244ºC) y (+)-1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfinil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (compuesto 5, 1,4 gramos) ([\alpha_{D}^{25}] = +23º, c = 0,94 (g/100 ml disolvente), metanol: exceso enantiomérico 99,5%: Punto de fusión: 243-245ºC), respectivamente, utilizando HPLC preparativa y una fase estacionaria quiral Chiralpak AD 20 \mum. La fase móvil consistió de una mezcla de etanol al 25%/heptano (25/75 (v/v)).
(compuesto 3, 3,86 gamos, 0,0075 mol) se separó en sus enantiómeros (-)-1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfinil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (compuesto 4, 1,3 g) ([\alpha_{D}^{25}] = -19º, c = 0,94 (g/100 ml disolvente), metanol; exceso enantiomérico 97,2%: Punto de fusión: 242-244ºC) y (+)-1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfinil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (compuesto 5, 1,4 gramos) ([\alpha_{D}^{25}] = +23º, c = 0,94 (g/100 ml disolvente), metanol: exceso enantiomérico 99,5%: Punto de fusión: 243-245ºC), respectivamente, utilizando HPLC preparativa y una fase estacionaria quiral Chiralpak AD 20 \mum. La fase móvil consistió de una mezcla de etanol al 25%/heptano (25/75 (v/v)).
Compuestos 6 -11
A una disolución agitada magnéticamente de
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-1H-imidazol-4-carboxilato
de terc-butilo (4,00 g, 8,53 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60
ml) se añadió un exceso de TFA (8,40 ml, 0,111 mol). La disolución
se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 16 horas y
subsecuentemente se concentró a vacío. Se añadió agua y el
precipitado formado se recogió mediante filtración y
subsecuentemente se secó para proporcionar ácido
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-1H-imidazol-4-carboxílico
con un rendimiento de 98%, p.f. \sim100ºC (descomposición);
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,41 (s,
3H); 3,60 (br s, 1H); 7,08 (br d, J \sim 8 Hz, 2H); 7,26
(dd, J = 8 y 2 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,35
(d, J = 2 Hz, 1H); 7,37 (br d, J \sim 8 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada magnéticamente de ácido
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-1H-imida-
zol-4-carboxílico (1,72 g, 4,16 mmol) en CH_{3}CN anhidro (45 ml) se añadieron sucesivamente N,N-diisopropiletilamina (base de Hunig) (1,60 ml, 9,20 mmol), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N', N'-tetrametiluronio (HBTU) (1,89 g, 4,99 mmol) y 1-aminopiperidina (0,54 ml, 5,01 mmol). Después de agitar durante 40 h, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se lavó sucesivamente dos veces con una disolución de HCl 1N y agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite en bruto. Este aceite se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarápida (gel de sílice, EtOAc) y se trituró con dietil éter para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida con un rendimiento de 72%, p.f. 170ºC (desc.); ^{1}H-NMR (600 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,35-1,42 (m, 2H); 1,62-1,67 (m, 4H); 2,35 (s, 3H); 2,80-2,84 (m, 4H); 7,29 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,42 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,90 (s, 1H); ^{13}C-NMR (150 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 19,26; 23,32; 25,63; 55,98; 127,52; 128,61; 129,14; 129,23; 129,86; 130,12; 130,18; 133,86; 134,45; 134,66; 136,01; 137,12; 144,04; 158,98; HRMS (C_{22}H_{22}Cl_{3}N_{4}OS) [M+H]^{+}: encontrado m/z 495,0592; calculado 495,0580.
