ES2312286B1

ES2312286B1 - Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de los trastornos alimentarios que incluyen obesidad o sindrome metabolico en pacientes con una diabetes desarrollada.

Info

Publication number: ES2312286B1
Application number: ES200750084A
Authority: ES
Inventors: Helmut H. Buschmann
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2005-07-15
Filing date: 2006-07-15
Publication date: 2010-01-13
Anticipated expiration: 2026-07-15
Also published as: WO2007009692A1; ES2312286A1

Abstract

Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de los trastornos alimentarios que incluyen obesidad o síndrome metabólico en pacientes con una diabetes desarrollada.

La presente invención se refiere al uso de compuestos de pirazolina sustituidos para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad en pacientes con diabetes (II).

Description

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de compuestos de pirazolina sustituidos, para el tratamiento de los trastornos alimentarios, que incluyen la obesidad o el síndrome metabólico, en pacientes con diabetes desarrollada en seres humanos y animales.

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Antecedentes de la invención

La diabetes, especialmente de tipo II, se ha convertido - simultáneamente con la obesidad y síndrome metabólico -
en un problema de salud muy importante. Es una enfermedad muy extendida o un estado de salud que implica grandes riesgos para una parte significativa de la población haciendo muy interesante el tratamiento de la diabe-
tes.

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Descripción de la invención

Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos para su uso como principios activos en medicamentos, que son adecuados para el tratamiento de trastornos alimenticios, que incluyen la obesidad o síndrome metabólico en paciente con diabetes desarrollada.

Dicho objeto se ha logrado usando compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I dada a continuación, los esteroisómeros, las sales correspondientes y los solvatos correspondientes de los mismos.

Se ha encontrado que estos compuestos tienen un efecto marcado en desórdenes alimenticios, que incluye la obesidad o el síndrome metabólico en pacientes con diabetes desarrollada.

Se ha encontrado que los compuestos de pirazolina sustituidos usados según la invención de fórmula general I dada a continuación tienen una gran afinidad por los receptores de cannabinoides, particularmente por el receptor CB_{1}, y que actúan como moduladores, por ejemplo antagonistas, agonistas inversos o agonistas de estos recep-
tores.

Los cannabinoides son compuestos que se derivan de la planta Cannabis sativa que se conoce comúnmente como marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides naturales es el tetrahidrocannabinol (THC), particularmente el \Delta^{9}-THC.

Estos cannabinoides naturales, además de sus análogos sintéticos, potencian sus efectos fisiológicos por medio de la unión a receptores acoplados a proteína G específicos, los denominados receptores de cannabinoides.

En la actualidad, se han identificado y clonado dos tipos diferenciados de receptores que se unen tanto a los cannabinoides naturales como a los sintéticos. Estos receptores, que se designan CB_{1} y CB_{2}, participan en una variedad de procesos fisiológicos o patofisiológicos en seres humanos y animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema nervioso central, el sistema inmune, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o con la reproducción, tal como se describe por ejemplo, en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20; Reny Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991; Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press, 1992.

Por tanto, los compuestos que tienen una alta afinidad de unión por estos receptores de cannabinoides y que son adecuados para modular estos receptores son útiles en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos relacionados con los receptores de cannabinoides.

En particular, el receptor CB_{1} participa en muchos trastornos diferentes relacionados con la ingestión de alimentos tales como obesidad, y por tanto, pueden utilizarse compuestos adecuados para regular este receptor en la profilaxis y/o tratamiento de estos trastornos.

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Por tanto, en uno de sus aspectos la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I,

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en la que

R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

R^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

R^{3} representa un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3} representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5},

R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado, un resto -SO_{2}- R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8},

R^{6} representa un grupo alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,

R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos alimenticios, que incluyen la obesidad o síndrome metabólico en pacientes con diabetes desarrollada.

Como se ha definido aquí, el tratamiento también incluye la profilaxis.

La diabetes, especialmente la diabetes de tipo II, es un problema de salud muy grave. Por un lado la diabetes a veces se desarrolla en base a aspectos del síndrome metabólico así como por trastornos alimentarios como la obesidad; por otro la diabetes por si misma es el mayor factor de riesgo en el desarrollo del síndrome metabólico en primer lugar. Un gran problema para cualquier paciente/persona que tenga diabetes adquirida es la posterior pérdida de peso porque parece que la diabetes influencia negativamente la pérdida de peso, que incluye el tratamiento de los trastornos alimenticios, especialmente obesidad, que por otro lado es muy deseable para reducir el riesgo cardiovascular. Mantenerse activo en estas condiciones es una de las mayores y sorprendentes ventajas de los compuestos de pirazolina descritos en el presente documento.

El síndrome metabólico es descrito en detalle por Eckel y col., The Lancet, Vol. 365 (2005), 1415-1428, incluida aquí como referencia. Aún estando de acuerdo con Eckel y col. no existe una definición homogénea de definición de síndrome metabólico que pueda ser derivada claramente del artículo y las declaraciones de la OMS que el síndrome metabólico deba ser considerado como una enfermedad que pueda y tenga que ser tratada. Los factores de riesgo mencionados incluyen diabetes, especialmente de tipo II, intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina.

Un sistema cíclico mono o policíclico según la presente invención significa un sistema cíclico hidrocarbonado mono o policíclico que puede ser saturado, insaturado o aromático. Si el sistema cíclico es policíclico, cada uno de los diferentes anillos puede mostrar un grado diferente de saturación, es decir, puede ser saturado, insaturado o aromático. Opcionalmente cada uno de los anillos del sistema cíclico mono o bicíclico puede contener uno o más, preferiblemente 1, 2 ó 3, heteroátomo(s) como miembro(s) de anillo, que pueden ser idénticos o diferentes y que pueden preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en N, O y S. Preferiblemente, el sistema cíclico policíclico puede comprender dos anillos que están condensados. Los anillos del sistema cíclico mono o policíclico son preferiblemente de 5 ó 6 miembros.

El término "condensado" según la presente invención significa que un anillo o sistema cíclico está unido a otro anillo o sistema cíclico, en los que los términos "anulado" o "anelado" también se utilizan por los expertos en la técnica para designar esta clase de unión.

Si uno o más de los residuos R^{3}-R^{8} representa o comprende un grupo cicloalifático saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que está sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alcoxilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, oxo, amino, carboxilo, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-alquilo C_{1-4}, -SO-alquilo C_{1-4}, -SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1-4}, en los que el alquilo C_{1-4} puede, en cada caso, ser ramificado o no ramificado, y un grupo fenilo, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, oxo, CF_{3} y un grupo fenilo.

Si uno o más de los residuos R^{3}-R^{8} representa o comprende un grupo cicloalifático, que contiene uno o más heteroátomos como miembros de anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en N, O y S. Preferiblemente, un grupo cicloalifático puede contener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S como miembros de anillo.

Grupos cicloalifáticos saturados o insaturados, opcionalmente al menos monosustituidos, que contienen opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homo-piperazinilo y morfolinilo.

Si uno o más de los residuos R^{3}-R^{8} comprende un sistema cíclico mono o policíclico, que está sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alcoxilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, amino, carboxilo, oxo, amino, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-alquilo C_{1-4}, -SO-alquilo C_{1-4}, -SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1-4}, en los que el alquilo C_{1-4} puede, en cada caso, ser ramificado o no ramificado, y un grupo fenilo, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, CF_{3}, oxo y un grupo fenilo.

