ES2311818T3 - Apositos terapeuticos sensibles al dolor. - Google Patents

Abstract

Un apósito, que comprende un agente terapéutico y una matriz que comprende polímeros unidos mediante retículas, dichas retículas comprenden, o constan de, secuencias oligopeptídicas que son escindibles por la calicreína de forma que la tasa de liberación del agente terapéutico se incremente en presencia de la proteasa, en el que la secuencia del oligopéptido comprende o consta de -Phe-Arg-Ser-Ser-Arg-Gin o -Met-Ile-Ser-Leu-Met-Lys-Arg-Pro- Gin-.

Description

Apósitos terapéuticos sensibles al dolor.

La presente invención se refiere a materiales para apósitos terapéuticos y en particular a nuevos materiales para la liberación controlada de agentes terapéuticos en heridas.

Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes aquí citadas se incorporan en su totalidad por referencia.

En los mamíferos, las lesiones disparan una compleja cascada organizada de eventos celulares y bioquímicos que dan como resultado la curación de la herida. La curación de las heridas es un proceso dinámico complejo que da como resultado la restauración de la continuidad y función anatómica; una herida idealmente curada es la que ha recuperado su estructura, función y aspecto anatómico.

El dolor se asocia con heridas infectadas y crónicas. Bioquímicamente, el dolor se experimenta cuando hay un incremento de cininas (bradicinina) en el área de la herida. Las cininas son producidas por la ruptura proteolítica del cininógeno y la proteasa que se encarga de ello es la calicreína. La calicreína estimula también la producción del activador plasminógeno del tejido (t-PA).

Se conoce la existencia de apósitos que contienen medicamentos terapéuticos. Por ejemplo, se conocen apósitos que tienen una capa de contacto con la herida permeable a los líquidos, una capa intermedia de absorbente y una capa externa de respaldo impermeable al líquido, en el que una o más de las capas contienen un agente terapéutico. Por ejemplo, el documento EP-A-0599589 describe apósitos estratificados que tienen una capa de contacto con la herida de un hidrocoloide macromolecular, una capa de absorbente y una lámina microporosa continua intermedia a la capa de contacto con la herida y la capa de absorbente. La capa de absorbente contiene un agente terapéutico de bajo peso molecular que puede difundirse dentro de la herida.

El documento WO-A-0238097 describe apósitos que comprenden una lámina superior permeable a los líquidos que tiene una superficie que mira hacia la herida y una superficie trasera, y una capa de hidrogel sobre la superficie que mira hacia la herida de la lámina superior. La lámina superior está adaptada para bloquear o restringir el paso de líquido desde la superficie trasera hacia la superficie que mira hacia la herida. La capa de hidrogel es un hidrogel soluble adaptado para mantener un entorno de humedad en la superficie de la herida beneficioso para la curación de la herida. El hidrogel puede contener agentes terapéuticos, tales como agentes antimicrobianos, para su liberación sostenida en el interior de la herida.

Los apósitos terapéuticos previos sufren del inconveniente de que la liberación del agente terapéutico es relativamente insensible al estado de la herida que está siendo tratada. Esto no es deseable ya que puede dar como resultado el desarrollo de resistencia a la medicación y también porque toda medicación innecesaria puede interferir con la curación de la herida.

Un primer aspecto de la invención suministra un apósito que comprende un agente terapéutico y una matriz que comprende polímeros unidos mediante retículas, dichas retículas comprenden, o constan de, secuencias oligopeptídicas que son escindibles por la calicreína de forma que la tasa de liberación del agente terapéutico se incremente en presencia de la proteasa.

Preferiblemente, la matriz consta de polímeros reticulados y opcionalmente también del agente terapéutico.

En "calicreína" se incluyen todas las proteasas de la serina, cuya activación está asociada con la degradación del cininógeno para formar cininas, que están implicadas en la aparición del dolor. Las proteasas de la serina son un grupo de proteínas que cortan ciertos enlaces peptídicos en otras proteínas. Todas contienen una serina en el centro activo (de ahí su nombre). Algunos ejemplos incluyen: las enzimas digestivas tales como la tripsina y la quimotripsina; los factores de coagulación tales como el factor X, el factor XI, la trombina y la plasmina; las proteínas de la cascada complementaria tales como la C1 y la C1s.

Proteasas que tienen una actividad similar a la calicreína incluyen la calicreína del tejido y la calicreína del plasma. Además, las calicreínas se conocen también como cinogenasas o cininasas. Se tiende a agruparlas en dos tipos, calicreínas del tejido y del plasma, cada uno de los cuales tiene muchas isoformas diferentes. La calicreína existe también como precalicreína, que es escindida por proteasas endógenas convirtiéndose en una forma activa. La vida media in vivo de la calicreína es muy corta (aprox. 15 seg).