zol-4-carboxílico (1,72 g, 4,16 mmol) en CH_{3}CN anhidro (45 ml) se añadieron sucesivamente N,N-diisopropiletilamina (base de Hunig) (1,60 ml, 9,20 mmol), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N', N'-tetrametiluronio (HBTU) (1,89 g, 4,99 mmol) y 1-aminopiperidina (0,54 ml, 5,01 mmol). Después de agitar durante 40 h, se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se lavó sucesivamente dos veces con una disolución de HCl 1N y agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite en bruto. Este aceite se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarápida (gel de sílice, EtOAc) y se trituró con dietil éter para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida con un rendimiento de 72%, p.f. 170ºC (desc.); ^{1}H-NMR (600 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,35-1,42 (m, 2H); 1,62-1,67 (m, 4H); 2,35 (s, 3H); 2,80-2,84 (m, 4H); 7,29 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,42 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,90 (s, 1H); ^{13}C-NMR (150 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 19,26; 23,32; 25,63; 55,98; 127,52; 128,61; 129,14; 129,23; 129,86; 130,12; 130,18; 133,86; 134,45; 134,66; 136,01; 137,12; 144,04; 158,98; HRMS (C_{22}H_{22}Cl_{3}N_{4}OS) [M+H]^{+}: encontrado m/z 495,0592; calculado 495,0580.
\vskip1.000000\baselineskip
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Análogamente se preparó:
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-N-(ciclohexil)-1H-imidazol-4-carboxamida.
(compuesto 7); punto de fusión: 152-154ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente se preparó:
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-etilsulfanil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
(compuesto 8). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,09 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,40-1,48 (m, 2H);
1,72-1,80 (m, 4H); 2,84-2,92 (m,
4H); 3,00 (q, J = 7 Hz, 2H); 7,03 (dt, J = 8 y 2 Hz, 2H);
7,23-7,35 (m, 5H); 8,02 (br s, 1H).
Análogamente se preparó:
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-N-(pirrolidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida.
(compuesto 9); punto de fusión: 158ºC.
Análogamente se preparó:
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-5-metilsulfanil-N-(azepan-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
(compuesto 10) ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,63-1,68 (m, 4H);
1,74-1,81 (m, 4H); 2,42 (s, 3H);
3,17-3,22 (m, 4H); 7,04 (dt, J = 8 y 2 Hz, 2H);
7,23-7,36 (m, 5H); 8,50 (br s, 1H).
Análogamente se preparó:
1-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-5-metilsulfanil-N-(piperidin-1-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
(compuesto 11) Punto de fusión: 192-193ºC.
Los compuestos específicos cuya síntesis se
describe previamente tienen la intención de ilustrar la invención
adicionalmente con mayor detalle, y por lo tanto no debe
considerarse que restringen el alcance de la invención de cualquier
modo. Otras realizaciones de la invención serán evidentes para los
expertos en la técnica a partir de la consideración de la memoria
descriptiva y la práctica de la invención descrita en esta memoria.
Por lo tanto, se pretende que la memoria descriptiva y los ejemplos
se consideren solamente a modo de ejemplo.
Para administración oral (p.o.): a la
cantidad deseada (0,5-5 mg) del compuesto sólido 1
en un tubo de vidrio, se añadieron algunas perlas de vidrio y el
sólido se trituró mediante agitación con formación de vórtice
durante 2 minutos. Después de añadir 1 ml de una disolución al 1%
de metilcelulosa en agua y 2% (v/v) de Poloxamer 188 (Lutrol F68),
el compuesto se suspendió agitando durante 10 minutos con formación
de vórtice. El pH se ajustó a 7 con unas pocas gotas de NaOH acuoso
(0,1 N). Las partículas remanentes de la suspensión se suspendieron
adicionalmente usando un baño ultrasónico.
Para administración intaperitoneal
(i.p.): a la cantidad deseada (0,5-15 mg) del
compuesto sólido 1 en un tubo de vidrio, se añadieron algunas
perlas de vidrio y el sólido se trituró mediante agitación con
formación de vórtice durante 2 minutos. Después de la adición de 1
ml de una disolución de 1% de metilcelulosa y 5% de manitol en
agua, el compuesto se suspendió agitando durante 10 minutos con
formación de vórtice. Finalmente el pH se ajustó a 7.