Si uno o más de los residuos R^{1}-R^{8} representa o comprende un grupo arilo, incluyendo un grupo fenilo, que está sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo formilo, un grupo hidroxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo -CO-alquilo C_{1-6}, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo -CO-O-alquilo C_{1-6}, un resto -CO-NR^{A}R^{B}, un resto -CO-NH-NR^{C}R^{D}, un -SH, un grupo -S-alquilo C_{1-6}, un grupo -SO-alquilo C_{1-6}, un grupo -SO_{2}-alquilo C_{1-6}, un grupo -(alquilen C_{1-6}) -S-alquilo C_{1-6}, un grupo -(alquilen C_{1-6})-SO-alquilo C_{1-6}, un grupo -(alquilen C_{1-6}) -SO_{2}-alquilo C_{1-6}, un resto -NH_{2}, un resto NHR' o un resto NR'R'', en los que R' y R'' representan independientemente un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más grupos hidroxilo y un grupo -(alquilen C_{1-6})-NR^{E}R^{F},

en los que R^{A}, R^{B}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, o R^{A} y R^{B} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado, mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros, que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más grupos alquilo C_{1-6}, idénticos o diferentes, y/o que pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro de anillo,

R^{C}, R^{D}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo -CO-O-alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo (alquilen C_{1-6})-cicloalquilo C_{3-8}, un grupo (alquilen C_{1-6}) -O-alquilo C_{1-6} o un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo, o R^{C}, R^{D} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado, mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros, que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupo alquilo C_{1-6}, un grupo -CO-alquilo C_{1-6}, a -CO-O-alquilo C_{1-6}, un grupo -CO-NH- alquilo C_{1-6}, un grupo -CS-NH-alquilo C_{1-6}, un grupo oxo, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo, un grupo (alquilen C_{1-6})-O-alquilo C_{1-6} y un grupo -CO-NH_{2} y/o que pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro de anillo, y

en los que R^{E}, R^{F}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, o R^{E} y R^{F} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado, mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros, que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más, idénticos o diferentes grupos alquilo C_{1-6} y/o que pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro de anillo.

Los grupos arilo preferidos, que pueden estar opcionalmente al menos monosustituidos, son fenilo y naftilo.

Si uno o más de los residuos R^{3}-R^{8} representa o comprende un grupo heteroarilo, que está sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo formilo, un grupo hidroxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo -CO-alquilo C_{1-6}, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo -CO-O-alquilo C_{1-6}, un resto -CO-NR^{A}R^{B}, un resto -CO-NH-NR^{C}R^{D}, un grupo -S-alquilo C_{1-6}, un grupo -SO-alquilo C_{1-6}, un grupo -SO_{2}-alquilo C_{1-6}, un grupo -(alquilen C_{1-6}) -S-alquilo C_{1-6}, un grupo -(alquilen C_{1-6})-SO-alquilo C_{1-6}, un grupo -(alquilen C_{1-6})-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más grupos hidroxilo y un grupo -(alquilen C_{1-6})-NR^{E}R^{F},

R^{C}, R^{D}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo -CO-O-alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo (alquilen C_{1-6})-cicloalquilo C_{3-8}, un grupo (alquilen C_{1-6})-O-alquilo C_{1-6} o un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo, o R^{C}, R^{D} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado, mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros, que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupo alquilo C_{1-6}, un grupo -CO-alquilo C_{1-6}, un grupo -CO-O- alquilo C_{1-6}, un grupo -CO-NH- alquilo C_{1-6}, un grupo -CS-NH- alquilo C_{1-6}, un grupo oxo, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo, un grupo (alquilen C_{1-6})-O-alquilo C_{1-6} y a -CO-NH_{2} y/o que pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro de anillo, y

en los que R^{E}, R^{F}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, o R^{E} y R^{F} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado, mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros, que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más, idénticos o diferentes grupos alquilo C_{1-6} y/o que pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro de anillo,

Los heteroátomos, que están presentes como miembros de anillo en el radical heteroarilo, pueden, a menos que se defina lo contrario, seleccionarse independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Preferiblemente un radical heteroarilo puede comprender 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S como miembros de anillo.

Los grupos heteroarilo adecuados, que pueden estar opcionalmente al menos monosustituidos, pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[1,2,5]-tiodiazolilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[b]furanilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, triazolilo, y pirazolilo, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en tienilo, benzo[1,2,5]-tiodiazolilo, benzo[b]tiofenilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, triazolilo y pirazolilo.

Si uno o más de los residuos R^{4}-R^{8} representa o comprende un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado tal como un grupo alquilo, que está sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alcoxilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, amino, carboxilo, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-alquilo C_{1-4}, -SO-alquilo C_{1-4}, -SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1-4}, en los que el alquilo C_{1-4} puede, en cada caso, ser ramificado o no ramificado, y un grupo fenilo, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metoxilo, etoxilo, CF_{3} y un grupo fenilo.

Los grupos alifáticos lineales o ramificados, saturados o insaturados, preferidos, que pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes, pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, vinilo, etinilo, propenilo, propinilo, butenilo y butinilo.

Si cualquiera de los residuos R^{4}-R^{8} representa o comprende un grupo alquileno lineal o ramificado, dicho grupo alquileno puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en metileno -(CH_{2})-, etileno -(CH_{2}-CH_{2})-, n-propileno -(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})- o iso-propileno -(-C(CH_{3})_{2})-.

Se prefiere el uso de los compuestos de pirazolina sustituidos producidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en los que

R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

R^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

También se prefiere el uso de los compuestos de pirazolina sustituidos producidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en los que R^{1} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR' R'', -(C=O) -NH_{2}, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los que R' y R'' para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, preferiblemente R^{1} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más preferiblemente R^{1} representa un grupo fenilo, que está sustituido con un átomo de cloro en la posición 4, y R^{2}-R^{8} tienen el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de luna mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

También se prefiere el uso de los compuestos de pirazolina sustituidos producidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en los que R^{2} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'' en los que R' y R'' para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, preferiblemente R^{2} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más preferiblemente R^{2} un grupo fenilo, que está disustituido con dos átomos de cloro en las posiciones 2 y 4, y R^{1} y R^{3}-R^{8} tienen el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

También se da preferencia al uso de los compuestos de pirazolina sustituidos producidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en los que R^{3} representa un grupo cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3} representa un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}, preferiblemente R^{3} representa un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno como miembros de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}, más preferiblemente R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5} y R^{1}, R^{2} y R^{4}-R^{8} tienen el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

Además, se prefiere el uso los compuestos de pirazolina sustituidos producidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en los que R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, radical alifático C_{1-6}, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos uno o más átomos de nitrógeno como miembros de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unirse a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2}) -, un resto -SO_{2}-R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8}, preferiblemente uno de estos residuos R^{4} y R^{5} representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{4} y R^{5} representa un grupo cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, un resto -SO_{2}-R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8}, o R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo C_{1-6}, más preferiblemente uno de los residuos R^{4} y R^{5} representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{4} y R^{5} representa un grupo pirrolidinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo piperidinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo piperazinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo triazolilo opcionalmente al menos monosustituido, un resto -SO_{2}-R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8}, o R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo o un grupo terc-butilo, y R^{1}-R^{3} y R^{6}-R^{8} tienen el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

También se prefiere el uso de los compuestos de pirazolina sustituidos producidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en los que R^{6} representa un grupo alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico y/o unido a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2})-, preferiblemente R^{6} representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalifático saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede gestar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, y R^{1}-R^{5}, R^{7} y R^{8} tienen el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

Además se prefiere el uso de los compuestos de pirazolina sustituidos producidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en los que R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2})-, preferiblemente representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1-6}, y R^{1}-R^{6} tienen el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

Se prefiere particularmente el uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I, en la que

R^{1} representa un grupo fenilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},

R^{2} representa un grupo fenilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},

R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de esos grupos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}-,

uno de los residuos R^{4} y R^{5} representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{4} y R^{5} representa un grupo pirrolidinilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo piperidinilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo piperazinilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo triazolilo opcionalmente al menos monosustituido; un resto -SO_{2}-R^{6}-; o un resto -NR^{7}R^{8}-, o R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo o un grupo terc-butilo,

R^{6} representa un grupo alquilo C_{1-6}; un grupo cicloalifático, saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico; o un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, y

R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes, representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1-6}.

