ES2311986T3 - Estatinas para el tratamiento de la hipertension ocular y del glaucoma. - Google Patents
Estatinas para el tratamiento de la hipertension ocular y del glaucoma. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de una estatina seleccionada de entre rosuvastatina, pitavastatina, berivastatina, glenvastatina, o un derivado de las mismas, o una combinación de las mismas, en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del glaucoma en un paciente.
Description
Estatinas para el tratamiento de la hipertensión
ocular y del glaucoma.
La presente invención se refiere al glaucoma y
al control o a la reducción de la presión intraocular en pacientes.
Más específicamente, la presente invención se refiere a la
utilización de composiciones farmacéuticas que resultan útiles en
el tratamiento del glaucoma y en el control o la reducción de la
presión intraocular.
La neuropatía óptica glaucomatosa (glaucoma) es
una enfermedad caracterizada porque presenta pérdida permanente de
la función visual debida al daño irreversible en el nervio óptico.
Varios tipos distintos morfológica o funcionalmente de glaucoma se
caracterizan por lo general por la presión intraocular (IOP)
elevada, que se considera que está etiológicamente relacionada con
el curso patológico de la enfermedad. La hipertensión ocular es una
enfermedad en la que la IOP es elevada, pero no ha aparecido ninguna
pérdida aparente de función visual; dichos pacientes se considera
que están en situación de riesgo elevado de desarrollo eventual de
pérdida de visión asociada al glaucoma. Algunos pacientes con
pérdida de campo glaucomatoso presentan IOP relativamente baja.
Estos pacientes con tensión normal o con glaucoma de baja tensión
pueden beneficiarse también de los agentes que reducen y controlan
la IOP. Si el glaucoma o la hipertensión ocular se detecta al
principio y se trata pronto con medicaciones que reducen
eficazmente la presión intraocular elevada, la pérdida de función
visual o su deterioro progresivo generalmente puede mejorarse. Las
terapias farmacéuticas que han demostrado ser eficaces para la
reducción de la presión intraocular incluyen tanto agentes que
disminuyen la producción de humor acuoso como los agentes que
aumentan la facilidad de derrame.
La IOP elevada continuamente ha sido asociada al
deterioro progresivo de la retina y a la pérdida de función visual.
Por consiguiente, la reducción de la IOP puede ser un objetivo para
el tratamiento de los pacientes de glaucoma, con el fin de
disminuir el potencial para la retinopatía glaucomatosa o la
gravedad de la misma. Desgraciadamente, muchos individuos no
responden bien cuando se tratan con las terapias de glaucoma
existentes. La presente invención se refiere principalmente a la
clase de fármacos, que presenta actividad inhibidora de
HMG-CoA reductasa. El término "estatina" se ha
utilizado con frecuencia para describir un "inhibidor de
HMG-CoA reductasa". Las estatinas se han
utilizado o evaluado en varios estudios médicos para varios fines.
Unos pocos de estos estudios se publican a continuación. Sin
embargo, con todos estos estudios, no ha habido reconocimiento de
que las estatinas son capaces de ser eficaces en el tratamiento del
glaucoma y/o de controlar o reducir la presión intraocular. Las
estatinas son una clase de inhibidores de
3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que son conocidos
por sus propiedades hipolipidémicas clínicas. Las propiedades
hipolipidémicas son debidas a la capacidad de la estatinas para
inhibidor la HMG-CoA reductasa, impidiendo la
conversión de
3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
a mevalonato, que es la etapa limitadora de velocidad en la
síntesis del colesterol. Sin embargo, las estatinas también ejercen
acciones que pueden no estar relacionadas con la inhibición de la
biosíntesis del colesterol. Por ejemplo, se ha publicado que las
estatinas inhiben la expresión de varias integrinas, al inhibir la
producción del anión superóxido, al interferir con la isoprenilación
de la proteína Rho y al actuar como secuestradores de radicales
libres, entre otros efectos (Wassmann y Nickenig,
Endothelium, 2003, 10:23-33; Mason JC,
Clin. Sci. (Lond) 2003, 105:251-66).
Asimismo, las actividades antiinflamatorias y cardioprotectoras de
las estatinas se han descrito (Yoshida M. J. Atherosclerosis
Thromb. 2003, 10(3), 140-4; Luo J.D. y
Chen A.F. Curr. Med. Chem. 2003, 10(16),
1593-601.