La calicreína del plasma esta codificada por 1 de 15 genes y por lo tanto existe como una de muchas isoformas. Se fabrica en el hígado y circula como precalicreína y se une a la superficie de las células endoteliales donde se escinde en cininógeno de alto peso molecular para liberar bradicinina. Las calicreínas del plasma en el plasma normal están presentes típicamente en la banda de 30-50 \mug/ml. El nivel de cininógenos en el plasma sano es típicamente
50-100 \mug/ml.

La calicreína del tejido se diferencia en su origen (se produce en muchos tejidos diferentes), en su peso molecular (27-40 kDa), en la especificidad para los substratos y en su susceptibilidad a diferentes inhibidores. La calicreína del tejido se divide en L- y H-cininógenos. Hay muchos tipos diferentes de calicreína del tejido que tienden a ser específicas para el tejido pero que pueden ser detectadas en bajas cantidades en el plasma.

Las calicreínas han sido revisadas por Maeda, H. Wu, J., Okamoto, T. Maruo, K. y Akaike, T. en "Immunopharcology", 43, 115-128 (1999), cuyo contenido completo se incorpora en la presente por referencia.

Los niveles de calicreínas y de sus precursores y productos de reacción son elevados en las heridas dolorosas y también pueden ser elevados en heridas que no son dolorosas pero que pueden llegar a ser dolorosas en unos pocos días. Se piensa que la actividad de las calicreínas en el fluido de heridas dolorosas es al menos el doble, y en algunos casos al menos cuatro veces mayor que en el plasma normal sano.

El principio subyacente de la presente invención es que los polímeros reticulados podrían comportarse como un detector de enzimas y como un sistema de administración dependiente del dolor. En ausencia de niveles elevados de calicreínas las secuencias oligopeptídicas permanecen intactas, manteniendo un tamaño de poro pequeño y evitando (o al menos manteniendo en niveles bajos) la liberación del agente terapéutico. Los altos niveles de proteasas del dolor (por ejemplo, en heridas infectadas o crónicas) hidrolizan las secuencias oligopeptídicas lo que resulta en un tamaño y una permeabilidad del poro incrementados. Entonces se libera el agente terapéutico del apósito de manera que sea libre de migrar al interior de la herida. De esta forma la administración del agente terapéutico se incrementa en la presencia de la proteasa de forma que si la herida se infecta (incluyendo como se indicó anteriormente cuando la proteasa asociada con la infección se eleva en una herida que aparentemente no está infectada pero que está en proceso de infectarse en unos días) o si es una herida crónica, aumenta la administración del agente terapéutico.

Por "aumento" en la tasa de liberación del agente terapéutico se incluye la situación en la que la tasa de liberación del agente terapéutico aumenta al menos 1,5-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ó 15 veces en una herida dolorosa con relación a una herida no dolorosa. Típicamente, la tasa de liberación del agente terapéutico aumenta al menos 1,5-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ó 15 veces en la presencia de fluido de la herida que contenga una actividad de la calicreína el doble que el suero sano normal. Preferiblemente, no hay liberación del agente terapéutico en ausencia de la proteasa.

El término "polímero" tal como aquí se usa incluye homopolímeros y copolímeros (por ejemplo, copolímeros aleatorios, copolímeros alternantes y copolímeros de bloque).

Aunque pueden usarse polímeros que sean degradados por las proteasas de las heridas, es preferible que los polímeros no sean degradados por las diferentes proteasas que pueden estar presentes en el entorno de la herida.

En teoría, puede utilizarse cualquier polímero que contenga grupos a los que puedan unirse los grupos reactivos, aunque por supuesto cualquier experto apreciará que deben tenerse en cuenta consideraciones tales como la toxicidad. Similarmente, los polímeros usados no deben ser inmunogénicos.

En la selección de un polímero, la carga y el tamaño también son importantes ya que un aumento en la cristalinidad incrementará el orden y por lo tanto reducirá la permeabilidad de la barrera. Cuantos más largos sean los polímeros, mayor probabilidad de que se vuelvan físicamente entrelazados, y consecuentemente menor probabilidad de que se deshagan. En vista de esto, es preferible utilizar polímeros cortos (es decir, entre 5 y 50 monómeros).

Preferiblemente, se usa un polímero polifuncional a medida que el tamaño del poro sea menor y la capacidad de retener el agente terapéutico en la ausencia de la proteasa sea más alta.