También, se prefiere particularmente el uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I, en la que

R^{1} representa un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, F, Cl, Br, I, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)- NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los que R' y R'' cada vez que aparecen representan de forma independiente un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,

R^{2} representa un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, F, Cl, Br, I, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los que R' y R'' cada vez que aparecen representan de forma independiente un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,

R^{3} representa un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, en los que dicho grupo cicloalifático C_{3-8} está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, OH, F, Cl, Br, I, CN, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3} y oxo (=O) y en los que dicho grupo cicloalifático C_{3-8} puede contener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S como miembros del anillo, o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}-,

R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,

R^{5} representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado; un resto -SO_{2}-R^{6}-; un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, en los que dicho grupo cicloalifático C_{3-8} está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, OH, F, Cl, Br, I, CN CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3} y oxo (=O) y en los que dicho grupo cicloalifático C_{3-8} puede contener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S como miembros del anillo, y

R^{6} representa un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, F, Cl, Br, I, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los que R' y R'' cada vez que aparecen representan de forma independiente un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado.

Además, se prefiere particularmente el uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I, en la que

R^{1} representa un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},

R^{2} representa un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},

R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de esos grupos puede estar sustituido con uno o más de grupos alquilo C_{1-6}, o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}-,

R^{5} representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado; un resto -SO_{2}-R^{6}-; un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; un grupo triazolilo; en los que cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más, grupos alquilo C_{1-6}, idénticos o diferentes, y

R^{6} representa un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, que pueden ser idénticos o diferentes.

R^{1} representa un anillo fenilo, que está monosustituido con un átomo halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, en su posición 4,

R^{2} representa un anillo fenilo, que está disustituido con dos átomos halógenos, preferiblemente átomos de cloro, en su posición 2 y 4,

R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homo-piperazinilo, un grupo morfolinilo, o un resto -NR^{4}R^{5}-,

R^{5} representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado; un resto -SO_{2}-R^{6}-; un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; o un grupo triazolilo en los que cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más, grupos alquilo C_{1-6}, idénticos o diferentes, y

Además, se prefiere más particularmente el uso de al menos un compuesto de pirazolina seleccionado del grupo constituido por

N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

[1,2,4]-triazol-4-il-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

(4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

dietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidina-1-il-metanona y

N-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenilsulfonamida,

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También, se prefiere más particularmente el uso de uno de los dos compuestos de pirazolina siguientes:

2

en cada caso opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente, o un solvato correspondiente de los mismos.

El medicamento obtenido según la invención puede estar en cualquier forma adecuada para la aplicación a pacientes y puede producirse mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica. La composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía de administración.

Tales medicamentos pueden producirse mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, a partir del índice de "Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms", segunda edición, Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edimburgo (2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", segunda edición, Swarbrick, J. y Boiloan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York (2002); "Modern Pharmaceutics", cuarta edición, Banker G.S. y Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. Nueva York 2002 y "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L., Lieberman H. Y Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Filadelfia (1986). Las descripciones respectivas se incorporan como referencia al presente documento y forman parte de la descripción.

El medicamento obtenido según la presente invención puede, por ejemplo, administrarse por vía parenteral en combinación con vehículos líquidos inyectables convencionales, tales como agua o alcoholes adecuados. Pueden incluirse excipientes farmacéuticos convencionales, tales como agentes estabilizantes, agentes solubilizantes y tampones, en tales composiciones inyectables. Estos medicamentos pueden inyectarse, por ejemplo, por vía intramuscular, por vía intraperitoneal o por vía intravenosa. El medicamento obtenido según la presente invención puede también administrarse por vía tópica, por ejemplo por medio de un sistema transdérmico terapéutico (STT), o a través de un supositorio.

En una realización preferida de la presente invención, el medicamento es adecuado para administración vía oral.

Las formas adecuadas para administración vía oral incluyen comprimidos, grageas, cápsulas, jarabes, geles, zumos (a base de aceite o agua), gomas para mascar, pulverizadores, suspensiones acuosas u oleosas, formas en polvo secas, preferiblemente en sobres, adecuadas para la reconstitución con agua u otro medio líquido adecuado antes de su uso.

Otras formas adecuadas para la administración vía oral son formulaciones de sistemas multiparticulados, preferiblemente microcomprimidos, micropartículas, nanopartículas, microgránulos o gránulos, opcionalmente comprimidos en un comprimido, rellenos en una cápsula o suspendidos en un líquido adecuado. Los líquidos adecuados se conocen por aquellos expertos en la técnica.

El medicamento obtenido según la invención puede también comprender al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I dada anteriormente, al menos parcialmente en forma de liberación sostenida. Mediante la incorporación de uno o más de los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I dada anteriormente al menos parcial o completamente en una forma de liberación sostenida, es posible ampliar la duración de su efecto, proporcionando los efectos beneficiosos de tal forma de liberación sostenida, por ejemplo, el mantenimiento de las concentraciones terapéuticas óptimas en plasma o tejidos.

Se conocen de la técnica anterior formulaciones de liberación controlada adecuadas, materiales y métodos para su preparación, por ejemplo, a partir del índice de "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, M.J. Hadgraft, J. y Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker, Inc., Nueva York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol, I, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Raton (1983) y de Takada, K. y Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Matiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small intestine and colon", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Matiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2, 698-728. Las descripciones respectivas se incorporan como referencia al presente documento y forman parte de la descripción.

Si el medicamento obtenido según la presente invención comprende al menos uno de los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I al menos parcialmente en forma de liberación sostenida, dicha liberación sostenida puede lograrse preferiblemente por la aplicación de al menos un recubrimiento o la provisión de una matriz que comprende al menos un material de liberación sostenida.

El material de liberación sostenida es preferiblemente a base de un polímero opcionalmente modificado, insoluble en agua, natural, semisintético o sintético, o una cera o grasa o alcohol graso o ácido graso, naturales, semisintéticos o sintéticos o en una mezcla de al menos dos de estos componentes anteriormente mencionados.

Los polímeros insolubles en agua utilizados para producir un material de liberación sostenida son preferiblemente a base de una resina acrílica, que se selecciona preferiblemente del grupo de poli(met)acrilatos, particularmente de manera preferida poli((met)acrilatos de alquilo (C_{1-4})), poli((met)acrilatos de dialquilamino (C_{1-4})-alquilo(C_{1-4})) y/o copolímeros o mezclas de los mismos, y de manera muy particularmente preferida copolímeros de acrilato de etilo y metacrilato de metilo con una razón molar monomérica de 2:1 (Eudragit NE30D®), copolímeros de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de trimetilamonio-metacrilato de etilo (con una razón molar monomérica de 1:2:0,1 (Eudragit RS®), copolímeros de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de trimetilamonio-metacrilato de etilo con una razón molar monomérica de 1:2:0,2 (Eudragit RL®), o una mezcla de al menos dos de los copolímeros anteriormente mencionados. Estos materiales de recubrimiento están disponibles comercialmente como dispersiones de látex acuosas al 30% en peso, es decir, como Eudragit RS30D®, Eudragit NE30D® o Eudragit RL30D®, y también pueden utilizarse como tales para fines de recubrimiento.