La tabla siguiente muestra algunos datos de
afinidad por el receptor CB_{1}/CB_{2} (resultados promedio de
al menos tres experimentos independientes, realizados de acuerdo con
los protocolos arriba indicados) de compuestos de la técnica previa
y compuestos representativos de esta invención. Estos datos
ilustran el impacto sobre las relaciones de selectividad por el
receptor CB_{1/2} logrado mediante la modificación estructural
que forma la base de la presente invención: los nuevos compuestos
retienen su alta afinidad por el receptor cannabinoide CB_{1},
mientras que la afinidad por el receptor CB_{2} se reduce muy
substancialmente.
Los compuestos de la Tabla 1 tienen la fórmula
estructural general siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (12)
1. Compuestos de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{1} representa un átomo de cloro, bromo,
flúor o hidrógeno,
R_{2} representa un átomo de cloro o bromo, o
un grupo CF_{3},
A representa un átomo de nitrógeno o un grupo
CH,
X representa un átomo de azufre o un resto
sulfóxido (S = O) o un resto sulfona (SO_{2}),
Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo, trifluorometilo,
fenilo, bencilo o piridilo,
Z representa un átomo de nitrógeno o un grupo
CH,
n representa el valor 1, 2 ó 3,
y los tautómeros, estereoisómeros y sales
farmacológicamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, de fórmula general (I), en la cual R_{1} representa un átomo
de hidrógeno o un átomo de cloro, R_{2} es un átomo de cloro, Y
representa un grupo metilo o etilo, Z es CH, n representa 1, 2 ó 3,
A y X tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y
tautómeros, estereoisómeros y sales farmacológicamente aceptables
de los mismos.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 de fórmula general (I), en la cual R_{1} representa un átomo de
cloro, Y representa un grupo metilo, A es un átomo de nitrógeno y
tautómeros, estereoisómeros y sales farmacológicamente aceptables
del mismo.
4. Composiciones farmacéuticas que comprenden,
además de un portador farmacéuticamente aceptable y/o al menos una
sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, como ingrediente
activo una cantidad farmacológicamente activa de al menos un
compuesto de una de las reivindicaciones 1-3, o una
sal del mismo.
5. Un método para preparar composiciones
farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 4,
caracterizado porque un compuesto de una de las
reivindicaciones 1-3 se lleva a una forma adecuada
para la administración.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, o una sal del mismo, para usar
como medicamento.
\newpage
7. Compuestos de fórmula general (IV)
donde Y representa un grupo metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo, trifluorometilo,
fenilo, bencilo o piridilo, y R_{1}, R_{2}, X y Z tienen los
significados indicados en la reivindicación 1, tales compuestos son
útiles en la síntesis de compuestos de fórmula general
(I).
8. Compuestos de fórmula general (V)
donde Y representa un grupo metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo, trifluorometilo,
fenilo, bencilo o piridilo, y R_{1}, R_{2}, X y Z tienen los
significados indicados en la reivindicación 1, tales compuestos son
útiles para la síntesis de compuestos de fórmula general
(I).
9. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1-3, para la preparación de
una composición farmacéutica para el tratamiento de psicosis,
ansiedad, depresión, déficits de atención, trastornos de memoria,
trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, en
particular obesidad juvenil y obesidad inducida por drogas,
adicción, apetencia, dependencia de drogas y trastornos neurológicos
tales como trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía,
espasticidad muscular, temblor, epilepsia, esclerosis múltiple,
lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular, enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de
Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía
cerebral, trauma craneocerebral, síncope, daño de la columna
vertebral, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis en placa,
encefalitis viral, trastornos relacionados con desmielinización,
así como en el tratamiento de trastornos dolorosos, incluyendo
trastornos con dolor neuropático y otras enfermedades que implican
neurotransmisión cannabinoide, incluyendo el tratamiento de shock
séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, emesis, náusea, asma,
enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras
gástricas, diarrea, trastornos sexuales y trastornos
cardiovasculares.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
trastornos de apetito, en particular obesidad, obesidad juvenil y
obesidad inducida por drogas.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
trastornos alimenticios, en particular obesidad, obesidad juvenil y
obesidad inducida por drogas, caracterizado porque dicha
composición farmacéutica también contiene al menos un inhibidor de
lipasa.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11,
caracterizado porque dicho inhibidor de lipasa es orlistat o
lipstatina.
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