Otros ejemplos de estudios en los que se han
utilizado estatinas con fines relacionados con la inexistencia de
glaucoma se describen con mayor detalle en la solicitud de patente
US nº 2003/0065020 que se refiere a la utilización de inhibidores
de HMG-CoA reductasa, estatinas, para tratar la
degeneración macular o prevenir la degeneración macular. Asimismo,
la patente US nº 6.569.461 se refiere a la utilización de una
formulación de liberación retardada de determinadas estatinas
ácidas con dihidroxi abierto para el tratamiento de la retinopatía
diabética. Schmidt et al. (Ophthalmic Res. 1994, 26,
352-60) publicaron que los pacientes tratados con
lovastatina o simvastatina, administrados por vía oral durante por
lo menos un año, no presentaban cambios clínicamente significativos
en la presión intraocular.
Para reducir la IOP se ha descrito también el
clofibrato, un miembro de la clase fibrato del agonista del
receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR) que
produce una reducción moderada en LDL colesterol y
triglicéridos.
Los documentos WO2005/053683,
EP-A-0473337 y
US-A-5134124 describen la
utilización de las estatinas en el tratamiento del glaucoma.
Los presentes inventores, mediante estudios
significativos, han descubierto procedimientos para tratar el
glaucoma y/o controlar o reducir la presión intraocular mediante la
utilización de inhibidores de HMG-CoA reductasa,
tales como las estatinas.
La presente invención proporciona utilizaciones
de las estatinas seleccionadas de entre rosuvastatina,
pitavastatina, berivastatina, glenvastatina, o un derivado de las
mismas, o una combinación de las mismas, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento del glaucoma en un paciente, para
controlar la presión intraocular normal o elevada en un paciente,
para conservar la malla trabecular de un paciente, para proteger
contra la neurodegeneración ocular en un paciente y para proteger
contra la retinopatía glaucomatosa en un paciente, de acuerdo con
las reivindicaciones siguientes.
Otras características y ventajas de la presente
invención se expondrán en parte en la descripción siguiente, y en
parte resultarán evidentes a partir de la descripción, o pueden
aprenderse mediante la puesta en práctica de la presente invención.
Los objetivos y otras ventajas de la presente invención serán
realizados y alcanzados por medio de los elementos y combinaciones
particularmente señalados en la descripción y reivindicaciones
adjuntas.
Para conseguir éstas y otras ventajas y según
los objetivos de la presente invención, como se materializa y se
describe ampliamente en la presente invención, la presente invención
se refiere a la utilización de composiciones que contienen por lo
menos un inhibidor de HMG-CoA reductasa para el
tratamiento del glaucoma y/o la reducción o el control de la IOP
normal o elevada, tal como de la IOP asociada al glaucoma con
tensión normal y/o a la hipertensión ocular. Las composiciones
pueden ser preferentemente composiciones farmacéuticas, por ejemplo,
adecuadas para la administración tópica al ojo.
Debe apreciarse que tanto la descripción general
siguiente como la descripción detallada siguiente se proporcionan
únicamente a título de ejemplo y se pretende que proporcionen una
explicación adicional de la presente invención, tal como se
reivindica.
Las figuras 1 a 3 son gráficos que publican los
efectos de las estatinas sobre la expresión del gen CTGF basal e
inducida por TGFp2 en células de la malla trabecular humana
cultivadas.
La figura 4 es un gráfico de barras que presenta
el efecto de estrés oxidativo provocado por H_{2}O_{2} en la
viabilidad de la célula HTM-35D. Se incubaron
células en presencia o ausencia de agentes de ensayo en medio
exento de suero durante 30 min. (37ºC, 5% de CO_{2}), seguido de
lavado y sustitución con medio exento de suero durante 2 días. Se
evaluó a continuación la viabilidad por absorción del rojo neutro.
Las barras representan la media y la SEM de dos experimentos
independientes, realizado cada uno por triplicado.
La figura 5 representa gráficos de barras que
muestran el efecto de la lovastatina sobre la secreción y viabilidad
de la fibronectina de la célula GTM-3. Las células
de la malla trabecular humanas transformadas (GTM-3)
se incubaron en presencia o ausencia de agentes de ensayo en medio
DMEM exento de suero durante 24 h (37ºC, 5% de CO_{2}). Se
analizó a continuación el contenido de fibronectina en sobrenadantes
celulares por ELISA y en las monocapas celulares se ensayó la
viabilidad por absorción del rojo neutro.
La presente invención se refiere en parte a un
compuesto para su utilización en el tratamiento del glaucoma en un
paciente humano o en otros mamíferos. La presente invención se
refiere también a la utilización para reducir o controlar la IOP
normal o elevada en un paciente humano u otros mamíferos. Las
utilizaciones implican la administración de una composición que
contiene por lo menos un inhibidor de
3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A (HMG-CoA) reductasa. En otras palabras,
la presente invención se refiere a la utilización de por lo menos
una sustancia que presente actividad del inhibidor de
HMG-CoA reductasa.