En otra realización, el material de liberación sostenida es a base de derivados de celulosa insolubles en agua, preferiblemente alquilcelulosas, de manera particularmente preferida etilcelulosa o ésteres de celulosa, por ejemplo, acetato de celulosa. Las dispersiones acuosas de etilcelulosa están disponibles comercialmente, por ejemplo, bajo las marcas registradas Aquacoat® o Surelease®.

Como ceras, grasas o alcoholes grasos naturales, semisintéticos o sintéticos, el material de liberación sostenida puede ser a base de cera de carnauba, cera de abejas, monoestearato de glicerol, monobehenato de glicerol, ditripalmitoestearato de glicerol, cera microcristalina, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico o una mezcla de al menos dos de estos componentes.

Los polímeros anteriormente mencionados del material de liberación sostenida también pueden comprender un plastificante convencional fisiológicamente aceptable, en cantidades conocidas por los expertos en la técnica.

Ejemplos de plastificantes adecuados son diésteres lipófilos de un ácido dicarboxílico C_{6}-C_{40} alifático o aromático y un alcohol C_{1}-C_{8} alifático, por ejemplo, ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo o sebacato de dietilo, ésteres de ácido cítrico hidrófilos o lipófilos, por ejemplo citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltributilo o citrato de acetiltrietilo, polietilenglicoles, propilenglicol, ésteres de glicerol, por ejemplo, triacetina, Myvacet® (mono y diglicéridos acetilados, de C_{23}H_{44}O_{5} a C_{25}H_{47}O_{7}), triglicéridos de cadena media (Miglyol®), ácido oleico o mezclas de al menos dos de dichos plastificantes.

Las dispersiones acuosas de Eudragit RS® y opcionalmente Eudragit RL® contienen preferiblemente citrato de trietilo. El material de liberación sostenida puede comprender uno o más plastificantes en cantidades de, por ejemplo, el 5 al 50% en peso basado en la cantidad de polímero(s) utilizado(s).

El material de liberación sostenida también puede contener otras sustancias auxiliares convencionales conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, lubricantes, pigmentos coloreados o tensioactivos.

Los medicamentos según la presente invención también pueden comprender un recubrimiento entérico, de modo que su disolución depende del valor de pH. Debido a dicho recubrimiento, el medicamento puede pasar por el estómago sin disolverse y los compuestos de fórmula general I se liberan sólo en el tracto intestinal. El recubrimiento entérico se disuelve preferiblemente a un pH de entre 5 y 7,5.

El recubrimiento entérico puede ser a base de cualquier material entérico conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo, de copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo con una razón molar monomérica de 1:1 (Eudragit L®), copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo con una razón molar monomérica de 1:2 (Eudragit S®), copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo con una razón molar monomérica de 1:1 (Eudragit L30D-55®), copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de metilo/metacrilato de metilo con una razón molar monomérica de 7:3:1 (Eudragit FS®), laca, acetato-succinatos de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalatos de celulosa o una mezcla de al menos dos de estos componentes, que también pueden utilizarse opcionalmente en combinación con los poli(met)acrilatos insolubles en agua anteriormente mencionados, preferiblemente en combinación con Eudragit NE30D® y/o Eudragit RL® y/o Eudragit RS®.

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Los recubrimientos de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden aplicarse mediante los procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo de Johnson, J.L., "Pharmaceutical tablet coating", Coatings Technology Handbook (segunda edición), Satas, D. y Tracton, A.A. (Eds), Marcel Dekker, Inc. Nueva York, (2001), 863-866; Carstensen, T., "Coating Tablets in Advanced Pharmaceutical Solids", Swarbrick, J. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York (2001), 455-468; Leopold, C.S., "Coated dosage forms for colon-specific drug delivery", Pharmaceutical Science & Technology Today, 2(5), 197-204 (1999), Rhodes, C.T. y Porter, S.C., Coatings, en Encyclopedia of Controlled Drug Delivery. Matiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 1, 299-311. Las descripciones respectivas se incorporan como referencia al presente documento y forman parte de la presente descripción.

En otra realización, el medicamento obtenido según la presente invención, puede contener uno o más de los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I no sólo en forma de liberación sostenida, sino también en forma no sostenida. Mediante la combinación con la forma de liberación inmediata puede conseguirse una dosis inicial alta para la rápida aparición del efecto beneficioso. La liberación lenta de la forma de liberación sostenida evita entonces que disminuya el efecto beneficioso.

Se prefiere la administración del compuesto de pirazolina a una dosis de 0,1 - 10 mg/kg/día, más preferido 0,15 - 5 mg/kg/día, incluso más preferido 0,2-3 mg/kg/día.

Preferiblemente el medicamento pediátrico se diseña para una administración de una vez al día, dos veces al día o tres veces al día. Más preferiblemente el medicamento pediátrico se diseña para una administración de una vez al día o dos veces al día, lo más preferido es una administración de una vez al día.

Los compuestos de pirazolina sustituidos según la invención, pueden, por ejemplo, obtenerse por el siguiente procedimiento, según con el cuál al menos un compuesto de benzaldehído de fórmula general II

3

en la que R^{1} tiene el significado dado anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto de piruvato de fórmula general (III)

4

en la que G representa un grupo OR siendo R un radical alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, preferiblemente un radical etilo, o G representa un grupo O^{-}K siendo K un catión, preferiblemente un catión monovalente, más preferiblemente un catión metal alcalino, incluso más preferiblemente un catión sodio, para dar un compuesto de fórmula general (IV)

5

en la que R^{1} tiene el significado dado anteriormente, que se aísla opcionalmente y/o se purifica opcionalmente, y que se hace reaccionar con una fenilhidrazina de fórmula general (V)

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6

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o una sal correspondiente del mismo, en la que R^{2} tiene el significado dado anteriormente, en una atmósfera inerte para dar un compuesto de fórmula general (VI)

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7

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en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado dado anteriormente, que se aísla opcionalmente y/o se purifica opcionalmente, y se transfiere opcionalmente en una atmósfera inerte en un compuesto de fórmula general (VII)

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en la que los sustituyentes R^{1} y R^{2} tienen el significado dado anteriormente y A representa un grupo saliente, a través de la reacción con un agente activante, siendo dicho compuesto aislado opcionalmente y/o purificado opcionalmente, y al menos un compuesto de fórmula general (VI) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general R^{3}H, en la que R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}-, en la que R^{4} y R^{5} tienen el significado dado anteriormente para dar un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I, en la que R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}-,

y/o al menos un compuesto de fórmula general (VII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general R^{3}H, en la que R^{3} tiene el significado dado anteriormente para dar un compuesto de fórmula general (I) dada anteriormente, que se aísla opcionalmente y/o se purifica opcionalmente.

El proceso se ilustra también en el esquema I dado a continuación:

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Esquema I

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La reacción de un compuesto de benzaldehído de fórmula general II con un compuesto de piruvato de fórmula general III se lleva a cabo preferiblemente en presencia de al menos una base, más preferiblemente en presencia de un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico o un metóxido de metal alcalino tal como metóxido sódico, se describen por ejemplo en Synthetic communications, 26(11), 2229-33, (1996). La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la descripción. Preferiblemente puede usarse piruvato sódico como el compuesto de piruvato. Preferiblemente dicha reacción se lleva a cabo en un medio de reacción prótico tal como un alcohol alquilo C_{1-4} o mezclas de los mismos. También pueden usarse mezclas de tales alcoholes con agua, por ejemplo, etanol/agua.