Preferiblemente, los polímeros son alcoholes polialquoilados tensoactivos no iónicos, compuestos de glicerol alquilo o dialquilo, alcoholes polietiloxilados, polímeros (incluyendo homopolímeros y copolímeros) de acrilamida (por ejemplo, N-(2-hidroxipropil) metacrilamida (HPMA)), polinucleótidos, polipéptidos o carbohidratos.

Preferiblemente, los polímeros son polímeros sintéticos. Ejemplos de polímeros sintéticos incluyen alcohol de polivinilo, polietileno glicerol, PVP, poliolefinas, fluoropolímeros, hidropolímeros de ésteres de vinilo, éteres de vinilo, monómeros de carboxivinilo, ácido met(acrílico), acrilamida, N-vinilo pirrolidona, acilamidopropanem, acilamidopropano, PLURONIC (ácido maleíco), NN-dimetilacrilamida, diacetona, acrilamida acriloilo, morfolina y sus mezclas. También pueden usarse polímeros biodegradables tales como celulosa oxidada regenerada o copolímeros de polilactida/poliglicólido.

Alternativamente, pueden usarse polímeros naturales tales como carbohidratos (por ejemplo, dextrano, quitrina o quitosano) péptidos o proteínas naturales (colágenos, gelatinas, elastina, fibronectinas o incluso proteínas solubles tales como la albúmina), o péptidos semisintéticos (hechos usando un sintetizador de péptidos o mediante técnicas recombinantes).

En una realización preferida, se usan polímeros de N-(2-hidroxipropil) metaacrilamida (HPMA). En este aspecto, se hace referencia a Ulbrich y asociados, (1980), "Biomaterials", 1, 199-204, que detalla la reticulación de los polímeros del HPMA mediante péptidos.

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Como se mencionó anteriormente, los polímeros se unen mediante retículas que comprenden secuencias oligopeptídicas escindibles. Los oligopéptidos se definen generalmente como polipéptidos de corta longitud, típicamente veinte aminoácidos o menos, Preferiblemente, las secuencias oligopeptídicas empleadas en la presente invención contienen entre 3 y 15 aminoácidos, preferiblemente entre 3 y 10 aminoácidos y más preferiblemente entre 3 y 8 aminoácidos y aun más preferiblemente entre 4 y 8 aminoácidos. Preferiblemente, las secuencias oligopeptídicas constan de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 aminoácidos.

El grado de reticulación de los polímeros debe ser suficiente de forma que la tasa de liberación del agente terapéutico aumente en presencia de la proteasa. Preferiblemente, el grado de reticulación de los polímeros debe ser suficiente para hacer que la matriz sea suficientemente impermeable a la molécula a liberar de manera que el agente terapéutico sea solamente liberado en presencia de la proteasa diana. Esto dependerá del peso molecular del agente terapéutico.

La tasa de degradación de la matriz dependerá de un número de factores, que incluyen la longitud de las secuencias oligopeptídicas. Ulbrich y asociados observaron que extendiendo los ligadores peptídicos mediante un residuo de aminoácido para dar un ligador peptídico de cuatro aminoácidos se provocaba una pronunciada elevación en la tasa de escisión de los substratos poliméricos. Ulbrich y asociados informaron que la extensión de la secuencia oligopeptídica tendía a una disminución en el impedimento estérico por la cadena de polímero y así a un aumento en su capacidad de degradación.

El impedimento estérico también puede reducirse acoplando la secuencia oligopeptídica con el polímero por medio de un separador adecuado. Así, la secuencia oligopeptídica puede acoplar los polímeros directamente (en cuyo caso la reticulación consta de la secuencia oligopeptídica) o por medio de un separador adecuado.

El siguiente documento facilita una revisión muy útil de las técnicas de bioconjugación para su uso en la química farmacéutica: Veronese, F. M. y Morpurgo, M, (1999), "Biocojugation in Pharmaceutical chemistry II", "Farmaco", 54, 497-516. Este documento describe en detalle la química de cada aminoácido y cuáles son más adecuados para su utilización en técnicas de bioconjugación. Por ejemplo, demuestra que la conjugación se produciría mediante los ataques de un nucleófilo a un electrófilo. Las cadenas laterales de los aminoácidos R-S, R-NH_{2}, R-COO, y = R-O son muy adecuadas para la bioconjugación (con moléculas naturales o sintéticas).

Además, este documento indica y da ejemplos de una amplia gama de estructuras y grupos químicos a las que pueden unirse los péptidos (que contienen grupos amino (por ejemplo, lisina), carboxilo, (COO-) o cistilo (R-SH)).