Un grupo de inhibidores de
HMG-CoA reductasa que son adecuados para su
utilización en la presente invención son conocidos como estatinas.
Para los objetivos de la presente invención, las "estatinas"
tal como se utiliza en la presente memoria son inhibidores de
HMG-CoA. Estos fármacos pueden tener propiedades
hipolipidémicas debido a su capacidad para inhibir la
HMG-CoA reductasa, impidiendo la conversión de
3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
en mevalonato, que es la etapa limitadora de la velocidad en la
síntesis del colesterol.
Ejemplos de inhibidores de
HMG-CoA reductasa incluyen la rosuvastatina,
pitavastatina, berivastatina y glenvastatina.
Las denominaciones químicas son las
siguientes:
rosuvastatina - (ácido
(3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-(1-metiletil)-2-[metil(metilsulfonil)amino]-5-pirimidinil]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico),
pitavastatina - (ácido
(3R,5S,6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolinil]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico),
berivastatina - (éster (R*,
S*-(E)-7-(4-(4-fluorofenil)espiro(2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopentan)-3-il)-3,5-dihidroxi-etílico),
glenvastatina -
((4R,6S)-6-[(1E)-2-[4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-6-fenil-3-piridinil]etenil]tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona).
\vskip1.000000\baselineskip
rosuvastatina - ácido
(3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-(1-metiletil)-2-[metil(metilsulfonil)amino]-5-pirimidinil]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico.
Es conocido que los compuestos descritos
anteriormente pueden contener uno o más centros quirales. La
presente invención contempla todos los enantiómeros, diastereómeros
y mezclas de los mismos.
Los inhibidores de HMG-CoA
reductasa utilizados en la presente invención también incluyen los
compuestos que presentan o incluyen el resto de Estructura B
descrito anteriormente en combinación con restos aparte de los
restos con estructura A mostrados anteriormente.
Las sales y solvatos y las formas profármaco
farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos
anteriormente pueden utilizarse también en los procedimientos de la
presente invención. Además, los derivados de los compuestos
indicados anteriormente pueden utilizarse también en los
procedimientos de la presente invención. Los derivados incluyen:
derivados de los ácidos carboxílicos (por ejemplo: sales, ésteres,
lactonas, amidas, ácidos hidroxámicos, alcoholes, alcoholes
esterificados y alcoholes alquilados (alcóxidos) del ácido
carboxílico) y derivados de los alcoholes (por ejemplo: ésteres,
carbamatos, lactonas, carbonatos, alcóxidos, acetales, cetales,
fosfatos y ésteres de fosfato). Con respecto a los compuestos
descritos anteriormente, varios compuestos contienen flúor en uno o
más anillos aromáticos, y así en lugar de un flúor, puede utilizarse
cualquier otro haluro. Asimismo, en lugar de hidrógeno o grupos
alquilo como se indica en los compuestos anteriores, pueden
utilizarse diferentes grupos alquilo. Por ejemplo, en lugar de un
grupo -OH, podría utilizarse un grupo -O- alquilo. De este modo,
pueden utilizarse fácilmente varios derivados en la presente
invención basados en las directrices y el conocimiento presentados
en la presente memoria, junto con el conocimiento que un experto en
la materia tiene en esta área técnica.
Los ejemplos anteriores están disponibles en el
mercado (por ejemplo, Calbiochem-Novabiochem
Corporation, SST Corporation, Aceto Corporation, Tocris Cookson
Inc., Sigma, y BIOMOL Research Laboratories, Inc.) o pueden
sintetizarse basándose en la bibliografía disponible para los
expertos en la materia.
La biodisponibilidad oral de las estatinas es
baja (es decir, oscilando generalmente entre 5 y 20%) debido a la
extensa eliminación pregeneralizada en el hígado y en la mucosa
intestinal. Además, la mayoría de las estatinas se unen en gran
medida al plasma y se eliminan rápidamente (Klotz U. Arzneim Forsch
(Drug Research) 2003, 53, 605-611).
Estos factores limitan significativamente la cantidad de compuesto
activo que alcanza los tejidos oculares después de la
administración oral.
La utilización de la administración ocular
tópica es por consiguiente muy preferida en la presente invención.
Sin embargo, los presentes inventores han descubierto que aunque
determinadas estatinas son capaces de alcanzar los tejidos
intraoculares por penetración de la córnea después de la
administración ocular tópica (por ejemplo, pravastatina), otras
estatinas no penetran fácilmente en la córnea y por consiguiente no
son agentes terapéuticos viables en los procedimientos de la
presente invención por esta vía de administración (por ejemplo,
atorvastatina).