La temperatura de la reacción así como la duración de la reacción puede variar en un amplio intervalo. Las temperaturas de reacción preferidas varían desde -10°C hasta el punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados pueden variar por ejemplo desde varios minutos a varias horas.

Se prefiere también que la reacción del compuesto de benzaldehído de fórmula general II con un compuesto de piruvato de fórmula general III se lleva a cabo bajo condiciones catalizadas por ácido, más preferiblemente poniendo la mezcla a reflujo en diclorometano en presencia de trifluorometanosulfonato de cobre(II)según se describe, por ejemplo, en Synlett, (1), 147-149, 2001. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la descripción.

La reacción del compuesto de fórmula general (IV) con una fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula general (V) se lleva a cabo preferiblemente en un medio de reacción adecuado tal como alcoholes C_{1-4}- o éteres tal como dioxano o tetrahidrofurano o mezclas de al menos dos de estos compuestos antes mencionados. También preferiblemente, dicha reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, en los que el ácido puede ser orgánico, tal como ácido acético y/o inorgánico tal como ácido clorhídrico. Además, la reacción puede también llevarse a cabo en presencia de una base tal como piperidina, piperazina, hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico o etóxido sódico, o puede usarse una mezcla de al menos dos de estas bases.

La temperatura de reacción así como la duración de la reacción puede variar en un intervalo amplio. Las temperaturas de reacción adecuadas varían desde temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 25°C hasta el punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados pueden variar por ejemplo desde varios minutos a varias horas.

El grupo carboxílico del compuesto de fórmula general (VI) puede activarse por reacciones adicionales por la introducción de un grupo saliente adecuado según los métodos convencionales bien conocidos para los expertos en la técnica. Preferiblemente, los compuestos de fórmula general (VI) se transfieren en un cloruro de ácido, un anhídrido de ácido, un anhídrido mixto, un éster de alquilo C_{1-4}, un éster activado tal como éster p-nitrofenílico. Otros método bien conocidos para la activación de ácidos incluyen la activación con N,N-diciclohexilcarbodiimida o hexafluoro fosfato de benzotriazol-N-oxotris(dimetilamino) fosfonio (BOP)).

Si dicho compuesto activado de fórmula general (VII) es un cloruro de ácido, se prepara preferiblemente por la reacción del ácido correspondiente de fórmula general (VI) con cloruro de tionilo, o cloruro de oxalilo, en los que dicho agente de cloración se usa también como el disolvente. También preferiblemente puede usarse un disolvente adicional. Los disolventes adecuados incluyen hidrocarburos tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, cloroformo, o tetracloruro de carbono, éteres tales como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, o dimetoxietano. Pueden usarse las mezclas de dos o más disolventes de una clase o dos o más disolventes de clases diferentes. Las temperaturas de reacción preferidas varían desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolventes y los tiempos de reacción desde varios minutos a varias horas.

Si dicho compuesto activado de fórmula general (VII) es un anhídrido mixto, dicho anhídrido puede prepararse preferiblemente, por ejemplo, por reacción del correspondiente ácido de fórmula general (VI) con cloroformiato de etilo en presencia de una base tal como trietilamina o piridina, en un disolvente adecuado.

La reacción de fórmula general (VII) con un compuesto de fórmula general HR^{3} para dar compuestos de fórmula general I, en la que R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5} se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base tal como trietilamina en un medio de reacción tal como cloruro de metileno. La temperatura está preferiblemente en el intervalo desde 0°C hasta el punto de fusión del medio de reacción. El tiempo de reacción puede variar en un amplio intervalo, por ejemplo desde varias horas a varios días.

La reacción de fórmula general (VII) con un compuesto de fórmula general HR^{3} para dar compuestos de fórmula general I, en la que R^{3} representa un grupo cicloalifático que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, monocíclico o policíclico opcionalmente al menos monosustituido puede llevarse a cabo según los métodos convencionales bien conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo de Pascual, A., J. Prakt Chem., 1999, 341(7), 695-700; Lin, S. et al., Heterocycles, 2001, 55(2), 265-277; Rao, P. et al., J. Org. Chem., 2000, 65(22), 7323-7344, Pearson D.E y Buehler, C.A., Synthesis, 1972, 533-542 y bibliografía citada en los mismos. Las descripciones respectivas se incorporan como referencia al presente documento y forman parte de la descripción.

Preferiblemente dicha reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis, que se selecciona preferiblemente del grupo constituido por FeCl_{3}, ZnCl_{2} y AlCl_{3}, en un medio de reacción adecuado tal como tolueno, benceno, tetrahidrofurano o similares. La temperatura está preferiblemente en el intervalo de 0°C hasta el punto de fusión del medio de reacción, más preferiblemente de 15 a 25°C. El tiempo de reacción puede variar en un intervalo amplio, por ejemplo, desde varios minutos a varias horas.

Las reacciones mencionadas anteriormente que suponen la síntesis de un anillo de 4,5-dihidro-pirazol o la reacción de un compuesto que comprende dicho anillo se llevan a cabo preferiblemente bajo una atmósfera inerte, preferiblemente bajo una atmósfera de nitrógeno o argón, para evitar la oxidación del sistema cíclico.

Durante los procesos descritos anteriormente, puede ser necesaria y/o deseable la protección de grupos sensibles o de los reactivos. La introducción de grupos protectores convencionales así como su eliminación puede realizarse por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.

Si los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diastereómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos cromatográficos o cristalización fraccionada con reactivos quirales. También es posible obtener estereoisómeros puros a través de la síntesis estereoselectiva.

Pueden obtenerse sales de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I usados según la invención y estereoisómeros de las mismas, por un proceso en el que al menos un compuesto de fórmula general I que tiene al menos un grupo básico se hace reaccionar con al menos un ácido inorgánico y/u orgánico, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Los medios de reacción adecuados incluyen, por ejemplo, cualquiera de los facilitados anteriormente. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, o derivados de los mismos,

\hbox{ácido p-toluenosulfónico, ácido
metanosulfónico o ácido  canforsulfónico.}

Pueden también prepararse sales de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I usados según la invención y estereoisómeros de las mismas, por un método en el que al menos un compuesto de fórmula general I que tiene al menos un grupo ácido se hace reaccionar con una o más bases adecuadas, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Las bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos o alcóxidos, que incluyen cationes adecuados, derivados por ejemplo de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o cationes orgánicos, por ejemplo [NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en el que n es 0, 1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado. Los medios de reacción adecuados son, por ejemplo, cualquiera de los facilitados anteriormente.

También pueden obtenerse los solvatos, preferiblemente hidratos, de los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I usados según la invención, de los correspondientes estereoisómeros, de los correspondientes N-óxidos o de las correspondientes sales de los mismos mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica.

También pueden obtenerse compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I, que comprenden anillos, saturados, insaturados o aromáticos que contienen un átomo de nitrógeno en la forma de sus N-óxidos mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.

Los expertos en la técnica entenderán que el término compuestos de pirazolina sustituidos según se usa en el presente documento se entiende que abarca derivados tales como éteres, ésteres y también complejos de estos compuestos. El término "derivados" según se usa en esta solicitud se define como un compuesto químico que ha sufrido una derivación química comenzando con un compuesto que actúa (activo) para cambiar (mejorar para su uso farmacéutico) cualquiera de sus propiedades físico-químicas, especialmente los llamados profármacos, por ejemplo, sus ésteres y éteres. Se conocen por los expertos en la técnica ejemplos de métodos bien conocidos y pueden encontrarse por ejemplo en Krogsgaard-Larsen et al., Textbook de Drugdesign y Discovery, Taylor & Francis (abril de 2002). La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la descripción.