Con respecto a las técnicas de conjugación, consúltese también Ulbrich, K. y asociados, (2000), "Polymeric drugs based on conjugated of synthetic and natural molecules I. Synthesis and physico-chemical caracterisation.", "Journal of controlled release" 64, 63-79. Esta referencia describe cómo los anticuerpos, los péptidos o las proteínas pueden conjugarse con polímeros sintéticos (por ejemplo, HPMA).

La tasa de degradación dependerá no sólo del número de aminoácidos sino también de la naturaleza de los aminoácidos que comprenden las retículas. Esta dependencia surge de la naturaleza específica para el substrato de las proteasas. La región de la enzima en la que tiene lugar la interacción con el substrato se conoce como "centro activo" de la enzima. Este centro activo realiza un doble papel de unión con el substrato mientras cataliza la reacción, por ejemplo de escisión. Estudios de las estructuras de los complejos de enzimas proteolíticas con péptidos indican que el centro activo es relativamente grande y se une con varios residuos de aminoácidos en el péptido. Así, la capacidad de degradación de un enlace en particular en una cadena peptídica depende no sólo de la naturaleza de la estructura cercana al enlace escindido, sino también de la naturaleza de los residuos de aminoácidos que están relativamente alejados del enlace escindido, pero que juegan una parte importante en mantener la enzima en posición durante la hidrólisis.

La estructura de las secuencias oligopeptídicas debe seleccionarse de forma que se corresponda con la del centro activo de la calicreína. Secuencias de péptidos adecuadas incluyen: -Phe-Arg-Ser-Ser-Arg-Gin o -Met-Ile-Ser-Leu-Met-Lys-Arg-Pro-Gin- que pueden ser degradas por la calicreína en los enlaces Lys-Arg o Arg-Ser.

Preferiblemente, las secuencias oligopeptídicas son escindibles solamente por la calicreína. Alternativamente, las secuencias oligopeptídicas pueden ser escindibles por dos o más proteasas asociadas con el fluido de la herida.

El diseño de la secuencia oligopeptídica ligante es importante y no sólo debe contener una secuencia hidrolizable que pudiera ser escindida en la presencia de la proteasa, sino también un aminoácido terminal que pueda conjugarse fácilmente con los polímeros empleados o con un separador. Ejemplo de aminoácidos reactivos que podrían utilizarse para ligar las secuencias oligopeptídicas con los polímeros o los separadores incluyen la cisteina y la lisina.

El agente terapéutico puede ser, por ejemplo, un agente antimicrobiano y/o un agente para el alivio del dolor. El agente antimicrobiano puede comprender, por ejemplo, un antiséptico, un antibiótico o mezclas de los mismos. El agente para el alivio del dolor puede comprender un anestésico, un analgésico o un inhibidor de la calicreína. Anestésicos adecuados incluyen la lidocaína o la novocaína. Analgésicos adecuados incluyen medicamentos antiinflamatorios no esteroidales (NASAID). Inhibidores de la calicreína adecuados incluyen la aprotonina, la calistatina, el nafamostrat mesilato, el inhibidor -6 de las proteasas (tal como se describe en el documento US-A-6472143) y sus mezclas. Una ventaja particular de la inclusión del inhibidor de la calicreína como uno de los agentes activos es que también puede utilizarse para regular la tasa de ruptura de la matriz polimérica provocada por la calicreína. Por ejemplo, el inhibidor de la calicreína puede dispersarse en la matriz a un nivel justo lo suficiente como para evitar la ruptura de la matriz cuando el nivel de calicreínas en el fluido del entorno de la herida está en niveles no dolorosos, pero no tan alto como para evitar la ruptura de la matriz cuando la concentración de calicreína excede el umbral característico de la sensación de dolor. En otras realizaciones, los inhibidores de la calicreína están encapsulados por el material de la matriz pero no dispersos en la matriz, de manera que no interfieran con la ruptura del material de la matriz producida por las calicreínas.

En la selección de uno o más agentes terapéuticos para su uso con el apósito de la presente invención, se prefiere el empleo de moléculas grandes (por ejemplo, moléculas que tengan un peso molecular de al menos 500, 1.000, 5.000, 10.000 ó 20.000). Las moléculas pequeñas pueden penetrar en la matriz, mientras que las moléculas mayores tales como la clorohexidina pueden ser más adecuadas para este tipo de aplicación. Además, si se utiliza un polímero polifuncional, el tamaño del poro de la matiz será menor y así la capacidad de la matriz para retener el agente terapéutico en ausencia de la proteasa será mayor. Aun más, como se observó anteriormente, el grado de reticulación influenciará la permeabilidad de la matriz.