La utilización de parámetros de retención de la
cromatografía líquida de alta presión en fase inversa tal como el
índice de retención ("IR") ha demostrado utilidad en predecir
el reparto de las moléculas en las membranas biológicas y a través
de las mismas. (Brent D.A., Sabaltks J.J., Minick D.J. y Henry D.W.
Journal of Medicinal Chemistry 1983, 26,
1014-1020). Los presentes inventores han descubierto
que los valores de IR pueden utilizarse para predecir la capacidad
de las estatinas para alcanzar concentraciones terapéuticas en los
tejidos intraoculares después de la administración ocular tópica.
Específicamente, los inventores han descubierto que las estatinas
que presentan un índice IR entre 0,2 y 0,7 pueden administrarse a
pacientes por administración ocular tópica. Los índices IR se
determinan mediante el procedimiento descrito a continuación.
El artículo del ensayo se disuelve en disolvente
para proporcionar una solución de 15 a 20 \mug/ml. Esta solución
y una solución de referencia (éster PGF_{2\alpha} isopropílico al
1% en etanol diluido en 3 ml de disolvente diluyente) se inyectan
directamente en una columna de cromatografía de alta presión en fase
inversa Microsorb-MV ODS (4,6 mm D.I. \times 15
cm de longitud, 5 \mum). La fase móvil es una mezcla de tampón de
fosfato amónico acuoso pH 3,0/acetonitrilo (1:1) con un caudal de
aproximadamente 1 ml por minuto. El índice de retención (IR) se
calculó utilizando la siguiente fórmula:
RI =
RT1/RT2
en la
que:
RT1 = tiempo de retención del artículo de
ensayo, y
RT2 = tiempo de retención del patrón de éster
PGF_{2\alpha} isopropílico.
El intervalo del índice IR descrito
anteriormente entre 0,2 y 0,7 es aplicable a todas las estatinas
descritas en la presente memoria. Sin embargo, el intervalo se basa
en la forma de dihidroxiácido libre de los compuestos. Por
consiguiente, las estatinas en las que la Estructura B está en
configuración de lactona deben convertirse en el correspondiente
ácido libre antes de determinar el índice IR.
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse para reducir y controlar el IOP incluyendo el IOP
asociado al glaucoma con normotensión, a la hipertensión ocular y al
glaucoma en los animales de sangre caliente, particularmente los
seres humanos. Las composiciones son composiciones farmacéuticas
preferentemente formuladas que son preferentemente adecuadas para
administración tópica, tal como para los ojos del paciente. La
composición puede administrarse de cualquier modo adecuado por
técnicas convencionales.
Las estatinas pueden ayudar a retardar o
contrarrestar la pérdida de celularidad del retículo trabecular (TM)
observado en el glaucoma. Aun cuando el mecanismo exacto no resulta
conocido, los efectos antioxidantes del radical antioxidante y
libre de las estatinas pueden contrarrestar el daño oxidante o
estrés relacionado con la edad y/o el glaucoma en el TM. Una
disminución en la celularidad se ha señalado anteriormente en el
tejido TM de pacientes con glaucoma (Alvarado et al.,
Ophthalmology, 1984, 91:564-579).
Además, se ha descrito que las concentraciones del producto de la
peroxidación de lípidos aumentaban por lo menos al doble en el
humor acuoso de pacientes con glaucoma, junto con una disminución en
la capacidad antioxidante total (Kurysheva et al., Vestn.
Oftalmol., 1996, 112:3-5). El aumento de
las concentraciones de radicales libres puede ser perjudicado en
una amplia variedad de tejidos, y por consiguiente las estatinas
pueden ayudar a retardar o contrarrestar la pérdida de celularidad
del TM observada en el glaucoma. El TM es la zona principal de
drenaje del humor acuoso (HA) y el HA afectado por el TM puede ser
un factor causante para el aumento de la IOP observado con
frecuencia en el glaucoma. Al conservar la celularidad del TM por
tratamiento con estatinas, el flujo de salida de HA puede mejorarse
y la IOP puede disminuir. Por lo tanto, la presente invención se
refiere además a un procedimiento para conservar el TM de un
paciente administrando una cantidad farmacéuticamente eficaz de una
composición que contiene por lo menos un inhibidor de
HMG-CoA a un paciente.