La purificación y el aislamiento de los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I de la invención, de un correspondiente estereoisómero, o sal, o N-óxido, o solvato o cualquier producto intermedio de los mismos puede llevarse a cabo, si se desea, mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos cromatográficos o recristalización.

La dosis diaria para humanos y animales puede variar dependiendo de los factores que se basan en las respectivas especies u otros factores, como la edad, sexo, peso o grado de enfermedad entre otras. La dosis diaria para humanos puede estar preferiblemente en el intervalo de 1 a 2000, preferiblemente de 1 a 1500, más preferiblemente de 1 a 1000 miligramos de principio activo para administrarse en una o varias tomas al día.

Métodos farmacológicos I. Determinación in vitro de la afinidad por los receptores CB_{1}/CB_{2}

La determinación in-vitro de la afinidad de los compuestos de pirazolina sustituidos de la invención por los receptores CB_{1}/CB_{2} se lleva a cabo tal como se describió en la publicación de Ruth A. Ross, Heather C. Brockie et al., "Agonist-inverse agonist characterization at CB_{1} and CB_{2} cannabinoid receptors of L-759633, L759656 y AM630", British Journal of Pharmacology, 126, 665-672, (1999), en la que se utilizan los receptores CB_{1} y CB_{2} humanos transfectados de Receptor Biology, Inc. El radioligando utilizado para ambos receptores es [^{3}H]-CP55940. Las partes respectivas se incorporan como referencia al presente documento y forman parte de la presente descripción.

II. Sistema de bioensayo in vivo para determinar la actividad cannabinoide Modelo de tétrada de ratón

Se sabe que las sustancias con afinidad por los receptores de cannabinoides producen un amplio intervalo de efectos farmacológicos. También se sabe que la administración intravenosa de una sustancia con afinidad por los receptores de cannabinoides en ratones produce analgesia, hipotermia, sedación y catalepsia. Individualmente, ninguno de estos efectos puede considerarse como una prueba de que una sustancia probada tenga afinidad por los receptores de cannabinoides, ya que todos estos efectos son comunes para diversas clases de agentes activos en el sistema nervioso central. Sin embargo, las sustancias que muestran todos estos efectos, es decir, las sustancias que son activas en este modelo denominado de tétrada, se considera que tienen afinidad por los receptores de cannabinoides. Se ha mostrado además que los antagonistas del receptor de cannabinoides son sumamente eficaces en el bloqueo de los efectos de un agonista de cannabinoides en el modelo de tétrada de ratón.

El modelo de tétrada se describe, por ejemplo, en la publicación de A. C. Howlett et al, International Union of Pharmacology XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors, Pharmacol Rev 54, 161-202, 2002 y David R. Compton et al., "In-vivo Characterization of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A): Inhibition of Tetrahidrocannbinol- induced Responses and Apparent Agonist Activity", J. Pharmacol. Exp. Ther. 277, 2, 586-594, 1996. Las partes correspondientes de la descripción se incorporan como referencia al presente documento.

Material y métodos

En todos los experimentos siguientes se utilizan ratones NMRI macho con un peso de 20-30 g (Harlan, Barcelona, España).

Antes de las pruebas en los procedimientos conductuales facilitados a continuación, los ratones se aclimatan al entorno experimental. Los valores de control de previos al tratamiento se determinaron para medir la analgesia mediante latencia en placa caliente (en segundos), la temperatura rectal, la sedación y la catalepsia.

Con el fin de determinar la actividad agonista de la sustancia que va a probarse, se inyecta a los ratones por vía intravenosa la sustancia que va a probarse o el vehículo solo 15 minutos después de la inyección, se mide la latencia de analgesia en placa caliente 20 minutos después de la inyección se mide la temperatura rectal, la sedación y la catalepsia.

Con el fin de determinar la actividad antagonista, se utiliza el procedimiento idéntico que para la determinación de los efectos agonistas, pero con la diferencia de que la sustancia que va a evaluarse para determinar su actividad antagonista se inyecta 5 minutos antes de la inyección intravenosa de 1,25 mg/kg de Win-55,212, un conocido agonista del receptor de cannabinoides.

Analgesia en placa caliente

La analgesia en placa caliente se determina según el método descrito en Woolfe D. et al. "The evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride (Demerol)", J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300-307,1944. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.

Los ratones se sitúan sobre una placa caliente (analgesímetro Harvard) a 55 \pm 0,5ºC hasta que muestran una sensación dolorosa, lamiéndose sus patas o saltando, y se registra el tiempo para que se produzcan estas sensaciones. Esta lectura se considera como el valor basal (B). El límite de tiempo máximo que se permite que los ratones permanezcan sobre la placa caliente en ausencia de cualquier respuesta dolorosa es de 40 segundos con el fin de evitar lesiones cutáneas. Este periodo se denomina tiempo límite (PC).

Quince minutos después de la administración de la sustancia que va a probarse, los ratones se sitúan de nuevo sobre la placa caliente y se repite el procedimiento anteriormente descrito. Este periodo se denomina lectura posterior al tratamiento (PT).

El grado de analgesia se calcula a partir de la fórmula:

%\ de\ MPE\ de\ analgesia = (PT - B)/(PC - B)\ x\ 100

MPE = máximo efecto posible.

Determinación de la sedación y la ataxia

La sedación y la ataxia se determinan según el método descrito en Desmet L. K. C. et al. "Anticonvulsive properties of Cinarizine and Flunarizine in Rats and Mice", Arzneim. -Forsch. (Frug Res) 25, 9, 1975. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.

El sistema de puntuación elegido es

0: sin ataxia;

1: dudoso;

2: tranquilidad y silencio obvios;

3: ataxia pronunciada;

antes de, además de después del tratamiento.

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El porcentaje de sedación se determina según la fórmula:

%\ de\ sedación = media\ aritmética/3\ X\ 100

Hipotermia

La hipotermia se determina según el método descrito en David R. Compton et al. "In-vivo Characterization of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A) Inhibition of Tetrahidrocannbinol- induced Responses and Apparent Agonist Activity", J. Pharmacol Exp Ther. 277, 2, 586-594, 1996. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.

Se determinan las temperaturas rectales iniciales con un termómetro (Yello Springs Instruments Co., Panlabs) y una sonda de termistor insertada a 25 mm antes de la administración de la sustancia que va a probarse. La temperatura rectal se mide de nuevo 20 minutos después de la administración de las sustancias que van a probarse. La diferencia de temperatura se calcula para cada animal, de modo que las diferencias \geq -2ºC se consideran que representan actividad.

Catalepsia

La catalepsia se determina según el método descrito en Alpermann H. G. et al. "Pharmacological effects of Hoe 249: A new potential antidepressant", Drugs Dev. Res. 25, 267-282. 1992. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.

El efecto cataléptico de la sustancia que va a probarse se evalúa según la duración de la catalepsia, poniéndose los animales cabeza abajo con sus patas sobre la parte superior del bloque de madera.

El sistema de puntuación elegido es:

Catalepsia durante:

más de 60 segundos = 6; 50 -60 segundos = 5, 40-50 segundos = 4, 30-40 segundos = 3, 20-30 segundos = 2, 5-10 segundos = 1, y menos de 5 segundos = 0.

El porcentaje de catalepsia se determina según la fórmula siguiente:

%\ de\ catalepsia = media\ aritmética/6\ X\ 100

III. Pruebas in vivo para determinar la actividad contra la obesidad

Las pruebas in vivo para determinar la actividad contra la obesidad de los compuestos de pirazolina de la invención se llevan a cabo tal como se describió en la publicación de G. Colombo et al., "Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR 141716"; Life Sciences, 63 (8), 113-117, (1998). La parte respectiva de la descripción se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.