Los antibióticos preferidos incluyen antimicrobianos peptídicos (por ejemplo, defesinas, Magainin y sus derivados sintéticos), tetraciclina, penicilinas, terramicinas, eritromicina, bacitracina, neomicina, polimicina B, mupirocina, clindamicina, y sus mezclas. Los antisépticos preferidos incluyen sulfadiacina de plata, clorohexidina, ioduro de povidona, triclosan, otras sales de plata, sucralfato, sales de amonio cuaternario y sus mezclas.

El agente terapéutico puede incorporase dentro de la matriz de la invención o alternativamente puede ser situado detrás de la matriz en una "capa donante". Así, en una realización del primer aspecto de la invención, el agente terapéutico se incorpora dentro de la matriz. Para facilitar la liberación del agente terapéutico cuando se produce la elevación del nivel de la calicreína en la herida, el agente terapéutico no debe estar covalentemente unido a la matriz. Por ejemplo, si la molécula a administrar es relativamente inerte, podría mezclarse dentro de la formulación durante su manufactura. La plata es un ejemplo de una molécula que podría ser administrada de esta manera. La capa de contacto con la herida del apósito puede comprender o constar de la matriz dentro de la cual se ha incorporado el agente terapéutico. Alternativamente, el apósito puede comprender una capa de contacto con la herida permeable al líquido, una capa intermedia (que puede ser una capa de absorbente) que comprende o consta de la matriz dentro de la cual se ha incorporado el agente terapéutico y preferiblemente también una capa de respaldo externa impermeable al líquido. Después de que la calicreína presente en el fluido de la herida degrade la matriz, el agente terapéutico de la capa intermedia puede difundirse dentro de la herida.

Otra realización del primer aspecto de la invención suministra un apósito que comprende una capa de barrera que comprende la matriz reticulada de la invención, inicialmente la capa de barrera separa el agente terapéutico del apósito del fluido de la herida durante su uso. De forma adecuada, la capa de barrera consta de la matriz.

La capa de barrera está separada del agente terapéutico, evitándose inicialmente mediante la capa de barrera que el agente terapéutico esté en contacto con el fluido de la herida. Es decir, la biodisponibilidad del agente terapéutico para la superficie de la herida es baja hasta que las retículas del péptido en el material de la barrera se hayan roto por la acción de la enzima de la calicreína, en cuyo momento se incrementa la biodisponibilidad del agente terapéutico. Ya que los niveles de la proteasa de la calicreína son elevados en las heridas dolorosas, tales como las heridas crónicas e infectadas, esto proporciona una liberación acelerada y/o selectiva del agente terapéutico dentro de dichas heridas. Normalmente la capa de barrera es substancialmente impermeable al fluido de la herida e insoluble en el mismo a menos que el fluido de la herida contenga un nivel de calicreína suficiente para romper el material del substrato.

La capa de barrera tiene un preferiblemente un grosor entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 3 mm. Preferiblemente un grosor entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,5 mm. Los polímeros reticulados pueden estar combinados en una composición formadora de película con materiales poliméricos, plastificantes y humectantes. Polímeros adecuados incluyen alginatos, goma de guar, carboximetil celulosa, metil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, goma de algarroba, carragenina, quitosano, sulfato de sulfohidrolasa, sulfato de dermatán, glicosaminoglicanos tales como el ácido hialurónico, proteoglicanos y sus mezclas. Plastificantes adecuados incluyen alcoholes polihídricos C2-C8 tales como el glicerol. Preferiblemente, los polímeros reticulados constituyen al menos aproximadamente un 10% en peso, más preferiblemente al menos aproximadamente un 20%, un 30%, un 40%, un 50%, un 60%, un 70%, un 80% o un 90% en peso de la composición formadora de película.

En ciertas realizaciones la capa de barrera comprende substancialmente una película continua que comprende la composición formadora de película de polímeros reticulados tales como los descritos anteriormente.

En otras realizaciones la capa de barrera comprende una lámina provista de aberturas que tiene una composición que comprende los polímeros reticulados aplicados a la misma de forma oclusiva. La composición oclusiva puede ser similar a la composición formadora de película anteriormente descrita. En estas realizaciones, las aberturas constituyen típicamente entre aproximadamente un 0,1% y aproximadamente un 50% del área de la superficie de la lámina que mira hacia la herida antes de su engrosamiento, más típicamente entre aproximadamente un 1% y aproximadamente un 30% del área de la lámina provista de aberturas y preferiblemente entre aproximadamente un 10% y aproximadamente un 25% del área de la lámina provista de aberturas. Típicamente la lámina provista de aberturas tiene entre aproximadamente 1 y aproximadamente 30 aberturas por cm cuadrado, por ejemplo, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 15 aberturas por cm cuadrado o entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 aberturas por cm cuadrado. En ciertas realizaciones las aberturas están uniformemente distribuidas sobre la superficie de la lámina, preferiblemente con un patrón regular. El área media de cada abertura puede ser, por ejemplo, entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 mm^{2}, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 4 mm^{2} y más preferiblemente entre aproximadamente 1 mm^{2} y aproximadamente 2 mm^{2}. Se apreciará que la lámina puede incluir más de un tamaño y de una forma de abertura para proporcionar aberturas que se abran más o menos rápidamente cuando se exponen a heridas dolorosas. Típicamente, de manera substancial el área completa de las aberturas de la lámina provista de aberturas está bloqueada por el material de barrera antes de su exposición al exudado de la herida.