La presente invención puede prevenir también la
acumulación del exceso o de la matriz extracelular inapropiada que
puede ocluir el flujo de salida de las vías respiratorias. Una
sobreacumulación de materiales de la matriz extracelular en la zona
de la TM es también una señal de muchas formas de glaucoma. Dichos
aumentos pueden conducir a un aumento de la resistencia al flujo de
salida acuoso, elevando de este modo la IOP. El factor de
crecimiento del tejido conectivo (CTGF) está implicado como factor
causante en enfermedades asociadas a la sobreacumulación de ECM,
por ejemplo, el esclerodoma, las enfermedades fibroproliferantes y
la cicatrización. El CTGF puede aumentar la producción de los
materiales de la matriz extracelular (ECM) tales como el colágeno I
y la fibronectina. La presencia de productos génicos de CTGF se ha
detectado tanto en tejidos como en estirpes celulares probadas en
TM humana, y el componente fibronectina de ECM es segregado
activamente por las células TM humanas cultivadas. Los fármacos de
estatina tales como sinvastatina, lovastatina y nevastatina
(compactina) reducen significativamente la expresión génica del
factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) por las células
TM humanas cultivadas. Las estatinas también reducen
significativamente la secreción de fibronectina por las células TM
humanas cultivadas. Por consiguiente, mediante las actividades
antioxidantes y de secuestro de radicales libres, también por
supresión de la expresión de CTGF y de la secreción de fibronectina,
los agentes de estatina representan nuevos medios potenciales para
reducir la IOP.
Complementando el efecto hipotensor ocular, las
estatinas pueden ejercer un efecto neuroprotector. Elevadas
concentraciones de mediadores de neurodegeneración, tales como iNOS,
TNF\alpha, metalproteinasas de la matriz (MMP) y astrocitos
activados, se han observado en la retina glaucomatosa.
Un medio de neuroprotección puede ser debido a
una reducción de la lesión isquémica en el tejido neuronal. Las
estatinas regulan por incremento la oxido nítrico sintasa
endotelial, y de este modo pueden ayudar a mantener la circulación
sanguínea en los tejidos isquémicos. Se ha demostrado también que
las estatinas protegen las neuronas de la retina en un modelo de
lesión por isquemia-reperfusión, efecto que fue
bloqueado por un inhibidor de la óxido nítrico sintasa.
Además, los efectos antioxidante y de secuestro
de radicales libres de las estatinas pueden ser protectores frente
a la lesión oxidativa/estrés en la retina y en el nervio óptico
relacionados con el glaucoma. El glaucoma produce la muerte de la
célula del ganglio de la retina (RGC). El/los mecanismo(s)
molecular(es) exacto(s) no está(n) claro(s).
Sin embargo, existen tres hipótesis populares: (1) la anomalía
vascular de la retina que conduce a la isquemia (Flammer et
al., Prog. Retin Eye Res., 2002,
21:359-393), (2) la toxicidad del glutamato
(Dreyer et al., Arch. Ophthalmol., 1996,
114:299-305) y (3) la retirada de los
factores neurótrofos (Quigley et al., Arch.
Ophthalmol., 1981, 99:635-649; Quigley
et al., Arch. Ophthalmol., 1982,
100:135-146; Quigley et al., Am. J.
Ophthalmol., 1983, 95:674-691). Todos
estos mecanismos propuestos pueden conducir a una toxicidad
oxidante para las RGC en el glaucoma y contribuir a su muerte. Por
ejemplo, cantidades excesivas de radicales libres y especies de
oxígeno reactivas pueden ser generadas por isquemia, que reduce la
producción de ATP, origina disfunción mitocondrial y aumenta los
radicales libres. La toxicidad del glutamato aumenta la
concentración de calcio intracelular, activa las calpaínas y la NO
sintasa y produce radicales libres. La retirada de los factores
neurótrofos ha demostrado también que origina la lesión oxidativa
(Greenlund et al., Neuron, 1995,
14:303-315). Basándose en esta información,
los antioxidantes, tales como las estatinas, son útiles como
neuroprotectores en pacientes con glaucoma. La presente invención se
refiere además a un procedimiento para proteger contra la
retinopatía glaucomatosa de un paciente administrando una cantidad
farmacéuticamente eficaz de una composición que contiene por lo
menos un inhibidor de HMG-CoA reductasa al
paciente.
Las composiciones utilizadas en la presente
invención pueden ser varios tipos de composiciones farmacéuticas,
tales como formulaciones oftálmicas para administrar a los ojos (por
ejemplo, por vía tópica, intracameral o mediante un implante). Las
composiciones son preferentemente formulaciones oftálmicas tópicas
para administrar a los ojos. Las composiciones pueden incluir
conservantes, potenciadores de viscosidad, potenciadores de
penetración, tampones oftalmológicamente aceptables, cloruro sódico
y agua para formar una suspensión o solución acuosa oftálmica
estéril. Las formulaciones de la solución oftálmica pueden
prepararse disolviendo el ingrediente activo en un tampón isotónico
acuoso fisiológicamente aceptable. Además, la solución oftálmica
puede incluir un tensioactivo oftalmológicamente aceptable para
ayudar a disolver el ingrediente activo. Además, la solución
oftálmica puede contener un agente para aumentar la viscosidad, tal
como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polividona, o similares,
para mejorar la retención de la formulación en el saco conjuntivo.