IV. Determinación de ácidos grasos libres en sangre

Los ratones transgénicos RIP/IGF-II sobreexpresan el factor de crecimiento similar a la insulina II en las células beta de los islotes pancreáticos. La producción de IGF-II en las células beta de estos ratones transgénicos produce una hiperplasia y desorganización de los islotes, un aumento del número y masa celular de células beta, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina. Como consecuencia de estas alteraciones, estos ratones presentan una hiperglucemia leve y muestran diferentes resultados en pruebas tales como tolerancia a la glucosa y la prueba de sensibilidad a la insulina. Sometiéndolos a una dieta rica en lípidos, todos estos animales desarrollan obesidad, un brusco aumento de la hiperinsulinemia así como resistencia a la insulina. De manera adicional, aproximadamente el 30% de los ratones transgénicos alimentados con una dieta rica en lípidos desarrollan diabetes con niveles elevados de hiperglucemia (Devedjian, JC et al. J. Clin. Invest. (2000) 105, 731-740). Por tanto, estos animales representan un modelo realista para la diabetes tipo II y la obesidad.

Animales

Se utilizaron 50 ratones macho RIP/IGF-II de tres semanas de edad que se distribuyeron en 2 grupos de 25 animales cada uno y se alojaron en jaulas individuales durante el experimento (8 semanas). Durante el periodo experimental, se alimentaron con una dieta rica en lípidos (42% de las calorías proceden de las grasas; Teklad, TD88137).

Compuestos

Se preparó una disolución de N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida para su administración, para proporcionar una cantidad de 0,2 ml por 30 gramos de peso.

Administración

Los grupos experimentales fueron como los siguientes:

1: N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida

2: Vehículo (control)

La dosis fue de 0,2 ml por cada 30 gramos de peso. La administración de los compuestos se realizó diariamente utilizando una sonda esofágica.

Determinación de la sensibilidad a la insulina

Para la prueba de la sensibilidad a la insulina, los ratones estaban despiertos y alimentados. Se les inyectó por vía intraperitoneal una dosis de 0,75 U/kg de peso corporal de insulina (Humulin regular, Eli Lilly). Se determinó la concentración de glucosa antes de la inyección (tiempo = 0) y en los puntos temporales de 15, 30, 45 y 60 min. tras la inyección de insulina.

Determinación de los ácidos grasos en sangre

Se determinaron los ácidos grasos libres en sangre por medio del método de la acilCoA sintetasa (Krebs M, Stingl H, Nowotny P, Weghuber D, Bischof M, Waldhausl W, Roden M., Prevention of in vitro lipolysis by tetrahydrolipstatin Clin Chem. 2000 Jul; 46(7):950-4).

La figura 1 muestra la evolución de los ácidos grasos libres (AGL) después de uno y dos meses. (A) Vehículo; n = 14; (B) N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida; n = 8.

Como se muestra en la figura 1 el nivel total de ácidos grasos libres del grupo de control (A) comparado con el grupo de tratamiento (B) es significativamente mayor tras dos meses de administración del compuesto (FFA: ácidos grasos libres).

La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan solamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente invención.

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Ejemplos

Ejemplo 1

N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida a) Ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico

10

Se disolvieron p-clorobenzaldehído (13,3 g, 95 mmol) y piruvato de etilo (10 g, 86 mmol) en 150 ml de etanol absoluto en un matraz de tres cuellos. La disolución se enfrío a 0ºC y se añadió gota a gota una disolución acuosa de NaOH (3,8 g en 45 ml de agua) manteniendo la temperatura inferior o igual a 10ºC, formándose un precipitado de color amarillo-anaranjado. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0ºC y durante 1,5 horas más a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC). A continuación, la mezcla de reacción se enfrío hasta aproximadamente 5ºC y se aisló mediante filtración la sal sódica insoluble del ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico.

Se dejó el filtrado en la nevera durante la noche, formándose más precipitado que se eliminó por filtración, se combinó con la primera fracción de la sal y se lavó con dietil éter. La sal sódica del ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico se trató después con una disolución de HCl 2N, se agitó durante algunos minutos y se separó ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico sólido mediante filtración y se secó para dar 12,7 g del producto deseado (70% del rendimiento teórico).

IR (KBr, cm^{-1}): 3500-2500, 1719,3, 1686,5, 1603,4, 1587,8, 1081,9.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 7,4 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,5 (d, J=16,1 Hz, 1H), 7,6 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,1 (d, J=16,1 Hz, 1H).

b) ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico

11

Se mezclaron ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico obtenido según la etapa a, (12,6 g, 60 mmol), clorhidrato de 2,4-diclorofenilhidrazina (12,8 g, 60 mmol) y ácido acético glacial (200 ml) bajo un atmósfera de nitrógeno y se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) y se vertió en hielo, obteniéndose así una masa pegajosa que se extrajo con cloruro de metileno. Se lavaron con agua las fracciones de cloruro de metileno combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar un sólido amarillo pálido (12,7 g, 57% del rendimiento teórico).

IR (KBr, cm^{-1}): 3200-2200, 1668,4, 1458, 1251,4, 1104,8.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,3 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H), 5,9 (dd, 1H), 7,09-7,25 (m, 7H).

(c) cloruro de ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4, 5-dihidro-pirazol-3-carboxílico

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12

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Se disolvió ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico (2,5 g, 6,8 mmol) obtenido según la etapa (b) en 4 ml de cloruro de tionilo en atmósfera de nitrógeno y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó de la mezcla de reacción a presión reducida y el residuo bruto resultante (2,6 g) se usa sin ninguna purificación posterior.

IR (KBr, cm^{-1}): 1732,3, 1700, 1533,3, 1478,1, 1212,9, 826,6.

d) N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida [este compuesto también se llama ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico piperidin-1-ilamida o 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida]

13

Se disolvieron N-aminopiperidina (0,6 ml, 5,6 mmol) y trietilamina (4 ml) en cloruro de metileno (25 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió en hielo a 0ºC y se añadió gota a gota una disolución de cloruro del ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico obtenido en la etapa (c) en cloruro de metileno (15 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) durante la noche. Se lavó la mezcla de reacción con agua, seguido de una disolución acuosa saturada y de nuevo con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad en un rotavapor. Se cristalizó el sólido bruto resultante en etanol. Se eliminó el sólido cristalizado mediante filtración y se concentraron las aguas madres para dar una segunda fracción de producto cristalizado. Se combinaron las dos fracciones para dar una cantidad total de 1,7 g (57% del rendimiento teórico) del compuesto del título que tiene un punto de fusión de 183-
186°C.

IR (KBr, cm^{-1}): 3222,9, 2934,9, 1647,4, 1474,7, 1268,3, 815,6.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,8 (m, 4H), 3,3 (dd, J=6,1 y 18,3 Hz, 1H), 3,7 (dd, J=12,5 y 18,3 Hz, 1H), 5,7 (dd, J=6,1 y 12,5 Hz, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).

Los compuestos según los ejemplos 2-6 siguientes se han preparado de forma análoga al proceso descrito en el ejemplo 1.

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Ejemplo 2

-[1,2,4]triazol-4-il amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico

Punto de fusión: 134-138ºC.

IR (KBr, cm^{-1}): 3448, 1686, 1477, 1243, 1091, 821.

^{1}H RMN(CDCl_{3}, \delta): 3,1 (dd, J=6,2 y 17,9 Hz, 1H), 3,7 (dd, J=12,3 y 17,9 Hz, 1H), 5,9 (dd, J=6,2 y 12,3 Hz, 1H), 7,2- 7,5 (m, 7H), 8,7 (s, 2H), 12,0 (sa, 1H).