Preferiblemente, el grosor de la película de barrera o de la capa provista de aberturas (según ASTM D374-79) es de entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 5 mm, más preferiblemente entre aproximadamente 0,4 y aproximadamente 3 mm.

En una realización el material de la capa de barrera puede comprender, además de la matriz reticulada de la invención, un polímero seleccionado entre el grupo que consta de materiales macromoleculares solubles en agua (hidrogeles) tales como alginato de sodio, hialuronato de sodio, derivados del alginato tales como el propileno glicol alginato descrito en el documento EP-A-0613692, e hidropolímeros solubles formados a partir de alcoholes de vinilo, ésteres de vinilo, éteres de vinilo y monómeros de carboxi vinilo, ácido met(acrílico), acrilamida, N-vinil pirrolidona, ácido acilamidopropano sulfónico, PLURONIC (marca registrada) (polietileno glicol de bloque, polipropileno glicol de bloque) poliestireno-, ácido maléico, NN-dimetilacrilamida diacetona acrilamida, acriloil morfolina y sus mezclas. Hidrogeles adecuados son también los descritos en el documento US-A-5352508.

En una realización el material de la capa de barrera puede comprender, además de la matriz reticulada de la invención, un polímero seleccionado entre el grupo que consta de polímeros biodegradables tales como poliláctido/poliglicólido, colágeno, gelatina, geles de poliacrilato tales como los descritos en el documento EP-A-0676457, geles de alginato de calcio, geles de hialuronato reticulados, geles de derivados del alginato tales como propileno glicol alginato, y geles en los que el hidropolímero esté formado a partir de alcoholes de vinilo, ésteres de vinilo, éteres de vinilo y monómeros de carboxi vinilo, ácido met(acrílico), acrilamida, N-vinil pirrolidona, ácido acilamidopropano sulfónico, PLURONIC (marca registrada) (polietileno glicol de bloque, polipropileno glicol de bloque) poliestireno-, ácido maléico, NN-dimetilacrilamida diacetona acrilamida, acriloil morfolina y sus mezclas. Hidrogeles adecuados son también los descritos en el documento US-A-5352508.

El material de la capa de barrera puede comprender además entre aproximadamente un 5% y aproximadamente un 50% en peso, preferiblemente entre un 15% y un 40% en peso, sobre la misma base de uno o más humectantes tales como el glicerol. El material de la capa de barrera puede contener adicionalmente hasta aproximadamente un 30% en peso, más preferiblemente hasta aproximadamente un 15% en peso sobre la misma base de agua.

La matriz de la invención que comprende el agente terapéutico puede estar directamente en contacto con la capa de barrera o puede estar separada de la misma, por ejemplo, mediante una capa de absorbente.

Preferiblemente, el apósito de la invención comprende una capa de absorbente y una capa de respaldo. Tal como se desprende de lo anterior, la capa de absorbente puede separar, por ejemplo, la capa de barrera de la matriz reticulada que contiene el agente terapéutico o alternativamente la capa de absorbente puede comprender la matriz reticulada que contiene el agente terapéutico.

El área de la capa opcional de absorbente está típicamente en la banda de entre 1 cm^{2} y 200 cm^{2}, más preferiblemente en la banda de entre 4 cm^{2} y 100 cm^{2}.

La capa opcional de absorbente puede comprender cualquiera de los materiales convencionalmente utilizados en la técnica para absorber los fluidos, el suero o la sangre de las heridas, incluyendo gasas, tejidos no entretejidos, superabsorbentes, hidrogeles y sus mezclas. Preferiblemente, la capa de absorbente comprende una capa de espuma absorbente, tal como una espuma de poliuretano hidrófilo de celda abierta preparado de acuerdo con el documento EP-A-0541391, cuyo contenido se incorpora aquí expresamente por referencia. En otras realizaciones, la capa de absorbente puede ser una banda fibrosa no entretejida, por ejemplo una banda cardada de fibras discontinuas de viscosa. El peso base de la capa de absorbente puede estar en la banda de 50-500 g/m^{2}, tal como 100-400 g/m^{2}. El grosor sin comprimir de la capa de absorbente puede estar en la banda de entre 0,5 mm y 10 mm, tal como entre 1 mm y 4 mm. La absorbencia libre (sin comprimir) de líquido medida para el suero fisiológico salino puede estar en la banda de entre 5 y 30 g/g a 25º.