Pueden utilizarse agentes gelificantes, incluyendo, pero sin
limitarse a, las gomas gellan y xantana. Con el fin de preparar
formulaciones estériles de pomada oftálmica, el ingrediente activo
se combina con un conservante en un vehículo apropiado, tal como,
aceite mineral, lanolina líquida o vaselina blanca. Pueden
prepararse formulaciones estériles de gel oftálmico poniendo en
suspensión el ingrediente activo en una base hidrófila preparada a
partir de la combinación de, por ejemplo,
carbopol-974, o similares, según las formulaciones
publicadas para las preparaciones oftálmicas análogas; pueden
incorporarse conservantes y agentes de tonicidad.
Las composiciones utilizadas en la presente
invención se formulan preferentemente como suspensiones o soluciones
oftálmicas tópicas, con un pH por ejemplo entre aproximadamente 4 y
aproximadamente 8. El establecimiento de un régimen de dosificación
específico para cada individuo se deja a criterio de los
facultativos. El ingrediente activo (por ejemplo, estatina)
normalmente estará contenido en estas formulaciones en una cantidad
entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 10% en peso de la
composición o formulación, tal como entre aproximadamente 0,01 y
aproximadamente 5% en peso, y preferentemente en una cantidad entre
aproximadamente 0,05 y aproximadamente 2% y más preferentemente en
una cantidad entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1,0% en
peso. La forma farmacéutica puede ser una microemulsión en solución
o suspensión. Por ejemplo, para aplicación tópica, se
administrarían 1 a 2 gotas de estas formulaciones a la superficie
del ojo de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 veces al día a
criterio del facultativo experto. Las composiciones de la presente
invención pueden administrarse en una sola dosis o en múltiples
dosis. Las composiciones de la presente invención pueden
administrarse durante un día o múltiples días y la composición de
la presente invención puede administrarse en días consecutivos o
puede administrarse en un programa donde se produce un tratamiento
un día pero no al día siguiente. En otras palabras, el tratamiento
puede llevarse en días no consecutivos. El tratamiento puede
llevarse durante por lo menos dos días consecutivos, por lo menos
tres días consecutivos o más. Además, pueden producirse dosis
múltiples el mismo día, en días consecutivos o en días o
consecutivos. Cualquier combinación del régimen de dosis es
posible.
Las composiciones pueden utilizarse también en
combinación con otros agentes para tratar el glaucoma, tal como,
pero sin limitarse a, \beta-bloqueadores (por
ejemplo, timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, levobunolol
o propranolol), inhibidores de anhidrasa carbónica (por ejemplo,
brinzolamida y dorzolamida), antagonistas \alpha1 (por ejemplo,
nipradolol), agonistas \alpha2 (por ejemplo, iopidina y
brimonidina), mióticos (por ejemplo, pilocarpina y epinefrina),
análogos de prostaglandina (por ejemplo, latanoprost, travoprost,
bimatoprost, unoprostona y los compuestos indicados en las patentes
USnº5.889.052; nº 5.296.504; nº 5.422.368; nº 5.352.708; y nº
5.151.444) y neuroprotectores (por ejemplo, los compuestos de la
patente US nº 4.690.931, particularmente eliprodil y
R-eliprodil, como se indica en la solicitud U.S.S.N.
60/203.350 y en compuestos apropiados del documento WO 94/13275,
incluyendo la
memantina.
memantina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
La actividad de la HMG-CoA
reductasa puede evaluarse por el siguiente procedimiento de Shefer
et al. [J. Lipid Res. 1972, 13, 402] tal como se
describe en la solicitud de patente US publicada US nº 2003/0065020.
El medio de ensayo completo contenía lo siguiente en un volumen
total de 0,8 ml; tampón fosfato 100 mM, pH 7,2; MgCl_{2}, 3 mM;
NADP, 3 mM; glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa, 3 unidades enzimáticas; glutatión reducido 50 mM;
HMG-CoA
(glutamil-3-^{14}C), 0,2 mM (0,1
\muCi); y 100 \mul de solución madre enzimática purificada
parcialmente.