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Ejemplo 3

Clorhidrato de la (4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico

Punto de fusión: 150-155ºC.

IR (KBr, cm^{-1}): 3433, 1685, 1477, 1296, 1246, 1088, 1014, 825.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,7 (d, J=4,2 Hz, 3H), 3,0-3,4 (m, 9H), 3,6 (dd, J=11,9 y 17,9 Hz, 1H), 5,8 (dd, J=5,5 y 11,9 Hz, 1H), 7,1 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,25 (2d, J= 8,4 y 8,7 Hz, 3H), 7,4 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,5 (d, J=8,7 Hz, 1H), 9,8 (s, 1H), 11,2 (sa).

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Ejemplo 4

Dietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico

Este compuesto se obtuvo en forma de un aceite.

IR (película, cm^{-1}): 2974, 1621, 1471, 1274, 1092, 820.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,2 (m, 6H), 3,3-3,9 (m, 6H), 5,6 (dd, J=5,8 y 11,7 Hz, 1H), 7-7,25 (m, 7H).

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Ejemplo 5

[5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona

Punto de fusión: 105-110ºC.

IR (KBr, cm^{-1}): 2934, 1622, 1470, 1446, 1266, 1010, 817.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,7 (m, 6H), 3,4 (dd, J=5,7 y 17,9 Hz, 1H), 3,7 (m, 3H), 3,9 (m, 2H), 5,6 (dd, J=6,1 y 11,9 Hz, 1H), 7-7,25 (m, 7H).

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Ejemplo 6

N-(5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metil-fenilsulfonamida

Este compuesto se obtuvo en forma de un sólido amorfo.

IR (KBr, cm^{-1}): 1697, 1481, 1436, 1340, 1169, 1074, 853.

^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,4 (s, 3H), 3,2 (dd, J=6,6 y 18,3 Hz, 1H), 3,6 (dd, J=12,8 y 18,3 Hz, 1H), 5,8 (dd, J=6,6 y 12,8 Hz, 1H), 7 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 6H), 8 (d, J=8,1 Hz, 2H), 9 (s, 1H).

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Ejemplo 7

N-óxido de N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida

Se disolvió N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida (0,15 g, 332
mmoles) en 7 ml de diclorometano en una atmósfera inerte de gas nitrógeno. La disolución resultante se enfrió en hielo hasta 0°C y se añadieron en varias porciones ácido m-cloroperbenzoico (0,204 g, 0,83 mmoles). Tras agitar durante 15 minutos un control realizado por cromatografía en capa fina mostró que no quedaba material de partida. Se añadió entonces lentamente una disolución saturada de bicarbonato sódico, se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La disolución filtrada se evaporó hasta sequedad y el producto en bruto se purificó a través de cromatografía en columna dando 78 mg (50% del rendimiento teórico) de N-óxido de N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida en forma de un sólido blanco que tiene un punto de fusión de 115-120°C.

IR (KBr, cm^{-1}): 3202, 1678, 1654, 1474, 1309, 1107.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1.6 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 3.3 (dd, J = 6.3 Hz y 18.2 Hz, 1H), 3.7 (m, 3H), 5.8 (dd, J = 6.3 Hz y 12.5 Hz, 1H), 7.0-7.3 (m, 7H), 8.5 (s, 1H).

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Datos farmacológicos I. Determinación in vitro de la afinidad a los receptores CB_{1}/CB_{2}

La afinidad de los compuestos de pirazolina sustituidos de la invención se determinó según se describe anteriormente. Algunos de los valores obtenidos se dan en la siguiente tabla I:

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TABLA I

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100

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Como puede verse de los valores dados en la tabla 1, los compuesto de pirazolina de la invención son adecuados particularmente para regular el receptor CB_{1}.

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II. Sistema de bioensayo in vivo para la determinación de la actividad cannabinoide

La determinación de la actividad cannabinoide in vivo se determinó según se describe anteriormente. Algunos de los valores obtenidos se dan en la siguiente tabla II

TABLA II

14

	i.v. intravenoso
	A: Prueba de placa caliente
	B: Hipotermia
	C: Catalepsia
	D: Sedación

Como puede observarse de los valores dados en la tabla II, los compuestos de pirazolina de la invención muestran un efecto antagónico.

Claims

1. Uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I,

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15

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en la que

R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido;

R^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido;

R^{3} representa un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3} representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5};

R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado, un resto -SO_{2}-R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8}; con la condición de que R^{4} y R^{5} no representan idénticamente hidrógeno;

R^{6} representa un grupo alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado;

R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado;

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos alimenticios, que incluye la obesidad o el síndrome metabólico en pacientes con diabetes desarrollada.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque R^{1} representa un grupo fenilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'' en los que R' y R'' representa para cada sustituyente de forma independiente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, preferiblemente R^{1} representa un grupo fenilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionado del grupo constituido por metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más preferiblemente R^{1} representa un grupo fenilo que está monosustituido con un átomo de cloro en la posición 4.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R^{2} representa un grupo fenilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los que R' y opcionalmente R'' representa para cada sustituyente de forma independiente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, preferiblemente R^{2} representa un grupo fenilo que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más preferiblemente R^{2} representa un grupo fenilo que está disustituido con dos átomos halógenos, preferiblemente átomos de cloro, en su posición 2 y 4.

4. Uso según una o más de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R^{3} representa un grupo cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3} representa un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}, preferiblemente R^{3} representa un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno como miembros de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}, más preferiblemente R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}.

5. Uso según una o más de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, radical alifático C_{1-6}, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos uno o más átomos de nitrógeno como miembros de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unirse a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2})-, un resto -SO_{2}- R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8}, preferiblemente uno de estos residuos R^{4} y R^{5} representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{4} y R^{5} representa un grupo cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, un resto -SO_{2}-R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8}, o R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo C_{1-6}, más preferiblemente uno de los residuos R^{4} y R^{5} representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{4} y R^{5} representa un grupo pirrolidinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo piperidinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo piperazinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo triazolilo opcionalmente al menos monosustituido, un resto -SO_{2}- R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8}, o R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo o un grupo terc-
butilo.

6. Uso según una o más de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R^{6} representa un grupo alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico y/o unido a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2})-, preferiblemente R^{6} representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalifático saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}.

7. Uso según una o más de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno
(-CH_{2}-CH_{2})-, preferiblemente R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
C_{1-6}.

8. Uso según una o más de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque en la fórmula general I

uno de los residuos R^{4} y R^{5} representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{4} y R^{5} representa un grupo pirrolidinilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo piperidinilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo piperazinilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo triazolilo opcionalmente al menos monosustituido; un resto -SO_{2}-R^{6}-; o un resto -NR^{7}R^{8}-, o R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo o un grupo terc-
butilo,

R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1-6}.

9. Uso según una o más de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque en la fórmula general I

R^{1} representa un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, F, Cl, Br, I, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los que R' y R'' cada vez que aparecen representan de forma independiente un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,

R^{6} representa un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, F, Cl, Br, I, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O) -R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los que R' y R'' cada vez que aparecen representan de forma independiente un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado.

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10. Uso según una o más de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque en la fórmula general I

11. Uso según una o más de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque en la fórmula general I

12. Uso según una o más de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el compuesto de pirazolina se selecciona del grupo constituido por

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13. Uso según una o más de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el compuesto de pirazolina es uno de los siguientes compuestos:

16

14. Uso según una o más de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque el medicamento es para una administración de una vez al día, dos veces al día o tres veces al día, preferiblemente para una administración de una vez al día o dos veces al día, más preferiblemente una administración de una vez al día.