Preferiblemente, el apósito comprende además una capa de respaldo que cubre la lámina de barrera y la capa de absorbente opcional sobre el lado opuesto al lado del apósito que mira hacia la herida. La capa de respaldo preferiblemente proporciona una barrera al paso de los microorganismos a través des apósito y además preferiblemente bloquea el escape del fluido de la herida del apósito. La capa de respaldo puede extenderse más allá de al menos un borde de la lámina de barrera (si estuviera presente) y de la capa opcional de absorbente para proporcionar un margen recubierto de adhesivo adyacente a dicho borde para adherir el apósito a una superficie, tal como la piel de un paciente adyacente a la herida a tratar. Un margen recubierto de adhesivo puede extenderse alrededor de todos los lados de la lámina de barrera (si estuviera presente) y de la capa opcional de absorbente, de manera que el apósito sea uno de los denominados apósitos de isla. Sin embargo, no es necesario que haya ningún margen recubierto de adhesivo.

Preferiblemente, la capa de respaldo es substancialmente impermeable al líquido. La lámina de respaldo es preferiblemente semipermeable. Es decir, la lámina de respaldo es preferiblemente permeable al vapor de agua, pero no permeable al agua líquida o al exudado de la herida. Preferiblemente, la lámina de respaldo es también impermeable a los microorganismos. Las láminas de respaldo continuas y adaptables adecuadas tendrán preferiblemente una tasa de transmisión del vapor de la humedad (MVTR) de la lámina de respaldo por sí sola de entre 300 y 5.000 g/m^{2}/24 h, preferiblemente entre 500 y 2.000 g/m^{2}/24 h a 37,5ºC a una diferencia de humedad relativa del 100% al 10%. El grosor de la lámina de respaldo está preferiblemente en la banda de entre 10 y 1.000 micrómetros, más preferiblemente entre 100 y 500 micrómetros.

Polímeros adecuados para formar la lámina de respaldo incluyen poliuretanos y poli alcoxialquil acrilatos y metacrilatos tales como los manifestados en el documento GB-A-1280631. Preferiblemente la lámina de respaldo comprende una capa continua de espuma de poliuretano bloqueada de alta densidad que es predominantemente de celdas cerradas. Un material adecuado para la lámina de respaldo es la película de poliuretano disponible bajo la marca registrada ESTANE 5714F.

La capa de adhesivo (cuando está presente) debe ser transmisora del vapor de la humedad y/o estar conformada para permitir el paso a su través del vapor de agua. La capa de adhesivo es preferiblemente una capa de adhesivo sensible a la presión, transmisora del vapor de la humedad, del tipo habitualmente usado en apósitos de tipo isla, por ejemplo, un adhesivo sensible a la presión basado en copolímeros de ésteres de acrilato, éter de polivinil etilo y poliuretano tal como se describe por ejemplo en el documento GB-A-1280631. El peso base de la capa de adhesivo está preferiblemente entre 20 y 250 g/m^{2}, y más preferiblemente entre 50 y 150 g/m^{2}. Se prefieren los adhesivos sensibles a la presión basados en el poliuretano.

Preferiblemente, la capa de adhesivo se extiende por el exterior de la capa de absorbente y la envuelta exterior para formar un margen recubierto de adhesivo sobre la lámina de respaldo alrededor de la capa de absorbente al igual que en los apósitos de isla convencionales.

También dentro del ámbito de la presente invención están realizaciones en la cuales el material de la matriz reticulada encapsula substancialmente el agente terapéutico. Por ejemplo, el apósito puede comprender, o constar esencialmente de, partículas tales como microesferas de agente terapéutico (por ejemplo, material antimicrobiano o inhibidor de la calicreína) encapsuladas en una capa que comprenda el material de la matriz reticulada. Las partículas están preferiblemente cargadas con entre un 1% y un 90% en peso, más preferiblemente entre un 3% y un 50% en peso, con el agente terapéutico.

Las partículas pueden estar hechas mediante cualquier técnica adecuada, incluyendo la fragmentación, la coacervación o mediante sistemas de dos fases por ejemplo como los descritos en el documento US-A-3886084. Técnicas para la preparación de microesferas medicadas pueden revisarse, por ejemplo, en "Polimeric Nanoparticles and Microspheres", Guiot y Courvres editores, "CRC Press" (1986).