Los compuestos de ensayo en forma de sal del
ácido se añadieron al sistema de ensayo en volúmenes de 10 \mul a
las concentraciones seleccionadas. Después de incubación durante 40
minutos a 37ºC con agitación y exposición al aire, se interrumpió
la reacción mediante la adición de 0,4 ml de HCl 8 N. Después de 30
minutos adicionales de incubación a 37ºC para asegurar la completa
lactonización del ácido mevalónico a mevalonolactona, se añadieron
0,2 ml de la mezcla a una columna de 0,5 \times 0,5 cm que
contenía Bio-Rex 5 de 100 a 200 mesh, en forma
cloruro (Bio-Rad), humedecido con agua destilada
como describen Alberts et al. [Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. 1980, 77, 3967]. El
[C^{14}]HMG-CoA sin reaccionar se absorbió
en la resina y se eluyó el [C^{14}]mevalonato con agua
destilada (2 \times 1 ml) directamente en viales de centelleo de 7
ml. Se añadieron cinco mililitros de Aquasol-2 a
cada vial, y se midió la radioactividad en un contador de centelleo
se determinaron los valores de IC_{50} representando el
porcentaje de inhibición frente a la concentración del compuesto de
ensayo y ajustando a una línea recta los datos resultantes
utilizando los métodos de mínimos cuadrados. Para la estimación de
las potencias inhibidoras relativas, se utilizó la compactina como
patrón y se le asignó un valor de 100 y el valor de IC_{50} del
compuesto de ensayo se comparó con el de la compactina determinada
simultáneamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 de
referencia
Se estudió la eficacia de las estatinas en la
expresión del gen CTGF en células humanas cultivadas de la malla
trabecular. Los resultados se resumen en las figuras 1 a 3. En estos
experimentos, se midieron las concentraciones de ADNc de CTGF/18S
por PCR de transcripción inversa cuantitativa (QPCR) y se
compararon. Como puede apreciarse en el resumen de los resultados
en las figuras 1 y 2, se probaron tres tipos diferentes de estatinas
para determinar el efecto sobre el control de las concentraciones
de CTGF. Como puede apreciarse en las figuras, cuando TGF\beta2
estaba presente en el vehículo, las concentraciones de CTGF eran muy
elevadas. Sin embargo, cuando se introdujo una de las estatinas,
estas concentraciones se redujeron significativamente del orden de
más del 100%. La lovastatina inhibió la expresión de CTGF estimulada
por TGF\beta2 en función de la dosis con un valor de IC_{50} de
75 nM (Fig. 3). Los resultados de este estudio demuestran claramente
que las estatinas tienen un gran efecto sobre la expresión del gen
CTGF en las células cultivadas de la malla trabecular humana.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 de
referencia
Se ensayó el efecto del estrés oxidativo
provocado por H_{2}O_{2} sobre la viabilidad de las células D
de HTM-35 (cepa de células TM humanas cultivadas)
con y sin una estatina presente. En particular, se incubaron las
célula en presencia o ausencia de agentes de ensayo en medio exento
de suero durante 30 minutos (37ºC, 5% de CO_{2}), seguido de
lavado y sustitución con medio exento de suero durante dos días. Se
evaluó a continuación la viabilidad mediante absorción en rojo
neutro. En la figura 4 se resumen los resultados, en la que las
barras representan el medio y SEM de dos experimentos por separado,
realizado cada uno por triplicado. Como puede apreciarse en la
figura 4, con presencia de una estatina, los efectos de
H_{2}O_{2} sobre la viabilidad de las células
HTM-35D se suprimieron o controlaron hasta niveles
esencialmente comparables a cuando no estaba presente
H_{2}O_{2}. Por lo tanto, estas pruebas muestran la capacidad de
las estatinas para ser útiles en el tratamiento del glaucoma y para
controlar o reducir la IOP.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 de
referencia
Se ensayó el efecto de la lovastatina tanto en
la secreción basal (vehículo) como estimulada de
GTM-3 (TGF\beta2) (cepa de células TM humana
transformada) de fibronectina. Se incubaron células
GTM-3 en presencia o ausencia de agentes de ensayo
en medio exento de suero durante 24 h (37ºC, 5% de CO_{2}), a
continuación se determinaron los cambios en las concentraciones de
fibronectina segregada por ELISA de los sobrenadantes celulares. Se
realizaron ensayos de absorción en rojo neutro en las monocapas de
las células restantes, con el fin de determinar el efecto de los
agentes de ensayo en la viabilidad de las células
GTM-3. En la figura 5 se resumen los resultados.
Como puede apreciarse fácilmente en la figura 5, la lovastatina
suprimió la secreción de fibronectina estimulada por TGF\beta2,
además de la supresión de la secreción basal, sin afectar la
viabilidad celular. Por lo tanto, en virtud de la capacidad para
reducir la acumulación excesiva de la matriz extracelular (por
ejemplo, fibronectina), las estatinas son útiles en el tratamiento
del glaucoma y para controlar o reducir la IOP.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 de
referencia
Se determinó la presión intraocular (IOP) con un
neumatonómetro Alcon después de anestesia ligera de la córnea con
proparacaína al 0,1%. Se lavaron los ojos con solución salina
después de cada medición. Tras una medición de la IOP de
referencia, se instiló el compuesto de ensayo en una alícuota de 30
\mul a los ojos derechos solamente de nueve monos de Cynomolgus.
Se instiló el vehículo en los ojos derechos de seis animales más.
Se tomaron mediciones ulteriores de IOP a las 1, 3 y 6 horas. La
lovastatina, la fluvastatina, la atorvastatina y la pravastatina no
redujeron de manera significativa la IOP después de una sola
aplicación ocular tópica de 300 \mug.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 de
referencia
En otro estudio, se midió la eficacia reductora
de la presión intraocular de la lovastatina en monos con
hipertensión ocular despiertos utilizando un diseño de estudio de
cinco dosis en tres días. Se administró el compuesto de la prueba
en una alícuota de 30 \mul al ojo sometido a rayo láser
(trabeculoplastia de láser unilateral) de ocho animales. Se instiló
el vehículo en los ojos sometidos a rayos láser de seis animales más
como referencia. Se instilaron las dosis 1, 2 y 5 a las 09:00 horas
tres días consecutivos; las dosis 2 y 4 a las 16:30 horas los días
1 y 2. Se midió la IOP a las 1, 3 y 6 horas después de las dosis 1 y
5. Se midió también la IOP a las 16 horas después de la dosis 4. Se
determinó el cambio de porcentaje a partir del tiempo 0 de
referencia para cada animal en cada medición de IOP.
La lovastatina redujo la IOP en el ojo del mono
sometido a láser en un 22,8% de promedio (8,3 mm Hg), 21,5% (8,1 mm
Hg) y 25,5% (9,5 mm Hg) a las 1, 3 y 6 horas, respectivamente, en
los monos sometidos a láser después de la quinta instilación tópica
de 300 \mug. Hubo una reducción media en la IOP del 12,5% en el
grupo de referencia. En un estudio posterior, en el que se
administraron nueve dosis de lovastatina durante un periodo de
cinco días, se redujo la IOP hasta el 7,4%.
Las formulaciones siguientes pueden realizarse
en el contexto de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 de
referencia
Claims (11)
1. Utilización de una estatina seleccionada de
entre rosuvastatina, pitavastatina, berivastatina, glenvastatina, o
un derivado de las mismas, o una combinación de las mismas, en la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento del glaucoma
en un paciente.
2. Utilización de una estatina seleccionada de
entre rosuvastatina, pitavastatina, berivastatina, glenvastatina, o
un derivado de las mismas, o una combinación de las mismas, en la
preparación de un medicamento destinado al control de la presión
intraocular normal o elevada en un paciente.
3. Utilización de una estatina seleccionada de
entre rosuvastatina, pitavastatina, berivastatina, glenvastatina, o
un derivado de las mismas, o una combinación de las mismas, en la
preparación de un medicamento destinado a conservar la malla
trabecular de un paciente.
4. Utilización de una estatina seleccionada de
entre rosuvastatina, pitavastatina, berivastatina, glenvastatina, o
un derivado de las mismas, o una combinación de las mismas, en la
preparación de un medicamento destinado a la protección contra la
neurodegeneración ocular en un paciente.
5. Utilización de una estatina seleccionada de
entre rosuvastatina, pitavastatina, berivastatina, glenvastatina, o
un derivado de las mismas, o una combinación de las mismas, en la
preparación de un medicamento destinado a la protección contra la
retinopatía glaucomatosa en un paciente.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho medicamento es para la
administración tópica a por lo menos un ojo de dicho paciente.
7. Utilización según la reivindicación 6, en la
que dicha estatina presenta un valor del índice de retención (IR)
de la cromatografía líquida a alta presión en fase inversa de 0,2 a
0,7.
8. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho medicamento es para la
administración intraocular a por lo menos un ojo de dicho
paciente.
9. Composición que comprende una estatina
seleccionada de entre rosuvastatina, pitavastatina, berivastatina,
glenvastatina, o un derivado de las mismas, o una combinación de las
mismas, desde 0,05% a 2,0% en peso de dicha composición, para su
utilización en el tratamiento del glaucoma en un paciente, para
controlar la presión intraocular normal o elevada en un paciente,
para conservar la malla trabecular en un paciente, para la
protección contra la neurodegeneración ocular en un paciente, o
para la protección contra la retinopatía glaucomatosa en un
paciente.
10. Composición según la reivindicación 9, que
comprende además, un \beta-bloqueador, un
inhibidor de anhidrasa carbónica, un antagonista \alpha1, un
agonista \alpha2, un miótico, un análogo de prostaglandina, un
neuroprotector o cualquier combinación de los mismos.
11. Composición según la reivindicación 9, que
comprende además, por lo menos un inhibidor de anhidrasa
carbónica.
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