Un procedimiento preferente para la preparación de micropartículas es la coacervación, que es especialmente adecuada para la formación de partículas en la banda preferida de tamaños de entre 100 y 500 micrómetros que tienen una alta carga de agentes terapéuticos. La coacervación es el término aplicado a la capacidad de un número de soluciones acuosas de coloides, para separarse en dos capas líquidas, una rica en soluto de coloide y la otra pobre en soluto de coloide. Los factores que influencian es separación de la fase líquida-líquida son: (a) la concentración de coloide, (b) el solvente del sistema, (c) la temperatura, (d) la adición de otro polielectrolito y (e) la adición de un electrolito simple a la solución. La coacervación puede ser de dos tipos generales. El primero es denominado coacervación "simple" o "salina" en la que la separación de las fases líquidas ocurre mediante la adición de un electrolito simple a la solución coloidal. La segunda se denomina coacervación "compleja" en la que la separación de las fases ocurre mediante la adición de una segunda especie coloidal a una primera solución coloidal, estando las partículas de los dos coloides dispersos opuestamente cargadas. Generalmente, los materiales capaces de exhibir una carga eléctrica en solución (es decir, los materiales que poseen un grupo ionizable) son capaces de ser coacervados. Dichos materiales incluyen especies macromoleculares naturales y sintéticas tales como la gelatina, la goma arábiga, la goma tragacanto, los copolímeros de anhídridos estireno-maleícos, los copolímeros de anhídridos metil vinil éter-maleícos, el ácido polimetacrílico y similares.

Si, antes de la iniciación de la coacervación, un material inmiscible en agua, tal como un aceite, se dispersa como gotitas diminutas en la solución acuosa o sol o en un material coloidal encapsulante, y entonces para inducir la coacervación se añade, un electrolito simple, tal como sulfato de sodio, u otra especie coloidal opuestamente cargada, el material coloidal encapsulante se forma alrededor de cada gota de aceite, revistiendo así cada una de dichas gotas con un líquido que recubre el coloide coacervado. Los revestimientos líquidos que rodean las gotas de aceite serán posteriormente endurecidos por la reticulación para producir microcápsulas de paredes sólidas.

Preferiblemente, el apósito de acuerdo con cualquier aspecto de la presente invención es estéril y está empaquetado en un envase impermeable a los microorganismos.

Claims (14)

1. Un apósito, que comprende un agente terapéutico y una matriz que comprende polímeros unidos mediante retículas, dichas retículas comprenden, o constan de, secuencias oligopeptídicas que son escindibles por la calicreína de forma que la tasa de liberación del agente terapéutico se incremente en presencia de la proteasa, en el que la secuencia del oligopéptido comprende o consta de -Phe-Arg-Ser-Ser-Arg-Gin o -Met-Ile-Ser-Leu-Met-Lys-Arg-Pro-Gin-.

2. Un apósito de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los propios polímeros no son degradados por la calicreína u otros factores que pudieran estar presentes en el entorno de la herida.

3. Un apósito de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el polímero es un polímero sintético.

4. Un apósito de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el polímero es un polímero de N-(2-hidroxipropil) metiacrilamida (HPMA).

5. Un apósito de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el agente terapéutico es un agente antimicrobiano, un agente para el alivio del dolor, un antiséptico, un analgésico, un anestésico local o un inhibidor de la calicreína.

6. Un apósito de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el agente terapéutico está incorporado dentro de la matriz.

7. Un apósito de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la capa de contacto con la herida puede comprender o constar de una matriz dentro de la cual está incorporado el agente terapéutico.

8. Un apósito de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el apósito comprende una capa de contacto con la herida permeable al líquido, una capa intermedia que comprende o consta de la matriz dentro de la cual está incorporado el agente terapéutico y una capa de respaldo externa impermeable al líquido.

9. Un apósito de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el apósito comprende una capa de barrera que comprende la matriz, estando la capa de barrera para separar inicialmente el agente terapéutico en el apósito del fluido de la herida durante su uso.

10. Un apósito de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la capa de barrera comprende una lámina provista de aberturas que tiene una composición que comprende polímeros reticulados aplicados a la misma de forma oclusiva.

11. Un apósito de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, en el que se dispone una capa de la substancia terapéutica detrás de la capa de barrera.

12. Un apósito de acuerdo con la reivindicación 11, en el que se dispone una capa de absorbente detrás de la capa de barrera y la substancia terapéutica se dispersa en la capa de absorbente.

13. Un apósito de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la capa de barrera encapsula substancialmente la substancia terapéutica.

14. Un apósito de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el apósito comprende una capa absorbente y/o una capa de respaldo.